ES2290782T3 - Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. - Google Patents

Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): donde R1 es H, alquilo C1-C6, o halo; R2 es H o halo; R3 es H, alquilo C1-C6, X es N o CH; Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-; Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S; y n es 0, 1 o 2; o una sal, éster, amida, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) es una enfermedad poligénica caracterizada por defectos en la acción de la insulina sobre numerosos tejidos diana incluyendo muscular, adiposo y hepático. Está bien establecido que la homeostasis normal de glucosa requiere un control metabólico preciso en todos los tejidos sensibles a la insulina; no obstante, la importancia relativa de cada uno de estos tejidos para la patogénesis de la NIDDM permanece poco clara.
Más específicamente, el mantenimiento de la homeostasis normal de glucosa implica una serie de eventos altamente orquestados mediados por numerosas proteínas celulares incluyendo aquellas que catalizan 1) el transporte y la fosforilación de glucosa, 2) el ensamblaje de glucógeno a partir del monosacárido de glucosa fosforilado, y 3) la glucogenolisis y la producción de glucosa hepática. Cada uno de estos procedimientos representa un posible lugar para la intervención terapéutica. Existen varias rutas que regulan la producción de glucosa hepática (HGP) concernientes a la regulación de los niveles de glucosa en sangre circulante en la NIDDM. Puesto que la producción de glucosa hepática aumenta significativamente en pacientes diabéticos de Tipo II con respecto a los no diabéticos Consoli, A. (1992) Diabetes Care 15: 430-44, Gerich J.E. (1992) Horm. Metab. Res. 26: 18-21, los agentes que reducen el gasto de glucosa hepática deben ser beneficiosos para el tratamiento de la diabetes. Por otra parte, se ha mostrado que tras una comida, no se observa la supresión de la HGP en diabéticos de Tipo II (Gerich, 1992). Por consiguiente, parece que la producción
de glucosa hepática no regulada en pacientes diabéticos contribuye a niveles de glucosa en plasma elevados.
El glucagón y la insulina juegan cada uno papeles reguladores principales en el metabolismo de la glucosa mediado por el hígado. En respuesta a la reducción de la glucosa en sangre, las células alfa del páncreas secretan glucagones, que a su vez se unen a su receptor de la superficie celular en el hígado. La activación del receptor de glucagón promueve la fosforilación dependiente de la proteína quinasa A de la fosforilasa quinasa. Esto, a su vez, ocasiona la fosforilación de la fosforilasa b; convirtiendo de ese modo la glucógeno fosforilasa en su forma a activa. El glucógeno es convertido en Gle-1-P y por último en glucosa para restaurar los niveles normales de glucosa en plasma. Cuando los niveles de glucosa en plasma aumentan, la insulina promueve la absorción de glucosa en el músculo esquelético y la grasa, y la síntesis de glucógeno en el hígado. Además, la rotura del glucógeno dependiente de la fosforilasa también es bloqueada por la insulina (Bollen, M., y Stalmans), (1992) Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 27:227-281). Por consiguiente, el hígado sirve como un tampón importante para el nivel de glucosa en plasma y la glucógeno fosforilasa se sitúa en una coyuntura crítica para la regulación mutua del metabolismo de glucosa.
La glucógeno fosforilasa existe en dos formas interconvertibles: la forma inactiva desfosforilada (fosforilasa b) y la forma activa fosforilada (fosforilasa a) (revisado por Newgard et al. (1989) Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24: 69-99). En el músculo en reposo, la glucógeno fosforilasa es inactiva (forma a) y puede ser activada por unión cooperativa no covalente de AMP o por fosforilación covalente. La fosforilasa a no requiere AMP para la activación, si bien la adición de AMP puede producir un aumento de actividad de 10-20% (Oikonomakos et al., 1999) Protein Sci. 8: 1930-1945. Ambas formas pueden existir en un estado T menos activo y un estado R más activo (Monod et al., (1965) (J. Mol. Biol. 12: 88-118). El estado T es estabilizado por la unión de ATP, Glc-1-P, glucosa y cafeína mientras que el estado R es inducido por sustratos y análogos de AMP (Johnson et al., (1989), In Allosteric enzymes. Boca Raton, FL: CRC Press, 81-127; Oikonomakos et al., 1992, y Johnson, L.N. (1992) FASEB J. 6: 2274-2282).
También se ha demostrado que la cafeína regula la actividad glucógeno fosforilasa uniéndose al sitio (I) inhibidor de purina (Kasvinsky et al., (1978) J. Biol. Chem. 253: 3343-3351). Ercan-Fang et al., (1997) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 1312-1318). Aunque algunos inhibidores de glucosa y purina nucleósido fosforilasa inhiben según se informa la glucogenolisis en células y tejidos de roedores, ninguno de estos compuestos mantienen actividad oral in vivo (Kasvinsky et al., (1981) Can. J. Biochem. 59: 387-395; Board, M. et al., (1995a) Eur. J. Biochem. 228: 753-761; Board, et al., (1995b) Biochem. J. 311: 845-852).
Los intentos de modular la producción de glucosa hepática (HGP) con inhibidores de la gluconeogénesis han tenido un éxito limitado. Los agentes que suprimen la gluconeogénesis in vitro o en roedores diabéticos no han sido clínicamente eficaces o seguros en seres humanos (Yki-Javinen, (1994) Diabetes Nutr. Metab. 7: 109-119; Bressler y Johnson, (1992) Diabetes Care 15: 792-805). Estos compuestos inhiben la gluconeogénesis reduciendo los sustratos gluconeogénicos o el metabolismo de ácidos grasos (Bressler y Johnson, (1992). Con la excepción de la Metformina, un agente antidiabético con efecto múltiple incluyendo la inhibición de la gluconeogénesis, la mayoría de los inhibidores han fracasado para reducir la HGP y los niveles de glucosa en plasma en seres humanos causados por la autorregulación hepática, un incremento compensatorio en la glucogenolisis hepática que mantiene una alta tasa de HGP (Yki-Javinen, 1994). El enfoque alternativo para inhibir la glucogenolisis para reducir la HGP no se ha explorado a fondo. La etapa de limitación de la velocidad de la producción de glucosa a partir de la fosforolisis degradativa de glucógeno a glucosa-1-fosfato (Glc-1-P) es catalizada por la glucógeno fosforilasa (GP).
Brevemente, la glucógeno fosforilasa ha sido implicada en la regulación de la producción de glucosa hepática excesiva - un contribuyente significativo a la hiperglucemia diabética. Los compuestos que inhiben específicamente la glucógeno fosforilasa deben reducir los niveles de glucosa en sangre en el estado post-absortivo; proporcionando de ese modo una terapia coadyuvante para la Diabetes de Tipo II (2). La administración de un agente selectivo que inhibirá específicamente la glucógeno fosforilasa debe dar como resultado la reducción de la producción de glucosa hepática y el aumento del depósito de glucógeno en el músculo esquelético con una reducción concomitante de la glucosa en sangre. El efecto hipoglucémico de los inhibidores de la glucógeno fosforilasa específicos sería ventajoso para la terapia combinada.
Compendio de la invención
La invención caracteriza las quinoxalinonas farmacéuticamente activas de fórmula (I), las composiciones que las contienen, y los métodos para elaborarlas y utilizarlas.
1
donde
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o halo;
R^{2} es H o halo;
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6},
X es N o CH;
Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-;
Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal, éster, amida, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
La invención también caracteriza composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la glucógeno fosforilasa, incluyendo dicho método administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Tales enfermedades o condiciones incluyen la diabetes de Tipo II y la obesidad.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes de la siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada A. Términos
Los siguientes términos se definen más abajo y mediante su utilización a lo largo de esta descripción.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificados opcionalmente sustituidos con al menos un hidrógeno eliminado para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo; isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etcétera. Alquilo incluye cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un oxígeno terminal conectando el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi etcétera. "Aminoalquilo", "tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal de alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S, y SO_{2}. Heteroalquilo incluye alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo, etcétera.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, indenilo, etcétera, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo, y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema anular que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido, dicho sistema puede ser bicíclico, unido mediante puentes y/o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcialmente o completamente saturados. Los ejemplos de los sistemas anulares incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, etcétera.
"Heterociclilo" incluye anillos aromáticos y no aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o radical heteroátomo (SO_{2}, CO, CONH, COO) en el anillo. A no ser que se indique de otro modo, un heterociclilo puede tener una valencia conectándolo al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Preferiblemente un heterociclilo monocíclico tiene entre 5 y 7 átomos anulares, o entre 5 y 6 átomos anulares; puede tener entre 1 y 5 heteroátomos o radicales heteroátomo en el anillo, y preferiblemente hay entre 1 y 3, o entre 1 y 2, o puede tener 1 heteroátomo o radical heteroátomo. Un heterociclilo puede ser saturado, insaturado, aromático (p. ej., heteroarilo), no aromático, o fusionado.
"Heterociclilo" también incluye anillos fusionados, p. ej., bicíclicos, tales como aquellos condensados opcionalmente con un anillo aromático de cinco o seis miembros carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno condensado con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido. Dicho anillo aromático de cinco o seis miembros heterocíclico condensado con el anillo aromático de cinco o seis miembros aludido puede contener 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno donde es un anillo de seis miembros,
o 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre donde es un anillo de cinco miembros.
Los ejemplos de los heterociclilos incluyen tiazoililo, furilo, tienilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, y morfolinilo. Por ejemplo, los heterociclilos o los radicales heterocíclicos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, tienilo, y más preferiblemente, piperidinilo o morfolinilo.
Los ejemplos que ilustran heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
"Acilo" hace referencia a un radical carbonilo anclado a un átomo de hidrógeno (es decir, un grupo formilo) o a una cadena alquílica o alquenílica opcionalmente sustituida, o heterociclilo.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo, y preferiblemente flúor o cloro como sustituyente en un grupo alquilo, con uno o más átomos de halógeno tales como trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluorometoxi, o fluorometiltio.
Las "sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables" o las "sales, ésteres, amidas, hidratos, y solvatos" incluyen sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, y amidas que son dentro de una razón beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Estas sales (o ésteres, y/o amidas) puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo C_{2}-C_{10}, o sales heterocíclicas no aromáticas C_{2}-C_{10} (o ésteres, y/o amidas). Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoníaco, alquil(C_{1}-C_{6})aminas primarias y dialquil(C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de amoníaco, alquil(C_{1}-C_{3})aminas primarias, y dialquil(C_{1}-C_{2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen los ésteres alquílicos C_{1}-C_{7}, cicloalquílicos C_{5}-C_{7}, fenílicos, y fenilalquílicos C_{1}-C_{6}. Los ésteres preferidos incluyen los ésteres metílicos y etílicos.
"Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que necesiten observación, experimentación, tratamiento o prevención a propósito de la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente, el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la condición o el trastorno que esté siendo tratado.
Concerniente con los diferentes radicales en esta descripción y en las reivindicaciones, se realizan tres observaciones generales. La primera observación tiene que ver con la valencia. Como con todos los radicales hidrocarbonados, sean saturados, insaturados o aromáticos, y sean o no cíclicos, de cadena lineal o ramificados, y también de un modo similar a todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituido de este tipo y monovalentes, bivalentes, y multivalentes como se indica por el contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es un radical alquileno o hidrocarbonado con al menos dos átomos de hidrógeno eliminados (bivalente) o más átomos de hidrógeno eliminados (multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que conecta dos partes de la molécula es Y en la fórmula (I) que conecta un fenilo al radical -(CH_{2})_{n}-Z.
Segundo, los entiende que los grupos alquilo y heterociclilo definidos en la presente memoria incluyen grupos alquilo y heterociclilo sustituido. Los radicales hidrocarbilo incluyen radicales monovalentes que contienen carbono e hidrógeno tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo (ya sean aromáticos o insaturados), así como los radicales divalentes (o multivalentes) correspondientes tales como alquileno, alquenileno, fenileno, etcétera. Los radicales heterocarbilo incluyen radicales monovalentes y divalentes (o multivalentes) que contienen carbono, opcionalmente hidrógeno, y al menos un heteroátomo. Los ejemplos de los radicales heterocarbilo monovalentes incluyen acilo, aciloxi, alcoxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, benzoilo, dialquilamino, hidroxialquilo, etcétera. Utilizando "alquilo" como ejemplo, "alquilo" se debe entender que alquilo incluye grupos alquilo que tienen una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Preferiblemente, un grupo alquilo tiene entre 1 y 3 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser iguales (sustituido con dihidroxi o dimetilo), similares (sustituido con clorofluoro), o diferentes (sustituido con cloro o aminometilo). Los ejemplos los grupos alquilo sustituidos incluyen haloalquilo (tales como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo, y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tales como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tales como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, y 2-aminopropilo), nitroalquilo, alquilalquilo, etcétera. Un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente, para formar, por ejemplo, metilpropilamino y isopropilmetilamino, además de los grupos dialquilamino que tienen dos de los grupos alquilo iguales tales como dimetilamino o dietilamino. De un modo similar, se entiende que "heterociclilo" está sustituido.
Tercero, sólo se desean compuestos estables.
Los compuestos de la invención se describen adicionalmente en la siguiente sección.
B. Compuestos
La invención caracteriza compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos de fórmula (I) donde: (a) R^{1} es H; (b) R^{2} es H; (c) R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{3}; (d) n es 0 o 1; (e) Y es -CONH-; (f) R^{3} es un grupo alquilo sustituido con hidroxi, carboxi, dimetilamino, piperidinilo, piridilo, o morfolinilo; (g) Z se selecciona entre fenilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, N-metil-pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, N-metil-pirrol, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo; (h) Z se selecciona entre furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, y pirazolilo; (i) R^{1} es H; R^{2} es H; y R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{2}; (j) n es 0 o 1; e Y es -CONH-; (k) Z se selecciona entre furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo; (1) limitaciones de (k) y n es 0 o 1; (m) limitaciones de (i) y (j); (n) limitaciones de (g), (i), y (j); (o) limitaciones de (e) e (i); y combinaciones de los anteriores.
Los ejemplos de los compuestos preferidos donde Y=CONH incluyen:
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-5-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-(4,6-Dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida;
4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
4-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
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Los ejemplos de los compuestos preferidos donde Y=NHCO incluyen:
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-5-carboxílico;
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-3-carboxílico; y
N-[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-nicotinamida.
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Los compuestos más preferidos donde Y es un enlace covalente incluyen:
1-Metil-3-[4-(1H-pirrol-2-il)-fenilamino]-1H-quinoxalin-2-ona; y
3-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona.
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Los compuestos preferidos adicionales incluyen:
N-Isoxazol-3-il-4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(6-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(7-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(6-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(7-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[7-fluoro-4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-[7-Fluoro-4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-oxazol-2-il-benzamida;
N-Furan-2-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-il-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirrol-3-il)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(pirimidin-2-il)-benzamida;
N-(1H-Imidazol-2-il)-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
N-Isoxazol-3-ilmetil-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida.
C. Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden elaborar según métodos orgánicos sintéticos convencionales, así como métodos combinatorios o de matrices sintéticas. Los tres esquemas siguientes y las observaciones se ejemplifican en los Ejemplos 1-78.
Esquema Sintético General para las Quinoxalinonas donde Y=CONH
La síntesis de análogos donde Y=CONH comienza con la alquilación de la 2-nitroanilina apropiadamente sustituida o la adición de una amina sustituida al 2-fluoro-nitrobenceno apropiadamente sustituido. El grupo nitro es reducido a la amina, y la diamina es tratada con oxalato de dietilo para producir la quinoxalinodiona. La reacción de la diona con oxicloruro fosforoso produce el cloroimidato. La adición de 4-amino-benzoato de metilo al cloroimidato seguido de la formación de la amida con la amina apropiada produce los compuestos deseados.
Esquema 1
2
Esquema Sintético General para Quinoxalinonas donde Y= NHCO
El cloroimidato para los análogos donde Y=NHCO se sintetiza de una manera similar a la que se ha descrito antes. La adición de 1,4-diamino-benceno al cloroimidato seguido de la reacción con el cloruro de ácido apropiado produce los compuestos deseados, como se muestra en el Esquema 2.
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Esquema 2
3 
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Esquema Sintético General para Quinoxalinonas donde Y= Enlace Covalente
El cloroimidato para los análogos donde Y=NHCO se sintetiza de una manera similar a la que se ha descrito antes. La adición de 4-yodo-anilina seguido del acoplamiento catalizado por paladio con el ácido borónico a estannano apropiado produce el compuesto deseado. Alternativamente, la anilina apropiadamente sustituida en la posición 4 se puede añadir al cloroimidato para producir el compuesto deseado en una sola operación. (Esquema 3)
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Esquema 3
4
D. Formulación y Administración
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para los propósitos de la administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad efectiva de un compuesto concreto, por ejemplo, en forma de una sal de adición de base o ácido, como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
Un portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración oral o la inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de los polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. En vista de su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para coadyuvar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes suspensores y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones mínimas, cuyos aditivos no ocasionan un efecto perjudicial significativo para la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de diferentes maneras, p. ej., en forma de un parche transdérmico, en forma de aplicación de gotas sobre la piel "spot-on", en forma de pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, debido a su aumento de solubilidad en agua sobre la correspondiente forma de base, son más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria utilizada en la presente memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son los comprimidos (incluyendo los comprimidos ranurados o recubiertos), las cápsulas, las píldoras, los paquetes de polvos, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas, que los compuestos descritos son capaces de formar. Las últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalogenados, p. ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; azufréico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácidos similares. El término sal de adición de ácido también comprende los solvatos que los compuestos descritos, así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Por el contrario la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con un álcali en la forma de la base libre.
Las formas estereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más concretamente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los sustituyentes de los radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. La invención abarca las formas estereoquímicamente isoméricas incluyendo los diastereoisómeros, así como las mezclas de los mismos en cualquier proporción de los compuestos descritos. Los compuestos descritos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Se pretende que tales formas aunque no están indicadas explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los expertos en el tratamiento de trastornos o condiciones mediadas por la glucógeno fosforilasa podrían determinar fácilmente la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de ensayo presentados más adelante y de otra información. En general se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva sea de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,05 mg a 250 mg o 750 mg, y en particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen formas de dosificación de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, y 35 mg. Los compuestos de la invención también se pueden preparar en formulaciones de liberación controlada o de parches subcutáneos o transdérmicos. El compuesto descrito también se puede formular en forma de una pulverización u otra formulación tópica o inhalable.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) concreto utilizado, la condición concreta que esté siendo tratada, la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la edad, el peso y las condiciones físicas generales del paciente concreto así como de otra medicación que pueda tomar el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, resulta evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser rebajada o aumentada dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de la cantidad diaria efectiva mencionados en la presente memoria son por consiguiente sólo pautas.
La siguiente sección incluye información detallada relacionada con el uso de los compuestos y las composiciones descritos.
E. Usos
Los compuestos y composiciones de la invención son farmacéuticamente activos. Por ejemplo, se pueden utilizar para tratar las condiciones y enfermedades mediadas por la glucógeno fosforilasa. Estas enfermedades incluyen NIDDM o Diabetes de Tipo II (2), hiperglucemia (concretamente en un estado post-absortivo).
F. Ejemplos
Compuesto 1
1-Metil-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona 
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5
Método A
A una solución de N-metil-1,2-fenilendiamina (5 g, 41 mmoles) en diclorometano (80 mL) a 0ºC se le añadió trietilamina (11,4 mL, 82 mmoles) seguido de adición gota a gota de clorooxoacetato de etilo (4,6 mL, 41 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después a 60ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y el precipitado formado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con hexanos y se secó para producir un sólido de color rosa claro.
Compuesto 2
3-Cloro-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona 
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6
Método B
A una suspensión del compuesto 1 (3 g, 17 mmoles) en tolueno (30 mL) se le añadió diisopropiletilamina (2,4 mL, 13,6 mmoles) seguido de oxicloruro fosforoso (2,4 mL, 25,6 mmoles). La mezcla se agitó a 110ºC durante 3 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo de color oscuro resultante se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio fría, se secó (sulfato de magnesio), y se hizo pasar a través una columna corta de gel de sílice. La solución se concentró a vacío para producir un sólido de color blanco.
\newpage
Compuesto 3
Éster metílico de ácido 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzoico
7 
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Método C
A una solución del compuesto 2 (1,4 g, 7,3 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se le añadió 4-aminobenzoato de metilo (1 g, 6,6 mmoles). La reacción se agitó a 80ºC durante la noche. El sólido precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, y se secó a vacío para producir un sólido de color blanco.
Compuesto 4
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida
8 
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Método D
A una solución de trimetilaluminio (2M en hexanos, 0,62 mmoles, 0,31 mL) en tolueno (1,5 mL) a temperatura ambiente se le añadió 3-aminoisoxazol (0,31 mmoles, 26 mg) en tolueno (0,5 mL) gota a gota a través de una jeringa. Al cabo de 30 min, se añadió el compuesto 3 y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió, se sofocó con una solución 1N de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de magnesio). Después de eliminar el disolvente a vacío la purificación del sólido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo 15%/ diclorometano) produjo un sólido de color blanco. RMN H1 (DMSO) \delta 11,29 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,06 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Compuesto 5
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida
9 
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El Compuesto 5 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de 3-aminopirazol y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 12,41 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 6,65 (s ancho, 1H), 3,72, (s, 3H).
\newpage
Compuesto 6
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida 
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10 
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El Compuesto 6 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de 3-aminotiazol y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 12,48 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Compuesto 7
N-Isoxazol-5-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida 
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11 
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El Compuesto 7 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de 5-aminoisoxazol y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 11,89 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Compuesto 8
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida 
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12 
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El Compuesto 8 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de 3-amino-1-metilpirazol y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 10,66 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 s, 3H).
\newpage
Compuesto 9
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-3-il-benzamida
13
El Compuesto 9 se obtuvo a partir de 3-aminotiofeno y el compuesto 3 mediante el método D en forma de un sólido de color amarillo (37 mg). RMN H1 (DMSO) \delta 10,53 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 3,7 (s, 3H).
Compuesto 10
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
14
El Compuesto 10 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de 2-aminometil-tiofeno y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 9,70 (s, 1H), 9,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d,
J = 8,77 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 7,03, (m, 1H), 6,97 (dd, J = 5,0, 3,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 11
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida
15
El Compuesto 11 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de 2-aminometil-furano y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 8,84 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 6,40, (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 3,2, 0,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 12
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-pirazin-2-il-benzamida
16
El Compuesto 12 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de aminopirazina y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 11,69 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd,
J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
Compuesto 13
3-(4-amino-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona 
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17 
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El Compuesto 13 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de 1,4-diaminobenceno y el compuesto 2 mediante el método C.
Compuesto 14
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-5-carboxílico 
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18 
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Método E
A una suspensión del compuesto 13 (50 mg, 0,19 mmoles) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (23 \muL, 0,28 mmoles) seguido de cloruro de isoxazol-5-carbonilo (25 mg, 0,19 mmoles). Al cabo de 30 min, el sólido precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con agua y diclorometano, y se secó a vacío para producir el compuesto 14 en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (DMSO) \delta 10,73 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz; 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 15
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-3-carboxílico 
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19 
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El Compuesto 15 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 13 y cloruro de isoxazol-3-carbonilo mediante el método E. RMN H1 (DMSO) \delta 10,69 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) 9,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
\newpage
Compuesto 16
N-[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-nicotinamida
20
El Compuesto 16 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 13 y cloruro de nicotinoilo mediante el método E. RMN H1 (DMSO) \delta 10,66 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 17
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido tiofeno-2-carboxílico
21
El Compuesto 17 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 13 y cloruro de tiofeno-2-carbonilo mediante el método E. RMN H1 (DMSO) \delta 10,21 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (dd,
J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 4,9, 3,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 18
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Furan-2-carboxílico
22
El Compuesto 18 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 13 y cloruro de furan-2-carbonilo mediante el método E. RMN H1 (DMSO) \delta 10,16 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (dd,
J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 6,71 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
Compuesto 19
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido 1-Metil-1H-pirrolo-2-carboxílico
23
El Compuesto 19 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 13 y cloruro de 1-metilpirrolo-2-carbonilo mediante el método E. RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (d,
J = 9,1 Hz, 2H0, 7,33-7,24 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto 20
3-(4-yodo-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona
24
El Compuesto 20 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 2 y 4-yodo-anilina mediante el método C.
Compuesto 21
3-(4-furan-3-il-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona
25
A una solución desgasificada del compuesto 20 (100 mg, 0,27 mmoles), ácido furan-3-borónico (45 mg, 0,4 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (31 mg, 0,027 mmoles) en dimetoxietano (1,5 mL) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (1,5 mL). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche a 95ºC. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. Después de la purificación sobre gel de sílice (hexano 50%/diclorometano), se añadió el compuesto 21 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Compuesto 22
1-Metil-3-[4-(1H-pirrol-2-il)-fenilamino]-1H-quinoxalin-2-ona 
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26
A una solución desgasificada del compuesto 20 (50 mg, 0,13 mmoles), ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrolo-2-borónico (42 mg, 0,2 mmoles), y tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (16 mg, 0,013 mmoles) en dimetoxietano (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (1 mL). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche a 95ºC. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. Después de la purificación sobre gel de sílice (hexano 50%/diclorometano), el sólido de color amarillo resultante se calentó a 185ºC durante 20 min. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 10%/ diclorometano) para producir el compuesto 22 en forma de un sólido de color amarillo. RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 8,48 (s, 1H), 8,43 (s ancho, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).
\newpage
Compuesto 23
3-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona
27
El Compuesto 23 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 2 y 4-(1H-imidazol-1-il)anilina mediante el método C. RMN H1 (CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (s ancho (1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,22 (s ancho, 1H), 3,80 (s, 3H).
Compuesto 24
N-etil-1,2-fenilendiamina
28
Método F
A una solución de 1-etil-2-nitro-anilina (2 g, 12,1 mmoles) en etanol (40 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (500 mg). La mezcla se hizo reaccionar en un aparato Paar a 3,40 atm de gas hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite, el celite se lavó con acetato de etilo, y los disolventes orgánicos combinados se concentraron a vacío. Compuesto 24 se obtuvo en forma un aceite de color amarillo.
Compuesto 25
1-Etil-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona
29
El Compuesto 25 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 24 mediante el método A.
Compuesto 26
3-Cloro-1-etil-1H-quinoxalin-2-ona
30
El Compuesto 26 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 25 mediante el método B.
Compuesto 27
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzoico acid metil éster
31
El Compuesto 27 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 26 y 4-aminobenzoato de metilo mediante el método C.
Compuesto 28
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida
32
El Compuesto 28 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 27 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 11,29 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66-7,30 (m, 4H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Compuesto 29
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida
33
El Compuesto 29 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 27 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 12,4 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Compuesto 30
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34
El Compuesto 30 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 27 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 12,47 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 31
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
35
El Compuesto 31 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 27 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,03, (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 32
N^{2}-Metil-piridino-2,3-diamina
36
El Compuesto 32 se obtuvo en forma un aceite a partir 2-metilamino-3-nitro-piridina mediante el método F.
Compuesto 33
4-Metil-1,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazino-2,3-diona
37
El Compuesto 33 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 32 mediante el método A.
Compuesto 34
2-Cloro-4-metil-4H-pirido[2,3-b]pirazin-3-ona
38
El Compuesto 34 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 33 mediante el método B.
Compuesto 35
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 35 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 34 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 9,86 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H).
Compuesto 36
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 36 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 34 y 4-amino-N-isoxazol-3-il-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 11,31 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
Compuesto 37
Metil-(5-metil-2-nitro-fenil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Método G
A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 684 mg, 27,1 mmoles) en DMF (50 mL) a 0ºC se le añadió una solución de 5-metil-2-nitro-anilina (4 g, 26,3 mmoles) en DMF (40 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota yoduro de metilo (7,2 mL, 114,8 mmoles) a lo largo de 20 min. La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con agua, se agitó durante 10 min, y el compuesto 37 se obtuvo en forma un sólido de color rojo y se recogió mediante filtración a vacío.
\newpage
Compuesto 38
4,N^{2}-Dimetil-benceno-1,2-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
42
El Compuesto 38 se obtuvo en forma un aceite a partir del compuesto 37 mediante el método F.
Compuesto 39
1,7-Dimetil-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
43
El Compuesto 39 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 38 mediante el método A.
Compuesto 40
3-Cloro-1,7-dimetil-1H-quinoxalin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
44
El Compuesto 40 se obtuvo en forma un sólido de color pardo a partir del compuesto 39 mediante el método B.
Compuesto 41
4-(4,6-Dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45
El Compuesto 41 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 40 y 4-amino-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 9,63 (s, 1H), 9,03 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 5,21, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,2, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
\newpage
Compuesto 42
(4-Fluoro-2-nitro-fenil)-metil-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 42 se obtuvo en forma un sólido de color rojo a partir de 4-fluoro-2-nitro-anilina mediante el 
\hbox{método G.}
Compuesto 43
4-Fluoro-N^{1}-metil-benceno-1,2-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 43 se obtuvo en forma un aceite a partir del compuesto 42 mediante el método F.
Compuesto 44
6-Fluoro-1-metil-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 44 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 43 mediante el método A.
Compuesto 45
3-Cloro-6-fluoro-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 45 se obtuvo en forma un sólido de color pardo a partir del compuesto 44 mediante el método B.
\newpage
Compuesto 46
4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
50
El Compuesto 46 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 45 y 4-amino-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 9,82 (s, 1H), 9,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H).
Compuesto 47
[2-(t-Butil-dimetil-silanoxi)-etil]-(2-nitro-fenil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
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El Compuesto 47 se obtuvo a partir de 2-nitro-anilina y 2-bromoetoxi-t-butil-dimetilsilano mediante el método G.
Compuesto 48
N-[(2-t-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-benceno-1,2-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 48 se obtuvo en forma de un sólido de color oscuro a partir del compuesto 47 mediante el método F.
Compuesto 49
1-[(2-t-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 49 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 48 mediante el método A.
\newpage
Compuesto 50
3-Cloro-1-(2-hidroxi-etil)-1H-quinoxalin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
54
El Compuesto 50 se obtuvo en forma un sólido de color oscuro a partir del compuesto 49 mediante el método B.
Compuesto 51
4-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55
El Compuesto 51 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 50 y 4-amino-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 9,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 3,5, 1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (q ap, J = 6,1 Hz, 2H)
Compuesto 52
(2-Morfolin-4-il-etil)-(2-nitro-fenil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
56
Método H
A una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (6,3 mL, 59,3 mmoles) y acetato de sodio (138 mg, 1,68 mmoles) a temperatura ambiente se le añadió 4-(aminoetil)-morfolina (7,4 mL, 56,1 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a 80ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. Después de la cromatografía en columna sobre sílice (metanol 5%-15% en diclorometano), se obtuvo el compuesto 52 en forma de un aceite de color naranja.
\newpage
Compuesto 53
1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Método I
A una solución del compuesto 52 (8,1 g, 32,3 mmoles) en etanol (55 mL) se le añadió paladio sobre carbono (10%, 750 mg). La mezcla se hizo reaccionar en un aparato Paar a 3,40 atm de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite, el lecho de Celite se lavó con etanol, y la solución se concentró a vacío hasta que el volumen total fue de aproximadamente 50 mL. A esta solución se le añadió oxalato de dietilo (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo con eliminación de etanol mediante una trampa Dean-Stark. Al cabo de 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió mediante filtración a vacío. El Compuesto 53 se obtuvo en forma un sólido de color pardo.
Compuesto 54
3-Cloro-1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-quinoxalin-2-ona
58
El Compuesto 54 se obtuvo en forma de la sal hidrocloruro a partir del compuesto 53 mediante el método B.
Compuesto 55
N-Isoxazol-3-il-4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida
59
El Compuesto 55 se obtuvo a partir de compuesto 54 y 4-amino-N-isoxazol-3il-benzamida mediante el método C en forma de sal de ácido trifluoroacético después de la purificación mediante HPLC en fase reversa. RMN H1 (DMSO) \delta 11,30 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (dd,
J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,15-3,92 (m, 4H), 3,89-3,57 (m, 4H), 3,51-3,21 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 56
4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 56 se obtuvo en forma una sal hidrocloruro a partir del compuesto 54 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 10,68 (s ancho, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,67 (t ap., J = 7,5 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 4,77-4,72 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,78-3,64 (m, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 57
Éster metílico de ácido 4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-benzoico 
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61 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 57 se obtuvo en forma una sal hidrocloruro a partir del compuesto 54 y 4-aminobenzoato de metilo mediante el método C.
\newpage
Compuesto 58
4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-pirazol-3-il-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 58 se obtuvo en forma de una sal hidrocloruro a partir del compuesto 57 y 3-aminopirazol mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 10,7 (s, 1H), 10,34 (s ancho, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,05 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,76 (t ap., J = 5,8 Hz, 2H), 4,10-4,03 (m, 4H), 3,76-3,54 (m, 4H), 3,51-3,32 (m, 2H).
Compuesto 59
(2-Piperidin-1-il-etil)-(2-nitro-fenil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 59 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja a partir de 2-fluoronitrobenceno y 1-(aminoetil)-piperidina mediante el método H.
Compuesto 60
1-(2-Piperidin-1-il-etil)-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 60 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 59 mediante el método I.
\newpage
Compuesto 61
3-Cloro-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-quinoxalin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 61 se obtuvo en forma una sal hidrocloruro a partir del compuesto 60 mediante el método B.
Compuesto 62
4-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 62 se obtuvo en forma una sal hidrocloruro a partir del compuesto 61 y 4-amino-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 10,38 (s ancho, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,9, 3,5 Hz, 1H), 4,76 (t ap., J = 6,5 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 10,6, 2H), 1,85-1,7 (m, 5H), 1,43-1,38 (m, 1H).
Compuesto 63
(2-nitro-fenil)-(2-piridin-2-il-etil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 63 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja a partir de 2-(2-aminoetil)-piridina y 2-fluoronitrobenceno mediante el método H.
\newpage
Compuesto 64
1-(2-Piridin-2-il-etil)-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona
68
El Compuesto 64 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 63 mediante el método I.
Compuesto 65
3-Cloro-1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-quinoxalin-2-ona
69
El Compuesto 65 se obtuvo en forma un sólido de color oscuro a partir del compuesto 64 mediante el método B.
Compuesto 66
4-[4-(2-piridin-2-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
70
El Compuesto 66 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 65 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida mediante el método C. RMN H1 (DMSO) \delta 9,68 (s, 1H), 9,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,40-7,23 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,66 (m, 4H), 3,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
\newpage
Compuesto 67
N,N-Di metil-N-(2-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
71
El Compuesto 67 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja a partir de 2-fluoronitrobenceno y N,N-dimetil-etilendiamina mediante el método H.
Compuesto 68
1-(2-dimetilamino-etil)-1,4-dihidro-quinoxalino-2,3-diona
72
El Compuesto 68 se obtuvo en forma un sólido de color gris a partir del compuesto 67 mediante el método I.
Compuesto 69
3-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-quinoxalin-2-ona
73
El Compuesto 69 se obtuvo en forma una sal hidrocloruro a partir del compuesto 68 mediante el método B.
Compuesto 70
4-[4-(2-dimetilamino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74
El Compuesto 70 se obtuvo a partir de compuesto 69 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida mediante el método C en forma de una sal de ácido trifluoroacético después de la purificación mediante HPLC en fase reversa. RMN H1 (DMSO) \delta 9,76 (s, 1H), 9,20 (s ancho, 1H), 9,02 (t, J = 5,8, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,48, 1,9, 1H), 7,56 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 5, 3,5 Hz, 1H), 4,70 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
Compuesto 71
Éster t-butílico de ácido (2-Nitro-fenilamino)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
75
El Compuesto 71 se obtuvo en forma de un aceite de color naranja a partir de 2-fluoronitrobenceno y éster t-butílico de glicina mediante el método H.
Compuesto 72
Éster t-butílico de ácido (2-amino-fenilamino)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
76
El Compuesto 72 se obtuvo en forma un sólido de color oscuro a partir del compuesto 71 mediante el método F.
Compuesto 73
Éster t-butílico de ácido (2,3-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
77
El Compuesto 73 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 72 mediante el método A.
\newpage
Compuesto 74
Éster t-butílico de ácido (3-Cloro-2-oxo-2H-quinoxalin-1-il)-acético
78
El Compuesto 74 se obtuvo en forma un sólido de color oscuro a partir del compuesto 73 mediante el método B.
Compuesto 75
Ácido (2-Oxo-3-{4-[(tiofen-2ilmetil)-carbamoil]-fenilamino}-2H-quinoxalin-1-il)-acético
79
El Compuesto 75 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 74 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida mediante el método C, seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético durante la noche a temperatura ambiente. RMN H1 (DMSO) \delta 9,77 (s, 1H), 9,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 11,49 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,04 (t ap., J = 2,4, 1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,65 (d, J = 5,75 Hz, 2H).
Compuesto 76
2-Cloro-3-metoxi-quinoxalina
80
A una solución de 2,3-dicloro-quinoxalina (500 mg, 2,51 mmoles) en THF (5 mL) a 0ºC se le añadió metóxido de sodio (0,57 mL de una solución al 25% en metanol, 2,51 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a 0ºC durante 3,0 min después se templó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para producir el compuesto 76 en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 77
4-(3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
81
El Compuesto 77 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de compuesto 76 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 12,49 (s ancho, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,01 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
Compuesto 78
N-Benzil-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida
82
El Compuesto 78 se obtuvo en forma un sólido de color blanco a partir de benzilamina y el compuesto 3 mediante el método D. RMN H1 (DMSO) \delta 9,70 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52-7,21 (m, 8H), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo Biológico 1
Análisis de Inhibición Enzimática
En placas transparentes de 96 pocillos, se incubó glucógeno fosforilasa (de músculo de conejo, Sigma P1261) en un tampón (HEPES 50 mM, pH 7,2, KCl 100 mM, EGTA 2,5 mM, y MgCl_{2} 2,5 mM) que contenía 1 mg/ml de glucógeno, glucosa 1-fosfato 0,25 mM, y compuesto de ensayo durante 15-30 minutos a temperatura ambiente (el volumen total es de 100 mL). Todas las muestras contenían DMSO al 2%, y el fondo carece de enzima pero contiene todos los sustratos. La reacción se detuvo mediante la adición de 150 mL de una solución 1N de HCl que contenía 10 mg/ml de molibdato de amonio y 0,38 mg/ml de verde malaquita. Después de un período de incubación de 15 minutos para permitir el desarrollo de la reacción coloreada (una medición cuantitativa de fosfato inorgánico), los pocillos coloreados se leyeron a 650 nm. Los datos fueron referidos como porcentaje de inhibición (+/- 10%) de la actividad enzimática a una concentración especificada.
83
84
G. Otras realizaciones
Las ventajas y características de la invención resultarán evidentes para un experto normal en la técnica a partir de la descripción de la presente memoria y de las reivindicaciones adjuntas. Se contempla que otras variaciones, modificaciones, y adaptaciones conocidas o dentro de la capacidad de un experto normal en la técnica están dentro del alcance de la invención como se describe en la presente memoria.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I):
85
donde
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o halo;
R^{2} es H o halo;
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, X es N o CH;
Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-;
Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal, éster, amida, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es H.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es H.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0 o 1.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y es -CONH-.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es alquilo sustituido con hidroxi, carboxi, dimetilamino, piperidinilo, piridinilo, o morfolinilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona entre fenilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, N-metil-pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, N-metil-pirrol, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, donde Z se selecciona entre furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, y pirazolilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es H; R^{2} es H; y R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{2}.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0 o 1; e Y es -CONH-.
12. Un compuesto de la reivindicación 10, donde Z se selecciona entre furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, donde n es 0 o 1.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-(4,6-Dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida;
4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
4-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
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15. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-5-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-5-carboxílico;
[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino) fenil]-amiduro de ácido Isoxazol-3-carboxílico; y
N-[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
1-Metil-3-[4-(1H-pirro]-2-il)-fenilamino]-1H-quinoxalin-2-ona; y
3-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-1-metil-1H-quinoxalin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
N-Isoxazol-3-il-4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin,2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(6-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(7-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(6-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(7-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[4-(2-piperidin- I -il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida;
N-Isoxazol-3-il-4-[7-fluoro-4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida;
4-[7-Fluoro-4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-oxazol-2-il-benzamida;
N-Furan-2-il-4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-il-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirrol-3-il)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-benzamida;
4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(pirimidin-2-il)-benzamida;
N-(1H-Imidazol-2-il)-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida;
4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y
N-Isoxazol-3-ilmetil-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 14, 15, 16, 17, o 18 y un portador farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de una composición para el tratamiento de la diabetes.
21. El uso según la reivindicación 20, donde dicha diabetes es la diabetes de Tipo 1 o Tipo II.
22. El uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de una composición para el tratamiento de la obesidad.
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