KR20060130159A - 당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소억제제로서의(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소억제제로서의(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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조셉 듀다시
장용젱
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Abstract

본 발명은 하기의 식(I)의 약제학적 활성 퀴녹살리논, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 수화물, 또는 용매 화합물, 이들을 포함한 조성물, 및 이들을 사용하고 제조하는 방법; 및 I형 당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소 억제제로서의 이들의 용도를 특징으로 한다.
Figure 112006055475400-PCT00086
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 6알킬, 또는 할로이고;
R2는 H 또는 할로이며;
R3은 H, C1 - 6알킬이며, X는 N 또는 CH이고;
Y는 공유 결합, -NHCO- 또는 -CONH-이며;
Z는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 및 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-멤버 헤테로사이클릴이고; 및
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소 억제제로서의 (3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드 유도체 및 관련 화합물{(3-OXO-3,4-DIHYDRO-QUINOXALIN-2-YL-AMINO)-BENZAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS GLYCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY}
비인슐린의존당뇨병(NIDDM)은 근육, 지방 조직 및 간을 포함한 수많은 표적 조직에 대한 인슐린 작용의 결손을 특징으로 하는 다유전자 질병이다. 정상적인 글루코오즈 항상성은 모든 인슐린-반응성 조직 내에서 정밀한 대사 조절이 요구되지만, NIDDM의 발병기전에 대한 각각의 이러한 조직의 상대적 중요성은 불분명하게 남아있다고 잘 알려져 있다.
더욱 명확하게, 정상적인 글루코오즈 항상성의 유지는 1) 글루코오즈의 수송 및 인산화, 2) 인산화된 글루코오즈 단당류로부터의 글리코겐의 집합, 3) 글리코겐분해 및 간의 글루코오즈 생성을 촉진시키는 이러한 것들을 포함하는 수많은 세포 단백질에 의해 매개된 고도로 결합된 사건들의 일련을 포함한다. 이러한 과정의 각각은 치료상 중재용으로 가능한 위치를 나타낸다. 여러 개의 경로는 NIDDM 내의 순환하는 혈 중 글루코오즈 수치의 조절과 관련된 간의 글루코오즈 생성(HGP)을 조절한다. 간의 글루코오즈 생성이 비당뇨병 환자에 비해 II형 당뇨병 환자에게서 상당하게 증가되므로(Consoli, A. (1992) Diabetes Care 15: 430-44, Gerich J.E. (1992) Horm, Metab. Res. 26: 18 내지 21), 간의 글루코오즈 배출량을 감소시키는 약제는 당뇨병 치료용으로 유리하다. 또한, 식 후에, HGP의 정상적인 억제가 II형 당뇨병 내에서는 관찰되지 않는다는 것은 잘 알려져 있다(Gerich, 1992). 그러므로, 당뇨병 환자 내의 조절되지 않는 간의 글루코오즈 생성이 상승된 혈장 글루코오즈 수치에 기여하는 것을 보여준다.
글루카곤 및 인슐린 각각은 간에 의해 조절되는 글루코오즈 대사 내에서 중요한 조절 기능을 담당한다. 혈 중 글루코오즈의 감소에 대한 반응으로, 이자의 알파 세포에서 글루카곤을 분비하고, 차례대로 간에 있는 글루카곤 표면 수용체에 결합한다. 글루카곤 수용체 활성화는 인산화효소 키나아제의 단백질 키나아제 A-의존 인산화를 촉진한다. 이는 차례대로, 인산화효소 b의 인산화를 일으키고; 이에 의하여 글리코겐 인산화효소는 이의 활성 a 형태로 전환된다. 글리코겐은 Glc-1-P로 전환되고 결국 글루코오즈는 정상 수치의 혈장 글루코오즈로 재저장된다. 혈장 글루코오즈 수치가 증가하면, 인슐린에 의해 골격근 및 지방 내의 글루코오즈 섭취가 증가하고 간 내에서 글리코겐 합성을 증진시킨다. 또한, 인산화효소-의존 글리코겐의 이상이 발생해도 또한 인슐린에 의해 차단된다 (Bollen, M., 및 Stalmans,)(1992)(Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 27:227 내지 281). 따라서 간은 혈장 글루코오즈 수치에 대한 중요한 완충제 역할을 담당하고 글리코겐 인산화효소는 글루코오즈 대사의 상호억제 조절에 대한 중요한 접합부에 위치한다.
글리코겐 인산화효소는 두 가지의 상호전환 형태로 존재한다: 탈인산화된 불활성화 형태(인산화효소 b) 및 인산화된 활성화 형태(인산화효소 a)(Newgard 등.(1989)에 의해 검토, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24:69 내지 99). 휴식근 내에서, 글리코겐 인산화요소는 불활성화(형태)이고, AMP의 비-공유 협동 결합 또는 공유 인산화에 의해 활성화될 수 있다. 인산화효소 a는 비록 AMP의 첨가가 활성도의 10 내지 20%의 증가를 가져올 수 있지만 활성화를 위한 AMP가 필요하지 않다(Oikonomakos 등., 1999)(Protein Sci. 8: 1930 내지 1945). 두 가지 형태 모두는 덜 활성화된 T-상태 및 더욱 활성화된 R-상태로 존재할 수 있다(Monod 등., (1965) (J.Mol. Biol. 12: 88 내지 118). T-상태는 ATP, Glc-1-P, 글루코오즈 및 카페인의 결합에 의해 안정화되는 반면 R-상태는 AMP 기질 및 유사체에 의해 유도된다(Johnson 등., (1989), In Allosteric enzymes. Boca Raton, FL: CRC Press, 81 내지 127: Okionomakos 등., 1992, 및 Johnson, L.N. (1992) FASEB J. 6: 2274 내지 2282).
카페인이 또한 퓨린 억제(I) 자리에의 결합에 의해 글리코겐 인산화효소 활성도를 조절하는 것을 보여준다 (Kasvinsky 등., (1978) J. Biol. Chem. 253: 3343 내지 3351)(Ercan-Fang 등., (1997)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 1312 내지 1318). 비록 일부의 글루코오즈 및 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 저해제가 설치류 세포 및 조직 내에서 글리코겐분해를 억제한다고 알려져있지만, 이런 화합물의 어느 것도 생체 내에서 구강 활성도를 유지하지 못한다 (Kasvinsky 등., (1981) Can. J. Biochem. 59:387 내지 395; Board, M. 등., (1995a) Eur. J. Biochem.228: 753 내지 761; Board 등., (1995b) Biochem. J. 311:845 내지 852).
글루코오스신합성 억제제와 더불어 간의 글루코오즈 생성(HGP)을 조정하기 위한 시도는 제한된 성공을 거두었다. 시험관 내 또는 당뇨병에 걸린 설치류 내의 글루코오즈신합성을 억제하는 약제는 인간 내에서 임상적으로 효과적이거나 안전하지 않았다(Yki-Javinen, (1994) Diabetes Nutr. Metab. 7:109 내지 119; Bressler 및 Johnson, (1992) Diabetes Care 15: 792 내지 805). 이러한 화합물은 글루코오즈신합성 기질 또는 지방산 대사의 감소에 의해 글루코오즈신합성을 억제한다(Bressler 및 Johnson, (1992)). 글루코오즈신합성 억제를 포함한 다양한 효과를 가지는 항당뇨병 약제인 메타포민을 제외하고, 대부분의 억제제는 간의 자동조절에 의해 야기되는 HGP 및 혈장 글루코오즈 수치를 감소하는데 실패하였고, 간의 글리코겐분해의 보상적 증가는 HGP의 높은 비율을 유지한다(Yki-Javinen, 1994). HGP를 감소하기위한 글리코겐분해 억제에 대한 대안적 접근은 완벽하게 알려지지 않았다. 글루코오즈-1-인산(Glc-1-P)에 대한 글리코겐의 분해적 가인산분해로부터의 글루코오즈 생성의 속도제한 단계는 글리코겐 인산화효소(GP)에 의해 촉매된다.
간단하게 말해서, 글리코겐 인산화효소는 당뇨병 고혈당증에 상당히 기여하는 과잉의 간 글루코오즈 생성의 조절과 관련되어 있다. 특히 글리코겐 인산화효소를 억제하는 화합물은 흡수후 상태 내의 혈중 글루코오즈 수치를 감소시키며; 이에 의하여 II형(2) 당뇨병에 대한 보조 치료법으로 제공된다. 특히 글리코겐 인산화효소를 억제할 선택적 약제 투여는 혈중 글루코오즈의 동시적 감소와 함께 감소된 간의 글루코오즈 생성 및 골격근 내의 글리코겐의 축적 증가를 야기한다. 특정 글리코겐 인산화효소 억제제의 고혈당증 효과는 병용치료법에 유리하다.
[본 발명의 요약]
본 발명은 하기의 식(I)의 약제학적 활성 퀴녹살리논, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 수화물, 또는 용매 화합물, 이들을 포함한 조성물, 및 이들을 사용하고 제조하는 방법을 특징으로 한다.
Figure 112006055475400-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, C1 - 6알킬, 또는 할로이고;
R2는 H 또는 할로이며;
R3은 H, C1 - 6알킬이며,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 공유 결합, -NHCO- 또는 -CONH-이며;
Z는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 및 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-멤버 헤테로사이클릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식(I) 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체(vehicle)를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 면은 글리코겐 인산화요소에 의해 매개된 증상 또는 질병의 치료 방법으로 치료상 필요에 의해 식(I)의 화합물을 포함한 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 질병 또는 증상은 II형 당뇨병 및 비만증을 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 기재된 내용과 청구항에 의해 명백하게 될 것이다.
[상세한 설명]
A. 용어
하기 용어는 여기 명세서 전반에서 이들의 용도에 의해 하기처럼 정의된다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위하여 적어도 하나의 수소가 제거된 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기 분자의 나머지에 결합된 말단 산소를 가지는 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소가 각각 NH(또는 NR), S, 및 SO2로 대체된 알콕시와 유사하다. 헤테로알킬은 알콕시, 아미노알킬, 티오알킬 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 등을 포함하고, 이런 것들의 어떤 것으로 임의로 치환될 수 있다. 아릴은 또한 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬 그룹을 포함한다. 아릴은 임의로 치환된 6-멤버 탄소환 방향족환을 포함하는 환 시스템을 포함하며 여기에서 시스템은 이환식, 브리지(bridge), 및/또는 융합된 것이 될 수 있다. 이 시스템은 방향족, 또는 부분적으로 또는 완전하게 포화된 환을 포함할 수 있다. 환 시스템의 예로 인데닐, 펜탈에닐, 1-4-디하이드로나프닐, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 이소퀴녹리닐, 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 원자 및 환 내의 적어도 하나의 헤테로 원자(N, O, S) 또는 헤테로원자 모이어트(SO2, CO, CONH, COO)를 갖는 임의로 치환된 방향족 및 비방향족환을 포함한다. 다르게 지정되지 않는 한, 헤테로사이클릴은 3-퓨릴 또는 2-이미다졸릴과 같은 탄소 원자 또는 N-피페리디닐 또는 1-피라졸릴과 같은 헤테로 원자를 통한 분자의 나머지에 관련된 원자가를 가질 수 있다. 바람직하게, 단환식 헤테로사이클릴은 5 내지 7 개의 환 원자 또는, 5 내지 6 개의 환 원자를 가지며, 이 때 환 내에서 1 내지 5 개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 모이어트, 바람직하게는 1 내지 3 또는 1 내지 2개, 또는 1개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 모이어트가 될 수 있다. 헤테로사이클릴은 포화되거나, 불포화되거나, 방향족(예를 들어, 헤테로아릴), 비방향족, 또는 융합될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 또한 임의로 치환된 탄소환 또는 헤테로환 5- 또는 6-멤버인 방향족 환으로 임의로 압축된 것과 같은 융합된 환, 두고리식을 포함한다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 5- 또는 6-멤버 탄소환 또는 헤테로환 방향족 고리로 압축된 1, 2, 또는 3 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 6-멤버 헤테로방향족 환을 포함한다. 여기에서 5- 또는 6-멤버 방향족 환으로 압축된 헤테로환 5- 또는 6-멤버 방향족 환은 6-멤버 환인 1, 2, 또는 3 질소 원자 또는 5-멤버 환인 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
"헤테로사이클"의 예로 티아졸일릴, 퓨릴, 티에닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌일, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퓨라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 몰포리닐을 포함한다. 예를 들어, 바람직하게 헤테로사이클릴 또는 몰포리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 티에닐을 포함한 헤테로환 라디칼이고, 더욱 바람직하게 피페리디닐 또는 몰포리닐을 포함한다.
예로 제시된 헤테로 아릴의 예는 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴이다.
"아실"은 수소 원자(즉, 포밀 그룹), 또는 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐쇄, 또는 헤테로사이클릴 중 하나에 결합된 칼보닐 모이어트를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 또는 플루오로메틸티오와 같은 하나 이상의 할로 원자를 가지는 알킬 그룹에 대한 치환체로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 및 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 아미드" 또는 "염, 에스테르, 아미드, 수화물 및 용매화합물"는 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응이 없이 환자의 조직에 접하는데 약리학적으로 유효하고 적합한 합리적인 유익/유해 비율 내의 카르복실레이트 염, 아미노 산 추가 염, 에스테르, 및 아미드를 포함한다. 이러한 염(또는 에스테르, 및/또는 아미드)는 예를 들어, C1 - 8알킬, C3 -8 사이클로알킬, 아릴, C2 -10 헤테로아릴 또는 C2 -10 비-방향족 헤테로환 염(또는 에스테르, 및/또는 아미드)이 될 수 있다. 대표적인 염으로 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발리레이트, 올레산염, 팔미틴산염, 스테아르산염, 라우레이트, 붕산염, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타타르산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알킬리 토금속 양이온, 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및, 에틸아민과 같은 아민 양이온, 4차 암모늄, 비-독성 암모늄을 포함할 수 있다. 예로 S.M. Berge. 등 "Pharmaceutical Salts," J.Pharm. Sci., 1977, 66:1-19도 여기에 참고로 포함된다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 일차 C1 -6 알킬 아민 및 2차 디(C1-6 알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 2차 아민은 적어도 1개의 질소 원자, 및 1 및 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-멤버 헤테로환 또는 헤테로방향족 고리 모이어트를 포함한다. 바람직한 아미노는 암모니아, C1 -3 알킬 1차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유래된다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C1 - 7알킬, C5 -7 사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 및 에틸 에스테르를 포함한다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질병 또는 증상과 연관되어 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 필요한 인간 및 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 비-인간 영장류)과 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자 또는 대상은 사람이다.
"조성물"은 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 얻어진 어떤 산물뿐 아니라, 특정량의 특정 성분을 포함하는 산물을 포함한다.
"치료상 유효한 양" 또는 "유효한 양"은 연구자, 수의학자, 내과 의사 또는 다른 임상 의학자에 의해 찾은 조직계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 약제의 양을 의미하며 치료되는 증상 또는 질병의 증상 완화를 포함한다.
이 명세서 및 청구항 내의 다양한 라디칼과 관련되어, 일반적으로 주목해야할 세가지가 있다. 첫번째는 원자가와 관련된다. 포화, 불포화, 또는 방향족이든지, 및 환, 직쇄 또는 측쇄이든지 간에 모든 탄화수소 라디칼 및 모든 헤티로환 라디칼과 유사한 모든 라디칼 각각은 청구항 내에서 지정된 1가, 2가 또는 다가 라디칼 및 그 형태의 치환된 라디칼을 포함한다. 문맥에서 치환체는 제거된 적어도 2개의 수소 원자(2가) 또는 제거된 그 이상의 수소 원자(다가)를 갖는 알킬렌 또는 탄화수소 라디칼을 지정할 것이다. 분자의 2 부분에 연결된 2가 라디칼의 예로 -(CH2)n-Z 모이어트에 페닐이 연결된 식(I) 내의 Y이다.
두번째로, 여기에 정의된 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환된 알킬 및 헤테로사이클릴 그룹에 포함하는 것으로 이해된다. 하이드로칼빌은 알킬렌, 알케닐렌 등과 같은 상응하는 2가 라디칼(또는 다가) 뿐 아니라 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐(방향족 또는 불포화된 것에 상관없이)과 같은 탄소 및 수소를 포함한 일가 라디칼을 포함한다. 헤테로칼빌은 탄소, 임의로 수소, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 1가 및 2가(또는, 다가) 라디칼을 포함한다. 일가 헤테로칼빌의 예로 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 디알킬아미노, 하이드록시알킬 등을 포함한다. 예에서, "알킬" 사용시에, 이는 1 내지 5, 1 내지 3, 또는 2 내지 4 개의 치환체와 같은 1개 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 알킬 그룹은 1 내지 3 치환체를 갖는다. 치환제는 동일(디하이드록시- 또는 디메틸-치환된), 유사(클로로플루오로-치환된), 또는 상이(클로로- 또는 아미노메틸-치환된)할 수 있다. 치환된 알킬의 예로 할로 알킬(플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸, 트리플루오로메틸 및 3-아이오도사이클로펜틸과 같은), 하이드록시알킬(하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필과 같은), 아미노알킬(아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 2-아미노프로필과 같은), 니트로알킬, 알킬알킬 등을 포함한다. 디(C1-6 알킬)아미노 그룹은 예를 들어, 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노를 형성하는 독립적으로 선택된 알킬 그룹, 또한 디메틸 아미노 또는 디에틸아미노와 같은 동일한 알킬 그룹의 두개를 갖는 디알킬아미노 그룹을 포함한다. 비슷하게, "헤테로사이클릴"도 치환되는 것으로 이해한다.
세번째로, 안정한 화합물만 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 다음 부분에 기재되어 있다.
B. 화합물들
본 발명은 식(I)의 화합물을 특징으로 한다. 이와 같은 예로 하기와 같은 식(I)의 화합물을 포함한다 :
(a) R1 은 H이고;
(b) R2는 H이며;
(c) R3는 H 또는 C1 - 3알킬이고;
(d) n은 0 또는 1이며;
(e) Y는 -CONH-이고;
(f) R3은 하이드록시, 카르복시, 디메틸아미노, 피페리디닐, 피리딜, 또는 몰폴리닐로 치환된 알킬이며;
(g) Z는 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 피리다질, 피라졸릴, N-메틸-피라졸릴, 피리미딜, 피롤릴, N-메틸-피롤, 이미다졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
(h) Z는 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택되며;
(i) R1 은 H이고; R2 는 H이며; 및 R3은 H 또는 C1 -2 알킬이고;
(j) n은 0 또는 1이고; 및 Y는 -CONH-이며;
(k) Z는 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 피리다질, 피라졸릴, 피리미딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
(l) (k) 및 n은 0 또는 1일 때;
(m) (i) 및 (j)일 때;
(n) (g), (i) 및 (j)일 때;
(o) (e) 및 (i)일 때;
및 상기 조합물들이다.
Y=CONH인 바람직한 화합물의 예로 하기의 것을 포함한다:
N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-5-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(7-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노]-벤즈아미드;
4-(4,6-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
4-[4-(2-하이드록시-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
4-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드이다.
Y=NHCO인 바람직한 화합물의 예로 하기의 것을 포함한다:
이속사졸-5-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드;
이속사졸-3-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드; 및
N-[4-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-니코틴아미드이다.
Y가 공유인 더욱 바람직한 화합물로 하기의 것을 포함한다:
1-메틸-3-[4-(1H-피롤-2-일)-페닐아미노]-1H-퀴녹살린-2-온; 및
3-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온이다.
추가된 바람직한 화합물은 하기의 것을 포함한다:
N-이속사졸-3-일-4-(7-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(6-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(6-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(7-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
4-(7-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
N-이속사졸-3-일-4-[7-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노]-벤즈아미드;
4-[7-플루오로-4-(2-피페디린-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-옥사졸-2-일-벤즈아미드;
N-퓨란-2-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피롤-3-일)-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-벤즈아미드;
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드;
N-(1H-이미다졸-2-일)-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
N-이속사졸-3-일메틸-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드이다.
C. 합성
본 발명의 화합물은 통상적인 합성 유기 방법, 및 조합 또는 메트릭스 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 세가지 도식 및 주의할 점은 실시예 1 내지 78에 예시되어 있다.
Y= CONH 인 퀴녹살린에 대한 일반적인 합성 도식
Y=CONH인 유사체의 합성은 적합하게 치환된 2-니트로-아닐린의 알킬화 또는 적합하게 치환된 2-플루오로-니트로벤젠에 치환된 아민의 추가로 시작한다. 니트로 그룹은 아민으로 환원되고 디아민은 디에틸 옥살레이트로 처리하여 퀴녹살린디온을 수득하였다. 인 옥시클로라이드와 디온의 반응하여 클로로이미데이트를 얻는다. 메틸 4-아미노-벤조에이트를 클로로이미데이트에 첨가한 후에 적합한 아민과 아미드를 형성하여 목적하는 화합물을 얻는다.
도식 1
Figure 112006055475400-PCT00002
Y= NHCO 인 퀴녹살리논에 대한 일반적인 합성 도식
Y=NHCO인 유사체에 대한 클로로이미데이트는 앞에 기재된 유사한 방법으로 합성된다. 적합한 아민과 아미드를 형성하여 메틸 4-아미노-벤조에이트를 클로로이미데이트에 첨가한 후 목적하는 화합물에 제공한다. 1,4-디아미노-벤젠을 클로라이드이미데이트에 첨가한 후에 적합한 산 클로라이드와 반응하여 도식 2에 있는, 목적하는 화합물을 얻는다.
도식 2
Figure 112006055475400-PCT00003
Y=공유 결합인 퀴녹살리논에 대한 일반적인 합성 도식
Y=NHCO인 유사체에 대한 클로로이미데이트는 앞에 기재된 유사한 방법으로 합성한다. 4-요오드-아닐린을 첨가하고 팔라듐이 적합한 보론산 또는 스탄난과의 결합을 촉매하여 목적하는 화합물을 얻는다. 또한, 클로로이미데이트에 적합하게 4-치환된 아닐린을 첨가할 수 있어 단일과정(도식 3)에서 목적한 혼합물을 얻는다.
도식 3
Figure 112006055475400-PCT00004
D. 제형 및 투여
본 발명의 혼합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 염기 또는 산 추가 염 형태의 특정 화합물의 유효량인 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합된다.
담체는 목적하는 투여용 제제의 형태에 따라 광범위하고 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 적절한 단위 투여량 형태로 바람직한 것으로, 구강 투여 또는 비구강 주입용이 바람직하다. 예를 들어, 구강 투여량 형태의 조성물을 제조할 경우, 통상적인 약제학적 배지의 어떤 것도 사용될 수 있다. 이러한 것들로, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이; 산제, 환제, 켑슐 및 정제의 경우 스타치, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 고체 담체가 포함된다. 투여시에 이들의 각각 경우의 관점에서, 정제 및 켑슐은 구강 투여 단위 형태로 가장 이로우며, 각 경우에 고체 약제학적 담체는 통상적으로 사용된다. 비경구 조성물에서, 담체는 통상적으로 예를 들어, 용해도를 보조하는 다른 성분들이 포함될 수 있지만 대부분보다 적은 양의 멸균수(sterile water)를 포함할 것이다. 주사가능한 용액은 식염수 용액, 글루코오즈 용액, 또는 식염수 및 글루코오즈 용액의 혼합물을 포함한 담체로 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액은 사용될 수 있는 액체 담체, 현탁용제 등과 같은 적합한 경우에 또한 제조될 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에서, 담체는 투과 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 어떤 특징을 지닌 피부에 상당한 유해한 영향을 주지 않는 적합한 첨가제를 적은 비율로 임의로 혼합한다. 이와 같은 첨가제는 피부 투여를 용이하게 하거나/하고 목적하는 조성물 제조시에 도움이 될 수 있다. 이와 같은 조성물은 예를 들어, 경피 패치, 스폿-온(spot on), 연고와 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 염기 형태에 상응하는 이들의 증가된 수성 용해도 때문에 식(I) 화합물의 산 첨가염은 수성 조성물의 제제를 더욱 적합하게 한다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위해 앞에 언급된 투여 단위 형태의 약제학적 조성물을 제제하는 것이 특히 이롭다. 여기 명세서에서 사용된 투여 단위 형태는 단위 투여량으로 적합한 물리학적으로 분리된 단위를 의미하며 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 관련된 목적하는 치료상의 효과를 생기게 하기위해 계산된 활성 성분의 선행 결정된 양을 포함한다. 이러한 투여 단위 형태의 예로 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제), 캡슐, 알약, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액, 현탁액, 차숟가락 하나 가득의 분량, 큰 스푼 하나 가득의 분량 등 및 그의 각각의 다양한 형태이다.
약제학적으로 허용가능한 산첨가염은 기재된 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성 비-독성 산 추가 염 형태를 포함한다. 후자는 적합한 산과 처리한 염기 형태에 의해 편리하게 수득될 수 있다. 적합한 산으로 하이드로할로겐산(예를 들어 하이드로염소산 또는 하이드로브롬산)과 같은 무기산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루비산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팔모산 등과 같은 유기산을 포함한다. 추가 염이란 용어는 또한 기재된 화합물의 용매 화합물 및 형성 가능한 그의 염을 포함한다. 이와 같은 용매로는 예를 들어, 수화물, 알코올화합물 등이 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.
입체이성질체 형태는 식(I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 이성질체 형태로 정의한다. 다르게 언급되거나 지정되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 의미하며, 여기에서 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 더욱 특히, 입체이성질체생성 중심은 (R)- 또는 (S)-구조를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 포화 라디칼은 시스- 또는 프랜스-구조를 가질 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체 및 기재된 화합물의 어떤 비율 내의 그의 혼합물을 포함한 입체화학적 이성질체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 이들의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 형태는 상기에서 명확하게 지정되어있진 않지만, 하기의 화학식들은 본 발명의 범위 내에 포함하는 것을 의도한다.
글리코겐 인산화 효소에 의해 매개된 질병 또는 증상의 치료에 대한 기술자는 이 후에 보여지는 테스트 결과 및 다른 정보로부터 유효한 일일량을 쉽게 결정할 수 있다. 통상적으로, 치료상 유효량은 무게당 0.001 내지 5mg/kg, 더욱 바람직하게 무게당 0.01 내지 0.5mg/kg으로 생각된다. 하루 동안 적절한 간격으로 2, 3, 4회 이상의 하위-복용량(sub-dosage)으로 치료상 유효량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 하위-복용량은 단위 복용량 형태, 예를 들어, 0.05 내지 250mg 또는 750mg를 포함하고, 특히 단위 복용량 형태당 0.5 내지 50mg의 활성 성분을 포함하는 것으로 제제화될 수 있다. 실시예는 2, 4, 7, 10, 15, 25 및 35mg의 복용량 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 서방성 제제, 또는 피하조직 또는 경피 패지 제형으로 제조될 수 있다. 기재된 화합물은 또한 분부, 또는 다른 국소 또는 흡입 가능한 제형으로 제제화될 수 있다.
투여의 정확한 복용량과 빈도는 당업계의 숙련자가 잘 공지된 방법에 따라, 사용되는 식(I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각성, 나이, 몸무게 및 일방적인 특정 환자의 신체적 조건 및 환자가 복용중인 다른 약에 의해 결정된다. 또한, 여기에서 유효한 일일량은 본 발명의 화합물을 처방한 의사의 평가 및/또는 치료받는 환자의 반응에 의해 줄어들거나, 증가 될 수 있다.
다음 부분은 기재된 화합물 및 조성물의 용도와 관련된 상세한 정보를 포함한다.
E. 용도
본 발명의 혼합물 및 조성물은 약제학적으로 활성이다. 예를 들어, 이들은 글리코겐 인산화요소-매개 증상 및 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 여기에서 질병은 NIDDM 또는 II형(2) 당뇨병, 고혈당증(특히, 흡수후 상태)를 포함한다.
F. 실시예
화합물 1:
1-메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00005
방법 A:
0℃에서 디클로로메탄(80mL) 내의 N-메틸-1,2-페닐렌디아민(5g, 41mmol) 용액에 트리에틸아민(11.4mL, 82mmol)을 첨가하였고, 이어서 에틸 클로로옥소아세테이트(4.6mL, 41mmol) 추가로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후에 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 씻은 후에, 건조시켜 옅은 분홍색 고체를 수득하였다.
화합물 2:
3-클로로-1-메틸-1H-퀴녹살린-2온
Figure 112006055475400-PCT00006
방법 B:
톨루엔(30mL) 내의 화합물 1(3g, 17mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸 아민(2.4mL, 13.6mmol)을 첨가하였고 이어서 인산 옥시클로라이드(2.4mL, 25.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 어두운 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 차가운 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 씻어내고, 건조시키고(마그네슘 설페이트 이용), 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통과시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
화합물 3:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00007
방법 C:
아세토니트릴(20mL) 내의 화합물 2(1.4g, 7.3mmol) 용액에 메틸 4-아미노벤조에이트(1g, 6.6mmol)을 첨가하였다. 이 반응을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 침전된 고체를 진공 여과로 수집하고, 포화된 중탄산나트륨 및 물로 씻은 후에, 진공상태에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
화합물 4:
N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00008
방법 D:
실온에서 톨루엔(1.5ml) 내의 트리메틸알루미늄(헥산 내에서 2M, 0.62mmol, 0.31mL)의 용액에 톨루엔(0.5mL) 내의 3-아미노이속사졸(0.31mmol, 26mg)을 주사기를 통해 적가하여 첨가하였다. 30분 후에, 화합물 3을 첨가하였고, 이 결과물을 5시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1N의 염화수소산 용액으로 퀸치한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 씻고 건조시켰다(마그네슘 설페이트 이용). 실리카 겔(15% 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 상에서 수득된 고체를 진공 정제로 용매를 제거한 후에 백색 고체를 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.3 Hz,1H), 8.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.43-7. 31 (m, 2H), 7.07 (d, J=1.3 Hz,1H), 3.72 (s, 3H).
화합물 5:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00009
화합물 5를 방법 D로 3-아미노피라졸 및 화합물 3에서부터 황색 고체로 수득 하였다.
'H NMR (DMSO)δ 12.41 (s,1H), 10.65 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63 (m,1H), 7.50 (m,1H), 7.43-7. 30 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 3.72, (s, 3H).
화합물 6:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00010
화합물 6을 방법 D로 3-아미노티아졸 및 화합물 3에서부터 황색 고체로 수득하였다.
lH NMR (DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.7, 1.6 Hz,1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.51 (m,1H), 7.44-7. 31 (m,2H), 7. 27 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
화합물 7:
N-이속사졸-5-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤 즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00011
화합물 7을 방법 D로 5-아미노이속사졸 및 화합물 3에서부터 황색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 11. 89 (s,1H), 9.84 (s, 1H), 8.51 (d, J=1. 8 Hz,1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7. 9 Hz, 1H), 7.43-7. 31 (m, 2H), 6.43 (d, J=1.9 Hz,1H), 3.72 (s, 3H).
화합물 8:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00012
화합물 8을 방법 D로 3-아미노-1-메틸피라졸 및 화합물 3에서부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.66 (s,1H), 9.74 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m,1H), 7.42-7. 31 (m, 2H), 6.60 (d, J=2.3 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 s, 3H)
화합물 9:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-3-일-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00013
화합물 9을 방법 D로 3-아미노티오펜 및 화합물 3에서부터 황색 고체(37mg)로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.53 (s,1H), 9.74 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.0 Hz,2H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=3.2, 1,2 Hz,1H), 7.60 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz,1H), 7.49-7. 30 (m,SH), 3.7 (s, 3H).
화합물 10:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00014
화합물 10을 방법 D로 2-아미노메틸-티오펜 및 화합물 3에서부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.01 (t, J=5.7 Hz,1H), 8.26(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.77 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz,1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.3 Hz,1H), 7.41-7. 29 (m, 3H), 7.03, (m,1H), 6.97 (dd, J=5.0, 3.4 Hz,1H), 4.64 (d, J=5. 8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
화합물 11:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00015
화합물 11을 방법 D로 2-아미노메틸-퓨란 및 화합물 3에서부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 9.69 (s,1H), 8.84 (t, J=6.2 Hz,1H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (m,lH), 7.49 (dd, J=8.2, 1.2 Hz,1H), 7.41-7. 29 (m, 2H), 6.40, (dd, J=3.2, 1.9 Hz,1H), 6.28 (dd, J=3.2, 0.7 Hz,1H), 4.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
화합물 12:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-피라진-2-일-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00016
화합물 12를 방법 D로 아미노피라진 및 화합물 3에서부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.97 (s,1H), 9.82 (s,1H), 9.44 (d, J=1.6 Hz,1H), 8.48 (m,1H), 8.41 (d, J=2. 5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 1.2 Hz,1H), 7.43-7. 31 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).
화합물 13:
3-(4-아미노-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00017
화합물 13을 방법 C로 1,4-디아미노벤젠 및 화합물 2에서부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 14:
이속사졸-5-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006055475400-PCT00018
방법 E:
실온에서 디클로로메탄(2mL) 내의 화합물 13(50mg, 0.19mmol)의 현탁액에 피리딘(23㎕, 0.28mmol)을 첨가하였고, 이어서 이속사졸-5-카보닐 클로라이드(25mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 침전된 고체를 진공 여과로 수집하고, 물과 디클로로메탄으로 씻어내고, 진공에서 건조한 후에, 백색 고체로 화합물 14를 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.73 (s,1H), 9.52 (s, 1H) 8.82 (d,J=1. 9 Hz,1H), 8.17 (d, J= 9 Hz, 2H),7. 75 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7. 6,1. 5Hz, 1H),7. 47 (m, 1H), 7.38-7. 27 (m, 2H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
화합물 15:
이속사졸-3-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006055475400-PCT00019
화합물 15를 방법 E로 화합물 13 및 이속사졸-3-카르보닐 클로라이드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) 9.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J=9. 1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.7 Hz,1H), 7.46 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz,1H), 7.38-7. 27 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.7 Hz,1H), 3.71 (s, 3H).
화합물 16:
N-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-니코틴아미드
Figure 112006055475400-PCT00020
화합물 16을 방법 E로 화합물 13 및 니코티노일 클로라이드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10. 66 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.27 (d, J=1. 3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=5.1, 1.5 Hz,1H), 8.61 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.3, 1.9 Hz,1H), 7.47 (m,1H), 7.38-7. 27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)
화학식 17:
티오펜-2-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006055475400-PCT00021
화합물 17을 방법 E로 화합물 13 및 티오펜-2-카르보닐 클로라이드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.21 (s,1 H), 9.47 (s, 1H), 8.14 (d, J=9 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=3.8, 1.1 Hz,1H), 7.85 (dd, J=5.1, 1.0 Hz,1H), 7.70 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.4, 1.8 Hz,1H), 7.46 (dd, J=8.2, 1.5 Hz,1H), 7.37-7. 26 (m, 2H), 7.23 (dd, J=4.9, 3.8 Hz,1H), 3.71 (s, 3H).
화합물 18:
퓨란-2-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006055475400-PCT00022
화합물 18을 방법 E로 화합물 13 및 퓨란-2-카르보닐 클로라이드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 10.16 (s,1H), 9.46 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.1 Hz,1H), 7.94 (dd,J=1. 7,0. 8 Hz,1H), 7.73 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.5, 1.6 Hz,1H), 7.46 (dd, J=8.0,1.5 Hz,1H), 7.37-7. 26 (m, 3H), 6.71 (dd, J=3.4,1. 7Hz,1H), 3.71 (s, 3H).
화합물 19:
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드
Figure 112006055475400-PCT00023
화합물 19를 방법 E로 화합물 13 및 1-메틸피롤-2-카르보닐 클로라이드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR(CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.68 (m,1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz,2H0, 7.33-7. 24 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
화합물 20:
3-(4-아이오도-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00024
화합물 20을 방법 C로 화합물 2 및 4-아이오도-아닐린으로부터 황색 고체로 수득하였다.
화합물 21:
3-(4-퓨란-3-일-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00025
실온에서 디메톡시에탄(1.5mL) 내의 화합물 20(100mg, 0.27mmol), 퓨란-3-보론산(45mg, 0.4mmol), 및 테트라키즈(트리페닐포스핀) 팔라듐(31mg, 0,027mmol)의 가스 제거된 용액에 수성 2N 탄산나트륨 용액(1.5mL)을 첨가하였다. 이 반응을 95℃의 질소 대기에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 씻은 후에 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공상태에서 농축하였다. 실리카 겔 상(50% 헥산/디클로로메탄)에서 정제한 후에, 황색 고체인 화합물 21을 수득하였다.
'H NMR(CDCl3) δ 8.49 (s,1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.73(m, 2H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (m,1H), 7.36- 7.24(m, 3H), 6. 72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
화합물 22:
1-메틸-3-[4-(1H-피롤-2-일)-페닐아미노]-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00026
실온에서 디메톡시에탄(1mL) 내의 화합물 20(50mg, 0.13mmol), 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산(42mg, 0.2mmol), 및 테트라키즈(트리페닐포스핀) 팔라듐(16mg, 0.013mmol)의 가스 제거된 용액에 수성 2N 탄산나트륨 용액(1mL)을 첨가하였다. 이 반응을 95℃의 질소 대기에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 씻은 후에 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공상태에서 농축하였다. 실리카 겔 상(50% 헥산/디클로로메탄)에서 정제한 후에, 결과물 황색 고체를 20분 동안 185℃에서 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상(10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에서 정제한 후에 황색 고체인 화합물 22를 수득하였다.
'H NMR (CDC13) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70(m, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.6 Hz,1H), 7.36-7. 24(m, 3H), 6.87(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.78 (s,3H).
화합물 23:
3-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00027
화합물 23을 방법 C로 화합물 2 및 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린으로부터 황색 고체로 수득하였다.
'H NMR(CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.85 (bs(1H), 7.73-7. 70 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.38-7. 26 (m, 4H), 7.22 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H).
화합물 24:
N-에틸-1,2-페닐렌디아민
Figure 112006055475400-PCT00028
방법 F:
에탄올(40mL) 내의 1-에틸-2-니트로-아닐린(2g, 12.1 mmol) 용액에 탄소(500mg) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50 psi 수소 기체 하의 파알 기구(Paar apparatus)에서 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 씻어낸 후에, 조합된 유기 용매를 진공상태에서 농축하였다. 결과물로 황색 오일인 화합물 24를 수득하였다.
화합물 25:
1-에틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00029
화합물 25를 방법 A로 화합물 24로부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 26:
3-클로로-1-에틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00030
화합물 26을 방법 B로 화합물 25로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 27:
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00031
화합물 27을 방법 C로 화합물 26 및 메틸 4-아미노벤조에이트로부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 28:
N-이속사졸-3-일-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00032
화합물 28을 방법 D로 화합물 27로부터 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 11.29 (s,1H), 9.80 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66-7. 30 (m, 4H), 7.07 (d, J=1.7 Hz,1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7. 1 Hz, 3H).
화합물 29:
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00033
화합물 29를 방법 D로 화합물 27로부터 황색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 12.4 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.42-7. 29 (m, 2H), 6.65 (s, lH), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7. 1 Hz, 3H).
화합물 30:
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00034
화합물 30을 방법 D로 화합물 27로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 12.47 (s,1H), 9.82 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 7.7, 1. 5 Hz,1H), 7.56 (m, 2H), 7.44-7. 30 (m, 2H), 7.27 (d, J=3.4 Hz,1H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H).
화합물 31:
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00035
화합물 31을 방법 D로 화합물 27로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 9.69 (s,1H), 9.02 (t, J=6.0 Hz,1H), 8.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz,1H), 7.55 (m, 1H), 7.41-7. 28 (m, 3H), 7.03, (dd, J=3. 4,1. 0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=5. 1,3. 4 Hz,1H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.35 (q,J=6. 9 Hz, 2H),1, 29 (t, J=6. 9 Hz, 3H).
화합물 32:
N2-메틸-피리딘-2,3-디아민
Figure 112006055475400-PCT00036
화합물 32를 방법 F로 2-메틸아미노-3-니트로-피리딘으로부터 오일로 수득하였다.
화합물 33:
4-메틸-1,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00037
화합물 33을 방법 A로 화합물 32로부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 34:
2-클로로-4-메틸-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
Figure 112006055475400-PCT00038
화합물 34를 방법 B로 화합물 33으로부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 35:
4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00039
화합물 35를 방법 C로 화합물 34 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 황색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 9.86 (s,1H), 9.04 (t, J=5.6 Hz,1H), 8. 38 (m,1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.99 (m,1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39-7. 34 (m,1H), 7.02 (m,1H), 6.96 (m, 1H), 4.64 (d, J= 5. 7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
화합물 36:
N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2- 일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00040
화합물 36를 방법 C로 화합물 34 및 4-아미노-N-이속사졸-3일-벤즈아미드로부터 황색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 11.31 (s,1H), 9.96 (s,1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.02 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz,1H), 7.38 (dd, J=7.8, 4.8 Hz,1H), 7.07 (d, J=1.7 Hz,1H), 3.76 (s, 3H).
화합물 37:
메틸-(5-메틸-2-니트로-페닐)-아민
Figure 112006055475400-PCT00041
방법 G:
0℃에서 DMF(50mL) 내의 수소화나트륨(95%, 684mg, 27.1mmol)의 현탁액에 DMF(40mL) 내의 5-메틸-2-니트로-아닐린(4g, 26.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 메틸 요오드화물(7.2mL, 114.8mmol)을 20분 동안 적가하며 첨가하였다. 이 결과물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 결과물을 물로 희석하고, 10분 동안 교반하여, 화합물 37을 적색 고체로 수득하고, 진공 여과로 수집하였다.
화합물 38:
4, N2-디메틸-벤젠-1,2-디아민
Figure 112006055475400-PCT00042
화합물 38을 방법 F로 화합물 37로부터 오일로 수득하였다.
화합물 39:
1,7-디메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00043
화합물 39를 방법 A로 화합물 38로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 40:
3-클로로-1,7-디메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00044
화합물 40을 방법 B로 화합물 39로부터 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 41:
4-(4,6-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00045
화합물 41을 방법 C로 화합물 40 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO) δ 9.63 (s,1H), 9.03 (t, J=5.8 Hz,1H), 8.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.39 (dd, J=5.21, 1.4 Hz,1H), 7.33 (s,1H), 7.16 (dd, J= 8,1 Hz,1H), 7.03 (d, J=3.5 Hz,1H), 6.98 (dd, J= 5.2, 3.5 Hz,1H), 4.64 (d, J=5. 8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
화합물 42:
(4-플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민
Figure 112006055475400-PCT00046
화합물 42를 방법 G로 4-플루오로-2-니트로-아닐린으로부터 적색 고체로 수득하였다.
화합물 43:
4-플루오로-N1-메틸-벤젠-1,2-디아민
Figure 112006055475400-PCT00047
화합물 43을 방법 F로 화합물 42로부터 오일로 수득하였다.
화합물 44:
6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00048
화합물 44를 방법 A로 화합물 43으로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 45:
3-클로로-6-플루오로-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00049
화합물 45를 방법 B로 화합물 44로부터 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 46:
4-(7-플루오로-4메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00050
화합물 46을 방법 C로 화합물 45 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 수득하였다.
'H NMR (DMSO)δ 9.82 (s, 1H), 9.05 (t, J=5.7 Hz,1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8. 8 Hz, 2H), 7.51 (m,1H), 7.43-7. 38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
화합물 47:
[2-(tert-부틸-디메틸-실라녹시)-에틸]-(2-니트로-페닐)-아민
Figure 112006055475400-PCT00051
화합물 47을 방법 G로 2-니트로-아닐린 및 2-브로모에톡시 tert-부틸-디메틸실란으로부터 수득하였다.
화합물 48:
N-[(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-벤젠-1,2-디아민
Figure 112006055475400-PCT00052
화합물 48을 방법 F로 화합물 47로부터 어두운 색의 고체로 수득하였다.
화합물 49:
1-[(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00053
화합물 49를 방법 A로 화합물 48로부터 회색의 고체로 수득하였다.
화합물 50:
3-클로로-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00054
화합물 50을 방법 B로 화합물 49로부터 어두운색 고체로 수득하였다.
화합물 51:
4-[4-(2-하이드록시-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N- 티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00055
화합물 51을 방법 C로 화합물 50 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.02 (t, J=5.7 Hz,1H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62-7. 57 (m, 2H), 7.40- 7.27 (m, 3H), 7.03 (dd, J=3.5,1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz,1H), 4.92 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.75 (appq, J=6.1 Hz, 2H)
화합물 52:
(2-몰폴린-4-일-에틸)-(2-니트로-페닐)-아민
Figure 112006055475400-PCT00056
방법 H:
실온에서 2-플루오로니트로벤젠(6.3mL, 59.3mmol) 및 아세트산나트륨 (138mg, 1.68mmol)의 혼합물에 4-(아미노에틸)-몰폴린(7.4mL, 56.1mmol)을 적가하 여 첨가하였다. 이 반응을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 씻어내고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5 내지 15% 메탄올)에 통과시킨 후에, 화합물 52를 오렌지색 오일로 수득하였다.
화학식 53:
1-(2-몰폴린-4-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00057
방법 I:
에탄올 (55mL) 내의 화합물 52(8.1g, 32.3mmol)의 용액에 탄소(10%, 750mg) 상의 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50 psi 수소 기체 하의 파알 기구(Paar apparatus)에서 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에탄올로 씻어낸 후에, 용액을 총 부피가 약 50mL이 될 때까지 진공에서 농축하였다. 이 용액에 디에틸 옥살레이트(20mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 에탄올을 제거하면서 환류하며 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 결과 침전물을 진공 여과기로 수집하여 갈색 고체인 화합물 53을 수득하였다.
화학식 54:
3-클로로-1-(2-몰폴린-4-일-에틸)-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00058
화합물 54를 방법 B로 화합물 53로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
화합물 55:
N-이속사졸-3-일-4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노]-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00059
화합물 55를 방법 C에 의해 화합물 54 및 4-아미노-N-이속사졸-3일-벤즈아미드로부터 역상 HPLC에 의한 정제 후에 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 11.30 (s,1H), 9.87 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz,1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz,1H), 7.48- 7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J= 1.7 Hz,1H), 4.73 (m, 2H), 4.15-3. 92 (m, 4H), 3.89-3. 57 (m, 4H), 3.51-3.21 (m, 2H).
화합물 56:
4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00060
화합물 56을 방법 C로 화합물 54 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 10.68 (bs,1H), 9.76(s, 1H), 9.07 (t, J= 5.6 Hz,1H), 8.29 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 7.91 (d,J= 8. 58 Hz, 2H), 7.67 (appt, J= 7.5 Hz, 2H), 7.43-7. 35 (m, 3H), 7.04 (s,1H), 6.99-6. 95 (m,1H), 4.77-4. 72 (m, 2H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.05-3. 95 (m, 2H), 3.78-3. 64 (m, 4H), 3.61-3. 53 (m, 2H), 3.31-3. 24 (m,2H).
화합물 57:
4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일아미노)]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00061
화합물 57을 방법 C로 화합물 54 및 메틸 4-아미노벤조에이트로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
화합물 58:
4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-피라졸-3-일-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00062
화합물 58을 방법 D로 화합물 57 및 3-아미노피라졸로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 10.7 (s, 1H), 10.34 (bs, 1H), 9.8 (s,1H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.70-7. 66 (m, 3H), 7.45-7. 35(m, 2H), 6.62 (d, J= 2.3 Hz,1H), 4.76 (appt, J=5.8 Hz, 2H), 4.10-4. 03 (m, 4H), 3.76-3. 54 (m, 4H), 3.51-3. 32 (m, 2H)
화합물 59:
(2-피페리딘-1-일-에틸)-(2-니트로-페닐)-아민
Figure 112006055475400-PCT00063
화합물 59를 방법 H로 2-플루오로니트로벤젠 및 1-(아미노에틸)-피페리딘으로부터 오렌지색 오일로 수득하였다.
화합물 60:
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00064
화합물 60을 방법 I로 화합물 59로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 61:
3-클로로-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00065
화합물 61을 방법 B로 화합물 60으로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
화합물 62:
4-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00066
화합물 62를 방법 C로 화합물 61 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 10.38 (bs,1H), 9.74 (s,1H), 9.08 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7. 8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.42-7. 33 (m,3H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.9, 3.5 Hz,1H), 4.76 (appt, J=6.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=10.6, 2H), 1.85-1.7 (m,SH), 1.43-1.38 (m,1H).
화합물 63:
(2-니트로-페닐)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
Figure 112006055475400-PCT00067
화합물 63을 방법 H로 2-(2-아미노에틸)-피리딘 및 2-플루오로니트로벤젠으로부터 오렌지색 오일로 수득하였다.
화합물 64:
1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00068
화합물 64를 방법 I로 화합물 63으로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 65:
3-클로로-1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00069
화합물 65를 방법 B로 화합물 64로부터 어두운색 고체로 수득하였다.
화합물 66:
4-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일아미도)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00070
화합물 66을 방법 C로 화합물 65 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 9.68 (s,1H), 9.02 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (m,1H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (m,1H), 7.62 (m,1H), 7.54 (m,1H), 7.40-7. 23 (m,5H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.66 (m, 4H), 3.17 (t, J=7. 3 Hz, 2H).
화합물 67:
N,N-디메틸-N-(2-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민
Figure 112006055475400-PCT00071
화합물 67을 방법 H로 2-플루오로니트로벤젠 및 N,N-디메틸-에틸렌디아민으로부터 오렌지색 오일로 수득하였다.
화합물 68:
1-(2-디메틸아미노-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006055475400-PCT00072
화합물 68을 방법 I로 화합물 67로부터 회색 고체로 수득하였다.
화합물 69:
3-클로로-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112006055475400-PCT00073
화합물 69를 방법 B로 화합물 68로부터 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
화합물 70:
4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00074
화합물 70을 방법 C로 화합물 69 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 역상 HPCL로 정제 후에 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 9.02 (t, J=5.8, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8. 8 Hz,2H), 7.65 (dd, J=7.48, 1.9,lH), 7.56 (d, J=7.89 Hz,1H), 7.43-7. 33(m, 3H), 7.03 (d, J=2.5 Hz,1H), 7.03 (d, J=2.5 Hz,1H), 6.96 (dd, J= 5,3. 5 Hz,1H), 4.70 (appt, J=5.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5. 6 Hz, 2H), 3.50 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
화합물 71:
(2-니트로-페닐아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00075
화합물 71을 방법 H로 2-플루오로니트로벤젠 및 글리신-tert-부틸 에스테르로부터 오렌지색 오일로 수득하였다.
화합물 72:
(2-아미노-페닐아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00076
화합물 72를 방법 F로 화합물 71로부터 어두운색 고체로 수득하였다.
화합물 73:
(2,3-디옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00077
화합물 73을 방법 A로 화합물 72로부터 백색 고체로 수득하였다.
화합물 74:
(3-클로로-2-옥소-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006055475400-PCT00078
화합물 74를 방법 B로 화합물 73으로부터 어두운색 고체로 수득하였다.
화합물 75:
(2-옥소-3-{4-[(티오펜-2일메틸)-카르바모일]-페닐아미노}-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트산
Figure 112006055475400-PCT00079
화합물 75를 방법 C로 화합물 74 및 4-아미노-N-티오펜-2일메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 수득하고, 실온에서 밤새도록 트리플루오로아세트산으로 처리하였다.
1H NMR (DMSO) δ 9.77 (s,1H), 9.04 (t, J=6.1 Hz,1H), 8.25 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.41 (d,J=11. 49 Hz,1H), 7.38- 7.30 (m, 4H), 7.04 (appt, J=2.4,1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=5.1, 3.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (d, J=5.75 Hz, 2H).
화합물 76:
2-클로로-3-메톡시-퀴녹살린
Figure 112006055475400-PCT00080
0℃에서 THF(5mL) 중의 2,3-디클로로-퀴녹살린 용액(500mg, 2.51mmol)에 메톡사이드나트륨(메탄올 중 25% 용액의 0.57mL, 2.51mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후에 1시간 동안 실온에서 따뜻하게 하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후에, 염수로 씻고, 건조하여(MgSO4) 진공에서 농축시켜 황색 고체로 화합물 76을 수득하였다.
화합물 77:
4-(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00081
화합물 77을 방법 D로 화합물 76으로부터 백색 고체로 수득하였다.
lH NMR (DMSO)δ 12.49 (bs, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.01 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57-7. 54 (m, 1H), 7.38 (m,1H), 7.28-7. 20 (m, 3H), 7.02 (m,1H), 6.97 (m,1H), 4.63 (d, J=5.8 Hz, 2H).
화합물 78:
N-벤질-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드
Figure 112006055475400-PCT00082
화합물 78을 방법 D로 벤질아민 및 화합물 3으로부터 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.93 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7. 21 (m, 8H), 4.49 (d, J=5. 9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
생물학적 실시예 1
효소 제해 에세이:
96-웰 투명한 플레이트에, 글리코겐 인산화효소(토끼 근육에서부터, Sigma-P1261)를 실온에서 15 내지 30분 동안 1mg/ml 글리코겐, 0.25mM 글루코오즈 1-포스 페이트, 및 테스트 화합물을 포함한 완충액(50mM HEPES, pH 7.2, 100mM KCl, 2.5mM EGTA, 및 2.5mM MgCl2)에서 인큐베이트하였다(총 부피는 100mL 이다). 모든 샘플은 2% DMSO를 포함하며, 배경(background)에는 효소는 없으나 모든 기질은 포함하고 있다. 이 반응을 10mg/ml 암모늄 몰리브데이트 및 0.38mg/ml 말라카이트 그린을 포함한 1N HCl 용액의 150mL을 추가하여 멈추었다. 15분 동안의 인큐베이션 기간 후에 발색 반응(the colored reaction) 한 후에(무기 인산염의 정량적 측정) 현상하고, 색을 띠는 웰은 650nm로 읽었다. 데이타를 특정 농도에서의 효소 활성 억제율(+/- 10%)로 나타내었다.
Figure 112006055475400-PCT00083
Figure 112006055475400-PCT00084
G. 다른 구체예
본 발명의 이점과 특징은 여기에 기재된 내용 및 청구항으로부터의 일반적인 숙련자에 의해 분명하게 될 것이다. 당 업계의 공지된 또는 일반적인 숙련자의 능 력 내에서 다른 변이, 변화 및 적응은 여기에 기재된 것처럼 본 발명의 범위 내로 예상된다.

Claims (22)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 수화물, 또는 용매 화합물:
    Figure 112006055475400-PCT00085
    상기 식에서,
    R1은 H, C1 - 6알킬, 또는 할로이고;
    R2는 H 또는 할로이며;
    R3은 H, C1 - 6알킬이며,
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 공유 결합, -NHCO- 또는 -CONH-이며;
    Z는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 및 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-멤버 헤테로사이클릴이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2는 H인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R3는 H 또는 C1 - 3알킬인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, Y는 -CONH-인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R3은 하이드록시, 카르복시, 디메틸아미노, 피페리디닐, 피리디닐, 또는 몰폴리닐로 치환된 알킬인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, Z는 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 피리다질, 피라졸릴, N-메틸-피라졸릴, 피리미딜, 피롤릴, N-메틸-피롤, 이미다졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택된 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, Z는 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1 은 H이고; R2 는 H이며; 및 R3은 H 또는 C1 -2 알킬인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, n은 0 또는 1이고; 및 Y는 -CONH-인 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, Z는 푸라닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 피리다질, 피라졸릴, 피리미딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택된 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물.
  14. 4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노]-벤즈아미드;
    4-(4,6-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메 틸-벤즈아미드;
    4-[4-(2-하이드록시-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
    4-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드로부터 선택된 화합물.
  15. N-이속사졸-3-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-5-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(7-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드로부터 선택된 화합물.
  16. 이속사졸-5-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드;
    이속사졸-3-카르복실산[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-아미드; 및
    N-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-페닐]-니코틴아미드로부터 선택된 화합물.
  17. 1-메틸-3-[4-(1H-피롤-2-일)-페닐아미노]-1H-퀴녹살린-2-온; 및
    3-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-1-메틸-1H-퀴녹살린-2-온으로부터 선택된 화합물.
  18. N-이속사졸-3-일-4-(7-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(6-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(6-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(7-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    4-(7-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-이속사졸-3-일-4-[7-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노]-벤즈아미드;
    4-[7-플루오로-4-(2-피페디린-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-옥사졸-2-일-벤즈아미드;
    N-퓨란-2-일-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-티오펜-2-일-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1H-피롤-3-일)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드;
    N-(1H-이미다졸-2-일)-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드;
    4-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)]-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드; 및
    N-이속사졸-3-일메틸-4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2일아미노)-벤즈아미드로부터 선택된 화합물.
  19. 제 1항, 제 14항, 제 15항, 제 16항, 제 17항, 또는 제 18항의 화합물 및 약 제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 치료가 필요한 환자에 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 당뇨병은 I형 또는 II형 당뇨병인 방법.
  22. 치료가 필요한 환자에 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만증 치료 방법.
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