CN114634489B - 结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的化合物或其加合物的新结晶形式：
Description
技术领域
本发明总体涉及某种组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其加合物的新结晶形式。本发明还涉及包含新结晶形式的药物组合物、制备新结晶形式和药物组合物的方法以及新结晶形式和药物组合物用于治疗疾病例如增生性疾病或自身免疫性疾病的用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)构成癌症(参见P.A.Marks等人,《自然综述：癌症(Nature Rev.Cancer)》,2001,1,194；J.E.Bolden等人,《自然综述：药物发现(NatureRev.Drug Discov.)》,2006,5,769；P.Gallinari等人,《细胞研究(Cell Res.)》,2007,17,195；K.B.Glaser,《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》,2007,74,659；L.Pan等人,《细胞与分子免疫学(Cell.Mol.Immunol.)》,2007,4,337；M.Haberland等人,《自然综述：遗传学(Nature Rev.Genetics)》,2009,10,32；Y.Zhang等人,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》,2008,15,2840；S.Ropero和M.Esteller,《分子肿瘤学(Mol.Oncol.)》,2007,1,19)和其它疾病，例如与中枢神经系统相关的疾病，例如自身免疫性疾病(参见A.G.Kazantsev和L.M.Thompson,《自然综述：药物发现(Nature Rev.Drug Discov.)》,2006,7,854)治疗的一个有吸引力的治疗靶标。
已经设计出几种HDAC抑制剂(HDACi)家族，其一般结构可以在不同综述中找到(参见A.Villar-Garea和M.Esteller,《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》,2004,112,171；T.A.Miller等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2003,46,5097；T.Suzuki和N.Miyata,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》,2005,12,2867；M.Paris等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2008,51,1505)。这些抑制剂的一般结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，它们能够与属于I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、II类(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)和IV类(HDAC11)的不同HDAC亚型的活性中心的Zn(II)阳离子结合。
HDAC抑制剂的作用机制通过其对组蛋白去乙酰化酶的拮抗性质来解释，组蛋白去乙酰化酶参与调节与细胞凋亡、细胞生长、肿瘤发展、癌症转移、细胞粘附等相关的过程。这些性质阻止HDAC与它们的天然配体的结合以及它们的正常催化活化，即这些蛋白质中存在的ε-N-乙酰基赖氨酸残基的去乙酰化，所述天然配体可以为组蛋白或细胞质蛋白，例如微管蛋白。
尽管具有类似的抑制模式，但偶尔会在不同HDAC亚型的抑制中观察到一些选择性(参见J.C.Wong等人，《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》,2003,125,5586；G.Estiu等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2008,51,2898)。所提到的选择性具有治疗意义(参见K.V.Butler和A.P.Kozikowski，《当今药物设计(Curr.Pharm.Design)》,2008,14,505；T.C.Karagiannis和A.El-Osta，《白血病(Leukemia)》,2007,21,61)。
HDAC抑制剂
一类重要的HDAC抑制剂为通过芳香族基团和杂芳香族基团与螯合基连接的三取代吡咯衍生物，例如WO 2011/039353中所描述。已经显示这些化合物可有效治疗癌症(参见WO 2011/039353)。
另外，已经显示这些化合物可有效治疗几种自身免疫性疾病。举例来说，已经显示这些化合物在自身免疫性肝炎和自身免疫性脑脊髓炎的动物模型中有效(参见WO 2018/087082)。
一种特别有前景的化合物为3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(在本文中称为QTX125)。
QTX125为一种高度选择性并且高效的HDAC 6抑制剂。其在套细胞淋巴瘤(参见Perez-Salvia,M.等人，《血液学(Haematologica)》,2018；103:e540)、肺癌和胰腺癌异种移植鼠类模型中显示出高抗肿瘤功效。QTX125在两种不同的多发性硬化小鼠模型中也显示出高功效(参见WO 2018/087082)。
然而，已知异羟肟酸例如QTX125在水中具有非常低的溶解度(参见Patre,S.等人，《国际环境与生物科学会议IPCBEE(International Conference on Environment andBioScience IPCBEE)》,2011,第21卷)并且已知QTX125溶解于水溶液中，通常需要采用高pH值。QTX125也展现出于溶液中的物理和化学不稳定性。
因此，所属领域仍然需要提供新形式的QTX125，所述新形式可能特别地但非排他地适用于药物制剂。特别地，在生理pH下含有高浓度QTX125、稳定并且毒性低的新形式的QTX125为特别期望的。
本文引用了若干专利和出版物来描述和公开本发明以及本发明更全面地涉及的现有技术。本文提供了这些参考文献的完整引用。这些参考文献在此全都通过全文引用并入本公开中。
发明内容
本发明人研发了QTX125和其加合物的结晶形式，所述结晶形式有助于解决上述实际问题。
在一个方面，本发明涉及一种式I的化合物或其加合物的结晶形式：
其特征在于，在2θ＝20.4°、21.8°、22.0°、22.7°和23.9°(±0.3°2θ)处具有峰的粉末x射线衍射(PXRD)图案。
式I的化合物在本文中也称为QTX125。式I的化合物(QTX125)为3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的体外复合物。
本发明的另外方面涉及制备本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的方法以及能够通过那些方法获得的本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式。
本发明的另外方面涉及制备包含本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物的方法和通过所述方法可获得的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明的式I的化合物或/和其加合物的结晶形式用作药物的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的式I的化合物或/和其加合物的结晶形式在制备药物中的用途。
根据另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物的方法，所述方法包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明式(I)的化合物或其加合物的至少一种结晶形式。
根据一个特别实施例，本发明的式(I)所示的化合物或其加合物的结晶形式适用于通过限制肿瘤生长或通过抑制某些组蛋白去乙酰化酶来阻止原发性或转移性肿瘤发展的其它方法以治疗各种类型的癌症。
根据一个特别实施方式，本发明的式I的化合物的加合物为与赖氨酸的加合物，特别是与L-赖氨酸的1:2加合物。
附图说明
现将参考附图讨论阐述本发明原理的实施方式和实验：
图1图1A显示了粗制QTX125的热重分析(TGA)图。所指示的ΔY为8.252％。图1B显示了由粗制QTX125的差示扫描量热法(DSC)(深灰色)和TGA(浅灰色)产生的图的叠加。所指示的ΔY为8.252％。图1C显示了粗制QTX125的粉末x射线衍射(PXRD)图案。
图2图2A显示了通过萃取纯化和水浆分离的QTX125形式2的PXRD图案。图2B显示了仅由形式2的DSC产生的图。所指示的起点为213.97℃，所指示的峰是在221.72℃下并且具有-7.1369mW的峰高。面积为-356.666mJ并且ΔH为-178.3332J/g。图2C显示了由与粗制QTX125的DSC(深灰色，上)叠加的形式2的DSC(浅灰色，下)产生的图。所指示的起点、峰、峰高、面积和ΔH值如图2B中所示。对于粗制QTX125，对应的所指示的峰和峰高值为210.55℃和13.8539mW。还指示了181.08℃和22.6070mW，其是对应于粗制QTX125的小吸热峰的值。图2D显示了由形式2的TGA(深灰色)和DSC(浅灰色)产生的叠加图。所指示的ΔY为12.255％。
图3图3A显示了与通过萃取纯化和水浆分离的形式2的PXRD图案(最下)叠加的通过结晶分离的形式2的PXRD图案(最上)。图3B显示了由通过结晶分离的形式2的DSC产生的图。所指示的起点为234.28℃，峰为237.25℃，峰高为-30.1217mW，面积为-545.835mJ，并且ΔH为-227.4312J/g。还指示了233.20℃和-11.8407mW，其对应于轻微吸热事件。
图4图4A显示了(i)通过第一次按比例放大结晶分离的形式2的PXRD图案(最上)；(ii)通过试验结晶分离的形式2的PXRD图案(中间)；和粗制QTX125的PXRD图案(最下)。图4B显示了由以下产生的图：(i)通过第一次按比例放大反应分离的形式2的DSC(最浅灰色，最下)；和(ii)通过试验结晶分离的形式2的DSC(中灰色，中间)；以及粗制QTX125的DSC(深灰色，最上)。所指示的峰分别是在(i)235.88℃(峰高为-4.8278mW)；(ii)236.84℃(峰高为0.5430mW)；和(iii)210.31℃(峰高为13.8495mW)下。还指示了180.53℃和22.66056mW，对应于粗制QTX125的小吸热峰，以及229.49℃和19.3510mW和229.89℃(峰高为18.1257mW)，对应于形式2的轻微吸热事件。图4C显示了由通过第一次按比例放大反应分离的形式2的DSC(浅灰色)和TGA(深灰色，上)产生的图和通过试验结晶分离的形式2QTX125的TGA图(浅灰色，下)的叠加。对于形式2第一次按比例放大，所指示的ΔY为8.500％，并且对于形式2试验结晶，所指示的ΔY为9.229％。所指示的峰是在235.88℃(峰高-4.8292mW)下。还指出了229.89℃和18.1258mW，其对应于形式2的轻微吸热事件。
图5图5A显示了通过第一次按比例放大分离的形式2的PXRD图案(最下)和通过第二次按比例放大分离的形式2的PXRD图案(最上)。图5B显示了由通过第二次按比例放大反应分离的形式2的DSC(浅灰色)和TGA(深灰色)产生的图的叠加。所指示的ΔY为8.384％，所指示的峰是在238.66℃(峰高为-1.1993mW)下。还指出了228.78℃和19.2562mW，其对应于形式2的轻微吸热事件。
图6图6A显示了QTX125形式2在如实施例5中讨论的六种水溶液中(简单来说：pH3.5磷酸盐缓冲液；pH 6.5磷酸盐缓冲液；pH 4.5乙酸盐缓冲液；pH 4.5枸橼磷酸盐缓冲液；0.9％w/v NaCl；和水)的溶解度曲线。图6B显示了QTX125形式2在那些溶液中的五种(根据图6A，水除外)中的溶解度曲线的曲线扩展。
图7图7A显示了QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在六种水性缓冲液中的溶解度曲线(与图6A所指示内容相同)。图7B显示了加合物在那些缓冲液中的四种(根据图7A，0.9％w/vNaCl和水除外)中的溶解度曲线的曲线扩展。
图8两种QTX125(形式2，黑色，和1:2L-赖氨酸加合物，灰色)实体在去离子水中的溶解度曲线。
图9QTX125的结晶1:2L-赖氨酸加合物的PXRD图案。
图10由QTX125的结晶1:2L-赖氨酸加合物的TGA和DSC产生的叠加图。(a)表示TGAΔY＝0.850％；(b)表示TGAΔY＝0.593％；(c)表示在95.38℃和21.2157mW下的DSC峰；(d)表示TGAΔY＝4.685％；(e)表示在155.85℃和22.7664mW下的DSC峰；(f)表示在167.51℃和22.3195mW下的DSC峰；并且(g)表示在184.40℃和21.7741mW下的DSC峰。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开中的方法和材料；也可以使用所属领域中已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的而不打算为限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献都通过全文引用并入。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
术语“Cx-Cy烷基”是指由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有x至y个碳原子的直链或支链烃链。举例来说，术语“C1-C4烷基”是指由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1至4个碳原子、优选地1个与3个之间的碳原子(“C1-C3烷基”)并且通过单键连接到分子其余部分，包括例如并且在非限制性意义上甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等的直链或支链烃链。
所陈述值之前的术语“约”指示所述值可以具有所陈述值的±20％，优选±10％、±5％、±2％、±1％的不确定度。
术语“室温”是指典型实验室的环境温度，所述环境温度在大气压下通常在20℃与30℃之间，优选地约25℃。
术语“干燥”是指一种组分，例如经受干燥的结晶形式或组合物。任选地说，这可以指残余水含量小于10％、优选地小于8％、优选地小于5％、优选地约0.1％至约5％的固体材料。残余水含量可以使用卡尔-费休滴定来测定。
术语“注射”是指所属领域的技术人员已知的任何形式的注射，例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内。注射可以指输注过程(例如持续施用)以及推注(不连续)施用。
术语“药学上可接受的盐”是指当施用到接受者时可以(直接或间接)提供如本发明所描述的化合物的盐。“药学上可接受的”优选地指生理上可耐受并且当施用到人类或动物时通常不会产生过敏反应或类似的不利反应例如胃病、头晕等等的组合物和分子实体。优选地，术语“药学上可接受的”意思指其被州或联邦政府的监管机构批准或包括在《美国药典(U.S.Pharmacopoeia)》或其它公认的用于动物并且更尤其用于人类中的药典中。
术语“加合物”为两个或更多个不同分子的直接加合的产物。结果为含有所有组分的所有原子的单一反应产物。举例来说，本文进一步讨论的QTX125与L-赖氨酸的加合物被认为是由L-赖氨酸与QTX125之间的相互作用产生的。
可以通过所属领域中已知的方法制备加合物。注意，非药学上可接受的加合物也落入本发明的范围内，这是因为其适用于制备药学上可接受的加合物。
本发明的化合物还试图包括不同之处仅在于一种或多种同位素富集原子的存在的化合物。举例来说，具有除了氢被氘或氚取代或碳被富含11C、13C或14C的碳或富含15N的氮取代之外的本发明结构的化合物在本发明的范围内。
术语“治疗(treatment/treating)”是指施用本发明的化合物或药物组合物以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一种或多种症状。术语“预防(prevention/prevent)”包括降低疾病出现或发展的风险。
如果没有另外指示，那么“％”是指重量％。
“±0.3°2θ”意思指描述PXRD图案的峰可以与所提到的值相差最多0.3°2θ。在一些实施方式中，所述峰可以与所提到的值相差最多0.2°2θ，例如相差0.1°2θ或相差0.0°2θ。
本发明具有几个有利的特点，包括下面列出的那些特点。
如本文所描述的QTX125和其加合物的结晶形式具有各种出乎意料的性质。
第一，与其它形式(包括无定形形式)相比，其具有改善的光稳定性。
第二，与其它形式(包括无定形形式)相比，其在37℃的水中具有改善的不溶性。
第三，与其它形式(包括无定形形式)相比，本文所描述的L-赖氨酸(1:2)加合物出乎意料地更溶于盐水溶液中。
式I的化合物
如上文所指出，式I的化合物(在本文中也称为QTX125)为3-(3-呋喃基)-N-{4-[(羟氨基)羰基]苄基}-5-(4-羟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺并且具有以下化学式：
制备式I的化合物的方法以及其在各种医学治疗用途中的生物活性的迹象描述于例如WO 2018/087082中，其内容通过引用并入本文中。式I的化合物可以直接用于制备本发明的结晶形式，或可以在制备结晶形式之前首先形成加合物(见下文)。
本发明的式I的化合物的结晶形式具备在2θ＝20.4°、21.8°、22.0°、22.7°和23.9°(±0.3°2θ)处具有峰的特征PXRD图案。
PXRD图案的峰可以进一步就峰的相对强度而言进行描述。在下文中，相对强度被如下计算为最高强度峰百分比：相对强度(％)＝[峰强度/最高强度峰的强度]×100。峰强度值以计数形式提供。在本申请中，我们使用vs＝非常强(相对强度≥最高峰的70％)；s＝强(45％≤相对强度<70％)；m＝中等(20％≤相对强度<45％)；w＝弱(5％≤相对强度<20％)并且vw＝非常弱(相对强度<5％)。
在一些实施方式中，例如当结晶形式为形式2时，上述峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝20.4°(w)；21.8°(vs)；22.0°(s)；22.7°(w)；和23.9°(m)。
在一些实施方式中，特征PXRD图案还具有至少一个选自以下的峰：2θ＝9.0°、12.6°、26.6°、30.5°和32.2°(±0.3°2θ)。
优选地，特征PXRD图案具有至少两个、更优选地至少三个、更优选地至少四个，并且最优选地所有上述其它的峰。
举例来说，特征PXRD图案还可以具有以下峰组合：
2θ(±0.3°2θ)＝9.0°和12.6°、或9.0°和26.6°、或9.0°和30.5°、或9.0°和32.2°、或12.6°和26.6°、或12.6°和30.5°、或12.6°和32.2°、26.6°和30.5°、或26.6°和32.2°、或30.5°和32.2°；或
2θ(±0.3°2θ)＝9.0°和12.6°和26.6°、或9.0°和12.6°和30.5°、或9.0°和12.6°和32.2°、或9.0°和26.6°和30.5°、或9.0°和26.6°和32.2°、或9.0°和30.5°和32.2°、或12.6°和26.6°和30.5°、或12.6°和26.6°和32.2°、或12.6°和30.5°和32.2°、或26.6°和30.5°和32.2°；或
2θ(±0.3°2θ)＝9.0°和12.6°和26.6°和30.5°、或9.0°和12.6°和26.6°和32.2°、或9.0°和12.6°和30.5°和32.2°、或12.6°和26.6°和30.5°和32.2°；或
2θ(±0.3°2θ)＝9.0°和12.6°和26.6°和30.5°和32.2°。
在优选实施方式中，特征PXRD图案包括在2θ＝26.6°(±0.3°2θ)处的峰。
在一些实施方式中，上述峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝9.0°(m)、12.6°(vw)、26.6°(m)、30.5°(w)和32.2°(w)。
进一步优选地，本发明的式I的化合物的结晶形式的特征PXRD图案具有下表A中提到的峰：
表A
| 2θ(度)，±0.3°2θ |
| 9.0 |
| 12.6 |
| 13.0 |
| 14.2 |
| 16.5 |
| 16.9 |
| 20.4 |
| 21.8 |
| 22.0 |
| 22.7 |
| 23.9 |
| 26.6 |
| 30.5 |
| 32.2 |
更优选地，表A的峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝9.0°(m)、12.6°(vw)、13.0°(w)、14.2°(m)、16.5°(m)、16.9°(m)、20.4°(w)、21.8°(vs)、22.0°(s)、22.7°(w)、23.9°(m)、26.6°(m)、30.5°(w)和32.2°(w)。
除上述峰之外，本发明的式I的化合物的结晶形式的特征PXRD图案还可以具有以下峰中的一个或多个，例如两个或三个或全部，以及括号中提到的优选的相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝8.4°(w)、10.3°(w)、15.8°(m)、18.8°(s)、20.9°(w)、21.2°(m)、23.2°(w)、23.4°(w)和/或29.1°(w)。
在优选实施方式中，所述PXRD图案与图2A，或图3A，或图4A最上或中间，或图5A中所示的PXRD图案大体上类似或相同。
具有与图2A，或图3A，或图4A最上或中间，或图5A中所示的PXRD图案大体上类似或相同的PXRD图案的式I的化合物的结晶形式可以在本文中称为形式2。也就是说，本文所称的式I的化合物的形式2结晶多晶体具有上述特征。
PXRD图案可以在任何合适的衍射仪上进行测量。举例来说，本申请的PXRD图案使用带有PixCEL检测器的PANalytical X’Pert PRO衍射仪获得。合适的衍射仪通常用于透射几何学中。合适的衍射仪使用例如在
下的Cu Kα辐射，并且可以在40kV和40mA下操作。测量范围可为2-38°2θ。分析可以通过任何合适的方式，例如利用适当的软件执行。可以使用任何合适的样品制备方法。
如本文详述的式I的化合物的结晶形式优选地具有至少97％的纯度。更优选地，本文所描述的式I的化合物的结晶形式具有至少97.5％、更优选地98％、更优选地98.5％并且最优选地99％或更高例如99.5％的纯度。本文所描述的纯度是通过高效液相色谱法(HPLC)测量的。在实例中提供了一种特别合适的方法。
如本文详述的式I的化合物的结晶形式的DSC曲线进一步优选地显示在220-225℃之间、进一步优选地在221℃与223℃之间的放热峰。最优选地，如本文详述的式I的化合物的结晶形式的DSC曲线与图2B中所示的DSC曲线大体上类似或相同。
式I的化合物的加合物
在本发明中，当其涉及加合物时，式I的化合物与至少一个其它分子加合。通常来说，这种加合发生在结晶之前。举例来说，在本文所描述的QTX125和L-赖氨酸的示例性加合物中，L-赖氨酸和QTX125在结晶发生之前混合。
在一些实施方式中，所述加合物为与氨基酸(例如天然氨基酸)的加合物。优选地，所述加合物为与赖氨酸、最优选地与L-赖氨酸的加合物。
优选地，所述加合物为(1:2)加合物以使得在结晶形式中，对于每个式I的化合物分子，存在两个分子的另一种分子。
在特别优选和示例性实施方式中，所述加合物为式I的化合物与L-赖氨酸的(1:2)加合物，即对于每个式I的化合物分子，存在两个L-赖氨酸分子。这种加合物可以通过大体上如本文所描述的方法来制备。
根据本发明的式I的化合物的加合物的结晶形式具备在2θ＝20.4°、21.8°、22.0°、22.7°和23.9°(±0.3°2θ)处具有峰的特征PXRD图案。“±0.3°2θ”的含义在上文关于式I的化合物的结晶形式给出。
在一些实施方式中，例如当结晶形式为式I的化合物与L-赖氨酸的1:2加合物的结晶形式时，上述峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝20.4°(m)；21.8°(m)；22.0°(vs)；22.7°(vs)；和23.9°(vs)。相对强度的含义在上文关于式I的化合物的结晶形式给出。
在一些实施方式中，式I的化合物与L-赖氨酸的1:2加合物的结晶形式的上述峰的特征在于2θ＝20.6°、21.8°、22.3°、22.7°和23.7°(±0.1°2θ)。
在一些实施方式中，特征PXRD图案还具有至少一个选自以下的峰：2θ＝11.2°、11.7°、15.1°、18.0°和26.1°(±0.3°2θ)。优选地，特征PXRD图案具有至少两个、更优选地至少三个、更优选地至少四个并且最优选地所有上述其它的峰。
举例来说，特征PXRD图案还可以具有以下峰组合：
2θ(±0.3°2θ)＝11.2°和11.7°、或11.2°和15.1°、或11.2°和18.0°、或11.2°和26.1°、或11.7°和15.1°、或11.7°和18.0°、或11.7和26.1°、或15.1°和18.0°、或15.1°和26.1°、或18.0°和26.1°；或
2θ(±0.3°2θ)＝11.2°和11.7°和15.1°、或11.2°和11.7°和18.0°、或11.2°和11.7°和26.1°、或11.7°和15.1°和18.0°、或11.7°和15.1°和26.1°、或11.7°和18.0°和26.1°、或15.1°和18.0°和26.1°；或
2θ(±0.3°2θ)＝11.2°和11.7°和15.1°和18.0°、或11.2°和11.7°和15.1°和26.1°、或11.2和11.7°和18.0°和26.1°、或11.7°和15.1°和18.0°和26.1°；或
2θ(±0.3°2θ)＝11.2°和11.7°和15.1°和18.0°和26.1°。
在一些实施方式中，特征PXRD图案包括在2θ＝26.1°(±0.3°2θ)处的峰。
在一些实施方式中，上述峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝11.2°(m)、11.7°(w)、15.1°(w)、18.0°(m)、26.1°(m)。
进一步优选地，根据本发明的式I的化合物的结晶形式的特征PXRD图案具有下表B中提到的峰：
表B
| 2θ(度)，±0.3°2θ |
| 5.6 |
| 8.2 |
| 11.2 |
| 11.7 |
| 13.0 |
| 15.1 |
| 16.9 |
| 17.7 |
| 18.0 |
| 20.4 |
| 21.8 |
| 22.0 |
| 22.7 |
| 23.9 |
| 26.1 |
在一些实施方式中，表B的峰具有以下相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝5.6°(s)、8.2°(vs)、11.2°(m)、11.7°(w)、13.0°(w)、16.9°(w)、17.7°(m)、18.0°(m)、20.4°(m)、21.8°(w)、22.0°(m)、22.7°(s)、23.9°(s)、26.1°(m)。
除上述峰之外，根据本发明的式I的化合物的加合物的结晶形式的特征PXRD图案还可以具有以下峰中的一个或多个，例如两个或三个或全部，以及括号中提到的优选的相对强度分布：2θ(±0.3°2θ)＝9.7°(w)、10.8°(w)、15.8°(w)、18.8°(s)、23.2°(s)、23.4°(s)和24.8°(m)。
在优选实施例中，所述PXRD图案与图9中所示的PXRD图案大体上类似或相同。
如本文详述的式I的化合物的加合物的结晶形式优选地具有至少97％的纯度。更优选地，本文所描述的式I的化合物的加合物的结晶形式具有至少97.5％、更优选地98％、更优选地98.5％并且最优选地99％或更高，例如99.5％的纯度。如其它地方所讨论，纯度测量方法通常使用HPLC。
如本文详述的式I的化合物的加合物的结晶形式的DSC曲线进一步优选地显示在150-160℃之间、更优选地在153℃与157℃之间下的放热峰；和/或在162-170℃之间、更优选地在165℃与169℃之间下的放热峰；和/或在180-190℃之间、更优选地在182℃与186℃之间下的放热峰。最优选地，如本文详述的式I的化合物的结晶形式的DSC曲线与图10中所示的DSC曲线大体上类似或相同。
药物组合物
根据本发明的药物组合物包含根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式。
本发明的药物组合物包含至少一种本文所描述的式I的化合物或其加合物的结晶形式。在一些实施方式中，式I的化合物或其加合物的两种结晶形式可以存在于药物组合物中。举例来说，根据本发明的药物组合物可以包含式I的化合物的结晶形式，即形式2，以及式I的化合物的加合物，例如与赖氨酸的1:2加合物的结晶形式。
在一些实施方式中，药物组合物中的式I的化合物或其加合物的结晶形式呈微粒形式。在所述情况下，药物组合物可以被描述为悬浮液或浆液。换句话讲，当使用药物组合物时，式I的化合物或其加合物为固体。
构成这种药物组合物的颗粒或微晶可以具有任何合适的平均粒度，并且本发明不受此限制。举例来说，平均粒度可以为至少10μm、至少15μm或至少25μm。举例来说，平均粒度可以为最多100μm、最多90μm或最多80μm。这些值的组合可以用于提供示例的平均粒度范围。其它示例性平均粒度范围可以为10μm至100μm，例如15μm至80μm或25μm至60μm。在所述情况下，平均粒度是指取颗粒的最长长度的平均粒度。用于测量平均粒度的样品尺寸可以为任何适当的，例如5个颗粒或10个颗粒或30个颗粒或50个颗粒或更多个颗粒。合适的测量方法可以包括例如光学显微镜或扫描电子显微镜，并且特别地光学显微镜。
颗粒或微晶可以具有任何合适的形状，并且本申请不受此限制。示例性形状包括球形、立方形、角锥状或棒状。
本发明的药物组合物中的QTX125的示例性最终浓度为至少8mg/mL、任选地高达20mg/mL，例如8.5mg/mL或更高、9mg/mL或更高并且更优选地9.5mg/mL或更高。
在一些实施例中，根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式用于制备液体药物组合物。在这些情况下，将式I的化合物或其加合物的结晶形式溶解(在合适的介质中)以得到药物组合物。在这些情况下，式I的化合物在使用时不为固体。
除了本文所描述的式I的化合物或其加合物的结晶形式之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种所属领域的技术人员熟知的其它药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、悬浮剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、着色剂和等渗溶质(即，使制剂与预期接受者的血液或其它相关体液等渗)。合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见例如《药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》，第2版(编者M.Ash和I.Ash)，2001(美国纽约恩迪科特的Synapse Information Resources公司)；《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第18版，宾夕法尼亚伊斯顿的马克出版社(Mack Publishing Company)，1990；和《药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，第2版，1994。
任选地说，根据本发明的药物组合物还包含缓冲剂(即，组合物还包含溶解在其中的缓冲盐)。任选地说，所述缓冲剂可以选自以下的组：MES、Bis-Tris、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Tris-HCl、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、Gly-Gly、N,N-二羟乙基甘氨酸(Bicine)、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、CHES、CAPSO、APS、CHAPS、CABS、磷酸盐和组氨酸或以上物质的组合。
在不希望受理论束缚的情况下，据信使用缓冲剂可以有助于使组合物在生理pH下稳定。
水性药物组合物中的缓冲盐的浓度范围可以为1mM至1M、优选地1mM至100mM、优选地5mM至50mM、优选地5mM至20mM。
药物组合物还可以包含反离子和盐，例如钠反离子、氯离子或溶解在溶液中的NaCl。
除了如本文所描述的式I的化合物或其加合物的结晶形式的活性成分之外，药物组合物还可以包含一种或多种其它活性剂，例如一种或多种其它治疗剂或预防剂。
在一些实施方式中，根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或本发明的药物组合物可以与至少一种其它药物一起使用以提供联合疗法。这种或这些其它药物可以为相同组合物的一部分或可以作为单独组合物提供并且可以同时或不同时施用。
任选地说，本发明的药物组合物包含：
水；
任选的盐，例如缓冲盐或溶解的NaCl；
如本文所描述的式I的化合物或其加合物的结晶形式：并且
其中，药物制剂的pH在pH 7与pH 8之间。
在一些实施方式中，如本文所描述的式I的化合物或其加合物的结晶形式可以用于制备用于注射的水性药物制剂或通过干燥所述水性药物制剂可获得的干燥药物制剂。这种药物制剂可以由式I的化合物或其加合物的结晶形式和式II的化合物制备：
其中，每个R1独立地选自以下的组：-H或
其中，R2不存在或者为C1-4烷基；
Q选自以下的组：-H、-SO3 -、-OH、-C(O)R3或-C(OH)R3 2；并且
R3独立地选自-H或C1-4烷基；
其中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50-1:2；并且
其中，药物制剂的pH在pH 7与pH 8之间。
在一些实施方式中，式II的化合物选自以下的组：β-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精以及β-环糊精的磺丁醚，例如羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精(SBβCD)。
技术人员可以确定这种制剂中的活性成分的组分的期望浓度或量。式I的化合物的示例性最终浓度为至少8mg/mL、任选地高达20mg/mL，例如8.5mg/mL或更高、9mg/mL或更高并且更优选地9.5mg/mL或更高。式I的化合物与式II的化合物的示例性摩尔比为1:40至1:2.5、优选地1:30至1:2.5、优选地1:25至1:2.5、优选地1:20至1:2.5，例如1:15至1:2.5、优选地1:10至1:2.5、优选地1:9至1:2.5、优选地1:8至1:2.5、优选地1:6至1:2.5、更优选地1:4.5至1:2.5。
任选地，根据本发明的药物组合物基本上不含葡甲胺。
制备方法
式I的化合物的结晶形式可以通过包含以下步骤的方法来制备：
(i)将式I的化合物添加到水中以形成悬浮液；
(ii)加热所述悬浮液；
(iii)在冷却前添加一种或多种有机溶剂；和
(iv)分离式I的化合物或其加合物的结晶形式。
在优选实施方式中，一种或多种有机溶剂包含C1-5醇、四氢呋喃(THF)和二噁烷中的一种或多种。更优选地，一种或多种有机溶剂包含丙醇、乙醇、THF和二噁烷中的一种或多种并且最优选地由它们组成，并且最优选地包括所有这些物质。优选地，C1-5醇:THF:二噁烷的体积比为最多12.5:10:1.5，例如6:3:0.867。
优选地，加热进行至70-120℃，例如90-110℃的温度。
优选地，在搅拌下进行步骤(iii)。可以通过任何合适的方式提供搅拌。优选地，在步骤(iii)与(iv)之间搅拌数小时。
在一些实施例中，在步骤(iii)冷却之后，步骤(iv)包含通过过滤来分离固体，通过置换用溶剂处理，并在真空中加热干燥。在一些实施方式中，溶剂包括乙醇和水。在一些实施方式中，用溶剂处理的步骤包括用乙醇，然后用水，接着用乙醇处理。在一些实施方式中，乙醇和水以在1-3体积之间(例如2体积)的量使用，即每1g结晶形式用1-3ml乙醇和水。在一些实施方式中，在真空中加热干燥包括加热至高达100℃，例如高达80℃或高达70℃。在一些实施方式中，加热高达至少30℃，例如高达35℃或高达40℃。任何这些端点值的组合都可以用于提供合适的范围。在一些实施方式中，加热是在30-100℃之间，例如在40-75℃之间，例如在40-60℃之间进行。
式I的化合物的加合物的结晶形式可以通过包含以下步骤的方法来制备：
(i)将要被加合的化合物添加到乙醇中以形成第一混合物；
(ii)将式I的化合物添加到水和一种或多种有机溶剂中以形成第二混合物；
(iii)将所述第一混合物与所述第二混合物组合以形成组合物；
(iv)冷却所述组合物；以及
(v)分离式I的化合物的加合物的结晶形式。
在优选实施方式中，要被加合的化合物为氨基酸，优选地L-氨基酸，优选地赖氨酸，并且最优选地L-赖氨酸。优选地，加合物在上文针对式I的化合物的加合物的结晶形式进行讨论。
当期望1:1加合物时，待被加合的化合物和式I的化合物应以1:1等量物形式存在。当期望1:2加合物时，待被加合的化合物和式I的化合物分别应以2:1等量物形式存在。应提供对应等量的对应加合物。
在优选实施方式中，一种或多种有机溶剂包含四氢呋喃(THF)，更优选地为四氢呋喃(THF)。
在优选实施方式中，添加和组合步骤(i)至(iii)发生在55-65℃下。
在优选实施方式中，冷却步骤包含两个冷却步骤(iii)-a和(iii)-b。在第一个冷却步骤(iii)-a中，将组合物冷却相对短的时间，例如0.3-1小时，并将温度降低约5-15℃。在第二个冷却步骤(iii)-b中，将组合物冷却至室温相对长的时间，例如几个小时，例如2-24小时，例如10-20小时。
在优选实施方式中，在搅拌下进行步骤(i)至(iv)。分析可以通过任何合适的方式例如搅拌来执行。所使用的搅拌装置没有特别限制，合适的搅拌装置可以包括涡流混合器、磁力搅拌器、螺旋混合器或桨式搅拌器。
医疗用途、治疗方法
在另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物在制造药物中的用途。
本发明还涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
或者，本发明涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物在制造用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物作为药物的用途。
优选地，本发明涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物在治疗癌症中的用途。
或者，本发明涉及根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗方法，所述方法包含向需要这种治疗的患者施用包含根据本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物。
优选地，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包含向需要这种治疗的患者施用本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物。
或者，本发明涉及一种治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包含向需要这种治疗的患者施用本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物。
优选地，所述癌症选自乳腺癌、慢性骨髓性(或骨髓)白血病(CML)、结肠直肠癌、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma))、纤维肉瘤、胃癌、胶质母细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、口腔癌、原位多发性骨髓瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
优选地，所述自身免疫性疾病选自自身免疫性肝炎；中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病；系统性红斑狼疮；急性前葡萄膜炎；干燥综合征(Sjogren's syndrome)；类风湿关节炎；1型糖尿病；格雷夫氏病(Graves'disease)；和炎症性肠病。
中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病为其中中枢神经系统的髓鞘质支持细胞(例如少突细胞)和/或髓鞘层被破坏的疾病。脱髓鞘会导致大脑与身体其它部位之间的神经信号中断，最终导致一系列征象和症状，包括身体问题、脑力问题并且有时精神问题。
炎症性脱髓鞘疾病的具体非限制性实例为多发性硬化(MS)，包括复发性发作的MS、进行性发作的MS、视神经脊髓型MS；视神经脊髓炎；急性播散性脑脊髓炎；急性出血性白质脑炎；巴洛同心性硬化(Balo concentric sclerosis)；希尔德病(Schilder'sdisease)；马尔堡MS(Marburg MS)；肿瘤样MS；孤独性硬化(solitary sclerosis)；视神经炎；横贯性脊髓炎；苏萨克氏综合征(Susac's syndrome)；脑白质疏松症；肌痛性脑脊髓炎；格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)；进行性炎症性神经病；脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病。优选地，自身免疫性疾病为多发性硬化或急性播散性脑脊髓炎。更特别地，其为急性播散性脑脊髓炎，或更特别地并且最优选地，其为多发性硬化。
优选地，自身免疫性疾病选自自身免疫性肝炎和中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病。
在一个特别优选的实施方式中，自身免疫性疾病为如上文所描述的中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病。
在另一个特别优选的实施方式中，自身免疫性疾病为自身免疫性肝炎。
本发明人已经发现，与其它组蛋白去乙酰化酶抑制剂不同，QTX125有利地不显示出基因毒性迹象，特别是染色体断裂性(clastogenicity)或染色体诱裂性(aneugenicity)。类似地，出乎意料地观察到，QTX125具有与其它组蛋白去乙酰化酶抑制剂相比改善的药代动力学性质，特别是更长的半衰期和更大的分布体积。
施用
优选地，本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式或包含式I的化合物或其加合物的结晶形式的药物组合物是通过注射来施用。施用可以通过输注(连续)或推注(不连续)施用进行。
通过注射施用的方法可以为例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射。
优选地，施用是通过静脉内输注或静脉内注射(推注施用)进行。更优选地，施用是通过静脉内输注进行。
受试者/给药
施用受试者可以为任何动物。优选地，受试者为哺乳动物，例如大鼠、小鼠、猫科动物、犬科动物、马科动物、猪科动物、绵羊科动物、牛科动物、灵长类动物或人类。优选地，受试者为人类患者。
一般来说，要被施用的式I的化合物的有效量将取决于一系列因素，例如所治疗的疾病的严重程度和受试者的体重。活性化合物通常每天施用一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中，典型的每日总剂量在0.01直至1000mg/kg/天范围内。
优选地，将式I的化合物以0.5至50mg/kg、优选地0.5至30mg/kg、优选地1至20mg/kg、更优选地5至10mg/kg的剂量施用于人类患者。
优选地，将式I的化合物以每天25mg至4500mg、优选地50mg至3000mg、优选地250mg至1500mg的剂量施用于人类患者。
本发明的化合物可以与至少一种其它药物一起使用以提供联合疗法。这种或这些其它药物可以为相同组合物的一部分或可以作为单独组合物提供并且可以同时或不同时施用。
试剂盒
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式的试剂盒。另外，试剂盒包含用于制备剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液。在一些实施例中，本发明的式I的化合物或其加合物的结晶形式是与试剂盒中的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液在独立容器中提供的。
优选地，式I的化合物或其加合物的结晶形式是在合适的容器中和/或伴有合适的包装提供的。
试剂盒还可以包括一种或多种用于递送或施用其中所提供的组分的递送系统，例如注射器和针。试剂盒还可以包括使用说明(例如受试者治疗说明书)。
优选地，试剂盒还包括使用说明书，例如关于如何施用组合物(例如注射程序)的书面说明书。最优选地，试剂盒包括关于如何由所提供的组分制备合适的药物组合物以及如何随后施用所制备的药物组合物的书面说明书。
如所属领域的技术人员将了解，本发明一个方面的特点和优选实施例也将涉及本发明的其它方面。
实施例
提供以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例1–表征粗制QTX125和形式2
使用按比例放大方法来获得QTX125，并对粗制QTX125执行初始表征和纯度评估。图1A显示了在150℃后分解的非溶剂化底物，发明人最有可能通过在完全分解之前释放羟胺来将其理论化。图1B显示了DSC和TGA叠加，其中没有指出正式的吸热熔体。相反，一个大型放热事件与TGA所判断的分解起始同时发生。指出在约150℃下和再次在180℃下轻微相变或熔化。图1C显示了粗制QTX125的PXRD曲线。所识别的峰相对宽，并且无定形晕轮效应是明显的。通过高效液相色谱法(HPLC)测量粗制QTX125的纯度为94.30％。[HPLC法在别处提供。]识别出四种关键杂质，如表1中所示。
表1.粗制QTX125中的杂质识别
| RRT | 0.19 | 0.89 | 1.03 | 1.12 |
| ％ | 0.78 | 0.53 | 0.78 | 1.66 |
在本文中，RRT代表相对保留时间。相对保留时间。使用以下公式计算相对保留时间：RRT＝(T杂质/T参考)，其中T＝保留时间，参照峰为QTX125的峰。
本发明人相信1.03处的RRT对应于QTX125的酰胺，即：
并且，1.12处的RRT对应于QTX125的羧酸，即
通过HPLC测定纯度的方法(用于整个这些实施例中)使用以下参数：
注意到，主要杂质为在1.12RRT处以>1.5％存在的羧酸组分。尝试了一系列萃取来去除这种杂质和其它杂质。使用溶剂四氢呋喃(THF)来促进溶解，并允许选择性洗掉羧酸。THF、水和饱和碳酸氢钠溶液之间的分配产生棕色溶液，所述棕色溶液可以通过包括盐水来进行相分离。使用这种方法的单次通过将QTX125的纯度提高到>96％，这是因为关键杂质被选择性地去除到液体中(表2)。
表2.在分配之后杂质的去除
| RRT | 0.89 | 1.12 |
| ％ | 0.30 | 1.20 |
如现在所描述，尝试快速蒸发以由QTX125溶液提供无定形相。将约5.8g QXT125溶解于THF与水的混合物(1:1，200mL)中。向此中添加20ml饱和碳酸氢钠，产生单相溶液。添加盐水(50ml)，产生分配物，分离水相。然后，用乙酸乙酯(20ml)反萃取水相，并真空去除合并的有机物。将所得浅棕色固体在水(15ml)中制成浆液，过滤并在45℃下真空干燥，产生灰色/棕色粉末(80％，JN572C干燥)。
主要无定形的材料被成功地分离出来。
或者，尝试通过将粗制QTX125(1g)溶解于热DMSO(3mL)中，然后将其添加到冰冷的水(20mL)中来进行迅速沉淀。搅拌10分钟后，过滤固体，放回容器中并在水(15ml)中制成浆液，过滤，洗涤(15ml)并抽干。在45℃下真空干燥所得灰色/棕色固体(产率98％，95.77％，(rrt0.89/0.90％，rrt 1.12/1.25％))。这得到了一种可以被过滤并且具有非常低的结晶度(主要无定形)的材料。还注意到，这种分离和潜在纯化方法在将纯度提高到>95％的同时增加了一种关键杂质(在1.03RRT处识别，从0.78％提高到0.97％)。
接下来，组合了THF分配和迅速沉淀方法。将约5.8g粗制QTX125溶解于THF(100mL)与水(100mL)的混合物中。将20mL饱和碳酸氢钠添加到该混合物中，产生单相溶液。然后，添加盐水(50mL)，产生分配物，分离水相，并重复所述过程。
然后，用乙酸乙酯(20mL)反萃取水相，并真空去除合并的有机物。将所得浅棕色固体在水(15mL)中制成浆液，过滤并在45℃下真空干燥，产生灰色/棕色粉末。接下来，将粗制QTX125于DMSO中的热溶液(1g，3mL)精滤到冰冷的水(20mL)中以诱导快速沉淀。搅拌10分钟后，过滤固体，放回容器中并在水(15mL)中制成浆液，过滤，洗涤(15mL)并抽干。注意到，QTX125的最终纯度在>95.3％下略微降低。然而，更重要的是识别了QTX125的新多晶体。这种实体QTX125‘形式2’被PXRD明确定义，如图2A-C中所示。在所有实施例中，PXRD数据使用透射几何学中所用的带有PixCEL检测器的PANalytical X’Pert PRO衍射仪(在40kV和40mA下，X射线波长
Cu Kα辐射)在2-38°2θ的范围内记录。使用0.013°2θ的常规步宽和每步25s的测量时间。
简单来说，DSC所观察到的形式2的曲线与粗制QTX125的曲线大致类似，其中在主要分解事件之前有一个先前轻微放热。如图2C中所示的DSC叠加所绘示，形式2的降解在比粗制QTX125更高的温度下开始。注意，轻微吸热转变也已被去除。在比粗制QTX125的峰高约10℃下观察到形式2的峰(图2C)，因此表明形式2可能比粗制QTX125在热力学上更稳定，并且这得到PXRD曲线的支持。如图2D中所示，形式2的组合DSC和TGA迹线展现了新实体表现，其中，两条迹线的放热分解事件充分叠加。
实施例2–QTX125结晶和中间方法按比例放大
鉴于通过乙醇/水浆提高了QTX125的纯度，并且识别了新的固体产物(实施例1)，检查了QTX125的结晶。此处应注意，“理论的％”是指理论产率的％；“未校正”意思指未进行纯度校正，以使得在计算产率时假定纯度为100％。
将250mg QTX125悬浮于12体积的5％(v/v)乙醇/水中，处于回流下，并分等分试样装填8体积的THF，得到含有QTX125块的溶液。将其澄清到结晶管中并使其密封放置48小时，没有观察到固体形成。在温和的氮气流下搅拌溶液并加热至50℃以浓缩溶液。一旦在悬浮液中观察到固体，就将混合物冷却至环境温度并通过过滤分离并在45℃下真空干燥过夜。总共回收了185mg QTX125(理论的74％，未校正)。通过HPLC评估化学纯度为98.43％，含有0.44％酸杂质(1.12RRT)。使用DMSO中的1H NMR分析评估残留溶剂含量。纯度被识别为98％，含有0.62％残留乙醇和0.43％THF。
如图3A和3B中所示，QTX125的结晶物被识别为形式2。热分析显示结晶形式的典型放热分解，在这种情况下，在233℃下的轻微吸热事件为值得注意的。这可能指示初始熔体转变。TGA分析与分解陈述一致(如上文针对形式2所报告)。样品相对不含溶剂和水。
总之，已经成功地证明了使用乙醇、THF和水混合物的QTX125小规模结晶。通过HPLC和通过1H NMR分析证实了化学纯度提高。尽管未被优化，但小规模结晶方法被认为是最合适的纯化QTX125形式2的方法。
按比例放大(反应I)
将小规模结晶方法按比例放大以生产用于稳定性和溶解度研究的材料(实施例3、4和5)。总共使用了2.5668g粗制QTX125，并且需要10体积的THF以得到混浊的棕色混合物，之后进行澄清。将所分离的固体在50℃下真空干燥，并且总共回收了1.0617g QTX125(理论的41.36％，未校正)。通过HPLC评估化学纯度为98.21％，含有0.19％酸杂质(1.12RTT)。使用DMSO中的1H NMR分析评估残留溶剂含量。纯度被识别为98％，含有0.26％残留乙醇和0.17％THF。如图4A和4C中所示，QTX125的结晶物再次被识别为形式2。DSC热像图几乎与由小规模结晶分离的形式2的DSC热像图相同，其中，没有低温事件并且特征在于235℃下的轻微放热、吸热和主要放热。另外，TGA热像图显示在高达180℃下没有重量减少，随后重量减少8.5％，这与主要放热一致。如通过NMR所证实，结晶产物基本上不含溶剂。
总之，已成功地重复QTX125的结晶以产生具有高化学纯度、优异的热特征和极少残留溶剂(乙醇含量在ICH限值内并且THF不高于720ppm)的形式2。这是本文其它地方提到的“第一次按比例放大”。
按比例放大(反应II)
考虑到第一次按比例放大反应的形式2的产率低，用改良溶剂方案重复结晶方案以评估QTX125的回收率是否可以提高，同时维持高化学纯度。这是本文其它地方提到的“第二次按比例放大”。
将总共2.571g粗制QTX125悬浮于12.4体积的乙醇和6体积的THF中，伴随搅拌并加热至回流。在回流下装填4mL去离子水，得到溶液，将所述溶液在80℃下澄清到结晶烧瓶中。搅拌所述溶液并冷却至50℃，此时观察到一些固体形成。将氮气流施加到所述溶液中以浓缩混合物直到观察到悬浮固体。将混合物恢复至50℃，并且然后逐渐冷却至环境温度。通过过滤分离固体并在50℃下真空干燥，并且总共回收了1.7557g QTX125(理论的68.29％，未校正)。通过HPLC评估化学纯度为97.86％，含有0.36％酸杂质(1.12RTT)。使用DMSO中的1HNMR分析评估残留溶剂含量。纯度被识别为97％，含有0.48％残留乙醇和0.34％THF。通过PXRD确认利用这种方法分离的QTX125的结晶物为形式2(图5A)。如图5B中所示，DSC和TGA热像图几乎与由第一次按比例放大反应分离的QTX125的DSC和TGA热像图相同，其中，没有低温事件并且特征在于238℃下的轻微放热、吸热和主要放热，同时重量减少8.3％。
替代的按比例放大程序如下：
在100℃下将1wt(g/mL溶剂)的QXT125悬浮于水(4体积，即4mL/1g QTX125)中。添加5体积(即5mL/1g QTX125)的丙醇、1体积(即1mL/1g QTX125)的乙醇、3体积(即3mL/1gQTX125)的THF和0.867体积(即0.867mL/1g QTX125)的二噁烷。在100℃下将所述溶液澄清到结晶容器中，并在搅拌下冷却，在此期间观察到固体形成。将混合物搅拌过夜。
通过过滤分离固体，并且通过置换用以下溶剂处理滤饼：
2体积(即2mL/1g QTX125)的乙醇；
2体积(即2mL/1g QTX125)的水；
2体积(即2mL/1g QTX125)的乙醇。
将固体在50℃下真空干燥过夜。回收：0.5916g，理论的55％，未校正1H NMR，DMSO，与结构一致。残留溶剂：0.21％二噁烷、0.14％丙醇/乙醇。
利用HPLC的CP。回收：9.26g，理论的62.06％，未校正1H NMR，DMSO，与结构一致。残留溶剂：存在但无法量化。利用HPLC的CP，99.4面积％。没有大于0.5面积％的单一杂质。PXRD图案，与形式2一致。DSC热像图，与形式2一致，在242℃下单放热。
实施例3–式I的化合物的加合物的结晶形式
在60℃下将2当量2M L-赖氨酸澄清到43ml、48体积(即48mL/1g QTX125)的搅拌乙醇中，所述搅拌乙醇也被澄清了。将1wt(g/mL)、1当量、0.9009g的QXT125溶解于3.6ml、4体积(即4mL/1g QTX125)的THF和0.55ml、0.6体积(即0.6mL/1g QTX125)的水中，并在60℃下澄清到L-赖氨酸溶液中并冷却至50℃持续0.5小时。在18小时内在搅拌下冷却混合物并在环境温度下继续搅拌24小时。通过过滤回收固体，并用2×10ml乙醇洗涤滤饼，并且然后在50℃下真空干燥。
回收：1.4743g，理论的96.24％，未校正利用HPLC的化学纯度：96.85面积％(0.35％酸杂质，1.12RRT)。DMSO/D2O中的1H NMR分析：96％，含有3.02％残留乙醇，并且QTX125与L-赖氨酸的化学计量为1:2。
PXRD(图9)、TGA和DSC(图10)指示高结晶度。
实施例4–QTX125的光稳定性评估
评估固态和于溶液中的QTX125的新结晶形式的光稳定性。在使用“强制照明”条件的情况下，以12Klux/小时和2.8UV W/m2/小时照明样品。将样品在30℃温度下储存。培育后，通过HPLC测量QTX125的化学纯度。
提供以下指数以帮助导航表3.1.1至3.3.6中呈现的数据：
3.1.x–QTX125形式2的光稳定性评估。
3.2.x–无定形QTX125的光稳定性评估。
3.3.x–QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的光稳定性评估。
3.x.1–储存在未密封的透明玻璃瓶中经受强制照明的样品(固态)。
3.x.2–在氮气下密封于透明玻璃瓶中经受强制照明的样品(固态)。
3.x.3–在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中、在环境实验室条件下被照明的样品(固态)。
3.x.4–在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中经受强制照明的样品(固态)。
3.x.5–在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中、在环境实验室条件下被照明的样品(于溶液中)。
3.x.6–在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中经受强制照明的样品(于溶液中)。
表3.4.1至3.4.4中提供了比较QTX125的新结晶形式在171小时培育后的光稳定性的汇总数据。
QTX125形式2的光稳定性评估
表3.1.1.评估储存于未密封的透明玻璃瓶中的固态QTX125形式2的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
显示形式2在171小时过程内降解为两种主要组分。观察到固体材料的颜色从灰白色变为深绿色。
表3.1.2.评估在氮气下密封于透明玻璃瓶中的固态QTX125形式2的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
显示形式2在171小时过程内降解为两种主要组分(在1.04RRT和1.11RRT处)。数据还指示，在1.08RRT和1.20RRT实体处，随着识别了新的杂质，正在发生二次降解。观察到固体材料的颜色从灰白色变为深绿色。
表3.1.3.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的固态QTX125形式2的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
形式2在这些条件下储存时几乎不显示降解迹象。
表3.1.4.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的固态QTX125形式2的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
形式2显示出轻微降解。所识别的主要降解组分与衍生自储存于未密封的透明玻璃瓶中(如表3.2.1中所示)或在氮气下被密封(如表3.2.2中所示)的无定形QTX125的降解组分相同。这些结果指示，可以通过限制曝露于光，例如通过将样品储存于不透明或琥珀色玻璃容器中来最大限度地减少形式2的降解。
表3.1.5.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的QTX125形式2的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
形式2显示在环境实验室条件下储存于溶液中时会降解。主要降解组分与衍生自储存于未密封的透明玻璃瓶中(表3.2.1中所示)或在氮气下被密封(表3.2.2中所示)的无定形QTX125的降解组分相同。
表3.1.6.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的QTX125形式2的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
形式2显示在环境实验室条件下储存于溶液中时会降解。主要降解组分与衍生自储存于未密封的透明玻璃瓶中(表3.2.1中所示)或在氮气下被密封(表3.2.2中所示)的无定形QTX125的降解组分相同。数据还指示，在1.04RRT处识别的组分可能会发生二次降解。
无定形QTX125的光稳定性评估
表3.2.1.评估储存于未密封的透明玻璃瓶中的固态无定形QTX125的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在强制照明下降解为两种主要组分。观察到固体材料的颜色从灰白色/浅褐色变为棕色。
表3.2.2.评估在氮气下密封于透明玻璃瓶中的固态无定形QTX125的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在强制照明下降解为两种主要组分。观察到固体材料的颜色从灰白色/浅褐色变为棕色。
表3.2.3.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的固态无定形QTX125的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在环境实验室条件下被照射时显示出轻微降解迹象。
表3.2.4.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的固态无定形QTX125的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在强制照明条件下会略微降解。主要组分降解组分与衍生自储存于未密封的透明玻璃瓶中(表3.2.1中所示)或在氮气下被密封(表3.2.2中所示)的无定形QTX125的降解组分相同。这些结果指示，可以通过限制曝露于光，例如通过将样品储存于不透明或琥珀色玻璃容器中来最大限度地减少无定形QTX125的降解。
表3.2.5.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的无定形QTX125的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在环境实验室条件下于溶液中时会降解。主要降解组分与表3.2.1和3.2.2中所识别的降解组分相同。
表3.2.6.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的无定形QTX125的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
无定形QTX125在强制照明下于溶液中时会降解。主要降解组分与表3.2.1和3.2.2中所识别的降解组分相同。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的光稳定性评估
表3.3.1.评估储存于未密封的透明玻璃瓶中的固态QTX1251:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在强制照明下降解为两种主要组分。未识别到固体材料的颜色变化。
表3.3.2.评估在氮气下储存于透明玻璃瓶中的固态QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在强制照明下降解为两种主要组分。未识别到固体材料的颜色变化。
表3.3.3.评估在氮气下储存于琥珀色玻璃瓶中的固态QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在环境实验室条件下被照明时几乎不显示降解迹象。
表3.3.4.评估在氮气下储存于琥珀色玻璃瓶中的固态QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为回收百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在强制照明条件下会略微降解。所识别的主要降解组分与衍生自储存于未密封的透明玻璃瓶中(表3.3.1)或在氮气下被密封(表3.3.2中所示)的L-赖氨酸加合物的降解组分相同。这些结果指示，可以通过限制曝露于光，例如通过将样品储存于不透明或琥珀色玻璃容器中来最大限度地减少所述加合物的降解。
表3.3.5.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的QTX1251:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。在环境实验室条件下照明样品。所提供的值为回收百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在环境实验室条件下于溶液中并且被照明时会降解。主要降解组分与表3.3.1和3.3.2中所识别的降解组分相同。
表3.3.6.评估在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中的于溶液(THF和水)中的QTX1251:2L-赖氨酸加合物的光稳定性。使样品经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物在于溶液中并且经受强制照明时会降解。主要降解组分与表3.3.1和3.3.2中所识别的降解组分相同。这些数据指示，如果L-赖氨酸加合物被储存于溶液中，那么降解会增强，因此不建议这样做。
汇总数据
下表3.4.1至3.4.4提供了比较QTX125光稳定性的汇总数据。
表3.4.1.显示QTX125在171小时培育后的光稳定性的汇总数据。将所有样品固态储存，在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中并且在环境实验室条件下照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
总之，所有QTX125实体在储存于琥珀色玻璃瓶中并在环境实验室条件下被照明时几乎都不显示降解迹象。
表3.4.2.显示QTX125在171小时培育后的光稳定性的汇总数据。将所有样品固态储存，在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中并且经受强制照明。
所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
总之，所有QTX125实体在储存于琥珀色玻璃瓶中并在环境实验室条件下被照明时几乎都不显示降解迹象，但QTX125的新结晶形式(即形式2和1:2L-赖氨酸加合物)与无定形QTX125相比似乎展现出增强的光稳定性。
表3.4.3.显示QTX125在171小时培育后的光稳定性的汇总数据。将所有样品储存于溶液中，在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中并且在环境实验室条件下照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
总之，于溶液中的L-赖氨酸1:2加合物与无定形QTX125和形式2相比展现出增强的光稳定性。
表3.4.4.显示QTX125在171小时培育后的光稳定性的汇总数据。将所有样品储存于溶液中，在氮气下密封于琥珀色玻璃瓶中并且经受强制照明。所提供的值为HPLC峰面积百分比(％)。
总之，于溶液中的L-赖氨酸1:2加合物与无定形QTX125或形式2相比展现出增强的光稳定性。
结论
这些数据证实，与无定形QTX125相比，固态的形式2和QTX125 1:2L-赖氨酸加合物展现出改善的光稳定性。另外，与QTX125形式2和无定形QTX125两者相比，1:2L-赖氨酸加合物在储存于溶液中时展现出改善的光稳定性。
实施例5–QTX125的水溶解度评估
评估QTX125的新结晶形式于以下水溶液中的溶解度：(i)磷酸盐缓冲液pH 3.5、0.9％w/v氯化钠；(ii)磷酸盐缓冲液pH 6.5，0.9％w/v氯化钠；(iii)乙酸盐缓冲液pH 4.5，0.9％w/v氯化钠；(iv)枸橼磷酸盐缓冲液pH 4.5，0.9％w/v氯化钠；(v)0.9％w/v氯化钠和(vi)去离子水。所有分析都是在37℃下完成。
简单来说，将30mg QTX125、接着为5mL适当的水性缓冲液分配到容器中。通过搅拌使混合物悬浮并加热至37℃。在不同的固定时间间隔下，去除0.4mL悬浮液等分试样，过滤并稀释以用于HPLC检查。使用单个HPLC参考样品。
QTX125形式2的水溶解度评估
表4.1.评估QTX125形式2于水性缓冲液(i)至(vi)中的溶解度。
所提供的值为以mg/mL为单位测量的QTX125浓度。
表4.1中呈现的数据在图6A和6B中可视化。总之，形式2于磷酸盐缓冲液pH 3.5(i)和pH 6.5(ii)、乙酸盐缓冲液pH 4.5(iii)、枸橼磷酸盐缓冲液pH 4.5(iv)和0.9％w/v氯化钠(v)中的溶解度非常低。浓度值范围为0.15×10-3至1.76×10-3mg.ml-1。溶解度曲线遵循相同的模式，显示溶解度的初始尖峰，所述尖峰下降并且然后升高。
相反，形式2于去离子水(vi)中的溶解度迅速增加，并在7小时时达到最大值，之后逐渐下降。在24小时时回收的固体的PXRD分析证实所述实体为形式2。
QTX125 1:2L-赖氨酸加合物的水溶解度评估
表4.2.评估QTX125 1:2L-赖氨酸加合物于水性缓冲液(i)至(vi)中的溶解度。所提供的值为以mg/mL为单位测量的QTX125浓度。
表4.3中呈现的数据在图7A和7B中可视化。总之，所述加合物于磷酸盐缓冲液pH3.5(i)和pH 6.5(ii)、乙酸盐缓冲液pH 4.5(iii)、枸橼磷酸盐缓冲液pH 4.5(iv)中的溶解度非常低。浓度值范围为0.23×10-3至0.39×10-3mg.ml-1。由于加合物溶解并且然后从溶液中沉淀出来，所以溶解度显示为随着时间推移而增加和下降，在24小时时回收的固体的PXRD分析识别沉淀实体为形式2，这表明1:2L-赖氨酸加合物通过在水性缓冲液中成熟而转化为形式2。
相反，所述加合物于0.9％w/v氯化钠(缓冲液v)和去离子水(vi)中的溶解度曲线类似，在培育1小时后迅速增加并且然后下降。在1小时时测量的峰溶解度值分别为29.81×10-3mg.ml-1和24.5×10-3mg.ml-1。应注意，在0与1小时之间没有进行中间测量的情况下，真实的峰可能会超过这些值。
结论
形式2于去离子水(缓冲液vi)中展现其最高的水溶解度，培育7小时后达到峰0.02782mg.ml-1。相反，出乎意料地观察到，1:2L-赖氨酸加合物可溶于去离子水(缓冲液vi)和氯化钠溶液(缓冲液v)中。培育1小时后达到峰溶解度，分别为0.02450mg.ml-1和0.02981mg.ml-1。图8提供了两种QTX125实体于去离子水(缓冲液vi)中的溶解度的比较结果。在测试实验条件下两种QTX125实体于磷酸盐缓冲液pH 3.5(i)和pH 6.5(ii)、乙酸盐缓冲液pH 4.5(iii)、枸橼磷酸盐缓冲液pH 4.5(iv)中都显现出较差的溶解度。
Claims (21)
1.一种式I的化合物或其加合物的结晶形式：
其特征在于，具有由图2A、图3A、图4A最上、图4A中间、图5A或图9中所示的粉末x射线衍射图案。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，具备与图2A或图3A或图5A或图9中所示的粉末x射线衍射图案相同的粉末x射线衍射图案。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，为式I的化合物的加合物的结晶形式，其中，所述式I的化合物与至少一个赖氨酸分子加合。
4.根据权利要求3所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，其为赖氨酸1:2加合物的结晶形式，其中，所述式I的化合物与两个赖氨酸分子加合。
5.根据权利要求3所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，其中，所述赖氨酸为L-赖氨酸。
6.根据权利要求4所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，其中，所述赖氨酸为L-赖氨酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，其具有至少97％的纯度。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式，和药学上可接受的赋形剂或载体。
9.一种体外复合物，包含根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式和组蛋白去乙酰化酶6。
10.一种制备根据权利要求1至2或7中任一项所述的式I的化合物的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式I的化合物添加到水中以形成悬浮液；
(ii)加热所述悬浮液；
(iii)在冷却前添加一种或多种有机溶剂；并且
(iv)分离式I的化合物或其加合物的结晶形式。
11.一种制备根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物的加合物的结晶形式的方法，所述方法包含以下步骤：
(i)将待被加合的化合物添加到乙醇中以形成第一混合物；
(ii)将式I的化合物添加到水和一种或多种有机溶剂中以形成第二混合物；
(iii)将所述第一混合物与所述第二混合物合并以形成组合物；
(iv)冷却所述组合物；和
(v)分离式I的化合物的加合物的结晶形式。
12.一种式I的化合物或其加合物的结晶形式，能够通过根据权利要求10或权利要求11所述的方法获得。
13.一种制备药物组合物的方法，包括将根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式与药学上可接受的赋形剂或载体混合。
14.一种药物组合物，能够通过根据权利要求13所述的方法获得。
15.根据权利要求1至7或12中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或根据权利要求8或权利要求14所述的药物组合物在制造药物中的用途。
16.根据权利要求1至7或12中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或根据权利要求8或权利要求14所述的药物组合物在制造用于在有需要的哺乳动物受试者中抑制组蛋白去乙酰化酶6的功能的药物中的用途。
17.根据权利要求15所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或药物组合物的用途，用于制造用以治疗哺乳动物受试者的增生性疾病或自身免疫性疾病的药物。
18.根据权利要求17所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或药物组合物的用途，其中，所述增生性疾病为癌症。
19.根据权利要求18所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或药物组合物的用途，其中，所述癌症为实体瘤。
20.根据权利要求18所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式或药物组合物的用途，其中，所述癌症为结肠肿瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤或卵巢肿瘤。
21.一种试剂盒，包含根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物或其加合物的结晶形式、用于制备剂型的药学上可接受等级的水、缓冲溶液或盐水溶液。
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