JP2022529695A

JP2022529695A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体

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Publication number: JP2022529695A
Application number: JP2021562031A
Authority: JP
Inventors: ヨス、イオン、バラ、サラザール; エネコ、アルダバ、アレバロ、; タマラ、ベロ、イグレシアス; リチャード、スパーリング、ロバーツ; ラウレアーノ、シモン、ブエラ; ホセ、マヌエル、ブレア; アンヘル、カラセド; マリア、イサベル、ロサ、ガルシア
Original assignee: Fundacion Kertor; Quimatryx SL
Current assignee: Fundacion Kertor; Quimatryx SL
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2020-04-16
Publication date: 2022-06-23
Also published as: CA3137054A1; EP3956324B1; CN114269739A; AU2020259100A1; US20220213084A1; KR20220012243A; WO2020212479A1; EP3956324A1

Abstract

本発明は、ＨＤＡＣ６阻害剤として好適な式（I）のオキサジアゾール化合物に関する。それらの製造方法およびＨＤＡＣ６関連疾患または障害の治療におけるそれらの医学的使用も開示される。【化１】TIFF2022529695000121.tif53159【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野、より詳しくは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の分野に関する。本発明には、ＨＤＡＣ阻害物質として好適な小有機化合物が、それらの合成方法ならびにＨＤＡＣ関連疾患または障害を治療するためのそれらの使用とともに開示される。

発明の背景
ヒストン脱アセチル化酵素(Histone deacetylases)（ＨＤＡＣ）は、クロマチン構造および遺伝子発現を調節し、非エピジェネティック生体経路の制御にもますます関連付けられているエピジェネティックレギュレーターである。これらの金属酵素の活性レベルが変更されると、例えば、過剰発現されると、本来の遺伝子発現および生体プロセスの調節不全が起こり、やがては発病に至る場合がある。実際に、ＨＤＡＣは神経障害または癌などの種々の疾患および障害に重要な役割を果たすことが周知である。従って、ＨＤＡＣ活性の制御、特に、その阻害によるものは、ここ１０年間、注目の治療戦略となっていた。異なる薬物種のＨＤＡＣ阻害剤は、すでに上市されているか(例えば、リンパ腫の治療に使用するためのボリノスタットまたは抗癲癇薬としてのバルプロ酸)、または開発中もしくは神経変性疾患などのいくつかの他の障害のための前臨床試験および臨床試験中である。

ＨＤＡＣは、それらの厳密な作用機序によってクラスＩ～ＩＶに分類することができる。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶは亜鉛依存性機構によって定義され、クラスＩＩＩＨＤＡＣは補因子としてＮＡＤ^＋を必要とする。クラスＩＩＨＤＡＣは、さらにクラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、－５、－７、－９）およびＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、－１０）に細分することができる。機能に一部、重なりが存在するが、これらのアイソフォームは一般に、それぞれ異なる生体経路に関与する。

上述のボリノスタットなど、いわゆる汎スペクトルまたは広域スペクトル－ＨＤＡＣ阻害剤は、ほぼ無差別に種々のＨＤＡＣを標的とする。当然のことながら、これらの阻害剤の使用からかなりの毒性が生じる。近年では、ＨＤＡＣアイソフォームを選択的に標的とし、標的外副作用の低いＨＤＡＣ阻害剤に、より多くの注意が払われている。前記の選択的阻害剤の中にＨＤＡＣ６の阻害剤がある。ＨＤＡＣ６の調節不全はいくつかの病態に関連付けられており、このアイソフォームの阻害は、癌、自己免疫性および神経変性疾患、炎症、ならびに他のいくつかの疾患を標的とするために有用であると報告されている(Seidel et al., Epigenomics, 2015, 7(1):103-118)。欧州特許ＥＰ２４８３２４２Ｂ１は、癌を治療するための一連のＨＤＡＣ６選択性阻害剤を開示し、一方、国際特許出願ＷＯ２０１８／０８７０８２は、自己免疫疾患の治療におけるそれらの有用性を報告している。国際特許出願ＷＯ２０１７／０１８８０５、ＷＯ２０１７／０１８８０３およびＷＯ２０１７／０２３１３３、ならびに欧州特許出願ＥＰ３３３０２５９はさらに、オキサジアゾール部分に基づくＨＤＡＣ６阻害剤を開示している。

この大きな治療可能性を鑑みれば、強力かつ選択的で、理想的にはまた良好な薬物動態特性も有すべきＨＤＡＣ６阻害剤の開発の絶え間ない必要がある。さらに、工業的観点から前記化合物の直接的合成も望ましい。

発明の要旨
本発明者らは、意外にも、上記の基準を満たす一連の化合物を発見した。

よって、第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ

［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つはＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものはそれぞれＣＨであるか；あるいはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれはＣＨであり；
Ｒ_１は、Ｈ；非置換もしくは置換アルキル；またはハロゲンであり；かつ
Ｒ_２は、非置換または置換、芳香族または非芳香族複素環式環であり、前記環は１～４個の窒素原子を含み、かつ、Ｒ_２基のこれらの環窒素原子の１つが式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する］。

本発明者らはまた、本発明の化合物が容易に合成され得る方法も開発した。よって、第２の側面において、本発明は、本発明の第１の側面の化合物の製造のための方法を提供する。

本発明は、さらなる側面において、本発明の第１の側面の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

本発明の別の側面は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグに関する。医薬は、好ましくは、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害の予防または治療に使用するためのものである。

発明の詳細な説明
本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ

［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つはＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものはそれぞれＣＨであるか；あるいはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれはＣＨであり；
Ｒ_１は、Ｈ；非置換もしくは置換アルキル；またはハロゲンであり；かつ
Ｒ_２は、非置換または置換、芳香族または非芳香族複素環式環であり、前記環は１～４個の窒素原子を含み、かつ、Ｒ_２基のこれらの環窒素原子の１つが式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する］
に関する。

当業者は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＣＨであると述べられる場合、それは前記Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺを含む６員環の環員の１つである前記ＣＨ基の炭素原子であって水素原子でないことを理解する。

ある態様において、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの２つはＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものはそれぞれＣＨであり、言い換えれば、前記Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環はジアジンであり、特に、それはピリダジン、ピリミジンまたはピラジンである。好ましいジアジンはピリミジンであり、より好ましくは、ＸおよびＹがＮであり、かつ、ＺおよびＷがＣＨであるピリミジンである。

好ましい態様において、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つはＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものはそれぞれＣＨであり、言い換えれば、前記Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環はピリジンである。特定の態様において、それは、ＺまたはＷがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであるピリジンである。より好ましい特定の態様において、それは、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであるピリジンである。

別の好ましい態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨである。

Ｒ_１は、Ｈ；非置換もしくは置換アルキル；またはハロゲンである。

本発明の文脈において、用語「アルキル」は、炭素および水素原子からなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、好ましくは、１～３個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）を有し、分子の残りの部分と一重結合によって結合している直鎖、分岐型または環状炭化水素鎖を指す。アルキルの限定されない例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましい特定のアルキル基は、メチルまたはエチルである。メチル基は特に好ましい。

本明細書において置換という場合には、指定された基が１以上の利用可能な位置において１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

Ｒ_１が置換アルキルである場合、置換基はハロゲンであり得る。好ましいハロゲンはＣｌまたはＦである。特定の態様において、ハロゲンはＣｌである。別の特定の態様において、ハロゲンはＦである。

Ｒ_１がハロゲンである場合、好ましいハロゲンはＣｌまたはＦである。特定の態様において、ハロゲンはＣｌである。別の特定の態様において、ハロゲンはＦである。

本開示において使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。

好ましい態様において、Ｒ_１はＨである。

ある態様において、上記Ｒ_１態様はいずれも上記Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺ態様のいずれかと組み合わせられる。

好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環は、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであるピリジンであり；かつＲ_１はＨである。

別の好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；かつＲ_１はＨである。

Ｒ_２は非置換または置換、芳香族または非芳香族複素環式環であり、この環は１～４個の窒素原子を含み、かつ、Ｒ_２基のこれらの環窒素原子の１つが式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する。

本発明の文脈において、用語「複素環」および「複素環式環」は、互換的に使用され、炭素および窒素原子を含む、またはから構成される３～１４員、好ましく５～１０員環を指す。複素環式環は、芳香族環（本明細書ではまたヘテロアリール環またはヘテロアリールとも呼称される）；または飽和環または部分的不飽和環の両方を含む非芳香族環、ならびに芳香族である少なくとも一環と芳香族でない少なくとももう１つの環を含む多環式環であり得る。複素環式環は、単環式または多環式、例えば、単環式、二環式もしくは三環式、または好ましくは、単環式もしくは二環式であり得る。多環式環はまた、当技術分野において多環式環系とも呼称される。ある態様において、多環式環は縮合型、スピロ環型もしくは架橋型であるか、またはこれらのタイプの環連結の２種類以上を呈する。ある態様において、多環式環は、縮合または架橋多環式環であり、より好ましくは、縮合多環式環である。二環式環は、好ましくは、縮合二環式環である。

好ましい態様において、複素環式環は、ヘテロアリール環である。

好ましい態様において、ヘテロアリール環は、５員単環式ヘテロアリール環、例えば、ピロリル；ジアゾリル、例えば、イミダゾリルもしくはピラゾリル；トリアゾリル、例えば、１，２，３－トリアゾリルもしくは１，２，４－トリアゾリル；またはテトラゾリルである。より好ましくは、ヘテロアリール環は、イミダゾリルまたは１，２，３－トリアゾリル環であり、より好ましくは、１，２，３－トリアゾリル環である。

好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環は、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであり；Ｒ_１がＨであり；かつＲ_２がイミダゾリルであるピリジンである。

別の好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２はイミダゾリルである。

好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環は、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであり；Ｒ_１がＨであり；かつＲ_２が１，２，３－トリアゾリルであるピリジンである。

別の好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２は１，２，３－トリアゾリルである。

好ましい１，２，３－トリアゾリルは、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリルである。

ある態様において、ヘテロアリール環は、６員単環式ヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。

特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環は、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであり；Ｒ_１がＨであり；かつＲ_２が６員単環式ヘテロアリール環であるピリジンである。

特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２は６員単環式ヘテロアリール環である。

好ましい態様において、ヘテロアリール環は、９員二環式ヘテロアリール環である。好ましくは、９員二環式ヘテロアリール環は、５員環と６員環の縮合物により形成される。より好ましくは、５員環の窒素原子が式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する。

好ましい態様において、これらの縮合環において、縮合結合は窒素原子を含まず、すなわち、それは炭素－炭素結合である。これは、それが式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する５員環の窒素原子である場合に、６員環は０～３個の窒素原子を含み得る（その環構造において、すなわち、その環の置換基に含まれる窒素原子を含まない）ことを意味する。

好ましい態様において、６員環は、窒素原子を含まず（縮合結合を含む）、従って、Ｒ_２の１～４個の窒素環原子は１～３個の窒素環原子でなければならず、全てが５員環に含まれなければならない（縮合結合を含まない）。このようなヘテロアリール環の例は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾトリアゾリル環である。最も好ましくは、ヘテロアリール環は、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾトリアゾリル環である。

これらの態様のいずれにおいても、５員環は、イミダゾリルまたは１，２，３－トリアゾリル環であり、それは、より好ましくは、１，２，３－トリアゾリル環である。

好ましい特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環は、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであるピリジンであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２はベンズイミダゾリルまたはベンゾトリアゾリル環である。

特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２はベンズイミダゾリルまたはベンゾトリアゾリル環である。

ある態様において、ヘテロアリール環は、１０員二環式ヘテロアリール環である。好ましくは、この１０員二環式ヘテロアリール環は、６員環と６員環の縮合物により形成され、より好ましくは、これらの６員環の一方は窒素環原子を含まない（縮合結合を含む）。

特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含む６員環が、ＸまたはＹがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨであるピリジンであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２は、上記で定義されたような１０員二環式ヘテロアリール環である。

特定の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨであり；Ｒ_１はＨであり；かつＲ_２は、上記で定義されたような１０員二環式ヘテロアリール環である。

上記態様のいずれにおいても、Ｒ_２複素環式環は、非置換型であってもよく、またはそれは１以上の利用可能な位置において１個の置換基で、もしくは利用可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよい。

好適なＲ_２置換基としては、
・アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、およびそれらのハロゲン化誘導体；
・ハロゲン；
・フェニルおよびアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体、またはハロゲンで置換されたフェニル；
・＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａもしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ（Ｒ_ａは上記で定義されたようなアルキル基である）、またはそれらのハロゲン化誘導体；ならびに
・ピリジルおよびアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体、またはハロゲンで置換されたピリジル；
・チオフェニル、フランまたはピロール、およびアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体またはハロゲンで置換されたチオフェニル、フランまたはピロール
が挙げられる。

Ｒ_２置換基は、好ましくは、比較的非極性の基である。従って、ある態様において、Ｒ_２置換基は、
・アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、およびそれらのハロゲン化誘導体；
・ハロゲン；
・フェニルおよびアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体、またはハロゲンで置換されたフェニル
から選択される。

用語「アルキル」は、上記で定義された意味を有する。好ましいアルキル基は、エチルまたはメチルであり、いっそうより好ましくは、それはメチルである。

本発明の文脈において、用語「アルコキシ」は、式－ＯＲ_ａの基を指し、式中、Ｒ_ａは上記で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、エトキシまたはメトキシであり、いっそうより好ましくは、それはメトキシである。異なる態様において、アルコキシ基は、アルキル鎖の非末端炭化水素単位の１つが酸素原子によって置換されたアルキル基を指す。

本発明の文脈において、用語「チオアルコキシ」は、式－ＳＲ_ａの基を指し、式中、Ｒ_ａは上記で定義されたようなアルキル基である。好ましいチオアルコキシ基は、チオエトキシ（－ＳＥｔ）またはチオメトキシ（－ＳＭｅ）であり、いっそうより好ましくは、それはチオメトキシである。異なる態様において、チオアルコキシ基は、アルキル鎖の非末端炭化水素単位の１つが硫黄原子によって置換されたアルキル基を指す。

本発明の文脈において、用語「ハロゲン化」は、ハロゲン置換を指し、言い換えれば、上記アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ基はいずれもハロゲン原子で完全にまたは部分的に置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲン原子はＦまたはＣｌであり、より好ましくは、それはＦである。好ましい特定のハロゲン化置換基は、トリフルオロメチル（－ＣＦ_３）基である。

用語「ハロゲン」は、上記でさらに定義される意味を有する。好ましいハロゲンは、ハロゲンがＲ_２置換基である場合、およびハロゲンが、フェニルまたはピリジルがＲ_２置換基であればフェニルまたはピリジルの置換基である場合の両方で、ＣｌおよびＦである。ある態様において、Ｒ_２基、またはそれがＲ_２置換基である場合にはフェニルまたはピリジルは、一ハロゲン化、二ハロゲン化または三ハロゲン化、例えば、一塩素化、二塩素化もしくは三塩素化、または一フッ素化、二フッ素化または三フッ素化されている。

特に好ましい態様において、Ｒ_２置換基は、ハロゲンまたは上記で定義されたようにハロゲンで置換されたフェニルである。

好ましい態様において、Ｒ_２は、上記のいずれかの態様に定義されるような５員単環式ヘテロアリール環であり、それは上記のいずれかの態様に定義されるような少なくとも１個の比較的非極性の基で、好ましくは、フェニルまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体で置換されたフェニルで置換されている。極めて好ましい態様において、Ｒ_２は、それは上記のいずれかの態様に定義されるような５員単環式ヘテロアリール環であり、それは少なくとも１個のフェニル基、例えば、１個または２個のフェニル基で置換され、これらのフェニル基のそれぞれは、ハロゲン化、例えば、一ハロゲン化、二ハロゲン化または三ハロゲン化、例えば、一塩素化、二塩素化または三塩素化、または一フッ素化、二フッ素化または三フッ素化されていてもよい。所望により、この極めて好ましい態様において、５員単環式ヘテロアリール環はまた上記のいずれかの態様に定義されるようなハロゲンで置換されている。

好ましい態様において、Ｒ_２は、上記のいずれかの態様に定義されるような９員二環式ヘテロアリール環であり、それは、上記のいずれかの態様に定義されるように、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、およびそれらのハロゲン化誘導体；ならびにハロゲンから選択される少なくとも１個の比較的非極性の基で置換されている。極めて好ましい態様において、Ｒ_２は、上記のいずれかの態様に定義されるような９員単環式ヘテロアリール環であり、それはハロゲンで置換され、例えば、一ハロゲン化、二ハロゲン化または三ハロゲン化、例えば、一塩素化、二塩素化もしくは三塩素化、または一フッ素化、二フッ素化または三フッ素化されている。

好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、

［式中、
Ｒ_１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記のいずれかの態様に定義される通りであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立に、上記のいずれかの態様に定義されるような比較的非極性の基から選択されるか、またはＲ_３およびＲ_４は、トリアゾール４および５位と一緒に、上記のいずれかの態様に定義されるような６員環を形成する。特に好ましい態様において、Ｒ_４はＨである。比較的非極性の基は、好ましくは、フェニルまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体、またはハロゲンで置換された、最も好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルである。］

好ましい特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ１）の化合物であり、

［式中、
Ｒ_１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記のいずれかの態様に定義される通りであり；
Ｒ_３は、上記のいずれかの態様に定義されるような比較的非極性の基から選択され、好ましくは、フェニルまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはそれらのハロゲン化誘導体、またはハロゲンで置換された、最も好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルであり；かつ
Ｈａｌは、上記のいずれかの態様に定義されるようなハロゲンである。］

ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下のリストから選択される：

式（Ｉ）の化合物は、塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグの形態であり得る。

用語「塩」は、イオン形態であるか、またはイオン形態であって、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合している、本発明による式（Ｉ）の化合物の任意の形態として理解されるべきである。好ましくは、塩は、薬学上許容される塩、すなわち、生理学上認容される塩であり、本発明による治療のために適当な様式で（すなわち、妥当な医学的用量で）で使用される場合に、特に対イオンの結果としてそれが毒性でないことを意味する。

塩の製造は、当技術分野で公知の方法によって達成することができる。一般に、このような塩は、遊離塩基形態の本発明の化合物を適当な塩基または酸と、水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることによって製造される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。

用語「溶媒和物」は、本発明によれば、特に、水和物およびメタノレートなどのアルコレートを含む別の分子（通常は極性溶媒）に非共有結合によって結合されている本発明による式（Ｉ）のいずれの化合物も意味すると理解されるべきである。好ましい溶媒和物は水和物である。好ましくは、溶媒和物は、薬学上許容される溶媒和物、すなわち、本発明による治療のために適当な様式で（すなわち、妥当な医学的用量で）で使用される場合に、特に溶媒和分子の結果としてそれが毒性でないことを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、本発明による式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を指す。同様に、この用語はまた、式（Ｉ）の化合物中に存在するいずれの二重結合に関する幾何異性体、すなわち、（Ｅ）－異性体および（Ｚ）－異性体（トランスおよびシス異性体）も包含する。さらに、この用語はまた、式（Ｉ）の化合物の回転異性体も包含する。

本発明による式（Ｉ）のいずれの化合物も、異なる互変異性形で存在し得る。具体的には、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性形から他へ容易に変換される式（Ｉ）の化合物の２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン－イミン、アミド－イミド酸、またはケト－エノールである。

用語「プロドラッグ」は、酵素的加水分解によるなど、イン・ビボ（ｉｎｖｉｖｏ）で式（Ｉ）の化合物に変換される式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。

本発明の別の側面は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の製造のための種々の方法を指す。Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｈａｌおよび他の任意の可変位置に関する全ての言及は、本発明の化合物に関して上記で定義された通りである。

本発明の方法は、ジフルオロ無水酢酸（ＤＦＡＡ）の存在下で式（ＩＩ）のテトラゾールを式（Ｉ）のオキサジアゾールに変換することを含む。この反応は、ワンポットアシル化およびＮ_２の損失による熱分解である。ＤＦＡＡは、テトラゾールに対して、５～３０倍モル過剰などのモル過剰で添加される。

この反応は一般に、４０～１２０℃の温度範囲で行われる。ある態様において、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨである場合、温度範囲は、その範囲の下端、例えば、４０～８０℃である。別の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである場合、温度範囲は、その範囲の上端、例えば、８０～１２０℃である。

反応に好適な溶媒の例は、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素；またはアセトンである。しかしながら、好ましい態様において、ＤＦＡＡは溶媒およびアシル化剤の両方として働くので、反応はこれらの溶媒の不在下で行われる。反応が完了したところで、式（Ｉ）のオキサジアゾールは、有機抽出およびシリカカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野において標準的な方法によって単離される。

ＤＦＡＡは、ＦｌｕｉｒｏｃｈｅｍＬｔｄ．（＃０３４６９０）などから容易に商業的に入手可能である。

式（ＩＩ）のテトラゾールは、いくつかの方法で得ることができる。

ある態様において、式（ＩＩ）のテトラゾールは、上記のスキームＩ（本明細書ではまた方法Ａとも呼称される）に記載の通りに得られる。これはアンモニアまたはアミンの酸付加塩の存在下でニトリル（ＩＩＩ）をアジドイオンと反応させることを含む。

アジドイオンの代表的な供給源は、アジ化金属、特に、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウム、またはアルキル基のそれぞれに１～４個の炭素原子を有するアジ化トリアルキルシリル、例えば、アジ化トリメチルシリルおよびアジ化トリエチルシリルである。アジ化ナトリウムが特に好ましい。アジドと式（ＩＩＩ）のニトリルのモル比は一般に、約１：１～約６：１の範囲に維持される。

好適な酸付加塩の例は、無機酸、特に、塩酸、および有機酸、例えば、アルカンスルホン酸、例えば、メタンおよびエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはベンゼン－スルホン酸との塩である。酸付加塩を形成するために好適なアミンの例は、３級アミン、例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジンまたはＮ－メチル－モルホリンである。塩化アンモニウムが特に好ましい。この塩と式（ＩＩＩ）のニトリルのモル比は一般に、約１：１～約６：１に維持され、一般に、少なくともアジドと等モルである。

金属ルイス酸が反応触媒として使用可能である。金属はニトリルおよびアジド基に配位し、アジドによる求核作用のバリアを低下させる。様々な触媒が当技術分野で報告されており、リチウムまたは銅のハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、またはヨウ化銅または亜鉛の酸化物を含む。触媒は好ましくは塩化リチウムである。触媒と式（ＩＩＩ）のニトリルのモル比は一般に、約１：２～約２：１の範囲に維持される。

この反応は一般に、反応不活性溶媒中で進行する。この方法に好適な反応不活性溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＭＣ）またはクロロホルム；エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ベンゼンまたはピリジンである。ＤＭＦが特に好ましい。

この反応は一般に、５０～１２０℃の温度範囲で行われる。

アンモニアまたはアミンの酸付加塩、ならびにアジ化物および金属触媒は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（塩化アンモニウム、＃２５４１３４；アジ化ナトリウム、＃Ｓ２００２；塩化リチウム、＃Ｌ４４０８）から容易に商業的に入手可能である。

ある態様において、式（ＩＩＩ）のニトリルは、塩基の存在下で、式（Ｖ）のハロゲン化アルキルを式（ＩＶ）の複素環式アミンと反応させることによって得られる。

水素化アルカリ金属、例えば、ＮａＨ；アルカリ金属ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、例えば、ＬｉＨＭＤＳ；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；または炭酸アルカリ金属、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３など、種々の塩基がこのアルキル化に使用可能である。好ましい塩基は、ＮａＨおよびＮａ_２ＣＯ_３である。１～３モル当量の塩基が一般に使用される。

この反応は、好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性溶媒中で行われる。好ましい溶媒はＤＭＦである。

好ましくは、式（ＩＶ）の素環式アミンは、まず、複素環式アミンを脱プロトン化するために塩基で処理し、次いで、式（Ｖ）のハリドが添加される。

この反応は、－７８℃～使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で行うことができる。反応が完了したところで、式（ＩＩＩ）のニトリルは、有機抽出およびシリカカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野において標準的な方法によって単離される。

式（Ｖ）のハリドは一般に、ブロミド、ヨージドまたはクロリドであり、より好ましくは、それはブロミドである。

式（Ｖ）のハリドは、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル；＃１４４０６１）またはＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（６－ブロモメチル－ニコチノニトリル；＃０５８７８７）などから商業的に入手可能である。

式（ＩＶ）の複素環式アミンもまた、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（イミダゾール、＃５６７５０；テトラゾール、＃８８１８５；インドール、＃Ｉ３４０８）などから市場で容易に購入することができる。

塩基もまた、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（水素化ナトリウム；＃２２３４４１）などから容易に商業的に入手可能である。

しかしながら、ある態様において、式（Ｖ）のハリドは、式（ＶＩ）の対応するアルキル化合物のハロゲン化、すなわち、式（ＶＩ）のアルキル化合物とハロゲン化剤の反応によっても製造可能である。

ハロゲン化剤は、いずれの従来のハロゲン化剤であってもよい。このようなハロゲン化剤の例は、臭素、臭化水素、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭化銅、三臭化テトラメチルアンモニウム、次亜臭素酸トリフルオロアセチル、ジブロモイソシアヌル酸などの臭素化剤；ヨウ素、塩化ヨウ素、次亜ヨウ素酸トリフルオロアセチル、およびＮ－ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤；または塩素、チオニルクロリド、Ｎ－クロロスクシンイミドもしくは塩化銅などの塩素化剤である。これらの中で、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドおよびＮ－クロロスクシンイミドが好ましい。ハロゲン化剤の量は、好ましくは、式（ＶＩ）のアルキル化合物に対して１～４モル当量である。

ハロゲン化反応において使用可能な溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、トルエン、およびキシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ＴＨＦもしくはジオキサンなどのエーテル；クロロホルムもしくはＤＣＭなどのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦ、酢酸エチル、ＤＭＳＯ、またはＭｅＣＮが挙げられる。溶媒は好ましくはＤＭＦである。

上述のハロゲン化反応は好ましくは、ラジカル開始剤の存在下で行われる。ラジカル開始剤の例としては、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）（Ｖ－４０）、過酸化ベンゾイルまたは（ＰｈＣＯＯ）_２が挙げられる。好ましいラジカル開始剤はＡＩＢＮである。ラジカル開始剤の量は、好ましくは、式（ＶＩ）のアルキル化合物に対して０．０１～０．５モル当量である。

この反応は一般に、０～１００℃の温度で行われる。反応が完了したところで、式（Ｖ）のハリドは、有機抽出およびシリカカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野において標準的な方法によって単離される。

式（ＶＩ）のアルキル化合物は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（ｐ－トルニトリル；＃１３２３３０）またはＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（５－シアノ－２－メチルピリジン；＃１５２５９８１６）などから；ハロゲン化剤およびラジカル開始剤も同様にＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｎ－クロロスクシンイミド、＃１０９６８１；ＡＩＢＮ、＃４４１０９０）などから容易に商業的に入手可能である。

異なる態様において、式（ＩＩ）のテトラゾールは、以下のスキームＩＩ（本明細書ではまた方法Ｂとも呼称される）に記載の通りに得られる。

方法Ｂは特に、上記の式（Ｉａ）の化合物に適用される。

式（ＩＩａ）のテトラゾールは、ニトリル（ＩＩＩａ）から、ニトリル（ＩＩＩ）のテトラゾール（ＩＩ）への変換に関して上記したものと同様の方法で得ることができる。

ニトリル（ＩＩＩａ）は、アジド化合物（ＩＶａ）から、それを式（Ｘ）のアルキンと反応させることによって製造され得る。この反応はアジド官能基とアルキン官能基の間の１，３－付加環化である。

この反応は一般に、銅（Ｉ）触媒を使用する。Ｃｕ（Ｉ）触媒、例えば、ヨウ化銅、塩化銅または臭化銅、好ましくは、ヨウ化銅をそのまま使用することもできるし、または別法として、Ｃｕ（ＩＩ）種、例えば、硫酸銅または酢酸銅を、アスコルビン酸塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤とともに使用することもでき、これらの２種が反応してＣｕ（Ｉ）触媒種をイン・サイチュ（ｉｎｓｉｔｕ）生成する。銅（Ｉ）種がそのまま使用される場合、反応速度を高めるために通常超音波処理および／または塩基に頼る。好適な塩基の例は、トリメチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基である。好ましい開始剤はＤＩＰＥＡである。

付加環化は、プロトン性溶媒、例えば、アルコールもしくは水；または非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエンもしくはアセトンなどの様々な溶媒中で行うことができる。溶媒は好ましくはＤＭＦである。

この反応は通常、等モル量のアジド（ＩＶａ）およびアルキン（Ｘ）を用いて行われ、銅触媒が使用される場合、それは一般に触媒量で添加される。塩基に頼る場合には、これは通常モル過剰で使用される。

付加環化は室温（２０～２５℃）などの穏和な条件下で行うことができるが、より高温またはマイクロ波照射下で行ってもよい。反応が完了したところで、式（ＩＩＩａ）のニトリルは、有機抽出およびシリカカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野において標準的な方法によって単離することができる。

銅触媒および塩基は、ＣｅｌｔｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ（ヨウ化第一銅、＃Ｐ４００）またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ＤＩＰＥＡ、＃３８７６４９）などから市場で容易に入手可能である。

式（ＩＶａ）のアジド化合物は、式（Ｖ）のハリドとアジドを反応させることによって製造することができる。条件は、アジドと式（ＩＶａ）のアジド化合物のニトリル基の間の付加環化が起こらないように注意深く選択される。これは（Ｖ）の（ＶＩＩａ）への変換に使用されるものと同様のシステムで変換を行う（ただし、すっと穏和な条件が使用される）ことによって達成される。特に、この反応は室温で行われ、アンモニアまたはアミンの酸付加塩は使用されないか、または触媒が使用される。

式（Ｖ）のハリドおよび式（ＶＩ）のアルキル化合物は、上記したように製造することができる。

方法Ｂによる別の経路において、式（ＩＩａ）のテトラゾールは、式（ＶＩＩａ）のアジド化合物および式（Ｘ）のアルキンから、式（ＩＶａ）のアジド化合物の式（ＩＩＩａ）のニトリルへの変換に関して上記したものと同じ反応を用いて製造される。

３つの独立した反応、すなわち、Ｎ_３基を導入する求核置換、ならびにニトリル付加環化およびアルキン付加環化のいずれが行われるかによって、中間体（ＩＶａ）および（ＩＩＩａ）を経て進行する経路ではなく、中間体（ＶＩＩａ）を経て進行する経路が一段階Ｎ_３求核置換およびニトリル付加環化を提供する。この一段階二重変換は、式（ＩＩＩａ）のニトリルの式（ＩＩａ）のテトラゾールへの変換に関して上記したものと同じ反応を使用することによって達成することができる（ただし、式（Ｖ）のハリドに対して少なくとも２モル当量のアジドの使用を保証する場合に限る）。意外にも、中間体（ＩＶａ）および（ＩＩＩａ）を経て進行する経路は、中間体（ＶＩＩａ）を経て進行する場合よりも良好な全収率が得られることから、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨである化合物に特に好適であることが見出された。

異なる態様において、式（ＩＩ）のテトラゾールは、以下のスキームＩＩＩ（本明細書ではまた方法Ｃとも呼称される）に記載されるように得られる。

方法Ｃは特に、上記の式（Ｉａ１）の化合物に適用される。

式（ＩＩａ１）のハロゲン化テトラゾールは、ニトリル（ＩＩＩａ）のテトラゾール（ＩＩａ）への変換に関して上記したものと同様の方法でハロゲン化ニトリル（ＩＩＩａ１）から得ることができる。

式（ＩＩＩａ１）のハロゲン化ニトリルは、式（ＶＩＩＩ）のアセチレン化第一銅から、それをハロゲン化剤の存在下で式（ＩＶａ）のアジド化合物と反応させることによって製造することができる。

ハロゲン化剤は、例えば、式（ＶＩ）のアルキル化合物の式（Ｖ）のハリドへの変換に関して上記したものであり得るが、ハロゲン化剤は、好ましくは、Ｎ－ハロスクシンイミドである。

アジド化合物、アセチレン化第一銅およびハロゲン化剤は、同時に反応混合物に添加することができるが、アジド化合物をまずアセチレン化第一銅と反応させて、１，２，３－トリアゾール第一銅中間体を形成し、次いでハロゲン化剤を加えれば、式（ＩＩＩａ１）のハロゲン化ニトリルのより良い収量が得られる。

アジド化合物、アセチレン化第一銅およびハロゲン化剤は、等モル量で使用することができるが、アジド化合物およびハロゲン化剤は通常、アジド化合物に対して１．１～２倍モル量などの極めてわずかな過剰量で使用される。

変換に一般に使用される溶媒は、ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの塩素化炭化水素である。

この反応は、室温またはより高温、例えば、２０℃～溶媒の還流温度で進行し得る。他の位置の、例えばＲ_１位のハロゲン化が望まれない場合には、例えば穏和な反応条件を使用することによって、例えば、還流温度ではなく室温で反応を行うか、または反応時間を短縮することによって、これを避けるように条件を調整することができる。

反応が完了したところで、式（ＩＩＩａ１）のハロゲン化ニトリルは、有機抽出およびシリカカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野において標準的な方法によって単離することができる。

式（ＶＩＩＩ）のアセチレン化第一銅は、式（ＩＸ）の対応するアルキンと銅（Ｉ）種を反応させることによって得ることができる。

代表的なＣｕ（Ｉ）種は、ハロゲン化銅（Ｉ）、例えば、ヨウ化銅または塩化銅である。あるいは、Ｃｕ（ＩＩ）種、例えば、硫酸銅を塩化ヒドロキシルアンモニウムなどの還元剤とともに使用することもできる。Ｃｕ（Ｉ）種は好ましくはＣｕＩである。

この反応は一般に、アルキンよりも酸性の低い溶媒、例えば、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ；塩素化および非塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンもしくはトルエン；またはトリメチルアミン、アンモニア水溶液または水酸化アンモニウムにハロゲン化銅を溶解させることによって行われる。好ましくは、この反応は、水酸化アンモニウム中で行われる。

式（ＩＸ）または（Ｘ）のアルキンは、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（フェニルアセチレン、＃１１７７０６；エチニルトルエン、＃２０６５０４；またはクロロ－４－エチニルベンゼン＃２０６４７４）などから容易に商業的に入手可能である。

上記反応において好適な銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）種もまた、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（塩化銅（Ｉ）、＃６５１７４５；硫酸銅（ＩＩ）、＃４５１６５７）などから購入することができる。

方法Ｃによる別の経路において、式（ＩＩａ１）のテトラゾールは、式（ＶＩＩａ）のアジド化合物および式（ＶＩＩＩ）のアセチレン化第一銅から直接、式（ＩＩＩａ１）のハロゲン化ニトリルを得るための式（ＩＶａ）のアジド化合物と式（ＶＩＩＩ）のアセチレン化第一銅との反応に関して上記したものと同じ反応を用いて製造される。予期しないことに、中間体（ＩＶａ）および（ＩＩＩａ１）を経て進行する経路は、中間体（ＶＩＩａ）を経て進行する場合よりも良好な全収率が得られることから、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨである化合物に特に好適であることが判明した。

当業者の共通の一般知識の範囲内の上記合成方法の変形を、本発明が関連する種々の式（Ｉ）の化合物に到達するために使用することができる。

例えば、Ｒ_１はハロゲンである場合、式（Ｉ）の上記オキサジアゾールはいずれも、以上に記載されるようなハロゲン化条件を用いて簡単にハロゲン化することができる。

本発明の別の側面は、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグと少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。用語「賦形剤」は、有効成分（欧州医薬品庁－ＥＭＡによって定義される）以外の薬物化合物の成分を指す。それらは好ましくは、「担体、アジュバントおよび／またはビヒクル」を含む。担体は、薬物の送達および有効性を改善するために物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、イン・ビボ薬物作用を延長する、薬物代謝を低減する、または薬物毒性を低減するために、徐放性技術などの薬物送達系において使用される。担体はまた、薬理作用の標的部位への薬物送達の有効性を高めるためにも使用される。アジュバントは、薬品製剤に添加される、有効成分の作用に予測された様式で影響を及ぼす物質である。ビヒクルは、医薬の投与に嵩を与える媒体として使用される、好ましくは治療作用を持たない賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓＭｅｄｉｃａｌＳｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ（登録商標）２００６ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような医薬担体、アジュバントまたはビヒクルは、水および油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）などの無菌液体であり得る。好適な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにより「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。これらの賦形剤および使用量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって異なる。本発明による医薬組成物は、ヒトおよび／または動物、好ましくは、ヒト（乳児、小児および成人を含む）におけるその適用に好適ないずれの形態であってもよく、当業者により知られている従来の方法の手段、例えば、スペインおよび米国薬局方および相当の参照テキストに記載または記述されているものによって製造することができる。

本発明の医薬組成物は、薬物投与、例えば、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与、静脈内投与、動脈内投与、膀胱腔内投与、骨内投与、腔内投与、肺投与、口内投与、舌下投与、眼投与、硝子体内投与、鼻腔内投与、経皮投与、直腸投与、膣投与、経口投与、硬膜外投与、くも膜下腔内投与、心室内投与、大脳内投与、脳室内投与、大槽内投与、脊髄内投与、脊髄周囲投与、頭蓋内投与または局所投与に好適ないずれの形態であってもよい。経口投与に好適な剤形は、錠剤およびカプセル剤であり得、当技術分野で公知の従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムもしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤の製造のための滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは微晶質セルロース；または薬学上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有してよい。非経口投与に好適な剤形は、無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品であり得る。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの好適な賦形剤が使用可能である。

本発明の別の側面は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグに関する。好ましい態様において、医薬は、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害の予防または治療における使用のためものである。

同様に、本発明はまた、それを必要とする対象においてＨＤＡＣ６関連疾患または障害を予防または治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。

同様に、本発明はまた、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグの使用に関する。

同様に、本発明はまた、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグの使用に関する。

本明細書で使用される場合、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害は、少なくとも部分的にＨＤＡＣ６により媒介される疾患または障害を指す。このような疾患または障害の例は、Van Helleputte et. al, 2014, Research and Reports in Biology, 5:1-13; Seidel et al., Epigenomics, 2015, 7(1):103-118; Ke et al., Mol Med, 2018, 24:33; Jian et al., Neuroscience Letters, 2017, 658:114-120に総説されている。

ある態様において、ＨＤＡＣ６関連疾患または障害は、癌、例えば、前立腺癌、多発性骨髄腫もしくは多形性膠芽腫；炎症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、もしくはシャルコー・マリー・トゥース病；自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチもしくは自己免疫性肝炎；末梢神経障害、例えば、化学療法誘発性もしくは糖尿病性神経障害；大鬱障害；腎疾患、例えば、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、狼瘡腎炎もしくは急性腎損傷；または移植拒絶から選択される。

ＨＤＡＣ６を選択的に標的とするそれらの能力に加え、本発明の化合物は意外にも良好な脳関門透過性を有することが判明した。よって、本発明の好ましい態様は、中枢神経系ＨＤＡＣ６関連疾患または障害、例えば、上記の神経変性疾患もしくは障害、多発性硬化症、または鬱病の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の文脈において、用語「治療」は、疾患または障害の改善または排除を指す。

本発明の文脈において、用語「予防」は、疾患または障害が増悪、出現または再発するリスクの軽減または排除を指す。

本発明の化合物は、少なくとも別の薬物とともに使用して併用療法を提供することができる。この他の１もしくは複数の薬物は同じ組成物の一部であってもよいし、または別の組成物として提供されてもよく、同時にまたは異なる時点で投与することができる。ある態様において、例えば本明細書に記載の実施例１２、５７または５８の場合のように、２種類以上の本発明の化合物を互いに組み合わせて使用してもよい。このような組合せにおいて、例えば、実施例１２、５７または５８の場合、本発明の異なる化合物が互いに異なる量で存在し得る。

また、予期しないことに、本発明の化合物は良好な溶解度プロファイルならびに改善した遺伝毒性を有することが見出され、これらはＨＤＡＣ６阻害剤が欠いていることが多い特性である。

一般に、本発明の化合物は、治療上有効な量で使用される。本発明の所与の化合物の治療上有効な量を構成するものは、選択される化合物の相対的有効性、治療される障害の重症度または患者の体重もしくは年齢などのいくつかの因子に基づいて、医学専門家によって確立することができる。

本発明の理解を助けるために以下の例示的な非限定例を示す。

本発明の化合物の合成
特に明記しない限り、試薬および基質は、商業的供給者（ＣｙｍｉｔＱｕｉｍｉｃａＳ．ＬおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、アルミニウムプレートを用いてシリカゲル６０Ｆ２５４上で行い、ＵＶランプで可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０～４００メッシュ）のカラムで行った。ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードを３０ｅＶで用いて行った。^１ＨＮＭＲスペクトルは、^１ＨＮＭＲについては４００または５００ＭＨｚで、ＣＤＣｌ_３またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として用いて記録した。純度は、逆固定相を用いてＨＰＬＣにより測定した。

Ａ）本発明の方法Ａに従って合成される例
式（Ｉ）の化合物を、以下の合成プロトコールを適用することによって合成した。

アセトニトリル中、対応するアルカリール化合物誘導体（１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５．６ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）およびアゾビシソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．５６ｍｍｏｌ、０．２５６ｇ）を加えた。この反応混合物を２時間還流し、アゾビシソブチロニトリル（０．７８ｍｍｏｌ、０．１２８ｇ）を加えた。１時間の還流後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のブロミド化合物を得た。

０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、対応するブロミド化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．６ｍｍｏｌ、０．０６２ｇ）またはＮａ_２ＣＯ_３（２．３ｍｍｏｌ、０．２４４ｇ）を加えた。３０分後、対応する複素環式アミンを加えた。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。反応の完了時に、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。

室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、対応するニトリル化合物（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．７ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．７ｍｍｏｌ、０．２５１ｇ）およびＬｉＣｌ（１．７ｍｍｏｌ、０．０７１ｇ）を順次加えた。この反応混合物を１００℃で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。粗反応混合物をそのまま次の工程で使用した。

前工程で得られた粗反応物に、無水ジフルオロ酢酸（ＤＦＡＡ）（２０．０ｍｍｏｌ、２．５ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を６０℃（Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺの１つもしくは２つがＮであった場合）または１００℃（Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨであった場合）で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、水を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、高純度（＞９０％）の目的生成物を得た。

このプロトコールを使用することにより製造された代表例は以下の通りであった。
実施例１：２－（４－（（１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

橙色の固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 5.57 (app d, J = 8.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 326.28 [M+1]⁺ 。

実施例２：２－（４－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.35 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.08 [M+1]⁺ 。

実施例３：２－（４－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.08 [M+1]⁺ 。

中間体：
４－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル

MS (ESI, m/z): 234.00 [M+1]⁺ 。

１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン

MS (ESI, m/z): 277.20 [M+1]⁺ 。

実施例４：２－（４－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.27 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 3H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.26 [M+1]⁺ 。

実施例５：１－（１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジフルオロエタノン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H).MS (ESI, m/z): 402.25 [M-1]^-。

実施例６：２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

橙色の固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 位置化学はｎＯｅにより確認された; MS (ESI, m/z): 327.26 [M+1]⁺ 。

実施例７：２－（４－（（２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 位置化学はｎＯｅにより確認された; MS (ESI, m/z): 327.05 [M+1]⁺ 。

実施例８：２－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.03 [M+1]⁺ 。

実施例９：１－（５，６－ジクロロ－１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２，２－ジフルオロエタノン

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 471.09および473.12 [M+1]。

実施例１０：２－（４－（（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 395.21および397.20 [M+1]⁺。

実施例１１：２－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 328.24 [M+1]⁺ 。

実施例１２：実施例１２は、生物学的アッセイにおいて、その３つのトリアゾール位置異性体、すなわち、２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール、２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾールの混合物として試験した。これらの３つの位置異性体は、シリカカラムクロマトグラフィーなどによる当技術分野において標準的な方法によって分離することができるが、これは以下に参照される生物学的アッセイにおいてそれらがどのように試験されたかであるので、ここでは混合物として表す。

白色固体；３つの位置異性体（分布１：１：１)の混合物として; MS (ESI, m/z): 342.25 [M+1]⁺ 。

実施例１３：２－（４－（（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 位置化学は６．１２ｐｐｍにおけるプロトンと８．１７ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 362.18および364.21 [M+1]⁺ 。

実施例１４：１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）ナフタレン－２（１Ｈ）－オン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H).; MS (ESI, m/z): 354.30 [M+1]⁺ 。

実施例１５：１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 370.27 [M+1]⁺ 。

実施例１６：２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 356.26 [M+1]⁺ 。

実施例１７：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（５－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; MS (ESI, m/z): 355.28 [M+1]⁺ 。

実施例１８：１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.58 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.54 (t, J = 58.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 5.12 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 370.24 [M+1]⁺ 。

実施例１９：１’－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－２’－オン

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.7, 7.6, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (dt, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 4H). MS (ESI, m/z): 412.33 [M+1]⁺ 。

実施例２０：２－（４－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 341.27 [M+1]⁺ 。

実施例２１：２－（６－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.56 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 329.43 [M+1]⁺ 。

実施例２２：２－（６－（（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.16 - 9.13 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 51.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z):396.22および398.22 [M+1]⁺ 。

実施例２３：２－（６－（（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.57 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 位置化学は６．２５ｐｐｍおよび７．６５ｐｐｍにおけるプロトン間のｎＯｅ増強によってのみ確認された; MS (ESI, m/z): 330.20 [M+1]⁺ 。

実施例２４：２－（６－（（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 位置化学は６．２９ｐｐｍにおけるプロトンと８．４０ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 397.20および399.16 [M+1]⁺ 。

実施例２５：２－（６－（（５，６－ジクロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 位置化学は６．３０ｐｐｍおよび７．６５ｐｐｍにおけるプロトン間のｎＯｅ増強によってのみ確認された; MS (ESI, m/z): 397.22および399.20 [M+1]⁺ 。

実施例２６：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 位置化学は５．４１ｐｐｍにおけるプロトンと７．２３ｐｐｍ、７．３３ｐｐｍおよび７．７５ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 354.26 [M+1]⁺ 。

実施例５８：２－（６－（（５，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.05 - 9.03 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 464.19および466.19 [M+1]⁺ 。

実施例５９：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.37 (d, J = 4.3 Hz, 6H); MS (ESI, m/z): 357.24 [M+1]⁺ 。

実施例６０：２－（６－（（５，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 410.23および412.23 [M+1]⁺ 。

実施例６１：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

褐色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 356.26 [M+1]⁺ 。

実施例６２２－（６－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール、および実施例６３：２－（６－（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

２つの濃縮画分が得られた。画分１：黄色油状物；２つの位置異性体の混合物（分布１番目に溶出した化合物：２番目に溶出した化合物３７：６３）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．１７および４０８．１７［Ｍ＋１］^＋１番目に溶出した化合物および４０６．１７および４０８．１７［Ｍ＋１］^＋２番目に溶出した化合物。

画分２：黄色油状物；２つの位置異性体の混合物（分布１番目に溶出した化合物：２番目に溶出した化合物６２：３８）;ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１７および４０８．１７［Ｍ＋１］^＋１番目に溶出した化合物ならびに４０６．１７および４０８．１７［Ｍ＋１］^＋２^ｎｄ番目に溶出した化合物。

実施例５７および５８は、シリカカラムクロマトグラフィーなどによる当技術分野において標準的な方法によって分離することができるが、これは以下に参照される生物学的アッセイにおいてそれらがどのように試験されたかであるので、ここではそれらの濃縮混合物として表す。

実施例６４：２－（６－（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 位置化学は６．０７ｐｐｍにおけるプロトンと７．３３ｐｐｍおよび７．４９ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 407.18および409.18 [M+1]⁺ 。

実施例６５：２－（６－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.35 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 位置化学はプロトンと７．３４ｐｐｍおよび７．７９ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 407.18および409.18 [M+1]⁺ 。

実施例６６：２－（６－（（５－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 位置化学は６．１５ｐｐｍおよび７．３１ｐｐｍにおけるプロトン間のｎＯｅ増強によってのみ確認された; MS (ESI, m/z): 407.18および409.18 [M+1]⁺ 。

Ｂ）本発明の方法Ｂに従って合成される例
式（Ｉ）の化合物を、以下の合成プロトコールを適用することによって合成した。

アセトニトリル中、対応するアルカリール化合物（１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１５．６ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）およびアゾビシソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．５６ｍｍｏｌ、０．２５６ｇ）を加えた。この反応混合物を２時間還流し、アゾビシソブチロニトリル（０．７８ｍｍｏｌ、０．１２８ｇ）を再び加えた。１時間の還流後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ブロミド化合物を得た。

Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣＨである場合

室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、対応するブロミド化合物（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．７ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．７ｍｍｏｌ、０．２５１ｇ）およびＬｉＣｌ（１．７ｍｍｏｌ、０．０７１ｇ）を順次加えた。この反応混合物を１００℃で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。次に、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をそれ以上精製せずに使用した。

室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、対応するアルキン（０．５ｍｍｏｌ）、アジド化合物（０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２２ｍｍｏｌ、０．０４１ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．８ｍｍｏｌ、０．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、酢酸エチルを加えた。次に、有機層をＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、目的生成物を得た。

Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つがＮである場合（ピリジンを例示）

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、対応するブロミド化合物（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をそれ以上精製せずに使用した。

室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、対応するニトリル化合物（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．７ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．７ｍｍｏｌ、０．２５１ｇ）およびＬｉＣｌ（１．７ｍｍｏｌ、０．０７１ｇ）を順次加えた。この反応混合物を１００℃で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。このようにして得られた粗物質をそれ以上精製せずに使用した。

このプロトコールを使用することにより製造された代表例は以下の通りであった。
実施例２７：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 354.30 [M+1]⁺ 。

実施例２８：１－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 336.26 [M+1]⁺ 。

実施例２９：２－（４－（（４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 388.24および390.27 [M+1]⁺ 。

実施例３０：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.90 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 422.31 [M+1]⁺ 。

実施例３１：２－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 334.02 [M+1]⁺ 。

実施例３２：２－（４－（（４－シクロヘキシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 360.57 [M+1]⁺ 。

実施例３３：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.00 [M+1]⁺ 。

実施例３４：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]⁺ 。

実施例３５：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 360.22 [M+1]⁺ 。

実施例３６：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.56 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 360.22 [M+1]⁺ 。

実施例３７：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 368.29 [M+1]⁺ 。

実施例３８：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４，５－ジフェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 430.33 [M+1]⁺ 。

実施例３９：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（５－メチル－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 位置化学は５．６８ｐｐｍにおけるプロトンと２．４０ｐｐｍおよび７．４１ｐｐｍにおけるプロトンの間のｎＯｅ増強によって確認された; MS (ESI, m/z): 368.27 [M+1]⁺ 。

実施例４０：２－（ジフルオロメチル）－５－（４－（（４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 368.27 [M+1]⁺ 。

実施例４１：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]⁺ 。

中間体：
６－（ブロモメチル）ニコチノニトリル

MS (ESI, m/z): 196.99 [M+1]⁺ 。

６－（アジドメチル）ニコチノニトリル

MS (ESI, m/z): 160.02 [M+1]⁺ 。

以下の構造を有する６－（（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ニコチノニトリル：

MS (ESI, m/z): 262.20 [M+1]⁺ 。

２－（（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン

MS (ESI, m/z): 305.23 [M+1]⁺ 。

実施例４２：２－（ジフルオロメチル）－５－（５－（（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]⁺ 。

実施例４３：２－（６－（（４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.25および391.21 [M+1]⁺ 。

実施例４４：２－（６－（（４－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 6.00 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.25および391.25 [M+1]⁺ 。

実施例４５：２－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 5.95 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.22および391.25 [M+1]⁺ 。

実施例４６：２－（６－（（４－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.22および425.22 [M+1]⁺ 。

実施例４７：２－（６－（（４－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H).MS (ESI, m/z): 423.26および425.28 [M+1]⁺ 。

実施例４８：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 5.99 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 373.21 [M+1]⁺ 。

実施例４９：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

褐色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), ), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 391.28 [M+1]⁺ 。

実施例５０：２－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 385.33 [M+1]⁺ 。

実施例５６：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 391.25 [M+1]⁺ 。

実施例５７：２－（ジフルオロメチル）－５－（６－（（４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 409.25 [M+1]⁺ 。

Ｃ）本発明の方法Ｃに従って合成される例
式（Ｉ）の化合物を、以下の合成プロトコールを適用することによって合成した。

ＣｕＩ（２．５ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）を水酸化アンモニウムに溶解させた。撹拌しながら対応するアリールアセチレンを滴下した。１５分後、生じた黄色沈澱を濾過し、水、ＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。

Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが全てＣＨである場合

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中、対応するアリールアセチレン化銅（Ｉ）（０．５ｍｍｏｌ）および対応するアジド化合物（方法Ｂに関して記載したように合成；０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．６ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、目的生成物を得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中、対応するアリールアセチレン化銅（Ｉ）（０．５ｍｍｏｌ）および対応するアジド誘導体（方法Ｂに関して記載したように合成；０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．６ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、目的生成物を得た。

室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、対応するニトリル誘導体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．７ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．７ｍｍｏｌ、０．２５１ｇ）およびＬｉＣｌ（１．７ｍｍｏｌ、０．０７１ｇ）を順次加えた。この反応混合物を１００℃で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣによってモニタリングした。このようにして得られた粗物質をそれ以上精製せずに使用した。

前工程で得られた粗反応物に、ＤＦＡＡ（２０．０ｍｍｏｌ、２．５ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を６０℃（Ｗ＝Ｎの場合）または１００℃（Ｗ＝Ｃの場合）で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、水を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、高純度（＞９０％）の目的生成物を得た。

このプロトコールを使用することにより製造された代表例は以下の通りであった。

実施例５１：２－（４－（（５－クロロ－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 388.20および390.20 [M+1]⁺ 。

中間体：
（フェニルエチニル）銅

MS (ESI, m/z): 388.20 [M+1]⁺ 。

（５－（４－（アジドメチル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール

MS (ESI, m/z): 202.20 [M+1]⁺ 。

５－（４－（（５－クロロ－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール

MS (ESI, m/z): 338.19および340.18 [M+1]⁺ 。

実施例５２：以下の構造式を有する２－（６－（（５－クロロ－４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール：

白色固体; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d₆) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.02 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.22および391.21 [M+1]⁺ 。

実施例５３：２－（６－（（５－クロロ－４－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H, 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.19および425.18 [M+1]⁺ 。

実施例５４：２－（６－（（５－クロロ－４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.19および425.22 [M+1]⁺ 。

実施例６７：以下の構造式を有する２－（６－（（５－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールの製造：

この化合物は、方法Ｃに記載される手順に従って製造した。黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.37(s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (tdd, J = 7.3, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 407.22および409.22 [M+1]⁺ 。

上記方法のいずれによって得られた化合物も、本発明の他の化合物にさらに変換することができる。代表例を以下に示す。

実施例５５：２－（６－（クロロ（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）中、実施例３９（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．０８ｍｍｏｌ、０．０１５ｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。次に、粗反応溶液を減圧下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、目的生成物を得た。
黄色油状物; ¹H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl₃-d) 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (t, J = 51.6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 389.25および391.25 [M+1]⁺ 。

本発明の化合物の生物活性
酵素反応は全て、ＨＤＡＣアッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５μｇＢＳＡ）、ＨＤＡＣ基質、ＨＤＡＣ酵素、および試験化合物を含有する５０μＬ混合物中、室温で１７時間、二反復で行った。化合物の希釈溶液は、１００％ＤＭＳＯを用いて化合物の終濃度の１００倍として調製し、全ての反応でＤＭＳＯの終濃度が１％となるように、Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーによって、３００ｎＬの希釈溶液を３０μＬ反応物に加えた。酵素反応後、既知の阻害物質の１０μＭ溶液５μｌを添加することによって反応を停止させた。基質および生成物の蛍光シグナルは、ＥＺＲｅａｄｅｒＩＩ装置でのマイクロ流体力学移動度アッセイの手段によって測定した。基質の生成物への変換パーセンテージは、ピーク面積に基づいてこの装置のソフトウエアによって計算した。

変換パーセンテージデータを、コンピューターソフトウエアＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍを用いて解析した。化合物の不在下での各データセットの変換（Ｃｔ）を１００％活性と定義した。ＨＤＡＣの不在下での各データセットの変換（Ｃｂ）を０％活性と定義した。各化合物の存在下での活性パーセントは、下式：％阻害＝（Ｃｔ－Ｃ）／（Ｃｔ－Ｃｂ）（Ｃ＝化合物の存在下での変換パーセンテージ）に従って計算した。

次に、一連の化合物濃度に対する％阻害の値を、式Ｙ＝Ｂ＋（Ｔ－Ｂ）／ｌ＋１０（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ヒル勾配）（式中、Ｙ＝阻害パーセント、Ｂ＝最小阻害パーセント、Ｔ＝最大阻害パーセント、Ｘ＝化合物の対数およびヒル勾配＝勾配計数またはヒル係数）を用いて作成したシグモイド用量反応曲線の非線形回帰分析を用いてプロットした。ＩＣ_５０値は、最大半量パーセント活性を生じる濃度によって決定した。

ｈＨＤＡＣ１阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ１アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ１（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５００１０）酵素５ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で３時間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００６）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ１、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）ＩＣ５０１ｎＭ、J Med Chem 2016, 59, 1455-1470。

ｈＨＤＡＣ２阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ２アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ２（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００２）酵素１２ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で３時間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００６）１μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。ｈＨＤＡＣ２、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）ＩＣ５０＜３ｎＭ、Gale et al, Application note Perkin Elmer。

ｈＨＤＡＣ３阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ３アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ３（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００３）酵素５ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で３時間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００６）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ３、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）ＩＣ５０２ｎＭ、Cancer Lett 2009; 280:233-241。

ｈＨＤＡＣ４阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ４アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ４（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００４）酵素０．５ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００７）１μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ４、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）、ＩＣ５０６５ｎＭ、Gale et al., Application note Perkin Elmer。

ｈＨＤＡＣ５阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ５アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ５（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００５）酵素０．７５ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００７）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ５、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）、ＩＣ５０１６０ｎＭ、Nat. Chem. Biol. 6,238-243 (2010)。

ＨＤＡＣ６阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ６アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびｈＨＤＡＣ６（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００６）酵素１．２０ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００６）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ６、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）、ＩＣ５０２．０ｎＭ、Gale et al., Perkin Elmer Application note。

ｈＨＤＡＣ７阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ７アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ７（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００７）酵素５ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００７）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ７、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）、ＩＣ５０７６０ｎＭ、Gale et al, Application note Perkin Elmer。

ｈＨＤＡＣ８阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ８アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ８（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００８）酵素１ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００７）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ８、トリコスタチンＡ（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ．ＥＰＩ００９Ｆ）、ＩＣ５０９０ｎＭ、Bradner, J. E. et al. Nat. Chem. Biol. 6, 238-243 (2010)。

ｈＨＤＡＣ９阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ９アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびＨＤＡＣ９（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５０００９）酵素２ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で５分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００７）２μＭを加え、室温で１時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ９、ＬＢＨ－５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）、ＩＣ５０３９０ｎＭ、Gale et al., Application note Perkin Elmer。

ＨＤＡＣ１０阻害プロトコール：
阻害ｈＨＤＡＣ１０アッセイで用いるバッファーアッセイは、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２００．００１％、ＢＳＡ０．０１％；ｐＨ＝７．４である。試験化合物およびｈＨＤＡＣ１０（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５００１０）酵素１０ｎＭを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｅｒｉｎｅｒ７８４２０９）に加え、室温で６０分間インキュベートした。その後、アセチル化ペプチドＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＣＬＳ９６０００６）６μＭを加え、室温で２４時間インキュベートした。最後に、ＬＢＨ５８９（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐＥＰＩ００９Ｂ）１．４μＭを加えて反応を停止した。反応は、ＣａｌｉｐｅｒＥｚＲｅａｄｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）リーダーにて測定した。アッセイをバリデートするための対照化合物の文献ＩＣ５０値：ｈＨＤＡＣ１０、ＳＡＨＡ（Ｑｕｉｍａｔｒｙｘにより供給）、ＩＣ５０４５６ｎＭ、Hanessian et al., ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 2, 70-74。

実施例１～６７に関して以下のＨＤＡＣ６阻害活性が見られた。

加えて、実施例（Ｅｘ．）１～６７は、他のＨＤＡＣ１～１０酵素に対しても高い程度の選択性を示した。代表的な選択性を下表に示す。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ

［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つまたは２つはＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものはそれぞれＣＨであるか；あるいはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれはＣＨであり；
Ｒ_１は、Ｈ；非置換もしくは置換アルキル；またはハロゲンであり；かつ
Ｒ_２は、非置換または置換、芳香族または非芳香族複素環式環であり、前記環は１～４個の窒素原子を含み、かつ、Ｒ_２基のこれらの環窒素原子の１つが式（Ｉ）の残りの部分と結合を形成する］。
ＸがＮであり、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものがそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２が芳香族である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２が５員単環式ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ_２がトリアゾリルまたはイミダゾリル環である、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_２が９員二環式ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ_２がベンゾトリアゾリルまたはベンゾイミダゾリル環である、請求項９に記載の化合物。
下記：

から選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
請求項１～１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）のテトラゾール

［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２は請求項１～１０のいずれか一項に定義される通りである］
をジフルオロ無水酢酸と反応させることを含んでなる、方法。
請求項１～１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
ＨＤＡＣ６関連疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１３に記載の化合物。
ＨＤＡＣ６関連疾患または障害が、中枢神経系ＨＤＡＣ６関連疾患または障害である、請求項１４に記載の化合物。