JP7451569B2 - ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物 Download PDFInfo
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Description
の開発に制限を受けてきた(Witt et al.、Cancer Letters 277(2009)8.21)。
y)および深刻なオフターゲット活性(off-target activity)の問題を有している。ベンズアミドの場合は、アニリン(aniline)を含んでいるため、生体内で毒性代謝物(toxic metabolites)を生成するという問題がある(Woster et al.、Med.Chem.Commun.2015、online publication)。
本発明では、下記化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
前記化学式I中、
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
ここで、X1~X4のうち2個以上がCR0である際、各々のR0は独立に水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖の-C1-7アルキル、または直鎖または分岐鎖の-O-C1-7アルキルであり、
R1は直鎖または分岐鎖の-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
であり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員シクロアルケニル、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、インドリル、
の一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はハロゲン、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-C(=O)-O-R6、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10、-C(=O)-NR11R12または-C1-7アルキル-NR13R14であり、
ここで、R5は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R6は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択さ
れた1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R8は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R9およびR10は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R13およびR14は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR15R16、H、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C1-7アルキル-O-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C1-7アルキル-O-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3~7員シクロアルキルである]の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R15およびR16は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
KはOまたはSであり、
YはCRaRb、NRcまたは単結合であり、
RaおよびRbは各々独立に水素、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロ
シクロアルキル、-C1-7アルキル-C(=O)-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-C(=O)-O-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、{ここで、C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C1-7アルキル-C(=O)-C1-7または-C1-7アルキル-C(=O)-O-C1-7アルキルの一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R17およびR18は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR 19 R 20 であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個の
ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
はフェニレン、またはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリーレンであり、
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0または1である。
換基に置き換わることを意味し、置換される位置は、水素原子が置換される位置、すなわち、置換基が置換可能な位置であれば限定されず、2以上置換される場合、2以上の置換基は互いに同じでも異なってもよい。
は他の環と2個の炭素原子を共有して融合した構造を示すものであって、共有/融合した2個の炭素原子は連続して配列された2個を意味する。例えば、
はフェニレン、またはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリーレンを意味する。前記
の「5員または6員ヘテロアリーレン」はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含むフラニレン、ピロリレン、チオフェニレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピリジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、およびトリアジニレンなどを意味する。この際、前記フェニレンおよび前記ヘテロアリーレンは、他の環(化学式IのYを含む環、
で表される構造)と2個の炭素原子を共有して融合する。この際のフェニレンまたは5員または6員ヘテロアリーレンにおいて共有して融合した2個の炭素原子は、他の環(化学式IのYを含む環)を構成する炭素原子のうち連続して配列された2個である。一例として、
がフェニレンである場合、化学式Iは
構造を含むことができる。
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
ここで、R0は水素、ハロゲンまたは-O-C1-7アルキルであり、
R1は-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
または-C1-7アルキルであり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
または-C1-7アルキルの一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-C(=O)-O-R6、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10、-C(=O)-NR11R12または-C1-7アルキル-NR13R14であり、
ここで、R5は-C1-7アルキル、またはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R6は-C1-7アルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R13およびR14は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR15R16、H、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R15およびR16は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
KはOまたはSであり、
YはCRaRb、NRcまたは単結合であり、
RaおよびRbは各々独立に水素、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18であるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
{ここで、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR17R18の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R17およびR18は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテ
ロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR 19 R 20 であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
はフェニレン、またはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリーレンであり、
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0または1である。
また、本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式Iで表される化合物は、
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
R0は水素またはハロゲンであり、
R1は-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
であり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
の一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はハロゲン、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10または-C(=O)-NR11R12であり、
ここで、R5はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立に-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR15R16であり、
{ここで、R15およびR16は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
KはOであり、
YはCRaRb、NRcまたは単結合であり、
RaおよびRbは各々独立に水素または-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19R20であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、-O-C1-7アルキル、N、O、また
はSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]または-C(=O)-O-C1-7アルキルで置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはFまたはBrであり、
nは0または1である。
本発明のより具体的な実施様態によれば、前記化学式Iで表される化合物は、
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
R0は水素またはFであり、
R1はCF2Hであり、
R2およびR3は各々独立にH、F、Br、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
であり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
の一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はF、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10または-C(=O)-NR11R12であり、
ここで、R5はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立に-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR15R16であり、
{ここで、R15およびR16は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
KはOであり、
YはCRaRb、NRcまたは単結合であり、
RaおよびRbは各々独立に水素または-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19
R20であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]または-C(=O)-O-C1-7アルキルで置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはFまたはBrであり、
nは0または1である。
前記化学式I-1中、
X1~X4、R1~R3、Y、Kおよびnは化学式Iで定義したものと同様である。
前記化学式II中、
A、X1~X4、R1~R3、Y、Kおよびnは化学式Iで定義したものと同様である。
本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式II中、
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
R0は水素であり、
R1はCF2Hであり、
R2およびR3はHであり、
KはOであり、
YはNRcであり、
Rcは-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際
、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]または-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルであり、
{ここで、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルの一つ以上の水素は、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]で置換されてもよく}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはFであり、
nは1である。
前記化学式II-1中、
X1~X4、R1~R3、Y、Kおよびnは化学式Iで定義したものと同様である。
与される際、通常、胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはそれと類似した反応を起こさないことを言い、用語「塩」とは、薬剤学的に許容可能な遊離酸(free acid)によって形成された酸付加塩であって、通常の方法により製造された塩を意味し、かかる薬剤学的に許容可能な塩の製造方法は、通常の技術者に公知のものである。薬剤学的に許容可能な塩は、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウムなどから製造された無機イオン塩;塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸などから製造された無機酸塩;酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸などから製造された有機酸塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩;グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。本発明において、好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸を含む。
本発明は、1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
を製造する。その後、化学式1-2-4の化合物を尿素(Urea)と反応して化学式1-2-5の化合物を製造した後、化学式1-1-2の化合物との置換反応により化学式1-2-6の化合物を製造する。
-3-5の化合物を製造する。
ルキル、C1-7アルキル-フェニルまたはC1-7アルキルであり、Haloはハロゲンであり、AlkylはC1-7アルキルである。
はSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む]、C(=O)-NH-C1-7アルキル、C(=O)-N(C1-7アルキル)2またはS(=O)2-C1-7アルキルで置換されてもよい}、YはC(C1-7アルキル)2であり、nは1であり、Haloはハロゲンである。
応により化学式1-7-4の化合物26、30、80、81、136、141、142、147、148、149および150などを製造する。
本発明において、前記反応式により製造される化合物は、87、88、89、90、91および92などを含む。
化学式1-14-3の化合物125などを製造する。その後、トリフルオロアセチル置換基を除去して化学式1-14-5の化合物126などを製造する。
本発明は、1,3,4-オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の医薬用途を提供する。
前記化学式Iは上記で定義したとおりである。
前記化学式IIは上記で定義したとおりである。
および付属器の疾患;循環器疾患;呼吸器疾患;消化器疾患;皮膚および皮下組織疾患;筋骨格系および結合組織疾患;および先天奇形または変形、および染色体異常から選択されるいずれか一つ以上を含む。
つ以上の症状または特徴の発生を減少させたりすることを意味する。
1)。
6.79 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H)。
[ステップ1]メチル2-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)ベンゾエートの合成
(m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04
(s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 2.99 ~ 2.91 (m, 2H),
2.50 ~ 2.30 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 428.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物4の合成
2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 ~ 8.20 (m, 1H), 7.87 ~ 7.84 (m, 1H), 7.77 ~ 7.73 (m, 1H), 7.48 ~
7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s,
0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.44 (s, 2H), 3.04 ~ 2.97 (m, 2H), 2.55 ~ 2.27 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 411.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物5の合成
m, 1H), 8.02 ~ 8.00 (m, 2H), 7.81 ~ 7.79
(m, 1H), 7.73 ~ 7.68 (m, 1H), 7.60 ~ 7.57 (m, 2H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 5.24 (s, 2H), 2.94 ~ 2.87 (m, 2H), 2.47 ~ 2.25 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 410.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル2-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾエートの合成
(m, 1H), 7.59 ~ 7.57 (m, 2H), 7.50 ~ 7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.24 (s, 2H), 1.63
(s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物7の合成
7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.83 ~ 7.78 (m, 2H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.47 ~ 7.45 (m, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 1.66 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 416.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物8の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.
2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42
(s, 2H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 399.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-アミノ-N-(tert-ブチル)ベンズアミドの合成
7.28 (m, 1H), 7.25 ~ 7.21 (m, 1H), 7.04
(s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.47 (s, 2H), 4.28 ~ 4.24 (m, 2H),
2.62 ~ 2.58 (m, 2H), 2.50 ~ 2.45 (m, 4H), 1.53 ~ 1.49 (m, 4H), 1.39 ~ 1.38 (m,
2H)。; LRMS (ES) m/z 483.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物10の合成
7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.81 ~ 7.78 (m, 2H), 7.73 ~ 7.68 (m, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.34 ~ 7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 4.31 ~ 4.27 (m, 2H), 2.64 ~ 2.61 (m, 2H), 2.60 ~ 2.45 (m, 4H), 1.57 ~ 1.52 (m, 4H), 1.44 ~ 1.41 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物11の合成
7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.04 ~ 7.99 (m, 2H), 7.69 ~ 7.63 (m, 3H), 7.30 ~ 7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.32 (s, 2H), 4.29 ~ 4.25 (m, 2H), 2.62 ~ 2.58 (m, 2H), 2.55 ~ 2.48 (m, 4H), 1.57 ~ 1.52 (m, 4H), 1.44 ~ 1.40 (m, 2H)。
[ステップ1]化合物12の合成
8.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 ~ 7.67 (m, 1H), 7.55 ~ 7.53 (m, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 1.72 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ +
1)。
[ステップ1]3-(tert-ブチル)-1-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
キサンで洗浄および乾燥して、表題化合物(0.680g、90.0%)を黄色固体として得た。
8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.69 (m, 1H), 7.67 (s, 0.25H), 7.61 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.25H), 7.26 ~ 7.22 (m, 2H), 5.32 (s, 2H)。
[ステップ1]tert-ブチル4-((3-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s,
0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 4.13 ~ 4.11 (m, 2H), 3.29 ~ 3.15 (m, 3H),
2.48 (s, 3H), 2.29 ~ 2.26 (m, 2H), 1.81
~ 1.70 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 483.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物16の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.70 (m, 1H), 7.51 ~ 7.48 (m, 1H), 7.33 ~ 7.26 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.53
(s, 2H), 4.67 ~ 4.60 (m, 4H), 4.16 ~ 4.11 (m, 1H), 3.45 ~ 3.40 (m, 1H), 2.85 ~ 2.75 (m, 2H), 2.02 ~ 1.74 (m, 4H), 1.60 ~ 1.50 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 525.6 (M+
+ 1)。
[ステップ1]化合物17の合成
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.080g、46.1%)を褐色オイルとして得た。
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 ~ 7.68 (m, 1H), 7.49 ~ 7.43 (m, 2H), 7.30 ~ 7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.52
(s, 2H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74
(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 430.5(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物18の合成
[ステップ1]化合物19の合成
7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.53 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.01 ~ 1.93 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 457.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物20の合成
度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.070g、35.8%)を白色発泡固体として得た。
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.5 Hz,
4H)。; LRMS (ES) m/z 485.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物21の合成
), 5.49 (s, 2H), 4.59 ~ 4.52 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 466.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物22の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 ~ 8.25 (m, 1H), 7.80 ~ 7.73 (m, 1H), 7.50 ~ 7.48 (m, 1H), 7.33 ~
7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s,
0.5H), 6.80 (s, 0.5H), 5.52 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5
Hz, 2H), 2.36 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 443.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル4-ブロモ-2-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾエートの合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 1.70 (s, 6H)。
[ステップ1]化合物24の合成
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→70%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.220g、46.2%)を黄色固体として得た。
= 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H)。
[ステップ1]化合物25の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.92 ~ 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz,
4H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.67 (s,
6H), 1.49 (s, 9H)。; LRMS (ES) m/z 583.6
(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物26の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 ~ 7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 (d,
J = 2.4 Hz, 0.25H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.78 ~ 2.69 (m, 5H), 1.68 (s, 6H), 1.12 ~ 1.10 (m, 6H)。
[ステップ1]化合物27の合成
J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.93 ~ 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 ~ 3.40 (m, 4H), 1.71 ~ 1.68 (m, 12H)。; LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物28の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 ~ 2.46 (m, 2H), 1.70 (s, 6H)。
ol)を添加し、同じ温度で12時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ヘキサン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.090g、60.7%)を無色オイルとして得た。
6.90 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.39 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 497.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物30の合成
6.91 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 4.74 ~ 4.65 (m, 4H), 3.59 ~ 3.56
(m, 1H), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.53
(t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 539.7 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物31の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 ~
3.57 (m, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 1H), 3.27
(t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 ~ 2.85 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 ~ 2.27 (m, 1H), 2.05 ~ 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物32の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 ~
3.57 (m, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 1H), 3.27
(t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 ~ 2.85 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 ~ 2.27 (m, 1H), 2.05 ~ 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物33の合成
(2H,4H)-ジオン(0.150g、0.314mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.093g、0.471mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.018g、0.031mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.029g、0.031mmol)、および炭酸セシウム(0.307g、0.943mmol)を80℃でトルエン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.100g、53.6%)を黄色オイルとして得た。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 ~ 6.90 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 1H), 3.51 ~ 3.42 (m, 8H),
3.20 (s, 2H), 2.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H),
1.98 ~ 1.85 (m, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 594.7 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物34の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.83 ~ 3.81 (m, 2H), 3.70 ~ 3.67 (m, 2H), 3.46 ~ 3.39 (m, 4H), 2.17 (s,
3H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 525.6
(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物35の合成
6H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 541.7
(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物36の合成
(m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 ~ 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 5.0
Hz, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.14 (s, 9H)。; LRMS (ES) m/z 539.7 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物37の合成
(2H,4H)-ジオン(0.150g、0.314mmol)、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(0.060g、0.471mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.018g、0.031mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.029g、0.031mmol)、および炭酸セシウム(0.307g、0.943mmol)を80℃でトルエン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.080g、48.5%)を黄色オイルとして得た。
(m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.99 ~ 3.95 (m, 2H), 2.98 ~ 2.92 (m, 2H), 2.45 ~ 2.36 (m, 9H), 2.02 ~ 1.99 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物38の合成
g、70.2%)を黄色オイルとして得た。
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s,
1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z
499.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物39の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz,
4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.15 (t,
J = 7.2 Hz, 3H)。; LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物40の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.90 (s, 4H), 4.21 (s, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 496.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物41の合成
[ステップ1]2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
オイル)。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 ~ 8.17 (m, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.24 ~ 6.22 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.27 ~ 3.25 (m, 2H), 2.81 ~ 2.79 (m, 2H), 2.69 ~ 2.67 (m, 2H),
2.48 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 494.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物43の合成
ドロピリジン-4-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.337mmol)、オキセタン-3-オン(0.049g、0.674mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.059mL、0.337mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.143g、0.674mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→30%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.030g、16.6%)を黄色オイルとして得た。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 ~ 8.17 (m, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.23 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76 ~ 4.70 (m, 4H), 3.74 ~ 3.67 (m, 1H), 3.13 ~ 3.12 (m,
2H), 2.65 (s, 4H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 536.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物44の合成
1.8, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.33
(m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.18 ~
3.15 (m, 2H), 2.70 ~ 2.65 (m, 1H), 2.28
~ 2.22 (m, 2H), 2.05 ~ 1.90 (m, 4H), 1.
69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 496.8 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物45の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz,
4H), 2.68 ~ 2.67 (m, 4H), 2.45 ~ 2.43 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.39 ~ 1.32 (m, 6H), 1.00 ~ 0.95 (m, 3H)。; LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物46の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 ~ 2.55 (m, 2H), 2.45 ~ 2.35 (m, 1H), 2.05 ~ 1.82 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.29 ~ 1.24 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 565.7 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物47の合成
)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.012g、0.021mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.019g、0.021mmol)、および炭酸セシウム(0.205g、0.629mmol)を80℃でトルエン(5mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→100%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.020g、18.3%)を白色固体として得た。
(m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.71 ~ 1.67 (m, 7H), 0.53
~ 0.49 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 523.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物48の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 ~ 7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.83 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 ~ 1.71 (m, 4H), 1.67 ~ 1.71 (m, 6H), 1.60 ~ 1.55 (m, 1H), 1.32 ~ 1.27 (m, 4H), 1.00 ~ 0.80 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 579.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物49の合成
5.5, 4.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.39 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 490.3 (M+ + 1)。
アゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン
[ステップ1]化合物50の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.58 (t,
J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.04 (t,
J = 5.3 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 561.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル5-ブロモ-2-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾエートの合成
(m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 ~ 7.93 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 0.25H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
[ステップ1]化合物52の合成
[ステップ1]化合物53の合成
リウム(0.444g、4.191mmol)を80℃で1,2-ジメトキシエタン(10mL)/水(5mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→80%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.490g、40.3%)を黄色オイルとして得た。
0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.17 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.16 ~ 4.11 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 ~ 2.56 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.51 (s,
9H)。
[ステップ1]tert-ブチル4-(2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H),
6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.62 (d,
J = 12.0 Hz, 2H), 2.88 ~ 2.81 (m, 6H), 2.27 ~ 2.25 (m, 2H), 2.06 ~ 2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 496.6 (M+
+ 1)。
[ステップ1]化合物55の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.43
(m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 4.69 ~
4.67 (m, 4H), 3.55 ~ 3.52 (m, 1H), 2.93
~ 2.90 (m, 2H), 2.70 ~ 2.60 (m, 1H), 1.99 ~ 1.98 (m, 2H), 1.90 ~ 1.87 (m, 4H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 538.6 (M+ +
1)。
[ステップ1]化合物56の合成
[ステップ1]化合物57の合成
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→100%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.020g、17.3%)を無色オイルとして得た。
2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 4.00 ~ 3.96 (m, 2H),
3.12 (s, 3H), 3.05 ~ 2.98 (m, 5H), 2.80
~ 2.75 (m, 1H), 1.97 ~ 1.83 (m, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物58の合成
5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.63 (dd, J = 8.8,
2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.69 ~ 3.66 (m, 1H), 3.58 ~ 3.50 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 ~ 2.04 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 573.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
および濃縮して、表題化合物(0.080g、46.7%)を無色オイルとして得た。
[ステップ1]化合物60の合成
5.42 (s, 2H), 3.69 ~ 3.50 (m, 3H), 2.87
~ 2.82 (m, 3H), 2.53 ~ 2.49 (m, 2H), 2.09 ~ 2.06 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.42 ~ 1.38 (m, 6H)。; LRMS (ES) m/z 524.6 (M+ +
1)。
[ステップ1]化合物61の合成
[ステップ1]化合物62の合成
1.93 ~ 1.90 (m, 2H), 1.73 ~ 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.42 ~ 1.39 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 580.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物63の合成
ウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→100%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.020g、10.3%)を無色オイルとして得た。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 4.74 ~ 4.63 (m, 8H), 4.16 ~ 4.12 (m, 1H), 3.15 ~ 3.13 (m, 2H), 2.68 ~ 2.61 (m, 3H), 2.47 ~ 2.45 (m, 2H), 2.30 ~ 2.28 (m, 2H), 1.68 (s, 6H) 。; LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物64の合成
4 ~ 2.01 (m, 8H), 1.98 ~ 1.71 (m, 4H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 536.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-(6-(アジドメチル)ピリジン-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
[ステップ1]2-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-フルオロベンズアミドの合成
J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1H), 7.23 ~ 7.19 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 ~ 6.88 (m, 2H), 6.81 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ +
1)。
[ステップ1]化合物67の合成
(m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 0.25H), 7.67 ~ 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.25H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.12 ~ 6.99 (m, 1H), 5.31 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 390.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物68の合成
シボロヒドリド(0.085g、0.403mmol)を加え、同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;ジクロロメタン/メタノール=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.023g、22.4%)を無色オイルとして得た。
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94 ~ 2.88 (m, 2H), 2.82 ~ 2.75 (m, 1H), 2.59 ~ 2.53 (m, 2H),
2.21 ~ 2.18 (m, 2H), 2.02 ~ 2.00 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.34 ~ 1.30 (m, 3H)。; LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物69の合成
), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42
(s, 2H), 3.54 ~ 3.51 (m, 3H), 2.83 ~ 2.80 (m, 3H), 2.45 ~ 2.35 (m, 2H), 2.08 ~ 2.02 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.38 ~ 1.36 (m, 6H)。; LRMS (ES) m/z 524.6 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物70の合成
[ステップ1]化合物71の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.49 ~ 7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H),
6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.50 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 ~ 2.45 (m, 4H),
1.58 ~ 1.53 (m, 4H), 1.47 ~ 1.40 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物72の合成
7.93 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.44 (m, 2H), 7.23 ~ 7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.50 (s, 2H), 4.14 ~ 4.08 (m, 4H), 2.65 ~ 2.60 (m, 2H), 2.05 ~ 2.03 (m, 1H),
1.68 ~ 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27
~ 1.25 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 587.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]3-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-6-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
0.266mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.080g、60.0%)を白色発泡固体として得た。
J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.45 (m, 1H), 7.38 ~ 7.37 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 3.78 ~ 3.77 (m, 2H), 3.77 ~ 3.76 (m,
1H), 3.60 ~ 3.50 (m, 2H), 2.76 (s, 3H),
2.65 ~ 2.55 (m, 2H), 2.13 ~ 2.06 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物74の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 0.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J
= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz,
1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.89 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.58 ~ 6.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.76 (s, 2H)。
[ステップ1]2-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドの合成
7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.59 ~ 7.55 (m, 1H), 7.47 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.06 ~ 7.04 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.48 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J
= 5.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H)。; LRMS (ES)
m/z 429.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル6-((3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ニコチネートの合成
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→30%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.300g、59.6%)を無色オイルとして得た。
.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.20 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.58 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J
= 5.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H)。; LRMS (ES)
m/z 430.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-アミノ-N-フェネチルベンズアミドの合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 ~ 7.58 (m, 1H), 7.37 ~ 7.26 (m, 8H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.56 (s, 2H), 4.44 ~ 4.40
(m, 2H), 3.10 ~ 3.06 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 475.9 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物78の合成
(s, 6H)。
[ステップ1]化合物79の合成
(2H,4H)-ジオン(0.500g、1.048mmol)、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(0.334g、1.571mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.096g、0.105mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.061g、0.105mmol)、および炭酸セシウム(1.024g、3.143mmol)を80℃でトルエン(5mL)に溶かした溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.230g、36.1%)を無色オイルとして得た。
[ステップ1]2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
= 5.8 Hz, 2H)。
[ステップ1]化合物81の合成
23mL、0.321mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.084mL、0.482mmol)を室温でジクロロメタン(5mL)に溶かした溶液を同じ温度で18時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→100%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.060g、67.8%)を無色オイルとして得た。
2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.00 ~ 3.80 (m, 2H), 3.47 ~ 3.43 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.14 ~ 1.08 (m, 4H)。
[ステップ1]2-ブロモ-6-(カルボキシメチル)安息香酸の合成
[ステップ5]8-ブロモ-4,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオンの合成
1H), 6.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.40 (s,
2H), 1.76 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 465.2
(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物83の合成
,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン(0.068g、0.142mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.013g、0.014mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.008g、0.014mmol)、および炭酸セシウム(0.139g、0.427mmol)を室温で1,4-ジオキサン(2mL)に溶かした溶液を80℃で18時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→40%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.005g、7.3%)を黄色固体として得た。
(m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 - 3.95 (m, 4H), 3.24 - 3.23 (m, 4H), 1.71 (s, 6H)。;
LRMS (ES) m/z 484.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物84の合成
1.5 Hz, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 1.76 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物85の合成
2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.65
(m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.78 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 476.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-アミノ-5-ブロモ-N-(tert-ブチル)ベンズアミドの合成
3.886g、69.261mmol)を80℃でエタノール(20mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に塩酸(20mL)を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物(1.830g、88.9%)を白色固体として得た。
LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物87の合成
J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.75 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (dd
, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 452.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物88の合成
(m, 2H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H),
6.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
[ステップ1]化合物89の合成
)フェロセン]ジクロロパラジウム(II、0.014g、0.022mmol)、および炭酸セシウム(0.105g、0.323mmol)を1,4-ジオキサン(9mL)/水(3mL)に混ぜ、マイクロ波を照射して100℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.020g、19.4%)を白色固体として得た。
J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.49 (m, 2H), 7.41 ~ 7.35 (m, 2H), 7.28 ~ 7.26 (m,
1H), 7.24 ~ 7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 480.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物90の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J
= 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.44 (m, 1H), 7.38 ~ 7.33 (m, 1H), 7.12 ~ 7.07 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.8
0 (s, 0.25H), 5.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
[ステップ1]化合物91の合成
1)。
[ステップ1]化合物92の合成
3H)-ジオン(0.100g、0.215mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(0.040g、0.323mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II、0.014g、0.022mmol)、および炭酸セシウム(0.105g、0.323mmol)を1,4-ジオキサン(9mL)/水(3mL)に混ぜ、マイクロ波を照射して100℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.030g、30.1%)を白色固体として得た。
[ステップ1]化合物93の合成
2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.
2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz,
1H), 6.09 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)。;
LRMS (ES) m/z 479.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物94の合成
[ステップ1]化合物95の合成
J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.52 (m, 1H), 7.45 ~ 7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.48 ~ 6.47 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.76 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 465.0 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物96の合成
(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (d, J = 5.4 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 494.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]2-アミノ-4-ブロモ-N-(tert-ブチル)ベンズアミドの合成
ホルムアミド(30mL)に溶かした溶液に、ヨードメタン(0.629mL、10.096mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60.00%、0.404g、10.096mmol)を添加し、室温で18時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→30%)で精製および濃縮して、表題化合物(2.000g、95.5%)を白色固体として得た。
1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.42 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
[ステップ1]化合物98の合成
(m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 452.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物99の合成
(m, 5H), 7.32 ~ 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H),
5.56 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 480.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物100の合成
7.62 ~ 7.42 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.94
(s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 463.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物101の合成
463.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物102の合成
,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン(0.100g、0.210mmol)、フラン-3-イルボロン酸(0.035g、0.314mmol)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(Pd(dtbpf)Cl2、0.014g、0.021mmol)、および炭酸セシウム(0.102g、0.314mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)/水(10mL)に混ぜ、マイクロ波を照射して100℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→30%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.034g、34.9%)を白色発泡固体として得た。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.59 ~ 7.56 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H),
6.81 (s, 0.25H), 6.79 (dd, J = 1.9, 0.9
Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物103の合成
2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.37 ~ 8.32 (m, 2H), 7.72 ~ 7.71 (m, 1H), 7.66 ~ 7.63 (m, 1H)
, 7.53 ~ 7.42 (m, 3H), 7.32 ~ 7.29 (m, 1H), 7.25 ~ 7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 1.76 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 493.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物104の合成
7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.47 (s, 2H), 1.78 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物105の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 ~ 8.33 (m, 2H), 7.74 ~ 7.70 (m, 2H), 7.56 ~ 7.55 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.45 (s, 2H), 1.78 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル4-ブロモ-2-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)ベンゾエートの合成
ト/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.440g、50.4%)を白色発泡固体として得た。
[ステップ1]メチル4-ブロモ-2-(1-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)ベンゾエートの合成
た。反応混合物に1N-塩酸水溶液(20mL)を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、表題化合物(0.894g、97.1%)を白色固体として得た。
(s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.37 (s, 2H), 2.17 ~ 2.14 (m, 2H),
2.07 ~ 1.80 (m, 6H), 1.79 ~ 1.66 (m, 2H)。
[ステップ1]化合物108の合成
J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J
= 10.1 Hz, 1H), 7.11 ~ 6.81 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 1.75 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z
493.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物109の合成
(2H,4H)-ジオン(0.100g、0.210mmol)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(0.035g、0.251mmol)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(Pd(dtbpf)Cl2、0.007g、0.010mmol)、および炭酸セシウム(0.205g、0.629mmol)を室温で1,4-ジオキサン(1.5mL)/水(0.5mL)に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して100℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→40%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.057g、55.2%)を薄い褐色固体として得た。
~ 7.35 (m, 1H), 7.28 ~ 7.16 (m, 2H), 7.07 ~ 6.81 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.75 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 493.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物110の合成
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.75 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 476.2 (M+
+ 1)。
[ステップ1]化合物111の合成
Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43
~ 7.39 (m, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.74 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z
476.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物112の合成
+ 1)。
[ステップ1]化合物113の合成
終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→40%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.050g、51.4%)を薄い褐色固体として得た。
J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56 ~ 7.46 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.78 (m, 2H), 6.53 ~ 6.52 (m, 1H), 5.46 (s,
2H), 1.72 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 465.3
(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物114の合成
J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.10 ~ 6.09 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.3
9 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 479.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物115の合成
2H), 7.32 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.75 ~ 6.74 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.79 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 514.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]tert-ブチル4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.40 (m, 2H), 7.28 ~ 7.27 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s,
0.25H), 5.45 (s, 2H), 3.62 ~ 3.59 (m, 4H), 3.24 ~ 3.22 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
[ステップ1]化合物117の合成
[ステップ1]2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-7-(ピペラジン-1-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
ルボキシレート(0.400g、0.687mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.526mL、6.866mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した(0.400g、97.7%、黄色オイル)。
5.0 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 497.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物119の合成
)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-7-(ピペラジン-1-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.335mmol)、アセトン(0.039g、0.671mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.142g、0.671mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058mL、0.335mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で18時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.130g、73.9%)を白色発泡固体として得た。
0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 ~ 2.78 (m, 1H), 2.75 (t, J
= 5.0 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.13 (d, J
= 6.5 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 525.4 (M+
+ 1)。
[ステップ1]化合物120の合成
[ステップ1]化合物121の合成
7.50 ~ 7.47 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.40 ~ 6.35 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.38 ~ 3.37 (m, 2H), 2.92 ~ 2.90 (m, 2H), 2.80 ~ 2.75
(m, 2H), 1.70 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 497.0 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物122の合成
LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物123の合成
2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.07 ~ 6.05 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.63 ~ 3.54 (m, 2H), 3.30 ~
3.20 (m, 2H), 3.00 ~ 2.97 (m, 1H), 2.85 ~ 2.80 (m, 1H), 1.71 (s, 6H)。; LRMS (ES)
m/z 513.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物124の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J
= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 38.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H),
6.80 (s, 0.25H), 6.28 ~ 6.27 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 ~ 3.46 (m, 2H), 3.12 ~ 3.09 (m, 1H), 2.98 ~ 2.95
(m, 2H), 2.74 ~ 2.72 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 509.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物125の合成
8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.05 ~ 6.03 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.58 ~
4.56 (m, 1H), 4.22 ~ 4.19 (m, 1H), 3.84
~ 3.82 (m, 1H), 3.68 ~ 3.64 (m, 1H), 3.28 ~ 3.26 (m, 2H), 1.76 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 624.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物126の合成
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-オキシド-3,6-ジヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.100g、0.160mmol)および炭酸カリウム(0.066g、0.481mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.010g、11.8%)を白色固体として得た。
(m, 1H), 7.74 ~ 7.69 (m, 1H), 7.56 ~ 7.42 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.08 ~ 6.07 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.30 ~ 4.25 (m, 1H), 4.05 ~ 4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.71 ~ 3.67 (m,
1H), 3.50 ~ 3.47 (m, 1H), 3.26 ~ 3.22 (m, 2H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 528.22 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物127の合成
d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 13.0,
2.2 Hz, 1H), 2.90 ~ 2.84 (m, 1H), 2.70 ~ 2.63 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (t, J
= 14.7 Hz, 2H), 1.73 ~ 1.66 (m, 8H)。; LRMS (ES) m/z 524.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物128の合成
2.72 (m, 6H), 2.03 ~ 2.00 (m, 2H), 1.95
~ 1.88 (m, 2H), 1.70 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 560.4 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物129の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.8
Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.1 Hz,
4H), 2.56 ~ 2.54 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。;LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物130の合成
2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5
H), 6.80 (s, 0.25H), 3.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 ~ 2.40 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.65 ~ 1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。; LRMS
(ES) m/z 525.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物131の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.8
Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz,
4H), 2.17 ~ 2.15 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 0.94 ~ 0.91 (m, 6H)。; LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物132の合成
5.0 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.51 ~ 2.47 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.48 ~ 1.46 (m, 2H), 0.94 ~ 0.91 (m, 6H)。; LRMS (ES) m/z 553.4(M+ + 1)。
[ステップ1]化合物133の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.40 (m, 2H), 7.27 ~ 7.25 (m, 1H), 7
.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H),
5.43 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.0 Hz, 4H),
3.07 (dd, J = 19.1, 9.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 565.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物134の合成
4.15 (m, 2H), 3.76 ~ 3.64 (m, 2H), 3.16
(td, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.94 ~ 2.80
(m, 2H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77 ~ 1.66 (m, 8H)。; LRMS (ES) m/z 540.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物135の合成
J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.62 ~ 2.61 (m, 1H), 2.56 ~ 2.49 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]メチル4-ブロモ-2-(3-(メトキシカルボニル)ペンタン-3-イル)ベンゾエートの合成
を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(2.800g、78.1%)を白色固体として得た。
84 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2
Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41
(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.38 ~ 2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 ~ 1.87 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 553.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物137の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.41 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.18 (t, J = 4.7 Hz, 0.25H), 6.04 (t, J = 4.9
Hz, 0.5H), 5.91 (t, J = 4.9 Hz, 0.25H),
5.42 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H),
3.03 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J =
5.0 Hz, 4H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 597.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物138の合成
2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz,
4H), 2.81 ~ 2.74 (m, 6H), 1.75 ~ 1.65 (m, 9H)。
[ステップ1]化合物139の合成
エチルアセテート/ヘキサン=0%→50%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.050g、42.0%)を白色固体として得た。
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.81 ~ 2.74 (m, 6H), 2.05 ~ 1.99 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
[ステップ1]化合物140の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 665.4 (M+ + 1)。
ジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン
[ステップ1]化合物141の合成
2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz,
4H), 3.11 ~ 3.03 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 564.52 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物142の合成
ム(Pd2(dba)3、0.018g、0.020mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.011g、0.020mmol)、および炭酸セシウム(0.129g、0.396mmol)を室温で1,4-ジオキサン(3mL)に溶かした溶液を100℃で18時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→5%)で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法(SiO2 plate、20×20×1mm;メタノール/ジクロロメタン=5%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.019g、17.8%)をピンク色固体として得た。
Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27
~ 2.22 (m, 2H), 2.06 ~ 2.01 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62 (t, J = 7.3
Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物143の合成
(4mL)に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.088g、0.415mmol)を添加し、同じ温度で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→5%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.042g、38.6%)を白色固体として得た。
8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H),
7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.65 ~ 2.61 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 ~ 2.05 (m, 2H), 1.88 ~ 1.87 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.63 ~ 1.55 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。; LRMS (ES) m/z 524.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物144の合成
8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H),
7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.44 (m, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.61 ~ 2.57 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 ~ 1.99 (m, 2H), 1.83 ~ 1.79 (m, 5H), 1.69 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 538.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物145の合成
8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H),
7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 ~ 6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.04 ~ 3.03 (m, 2H), 2.77 ~ 2.73
(m, 1H), 2.60 ~ 2.59 (m, 1H), 2.07 ~ 2.05 (m, 2H), 1.95 ~ 1.69 (m, 10H), 1.67 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物146の合成
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→5%)で精製および濃縮して、所望の化合物(0.062g、7.6%)を白色固体として得た。
J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 ~ 6.79 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.96 ~ 3.88 (m, 2H), 3.82 ~ 3.71 (m,
2H), 3.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.11 ~ 3.08 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H),
2.65 ~ 2.64 (m, 1H), 2.26 ~ 2.22 (m, 2H), 2.10 ~ 2.07 (m, 1H), 1.97 ~ 1.86 (m, 5H), 1.66 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 552.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物147の合成
2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 4H),
2.65 ~ 2.63 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.57 ~ 1.54 (m, 2H), 1.41 ~ 1.36 (m, 2H), 0.98 ~ 0.95 (m, 3H)。; LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物148の合成
2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz,
4H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 ~ 2.38 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61 ~ 1.55 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。; LRMS (ES) m/z 525.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物149の合成
トキシボロヒドリド(0.088g、0.415mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で18時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%→10%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.050g、44.8%)を白色発泡固体として得た。
[ステップ1]化合物150の合成
, 2.00 ~ 1.40 (m, 8H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 601.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物151の合成
J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 ~ 2.64 (m, 3H), 2.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 ~ 1.87 (m, 4H), 1.69 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物152の合成
8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 1.73 (s, 6H)。
[ステップ1]化合物153の合成
8.13 ~ 8.10 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.93 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.87
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 3.48 ~ 3.45 (m, 4H), 2.68 ~
2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。; LRMS (ES) m/z 498.5 (M+ + 1)。
[ステップ1]化合物154の合成
8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 ~ 7.43 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H),
6.82 (s, 0.25H), 6.22 (s, 1H), 5.55 (s,
2H), 4.15 ~ 4.09 (m, 2H), 3.70 ~ 3.66 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.50
(s, 9H)。
[ステップ1]2-((5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)メチル)-4,4-ジメチル-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオンの合成
8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.47 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H),
6.82 (s, 0.25H), 6.25 (s, 1H), 5.56 (s,
2H), 3.40 ~ 3.39 (m, 2H), 2.95 ~ 2.92 (m, 2H), 2.77 ~ 2.72 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[ステップ1]化合物156の合成
8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 3.40 ~ 3.37
(m, 2H), 2.78 ~ 2.72 (m, 3H), 2.39 ~ 2.33 (m, 2H), 2.18 ~ 2.15 (m, 2H), 1.99 ~ 1.95 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.30 ~ 1.26 (m, 3H)。; LRMS (ES) m/z 511.4 (M+ + 1)。
<実施例1>HDAC酵素活性阻害の確認(in vitro)
選択的HDAC6阻害剤が副作用の原因になるHDAC1阻害の選択性のために重要であるところ、それを確認するために、HDAC1/6酵素選択性および細胞選択性(HDAC1:Histone acetylation/HDAC6:Tubulin acetylation)を確認した。
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay
Kit(Enzolifesciences:BML-AK511)およびHDAC6
human recombinant(Calbiochem:382180)を用いて、試験物質のHDAC酵素阻害能を測定した。HDAC1 assayの場合、100、1000、10000nM濃度で処理し、HDAC6 assayの場合、0.1、1、10、100、1000nM濃度で処理した。試料の処理後、37℃で60分間反応を進行させ、Developerを処理して37℃で30分間反応させた後、FlexStatin3(Molecular device)を用いて蛍光強度(fluorescence intensity(Ex390、Em460))を測定した。
その結果を表2に示す。
Claims (10)
- 下記化学式Iで表される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩:
X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、X 1~X4のうち2個以上がCR0であり、
ここで、各々のR0は独立に水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖の-C1-7アルキルまたは直鎖または分岐鎖の-O-C1-7アルキルであり、
R1は直鎖または分岐鎖の-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
R4はハロゲン、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
ここで、R5は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群か
ら選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R6は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R8は-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、シクロペンタ-1,3-ジエンまたはフェニルであり、
R9およびR10は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R13およびR14は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR15R16、H、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C1-7アルキル-O-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C1-7アルキル-O-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
R15およびR16は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
KはOまたはSであり、
YはCRaRbまたはNRcであり、
RaおよびRbは各々独立に水素、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C1-7アルキル-C(=O)-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-C(=O)-O-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
{ここで、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C1-7アルキル-C(=O)-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-C(=O)-O-C1-7アルキルの一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3
R17およびR18は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR19R20であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原
子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
R19およびR20は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであり、
nは1である。 - X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
ここで、R0は水素、ハロゲンまたは-O-C1-7アルキルであり、
R1は-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を
含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
または-C1-7アルキルであり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
または-C1-7アルキルの一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はハロゲン、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-C(=O)-O-R6、
-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10、-C(=O)-NR11R12または-C1-7アルキル-NR13R14であり、
ここで、R5は-C1-7アルキル、またはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R6は-C1-7アルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり、
R13およびR14は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR15R16、H、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]または-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R15およびR16は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
KはOまたはSであり、
YはCRaRb またはNR c であり、
RaおよびRbは各々独立に水素、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR17R18であるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
{ここで、-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR17R18の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
R17およびR18は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR 19 R 20 であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20、-C1-7アルキル-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、3員~7員シクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、-C(=O)-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C(=O)-シクロアルキル[この際、シクロアルキルは3員~7員シクロアルキルである]、-C(=O)-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C(=O)-フェニル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C(=O)-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、ハロゲン、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、3員~7員シクロアルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、-CF3、
で置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであり、
nは1である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
R0は水素またはハロゲンであり、
R1は-C1-5ハロアルキルであり、
R2およびR3は各々独立にH、ハロゲン、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
であり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
の一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はハロゲン、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-
NR9R10または-C(=O)-NR11R12であり、
ここで、R5はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立に-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR15R16であり、
{ここで、R15およびR16は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
KはOであり、
YはCRaRb またはNR c であり、
RaおよびRbは各々独立に水素または-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19
R20であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]または-C(=O)-O-C1-7アルキルで置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはFまたはBrであり、
nは1である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - X1~X4は各々独立にCR0またはNであり、
R0は水素またはFであり、
R1はCF2Hであり、
R2およびR3は各々独立にH、F、Br、
N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
であり、
{ここで、前記N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルケニル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
フェニル、インドリル、
の一つ以上の水素は、R4で置換されてもよく、
R4はF、-C1-7アルキル、-C1-7ハロアルキル、-O-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル、-C(=O)-C1-7アルキル-OH、-C(=O)-O-C1-7アルキル、-S(=O)2-C1-7アルキル、3員~7員シクロアルキル、3員~7員ハロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール、
-C1-7アルキル-C(=O)-R5、-C1-7アルキル-R7、-C1-7アルキル-O-R8、-NR9R10または-C(=O)-NR11R12であり、
ここで、R5はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R7はN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルまたは3員~7員シクロアルキルであり、
R8は-C1-7アルキルであり、
R9およびR10は各々独立に-C1-7アルキルであり、
R11およびR12は各々独立にHまたは-C1-7アルキルであり}、
RxおよびRyは各々独立に-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR15R16であり、
{ここで、R15およびR16は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
KはOであり、
YはCRaRb またはNR c であり、
RaおよびRbは各々独立に水素または-C1-7アルキルであるか、またはRaおよびRbは互いに連結されて3員~7員シクロアルキルを形成し、
Rcは水素、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-NR19R20であり、
{ここで、-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-ヘテロシクロアルキル[この際、ヘテロシクロアルキルはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルである]、-C1-7アルキル-フェニル、-C1-7アルキル-ヘテロアリール[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]、-C1-7アルキル-O-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-NR19R20の一つ以上の水素は、-C1-7アルキル、-O-C1-7アルキル、N、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-C1-5ハロアルキル[この際、ヘテロアリールはN、O、またはSを含む群から選択された1個~3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールである]または-C(=O)-O-C1-7アルキルで置換されてもよく、
R19およびR20は各々独立に-C1-7アルキルであり}、
はフェニレンであり、
ハロゲンはFまたはBrであり、
nは1である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - 請求項1~6のうちいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物。
- 前記薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素6活性関連疾患を予防または治療する、請求項7に記載の薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素6活性関連疾患は、感染性疾患;新生物(neoplasm);内分泌疾患;栄養および代謝疾患;精神および行動障害;神経疾患;眼および付属器の疾患;循環器疾患;呼吸器疾患;消化器疾患;皮膚および皮下組織疾患;筋骨格系およ
び結合組織疾患;および先天奇形または変形、および染色体異常から選択されるいずれか一つ以上である、請求項8に記載の薬剤学的組成物。 - ヒストン脱アセチル化酵素6活性関連疾患を予防または治療するための薬剤の製造において、請求項1~6のうちいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
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