BR112013024136A2 - ligandos de receptor de opióide e métodos de usar e fabricar os mesmos - Google Patents

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Abstract

ligandos de receptor de opióide e métodos de usar e fabricar os mesmos este pedido descreve compostos que podem a tuar como ligandos de receptor de opióide , cujos compostos podem ser usados no tratamento de, por exemplo, dor e distúrbios relacionados com dor .

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: LIGANDOS
DE RECEPTOR DE OPIÓIDE E MÉTODOS DE USAR E FABRICAR OS
MESMOS.
CAMPO
Este pedido refere-se a uma família de compostos atuando como ligandos de receptores de opióides. Tais compostos podem proporcionar um benefício terapêutico no tratamento de dor.
ANTECEDENTE
Os receptores de opióides (ORs) mediam as ações de morfina e opióides de tipo morfina, incluindo a maioria dos analgésicos clínicos. Três tipos de receptor de opióide molecularmente e farmacologicamente distintos foram descritos: δ, κ e μ. Além disso, acredita-se que cada tipo tenha subtipos. Todos os três tipos deste receptor de opióide parecem compartilhar os mesmos mecanismos funcionais a um nível celular. Por exemplo, ativação dos receptores de opióides causa inibição de adenilato ciclase, e recruta β-arrestina.
Quando as doses terapêuticas de morfina são dadas aos pacientes com dor, os pacientes relatam que a dor é menos intensa, menos desconfortável, ou que passa completamente. Além de experimentar alívio de aflição, alguns pacientes experimentam euforia. No entanto, quando a morfina em uma dose selecionada para aliviar a dor é dada a um indivíduo livre de dor, a experiência não é sempre agradável; náusea é comum, e vômitos também podem ocorrer. Sonolência, incapacidade para se concentrar, dificuldade em atividade mental, apatia, atividade física diminuída, acuidade visual reduzida, e letargia podem resultar.
Existe uma necessidade continuada para novos moduladores de OR a serem usados como analgésicos. Existe outra necessidade para agonistas de OR como analgésicos tendo efeitos laterais reduzidos. Existe ainda outra necessidade para agonistas de OR como analgésicos tendo efeitos colaterais reduzidos para o tratamento da dor, disfunção imune, inflamação, refluxo esofágico, condições neurológicas e psiquiátricas, condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para o abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarréia, agentes cardiovasculares e/ou agentes para o tratamento de doenças respiratórias e tosse.
SUMÁRIO
Este pedido descreve ligandos de receptor de opióides (OR) . Também descreve métodos de modular a atividade do receptor de opióide usando as composições descritas aqui. Algumas composições descritas aqui atuam como agonistas do receptor de opióides. Outras composições descritas aqui atuam como antagonistas do receptor de opióide.
Este pedido descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula I:
Figure BR112013024136A2_D0001
Na estrutura acima, as variáveis Ai, A2, A3, A4, A5, Bi,
B2, B3, B4, B5, e Di podem ser selecionadas dentre os respectivos grupos de porções químicas descritas depois. Os derivados de ligando de OR e miméticos também são fornecidos. Também são providos processos para preparar estes compostos.
Este pedido também descreve as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos, como descrito neste pedido, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Naturalmente, os compostos descritos aqui podem ser empregados em qualquer forma, como um sólido ou uma solução (por exemplo, solução aquosa) como é descrito depois. Os compostos aqui descritos, por exemplo, podem ser obtidos e empregados em uma forma liofilizada sozinhos ou com aditivos apropriados.
Também são fornecidos métodos para tratar dor e distúrbios relacionados com a dor. Tal método deve compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos descritos aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Este pedido descreve uma família de compostos, ligandos DE OR, com um perfil singular. Os compostos descritos aqui atuam como agonistas ou antagonistas de transdução de sinal mediada por receptor de opióide (OR) .
Os ligandos destes receptores podem ser usados para tratar as patologias associadas com ORs incluindo dor e distúrbios relacionados com a dor.
Compostos também compreendem a fórmula I:
Figure BR112013024136A2_D0002
em que: A, é nulo, CH2, CHRi, CR1R2, CH, CRi, O, S, SO,
SO2, NH ou NRi; A2 é nulo, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S,
SO, SO2, NH ou NR5; A3 é nulo, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO,
SO2, NH, NR7, CH ou CR7; A4 é nulo, CH2, ciclo da fórmula
C(CH2)n, onde η = 2-5, CHR9, CR9Rio, 0, S, SO, S02, NH, NR9,
CH ou CR9; e A5 é nulo, CH2, CHR11, CRnRi2, CH2CH2, CHRnCH2,
CH2CHRh, CHRhCHRi2, 0, S, SO, S02, NH, NRn, CH OU CRn.
Não mais do que 2 dentre 5 Aa (especificamente Ai, A2,
A3, A4, A5) podem ser nulos ao mesmo tempo. O número de heteroátomos de Ai a A5 não pode exceder 2 ao mesmo tempo, e 0-0, S-0; S-S; os fragmentos de S-N na estrutura de anel são excluídos desta composição.
O anel contendo Ai, A2, A3, A4, As e o carbono conectado a Di podem ser fundidos com outro anel, como benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou piridazina, mas não limitado a estes exemplos, onde o biciclo resultante é quimicamente estável e sinteticamente acessível. Também deve ser entendido que os anéis fundidos 15 acima mencionados podem ser poli- substituídos com ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, formila, acetila, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, e outros grupos de substituição pequenos. As ligações entre Ai e A2, 2 0 A2 e A3, A3 e A4, A4 e As podem ser independentemente uma ligação única ou uma ligação dupla. As ligações entre Ai e A2, A2 e A3, A3 e A4, A4 e A5 não podem ser uma ligação dupla ao mesmo tempo.
A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono.
Exemplos de tal ponte incluem -CH2-, e -CH2CH2-.
Bi, é CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 ou CO. B2 é CH2, CHR15, CR15R16, CR15 ou CO. B3 é H, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, arila, arilaquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ou alquilsulfonila. B4 é nulo, Ci-Ce alquila, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ou CO. Em algumas formas de realização, quando B4 é alquila um ou mais dos hidrogênios podem ser substituídos com um deutério. B5 é alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, alquila substituída por carbociclo, arila, carbociclo ou arilalquila.
Arila, carbociclo (não aromático)/heterociclo (não aromático com 1-3 heteroátomos, incluindo O, N, S) são ou não substituídos, ou substituídos com grupos de substituição pequenos. Os grupos de substituição pequenos podem ser ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arila, arilaquila, carbociclo ou carbociclo-alquila. Em algumas formas de realização, os grupos de substituição pequenos são selecionados dentre F,
Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, secBu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe,
NMe2, metoxicarbonila, metanossulfonila, Ph, benzila,
MeSO2, formila, e acetila.
Carbociclo pode conter ligações duplas, mas eles não devem ser aromáticos.
Di é um grupo arila ou um carbociclo.
Um grupo arila é ou um grupo monocíclico aromático ou um grupo bicíclico aromático, que pode conter heteroátomos no grupo aromático (por exemplo, heteroarila). As seguintes estruturas são alguns exemplos de grupos arila representativos, mas os grupos arila não são limitados aos mesmos:
Figure BR112013024136A2_D0003
Figure BR112013024136A2_D0004
Figure BR112013024136A2_D0005
Figure BR112013024136A2_D0006
Figure BR112013024136A2_D0007
Figure BR112013024136A2_D0008
Figure BR112013024136A2_D0009
Figure BR112013024136A2_D0010
Carbociclo é ou um sistema de anel monocíclico ou um bicíclico não aromático. As seguintes estruturas são alguns exemplos de carbociclo representativo, mas o carbociclo não é limitado a estes exemplos:
Figure BR112013024136A2_D0011
Figure BR112013024136A2_D0012
em que Xi, e X2 nos exemplos de carbociclos são independentemente 0, S, N, NH ou NRie.
Os grupos arila podem ser independentemente mono- ou poli- substituídos com ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arila, arilaquila, carbociclo, carbociclo-alquila, e/ou outros grupos de substituição pequenos. Em algumas formas de realização, os grupos de substituição pequenos são selecionados dentre F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3z n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, 0-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoxicarbonila, metanossulfonila, Ph, benzila, formila, e acetila.
Di é uma arila, ou um carbociclo.
Ri, R2, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Ris, R19, e R2o são independentemente: ciano, halogênio, hidroxila, alquilóxi, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, alquila halogenada ramificada, arila, arilaquila, carbociclo, carbociclo-alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, alquilcarbonila halogenada, alquilcarbonila halogenada ramificada, arilcarbonila ou alcoxicarbonila. Em algumas formas de realização, Ri, R2, R5, Re, R?, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, Ris, R16, Ris < Rig, e R2o são independentemente F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-i-Pr, metoxicarbonila, fenila, benzila, formila ou acetila, sempre que uma estrutura resultante é estável.
Ri θ R2, R5 6 Re, R7 e Rs, R9 θ Rio, Rue Ri2, R13 e R14,
Rib e Ri6, Ria e R2o, ou R15 e R19 podem formar um monociclo.
Me é metila; Et é etila; i-Pr é i-propila; t-Bu é tbutila; Ph é fenila.
Em algumas formas de realização, os seguintes compostos podem ser excluídos a partir do gênero de compostos:
1) 2 -[({2 -[2-Etil-2-metil-4 -(4-metilfenil) oxan-4-il] etil} amino) metil] fenol
Figure BR112013024136A2_D0013
2) 2-[ ({2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} amino) metil] fenol
Figure BR112013024136A2_D0014
3) {2-[2,2-Dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4il] etil} [(4-metoxifenil) metil] amina
Figure BR112013024136A2_D0015
4) {2-[(4S*, 4R*)-2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- il] etil} [ (IR)-1-feniletil] amina
Figure BR112013024136A2_D0016
5) {2- [ (4S*, 4R*) -2,2-dimetil-4 - (4-metilfenil) oxan-4- il] etil} [(IS)-1-feniletil] amina
Figure BR112013024136A2_D0017
6) Benzil ({2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0018
7) 2-[({2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} amino) metil] fenol
Figure BR112013024136A2_D0019
8) Benzil [2-(2,2-dimetil-4-feniloxan-4-il) etil] amina
Figure BR112013024136A2_D0020
9) {2- [2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} [(4- metoxifenil) metil] amina
Figure BR112013024136A2_D0021
10) [(3,4-Dimetoxifenil) metil]({2-[4-(4-fluorofenil)2,2-dimetiloxan-4- il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0022
11) {2 - [4-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil}(1-feniletil) amina
Figure BR112013024136A2_D0023
12) [(4-Clorofenil) metil] ({2 -[4 -(4-metoxifenil)-2,2- dimetiloxan-4-il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0024
13) Benzil ({2-[2-Etil-4-(2-metoxifenil)-2-metiloxan-
4-il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0025
14) [ (3,4-dimetoxifenil) metil] ({2-[2-etil-4-(2metoxífenil)-2-metiloxan-4-il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0026
15)
-[({2 -[4 -(2-Metoxífenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} amino) metil]-N,N dimetilanilina
Figure BR112013024136A2_D0027
16) Benzil ({2- [4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxan-4il] etil}) amina
Figure BR112013024136A2_D0028
{2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil}(1-feniletil) amina
Figure BR112013024136A2_D0029
18) [2- (2,2-Dimetil-4-feniloxan-4-il) etil] [(4metoxifenil) metil] amina
Figure BR112013024136A2_D0030
19) {2 -[4 -(4-Fluorofenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} [(4-metoxifenil) metil] amina
Figure BR112013024136A2_D0031
20) [(3,4-Dimetoxifenil) metil] [2-(2,2-dimetil-4feniloxan-4-il) etil]amina
Figure BR112013024136A2_D0032
Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula II-l e II-2:
&3
Figure BR112013024136A2_D0033
em que A2 é CH2, CHR5, CRsRe; A4 é CH2, CHRg, CR9R10, ou um ciclo da formula C(CH2)n, onde n = 2-5.
Ainda mais R5 Re, R9, e Rio são independentemente CH3,
CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, tBu, ou fenila. Ainda mais, R5 e Re, ou R9 e Rio pode formar um carbociclo monociclico.
A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono. Esta ponte pode ser -CH2- ou -CH2CH2- .
Ainda mais B3 é selecionado dentre os seguintes: H, alquila, alquila ramificada, arila, arilalquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila, e alquilsulfonila. Em algumas formas de realização, B3 é C1-C5 alquila. Em algumas formas de realização, B3 é H.
Ainda mais B4 é nulo, Ci-Ce alquila, CH2, CH2CH2, CHR19,
CR19R20 ou CO. Ainda mais, R19 e R20 podem formar um monociclo da fórmula (CH2)n, onde n = 2-4. Bs é alquila, alquila ramificada, carbociclo, alquila substituída por carbociclo, arila ou arilalquila.
Ainda mais Di é uma arila. Exemplos dos grupos arila são mostrados acima.
Cada grupo arila pode ser independentemente mono- ou poli- substituído com F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O- iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, me toxicarbonila, Ph, benzila, formila, ou acetila. Isto é, cada grupo arila pode ser poli- substituído com o mesmo substituinte (isto é, 2 grupos cloro) ou apenas ser poli- substituído, apesar de com grupos diferentes (por exemplo, um grupo arila com 1 cloro e 1 grupo metila seria considerado polisubstituído) .
Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula III:
III em que A2 é CH2, CHR5 ou CRsRs; A4 é CH2, CHR9, CR9R10 ou um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5.
Ainda mais R5, Rs, R9, e Rio são independentemente CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3z n-Pr, n- Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, tBu, ou fenila. R5 e Rs, ou R9 e Rio podem formar um carbociclo monocíclico.
A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono. A ponte pode ser -CH2- ou -CH2CH2-.
Ainda mais B3 é selecionado dentre H, alquila, alquila ramificada, arila, arilaquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila ou alquilsulfonila.
Ainda mais B4 é nulo, Ci-Cs alquila, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ou CO. Ainda mais, R19 e R20 podem formar um monociclo da fórmula (CH2)n, onde n = 2-4. B5 é alquila, alquila ramificada, carbociclo, alquila substituída por carbociclo, arila ou arilalquila.
Ainda mais Di é uma arila. Exemplos dos grupos arila são mostrados acima.
Os grupos arila podem ser mono- ou poli- substituídos com F, Cl, Br, CH3, CH2CH3/ CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, iBu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, ΝΜβ2, metoxicarbonila, Ph, benzila, formula, ou acetila.
Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula IV-1 , IV-2, ou IV-3, V, ou VI:
B3
Figure BR112013024136A2_D0034
em que R21 e R22 são, independentemente, H ou CH3; A4 é
CH2, CR9R10 ou um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5.
Ainda mais R9 e Rio são independentemente CH3 ou CH2CH3.
Ainda mais B3 é H, Ci-Ce alquila ou alquila ramificada.
Ainda mais B4 é nulo, Ci-Ce alquila, CH2, CH2CH2, ou CHCH3.
B5 é -(CH2)nCH3, onde n = 2-3, -C(CH3)3, ciclohexila, ciclopentila, arila ou arilalquila.
O grupo arila pode ser selecionado dentre a lista abaixo:
Figure BR112013024136A2_D0035
Figure BR112013024136A2_D0036
Todos os grupos arila podem ser mono- ou polisubstituídos com F, I, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, ou metanossulfonila.
Ainda mais, em algumas formas de realização, Di é uma fenila, 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila que podem ser independentemente mono- ou poli- substituídos com F, Cl, Br, OCF3, CF3, ou CH3.
Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula V-l, V-2, V-3, VI-1, VI-2, ou VI-3:
Figure BR112013024136A2_D0037
VI-1
Figure BR112013024136A2_D0038
VI-2, or
Figure BR112013024136A2_D0039
em que Di é uma arila; Bs é uma arila ou carbociclo.
Em algumas formas de realização, cada grupo arila é independentemente selecionado dentre a lista abaixo:
Figure BR112013024136A2_D0040
Figure BR112013024136A2_D0041
Figure BR112013024136A2_D0042
Em algumas formas de realização, cada grupo arila é independentemente mono- ou poli- substituído. Em algumas formas de realização, cada grupo arila pode ser independentemente mono- ou polisubstituído com I, F, Cl,
Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3,
CF3, ou metano sulfonila.
Além disso, em algumas formas de realização, o carbociclo é ciclohexila, ciclohexenila ou ciclopentila.
Em algumas formas de realização, Di é uma arila opcionalmente mono- ou poli-substituída. Em de realização, B5 mono- ou polirealização, Di ou algumas formas é uma arila ou carbociclo opcionalmente substituída. Em algumas formas de
Bs é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de:
Figure BR112013024136A2_D0043
Figure BR112013024136A2_D0044
em que o carbociclo é
Figure BR112013024136A2_D0045
ciclohexila, ciclohexenila ou ciclopentila.
Em algumas formas de realização, Dl é fenila opcionalmente mono- ou poli- substituída, 2-piridila, 3piridila, ou 4-piridila. Em algumas formas de realização,
Di é opcionalmente substituído com um ou mais de F, Cl, Br,
I, OCF3, CH3, e CF3. Em algumas formas de realização, Di não é substituído.
Em algumas formas de realização, B5 é opcionalmente mono- ou poli- substituído
Figure BR112013024136A2_D0046
Em algumas formas de realização, B5 é substituído com um ou mais de Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, metanossulf onila, e CF3. Em algumas formas de realização, B5 é substituído com dois ou mais de Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, e metanossulfonila, ou uma combinação do mesmo. Isto é, B5 pode ter dois ou mais substituintes, mas znão toda a pluralidade dos substituintes precisa ser igual.
Em algumas formas de realização, os compostos tendo estruturas de fórmula VII-1, VII-2, ou VII-3
Figure BR112013024136A2_D0047
são providos, em que Di é uma heteroarila ou arila opcionalmente substituída, B3 é H ou alquila, B5 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, e R26 e R27 são cada hidrogênio ou um isótopo do mesmo. Em algumas formas de realização, R26 e R27 são deutério. Em algumas formas de realização, R26 ou R27 são independentemente alquila. Em algumas formas de realização, B3 é C1-C5 alquila.
Em algumas formas de realização, o composto tem uma estrutura de fórmula VIII ou um enantiômero do mesmo
B3
Figure BR112013024136A2_D0048
em que Di é uma heteroarila ou arila substituída, B3 é H ou alquila, B5 heteroarila hidrogênio realização, realização, opcionalmente uma arila ou opcionalmente substituída, e ou um isótopo do mesmo. Em
R26 e R27
R26 OU R27 como descrito aqui. Em
C1-C5 alquila.
enantiômero é o conectado a Di.
Em algumas
R26 e R27 são cada algumas formas de são deutério. Em algumas formas de são independentemente alquila. A4 algumas formas de realização, B3
Em algumas enantiômero R formas ou S formas de realização, de no um estrutura de fórmula IX ou um enantiômero
Figure BR112013024136A2_D0049
Em algumas formas de realização, carbono, isto composto tem do mesmo enantiômero é, uma enantiômero R ou
S no carbono, isto é, conectado a Di.
Em algumas formas de realização, um composto tem uma estrutura de fórmula X ou um enantiômero do mesmo
Figure BR112013024136A2_D0050
Em algumas formas de realização, o enantiômero é o enantiômero R ou S no carbono, isto é conectado a Di.
Em algumas formas de realização das estruturas descritas aqui, Di é um grupo piridila ou um grupo fenila opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Di é uma 2-piridila opcionalmente substituída, 3-piridila, ou grupo 4-piridila ou grupo fenila. Em algumas formas de realização, Di é opcionalmente substituído com um ou mais de, H, OH, álcool de alquila, halo, alquila, amida, ciano, alcóxi, haloalquila, ou alquilsulfonila. Em algumas formas de realização, Di é opcionalmente substituído com um ou mais de H, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3.
Em algumas formas de realização das estruturas descritas aqui, B5 é um grupo tiofeno opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Bs é substituído com um grupo alcóxi. Em algumas formas de realização, B5 é substituído com um grupo C1-C5 alcóxi. Em algumas formas de realização, B5 substituído com um grupo metóxi. Em algumas formas de realização, Bs é substituído com um grupo metóxi. Em algumas formas de realização B5 é
Figure BR112013024136A2_D0051
Em algumas formas de realização B5 é
Figure BR112013024136A2_D0052
Figure BR112013024136A2_D0053
Figure BR112013024136A2_D0054
Figure BR112013024136A2_D0055
^23
Figure BR112013024136A2_D0056
Figure BR112013024136A2_D0057
OH, ciclo, arila, álcool de alquila ramificado ou não ramificado, halo, alquila ramificada ou não ramificada, amida, ciano, alcóxi, haloalquila, alquilsulfonila, nitrito, alquilsulfanila, e R25 é H ou alquila. Em algumas formas de realização, R23 e R24 juntos formam uma arila ou ciclo que é fixado a um ou mais dos átomos de B5. R23, R24, e R30 também podem ser ainda substituídos. Em algumas formas de realização, R23, R24, e R30 são cada independentemente H, fenila, C3-C6 carbociclo, metanossulfonila, CF3
Figure BR112013024136A2_D0058
o em que R29 é H ou uma alquila. Em algumas formas de realização, R29 é uma Ci-Cg alquila. Em algumas formas de realização, um dentre R23, R24, e R30 é H. Em algumas formas de realização, pelo menos um, de R23, R24, e R30 é H. Em algumas formas de realização, dois dentre R23, R24, e R30 são H.
Os seguintes compostos e outros descritos aqui têm atividade agonista para transdução de sinal mediada por OR:
[ (4-clorofenil) metil] ({2-[4-(4-metoxifenil)-2,2dimetiloxan-4-il] etil}) amina [ (3,4-dimetoxifenil) metil] [2-(2,2-dimetil-4feniloxan-4-il) etil] amina
- [ ({2 - [2-Etil-2-metil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil} amino) metil] fenol [2- (2,2-dimetil-4-feniloxan-4-il) etil] [(2fluorofenil) metil] amina
4- [ ({2- [4-(2-metoxifenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} amino) metil] -N,N-dimetilanilina
- [ ({2 - [2-etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} amino) metil] fenol [ (3-metoxitiofen-2-il) metil] ({2-[(9R)-9-(piridin-2il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etil}) amina.
Em algumas formas de realização, os compostos, como os descritos aqui, são fornecidos. Em algumas formas de realização, um composto selecionado dentre os compostos descritos nos exemplos é provido. Os compostos podem ser usados em qualquer um dos métodos descritos aqui, incluindo, mas não limitado a, o tratamento da dor.
Assim, o pedido provê métodos de gerar atividade agonista em transdução de sinal mediada por OR através da administração de um ou mais dos compostos recitados acima a um indivíduo ou a um indivíduo em necessidade dos mesmos.
Vários átomos nas composições descritos aqui podem ser isótopos que ocorrem em frequência menor. O hidrogênio pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com deutério. Opcionalmente, o hidrogênio também pode ser substituído com trítio. Carbono (12C) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 13C ou 14C. Nitrogênio (1 4N) pode ser substituído com 15N. Oxigênio (160) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 170 ou 18O. Enxofre (32S) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 33S, 34S ou 36S. Cloro (35C1) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 37C1. Bromo (79Br) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 81Br.
Os compostos selecionados descritos aqui são agonistas e antagonistas de receptores de opióides (ORs). A capacidade dos compostos para estimular a sinalização mediada por OR pode ser medida usando qualquer teste conhecido na arte para detectar sinalização mediada por OR ou atividade OR, ou a ausência de tal sinalização/atividade. Atividade de OR refere-se à capacidade de um OR para transduzir um sinal. Tal atividade pode ser medida, por exemplo, em uma célula heteróloga, por copulação de um OR (ou um OR quimérico) a um efetor a jusante como adenilato ciclase.
Uma atividade induzida por ligando natural como usado aqui, refere-se à ativação do OR por um ligando natural do OR. A atividade pode ser avaliada usando qualquer número de pontos finais para medir a atividade de
OR.
Geralmente, testes para testar os compostos que modulam transdução de sinal mediada por OR incluem a determinação de qualquer parâmetro, isto é, indiretamente ou diretamente sob a influência de um OR, por exemplo, um efeito funcional, físico, ou químico.
Amostras ou testes compreendendo ORs que são tratadas com um ativador, inibidor, ou modulador potencial são comparadas com amostras de controle sem o inibidor, ativador, ou modulador para examinar a extensão da inibição. As amostras de controle (não tratadas com inibidores) são designadas com um valor de atividade de OR relativa de 100%. A inibição de um OR é obtida quando o valor de atividade de OR relativa ao controle é de cerca de
80%, 50%, ou 25%. A ativação de um OR é obtida quando o valor de atividade de OR relativo ao controle (não tratado com ativadores) é de 110%, 150%, 200-500% (isto é, dois a cinco vezes maior com relação ao controle) ou, 1000-3000% ou superior.
Os efeitos dos compostos mediante a função de um OR pode ser medida por exame de qualquer um dos parâmetros descritos acima. Qualquer mudança fisiológica apropriada que afeta a atividade OR pode ser usada para avaliar a influência de um composto sobre os ORs e atividade de OR mediada por ligando natural. Quando as consequências funcionais são determinadas usando células intactas ou animais, pode-se também medir uma variedade de efeitos como mudanças nos segundos mensageiros intracelulares como cAMP.
Moduladores de atividade de OR são testados usando polipeptídeos de OR como descrito acima, recombinantes ou de ocorrência natural. A proteína pode ser isolada, expressa em uma célula, expressa em uma membrana derivada de uma célula, expressa em tecido ou em um animal. Por exemplo, células neuronais, células do sistema imune, células transformadas, ou membranas podem ser usadas para testar os polipeptídeos GPCR descritos acima. A modulação é testada usando um dentre os testes in vitro ou in vivo descritos aqui. A transdução de sinal também pode ser examinada in vitro com as reações do estado sólido ou solúvel, usando uma molécula quimérica como um domínio extracelular de um receptor covalentemente ligado a um domínio de transdução de sinal heterólogo, ou um domínio extracelular heterólogo covalentemente ligado à transmembrana e ou domínio citoplásmico de um receptor. Além disso, domínios de ligação do ligando da proteína de interesse podem ser usados in vitro em reações do estado sólido ou solúvel para testar a ligação do ligando.
Ά ligação do ligando a um OR, um domínio, ou proteína quimérica pode ser testada em um número de formatos. A ligação pode ser realizada em solução, em uma membrana de bicamada, fixada a uma fase sólida, em uma monocamada lipídica, ou em vesículas. Tipicamente, em um teste descrito aqui, a ligação do ligando natural para este receptor é medida na presença de um modulador candidato. Alternativamente, a ligação do modulador candidato pode ser medida na presença do ligando natural. Com frequência, testes competitivos que medem a capacidade de um composto para competir com a ligação do ligando natural para o receptor são usados. A ligação pode ser testada por medição de, por exemplo, mudanças nas características espectroscópicas (por exemplo, fluorescência, absorbância, índice de refração), mudanças hidrodinâmicas (por exemplo, forma), ou mudanças nas propriedades cromatograficas ou de solubilidade.
Os moduladores também podem ser identificados usando testes envolvendo recrutamento por β-arrestina, β-arrestina serve como uma proteína reguladora, isto é, distribuída por todo o citoplasma em células não ativadas. Ligação do ligando para um OR apropriado é associada com redistribuição de β-arrestina a partir do citoplasma na superfície da célula, onde se associa com o OR. Assim, a ativação do receptor e o efeito de moduladores candidatos em ativação do receptor induzida por ligando, pode ser avaliada monitorando o recrutamento por β-arrestina para a superfície da célula. Isto é frequentemente realizado transfectando uma proteína de fusão de β-arrestina rotulada (por exemplo, proteína verde fluorescente de β -arrestina (GFP)) em células e monitorando sua distribuição usando microscopia confocal (ver, por exemplo, Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999)).
Outra tecnologia que pode ser usada para avaliar interações de OR-proteína em células vivas envolve transferência de energia de ressonância com bioluminescência (BRET). Uma discussão detalhada para BRET pode ser encontrada em Kroeger et al. , J. Biol. Chem., 276(16): 12736 43 (2001).
Outros testes podem envolver determinar a atividade de receptores que, quando ativados por ligação do ligando, resultam em uma mudança no nível de nucleotídeos cíclicos intracelulares, por exemplo, cAMP, ativando ou inibindo os efetores a jusante como adenilato ciclase.Mudanças no cAMP intracelular podem ser medidas usando imunotestes. O método descrito em Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270: 15175 15180 (1995) pode ser usado para determinar o nível de cAMP. Também, o método descrito em Felley-Bosco et al., Am.
J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994) pode ser usado para determinar o nível de cGMP. Além disso, um kit de teste para medir cAMP é descrito na patente U.S. número
4.115.538, incorporada aqui por referência.
Os níveis de transcrição podem ser medidos para avaliar os efeitos de um composto de teste sobre a transdução de sinal induzida por ligando. Uma célula hospedeira contendo a proteína de interesse é contatada com um composto de teste na presença do ligando natural durante um tempo suficiente para efetuar quaisquer interações, e então o nível de expressão do gene é medido. A quantidade de tempo para efetuar tais interações pode ser empiricamente determinada, como passando um tempo e medindo o nível de transcrição como uma função de tempo. A quantidade de transcrição pode ser medida usando qualquer método conhecido pelo versado na arte como sendo apropriado. Por exemplo, a expressão de mRNA da proteína de interesse pode ser detectada usando northern blots ou seus produtos de polipeptídeo podem ser identificados usando imunotestes. Alternativàmente, os testes com base em transcrição usando genes repórter podem ser usados como descrito na patente U.S. número 5.436.128, incorporada aqui por referência. Os genes repórter podem ser, por exemplo, cloranfenicol acetiltransferase, luciferase de vaga-lume, luciferase bacteriana, β-galactosidase e fosfatase alcalina. Além disso, a proteína de interesse pode ser usada como um repórter indireto via fixação a um segundo repórter como proteína verde fluorescente (ver, por exemplo, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997)) .
A quantidade de transcrição é então comparada à quantidade de transcrição em ou na mesma célula na ausência do composto de teste, ou pode ser comparada com a quantidade de transcrição em uma célula substancialmente idêntica em que falta a proteína de interesse. Uma célula substancialmente idêntica pode ser derivada das mesmas células a partir das quais a célula recombinante foi preparada, mas que não foram modificadas por introdução de DNA heterólogo. Qualquer diferença na quantidade de transcrição indica que a célula recombinante tem em algum modo alterado a atividade da proteína de interesse.
Composições/formulações farmacêuticas
As composições farmacêuticas podem ser formuladas por técnicas padrão usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis ou excipientes. As formulações podem incluir um tampão e/ou um conservante. Os componentes e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem ser formulados para administração por qualquer via apropriada, incluindo via inalação, tópica, nasal, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecamente) ou retalmente em um veículo compreendendo um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção é determinada pela solubilidade e a natureza química do composto, via de administração e prática biológica padrão escolhidas.
As composições farmacêuticas podem incluir quantidades eficazes de um ou mais composto(s) descritos aqui juntos com, por exemplo, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes, solubilizantes, emulsificadores, adjuvantes e/ou outros veículos. Tais composições podem incluir diluentes de vários teores de tampão (por exemplo, TRIS ou outras aminas, carbonatos, fosfatos, aminoácidos, por exemplo, cloridrato de glicinamida (especialmente na faixa de pH fisiológico) , N-glicilglicina, fosfato de sódio ou potássio (dibásico, tribásico), etc. ou TRIS-HC1 ou acetato), pH e força iônica; aditivos como detergentes e agentes solubilizantes (por exemplo, tensoativos como Pluronics, Tween 20, Tween 80 (Polysorbate 80), cremofor, polióis como polietileno glicol, propileno glicol, etc.), anti-oxidántes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio), conservantes (por exemplo, Thimersol, álcool benzílico, parabenos, etc.) e substâncias de formação de volume (por exemplo, açúcares como sacarose, lactose, manitol, polímeros como polivinilpirrolidonas ou dextrano, etc.); e/ou incorporação do material em preparações de partículas de compostos poliméricos como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc. ou em lipossomas. O ácido hialurônico também pode ser usado. Tais composições podem ser empregadas para influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de depuração in vivo de um composto descrito aqui. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edição (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) páginas 1435-1712 que é incorporado aqui por referência. As composições podem, por exemplo, ser preparadas na forma líquida, ou podem estar em um pó seco, como uma forma liofilizada. Os métodos particulares de administração de tais composições são descritos infra.
Onde um tampão deve ser incluído nas formulações descritas aqui, o tampão pode ser selecionado dentre acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de dissódico, fosfato de sódio, e tris(hidroximetil)aminometano, ou misturas dos mesmos. O tampão também pode ser glicilglicina, di-hidrogeno fosfato de sódio, di41 hidrogeno fosfato de dissódico, e fosfato de sódio ou misturas dos mesmos.
Onde um conservante farmaceuticamente aceitável deve ser incluído em uma formulação de um dos compostos descritos aqui, o conservante pode ser selecionado dentre fenol, m- cresol, p-hidroxibenzoato de metila, phidroxibenzoato de propila, 2-fenoxietanol, phidroxibenzoato de butila, 2-feniletanol, álcool benzílico, clorobutanol, e tiomerosal, ou misturas dos mesmos. O conservante também pode ser fenol ou m-cresol.
conservante está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 50 mg/ml, em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 2 5 mg/ml, ou em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 10 mg/ml.
O uso de um conservante nas composições farmacêuticas é bem conhecido pelo versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington.· The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.
A formulação pode ainda compreender um agente quelante onde o agente quelante pode ser selecionado dentre sais de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), ácido cítrico, e ácido aspártico, e misturas dos mesmos.
O agente quelante pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 2 mg/ml ou de 2 mg/ml a 5 mg/ml.
O uso de um agente quelante nas composições farmacêuticas é bem conhecido do versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.
A formulação dos compostos descritos aqui pode ainda compreender um estabilizador selecionado dentre polímeros de peso molecular elevado e compostos de peso molecular baixo onde tais estabilizadores incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (por exemplo, PEG 3350), álcool polivinilico (PVA), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, sais diferentes (por exemplo, cloreto de sódio), L-glicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, e treonina ou qualquer mistura dos mesmos. 0 estabilizador também pode ser L-histidina, imidazol ou arginina.
O polímero de peso molecular elevado pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 50 mg/m, de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 5 mg/ml a 10 mg/ml, de 10 mg/ml a 20 mg/ml, de 20 mg/ml a 30 mg/ml ou de 30 mg/ml a 50 mg/ml.
O composto de peso molecular baixo pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 5 mg/ml a 10 mg/ml, de 10 mg/ml a 20 mg/ml, de mg/ml a 30 mg/ml ou de 30 mg/ml a 50 mg/ml.
O uso de um estabilizador em composições farmacêuticas é bem conhecido do versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.
A formulação dos compostos descritos aqui pode ainda incluir um tensoativo. Em algumas formas de realização, o tensoativo pode ser selecionado dentre um detergente, óleo de mamona etoxilado, glicerídeos poliglicolisados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano, poloxâmeros, como 188 e 407, ésteres de ácido graxo de sorbitano e polioxietileno, derivados de polioxietileno como derivados alquilados e alcoxilados (tweens, por exemplo, Tween-20, ou Tween-80), monoglicerídeos ou derivados etoxilados dos mesmos, diglicerídeos ou derivados de polioxietileno dos mesmos, glicerol, ácido cólico ou derivados dos mesmos, lecitinas, álcoois e fosfolipídeos, glicerofosfolipídeos (lecitinas, cefalinas, fosfatidil serina), gliceroglicolipídeos (galactopiranosídeo), esfingofosfolipídeos (esfingomielina), e esfingoglicolipídeos (ceramidas, gangliosídeos), DSS (docusato de sódio, docusato de cálcio, docusato de potássio, SDS (dodecil sulfato de sódio ou lauril sulfato de sódio), ácido dipalmitoil fosfatídico, caprilato de sódio, ácidos de bile e sais dos mesmos e glicina ou conjugados de taurina, ácido ursodeoxicólico, colato de sódio, deoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicolato de sódio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3amônio-1-propanossulfonato, tensoativos monovalentes aniônicos (alquil-aril-sulfonatos), palmitoil lisofosfatidil-L-serina, lisofosfolipídeos (por exemplo, 1acil-sn-glicero-3-fosfato ésteres de etanolamina, colina, serina ou treonina), alquila, alcoxil (alquil ester), derivados de alcóxi (alquil éter) de lisofosfatidil e fosfatidil colinas, por exemplo, derivados de lauroíla e miristoíla de lisofosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, e modificações do grupo de cabeça polar, isto é, colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, e os DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, positivamente carregados, lisofosfatidilserina e lisofosfatidiltreonina, tensoativos zwitteriônicos (por exemplo, N-alquil-N,N-dimetilamônio-1-propanossulfonatos, 3-colamido-l-propildimetil amônio-l-propano sulfonate, dodecilfosfocolina, miristoil lisofosfatidilcolina, lisolecitina de ovo de galinha), tensoativos catiônicos (bases de amônio quaternário) (por exemplo, brometo de cetil-trimetilamônio, cloreto de cetilpiridinio), tensoativos não iôniccs, copolímeros em bloco de óxido de polietileno / óxido de polipropileno (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, Dodecil β-D-glucopiranosídeo) ou tensoativos poliméricos (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivados de ácido fusidico--(por exemplo, tauro-di-hidrofusidato de sódio etc.), ácidos graxos de cadeia longa e sais dos mesmos C6-C12 (por exemplo, ácido oleico e ácido caprílico), acilcarnitinas e derivados, derivados Ναacilados de lisina, arginina ou histidina, ou derivados acetilados de cadeia lateral de lisina ou arginina, derivados Na-acilados de dipeptídeos compreendendo qualquer combinação de lisina, arginina ou histidina e um aminoácido neutro ou acídico, derivado Na-acilado de um tripeptideo compreendendo qualquer combinação de um aminoácido neutro e dois aminoácidos carregados, ou o tensoativo pode ser selecionado dentre o grupo de derivados de imidazolina, ou misturas dos mesmos.
O uso de um tensoativo em composições farmacêuticas é bem conhecido pelo versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of . Pharmacy, 19a. edição, 1995.
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis podem ser parte da formulação dos compostos descritos aqui. Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos um adoçante intenso como sacarina, sacarina sódica ou cálcica, aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, esteviosideo ou sucralose (4,l',6,-tricloro-4,l',6'trideoxigalactosacarose), sacarina, sacarina sódica ou cálcica, e opcionalmente um adoçante em bruto como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo, e mel.
Adoçantes intensos são convenientemente empregados em concentrações baixas. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a concentração podem estar na faixa de 0,04% a 0,1% (p/v) com base no volume total da formulação final, ou é de cerca de 0,06% nas formulações de dosagem baixa e cerca de 0,08% nas de dosagem alta. O adoçante em bruto pode efetivamente ser usado em quantidades maiores na faixa de cerca de 10% e a cerca de 35%, ou de cerca de 10% a 15% (p/v) ’.
As formulações dos compostos descritos aqui podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 ou em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995, onde tais técnicas convencionais da indústria farmacêutica envolvem dissolver e misturar os ingredientes como apropriado para dar o produto final desejado.
A frase f armaceuticamente aceitável'7 ou terapeuticamente aceitável refere-se às entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e preferivelmente não tipicamente produzem uma reação alérgica ou adversa similar, como distúrbio gástrico, tontura e outros, quando administradas para um humano. Como usado aqui, o termo farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia Americana ou outra farmacopéia geralmente reconhecida (por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro editores 1985)) para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
A administração dos compostos descritos aqui pode ser realizada usando qualquer método conhecido na arte. Por exemplo, a administração pode ser transdérmica, parenteral, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraspinal, intracisternal, intraperitoneal, intracerebroventricular, intratecal, intranasal, aerossol, por supositórios, ou administração oral. Uma composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser para administração para injeção, ou para oral, pulmonar, nasal, transdérmica, administração ocular.
Para administração oral, a composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser formulada em formas de dosagem unitária como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos ou cápsulas podem ser preparados, por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo agentes de ligação, por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, ou hidroxipropil metilcelulose; cargas, por exemplo, lactose, celulose microcristalina, ou hidrogenofosfato de cálcio; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, talco, ou silica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou glicolato amido de sódio; ou agentes umectantes, por exemplo, lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na arte. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, agentes de colocação em suspensão, por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose, ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina ou acácia; veículo não aquoso, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, ou óleos vegetais fracionados; e conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico. As preparações também podem conter sais tampão, aromatizante, colorante, e/ou agentes adoçantes como apropriado. Se desejado, as preparações para administração oral podem ser apropriadamente formuladas para conferir uma liberação controlada ao composto ativo.
Para administração tópica, a composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser formulada em um veículo farmaceuticamente aceitável contendo 0,1 a 10 por cento, ou 0,5 a 5 por cento, do composto ativo(s). Tais formulações podem ser na forma de um creme, loção, comprimido sublingual, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um curativo adesivo transdérmico ou bucal da matriz ou tipo de reservatório como são convencionais na arte para esta finalidade.
Para administração parenteral, os compostos descritos aqui são administrados por ou injeção intravenosa, subcutânea, ou intramuscular, em composições com veículos ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os componentes podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, por exemplo, agentes de colocação em suspensão, estabilizantes, e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para constituição com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
Para administração por injeção, o composto(s) pode ser usado em soluções em um veículo aquoso estéril que também pode conter outros solutos como tampões ou conservantes, assim como, quantidades suficientes de sais farmaceuticamente aceitáveis ou de glicose para tornar a solução isotônica. As composições farmacêuticas dos compostos descritos aqui podem ser formuladas com um veículo farmaceuticamente aceitável para dar soluções ou suspensões estéreis para administração injetável. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensões em líquido anterior antes da injeção ou como emulsões. Os excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato de sódio, cloridrato de cisteína, ou outros. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis podem incluir quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes, agentes de tamponamento de pH, e similares. Se desejado, preparações de melhora da absorção (por exemplo, lipossomas) podem ser utilizadas. Os veículos farmacêuticos apropriados são descritos em Remington's pharmaceutical Sciences por E. W. Martin.
Para administração por inalação, os componentes podem ser convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol de pacotes pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base em pó apropriada, por exemplo, lactose ou amido. Para administração intranasal os compostos descritos aqui podem ser usados, por exemplo, como um pulverizador de líquido, como um pó ou na forma de gotas.
Os componentes também podem ser formulados em composições retais, por exemplo, supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Além disso, os componentes podem ser formulados como uma preparação de tipo depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os componentes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo distribuidor que pode conter um ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou de plástico, por exemplo, um pacote de plástico-bolha 'blister'. O pacote ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado por instruções para administração.
Os compostos descritos aqui também incluem derivados referidos como profármacos, que podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes nos componentes em tal modo que as modificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para os compostos parentais. Exemplos de profármacos incluem compostos da invenção como descritos aqui que contêm uma ou mais porções moleculares anexas a um grupo hidroxila, amino, sulfhidrila, ou carboxila do composto, e que quando administrado em um paciente, cliva in vivo para formar o grupo hidroxila livre, amino, sulfhidrila, ou carboxila, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não são limitados para, acetato, formato e derivados de benzoato de álcool e grupos amina funcionais nos componentes da invenção. A preparação e uso de profármacos é discutido em T. Higuchi et al. , Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol'. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos sendo incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Dosagens
Os compostos descritos aqui podem ser administrados a um paciente em doses terapeuticamente eficazes para prevenir, tratar, ou controlar uma ou mais doenças e distúrbios mediados, no todo ou em parte, por uma interação de ligando de OR. As composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos descritos aqui podem ser administradas a um paciente em uma quantidade suficiente para elicitar uma resposta eficaz de proteção ou terapêutica no paciente. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como dose terapeuticamente eficaz. A dose será determinada pela eficácia do composto particular empregado e a condição do indivíduo, bem como o peso corporal ou a área de superfície da área a ser tratada. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza, e extensão de quaisquer efeitos adversos que acompanham a administração de um composto particular ou vetor em um indivíduo particular.
A toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de célula ou animais experimentais, por exemplo, determinando o LD50 (uma dose letal a 50% da população) e o ED50 (uma dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) . A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão, LD50/ED50. Em algumas formas de realização, os compostos que exibem elevados índices terapêuticos são usados. Embora compostos que exibem efeitos laterais tóxicos possam ser usados, cuidados devem ser tomados para projetar um sistema de distribuição que dirija tais compostos para o sítio alvo do tecido afetado de modo a minimizar o dano potencial para as células normais e, assim, reduzir os efeitos colaterais.
Os dados obtidos a partir dos testes de cultura de células e estudos animais podem ser usados para formular uma faixa de dosagem para uso em humanos. Em algumas formas de realização, a dosagem de tais compostos está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com baixa ou nenhuma toxicidade. Uma dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da uma forma de dosagem empregada e a via de administração. Para qualquer composto descrito aqui, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de testes de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma concentração circulante no plasma na faixa que inclui o IC50 (a concentração do composto de teste que alcança uma inibição meio-máxima de sintomas) como determinado na cultura de células. Tal informação pode ser usada para determinar com maior precisão as doses úteis em humanos. Os níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia de líquido de alto desempenho (HPLC). Em geral, uma dose equivalente de um modulador é de cerca de 1 ng/kg a 10 mg/kg para um indivíduo típico.
A quantidade e frequência de administração dos compostos descritos aqui e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos será regulada de acordo com o julgamento do médico clínico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas sendo tratados. Um médico ou veterinário versado na arte pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contra-atuar ou interromper o progresso da condição. Em geral é contemplado que uma quantidade eficaz seria de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, e em particular, de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. Referidas sub-doses pode ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,01 a 500 mg, e em particular, 0,1 mg a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Em algumas formas de realização, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho apropriado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar a finalidade desejada. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg e a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,01 mg e a cerca de 750 mg, de cerca de 0,01 mg e a cerca de 500 mg, ou de cerca de 0,01 mg e a cerca de 250 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das exigências do paciente e a gravidade da condição sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está de acordo com o conhecimento do versado na arte. Por conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, como requerido.
Em algumas formas de realização, um ou mais compostos descritos aqui são administrados com outro composto. A administração pode ser sequencialmente ou concorrentemente. A combinação pode ser na mesma forma de dosagem ou administrado como doses separadas. Em algumas formas de realização, o outro composto é um analgésico ou outro agente de alívio da dor. Em algumas formas de realização, o outro composto é um analgésico não opióide. Exemplos de analgésicos não opióides utilizáveis incluem, mas não são limitados para, agentes antiinflamatórios não esteroidais, como aspirinaa, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e misturas dos mesmos. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios não esteroidais: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, colina trisalicilato de magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, e olsalazina; derivado de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e denacetina; ácidos acético indol e indeno, incluindo indometacina, sulindac, e etodolac; ácidos heteroaril acéticos, incluindo tolmetina, diclofenaco, e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicamos (piroxicam, tenoxicam), e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxidentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada de NSAIDs, ver Paul A. Insel, AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a· ed. suplementar 1996); e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and AntiInflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy vol II 1196- 1221 (A. R. Gennaro ed. 19a. ed. suplementar. 1995), que são incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Os compostos descritos aqui também podem ser inibidores de Cox-II administrados. Exemplos de inibidores de Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase utilizáveis, bem como as combinações dos mesmos, são descritos na patente US 6.13 6.83 9, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Exemplos de inibidores de Cox-II incluem, mas não são limitados a, rofecoxib e celecoxib.
Os compostos descritos aqui também podem ser administrados com agentes antienxaqueca. Exemplos de agentes antienxaqueca utilizáveis incluem, mas não são limitados para, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan, e misturas dos mesmos.
Os compostos descritos aqui também podem ser administrados com agentes anti-constipação. Exemplos de agentes anti-constipação incluem, mas não são limitados a, laxantes ou emolientes. Exemplos de agentes anticonstipação incluem, mas não são limitados para, docusato, poloxâmero 188, psílio, metilcelulose, carboximetil celulose, policarbofil, bisacodíla, óleo de mamona, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, bifosfato de sódio ou qualquer combinação dos mesmos.
Uso médico
As composições descritas aqui podem ser utilizáveis para tratar dor ou distúrbios associados com dor. As composições descritas aqui podem ser utilizáveis para tratar disfunção imune, inflamação, refluxo esofágico, condições neurológicas e psiquiátricas, condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para o abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarréia, agentes cardiovasculares e agentes para o tratamento de doenças respiratórias e tosse.
Em algumas formas de realização, métodos de tratamento da dor são providos. Em algumas formas de realização, um ou mais composto descrito aqui são administrados a um indivíduo para tratar a dor. Em algumas formas de realização, a dor pode ser dor pós-operatória. Em algumas formas de realização, a dor é causada por câncer. Em algumas formas de realização, a dor é a dor neuropática. Em algumas formas de realização, a dor é causada por trauma, como, mas não limitado a, trauma de força cega. Em algumas formas de realização, a dor é causada por inflamação.
Em algumas formas de realização, o um ou mais compostos descritos aqui podem ser administrados por qualquer via apropriada, incluindo, mas não limitado a, via inalação, tópica, nasal, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecalmente) ou retalmente em um veículo compreendendo um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, a proporção de que é determinada pela solubilidade e a natureza química do composto, via escolhida de administração e prática padrão.
Definições
Salvo indicado em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm tem o mesmo significado como comumente entendido pelos versados na arte. Apesar dos métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui poderem ser usados na prática ou no teste das composições e compostos descritos aqui, os métodos e materiais apropriados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, será o controle. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos são ilustrativos apenas e não se destinam a ser limitativos. Outros aspectos e vantagens das composições e compostos descritos aqui serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
Os termos químicos gerais usados aqui têm os seus significados comuns. Por exemplo, o termo alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado. O termo n- alquila refere-se a um grupo alquila não ramificado. O termo Cx-Cy alquila refere-se a um grupo alquila tendo de x a y átomos de carbono, inclusive, no grupo de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado. A título de ilustração, mas sem limitação, o termo C1-C4 alquila refere-se a uma porção de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluindo metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila. O termo C1-C4 n-alquila refere-se a porções de hidrocarboneto de cadeia reta tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluindo metila, etila, n-propila, e n-butila. CxCy x pode ser delal0eyéde2a20. O termo C3-C6 cicloalquila refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila. O termo C3-C7 cicloalquila também inclui cicloheptila. Cicloalquilalquila refere-se a porções de cicloalquila ligadas através de uma cadeia de ligação de alquila, como, por exemplo, mas sem limitação, ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilpropila, ciclopropilbutila, ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ciclobutilpropila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclopentilpropila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, e ciclohexilpropila. Cada grupo alquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído, como, mas não limitado a, como especificado aqui. Em algumas formas de realização, a alquila é uma C1-C3, C1-C4, Ci-Ce, C4-Cg, ou C1-C10 alquila.
Os termos alcóxi, fenilóxi, benzóxi e pirimidinilóxi referem-se a um grupo alquila, grupo fenila, grupo benzila, ou grupo pirimidinila, respectivamente, isto é, ligado através de um átomo de oxigênio. Cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído.
Os termos alquiltio, feniltio, e benziltio referem-se a um grupo alquila, grupo fenila, ou grupo benzila, respectivamente, isto é, ligado através de um átomo de enxofre. Cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído.
O termo C1-C4 acila refere-se a um grupo formila ou um grupo C1-C3 alquila ligado através de uma porção carbonila. 0 termo C1-C4 alcoxicarbonila refere-se a um grupo C1-C4 alcóxi ligado através de uma porção carbonila.
O termo halo refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em algumas formas de realização, os grupos halo são flúor, cloro, e bromo. Em algumas formas de realização, os grupos halo são flúor e cloro.
Como usado aqui, carbociclo ou anel carbociclo se destina a significar, salvo indicado em contrário, qualquer anel estável monociclico, bicíclico ou tricíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , ou 12 membros, qualquer um dos mesmos podendo ser saturado, insaturado (incluindo parcialmente e completamente insaturado), ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopenteniJ.a, ciclohexila, cicloheptenila, cicloheptila; cicloheptenila, adamantila, cicloooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, e tetra-hidronaftila. Como mostrado acima, anéis ligados em ponte também são incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2] biciclooctano). Um anel ligado em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono liga dois átomos de carbono não adjacentes. Em algumas formas de realização, as pontes são um ou dois átomos de carbono. Deve-se notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é uma ponte, os substituintes descritos para o anel também podem estar presentes na ponte. Os anéis fundidos (por exemplo, naftila e tetraidronaftila) e espiro também são incluídos.
O termo heterociclo é tomado de modo a significar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, referido anel opcionalmente sendo benzòfundido. Heterociclos exemplares incluem furanoíla, tiofenil (tienil), pirrolila, pirrolidinila, piridinila, Nmetilpirrolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazõlila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiazolidinila, N-acetiltiazolidinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e outros. Anéis heterociclicos benzofundidos incluem isoquinolinila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotiazolila, quinolinila, benzofuranoila, benzotiof enila, indolila, e outros-, todos de que podem ser opcionalmente substituídos, incluindo também, como evidente, opcionalmente substituído no anel benzo quando o heterociclo é benzofundido.
O termo grupo ciclo é considerado para significar um anel carbocílico, um carbociclo ou um heterocarbociclo.
Como usado aqui, a expressão um ciclo da fórmula refere-se a um anel que pode ser formado com a variável referida para. Por exemplo, na estrutura^^ em que A pode ser um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5, ele significa que A é um carbono e forma um anel com ele mesmo com 2-5 grupos CH2, que também pode ser representado estruturalmente como
Figure BR112013024136A2_D0059
A variável A não é limitada para átomo, como, mas não limitado a, carbono e pode ser outro um heteroátomo, mas o contexto em que a variável é usada irá indicar que tipo de átomo A pode ser. Isto é apenas um exemplo não limitativo. Adicionalmente, o anel que é formado com A também pode ser substituído. Substituintes exemplares são descritos aqui.
Em algumas formas de realização, os heterociclos incluem, mas não são limitados para, piridinila, indolila, furanoíla, benzofuranoíla, tiofenila, benzodioxolila, e tiazolidinila, todos de que podem ser opcior.almente substituídos.
Como usado aqui, o termo heterociclo aromático ou heteroarila se destina a significar um anel estável aromático monocíclico ou bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 membros que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. No caso de anéis aromáticos heterocíclicos bicíclicos, apenas um dentre os dois anéis precisa ser aromático (por exemplo, 2,3dihidroindol), embora ambos possam ser (por exemplo, quinolina) . O segundo anel também pode ser fundido ou ligado como definido acima para heterociclos. 0 átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é,
N ou NR em que R é H ou outro substituinte, como definido).
O nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N->0 e S(0)p, em que p = 1 ou 2). Em certos compostos, o número total de átomos de S e
O no heterociclo aromático não é mais do que 1.
Exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranoíla, benzotiofuranoíla, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aHcarbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-6]tetraidrofurano, furanoíla, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, IH-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3Hindclila, isatinoíla, isobenzofuranoíla, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinclinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinilã, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quiriolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranoila, tetrahidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila , 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 'tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila,
1.2.3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila,
1.3.4- triazolila, e xantenila.
Alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, ou alquiltio substituído, significa um grupo alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, ou alquiltio, respectivamente, substituído uma ou mais vezes independentemente com um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de halo, hidróxi, e C1-C3 alcóxi. A título de ilustração, mas sem limitação, exemplos incluem trifluorometila, pentafluoroetila, 5-fluoro-2-bromopentila, 3-hidroxipropilóxi, 4-hidroxiciclohexilóxi, 2-bromoetiltio, 3-etoxipropilóxi, 3-etóxi-4-clorociclohexila, e outros. Em algumas formas de realização, as substituições incluem substituição 1-5 vezes com halo, cada independentemente selecionado, ou substituído 1-3 vezes com halo e 1-2 vezes independentemente com um grupo selecionado dentre hidróxi e C1-C3 alcóxi, ou substituído 1-3 vezes independentemente com um grupo selecionado dentre hidróxi e C1-C3 alcóxi, desde que não mais do que um substituinte hidróxi e/ou alcóxi pode ser fixado através do mesmo carbono.
Os termos fenila substituída e heterociclo substituído são tomados para significar que a porção cíclica em ambos os casos é substituída. Eles podem ser indapendentemente substituídos com um ou mais substituintes. Eles podem ser independentemente substituídos com 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4, ou 1-5 substituintes. A substituição pode ser, independentemente, halo, alquila, como, mas não limitado a, C1-C4 alquila, alcóxi, como mas não limitado a, C1-C4 alcóxi, e alquiltio, como mas não limitado a, C1-C4 alquiltio, em que cada substituinte alquila', alcóxi e alquiltio pode ser ainda independentemente substituído com C1-C2 alcóxi ou com um a cinco grupos halo; ou substituído com um substituinte sel'ecionado dentre o grupo consistindo de fenilóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, e pirimidinilóxi, em que a porção fenilóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, e pirimidinilóxi pode ser ainda substituído com um a dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halo, C1-C2 alquila, e C1-C2 alcóxi; ou substituído com um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de CiC4 acila e C1-C4 alcoxicarbonila, e ainda substituído com zero a um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 alquiltio. Quando um substituinte é halo, em algumas formas de realização, os grupos halo são flúor, cloro, e bromo. 0 halo também pode ser iodo.
DMF significa N,N-dimetilformamida.
Como usado aqúi, a expressão farmaceuticamente aceitável refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro da especialidade do julgamento médico confiável, apropriado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, considerando com uma relação benefício/risco razoável.
Por formulação farmacêutica significa-se ainda que o veículo, solvente, excipientes e sal devem ser compatíveis com o ingrediente ativo da formulação (por exemplo, um composto descrito aqui). Deve ser entendido pelo versado na arte que os termos formulação farmacêutica e composição farmacêutica são geralmente inter-permutáveis, e assim eles são usados para os fins deste pedido.
Como usado aqui, sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado tomando-se sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados para, mineral ou sais de ácido orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convened.enais ou os sais de amenio quaternário do composto parental formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados para, os derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos selecionados dentre 2 acetoxibenzóico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, hidrobrômico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, sucínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfürico, tânico, tartárico, e toluenossulfônico. A presente descrição inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um' do(s) composto(s) descrito(s) aqui.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do composto parental que contêm uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reagir o ácido livre ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado ern água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, e outros. Listas de sais apropriados são encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990).
Uma vez que os profármacos são conhecidos como melhorando as numerosas qualidades desejáveis de farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.) os compostos descritos aqui podem ser distribuídos na forma dé profármacos e podem ser administrados nesta forma para o tratamento de doenças. Os profármacos são destinados para incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um fármaco parental ativo in vivo como descrito aqui, quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os profármacos são preparados modificando grupos funcionais presentes no composto em tal modo que as modificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto parental. Os profármacos incluem compostos descritos aqui em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfhidrila está ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um indivíduo mamífero, ele cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfhidrila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não são limitados para, acetato, formato, e derivados de benzoato de álcool e grupos amina funcionais nos compostos descritos aqui.
Composto estável e estrutura estável se destinam a indicar um composto, isto é, suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento para um grau utilizável de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
Como usado aqui, tratar ou tratamento inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuir, reduzir, modular, ou eliminar, que resulta na melhoria da condição, doença, distúrbio, etc. Tratar ou tratamento de um estado de doença significa o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) inibir um estado de doença existente, isto é, parar o seu desenvolvimento ou seus sintomas clínicos; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causando regressão do estado doentio.
Como usado aqui, prevenir significa levar os sintomas clínicos do estado de doença a não se desenvolverem, isto é, inibir o início de doença, em um indivíduo que pode estar exposto a ou predisposto ao estado de doença, mas que ainda não experimentou ou exibiu os sintomas do estado doentio.
Como usado aqui, mamífero refere-se a pacientes humanos e não humanos.
Como usado aqui, o termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a um composto, ou uma combinação de compostos, descritos aqui presentes em ou sobre um recipiente em uma quantidade suficiente para elicitar atividade biológica, por exemplo, alívio da dor. Em algumas formas de realização, a combinação de compostos é uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talai ay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, ρρ. 27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos quando administrado em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações sub-ótimas dos compostos. A sinergia pode ser em termos de citotoxicidade inferior, diminuição aumentada em dor, ou algum outro efeito benéfico da combinação comparado com os componentes individuais.
Todas as percentagens e razões usadas aqui, salvo indicado em contrário, sã.o expressas em peso.
Em toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, ou onde os processos são descritos ccmo tendo, incluindo, ou compreendendo as etapas específicas do processo, é contemplado que as composições descritas aqui também consistem essencialmente de, ou consistem de, os componentes recitados, e que os processos descritos aqui também· consistem essencialmente de, ou consistem das etapas de processamento descritas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para a realização de certas ações são imateriais, desde que o processo permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
Todos cs enantiômeros, os diastereômeros, e as misturas dos mesmos, estão incluídos dentro do escopo de compostos descritos aqui. Em algumas formas de realização uma composição compreendendo o enantiômero R está livre ou substancialmente livre do enantiômero S. Em algumas formas de realização, está livre ou uma composição compreendendo o enantiômero S substancialmente livre do enantiômero R. Em algumas formas de realização, uma composição compreende um enantiomerico de pelo menos, ou cerca de, 80, 85,
90, 91,
92, 93,
94,
95, 96, 97, 98, 99% ambos, o enantiômero R ou
S.
Como usado em toda esta descrição, formas singulares um uma, o ou -’a incluem referência no plural, sàlvo se o contexto claramente indicar o contrário.
Assim, por exemplo, uma referência para uma composição inclui uma pluralidade de tais composições, assim como, uma composição única, e uma referência para um agente terapêutico é uma referência para um ou mais terapêuticos e/cu farmacêuticos e equivalentes do agentes mesmos conhecidos versaoos na assim em diante.
Assim, p exemplo, uma referência para uma hospedeira uma pluralidade de tais células hospedeiras, e uma referência para um anticorpo é uma referência para um ou anticorpos e equivalentes mesmos conhecidos pelos versado na arte im em diante.
Os compostos reivindicados nesta invenção podem ser preparados a partir dos procedimentos descritos nos esquemas abaixo.
Esquemas
Os seguintes esquemas representativos ilustram como os compostos descritos aqui podem ser preparados. Os solventes e as condições de reação específicos referidos também são ilustrativos e não são destinados a serem limitados. Os compostos não descritos são ou comercialmente disponíveis 10 ou são prontamente preparados pelo versado na arte usando materiais de partida disponíveis.
Esquema 1
Sinto s» do nttrita «splrociclica
Figure BR112013024136A2_D0060
NCCH^OjCHj
AcOH, NH,OAc
1-S
RMsX, Cul <cal.)
Figure BR112013024136A2_D0061
KOH, «4ll*r*o gecd
Caíor
Figure BR112013024136A2_D0062
Separação HPLC quiral
Figure BR112013024136A2_D0063
Figure BR112013024136A2_D0064
R = fenüa, feni'a siíòstitutóa. aria, aria substituída, píndla, pirídia suhetífuida, heteroarila, hwwotrila sub&Muidu. carbociclo, helerocido, · etc,
Esquema 2: Converter a nitrila para o ligando do receptor da opiõide (abordagem 1)
Figure BR112013024136A2_D0065
iae 2-1
Figure BR112013024136A2_D0066
M 23
Figure BR112013024136A2_D0067
Sr-1 2-4 , twt-2
R e R, sto independentes
R a Ri = fonila, fentla substituída, arila, arila substituída, piridila, piridlla substituída, heteroarila, heteroarila substituída, carbociclo, heterocicfoe etç.
Em algumas formas de realização, o mesmo esquema é aplicado al-7el-8A.
Esquama 3: Converter a nitrila para o ligando do receptor de opióída (abordajem 2)
Figure BR112013024136A2_D0068
1-βΒ 3-1 3.2 η» 1-2
ReR>, são independentes
Re R>, = fenila, feniía substituída, arila, arila substituída, piridila, piridila substituída, heteraariia, heteraariia substituída, carbociclo, heterociçlo e etc.
Em algumas formas de realização, o mesmo esquema é aplicado a 1-7 e 1-8A.
Figure BR112013024136A2_D0069
selecionado dentre o grupo consistindo de
Figure BR112013024136A2_D0070
4-1A 4-1B 4*1C 4-1D 4-1E
Seguindo uma sequência mostrada no esquema 2 ou 3, intermediário 4-4 pode ser convertido para os ligandos dos receptores de opióides.
Esquema 5: Síntese da outros ligandos do receptor de opióide derivados espirocídlcos
Figure BR112013024136A2_D0071
0-1 5-2 5-3 n=1-2
R e R), são independentes
R e Ri, = fenila, fenila substituída, arila, arila substituída, piridila, piridila substituída, heteroarila, heteroarila substituida, carbociclo, heterociclo o etc.
Outros esquemas também podem ser usados. Por exemplo, os seguintes esquemas podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros esquemas para preparar os compostos descritos aqui.
Esquema 6: Abordagem de aliltrimetilsBano para acessar o centro do carbono çuatamário
Figure BR112013024136A2_D0072
RMgXou RM
Figure BR112013024136A2_D0073
AlilSMe», TFA
Figure BR112013024136A2_D0074
O}. DCM errtâo PPhj
Figure BR112013024136A2_D0075
RíCUjNH, MeOH. NaLH,
Figure BR112013024136A2_D0076
η·ί·2
R e R i sSo independent's Re R,, = temia, feníla swbstfcilda, arila, atila substituída, plódila, piridila substituída, tieteroaríla, .isteroarila substituída, carbociclo, heterociclo e etc.
Esquema 7: Ligando do receptor de oplóide plrrazol N-ligado
Figure BR112013024136A2_D0077
Figure BR112013024136A2_D0078
Esquema d
Figure BR112013024136A2_D0079
Figure BR112013024136A2_D0080
Figure BR112013024136A2_D0081
Em algumas formas de realização, um processo para preparar um composto tendo a estrutura de IV-1
Figure BR112013024136A2_D0082
é provido. Em algumas formas de realização, o processo compreende contatar
Figure BR112013024136A2_D0083
»3 NH com apropriadas para formar um composto
Figure BR112013024136A2_D0084
e5 o
sob tendo a
Em algumas formas de realização, as condições estrutura IV-1 o processo é realizado em temperatura ambiente. Em algumas realização, o processo é realizado na presença boroidrato. Em algumas formas de realização, o formas de de um sal processo é realizado na presença de boroidrato de sódio. Os solventes também podem usados para facilitar a preparação. O processo pode modificado para dar grupos alquila diferentes, como, mas não limitado a, o esquema mostrado no esquema 10.
Exemplos
Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não limitativos, dos métodos e composições descritos aqui.
Outras modificações e adaptações apropriadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados em terapia e que são óbvias para o versado na arte estão dentro do espírito e escopo dos compostos e métodos descritos aqui.
Exemplo 1:
Intermediário 1: Acetato de 2-ciano-2-(oxan-4-ilideno) de metila
Um frasco de fundo redondo de 5 0 ml equipado com um conjunto de destilação Dean-Stark e condensador foi carregado com tetra-hidro-4H-piran-4-ona (4,61 ml, 50 mmol), cianoacetato de metila (5,3 ml, 60 mmol), acetato de amônio (1 g, 13 mmol), ácido acético (0,57 ml, 10 mmol) e benzeno (30 ml). A mistura foi refluxada até não haver mais água coletada no Dean-Stark (2 h) , resfriada, benzeno (30 ml) adicionado e a camada orgânica lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x5 0 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat. (100 ml), salmoura (100 ml) secada (MgSCu) , filtrada e concentrada. Purificada por cromatografia de SÍO2 de fase normal (10 a 60% de EtOAc/hexanos) para dar acetcito de 2-ciano-2- (oxan4-ilideno) da metila como um óleo incolor (6,30 g, 70%, m/z: 181,1 [M + H] + observado).
Intermediãrio 2: Acetato de 2-ciano-2-[4-(4fluorofenil) oxan-4-il] de metila
Um frasco de fundo redondo foi equipado com um condensador, funil de adição e septo de borracha com entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução de brometo de p-fluorofenilmagnésio (2,0 M em éter dietílico,
1,99 ml, 3,97 mmol) e Cul (63 mg, 0,331 mmol) em 10 ml éter dietílico seco (10 ml). Acetato de 2-ciano-2-(oxan-410 ilideno) de metila (600 mg, 3,31 mmol) em éter dietílico (10 ml) foi adicionado em gotas durante 3 0 min enquanto resfriamento o frasco de reação um banho de gelo. A mistura foi então agitada durante 3h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura 50 g de gelo/1 N HC1 (25 ml) . 0 produto foi extraído com Et2G (3x50 ml), lavado com salmoura (50 ml), secado (NA2SO4) e concentrado. Purificada por cromatografia de SÍO2 em fase normal (7% a 60%
EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2-[4-(4fluorofenil) oxan-4-il] de metila como um sólido branco (730 mg, 80%, líl/z·. 277,1 [M + Na] + observado) .
Int ermediário 3:
2- [4- (4-fluorofenil) oxs.n-4-il] acetonitrila
A uma solução pré-dissolvida de KOH (441 mg', 7,87 mmol) em etileno glicol (20 ml) foi adicionado acetato de 2-ciano-2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] de metila (1,09 g, 3,93 mmol). A misture, foi aquecida a 120 °C durante 3 h, e então resfriada. H2O foi adicionado (50 ml) , o produto extraído com Et2<D (3x50 ml) , lavado com H2O (50 ml) , secado sobre NA.2SO4, filtrado e concentrado. Purificada por cromatograf ia de SÍO2 em fase normal (5 a 4 0% de
EtOAc/hexanos) para dar 2-[4-(4-fluorofenil)oxan-4il]acetonitrila como um óleo incolor (450 mg, 78%, m/z:
219,1 [M + H] + observado) .
Intermediário 4: 2-[4-(4-fluorofenil)oxan-4-il]etan-lamina
A uma solução de 2-[4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] acetonitrila (450 mg, 2,05 mmol) em éter anidro (15 ml) a 0 °C foi adicionado LAH em gotas (1,0 M em EtzO, 4,1 ml, 4,11 mmol). Após 2 h a reação foi resfriada bruscamente com 1 ml de II?.O, 0,1 ml de 15% de IJaOH e então 1 ml de H2O. A mistura de reação foi extraída com Et2O (3x20 ml) , secada sobre NA2SO4 e concentrada para dar 2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] etan-l-amina como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação (450 mg, 94%, m/z: 223,1 [M + H]+ observado) .
Exemplo 2: Benzil ({2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] etil}) amina (composto 8)
A uma solução de 2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] etanl-amina (250 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2 anidro (5 ml) e NA2SÕ4 (159 mg, 1,12 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado benzaldeído (0,17 ml, 1,68 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de MeOH a 0 °C e NaEH4 adicionado em uma porção (51 mg, 1,34 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. A solução foi então resfriada bruscamente com H?0 (10 ml), extraída com
CH2CI2 (3x20 ml) , lavada com salmoura (10 ml) e secada sobre MA2SO4. Purificada por cromatografia de S1O2 em fase normal (0 a 10% de MeOH/CH2C12) para dar benzil ({2-[4-(4fluorofenil) oxan-4- il] etil}) amina como um óleo incolor (2 00 mg, 60%, m/zt 314,2 [M + H]+ observado).
Intermediário 5: 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4ol n-EuLi (26,3 ml, 1,6 M em hexano, 42 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-bromo-tolueno (7,70 g, 45 mmol) em THF (100 ml) a -73 °C sob M2. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min e uma solução de tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-piran-4-ona (3,84 g, 3 0 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante mais 20 min e resfriada bruscamente por adicionar MeOH (10 ml) . A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (50 0 ml) e lavado com NH4CI sat. (25 0 ml), salmoura (250 ml), secada e concentrada para dar 2,2dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-ol como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação ' (5,41 g, 82%) .
iH RUN (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 - 7,26 (m, 2H) , 7,11 (d, J - 8,0, 2H) , 4,10 (td, J = .12,0, 2,2, 1H) , 3,71 (ddd,
J - 11,8, 5,0, 2,1, 1 II) , 2,2 8 (s, 3H) , 211 (ddd, J = 13,7,
12,2, 5,0, 1 H) , 1,72 (dt, J = 14,2, 8,3, 2H) , 1,58 (dq, J = 13,8, 2,2, 1 H) , 1,44 (s, 3H) , 1,38 (s, 1 H) , 1,14 (s,
3H) .
Intermediário 6: 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-
2-en-l-il) oxana
Aliltrimetilsilano (4,34 ml, 27,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimel:il-4-(4- metilfenil) oxan-4-ol (3,0 g, 13,6 mmol) em CI-I2CI2 seco (100 ml) a 0°C, seguido por SF3-CEt2 (3,42 ml, 27,2 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com I{20 (10 ml) e diluído com CH2CI2 (10 ml) , e lavada com NaHCO3 sat. (20 ml), salmoura (20 ml), secada e concentrada. Purificada por cromatografia de SÍO2 em fase normal (5 a 4 0% de EtOAc/hexanos) para dar 2,2-dimetil-4(4-metilfenil)-4-(prop-2-en-l-il) oxana como um óleo incolor, que foi usado bruto (2,49 g, 75%).
Intermediário 7: 2-[2,2-dime ti 1-4-(4-metilfenil) oxart 4-il] acetaldeldu
Gás O3 foi passado através de uma solução de 2,2dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-2-en- 1 -il) oxana (1,21 g, 5 mmol) em ÓH2C12 (50 ml) a -78 °C até a solução se tornar azul clara (cerca de 5 min) . Depois de 5 minutos adicionais, a mistura de reação foi purgada com gás de oxigênio durante 15 min antes de adicionar trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmol). A reação foi agitada em· temperatura ambiente durántè 4h e concentrada. Purificada por cromatograf ia de SiO2 em fase normal (10 a 60% EtOAc/hexanós) para dar 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- il] acetaldeído como um óleo incolor (641 mg, 52%).
τΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,42 - 9,27 (m, 1 II), 7,26
(dd, J = 9,9, 8,0, 2H), 7,20 ( t, J = 8,7, 2H) , 3,94 - 3 , 75
(m, 2H) , 2,69 (dd, J = 14,6, 2,5, 1 H) , 2,51 - 2,38 (m,
2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (dd, J = 13,9, 2,3, 1H) , 1,84 (ddd,
J = 14,3, 11,0, 4,6, 1H) , 1,76 (d, J = 13,9, 1 H) , 1,23 (S t
3H), 0,73 (s, 3H) .
Exemplo 3; {2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan4-il] etil}[(3- metilfenil) metil] amina (composto 32)
Uma mistura de 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4il] acetaldeído (61,6 mg, 0,25 mmol), 3-metilbenzilamina (63 μΐ, 0,5 mmol) e ácido acético (50 μΐ, 8,6 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de adicionar triacetoxiboridrato de sódio (106 mg, 0,50 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em MeOH e purificada por HPLC para dar {2-[2,2dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil} [ (3-metilfenil) metil] amina como um sólido branco (35 mg, 40%, m/z: 352,3 [Μ + Η]+ observado).
Intermediãrio 8: Acetato de 2-ciano-2-[(9Z)-6oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila
Um frasco de fundo redondo de 10 0 ml equipado com um conjunto de destilação Dean-Stark e condensador foi carregado com 6-oxaespiro [4.5]decan-9-ona (6 g, 39 mmol, que foi preparado de acordo com Hanschke, E. Chem. Ber. 1955, 88, 1053), cianoacetato de metila (4,1 ml, 46,7 mmol), acetato de amônio (780 mg, 10,1 mmol), ácido acético (0,44 ml, 7,8 mmol) e benzeno (40 ml). A mistura foi refluxada até não permanecer mais água coletada no conjunto Dean-Stark (2 h), resfriada, benzeno (30 ml) adicionado e o
orgânico lavado com água (50 ml) . A camada aquosa foi
extraída com CH2CI2 (3x5 0 ml) . A fase orgânica combinada
foi lavada com NaHCCh sat . (100 ml) , salmoura (100 ml)
secada (MgSO4 ) , filtrada e concentrada. Purifi cada por
cromatograf ia de SiO2 em fase normal (7% a 60% de
EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2 -[(9Z) -6-
oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila como um óleo incolor (8,93 g, 97,5%, m/z 235,1 [M + H] +observado) .
Através do procedimento para a preparação de intermediário 8 substituindo 2,2-dietiloxan-4-ona para 6oxaespiro [4.5]decan-9-ona, acetato de 2-ciano-2-[(42)-2,2dietiloxan-4-ilideno] de'metila foi preparado (m/z 237,1 [M + Η]+ observado) .
Através do procedimento para a preparação de intermediário 8 substituindo 1-oxaespiro [5.5]undecan-4-ona para 6-oxaespiro [4.5]decan-9-ona, acetato de 2-ciano-2[ (4Z)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4-ilideno] de metila foi preparado (m/z 249,1 [M + H]+ observado).
Intermediârio 9; Acetato de 2-ciano-2.-i2-(4flvorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] de metila
Um frasco de fundo redondo foi equipado com um condensador, funil de adição e septo de borracha com entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução de brometo de 4-fluoromagnesio (2,0 M em éter dietílico, 7,5 ml, 12,5 mmol)' e Cul (200 mg, 1,0 mmol) em 3 5 ml de éter dietílico seco. Acetato de 2-cíar.o-2-[ (9Z)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-ilideno] de metila (2,5 g, 10,5 mmol) em éter dietílico (35 m2.) foi adicionado em gotas durante 30 min enquanto resfriando o frasco de reação um banho de gelo. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente di rance 1 h. Ά mistura de reação foi despejada em umã mistura de 25 g de gelo/1 N 11C1 (20 ml) . O produto foi extraído com Et2O (3x5 0 ml) , lavado com salmoura (50 ml) , secado (N.A2SO4) e concentrado. Purificada por normal cromatografia de SÍO2 em fase normal (8% a 60% de EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2- [9-(4-fluorofenil)-6-oxaecpiro [4.5]decan-9-il] de metila como um óleo incolor (3,24 g, 93%, m/z 330,2 [M +
1- I]+ observado) .
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 9 substituindo acetato de 2-ciano-2-[(4Z)2,2-dietiloxan-4-ilideno] de metila por acetato de 2-ciano-
2- [(9Z) -5-oxaespiro [4.5] decan-9-ilideno] de metila, acetato de 2-ciano-2-[2,2-dietil-4-(4- fluorofenil;oxan-4il] de metila foi prepuivido (m/z 333,2 [Μ + II] + observado; .
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 9 substituindo acetato de 2-ciar;o-2- ' (4Z)-1oxaespiro [5.5]undecan-4-ilideno] de metila por acetato de 2-ciano-2-[(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila, acetato de 2-ciano-2-[4-(4-flucrofenil)-1oxaespiro [5.5] v.ndecan-4-il] de metila foi preparado (m/z 345,2 [M + H]+ observado).
Intemediãrio__10_: 2 -[(9R)-9-(4-flnorofeni 1) - 5oxaespiro [4.5 ] decan-9 -il ] acetonitrile.
A uma solução pré^dissolvida de KOH (1,1 g, 19,5 mmol) em etíleno glicol (50 ml) foi adicionado acetato de 2ciano-2-[9-(4-flucrofenil)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-Íl] de metila (3,24 g, 9,8 mmol) . A misture:, foi aquecida o 120 U’O durante 3 h, então resfriada. H2O foi adicionado (50 ml), o produto extraído com Et2O (3x50 ml) , lavado com 'H2O (50 ml) , -secado sobre NA2SO.i, filtrado e concentrado. (7% a 60%
EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano- 2-[9-(4fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (1,96 g, 73%, m/z 273,2 [M + H]+ observado).
1,96 g dos enantiômeros foram separados por SFC sobre uma coluna AD-3 usando 15% de MeOH (0,05% de DEA) como um modificador para dar 2-[ (9S)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5] decan-9- il]acetonitrila como um óleo incolor (enantiômero de eluição mais rápida, 635 mg, 24%, m/z 274,2 [M + H] + observado) e 2-[ (9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] acetonitrila como um óleo incolor (enantiômero de eluição mais lenta, 703 mg, 26%, m/z 273,2 [M + H] +observado) .
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 10 substituindo acetato de 2-ciano-2-[2,2dietil-4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] de metila por acetato de 2-ciano-2-[9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila, 2-[2,2-dietil-4-(4-fiuorofenil)oxan- 4-il] acetonitrila foi preparada (m/z 275,2 [ + H]+ observado).
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 10 substituindo acetato de 2-ciano-2-[4-(4fluorofenil)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4-il] de metila por acetato de 2-ciano-2-[9-(4-fiuorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila, 2-[4-(4-fluorofenil)-1oxaespiro [5.5]undecan-4-il] acetonitrila foi preparada (m/z 287,2 [Μ + H] + observado).
Intermediário 11: 2-[(9R)-9-(4-nuorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-l-amina
A uma solução de 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (500 mg, 1,8 mmol) em éter anidro (30 ml) a 0 °C foi adicionado LAH em gostas (1,0 M em Et2O, 3,7 ml, 3,7 mmol). A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após 2 h a reação foi resfriada bruscamente com 1 ml de H20, 0,2 ml 15% de NaOH e então 1 ml de H2O. A mistura de reação foi extraída com Et2O (3x30 ml), secada sobre NA2SC>4 e concentrada para dar 2-[(9R)-9(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-1- amina como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação (500 mg, 100%, m/z 277,2 [M + H]+ observado) .
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 11 substituindo 2-[2,2- dietil-4-(4fluorofenil)oxan-4-il]acetonitrila por 2-[(9R)-9-(4fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila, 2[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] etan-l-amina foi preparada (m/z 279,2 [M + H]+ observado).
Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 11 substituindo 2-[4-(4- fluorofenil)-1oxaespiro [5.5]undecan-4-il] acetonitrila por 2-[ (9R)-9-(4fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila, 296 [4-(4-fluorofenil)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4- il] etan-lamina foi preparada (m/z 291,2 [M + H]+ observado) .
Exemplo 4: Benzil ({2 -[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}) amina (composto 81)
A uma solução de amina 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-l-amina (100 mg, 0,361 mmol) em CH2CI2 anidro (6 ml) e NA2SO4 (256 mg, 1,80 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado benzaldeído (0,055 ml; 0,541 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de MeOH a 0 °C e NaBH4 adicionado em uma porção (16 mg, 0,433 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. A solução foi então resfriada bruscamente com
H2O (20 ml), extraída com CH2CI2 (3x3 0 ml) , lavada com
salmoura (10 ml) e secada sobre NA2SO4 . A mistura foi
purificada por HPLC para dar benzil ({2 -[(9R)-9 - (4-
fluorofenil)-6-oxaespiro [4. 5] decan- -9-il] etil} ) amina como
um sólido branco (121 mg, 92%·, m/z 368,3 [M + H] + observado).
Intermediário 12: 2,2-dietiloxan-4-ol.
A uma mistura de 3-buteno-l-ol (19,8 ml; 233 mmol) e
3-pentenona (12,3 ml; 116 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico a 75% (19,8; 334 mmol; preparado por diluição de 79 ml de ácido sulfúrico concentrado a 100 ml com água destilada) em gotas a 0°C. A reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água (70 ml) foi adicionado na mistura então neutralizada com NaOH (grânulos) a pH 8 e extraída com éter dietílico (3x150 ml). O extrato de éter foi lavado com uma solução aquosa de bissulfito de sódio (40 ml), secado sobre K2CO3 e o éter evaporado in vacuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar 2,2-dietiloxan-4-ol (4,89 g, 27%, B. Pt. 65-70 °C a lmm Hg).
RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,04 - 3,86 (m, 1H) , 3,84 3,66 (m, 1H) , 3,65 - 3,38 (m, 1 Η) , 2,06 - 1,95 (m, 1 Η) , 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 1 Η), 1,63 - 1,50 (m, 1 Η) , 1,51 - 1,31 (m, 3H) , 1,28 - 1,10 (m, 1 Η) , 0,92 0,68 (m, 6H).
Intermediário 13: 2,2-dietiloxan-4-ona
A uma solução de 2,2-dietiloxan-4-ol bruto (500 mg, 3,2 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados NMO (750 mg, 6,41 mmol) e peneiras moleculares 4A (2 g) . A solução foi agitada durante 30 min e então TPAP (34 mg, 0,096 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi deixada agitar durante 10 h. Após verificar o TLC, o álcool evaporou. Foi filtrado através de um chumaço curto de S1O2. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de S1O2 em fase normal (0% a 50% de EtOAc/hexanos) para dar 2,2 dietiloxan-4-ona (365 mg, 73%).
Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,75 - 3,66 (m, 2H) , 3,44 3,29 (m, 2H), 2,51 - 2,31 (m, 4H), 1,25 - 1,4 (m, 4H), 0,75 (m, 6H).
Intermediário 14: 2 -(bromomagnêsio) piridina
Em um frasco foi colocado cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M em THF (6 mL, 12 mmol), 2-bromopiridina (1,2 mL, 12 mmol) em EtaO anidro (4 ml) adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi usada como tal como uma solução de Grignard 1M.
Exemplo 5: Dibenzil ({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}) amina (composto 225)
A uma solução de 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] acetonitrila (30 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 anidro (3 ml) e NA2SO4 (92,3 mg, 0,65 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado 2,3 eq de benzaldeído (0,032 ml, 0,32 mmol); A reação foi agitada durante a noite. NaBH(OAc)3 (6,6 mg, 0,31 mmol) adicionado em uma porção. A solução foi então resfriada bruscamente com H2O (10 ml) , extraída com CH2CI2 (3x2 0 ml), lavada com salmoura (10 ml) e secada sobre NA2SO4. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC para obter dibenzil ({2[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}) amina (37,4 mg, 50%, m/z 458,3 [M + H]+ observado).
Exemplo 6 : {2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]etil}[(3-metilfenil)metil)amina (composto 122)
Seguindo um procedimento análogo descrito para o composto 81, composto 122 foi obtido a partir do intermediário correspondente após uma separação de HPLC quiral (a fração de movimento mais lento sobre uma coluna AD-3. A configuração absoluta de ex. 122 foi determinada por uma cristalografia de raios-X.
Exemplo____7: {2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] etil}[2 -(piridin-3-il) etil] amina (composto 75)
Solução DIBAL 1.0 M em tolueno (3,0 ml, 3 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 2-[(9R)-9-(piridin-2il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]acetonitrila (350 mg, 1,4 mmol) em 7 mL de tolueno a -78 oC. A mistura resultante foi agitada a -78 °C até completar (1,5 h) . A reação foi então resfriada bruscamente com 5 eq de MeOH (0,28 mL) e 0,1 mL de água, agitando enquanto aquecendo, 175 mg de NA2SO4 adicionado, agitando em temperatura ambiente. 2h para dar 310 mg (80%) de 2-[ (9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9-il]acetaldeído. LCMS m/z 250,6 (M + 1) observado.
100
A uma solução de 2-[ (9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (50 mg, 0,19 mmol), 5 mL de DC e NA2SO4 (134 mg, 0,95 mmol) foi adicionada 2-(piridin-3il)etan-l-amina (31 mg, 0,25 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. NaBH4 (9,5 mg, 0,25 mmol) adicionado, agitando 10 minutos, 2 gotas de MeOH foram adicionadas, agitando 1 h, e resfriando bruscamente com água, os orgânicos separaram e evaporaram. O resíduo foi passado através de um HPLC de fase reversa Gilson para dar {2[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil} [2-(piridin-3-il) etil] amina, 65,3 mg (71%). LCMS m/z 367,1 (M + 1) observado.
Exemplo 8: 2 -[(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol5-il}etil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]piridina (composto
82)
A uma solução agitada de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-l-amina (0,030 g, 0,115 mmol; preparada seguindo uma sequência descrita para o composto 81 em ACN secado (5,8 mL) foi adicionado 2,3bis(bromometil)tiofeno (31,1 mg, 0,115 mmol) seguido por adição de K2CO3 (79,62 mg, 0,576 mmol). Após 30 min, LCMS mostrou que a reação foi realizada e o pico principal tem a massa correspondente para o produto desejado. Foi então submetido a purificação por HPLC. 0 método de purificação
101 por HPLC: coluna de meio ácido Luna, 10-50% de acetonitrila em H2O durante 15 min, seguido por destilação instantânea com 100% de acetonitrila, 0,1% de modificador de TFA foi empregado. As frações contendo o produto desejado foram reunidas, bas if içados com 2N de NaOH e extraídas com DCM (3x20 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados com cromatografia flash (10 g de coluna de gel de silica, eluídos por 0-10% de MeOH e DCM, com base em medição TLC: DCM/MeOH (10/1) Rf = 0,60) para dar 5 mg de 2[( 9R)-9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c] pirrol-5-il}etil)-6oxaespiro [4.5] decan-9-il] piridina como um óleo incolor em 12% de rendimento. LCMS m/z 369 (M + 1) observado.
Exemplo_____9: {2-[9-(IH-pirazol-l-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]etil}(tiofen-2-ilmetil) amina (composto 26)
Um frasco secado no forno equipado com um aparelho Dean-Stack e condensador foi resfriado a temperatura ambiente sob uma corrente de N2 e foi carregado com 6oxaespiro [4.5] decan-9-ona (0,50 g, 3,24 mmol), (tercbutóxi) carbohidrazida (0,42 g, 3,24 mmol) e hexano (10 mL) . A solução resultante foi aquecida a refluxo durante a noite.
Ela foi resfriada em temperatura ambiente e o sólido coletado por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com hexano e secado em ar para dar (terc-butóxi)-Ν'-[(9Z)-6102 oxaespiro [4.5]decan-9- ilideno]carbohidrazida (0,84 g, 96% de rendimento). LCMS m/z 213 (M + 1-t-butil) observado.
Um frasco secado no forno foi carregado com (tercbutóxi) -Ν' -[(9Z)-6-oxaespiro[4.5]decan-9ilideno]carbohidrazida (0,42 g, 1,56 mmol) e THF. A solução foi resfriada a 0°C e cloreto de alilmagnésio (2,0 M, 1,60 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada a 0 °C durante lhe aquecido em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS indicou que a reação não tinha ido até conclusão. Outros 2 equivalentes de cloreto de alilmagnésio foram adicionados em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 h antes de ser resfriada bruscamente com MeOH. A solução foi diluída com DCM (60 mL) e H2O (20 mL) . Um lote de precipitados foi formado e o sólido foi filtrado através de um chumaço de celite. 0 orgânico foi então separado e a camada aquosa foi extraída com 10 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de 25 g Snap (0-20% tOAc em hex, 12 CV) para dar (terc-butóxi)-Ν'-[9-(prop-2en-l-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] carbohidrazida (0,33 g, 68% de rendimento) . LCMS ra/z 333 (M + Na) observado.
Uma solução de (terc-butóxi)-Ν'-[9-(prop-2-en-l-il)-6oxaespiro [4.5]decan-9- il]carbohidrazida (0,33 g, 1,06 mmol) em 4 mL de EtOAc foi adicionada a HC1 4M em dioxano
103 em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação, monitorada por LC-MS (30 h) . O solvente foi então removido para dar [9-(prop-2-en-l-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] hidrazina (250 mg). LCMS m/z 211,1 (M + 1) observado.
A uma solução de [9-(prop-2-en-l-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] hidrazina (250 mg, 1,0 mmol) em 4 mL de iPrOH foram adicionados Et3N e 3-dimetilaminoacroleína. A solução foi refluxada durante 3 h e então a 50 °C durante 2 dias. O solvente removido e o resíduo foi purificado sobre 25 g coluna tipo snap Biotage, eluído com 0-18% de EtOAc em hex (12CV) para dar 1-[9-(prop-2-en-l-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]-IH-pirazol (80 mg, 31% de rendimento). LCMS m/z 247,1 (M + 1) observado.
Uma solução de 1-[9-(prop-2-en-l-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]-IH-pirazol (80 mg, 0,32 mmol) em DCM (5 mL) a -78 °C foi borbulhada com O3 até a solução ficar azul. A solução resultante foi borbulhada com N2 durante 5 min. A isto foi adicionado PPh3 (168 mg, 0,64 mmol) . E a solução foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para dar 2- [9-(lH-pirazol-1il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (15 mg, 23% de rendimento). LCMS m/z 249 (M + 1) observado.
104
Uma mistura de 2-[9-(lH-pirazol-l-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (15 mg, 0,06 mmol) e tiofen-2ilmetanamina (19 uL, 0,18 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) ser adicionado. A solução foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC para dar {2-[9-(IH-pirazol-l-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etil}(tiofen-2-ilmetil) amina (17 mg, 61% de rendimento) como um sal de TFA. LCMS m/z 34 6 (M + l) observado.
Exemplo 10: Procedimento básico para fabricar compostos da fórmula:
Figure BR112013024136A2_D0085
Seguindo o esquema 8 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-l-amina, que pode ser preparado seguindo uma sequência como descrito para o composto 81 (Composto 4) e uma sequência similar para o intermediário 11 reagem com um aldeído heteroaromático apropriadamente substituído ou aldeído aromático apropriadamente substituído (1 equivalente) na presença de um solvente orgânico (isto é DCM, MeOH, EtOH) para formar
105 uma imina correspondente, que é reduzida por um agente redutor apropriado para o composto. O (R)n e o Rm referemse aos substituintes opcionais. Adicionalmente, os grupos fenila podem ser substituídos com outros ciclos ou grupos arila como descritos aqui.
Exemplo 11; Procedimentos básicos para fabricar compostos da fórmula:
Figure BR112013024136A2_D0086
Seguindo o esquema 9, 9-1, que pode ser preparado seguindo uma sequência descrita para o composto 81 (composto 4) e uma sequência similar para o intermediário 11, reage com um aldeído heteroaromático apropriadamente substituído ou aldeído aromático apropriadamente substituído (1 equivalente) na presença de um solvente orgânico (isto é DCM, MeOH, EtOH e etc) para formar uma imina correspondente, que é reduzida por um agente redutor apropriado (isto é NaBH4) para dar o composto. O (R)n e o Rm referem-se aos substituintes opcionais. Adicionalmente, os grupos fenila podem ser substituídos com outros ciclos ou grupos arila como descritos aqui.
Exemplo 12: Ligandos do receptor de opióide
Os ligandos do receptor de opióide e os compostos
106 listados nas seguintes tabelas podem ser ou foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima a partir de materiais de partida apropriados e reagente apropriados. Os compostos que foram feitos relacionam os 5 dados de RMN e os exemplos proféticos não relacionam os dados de RMN.
Tabela 1: Compostos com nome químico e dados de caracterização
Composto Nome IM+HJ4 1H NMR
1 2-[9-(plrldin-2-il)-6oxaespiro{4.5] decan-9 -il]etan-í-amina 261.1 δ 8 58 (ddd, J = 4.8,1.9,0.9,1H), 7.63 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (ddd, J - 7.4,4.8,1.0,1H), 3.76 (m, 2H), 2.55 (td, J · 11.6, 5.1, 1H), 2.46 (ddd, J -13.7, 5.1, 2.7,1H), 2.37 (dd, J = 13.7, 2.1,1H), 2.14 (td, 1» 11.6, 5.0,1H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.13 (m, 1H), 0-71 (dt, J * 13-4,8.8,1H).
2 2-{(9R)-8-(pMdin-2-»)- 6-oxaespiro[4.5]decan9-il]etan-1 -amina 261.2 δ 8.58 (ddd, J = 4.8,1.7,0.7,1H), 7.64 (td, J - 7.8, 1.9,1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.4, 4.8,0.9, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (ddd, J « 13.7, 5.1, 2,7,1H), 2,37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.13 (m, 1H), 0.71 (m, 1H).
3 2-{9-(2-amlnoetlI)-6- 277.1 6 7.60 (d, J = 6.8,1H), 7.60 (d, J 6.8,1H), 7.21 (s,
107
-oxaespiro(4.5]decan-9iljpiridin-4-ol • 2H), 6.79 (d, J» 532.9,3H), 6.54 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (d, J = 6,5,1H), 5.97 (m, 6H), 4.84 (d, J = 169.9,3H), 3.69 (dt, J = 23.7,11.7, 3H), 3,69 (dt, J = 23.7,11.7,3H), 3.40 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2,64 (s, 1H), 2.32 (d, J » 12.0,1H), 2.26 (dd, J « ' 46,7,13.0,2H), 2.20 (d, J « 13.9,1H), 2.09 (d, J ® 13.8,1H), 2.09 (d, J - 13.8,1H), 1.84 (t, J «15.9, 2H), 1.60 (m, 15H), 1.55 (m, UH), 0.89 (m, 2H), 0.89 (m, ......1H). .................................
4 6-[9-(2-aminoetil)-6oxaespiro(4.5]decan-9iqplrldln-3-ol 277.1 68 05 (m, 1H), 7.01 (d, J - 8.6,1H), 6.87 (dd, J - 8.6, 2.9,1H), 5.37 (s, 2H), 3.66 (dd, J = 13.7, 7.2, 2H), 2.60 (ddd, J » 12.3,10.1, 5.6,1H), 2.22 (m, 3H), 1.88 (tt, JI = 10.0, 7.9,1H), 1.77 (d, J = 13.6,1H), 1.58 (m, 4H), 1.37 (m, 5H), 1.08 (dd, J = 15.4, 4.9,1H), 0 63 (dt, J ~ 13.7, 8.9,1H).
S 8{9«(2-amlnoetll)-6« oxaespiro(4.5]decan-9il]plricHn-2-ol 277.1 6 7.38 (dd, J - 9.0, 7.1,1H), 6.40 (d, J = 9.0,1H), 6.09 (d, J » 7.1,1H), 5.28 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.69 (m, 1H). 2.37 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.66 (m, 12H), 0.97 (dt, J »12.4, 7.6,1H).
6 2«9R)-9-(2- aminoetil)-6oxaespiro[4.5]decan-9IIJ-1 -óxldopiridln-14o 277.1 δ 8.23 (m, 1H), 7.31 (dd, J ® 5.8, 2.0, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.03 |s, 2H), 3.81 (S, 2H), 3.27 (d, J - 13 9,1H), 2.95 (td, J -12.8, 5.1,1H), 2.65 (td, J = 11.8, 5.1, 1H), 2.25 ($, 2H), 1.6S (ddd, J » 38,7,17.6,11.7,9H), 1.24 (s, 1H), 0.84 (dt, J · 13.1,8.8,1H).
1 beniil({24H4. fluorofeniljciclohextl] etil})amlna 312.2 69.72 (t, J = 1.5,1H), 7.91 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 2.91 (t, 1 - 6.9, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.09 (dd, J »13.2, 5.3,2H), 1.68 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.33 (dd, J »15.4,6.7,4H).
8 benzil({2-{4-(4f!uorofenll)oxan-4il]etil})amina 314.2 6 7.38 - 7.16 (m, 7H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 3.79 (ddd, J « 11.5, 5.7, 3.6, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (ddd, J -11.6,8.8,2.8,2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.86 (ddd, J · 13.8,7.9,3.5, 2H).
9 metilfentl)matil]( {2-(4-(4metilfenil)oxan-4iljetiljjamina 324.2 6 7.16 (m, 8H), 3.79 (ddd, J» 11.5, 5-2,3-8, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.36 ($, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.86 (ddd, J = 12.3,8.6,4.6,4H|, 1.58 (s, 1H)
10 N-{2-(2,2-dimetil-4(4-metilfenll)oxan44l]etil} anilina 324.3 6 7.25 (dt, J» 5.9,2.9,3H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 25.0,8.2, 4H), 3.65 (dd, J « 8.9,6.7, 2H), 2.9S (d, J • 4.6, 1H), 2.50 (d, J » 4.7,1H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (d, JI = 13,9,1H), 1.89 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.53 (S, 3H).
11 2-(((2-(4-(4metllfenll)oxan-4il]etil}amino)metilj fenol 326.2 67.15 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 7.4,1,3,1H), 6.79 (dd,) = 8.1,10,1H), 6.73 (td, J - 7.4,1.1,1H), 3.76 (m, 4H), 3-54 (ddd, J - 11.7,9.4, 2.5, 2H), 2.37 (m, 5H), 2.13 (m, 2H),1.82 (m, 4H)
12 2-(((2-(4-(4- 330.2 6 8.26 {$, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.95 (dd, J » 14.3,5.8,
108
fluorofenll)oxan-4iQetil}amino)metil] fenol 2H), 6,86 (d, J ~ 6.3,1H), 6.78 (d, J ~ 8.1,1H), 6.71 (t, 1» 7.4,1H), 3.96 (d, J - 7.0,2H), 3-80 (s, 2H), 3,64 (dt, J» 8.8,3.9,2H), 3.41 (t, J = 9.3,2H), 2.45 (s, 2H), 1.95 <d, J = 14.7,2H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
13 benzil({2-[3-(piridin-2- 11)-1- oxaespiro(4.4]nonan-2il]etil)}amína 337.1 δ 9.76 (s, 2H), 8.59 (d, J = 4.7,1H), 8.11 (t, J » 7.8, 1H), 7.69 (d, J » 8.1,1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (s, SH), 4.13 (d, J - 9.7,1H), 4,03 (s, 2H), 3.91 (d, J - 9.7, 1H), 2.92 (d, J = 26.5,2H), 2.53 (ddd, J »14.6,9.5, 5.4,1H), 2-38 (dd, J = 19.0,8-5,2H), 2.28 (d, J = 13.6, 1H), 1.99 -1.81 (m, 1H>, 1.84 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.35 (m, 1H).
14 benzll({2-[2,2dimetil-4-(4metitfenil)oxan-4ll]etil})amina 338.3 6 8.54 (d, J » 226.0,2H), 7.22 (q, J · 6.7,3H), 7.03 (dd, i - 19.0, 8.3, 6H), 6.23 (d, J - 186-3, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.10(dd, 1= 22.7, 13.3, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
15 {2*[2,2-dimetil-4-{4- metllfenil)oxan-4il]etil}(piridin-2-ilmetil) amina 339.3 6 8.48 (dd, J» 5.2,0.9,1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8,1-6,1H), 7,59 (d, J = 7.9,1H), 7.54 (m, 1H), 7.07 (s, 4H), 4.17 (q, J « 13.9,2H), 3.73 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.8,1H), 2.42 (d, J « 4.8,1H), 2.21 (m, 4H), 2.10 (dd, J = 13.9, 2.1,1H),,2.00 (d, J = 4.6,1H), 1.78 (d, J = 4.6, 1H), 1,58 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.59 (5, 3H).
16 {2-[2,2-<iimettM-(4metitfenil)oxan-40Jetil}(piridin-3llmetil)amina 3393 δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, 1 - 8.0,1H), 7.67 (m, 1H), 7,08 (m, 4H), 5.92 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 12.0, 7.9,1H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 2.10 (d, J - 13.9,1H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 12.5, 4.3,1H), 1.55 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
17 [(2-metoxifer»il)metll] ({2-(4-(4-metilfenil) oxan*4*ll]etil})amlna 3402 δ 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 4H), 7.07 (dd, J - ΊΑ, 1.7, 1H), 6.84 (ddd, J = 12.1,9.3,4.6,2H), 3.78 (m, SH), 3.63 (s, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.6,9.1,2.7, 2H), 2.38 (d, 1 · 1.3,1H), 2.32 (m, SH), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 4H)
18 (furan-Wlme»l)({2[(9R)-9-(plr1dln»2-li)-6oxaespiro(4.5]decan-9il]etll))amlna 341.1 δ 8.72 (d, J - 4.6,1H), 8.23 (t, J = 7.3,1H), 7.84 7.57 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (t, J 1.6,1H), 7.28 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (dt, 12.4,4.2,1H), 3.72 (dd, J - 16.1, 6.2,1H), 2.96 (d. J = 4.4,1H), 2.40 (ddd, J » 36.0, 24.7,12.8, 4H), 2.20 (dd, J = 12.7,4.8, 1H), 2.01 (d, J ~ 14.2,1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (dd, J « 9.6, 4.4,1H), 1.63 - 1.39 (m, 4H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 0.91-0.60 (m, 1H).
19 (1H-imidazol-2ilmetfl)({2*{(9R)-9(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 341.1 δ 8.70 (d, 1 = 5.1,1H), 8.40 (t, J « 7.9,1H), 7.92 (d, J = 8.2,1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7,31 (d, J = 18.0, 2H), 4.66 (d, J «14.3,1H), 4.49 (d, J = 14.3,1H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.7,1H), 3.10 (d, J ~ 4.9, 1H), 2.84 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (t, J = 12.7,3H), 2.17 -
109
2.00 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.6S - 1.41 (m, 4H), 1.21 (S, 1H), 0.82 (d, J = 13.1,1H).
20 (1,3-oxazol-4ilmetil)({2-[(9R)-9(pWdln-24l)-«oxaespiro[4.5]decan-9il]etli})amina 342.1 δ 8.77 (dd, 1 5,5, 1.4,1H), 8.26 (td, J « 8.0,1.7,1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 ($, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.9,1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.13 (d, J « 5.6,1H), 2.76- 2.60 (m, 1H), 2-48 (s, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (dd, J 9.6, 4.0,2H), 1.79 - 1.63 (ffl, 1H), 1.63 -1.35 (m, 4H), 1.19 (s, 1H), 0.80 (d, J = 13.2,1H).
21 {2-{3-(plridin-2-H)-1oxaespiro[4,4]nonan*3il]etil}(tiofen-2ilmetiljamina 343 δ 10.01 (s, 3H), 8.62 (d, J = 4.5,1H), 8.11 (td, j = 8.0, 1.4,1H), 7.70 (d, J - 8.1,1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (dd, J · 5.1,1.0,1H), 7.16 (d, J = 2.8,1H), 7.00 (dd, J = 5.1,3.6,1H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J = 9.7, 1H), 3.92 (d, J » 9,7,1H), 2 97 (qd, J = 18.1,12.2, 2H), 2.53 (ddd, J = 14.4,9.0, 5.7,1H), 2.45 -2.21 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.67 (tt, J = 22.6, 8.0,6H), 1.44 (dd, J =14.3,10,0,1H).
22 {2-[3qplridin-2-IIMoxaespiro(4.4]nona-3ll]etll)(ttofen-3ilmetil)amina 343 δ 11.15 (s, 2H), 9.70 (s, 2H), 8.64 (d, J = 4.4,1H), 8.17 (td, J = 8.0,1.5,1H), 7.74 (d, J = 8.1,1H), 7,63 (dd, J= 6,7, 5.7,1H), 7.40 (dd, 1 = 2.8,1.1,1H), 7.33 (dd, J = 5.0, 3.0,1H), 7.10 (dd, J = 5.0,1.2,1H), 4.23 - 4.07 (m, 3H), 3.94 (d, J = 9.8,1H), 2.90 (d, J = 33 7, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 3H), 1.91 (dd, J = 13.7,4.9,1H), 1.83 -1.52 (m, 6H), 1.43 (td, J = 7.7, 3.9,1H).
23 (clclopentilmetilX{2- ((9R)-9-(plridin.2-ll)-6oxae8ptro[4.5]decan-9ll]etil})amlna 343.3 δ 8.77 (d, J = 4.6, 2H), 8.26 (t, J = 7.6,1H), 7.89 7,60 (m, 2H), 3,85 (dd, J - 85,4.2,1H), 3.73 (t, J = 10.1,1H), 3.00 (5,1H), 2.81 (s, 2H), 2,42 (dt, J = 23,0, 9.5,4H), 2.25.(t, J · 10.8,1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.33 (m, 13H), 1.16 (s, 3H), 0,76 (dt, J » 13.1, 8.9,1H),
24 {2-[2,2-dimetil-4-(4metilfenil}oxan-4il]etll)(tiofen«2« ilmetiljamina 344.2 δ 8.87 (d, J = 194.4,2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 2.66 (d, J = 7.9,1H), 2.24 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 30.6,14 0,2.1, 2H), 1.84 (td, J = 12,5,4,9,1H), 1,65 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.1,3H), 0.57 (s, 3H).
25 {2-(4-(4fluorofenil)oxan-4il]etll}[(2metoxifenil)metit] amina 344.2 δ 7.20 (ddd, J = 7.6,4.8, 2.0, 3H), 7,03 (m, 3H), 6.84 (ddd, J = 11.7,9.1,4,5, 2H), 3.77 (m, 5H), 3 61 (s, 2H), 3.54 (ddd, J = 11,6, 8.8, 2.8, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.84(ddd, 1 = 10.5,8.4, 3.0,4H), 1.58 (s, 1H)
26 (2-(9-(1 H-pirazol-1 -11)- 6-oxaesfrtro(4.5]decan9-ilJe«l}(tiofen-2llmetll)amlna 346 6 9.87 (s, 1H), 9.00 (d, J · 145.4, 2H), 7.46 (dd, J = 12.7,2.1,2H), 7,28 (dd, J = 5.1,1.1,1H), 7.01 (d, J « 0.8,1H), 6.93 (dd, J = 5.1,3.5,1H), 6.34 - 6.24 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.10 (q, J = 14.2, 2H), 3.68 (d, j 2.7, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.99 (dt, J « 14.7, 7.3,1H), 1.93-
110
1.76 (m, 2H), 1.75 -1.63 (m, 1H), 1.57 (ddd, J = 23.2,14 0, 8.1,1H), 1.51 (s, 4H), 1.17 -1.04 (m, 1H), 0.69 (dt, J = 13.3,8.7,1H),
27 benzJIK2«i(9S)«Sl· (piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 351.1 δ 8.67 (d, 1 = 4.7,1H), 8.17 (t, J = 7.7,1H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 6.51 ($, 4H), 4.72 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J - 14.1,1H), 1.81 (dt, J = 13.4, 7,5, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (ddd, J » 20.8,14.7, 7.2,4H), 1.15 (s, 1H), 0.75 (m, 1H).
28 benzil({2-[(9R)-9(plridln-2-li)-eoxaespiro[4.5]decan-9ll]etll})amina 351.1 δ 8.61 (s, 1H), 8.18 |t, J - 7.7,1H), 7.65 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 6.90 (d, J = 26.0,4H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (d, J - 12.7,1H), 3.60 (t, J 10.0,1H), 2.90 (s, 1H), 2.39 (d, J - 34.6, 2H), 2.20 (t, 1 - 13.3, 3H), 1.92 (d, J - 14.8, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (d, J » 4.9,1H), 1.41 (m, 4H), 1.08 ($, 1H), 0.68 (dt, J · 13.2,9.0,1H).
29 benzil({2-{3-(piridin-2il>1‘ oxaespiro[4.5]decan-3il]etil})amina 351.1 δ 9.67 (s, 2H), 8.61 {$, 1H), 8.19 (t, J - 7.5,1H), 7.80 (d, J = 8.1,1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 4.22 (d, J = 10.0,1H), 4.0S (5,2H), 3.98 (d, J = 10.0,1H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.64 (5,1H), 2.39 (d, J = 8.7,1H), 2.18 (d, J »136,1H), 2.09 (d, J = 13.6,1H), 1.75 - 1.52 (m, 4H), 1.33 (dd, J - 28,9,16.2, 7H).
30 benzll({2-{9-(piridln-2- oxaeapiro[4.5]decan>9> il]etil))amina 351.2 δ 8.49 (S, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0, 2H), 7.18 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 23.8, 13,7,1H), 2.84 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.27 (d, J = 7.4, 1H), 2.13 (d, J - 14.1,3H), 1.84 (d, J = 14.2,1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.0,1H), 1.32 (m, 4H), 1.01 (s, 1H), 0.61 (dt, Jr 13.0,8.9,1H).
31 {2-{2,2«dlmetil-4-(4metiifenil)oxan-4ll]ettl>[(2· metllfeniljmetil] amina 352.2 δ 7.09 (d, J » 8.3,2H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 61,3.3, 6H), 3.69 (m, 2H), 3.47 (5, 2H), 2.41 (td, J «10.8, 5.4, 1H), 2.25 (m, 4H), 2.11 (m, 5H), 1.75 (ddd, J - 13.2, 10.4, 5.2,1H), 1.56 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.59 (s, 3 H).
32 {2-[2J2-dllm*til«4-(4metilfenil)oxan-4illeUIM(3. metilfenil)metil} amina 352.3 δ 9.13 (s, 1H), 8.69 {$, 1H), 7.04 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 2.59 (s. 1H), 2.12 (m, 9H), 1.83 (td, J - 12.4, 4.5, 1H), 1,64 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.57 (s,3H).
33 {2-[2^-dimettl-4-(4metllfenll)oxan*4* ilJetilMHmetilfenil)metil] amina 352.3 δ 8.68 (d, J » 205.9,2H), 7,02 (dd, J »16,8,9.0,6H), 6,93 (d, j - 8,1,2H), 3.67 (dd, J « 6 6, 2.7,2H), 3 57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 2.25 (d, J = 11.2, 3H), 2.17 (5,3H), 2-08 (dd, J = 20.3,14.0, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.6,1H), 1.48 (m, 2H), 1.09 ($, 3H), 0.56 (s, 3H).
34 {2-[2,2-dimetil-4-(4metilfenil)oxan-4ll]etil}((1R)-1-f»nlatil] amina 352.3 6 9.07 (dd, J = 228.2,166.6, 2H), 7.24 (ddd, J - 9.3, 6.4, 3.4, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.94 (m, 4H>, 3.91 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 7.0, 4.0, 2H), 2.42 (d, J = 33.9,1H), 2.21 (d, J = 11.7, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (dd,
Ill
J - 8.6, 4.1,IH), 1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.53 (d, J = 3.4,3H),
35 {2-(2,2-<iimβtíl-4-(4metilfenll)oxan-4il]etll}[(1S)-1fenitetil]amina 352.3 δ 8.92 (dd, J« 238.8,174.0,2H), 7.24 (m, 3H), 7.14 (td, J » 7.5,2.2, 2H), 6.95 (m, 4H), 3.89 (d, J »19.3, IH), 3.62 (m, 2H), 2.96 (s,’2H), 2.42 (m, IH), 2.21 (d, J« 11.6,3H), 2.00 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m, IH), l;40 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 0.53 (d, J = 3.6,3H).
36 benzll({2-[2,2dimetil-4-(4metilfenll)oxan-4il]etil))nietilamina 352.3 δ 11.09 (s, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.23 (m, IH), 7.15 (m, SH), 4.19 (dd, J = 25.7,12.6,IH), 3.91 (dd, J » 17.4, 8.4,IH), 3.78 (m, 2H), 2.91 (d, J»127.4,IH), 2.56 (dd, J -17.7, 7.2, 3H), 2.37 (d, ) - 4.8,3H), 2.24 (ddd, J» 22.0,12.2,2.2,3H), 2.05 (m, IH), 1.88 (td, J = 12.5, 4.7,IH), 1.64 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 382-30-67 (d,J»1.2,3H).
37 {2-(2,2-dimetlM-(4metilfenil)oxan-4il]etil}(2fenlletil)amlna 352.3 Ó 9.06 (d, J »128.6, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.02 (m, 6H), 3.68 (dd, J«11.8,10.1,2H), 2.77 (dt, J * 36.5,30.4, 7H), 2.19 (m, 5H), 1.99 (m, IH), 1.89 (td, J = 12.5, 4.6,IH), 1.69 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.52 (5,3H).
38 (pirazln-2- i lmetil)({2-((9R )-9(plridln-24l)-6oxaespiro[4.5]d®can-9il]etll))amina 353.1 δ 8.79 (dd, J · 5.6,1.4,1H), 8.68 - 8.54 (m, 2H), 8 51 (dd, J » 2.3,1.6,1H), 8.32 (td, J« 8.0,1-6,IH), 7.93 7.66 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 3 85 (dt, J » 12.3, 4.2,IH), 3.72 (t, J = 9,9,IH), 3.19 (td, J = 11.7,5.2,IH), 2.72 (td, J = 11-8,4.0,1H), 2 62 -2.45 (m, IH), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.10 (d, J = 14.2,IH), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (dt, J «9.9, 6.6,IH), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.19 (dd, J = 12.6, 6.5,IH), 0.78 (dt, J » 13.1,8.9, ............................................... 1H)
39 bewril({2-(2>dietil4-(plrldin-2-ll)oxan-4il]etil))amina 353.3 δ 8.71 (dd, J « 5.5,1.4,IH), 8.21 (td, j - 8.0,1.7,IH), 7.67 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (m, IH), 3.67 (d, i = 10.8, IH), 3.01 (d, J - 5.2,IH), 2.40 (m, 4H), 2.10 (s, IH), 1.73 (t, J « 16-5, 2H), 1.55 (dd, J = 14.1, 7,5, IH}, 1.39 (dd, J ~ 14.1,7.4, IH), 0.81 (m, 5H), 0.56 (t, J « 7.3,3H),
40 benzil({2-(2,2,6,6tetrametil-4-(piridln2ll)oxan-4ll]etil})amlna 353.3 6 8.74 -8.62 (m, IH), 8.24 (td, J = 8.1,15, IH), 7.87 (d, J « 8.2, IH), 7.76 - 7.65 (m, IH), 7.47 - 7.18 (m, 7H), 3.96 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.50 (d, J « 14.7, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (d, J «14.8, 2H|, 1.30 (s, 6H), 0.97 (s, 6H).
41 44({2-[2t2-dime«l-4. (4-metllfenll)oxan4il]eti^amino)metiq fenol 354.2 δ 8.58 (d, J = 187.3, 2H), 7.05 (q, J « 8.3,4H), 6.91 (d, J« 8.3, 2H), 6.58 (d, J « 8.4, 2H), 3.67 (d, J = 10.4, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.63 (d, J » 18.2, IH), 2.26 (s, 4H), 2.07 (d, J » 14.3,4H), 1.84 (t, J ~ 10.2, IH), 1.49 (d, 1 - 13.9,3H), 1.09 (s, 3H),0.S6 (s, 3H).
42 2-[({2-[2,2-dimetil-4(4-metltfenlljoxan4- 354,3 δ 8.15 (d, JI « 107.7, 2H), 7.03 (dt, J = 26.2, 8.3, SH), 6.82 (m, 2H), 6 64 (t, J « 7.4, IH), 3.68 (m, 6H), 2,58 (S, IH), 2.24 (d, J = 6.8,4H), 2.05 (dd, J = 21.0,14.9,
112
il]etil}arnlno)metiq fenol 2H), 1.78 (d, J» 4.4,1H), 1.58 (s, 1H), 1.44 (dd, J = 21.2,9.8, 2H), 1.10 (d, J = 18.7,3H), 0.57 (d, J - 24.3, 3H).
43 (4*«neÃllfenll)oxan> 4- il]etil}amino)metil] fenol 354.3 6 8.50 (d, J « 165.4,2H), 7.02 (m, SH), 6,68 (d, 1 » 7.5, 2H), 6.47 (d, J » 7.4,1H), 367 (d, J « 9.4, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.63 ($, 2H), 2.23 {$, 4H), 2.09 (dd, J = 27.3,13.5, 2H), 1.84 (d, J - 7.8,1H), 1.66 (d, J = 8.6, 1H), 1.52 (d, J - 13.9,2H), 1.09 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
44 [(5-metllfuran-2il)metil]({2-{(9R)-9(piridin-2-il)-6oxae«piro(4J5]decan-9> il]etil})amina 355.1 δ 8.73 (d, J = 4.2,1H), 8.18 (td, J » 80,15,1H), 7.80 -7.53 (m, 2HL 7.29 (s, 1H), 4.00 (d, J = 1.4, 2H), 3.83 (dt, i« 12.4,4.3,1H), 3.79 - 3.63 (m, IHj, 3,10 2.86 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 3H), 2.27 - 2.11 (rp, 4H), 2.02 (d, J = 14.2,1H), 1.95 -1.77 (m, 2H), 1.68 (dd, J « 9.5, 4.1,1H), 1.62 -1.39 (m, 4H), 1.26 - 1.05 (m, 1H), 0.77 (dt, J = 13.3,9.0, 1H).
45 [(5-metiffuran-2il)metil]({2-[9(plrazin*2*ll}4>oxaespiro(4.5]decan-9ll]etil})amína 356.1 δ 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.27 (d, J 3.2,1H), 6.05 - 5.83 (m, 1H), 3.94 (d, J «1.9, 2H), 3.85-3.59 (m, 2H), 2.89 (d, J - 5.0,1H), 2.49 (d, J 5.1,1H), 2.38 (t, J - 16.0, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.02 (dd, J «18.2, 6.8, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 5H), 1.09 (s, 1H), 0.66 (d, J = 13.4,1H).
46 benzil({2-[9-(tk>fen2-)1)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil})amina 356.2 δ 9.56 (S, 1H|, 9.11 ($, 1H}, 7.31 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 5.1,1.0,1H), 6-91 (dd, J = 51,3.6, 1H), 6.74 (d, J » 3.5,1H), 3.72 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.9, 2H), 1.95 (dd, 1 = 11.7, 5.0,1H), 1.87 (m, 2H), 1.73 ($, 5H), 1,66 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.00 (dd, J * 13.6,8.5,1H).
47 {2<2.2-dlmetÍM-(4» metilfenil)oxan-4il]etil}[(2fluorofenll)met)l] amina 356.3 δ 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.94 (dt, J = 18.3,8.1, 2H), 3.69 (t, J = 7.7, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (dd, J = 11.0,5.2,1H), 2.22 (d, J = 20.4, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 6.6,4.0,1H), 1.57 (qd, J - 10.9, 5.5,3H), 1.11 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
48 {2-[2,2-dimetll-4-(4· metilfenil)oxan-4- fluorofenil)metil] amina 356.3 Ô 8.79 (d, J «198.9,2H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2,2H), 7.00 (d, J » 8.4,2H), 6.94 (td, J = 8.4,2.2, 1H), 6.86 (d, j = 7.6,1H), 6.79 (d, J = 8-9,1H), 6.36 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.65 ($, 1H), 2-24 ($, 3H), 2.11 (ddd, 1« 18.3,15.7,11.3, 3H), 1.81 (dt, J » 12.3, 6.2, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
45 {2-{2,2-dimetil-4-<4metilfenil)oxan-4il]etil}[(4fluorofenil)metil] amina 356.3 Õ 8.73 (d, J « 173.6, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.88 (t, 1 = 8.5, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.78 (dt, J 12.3, 6.2,1H), 1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
50 benzll(2-{9-ciclohexll- 6-oxaespiro[4.5]decan* 356.3 δ 9.09 (d, J - 38.9, 2H), 7,35 (m, SH), 6-43 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.63 (m.
113
9il)etíl)amina 16H), 1.10 (m, 7H), 0.84 (q, J « 11.8, 2H).
51 {2-[3-(piridin-2-tl)-1· oxaespiro[4.5]decan-3il]etil)(tiofeno-2ilmetll)amina 357 69.79 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (t, J - 7.5,IH), 7.80 (d, J - 8.1,IH), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0,IH), 7.16- (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.23 (d, J » 9.9,IH), 3.99 (d, J » 10.0,IH), 3.00 ($, IH), 2.87 (s, 1H), 2.63 (t, J = 9.5,IH), 2.39 (d, J ® 8.6,1H), 2.20 (d, J » 13.5,1H), 2.10 (d, J = 13.6,1H), 1.77 -1,49 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H).
52 {2-(3-(piridln-24l)-1oxaespiro[4.5]decan-3ll]etll)(tlofen-3· ilmetiljamina 357 6 9.72 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (t, J = 7.5,1H), 7.80 (d, 1 · 8.1,1H), 7.66 (t, J « 5-9,IH), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J - 4.8,IH), 4.23 (d, JI« 9.9,IH), 4.10 (s, 2H), 3.99 (d, J » 10.0,IH), 2.95 (s, 1H), 2.80 (s, IH), 2.64 (s, IH), 2.39 (d, J = 8.7,1H), 2.21 (d, i = 13 7, 1H), 2.10 (d, J · 13.6, IH), 1.77 - l.SO (m, 4H), 1.49 “1.22{m, 6H).
55 {2<Hplridin-2-IIHoxae5plro[4.5]decan-9IIJatHXtíofen-2ilmetiljamina 357.1 6 8.67 (d, J - 4.3, IH), 8.14 (s, IH), 7.66 (d, J = 8.2, IH), 7.59 ($, IH), 7.33 (dd, J » 5.1,1.1, IH), 7.12 (d, J » 2.7, IH), 7.00 (dd, J» 5.1,3.5, IH), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, IH), 3.72 (t, J = 9.8, IH), 3.33 - 2.70 (m, IH), 2.70 - 2.50 (m, IH), 2.30 (d, J = 14.0,3H), 2.19 (dd, J = 18.0,7.1, IH), 1.98 (d, J = 14.1, IH), 1.83 (d, J » 4.6, 2H), 1.76- 1.62 (m, IH), 1.50(dd, J - 20.1,13.3, 5H), 1.16 (s, IH), 0.75 (dt, J » 13.1, 9.1, IH).
54 {2-{(9R)-9-(piridin-2- (1)-6oxaespiro[4.5]decar>-9HJa«l>(ti0fen-2ilmetlljamina 357,2 6 8.67 (d, 1» 4.3, IH), 814 ($, IH), 7.66 (d, J » 8.2, IH), 7,59 (s, IH), 7-33 (dd, J = 5.1,1.1, IH), 7.12 (d, J 2.7, IH), 7.00 (dd, J « 5.1, 3.5, IH), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, IH), 3.72 (t, J » 9.8, IH), 3.33 - 2.7Ô (m, IH), 2.70 - 2.50 (m, IH), 2.30 (d, J - 14.0, 3H), 2.19 (dd, J • 18.0, 7.1, IH), 1.98 (d, J »14.1, IH), 1.83 (d, J = 4.6, 2H), 1,76 -1.62 (m, IH), l.SO (dd, J « 20,1,13.3, 5H), 1,16 (s, IH), 0.75 (dt, J«13.1, 9.1, IH).
55 (2-((9R)-9-(piridin-2- il)-6oxaespiro[4.5]decan-9H]«eiXeofen-3ilmetiljamlna 357.2 δ 8.73 (d, J« 5.0, IH), 8.27 (t, J 7.5, 2H), 7.88 7.62 (m, 2H), 7,48 -7,23 (m, IH), 7.04 (dd, J » 4.9, 1.0, IH), 4.02 (s, 2H), 3.90 - 3.76 (m, IH), 3.69 (t, J = 10.0, IH), 2.95 (s, IH), 2.62 - 2.12 (m, 4H), 2.13 1.95 (m, IH), 1.95 -1.76 (m, 2H), 1.68 (dt, ) » 13.5, 7.9, IH), 1.62 -1.30 (m, 5H), 1.16 (dd, J = 13.2, 6.6, IH), 0.76 (dt, J - 13.0,8.9, IH).
55 {2-[(9R)-9-(piridin-2ίΙ)-βoxaespiro[4.5]decan-9H]etllX1,3-tlazol-2ilmetiljamina 358 õ 8.77 (d, J = 4.3,1H), 8,27 (t, J = 7.3, IH), 7.86 - 7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J » 3.1, IH), 7.28 (s, IH), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3,79 (dddd, J = 21.9,19.5,10 8,7.1, 2H), 3.19 (td, J -11.5,5.3, IH), 2.81 - 2.63 (m, IH), 2.62 - 2.43 (m, IH), 2.43 - 2,26 (m, 3H), 2.14 -1.99 (m, IH), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.79 -1.63 (m, IH), 1.63 - 1.38 (m, 4H), 1.20 (dd, J » 13.0,6,5, IH), 0.79 (dt, J »13.0,8.9, IH).
114
57 (2-[(9R)-9-(pirtdin-2- 11)-6oxaesplro[4.5]decan-9ÍIJatiQ(1,3-«azol-5Hmetiljamlna 358 δ 8.76 (d, J = 4.7,1H), 8.37 (td, J ® 84, 1,4, 1H), 8.12 - 7.72 (m, 3H), 7.29 (S, 1H), 4.37 ($, 2H), 3.93 - 3-58 (m, 2H), 3.05 {td, J« 11.7,54,1H), 2.66 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 248 -1.96 (m, 1H), 1.96 1.79 (m, 2H), 1.79 -1.39 (m, 5H), 148 (dd, J«124, 5.5,1H), 0.77 (dt, J = 12.9,8.9,1H).
58 (2-{Hpirazin-2-ilHoxaa«piro{4.5]decar>^IHetHXttofen-2ilmetil)amina 358 6 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J « 2.3,1H), 7.33 (dd, J « 51,14,1H), 7.08 (d, J « 2.6,1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 3.73 (d, J - 36.7,2H), 347 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.0, 2H), 2.24 - 241 (m, 1H), 2.05-245 (m, 4H), 1.51 (s, SH), 144 - 1.01 (m, 1H), 0.66 (s, 1H).
59 {2-[2,2-dietil-4(piridin-2-il)oxan-4ll]etil}(tiofen-3ilmetiljamina 359.2 6 8.72 (dd, J = 5.5,1.4,1H), 8.21 (td, J = 8.0,1.7,1H), 7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.9,1.2,1H), 7.30 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5,0,1.3,1H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (dd, J» 10.0, 6.3,1H), 3.68 (d, J « 10.8,1H), 3.00 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.08 (d, J - 4.4,1H), 1,78 (s, 1H), 1.71 (d, J - 14.5,1H), 1.56 (dd, J « 144,7.5,1H), 1.40 (dd, J «14.1, 7.4,1H), 0.81 (m, 5H), 0.57 (t,) « 7.3, 3H).
60 {242,2-dtotil-4· (pMdln«24l)oxan<4* il)etil}(tiofan-2HmetiQamina 359.2 δ 8.70 (dd, J = 5.4,1,4,1H), 845 (d, J = 16,1H), 7.66 (d, J » 8,2,1H), 7.60 (dd, J » 6.7,5.5,1H), 7.33 (dd, 1 « 54,1.2,1H), 741 (d, J « 2.6,1H), 6.99 (dd, J - 54, 3.6,1H), 3.73 (d, J = 44.0,4H), 4.02 ($, 2H), 3,80 (dd, J · 10.0,6.3,1H), 3.68 (d, 1» 10.8,1H), 3,00 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2,08 (d, J» 4.4,1H), 1.78 (s, 1H), 1.71 (d, J «14,5,1H), 1,56 (dd, J = 144,7.5,1H), 1.40 (dd, 1« 14,1,7.4,1H), 0.81 (m, 5H), 0.57 (t, J = 7.3, 3H).
61 (242,2.6,6. tetrametil-4-(piiMin- 2-il)oxan-4· IQatil){tlofen-2ilmatiljamina 359.2 68.63 (dd, J = 5.6,1.3,1H), 848(td, J = 84,1.6,1H), 7.81 (d, J « 8,2,1H), 7,63 (dd, J = 6.8, 5.8,1H), 7.36 - 746 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.1, 3.6, 2H), 443 ($, 2H), 2,80- 2.60 (m, 2H), 2.43 (d, 1 = 14.7,2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.81 (d, J - 14.8, 2H), 1.21 (d, J » 12.2,6H), 0.89 ($, 6H).
62 {2-(2,2,6,6tetnunatll<44plrld)n* 2-ll)oxan-4iI]etil}(tiofen-3ilmetiljamina 359.2 δ 8.62 (dd, J - 5.6,1.4,1H), 849 (td, J = 8.0,1.7,1H), 7.81 (d, J - 8.2,2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.9,14,1H), 743 - 747 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 5.0, 1.3,1H), 3.95 (s, 2H), 2.62 (d, J = 84,2H), 2.41 (d, J = 14.7,2H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (d, J«14.8, 2H), 1.21 (d, J - 13.1, 6H), 0,89 (s, 6H).
63 {2-[9-(tiofen-2-ilH· oxaespiro[4.5]decan-9ll]eUI}(tfofen-2· ilmatiljamina 362.2 δ 9.60 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1,1.1, 2H), 7.21 (dd, J = 54,1.0,1H), 7.03 (d, J « 2.6,1H), 6.94 (ddd, J = 9.9, 54, 3.6,2H), 6.77 (dd, J - 3.6,14, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.80 (td, J ~ 11.9,4.9, 1H), 2.50 (td, J = 11.8, 5,0,1H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.48 (m, 6H), 1.00 (dt, J 12.7,84,1H).
115
64 (2-[9-(tlofen-2-ll)-6oxaespiro[4.5]decan-9iqettl}(tlofen«3* ilmatil)amlna 362.2 6 9.46 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.1,1.0,1H), 7.00 (dt, J » 7.5,4.4,1H), 6.93 (dd, J = 5.1,3.5,1H), 6.75 (dd, J « 3.6,1.1,1H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.96 (dd, J · 12.4, 7.6,1H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.48 (m, 5H), 1.00 (dt, J = 12 8, 8.1,1H).
65 (clclopentllmetll)({2« [2,2-diatU-4-{4fluorofenll)oxan-4il]etil))amlna 362.3 6 9.23 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.25 (dd, J» 8.9,5.2, 2H), 7.07 (t, J = 8.6, 2H), 3.73 (d, J »10.9, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.78 (d, J » 18.1,3H), 1-64 (m, 7H), 1.38 (s, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.10 (d, J« 16.3, 3H), 0.84(s, 4H), 0.53 (s, 3H).
66 (ciclopentllmetil)({2(4-(4-fluorofenil)2,2,6,6tetrametiloxan-4il]etil})amina 362.3 δ 8.64 (5, 2H), 7.22 (dd, J 8.9, 5.1,2H), 6.95 (t, J « 8.6,2H), 3.25 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (d, J = 14.3, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (d, J « 14.3, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.18 (s, 6H), 1.03 (dd, J = 12.4,7.3, 2H), 0.93 ($, 6H).
67 (2-{9-ciclohexil-6oxaesplra[4.5)decan-9il)etil)(tiofen-2ilmeUIJamlna 362.3 δ 9.21 (d, J » 25.7, 2H), 7.33 (dd, J » 5.1,1.1, 2H), 7.14 (d, J » 2.7,1H), 7.00 (dd. J » 5.1,3.6,1H), 4.19 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.65 (m, 17H), 1.12 (m, 7H), 0.87 (dd, J = 23.8,11.9,2H).
68 (2*{9»ciclohexil-6* oxaespiro[4.5]decan-9ll)etil)(tiofen-3ilmetil)amina 362.3 6 9.07 (d, J» 31.8,2H), 7.37 (ddd, J = 7.9,3.9,2.1, 2H), 7.10 (dd, J > 5.0,1.3, IK), 6,37 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.64 (m, 16H), 1.12 (m, 7H), 0.85 (q, J «11.8,2H).
69 2-{2-{(9R)-9-(plridln-211)-6oxaesp)ro[4.5Jdecan«9* iqeUI)-2,3-d!hidro1H-I»oindot 363.1 6 8.77 (d, J « 4.0,1H), 8.09 (td, J » 8.0,1.7,1H), 7.64 (d, J « 8.1,1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 5.8,1H), 7.35 (dd, J • 5.6, 3.2,2H), 7.24 (d, J « 3.6,2H), 4.76 (m, 4H), 4.21 (bra, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.80 (td, J » 12.3,4.4,1H), 2.49 (td, J » 12.9,4.5,1H), 2.38 (t, J = 15.1, 2H), 2.23 (td, J « 12.9,4.2,1H), 2.07 (d, J = 14.0,1H), 1,87 (ddd, 1« 24,1,11.9, 7.1, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 24.2,10.9,4H), 1.15 (m, 1H), 0.78 (dt, J ~ 13.4,9.0,1H).
70 (2-(2,2-dletil-4-(4fluorofenll)oxan-4il]etil}dipropilamlna 364.4 6 11.44 ($, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 2.27 (m, 3H), 1.97 (td, J = 12.7, 3.9,1H), 1.80 (td, J = 12.6,4.9,1H), 1.66 (m, 2H), 1.46(m, 6H), 1.04 (m, 1H), 0.88 (m, 10H), 0.55 (m, 3H).
71 (2-feniletil)({2[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil))amina 365.1 δ 8.51 (dd, J - 5.3,1.3,1H), 8.04 (td, J = 7.9,1.7,1H), 7.56 (d, J = 8.1,1H), 7.49 (dd, J « 7.1, 5.8,1H), 7.25 - 7.12 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.88 - 3.47 (m, 3H), 3.01 (d, J 7.5, 2H), 2.85 (t, J - 7.8, 2H). 2.44 ($, 1H), 2.38 - 2,17 (m, 3H), 2,17 -1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J - 14.1,1H), 1.84 -1.66 (m, 3H), 1.58 (d, J ~ 5-1, 1H), 1.40 (ddd, 1 = 15.2,12.1, 8.9,4H), 1.05 (d, J = 6.5,1H), 0,65 (d, J = 13.4,1H).
116
72 (2-fenlletil)({2-{9(piridin-2-tl)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]«til})amlna 365,3 6 8.58 (d, J - 4.8,1H), 8.07 (t, J = 7.9,IH), 7.61 (s, IH), 7.52 (dd, J = 12.0,6.3,IH), 7.27 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 4.04 (d, J - 3.2,2H), 3.76 (ddd, J« 19.4, 12,6,8,9, 2H), 3,05 (s. IH), 2.S3 (m, 2H), 2.29 (d, J » 43.6, SH), 1.96 (d, J = 13.9,IH), 180 (m, 2HJ, 1.68 (s, 1H), 1.50 (ddd, J « 20.5,13.1, 7.0,4H), 1.17 (s, IH), 0.75 (m, IH).
73 benzll({2-[9-{6metilpiridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 365.7 6 9.49 (s, 2H), 8.18 (t, J · 7.9,IH), 7,55 (dd, J = 23.1, 7,8, 2H), 7.35 (s, 5H). 5.87 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.88 - 3,66 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (d, J 12.5,IH), 2.53 (s, IH), 2.31 (d, J = 14.3,2H), 2.20 (d, J » 13.5,IH), 2,11 - 2.00 (m, IH), 1.97 -1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J - 5.3,IH), 1.52 (ddd, J « 29.7,17.1, 7,4,4H), 1.28 (t, J · 7.1,IH), 0.95 - 0.79 (m, 1H). (ddd, J = 29.7,17.1, 7.4,4H), 1.28 (t, J « 7.1,IH), 0.92 - 0.77 (m, IH).
74 (2»{2, metilfenil)oxan-4il]etilX2-fenilpropan-2iljamlna 366.3 1H NMR (400 MH1324.3, CDCI3) δ 8.50 (d, J » 223.4, 2H), 7,25 (s, 5H), 6-95 (d,338.3 J 8.1, 2H), 6.87 (d, J « 8-3, 2H), 5.69 (s, 3H), 3.62 (dd, J * 6.8, 2.5, 2H), 2.38 (dd, J«15,7,13.2,IH), 2.22 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (d, J - 14.1,IH), 1.39 (dd, J = 10.5,4.0, 1H), 1.06 ($,3H), 0.53 (s,3H).
75 {24(9RHHplridlri-2. oxaMplno[4.Qdecan4lU>tll}[2-(plr1dln-3fl)atH[amlna 367.1 δ 8.90 (s, IH), 8.75 (d, J » 4.4,IH), 8.61 (d, J « 5.2, IH), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.87 -7.70 (m, 3H), 3.81 (s, IH), 3.71 (s, IH), 3.29 (t, J = 10.5,3H), 2.97 (d, J » 7.3,IH), 2.44 (s, 2H), 2.33 (t, J - 11.9, 2H), 2.21 (dt, J - 24.1,11.9,IH), 2.07 (d, 1 -14.3,IH), 1.88 (d, J = 10.3, 2H), 1.65 (dd, J » 16.4, 9,9,1H), 1.60 -1.44 (m, 5H), 1.19 (s, 1H), 0.81 (d, J · 13.1,1H).
76 ((2-metilpirimidin-5ll)metil]«2-((9R)-9(piridir»-2-il)-6oxaaspiro[4.5]decan-9il]etil})amina 367.1 δ 8.57 (s, 2H), 7.83 -7.66 (m, 1H), 7.33 (s, 4H). 7.21 (dt, J = 10.8, 2.9, IH), 3.93 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.65 (s, IH), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.87 ($, 2H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.42 (ddd, J = 33.3,13.0,3.9, 2H), 1.22 (td, J = 7.3,1.9, IH), 1.02 (s, IH), 0.71 0.54 (m, IH).
77 {2-(2,2-dirnetil-4-(4. metilfenil}oxan-4lljetil}i{2metoxifenil)matil] amina 368.3 5 7.16 (m, 6H), 6.85 (dd, J - 18 0, 7.8, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (d, J « 1.9, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (d, J 5.2, IH), 2.35 (s, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, IH), 1,66 (s, 4H), 1.20(5,3H), 0.69(5,3H).
78 {2-[2Jl-dime«l-4-(4metllfenII)oxan-4ÍÍ]etH}[<3metoxlfenil>metiQ amina 368.3 δ 9.28 (5, IH), 8.80 (s, IH), 7.10 (m, IH), 7.01 (q, J = 8.4,4H), 6.74 (dd, J - 8.2, 2.0, IH), 6.65 (dd, J = 15.6, 4.8,2H), 3.66 (m, 7H), 2.64 (s, 4H), 2.24 ($, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.82 (m, IH), 1.64 (m, IH ), 1.48 (ddd, J 13.4, 9.8, 8.8, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
79 benzil({2-{9-{4- 368.3 6 8.82 (d,) - 134.2, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.16 (m, 4H),
117
fluorofenÍlH»* oxaespiro[4.5]decan-9iljetil}(amina 7.00 (dd, J = 10.7,6.5, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.70 (s, 1H), 2.28 ($, 1H}, 1.92 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 0.77 (dt, J 13.6,8,8,1H)_____
80 benzil({2-í(9S)-9-(4fluorofenilHoxaesplro[4.5jdecan-9il]etíl})amina 368.3 6 9 09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.16 (m, 4H), 7.00 (t, J = 8.6, 2H), 3.73 (m, M 2.67 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.94 {td, J * 12.6,4.7, IHj, 1.85 (d, J »13.9,3H), 1.62 (s, 2H), 1.46 (dd, J - 7.8, 4.0,4H), 1.24 (d, J «12.7,1H), 0.77 (dt, J « 13.6,8.7, 1H)
81 benzil({24(»R)-9-í4fluorofenilj-B· oxaespiro[4.5}dacan-9ll]etlf})amina 368.3 δ 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.8,2H), 6,89 (d, J = 8 0, 2H), 3.68 (ddd, J = 11.8, 5.0,1.3,1H), 3.62 - 3.49 (m, 3H), 2.32 (t, 1 = 7.3, 2H), 2,25 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.93 (dtd, 1« 15.7,7.7,3.8,1H), 1.81 -1.66 (m, 2H), 1.65 -1.56 (m, 1H), 1.37 (d, J = 20.2,1H), 1.20 -1.05 (m, 2H), 1.01-1.02 (m, 2H), 0.86 (t, J »12.7,1H).
82 2<(9R)-e-(2· {4Η,5Η,6Η-ββπο[2»3c]pirrol-5-il}etil)-6oxaespiro[4.5]decan-9IQpIridlna 369 6 8.59 (ddd, J * 4.8,1.9,0.9,1H), 7.64 (m, 1HL 7 32 (t, J = 5.9,1H), 7.15 (d, J « 4.9,1H), 7.12 (ddd, i 7.5,4.8,1.0,1H), 6.74 (d, 1« 4,9,1H), 3.80 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 2.63 (td, J · 11.6, 5.1,1H), 2.49 (dd, J · 13,8, 2.2,1H), 2.37 (dd, J - 13.7, 2.0,1H), 2.16 (td, J »11.6,4.4,1H), 2.05 (m, IHJ, 1.79 (m, 3H), 1.62 (d, J = 7.8, 2HL 1.50 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (ddd, J = 9.7,7.6, 3.2,1H), 0.72 (dt, J « 13.4,8.9,1H),
83 [(4,6-dlmetltfuran-2> il)metil]((2-{(9R)-9(plridin-2-IIHoxaespiro[4.5)decan-9il}etil})amina 369.1 6 10.28 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.70 (d, J « 4.6, 1H), 8.12 (t, J » 7.5,1H), 7.65 (d, J « 8.1,1H), 7.58 (m, 1H), 644 (s, 1H), 3.91 (q, J = 14.4,2H), 3.75 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 10.9, 5.9,1H), 2.51 (t, J» 9.7,1H), 2.33 (m, 3H), 240 (s, 3H), 1.99 (d, J 144,1H), 1.82 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 0.74 (dt, J «13.2,8.9,1H).
84 {2-[(9R)-9-(4fluorofenil)-6* oxaespiro[4.5]decan-9ÍI]etiQ(piridin-4llmetil)amlna 369.2 δ 8.53 (5, 2H), 7.78 (s, 3H), 7.29 - 7.05 (m, 6H), 6.96 (t, J - 8.4,3H), 4.07 (s, 2H), 3.66 (d, J » 12.5, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 241 (d, J » 13.7,1H), 2.01 (d, J » 13.3,2H), 1.83 (d, 1 = 14.0, 2H), 1.49 (t, J 61.9,9H), 147 (s, 2H), 0.70 (dt, J - 17.4, 8.9,1H).
85 2<({2-[4-(4tnetoxifenil)-2,2dimetlloxan-4ll]etil}amlno)metll] fenol 370.3 δ 8.05 (d, J « 152.9, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J · 8.9,2H), 6,82 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J » 7.3,1H). 4,00 (5, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, J « 6.9,2.6,2H), 2.61 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.04 (dd, J » 23.7,13.9, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.81 (td, J» 12.5, 4.9,1H), 1.60 (td, J »12,7,4.8,1H), 1.48 (d, J · 13.9, 2H), 1.08 U, 3H), 0.55 ($, 3H).
86 banzil({2-[2,2-dietil-4-(4ftuorofenil)axan-4H]*til})amlna 370.3 δ 7.26-7.14 (m, 3H), 7.13 -7.02 (m, 4H), 6.91 (t, J 8.6, 2H), 3.69- 3.47 (m, 4H), 2.51 (td, J » 12.2, 4.7, 1H), 244 -1.94 (m, 3H), 1.83 (td, J = 12.7, 4.3,1H), 1.64 (td, J · 12.6, 4.7,1H), 1.56 - 1.35 (m, 3H), 1.27
118
(tt, J = 27.2,13.7,1H), 0-95 (dq, J = 14.7,7,4,1H), 0.84 -0.58 (m, 4H), 0.43 (t, J = 7.4,3H).
87 benzil({2-{4-(4fluorofenil)-2,2,6,6tetrametiloxan-4ll]etll})amina 3703 69.15 (s, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J - 7.3, 2.1, 2H), 6.99 (dd, J «12.0,53,2H), 3.72 (s, 2H), 234 (dd, J 53.2,23.4,2H), 1.91 (dd, J » 10.4, 6.5, 2H), 1.68 (d, J = 14.3,2H), 1.27 ($, 6H), 1.02 (s, 6H).
88 [(2,3dimetoxlfenll)metiq ({2-(4-(4metilfenll)oxan-4IIJetil})amlna 370.3 5 7.13 (s, 4H), 6.95 (m, 1H), 6,80 (dd, J» 8.2,1.4, 1H), 6.72 (dd, J - 7.6,1.4,1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 5H), 3.63 (S, 2H), 3.54 (ddd, J « 11.6,9.1, 2.7, 2H), 231 (m, 5H}, 2.10 (m, 3H), 1.Ç2 (ddd, J 133,83, 3.7,4H)
89 [(3-metlttlofen-2ll)matil]({2<(9R}-9(piridin-2-il)-6oxaesptro[4.5]decan -9il]etil})amina 371.1 δ 9.68 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.74 (d, J « 27.0, 2H), 7.27 (d, J= 1.5,1H), 6.85 (d, J - 5.1,1H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.7,1H), 3.66 (d, J = 103, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 235 (m, 4H), 2.11 (d, J · 14.0,1H), 1.87 (d, J · 103, 3H), 1.57 (m, 5H), 1.06 (m 1H), 0.78 (d, J « 12.8,1H).
90 {2-[(9R)-9-(piridln-2il)-6oxae$piro[4.5]decan-9il)etil}[2-(tiofen-2-il) etiljamina 371.1 δ 8.80 - 8.66 (m, 1H), 8.45-8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.63 (m, 2H), 7.16 (dd, J « 5.1,1.1,1M), 6.91 (dd, J * 5,1,3.5,1H), 6.83 (dd, j» 3.4,0.9,1H), 3.83 (tt, J» 13.7, 6.9,1H), 3.69 (dd, J« 20.1,10.1,1H), 3.16 (s, 4H), 3.02 (5,1H), 2.61 - 2.22 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.98-1.77 (Μ, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.50 (tdd, J = 123,10.9,53,4H), 1.17 (dd, 1 - 7.9, 5.2, 1H), 0.76 (dt, J = 13.0, 8.8,1H).
91 [(2-metlttíofen-3it)metiq«2-[(9R)-9(plridln-2<4oxaesplro[4,5]decan-9il]etil})amina 371.1 δ 8.68 (d, J - 5.4,1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.05 (t, 1«10 0,1H), 6.94 (d, J = S3,1H), 3,96 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.50 (d, J = 15-9, 2H), 239 (s, 3H>, 2.30 (dd, J = 12.6, 7.5, 3H), 2,02 (d, J = 14.2,1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dt, J »14.S, 10.2,1H), 1.64-138 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 0.79 (d, i -13.2,1H).
92 [(5-matiltiofen-2ll)metiQ({2<(9R>9(piridin-2-íl)-6oxaespiro[4.5]dacan-9* ll]«tli})amlna 371.2 δ 8.71 (d, J = 4.7,1H), 8.14 (t, J» 7.6,1H), 7.78 - 7.48 (m, 2H), 6.86 (d, J - 3.4,1H), 6.78 - 6.53 (m, 1H), 4.09 (S, 2H), 3,76 (ddd, J = 40.6,143, 7.2, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.23 (m, 4H), 2.16 (dd, J « 16.4, 8.6,1H), 1.99 (d, J - 14.2,1H), 1.89 -1.75 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.61 - 135 (m, 4H), 1.24 - 1.05 (m, 1H), 0.74 (dt, J -13.2, 8.9,1H).
93 (2-{9-(6-matílpíridln2-11)-6oxaaspiro{4.5]dacan-9il]etll}(tiofeno-3ilmetil)amina 371.2 δ 9.47 (d, J = 863, 2H), 8.17 (t, j - 8.0,1H), 7,58 (d, J = 8.0,1H), 7.52 (d, J « 7.8,1H), 739 (d, J = 1.9, 1H), 731 - 7.29 (tn, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0,1.0,1H), 6.43 (s, 3H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3 91 - 3.67 (m, 2H), 2.97 (S, 1H), 2.81 (s, 3M), 2.61 (t, J = 12.6, IHj, 2.47 (t, J = 104,1H), 2.43-2.15 (m, 3H), 2.15-1-99 (m, 1H), 1.87 (dd,} = 12.2,6.8,2H), 1.70 (dt, J = 12.7, 6.2,
119
1H), 1.63 -1.40 (m, 4H), 1.28 -120 (m, 1H), 0.84 (dt, J = 13.3,9.0,1H).
94 (2>{4»(4*fluorGfenil)· 1- oxaesptro[5.5]undecan4- U>til)(1H-pirrol-2llmetil)amina 3713 δ 7.09 (dd, J - 8.9, 54, 2H), 6.93 (dd, J = 11.7,5.5, 2H), 6.71 (d, J = 2.3,1H), 5.98 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2.08 (t, J - 124, 3H), 1.68 ($, 3H), 1.48 (d, J -14.6,2H), 1.40 (d, J = 144, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.58 (s, 1H).
95 (2-[9-(6-metll|>irldin2-ÍQ-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil}(ticfen-2Ilmetiljamina 371.3 δ 9.48 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.9,1H), 7.48 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J » 7.8,1H), 7.22 (dd, J » 54,0,8,1H), 7.04 |d, J » 2.9,1H), 6.88 (dd, j = 54,3.5,1H), 5.95 (S, 3H), 443 (s, 2H), 3.66 (ddd, J - 18.7,12.8,94, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2,60- 2 4O(m, 2H), 248 (dd, J « 48,6,144, 3H), 1.96 (d, J »14.2,1H), 1.88 -1.68 (m, 2H), 1,71 -1.54 (m, 1H), 1.56 -1.31 (m, 4H), 1,20 -1.05 (m, 1H), 0.83 - 0.63 (m, 1H).
96 [(4-metiltlofen-2il)metil){{2-{(9R)-9(plridin*2«il}-6<> oxaespiro[4.5]decan-9il]etll})amlna 371.3 δ 9.63 |s, 1H), 8.61 (d, 1 44,1H), 8.08 (t, J » 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 84,1H), 7,53 (dd, J ~ 7.0,5.6,1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 444 (m, 2H), 3.75 (dt,) = 19.0,114,2H), 3.02 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.40 (brs, 1H), 2.27 (m, 4H), 249 |d, J 0.8, 3H), 1-95 (d, J » 14.0,1H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (dd, J » 124,5.9,1H), 1.47 (m, 4H), 14« (m, 1H), 0,74 (dt, J = 134,8.9, ..................1H)..........
97 {2-[(9R)-9-(4fluorofenil)-6oxaespi ro[4. S] decan -9il]atil)[(5metilfuran-2il)metil]amina 372 δ 742 (dd, J = 8.9,5.2,2H), 6,94 (t, J » 8.6, 2H), 6-10 |d, J * 34,1H), 5.79 (dd, J - 34,0.9,1H), 3-77 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 249 (s, 1H), 243 - 2,08 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 13.8, 1.3,1H), 1.89 ltd, J = 12.7,4.5,1H), 1.80 (dd, t * 134, 74, 2H), 1.71 (dd, J - 13.2, 6.0,1H), 1.59 (ddd, J « 14.2,9.4, 5,4, 2H), 1.50 - 1.28 (m, 4H), 1.25 1.09 (m, 1H|, 0.71 (dt, J 13.5,8.8,1H).
96 [(4-«net il-1,3-ft‘azol- 24l)metll]((2-{(9R)-9(piridin-2-it)-6oxaespiro[4.5]decan-9iQetil})amlna 372.1 δ 8.68 (dd, J = 5.3,1.2,1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (td, J 8.0,1.7,1H), 7.63 (d, J = 8.1,1H), 7.54 (dd, J » 74, 5.7,1H), 6.94 (d, J = 0.9,1H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 344 (td, J « 11,2,5.9,1H), 2.73 (td, J = 11.4, 4.7,1H), 2.40 (m, 4H), 2 27 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.83 (ddd, J » 13.8,9.3,4.4, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.19 (m, 1H), 0.78 (dt, J » 13-3, 9.0,1H).
99 [(2-metll-1,3-tiazol54l)metiq({2*{(9RHI(piridin-2-il)-6oxaesplro{4.5]decan-9H]etil})amina 372.1 δ 8.71 (d, J · 4.3,1H), 8.33 (td, J = 8.0,1.5,1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H|, 5.53 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.04 (td, J« 11.4, 5.4, 1H), 2.73 (5, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.30 |t, J » 15.3, 3H}, 2.04 (m, 1H), 1.88 (ddd, J« 19.6,11.5, 7.0, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 148 (m, 1H},O.77 (dt, J « 134, 9.0,1H).
100 ((4-meHM,3-tiazol- 5-il>netiq{{2-[(9R)-9- 372.1 δ 13.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J 4,9,1H), 8.31 (t, J = 7.4,1H), 7.75 (t J = 7.9, 2H),
120
(piridin-24l)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amlna 4.25 (m, 2H), 3-77 (m, 2H), 3,04 (td, J = 11.5,5.0, 1H), 2.57 (dt, J « 10.7, 7.9,1H), 2.34 (m, 7H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (ddd, J · 26.5,13.3, 8.2,2H), 1.66 (dt, J = 13.6,8.4,1H), 1.50 (m, 4H), 1.15 (dd, J -13.2, 6.6, 1H), 0.73 (dt, J - 13.0,8.9,1H).
101 [(2- clorofenil)metilj({ 2-[2,2-dlmetll-4-(4metilf8nil)oxan-4i[]etll))amina ♦ 372.2 6 7.21 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 7.02 (d, J»8.2,2H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (d, J« 1.0,2H), 2.37 (td, J -10 9, 5.3,1H), 2.22 (m, 4H), 2.07 (ddd, J = 14.2,9.9,3.8, 2H), 1.74 (ddd, J = 13.2,10.5,5.1,1H), 1.55 (m, 3H), 1.43 ($, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.58(5, 3H).
102 [(3clorofenil)metil]({ 2-{2,2-dimetll-4-(4metilfenil)oxan-4il]etil})amlna 372,2 6 9.27 (d, J -168.2, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J - 8.2, 2H), 6.99 (d, J = 8.2,3H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.57 (5,1H), 2.33 (d, J - 12.1,2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.80 (td, J = 12.5,4.6,1H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
103 [(4clorofenit)metir]({ 2-f2,2-di*netil-4-(4metilfenil)oxan-4· il]etil})amina 372.2 6 8.80 (d, 1» 192.6, 2H), 7.19 (t, J » 4.2, 3H), 7.02 (m, 6H), 4,06 (s, 3H), 3.68 (dd, 1« 12.4,10.2,4H), 2.62 (s, 1H), 2.24 (d, J 13,6,3H), 2.11 (ddd, J = 21.2,15.6,7.6, 3H), 1.80 (dt, J = 12.3, 6.3,1H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
104 6-[9-{2-[(tiofen-2llmetll)amlno]etil}· 6-oxaMpiro[4.5) decan-9il]piridin-3-ol 373 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.18 (t, J * 1.7,1H), 8.11 (brs, 1H), 7.49 |dd, J - 5.1,1.1,1H), 7.34 (d, J 1.7, 2H), 7.18 (d, J » 2.7,1H), 7.06 (dd, J 5.1,3.6, 1H), 4,24 (s, 2H), 3-67 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.51 (d, J = 4.3,1H), 2.29 (t, J - 11.0,2H), 2.08 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (t, J « 8.5,1H), 1.62 (dd, J »14.4, 6.5,2H), 1.48 (dt, J · 23.5,7.0,4H), 1.15 (m, 1H), 0.73 (dt, J »12.7,8.7,1H).
105 6-[9-{2-[(tiofen-2ilmetll)amlno]etil)6-oxaespiro[4.5]decan9-ll]plridin-2-ol 373 δ 7.52 (d, J = 16.2,1H), 7.29 (d, J - 1.1,1H), 7,12 (d, J « 2.7,1H), 6.97 (dd, J - 5.1, 3.6,1H|, 6-51 (d, J = 8.9,1H), 6,27 (d, J « 7,2,1H), 4.16 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.85 (dd, J« 13.9,7.6,1H), 2 68 (dd, J = 18.4, 9.5,1H), 2.31 (m, 2H), 1.94 (d, J = 13.6,2H), 1.59 (m, 10H), 0.90 (m, 1H).
106 [(5-metiltiofen-2il)metll]((2.[2,2,6,6tetrametil-4-(piridln2-il)oxan-4il]etil})amina 373.2 δ 8.73 (dd, J = 5-5,1.4, 2H), 8.24 (td, J - 8.0,1.6,1H), 7.87 (d, J = 82,1H), 7.69 (dd, J « 7.0,6.1,1H), 6.83 (dd, J - 20.2,3.4,1H), 6.67-- 6.48 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J -19.1,11.7, 3H|, 2.41 (d, J * 0,5,3H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.89 (d, J = 14.8, 2H), 1.31 (5,6H), 0 98 ($, 6H).
107 2-(9-}2-[(t»oferi-2ilmetil)amino]etil}6oxaesplro[4.5]decan-9il)piridin-4-ol 373.2 δ 9.46 (m, 2H), 7.95 (d, J « 6.6,1H), 7.25 (d, J = 5-1, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (t, I ~ 5.8, 2H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.6,1H), 4.10(5, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.84 ($, 1H), 2.49 (s, 1H), 2,28 ($, 1H), 2.06 (dd, J - 44.3,14.1, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.35 (ddd, J = 72.6,39.8,18-9, 6H),0.68 (s,lH).
108 [(4-metllttofen-2- 373.3 δ 8.75 (d, J = 4.6,1H), 8.35 (td, J = 8.1,1.3,1H), 7,96
121
il)metil]({2-[2,2,6,6* tetrametil-4-(piridin2-il)oxan-4H]etll})amina (d, J = 8.2, IH), 7.86 - 7.74 (m, IH), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (d, J · 14.8, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.18 (d, J » 0.7,3H), 1.93 (d, J « 14.9,2H), 1.31 (S, 6H), 0.98 (s, 6H).
109 dlbutil((2-((9R)-9(pirtdin-2-MHoxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina 373.4 6 8.78 (d, i» 4.6, IH), 8.05 (t, J = 7.5, IH), 7.62 (d, J = 8.0, IH), 7.50 (m, IH), 3.80 (m, 2H), 3.06 (t, J 10.5, IH), 2.90 (s, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (tt, J -13.3,6.8, IH), 1.43 (m, 12H), 1.15 (dd, J -13.2, 5.7, IH), 0.91 (dt, J = 11.8, 7.1, 6H), 0.72 (dt, J - 13.3, 9.0, IH).
110 {2*((9R)-9-{4fiuorofenil)-6oxaesplro{4,5]decan-9IIJetilXtlofen-3ilmatityamina 374.2 6 7.33 - 7.23 (m, 7H), 7.19 (dd, J - 8.9, 5.2, 2H), 7.04 (t, J « 8.6, 2H), 6.98 (dd, J = 5.0,1.3, IH), 3.84 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.67 ($, IH), 2.19 -1.74 (m, 22H), 1.66 (ddd, J 14.0, 9.3,4.6,3H), 1.48 (ddd, J » 23.7,15.2, 8.6,4H), 1.28 ($, IH), 0.99 -0.64 (m, IH).
111 (2-((9R)-9-(4. fluorofanilHoxaweplro(4.5]decan-9* il]etil}(tiofen-2- Hmetil)amina 374.2 δ 9.04 (d, J = 106.1, 2H), 7.21 (dd, J = 5.1,1.1, IH), 7.10 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 6.86 (dd, J « 5.1, 3.6, IH), 3.93 (s, 2H), 3.64 (m, 3H), 2.63 (d, J = 7.9, IH), 2.22 (t, J = 9.7, IH), 2.05 (d, J - 14.1, IH), 1.97 (d, J = 13.9, IH), 1.88 (td, J » 12.7,4.6, IH), 1.75 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.17 (dd, J » 14.1,6,1, IH), 0.70 (dt, 1«13.6,8.8, IH).
112 (clclopentllmetil)({2(4-(4-fluorofenil)-1 oxaespiro[5.5]undecan4-il]etil))amina 374.3 fi 7.15 (dd, J « 8.9, 5.2, 2H), 6.96 (s, 2H), 3.64 (d, J = 13.0,3H), 2,59 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.94 (dd, J » 10.4, 57,2H), 1.68 (dd, 1 = 12.4,4.8, 2H), 1.S3 (m, 8H), 1.31 (d, J = 19.9,4H), 1.03 (t, 7H), 0.65 (m, IH).
113 {2-(2,2-di·til4-(4fluorof·nlí)oxarι-4il]etil}(tioferv3ilmetiljamina 376.2 δ 7.20- 7.13 (m, 8H), 7.09 (dd, J = 8.9, 5-2,2H), 6.93 (t, J = 8.6, 2H), 6.87 (dd, J · 4.9,1.3, IH), 3.70 (s, 2H), 3.61 (d, J - 2.3, 2H), 2.56 (s, IH), 2.02 (d, J 14.1,3H), 1.75 (S, UH), 1.44 (d, J · 14.2, 5H), 0.95 (dd, J = 14.5,7.4, IH), 0.73 (t, J » 7.5, 5H), 0.43 (t, J 7.4, 4H).
114 {2-[2,2-dietil-4-(4fluorofenll)oxan-4IIJrtlXtlofan-2ilmatfl)amina 376.2 δ 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.1S - 7.02 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.6,2H), 3.82 - 3.36 (m, 4H), 2.51 (td, J » 12.2, 47, IH), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.83 (td, J - 127,4.3, IH), 1.64 (td, J « 12.6, 47, IH), 1.55 -1.35 (m, 3H), 1.28 (dq, J - 147, 7.4, IH), 0.95 (dq, J = 147,7.4, IH), 0.80 - 0.64 (m, 4H), 0.43 (t, J - 7.4, 3H),
115 {2-{4-(4-fluorofenil)2,2,6,6tetrametlloxan-4il]etil)(tiofan-3llmetlljamlna 376.2 6 7.28 (m, 4H), 7.00(ddd, i = 67,6.3, 3.2,3H), 3.82 (S, 3H), 2.46 (S, IH), 2.28 (d, J = 14.3, IH), 1.92 (m, IH), 1.57 (m, 2H), 1.69 (d, J «14.4, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.02 (s, 6H).
116 (2-[4-(441uor0ftHilt)2,2,6,6tetrametiloxan-4il]etil)(tiofen-2- 376.2 δ 7.29 (m, 3H), 7.01 (s, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, J « 14.2,2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (d, J = 14.4, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.03 (s, 6H).
122
IlmetiQamina
117 banzil({2-[9-(2metoxlfenll)-6oxaespiro(4.5]decan-9il]etll})amina 380.3 68.86 (d, J -149.6, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.18- 7.12 (m, 1H), 7.09 (dd, 1 - 7.4, 2-0, 2H), 6.96 (dd, J« 7.8,1.5,1H), 6.8S - 6.75 (m, 2H), 3.74- 3.63 (m, 7H), 2.55 (dd, J « 15.6,7.9,3H), 2.11 (d, J » 14.8, 2H), 1.75 -1.46 (m, 5H), 1.46 -1.32 (m, 3H), 1.32 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, i = 4.1,1H), 0.74 - 0.60 (m, 1H).
118 baradl({2-{9-(6metoxÍplridln-2ál)6oxaespiro[4.5]decan-9iljatiljjamlna 381.3 6 9.43 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J - 5.1,1.8,3H), 7.21 (m, 2H), 6.78 (d, J · 7.3,1H), 6.57 (d, J « 8.1,1H), 3.83 ($, 3H), 3.77 (s, 2H), 3,71 (dd, J « 7.8, 2,7, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.32 (d, J »13.6, 2H), 2.25 (d, J = 11.5,1H), 2.06 (td, J 11.9,4.8,1H), 1.76 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
119 (2-(2,2-dimetil-4-(4metiffenll)oxan-4- metoxifeniljmetil] metilamina 382.3 6 10.17 (m, 3H), 7.41 (tdd, ) · 8.3, 4.8,16,1H), 7.13 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 14.9,5.8,1H), 3.98 (ddd, J = 32.2,12.9,4.8,1H), 3.80 (dd, J « 7.4, 2.6,5H), 2.94 (d, 1 - 114.3,1H), 2.35 (m, 9H), 2.05 (ddd, J = 17.1,12.7,6.5,1H), 1.89 (dt, J » 12.8, 6.2, 1H), 1.67 (ddd, J « 22.2,14.2, 5.0,2H), 1 23 (d, J = 10.7, 3H), 0.69 (t, J »9.5,3H).
120 {2-{9-(4-fluorofenll)- 6-oxaespiro(4.5]decan9il]etil}((3m«tilfenil}metil] amina 382.3 6 8.90 (d, J · 138.8, 2H), 7.15 (tt, J = 13.7, 7.6, 4H), 6.97 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.24 (d, J = 9.6,1H), 0,78 (dt, J - 13.6,8.8,1H)
121 {2-((98)-9-(4fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll>tilH(3metilfenlljmetil] amina 382.3 δ 8.73 (d, J = 138.2, 2H), 7.16 (m, 4H), 7 00 (dd, J = 10,5,6.7, 2H), 6.94 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (td, J = 12.6,4.7, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.63 (ddd, J = 14.1,9.6,4.6,2H), 1.47 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 0.78 (dt, J » 13.9, 8,9,1H)
122 {2<(9R}-9-(4fluorofenil)-6oxaesplro[4.5]decan-9IQetll}[(3metilfenil)matil] amina 382.3 δ 8.96 (d, J « 123.7, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.98 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 2,66 (s, 1H), 2.25 (d, J » 14.0,4H), 2.05 (m, 2H), 1,94 (td, J » 12.7,4.6,1H), 1.81 (m, 3H), 1.63 (ddd, J = 14.2, 7.7, 3.4, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 0.77 (dt, J - 13.7, 8.9, 1H)
123 benzil({2-[4-(4fluorofenil)-1oxaesplro[5.5]undecan44l]atll})amina 382.3 6 7.23 (m, 3H), 7.10 (dd, J - 4.6,2.6,4H), 6.92 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.07 (t, J * 13.9, 3H), 1.74 ($, 2H), 1.48 (d, J = 8.3, 3H), 1.40 (d, J -14.0, 2H), 1.29 (m, 3H), 1,06 (m, 4H), 0.57 (m, 1H).
124 {2-[(9R)-9-(4fluorofenll)-6oxaespiro[4.5]decan-9- 382.3 δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 6,98 (t, J - 8.6,2H), 6.28 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.19 (d, J»
123
lfletH}[(1R).1feniletfljamina 14.5, IH), 2.07 -1-90 (m, 3H), 1.89 -1.71 (m, 3H), 1.72 -1.32 (m,9H), 1.32 -1-10 (m, IH), 0.78 (dt, J ® 13.6,8.8, IH).
125 {2-[(9R)-9-(4fluorofenil)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil)[(1S)-1fenltettQamlna 3823 δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 6.98 (t, 1 » 8.6,2H), 6.28 (s, 2H), 4.03 (5, IH), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 2.51 (s, IH), 2.19 (d, J 14,5, IH), 2.07 -1.90 (m, 3H), 1.89 -1.71 (m, 3H), 1.72 -1.32 (m, 9H), 1.32 -1.10 (m, IH), 0.78 (dt, J » 13-6,8.8, IH).
126 {2-[2,2-dlmetll-4-(4metilfenit)oxan-4IQeW)[(2nitrofenlljmetil] amina 383.3 δ 7.94 (dd, J = 8.1,1.2, IH), 7.53 (td, J ~ 7.6,1.3, IH), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.48 (td, J = 10.9,5.4, IH), 2.32 (m, 4H), 2.18 (ddd, J 12.7, 7.8,3.7, 2H), 1.84 (ddd, J» 13.2,10.4,5.1, IH), 1.63 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
127 {2^2,2-dlmetíl-4-(4metilfenil)oxan-4il]etll}[(3nitrofeniljmetil] amina 383.3 δ 9.09 (d, J = 219.1, 2H), 8-12 (dd, J - 8.2,1.6, IH), 8.01 (S, IH), 7.45 (dt, J = 15.6,7.7, 2H), 7.03 (q, J = 8.5,4H), 3.87 ($, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.42 (s, IH), 3.22 (s, 2H), 2.73 (d, J = 4.5, IH), 2.24 (d, J» 8.2,4H), 212 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.69 (dd, J = 12.1,4.5, IH), 1.52 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
128 2-(((2-(9-(4fl u orofeni 1)-6oxaespiro[4.5)decan-9il]et)Qamino)metir] fenol 384.2 6 8.36 (d, J » 129.4,2H), 7.20 (dd, J » 11.0,4.6, IH), 7.14 (dd, J» 8.9, 5.1, 2H), 7.00 (t, J - 8.6,2H), 692 (m, 2H), 6.79 ft, J » 7.1, IH), 3.88 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.67 (m, IH), 2.29 (m, IH), 198 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.20 (s, IH), 0.74 (dt, i = 13,8, 89, IH)
129 (2-(4-(4metoxifenil)-2,2dlmetiloxan-4IIJettlX(2metoxifenil)metil] amina 384.3 δ 8.47 (d, J = 196.5,2H), 7.36 (td, J· 8.3,1.7, IH), 7.12 (dd, J = 9.5,2.6,2H), 7.08 (dd, J - 7.5,1.6, IH), 691 (td, J * 7.5,0.8, IH), 6.86 (d, J « 8.8, 3H), 5.77 (S, 2H), 391 (S, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 2,76 (s, IH), 2.33 (s, IH), 2.16 {m, 2H), 196 (d, J » 4.6, IH), 1.77 (d, J = 4.7, IH), 1.59 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
130 [(5-etiltiofen-2il)metilj({2-((9R)-9(plrldln-20)-6oxae*plro(4.5]decan-9il]etil})amina 385.1 6 8.73 (d, J = 4.6, IH), 8.20 (t, J = 7.7, 2H), 7,80 7.55 (m, 2H), 6 88 (d, J » 3.4, IH), 6.64 (d, J - 3.4, IH), 4.11 (s, 2H), 3.81 (dd, J « 8.4,4.3, IH), 3.70 (t, J = 10.0, IH), 3.00 |d, J » 4.6, IH), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.53 (t, J - 10.1, IH), 2,45 - 2.25 (m, 3H), 2.18 (t, J 10.0, IH), 2.00 (d, J * 14.2, IH), 1.93 -1.75 (m, 2H), 1.68 (dd, J » 9.5,4.4, IH), 1.62 -1.38 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7.5, 3H), 1.20 -1.07 (m, IH), 0.75 (dt, J = 129, 8.8, IH).
131 [(3,5dlmetlltiofen-2il)metil]((2-[(9R)-9(pirldin-2-ll)-6oxaespiro(4.5]decan-9- 385.1 δ 9.45 (brs, IH), 8.70 (d, J » 5.0, IH), 8.26 (t, J » 7.7, IH), 7.75 (d, 1 - 8.1, IH), 7.70 (m, IH), 6.46 (d, J 0.8, IH), 4,07 (s, 2H), 3.76 (ddd, J = 44.9,139,7.2, 2H), 3.05 (m, IH), 2.58 |m, IH), 2.43 (t, J - 10.6, IH), 2.36 (d, J » 0.7, 3H), 2.24 (dd, J « 319,17.7,3H),
124
ll]etil})amina 2.03 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (dd, J * 13.8,8.8, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.15 (d, J - 7.9,1H), 0.75 (dt, J = 13.1,8.9,1H).
132 {2-(2^2-dietll-4-(4fluorofenil)oxan-4il]etil}((6metilpirldln-3il)metil]amina 385.3 6 8.84 (s, 1H), 8.24 (d, J - 8.2,1H), 7.53 (d, J » 8.2, 1H), 7.17 (m, 3H), 6,96 (t, J » 8.6,2H), 4.08 (d, J 13.9,2H), 3.63 (d, J · 10.5, 2H), 2,84 (dd, J » 12.0, 8.2,1H), 2.68 (S, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.07 (d, J » 14.1, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (dd, J « 12.5,8.6,1H), 1.57 (m, 1H), 1.48 (d, J * 14.2,1H), 1.41 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 14.0, 7.4,1H), 0.96 (dd, J - 14.5, 7.4,1H), 0.73 (td, J > 7.3, 3.9,4H), 0.44 (t, J » 7.4, 3H).
133 {2«[4~(441uorofenil)· 2,2,6,6tetrametlloxan-4- il)metil]amlna 385.3 6 8.85 (s, 1H), 8.24 (d, J - 8,2,1H), 7.54 (d, J = 8.3, 2H), 7.24 (dd, J > 8.9,5-1,1H), 692 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2,61 (m, 5H), 2.25 (d, J = 14.3,2H), 1.91 (dd, J = 10,4,6,2, 2H), 1.65 (d, J - 14.4, 2H), 1.19 (d, J = 8.9, 6H),0.94(s, 6H).
134 (¢4,5dimetirtiofeno-2il)metll]({2-{(9R)-9(piridin-24l)-6oxaespiro[4.5]decan-9n]etil})amlna 385.3 5 9.46 (s, 1H), 8-62 (d, J - 4.2,1H), 8.07 (t, J = 7.3, 1H), 7.60 (d, J = 8.1,1H), 7.S2 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.06 (q, J - 13.9,2H), 3.75 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (rn, 7H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (d, J = 14.0,1H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (d, J b 8.2, 1H), 1,47 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 0.74 (dt, J = 13.1, 8-8,1H).
135 [(2,4-dimetiM ,3tiazol-5-il)metil]({2[(9R)-9(plridln-2-il)-eoxa&spiro[4.5]decan-9il]etil})amina 386.1 δ 9.59 (s, 1H), 8,68 (dd, J » 5.6,1.4,1H), 8.35 (td, J « 8.0,1.6,1H), 7.80 (dd, J » 12.0, 7.0,2H), 4.22 (m, 2H), 3.83 (dt, J = 12.5,4.4, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (dt, J s 11.2,5.6,1H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 2.04 (m, 1«), 1.88 (ddd, J » 19.2,11.4,6.9, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.19 (dd, J - 12.2, 5.9,1H), 0.76 (dt, J »13,1,89,1H).
136 {2-{9-(pirazin-24l)-6oxaesplro[4,5]decan-9il]etil}(tiofen-2ilmetil)amlna 386.1 δ 8.90 (s, 1H), 8.55 ($, 1H), 8.40 (S, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.3, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (dd, J - 16.8,6.5,1H), 2.81 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (ί, 3H), 2.12 - 2,00 (m, 1H), 1.97 -1.88 (m, 4H), 1.85 (t, J = 9.1,1H), 1.75 -149 (m, 3H), 1.49 -1.27 (m, 4H), 0.98 (d, J = 11.4,1H), 0.55 (dt, J = 13.3,9.0,1H),
137 ((4,5-dlmetilfuran-2il)metll]({2-[(9R)«9(4fluorofenll)-6oxaespiro[4.5]decan-9IQ«tll})amlna 386.1 6 9.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.24 (ddd, J - 11.5,6.2, 3.3, 2H), 7.05 (5, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.89-3.66 (m, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2,22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 4H), 1.85 (s, 7H), 1.76 -1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 0.82 (dt, J«13-6, 8.8,1H).
138 {2-PH2metoxifenll)-6oxaespiro[4.5]decan-9- 386.2 δ 8.90 (d, J» 150.1, 2H), 7.19 (dd, J = 3.7,1.4,1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6 99 (dd, 1 * 7.8,1.5,1H), 6.94 - 6.76 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.80 - 3.63
125
ll]etilXtiofen-2> ilmetit)amina (m, 5H), 2.73 - 2.45 (m, 3H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 1.76 -1.48 (m, 5H), 1.39 (<Λ, J « 7-0,6-3,3H), 1.30 (d, J = 5.2,1H), 1.18 (d, 1« 4.1,1H), 0.68 (dd, J = 8.7, ________________________S.0,1H).________________________
139 {2-(9-(2metoxtfenilM* oxaesplro[4.5]decan-9il]etil)(tiofen-3ilmetll)amlna 386.2 6 9.28 (d, 1 = 95.5, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 6-97 (dd, J * 7.8,1.5,1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.86-6.71 (m, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 7H), 2.55 (dd, J» 19.5, 5.1, 3H), 2.12 (d, J * 12.8,2H), 1.85 (s, 2H), 1.76 -1.47 (m, 5H), 1.46 -1-32 (m, 3H), 1.31 -1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J = 4.2,1H), 0.74 - 0.60 (m, 1H).
140 ((3-metoxitiofen24l)medl]({2-{(9R)<0(piridin-2-ii)-6oxaespln>[4.5]deca n-9il]etil))amina 387 6 11.70 (hrs, 1H), 9.14 (d, J = 66.6,2H), 8.72 (d, J 4.3,1H), 8.19 (td, J · 8.0,1.4,1H), 7.70 (d, J « 81, 1H), 7.63 (dd, J » 7.0,5.8,1H), 7.22 (d, J * 5 5,1H), 6.78 (d, J = 5.6,1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.69 (dd, J 11.2, 8.7, 1H), 2.99 (d, J » 4.8,1H), 2.51 (t, J = 9.9,1H), 2.35 (m, 3H), 2.18 (td, J « 13.5,5.4,1H), 1.99 (d, J = 14.2,1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.73 (dt, J = 13-2, 8.9, 1H).
141 [(3-metoxitiofen2-il)metil)((2-(9(piridin-2-il>6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil))amina 387 δ 9.03 (d, J » 80.0, 2H), 8.75 (d, J = 5.3,1H), 8.31 (t, J = 7.9,1H), 7.76 (m, 2H), 7.26 (t, J » 4.0,1H), 6.81 (d,J = 5.6,1H), 4.12 ($, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.69 (dd, J = 24.9,14.9,1H), 3.04 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.45 (dd, J » 17.7,7.6,1H), 2.29 (ddd, J - 17.8,13.5,5-8,3H), 2.05 (d, J » 14.3,1H), 1.87 (dt, J · 14.4, 6.7,2H), 1.67 (ddd, J = 27.6,16.0, 6.9,1H), 1.52 (m, 4H), 1.20 (m, 1H), 0.78 (dt, J = 13.0,8.9,1H).
142 {2-(9-(6metoxlplridin^-ll>> 6-oxaesplro[4.5]decan9iqeei}(tlofen-2ilmatil)amma 387.2 δ 9.37 (s, 1H), 9.11 (s, OH), 7.55 (dd, J » 8.2,7.5, 1H), 7.30 (dd, J « 5.1,1.1,1H), 7.03 (d, J « 2.6,1H), 6.96 (dd, J « 5.1, 3.6,1H), 6.81 (d, J - 7.3,1H), 6.60 (d, J - 8.0,1H), 4.07 ($, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 7.7, 2.7, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.32 (dd, J · 24.5,13.6, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.63 (dt, J » 15.1, 7.4, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.39 (d, J = 4.5,1H), 1.16 (m, 1H), 0.72 (dt, J « 13.4, 8.8,1H).
143 (2-(9-(6metoxípiridin-2-il)6-oxaespiro[4.5]decan9iHetil}(tiofen-3ilmetll)amina 387.2 δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (d, J 3.0, 2H), 6.99 (dd, J . 4.8,1.4,1H), 6.80 (d, J = 7.4, 1H), 6-59 (d, J s 8.2,1H), 3.86 (d, J - 6.4, 5H), 3.72 (dd, J = 7.7, 2.7, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 28.1, 12.5, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.71 (dt, J « 13.4,8.7,1H).
144 {2-[4-(4-clorofenil)2,2-dimetiloxan-4il]etil}[(2metoxlfenll)metil] 388.2 δ 8.48 (d, J » 152.7, 2H), 7.28 (td, J = 8.3,1.7,1H), 7.22 (dd, J = 6.6,4.8, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J « 7.5,1.6,1H), 6.81 (ddd, J = 19.8,13.2, 4.6,2H), 6.03 (S, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.66 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.15
126
amina (s, 1H), 2.05 (ddd, i « 22.5,14.1, 2.1, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 12.5, 4.7,1H), 1.53 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
145 {2-[(9R)-9«{4· ftuorofenil)-6oxae*plro(4.5]decan-9- metiltiofen-2il)metll]amlna 388 2 δ 7.28 (s, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J - 8.6, 2H), 6.77 (d, J = 3.5,1H), 6.59 (dd, J = 3.4,1.1,1H), 3.91 (s, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 2.73 (t, J = 9.7,1H), 2.41 (d, J =0.7, 3H), 2,37 -1.75 (m, 18H), 1.67 (dd, J « 11.7, 7.1, 2H), 1.59 -1.34 (m, 4H), 1.26 ($, 1H), 0.81 (dt, J = 14.0,8.9,1H).
146 {2<4-(4-fluorofenll}- 1oxaespiro[5.5]unctecan- 4il]etil}(ttofen-3IlmetiQamlna 388.2 δ 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9,5.2,2H), 6,92 (dd, J = 10.8,6.4,2H), 6.87 (m, 1H), 3.67 (d, J » 35.8,3H), 2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.41 (d, 1 = 13-9,2H), 1.33 (m, 3H), 1.02 (m, 4H),0.58(m, 1H).
147 {2-((9 R)-9-(4fluorafenil)-6oxaesplro[4.5]decan-9»l]etil}((3meti!tiofen-2· ll)matil]amlna 388.2 S 9-01 (d, J = 137.9, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.6, 2H), 6.77 - 6.63 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.83 (d, J = 19.1, 2H), 3.73 - 3 54 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2,18 (d, J « 10.4,1H), 2.12 -1.64 (m, 9H), 1.65 -1.50 (m, 2H), l.SO-1.27 (m, 4H), 1.27 -1.08 (m, 1H), 0.69 (dt, J - 13.5,8.8,1H).
148 {2-((9R)-9-{4fluorofenil)-6oxMspiro(4.5]clecan-9il]etll}[(4> metihiofen-2il)metil]amina 388.2 6 9.31 (d, J = 89.1, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (t, J - 8.6, 2H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 3,57 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.17 (5, 1H), 2.04 (dd, J = 16.0, 3.3,4H), 1.91 (ddd, J = 17.5,16.7, 9.1, 2H), 1.84- 1.65.(m, 3H), 1.57 (ddd, J = 13.2,9.0, 4,4, 2H), 1.50-1.25 (m, 4H), 1.17 (dd, J = 14.9, 5.0, 1H), 0.70 (dt, J = 13.6,8.8,1H).
149 {2-(4-(4-fluorofenll)- 1- oxaasplro[5.5]unclecan- 4il]etil}(tiofen-2ilmetiQamlna 388.3 δ 7,28 (s, 3H), 7,22 (dd, J = 86,4.9, 2H), 7.01 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.73 (m, 11H), 1.52 (d, J = 14.1, 2H), 1,39 (m, 2H), 1.13 (s, 2H),0.69(m, 1H).
150 {2<(9RH<4. fluorofenil)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]e0IX(4-metil-1,3tiazo-2ll)metil]amlna 389 δ 7,22 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 7.02 (dd, J - 14.0,5.4, 2H), 6.92 (d, J = 0.9,1H), 4.25 (q, J = 14,7, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.89 (td, J 11.8, 4.8,1H), 2.50 (td, J = 11.7, 5.0,1H), 2.38 (d, J = 0.8, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.9,1H), 1.79 (d, J « 9.3, 1H), 1.69 (m, 2K), 1.48 (m, 5H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (dt, J = 13.3,8.7,1H),
151 {2-(2,2-dte«l-4-(4fluorof«nil)oxan-4- metiltiofen-2iljmetiljamina 390.2 δ 7.1S - 7,02 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.6, 2H), 6.67 (d, J » 3.5,1H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 10.4,8.1, 3H), 2.61 ($, 1H), 2.30 (s, 4H), 2.08 (dd, J = 31.6,14.0,4H), 1.88 (d, J = 4.6,1H), 1.79 -1.34 (m, 19H), 1.29 (dd, J = 14.0,7.4, 2H), 0.96 (dd, J « 14,5, 7.3,1H), 0.74 (t, J = 7.5,5H), 0.44 (t, J = 7,4,4H).
127
152 [(5-ctorotiofen-Zil)metil]({24(9R)-9(piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina 391 6 8.75 (d, J « 4.8, IH), 8.24 (t, J = 7.7, IH), 7.86 7.58 (m, 2H), 6.44 (d, i · 3.3, IH), 6.28 (d, J = 3.3, IH), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, IH), 3.72 (t, J = 10.1, IH), 3.01 (dd, J = 11.1,6.0, IH), 2.56 (t, J * 9.9, IH), 2.49-2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J -14.1, IH), 1,88 (ddd, 1= 18.8,11.0,6.5,2H), 1.78-1.31 (m, 5H), 1.31 -1.07 (m, IH), 0.77 (dt, J » 13.1,8.9, IH)
153 dibutll({2-[444> fluorof»nil)-2,2,6,6tetra fnetiloxan-4il]etll})amlna 392.4 δ 7.37 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 16.3,9.4, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (d, J « 14.3,2H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (d, J · 14.3, 2H), 1.33 (m, 1OH), 1.05 (d, J » 8.6, 6H), 0.91 (t, J - 7.2, 6H).
154 {2-({9R)-9-(4· fluorofenil)-6oxaeaplro[4.5]decan-9ll]etil}(2fantlpropan-2iljamina 396.3 δ 7.37 (s, 5H), 7.28 (s, OH), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (t, J = 8.6,2H), 3.81 - 3.57 (m, 2H), 2.45 (d, J « 9.0, IH), 2.04-1.72 (m, 7H), 1.66 (t, J « 10.7, 6H), 1.62 - 1-53 (m, 2H), 1.52 -1.34 (m, 4H), 1.23 (s, IH), 0.78 (d, J = 13.8, IH).
155 {4H,5H,6Hclclopenta[b]tlofen -2-ilmetil}({2[(9R)-9-(pirtdln-2-ll)-6· oxaespiro(4.5]decan-9ll]«t»})amlna 397.1 δ 9.57 (brs, IH), 8.62 (d, J = 3.9, IH), 8.02 (t, J = 7.1, ' IH), 7.57 (d, J - 8.1, IH), 7.48 (dd, J « 6.9, 5.5, IH), 6.80 (s, IH), 5.30 (brs, IH), 4.06 (q, Í - 14.1, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.99 (m, IH), 2.82 (t, J 7.2, 2H), 2.65 (t, J = 7.2,2H), 2.57 (m, IH), 2.34 (ddd, J - 33.3, 21.0,10.4, 5H),.2.16 (dd, J - 9.9,5-6, IH), 1.94 (d, J « 13.9, IH), 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J ~ 8.0, IH), 1.46 (ddd, J - 16.6,12.7,5.7, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.72 (dt, J «13.4,9.0, IH).
156 (2-{4-(4-fluorofen ΙΟΙoxaespiro[5.5]undecan4» metilpiridin-3ll)metll]amlna ; 397.3 6 8.22 (d, J · 8.0, IH), 7.49 (t, J = 16.4, IH), 7.17 (m, 8H), 6.96 it, J · 8.6, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.84 (s, IH), 2.68 (s, 3H), 2.29 ($, 1H), 2.20 (d, J - 13.2, IH), 2.10 (d, 1 - 14.1, IH), 1.93 (s, IH), 1.73 (s, IH), 1.59 (m, IH), 1.45 (d, J - 14.0,3H), 1.30 (m, ’ 2H), 1.10 (m, 3H), 0.62 (d, J = 11.1, IH).
157 [(2,3- dlmetoxifeniljmetil] ({2-(2,2-dinwtil4» (4-metilfenil)oxan44Qetil})amina 398.3 δ 7.05 (dd, J - 19.6,8.3,4H), 6.88 (m, IH), 6.74 (dd, J = 8.2,1.4, IH), 6.62 (dd, J 7.6,1.4, IH), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 5H), 3.55 (d, J « 2.3, 2H), 2.37 (m, IH), 2.22 (m, 4H), 2.06 (ddd, J = 13.8, 8.6,4.1, 2H), 1.73 (dd, J » 6.6,4.3, IH), 1.56 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
158 [(2,4dlmetoxtfenll)metll} ((2-(2,2-dίmetil- 4(4-metilfenil)oxan44l]etil})amina 398.3 δ 8.09 (s, IH), 7.68 (d, J » 33.5, IH), 7.55 (s, IH), 7.02 (q, J * 8.4, 4H), 6.86 (m, IH), 6.32 (dd, J = 6.6, 2.2, 2H), 3.77 (d, I = 10.4,2H), 3.69 (m, 8H), 2.67 (s, IH), 2.24 (s, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (d, J = 4.5, IH), 1.67 (d,) = 4.4, IH), 1.51 (m, 2H), 1.10 ($, 3H), 0.57 (s,3H).
Ϊ59 (2-[9-(4-fluorofenil). 6-oxaespiro[4.5]decan- 398.3 5 9.06 (d, 1 -131.9,2H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J · 8.7,2H), 7.00 (t, J - 8.6, 2H), 6.79 (d, J = 8.7,2H),
128
9-il]etil}[(4matoxif«nll)metll] amina 3.69 (m, 7H), 2.62 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.62 (ffi, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.24 (d, J 9.5,1H), 0.77 (dt, J - 13.4, 8.8,1H)
16Q [(S-proplltlofen-2il)metil]({2-((9R)-9(piridin-2-il)-6oxaespiro(4.5]decan-9il]atil})amina 399,1 δ 9.43 ($, 2H), 8.72 (d, J = 4.6,1H), 8.21 (t, J - 7.3, 1H), 7.72 (d, J - 8.1,2H), 6.88 (d, J = 3.5,1H), 6.63 (d, J = 3.5,1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 - 3 65 (m, 2H), 3.00 (S, 1H), 2.71 (t, J « 7.5,2H), 2.54 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (dd, J -16.6, 7.3,2H), 1.64 (dd, J » 15.0,7.4,7H), 1.22 -1.10 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3,3H), 0.83 - 0.72 (m, 1H).
161 (plridin«2-ilH>* oxaespiro(4.5]decan-9il]etil}amino)metii] t iofen-2-il}e tan-Ιοί 401.1 δ 9.38 (s, 2H), 8.76 (d, J = 4.6,1H), 8.29 (t, J « 7.9, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 6.92 - 6.74 (m, 4H), 5.02 (d,} - 6.4,1H), 4,13 (S, 2H), 3.87 - 3.60 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.34 (t, J = 15.7, 3H), 2.20 (t, J · 12.6,1H), 2.03 (dd, J 14.2,4.7,1H), 1.96 -1.78 (m, 2H), 1.81 -1.65 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 7H), 1.15 (s, 1H), 0.77 (S, 1H).
162 6-(9-(2-(((4,5dimetiltiofen-2il)metil]amino}etil) -6-oxaesplro[4.5]decan9il]plridln-3-ol 401.1 1H NMR (400 MHt, C03CN) 68.18 (dd, J ® 2.3,1.2, 1H), 7.72 (s, 1H}, 7.32 (d, J - 2.3,2H), 6.82 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (d, J «13.9, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.83 (t, J » 9.2, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.63 (rn, 2H), 1.48 (ddd, J » 16.6,12.3, 7.6,4H}, 1.13 (dd, J = 11.7, 5.4,1H), 0.72 (dt, J - 13.7, 9 0, ....................................M................................
163 6-(9-(2-(((4,5dimatiltiofen-2il)metil]amlno}etH) -6-oxaespiro(4.5]decan9- ll]plridln-2-ol 401.1 6 7.49 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.9,1H), 6.25 (d, J « 7.0,1H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2-83 (dd, J - 16.5,11.3,1H), 2.61 (dd, J » 17.0, 5.8,1H), 2.27 (d, J » 21.1,5H), 1.99 (m, 6H), 1.65 (m, 10H), 0.98 (dd, J-18.1,5.5,1H).
164 2-(9-(24((4,5dimetiltiofen-2ll)metll]amlno}etil) 4-oxae«pirt>[4.5]decan9il]piridin-4-ol 401.2 6 9.21 (d, J = 64.7,2H), 8.00 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6-67 (s, 1H), 3.95 (s, 2H}, 3.62 (m, 2H), 2.84 ($, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.27 (d, J = 12.2,1H), 2.16 ($, 4H), 2.03 (d, J = 13.5, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (d, ) - 13.9,1H), 1.65 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 0.75 (s, 1H).
165 ((5-nitrotiofen-2il)metiq«24(9R)-9(piridin-211)-6oxaespirc[4.5]decan-9iq»til})amina 402 6 8.59 (d, 4.0,1H), 8.15 (t, J - 7.0, 1H), 7.79 (d, J 4.1,1H), 7.66 (d, J - 8.2,1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (d, J - 4.2,1H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.04 (d, J = 6-0,1H), 2.65 (m, 1H), 2.43 (d, J = 9.8,1H), 2.29 (m, 3H), 1.98 (d, J = 14.1, 1H), 1.83 (d, J - 5.4, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.75 (d, J« 13.2, 1H).
166 [(3,5dimetlldofen-2H)metil]({2-[(9R)-9- 402.1 δ 7.19 (dd, J « 8.9, S.l, 2H), 7.01 (dd, J « 13.7, 5.0, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3-72 (m, 2H), 3 02 (s, 1H), 2.72 (dd, J » 14.6, 8.9,1H), 2.31 (dd, J = 31.1,
129
(4- fluorofenil)*6* oxaespiro[4.5]decan-9ii]etll})amlna 10.4,4H), 2.15 (d, i = 13.8,1H), 2.0S (d, J » 14,0, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.77 (d, J 9.7,1H), 1.67 (ddd, J = 15.6,10.3, 5.4, 2H), 1.46 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7.1,1H), 0.79 (dt, J - 13.7, 8.9,1H).
167 [{5-etiltiofen-2il)metirj({2-{(9R)-9(4* fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil})amlna 402,1 6 7.21 (dd, J « 8.9, 5.2, 2H), 7.04 (t, J » 8.6, 2H), 6.79 (d, J 3.5,1H), 6.62 (d, J « 3.5,1H), 3.92 (s, 2H), 3,80 -3.67 (m, 3H), 2,82-2-67 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2-16 |d, J » 14.3,1H), 2.06 ($, 1H), 2.00 (td, Í « 12.8,4.9, 1H), 1,91 (d, J = 13.9, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.® (s, 2H), 1.50 (d, J = 3.7,4H), 1.25 (t, J - 7.5, 4H), 0.81 (dt, 1« 13.4,8.7,1H).
168 {2-(4-(4-fluoroftnH)- 1oxaespiro(5.5)undecan4-®]atn}[(5metilticfen-2il)m«tlljamlna 402.3 6 7.12 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.4,1H), 6.49 (d, J » 2.5,1H), 3.80 (S, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.8S (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (d, J = 14.0, 2H), 1.33 (m, 3H), 1.03 (s, 4H), 0.59 (m, 1H).
169 [(4,5dimetiltiofen-2il)matil]({2-{(9R)-9(4. fluorofenil)-6oxaespiro[4,5]decan-9iljet H})amina 402.3 δ 8.92 (d, J » 108.6, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (t, J« 8.6, 2H), 6.51 (s, 1H), 5 31 ($, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.06 (d, J ~ 14.0,1H), 1.98 (d, J - 13.9,1H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.84 -1.65 (m, 3H), 1.58 (ddd, J « 17.0,8.4,3.8, 2H), 1.51 -1.27 (m, 4H), 1.17 (dd, J = 13.9, 6.2,1H), 0.71 (dt, J «13.6,8.8,1H).
170 {[5- (maWaulfanil) tiofen-2-H]me«l}({2l(9R)-9(piridin-2-0)-6oxaesplro[4.5]decan*9irjatil})amina 403 δ 9.54 (s, 1H), 8.71 (d, J - 4.5,1H), 8.26 (t, J = 7.2, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 6.92 (dd, J « 21.5,3.6,2H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (d, J » 40,3, 2H), 3.02 (td, J = 11.4, 5.3,1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2,31 (t, i = 13.3,3H), 2.03 (d, J = 14.2,1H), 1.92 -1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.64 -1.36 (m, 4H), 1.25 -1.12 (m, 1H), 0.79 (s, 1H).
171 6-(9-(2-(((3metoxiticdan-2il)metll]amlno)etll) -6-oxaespiro[4.5]decan9il]plridin-3-ol 403 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 68.15 (d, J ~ 1.5,1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J - 5.6,1H), 7.31 (m, 2H), 6.97 (d, J - 5.6,1H), 4,11 (s, 2H), 3.86 ($, 3H), 3.66 (dd, J» 7.8,2.9,2H), 2.97 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.80 (d, J = 13.5, 2H), 1.70 (d, J« 9.8,1H}, 1.61 (dd, J -13 8,7.1,2H), 1.49 (m, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.71 (d, J = 13.5,1H).
172 649-(2^((3metoxitiofen-2il)metil]amlno}etll) -6-oxaespiro(4.5]decan9iQpirtciln-2-ol 403 6 9.47 (brs, 1H), 7.51 (dd, J - 9.0, 7.2,1H), 7.23 (d, J « 5.6,1H), 6.80 (d, J ® 5 5,1H), 6 52 (d, J = 8.9,1H), 6.27 (d, J = 7.1,1H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (dd, J » 6.8, 3.4, 2H), 2.83 (dd, J «11.9, 5.7,1H), 2.60 (t, J = 10.0,1H), 2.27 (t, J = 15.0, 2H), 2.00 (t, i = 12.3, 2H), 1.65 (m, 10H), 0.97 (d, J« 13.4,1H).
173 2-((9R)-9-(2-{[(3metoxttiofen-2il)metil]amino)etil) 403.2 δ 9.84 (s, ÍH), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J - 5.3,1H), 7-60 (t, J = 7.7,1H>, 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J = 5.5,1H), 6.81 (d, J« 5.5,1H), 4.16 (m, 2H), 3.82
130
-6-oxaesplro[4.5Jdecan- 9-111-1oxidopirtdín-1-ío (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.05 (d, J « 13.4, 2H), 2.8S (d, J « 9.1,1H), 2.53 (s, 1H), 2.27 (d, J · 14.3,1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (t, J«11.3,1H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (ddd, J s 18.0,10.0, 5.8,1H), 1.51 (m, 4H), 1.22 (dd, J ® 12.3,6.0,1H), 0.90 (dt, J = 13.0,8.7,1H).
174 2-(9-(20metoxltlofen-2* tl)matil]amino}etil) -6-oxaasphro[4>5]decan9iQpiridin-4-ol 403.2 5 9.17 (d, J = 50.2,2H), 8.00 (d, j » 6.5,1H), 746 (d, 1 5-6, 3H), 6.72 (d, J » 5.6,1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 5H), 2.82 (S, 1H), 2.34 (d, 1 - 39 9, 2H), 241 (dd, J » 51.0,13.1,3H), 1.84 (d, J « 13.9,1H), 1.43 (m, 9H), 0.75 (s, 1H).
17S {24(9RF944fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9* ll]etil}[(3-metoxttioten2il)metil]amlna 404 δ 7.24 (s, 3H), 7.03 (dd, J « 11.7, 5.6,2H), 6.80 (d, j = 5.5,1H), 4.00 (S, 2H), 3 81 (m, 5H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 247 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.51 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 0.80 (m, 1H).
176 {242,2-dlmetil-4-(4metitfenil)oxan-4il]etil)({[3(trifluorometil)fenif] m«ti1})amina 406.3 δ 9.43 (d, J - 141.7, 2H), 7.47 (d, J - 7.2,1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.99 (q, J = 8.3,4H), 3.67 (m, 4H), 2.54 (d, > » 8.4,1H), 2.20 (d, J = 74, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (td, J 12.5,4.7,1H), 1.46 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.55 (s, 3H).
177 (1-benzotiofen-2llmetil)({2-[(9R)-9(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9ii]etil})amina 407.1 6 8.51 (dd, 1 = 55,1.3,1H), 8.02 (d, J · 1.4,1H), 7.73 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (d, J « 1.0,1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (td, J - 11.5, 5.7,1H), 2.562.43 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 246 (d, J = 13.6, 3H), 1.89 (d, J = 14.2,1H), 1.73 (ddd, J « 19.7,11.9, 7.2,2H), 1.55 (dt, J = 15.0, 5.7,1H), 1.48-1,22 (m, 4H), 1.06 (s, 1H), 0.66 (dt, J - 13.2,8.9,1H).
178 (1-benzotiofen-3llmetllX{24(9R)-9. (piridin-2ilj-6· oxaespiro[4.5]decan-9ll}etil})amlna 407.1 δ 11.71 (s, 2H), 9.34 (d, J · 85.8,1H), 8.48 (d, I = 5.0,1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, 1 = 6.2, 2.8,1H), 7.58 (ddd, J » 224,9.6,4.3,3H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 442 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.51 - 2.23 (m, 2H), 2.13 (t, i» 14.3, 3H), 1.94 -1.83 (m, 1H), 1.80 -1.64 (m, 2H), 1.52 -1.49 (m, 1H), 1.37 (dd, J « 39.4, 7.2,4H), 1.06 (d, J = 13.0,1H), 0.64 (dt, J = 134,9.0,1H).
179 [(5-clorotiofen-2il)metll)((2-[(9R)-9(4fluorofenll)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil))amina 408.2 δ 741 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 6.94 (dd, J > 15.9, 7.2, 2H), 6.75 - 6.56 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3.71 - 3-52 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 248 (s, 1H), 1.84 (dddd, J = 31.4, 25.9, 23.7,134,12H), 1.58 (td, J 9.4,4.6,2H), 1.39 (ddd, J = 23.7,14.8, 9.2, 5H), 147 (s, 2H), 0.69 (dd, J «8.7,54,1H).
180 2-f[(2-(2,2-dimetil-4[4- (trffluorwnetil)fenil] oxan-4- 408.3 6 8,34 (d, J = 45-4,2H), 7.50 (d, J = 8.3, 2H), 7.24 (d, J - 8.2, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (d, J « 12.3, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.63 {s, 1H), 2.09 (dd, 1 - 26.1,13.9, 3H), 1.87 (t, J ~ 10.4,1H), 1.71 (t.
131
ll)etil)amlno]inetll} fenol J = 10.4,1H), 1.58 (d, J = 14.0,2H), 1.10 (s, 3H), 0.53 (S,3H).
181 [(5-clorotiofen-2- H)metil]({2-[2,2dietil-4(4-fluorofenil)oxan4-il]etÍl})amina 410.1 fi 7.12 (dd, J » 8.9, 5.2,2H), 6.96 (t, J = 8.6, 2H), 6.69 (q, 1 - 3.8, 2H), 3.79 ($, 2H), 3.63 (dd, J » 12.2,7.1, 2H), 2.63 (dd, J = 12.2, 7.5,1H), 2.29 -1.77 (m, 8H), 1.67 (td, J ® 12.5,4.7,1H), 1.44 (dd, J» 24.5,10.8, 3H), 1.31 (d, J * 7.5,1H), 0.95 ($, 1H), 0-74 (t, J » 7.5, 4H), 0.44 (t, J» 7.4,3H).
182 {[5-(2metilpropil)tlofen -2-ilJmetil}«2<(ÔR}9(piridin-24l)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]atir})amlna 413-1 δ 9,56 (brs, 1H), 8.66 (d, J - 4.7,1H), 8.09 (t, J = 7.5, 1H), 7.62 (d, 1» 8.1,1H), 7.55 (m, 1H}, 6.87 (d, J - 3.4,1H), 6.59 (d, J - 3.4,1H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.96 (d, J · 4.8,1H), 2.57 (d, ) · 7.0, 2H), 2.50 (t, J = 9-6,1H), 2.31 (m, 3H), 2.14 (td, J - 13.5,5.4,1H), 1.96 (d, j - 14.1,1H), 1.80 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.14 (d, J = 130,1H), 0.89 (d, J = 6.6, 6H), 0.73 (dt, J - 13.6, 9.0,1H).
183 [(5*bu0ttiofen*2* il)metil]({2-[(9R)-9(pMdin-2it>-6oxaespiro[4.5]decan-9ii)eer})amina 413.1 δ 10.87 (brs, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.70 (d, J » 4.8, IH), 8.17 (t, 1 - 7.7,1H), 7.68 (d, J = 8.1,1H), 7.62 (m, 1H), 6.85 (d, J = 3.5,1H), 6.60 (d, J * 3.4,1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (t, J = 10.0,1H), 2.97 (d, J * 4.3,1H|, 2.70 (t, 1 = 7.6, 2H), 2.50 (t, J « 9,9, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.16 (td, J = 13.1, 5.0,1H), 1.98 (t, J - 9.4,1H), 1.80 (t, J = 9.6, 2H), 1.54 (m, 7H), 1-33 (dq, J - 14.5, 7.3, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.90 (t, J » 7.3, 3H), 0.73 (dt, J »13.0, 8.9,1H).
184 {4H.5H.6Hclcop«nta[b]tiofen [(9RW4fluorbfaflil)-6oxaesplro[4.5]decan-9iQetil})amina 414 δ 7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, J »13.5,4.7,2H), 6.65 (s, 1H), 3.88 ($, 2H), 3.72 (m, 3H), 2.78 (t, J - 7,2,3H), 2.61 (t, J = 7.2, 2H), 2.34 (dt, J » 14.5,7.3, 3H), 2-15 (d, J »14.1,1H), 2.06 (d, J « 13.9,1H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (ddd, J - 18.6,11.9, 7.0,2H), 1.46 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 0.79 (dt, J « 13.4,8.7,1H).
185 {2-[(9RHHpirtdln-2il)-6oxaespiro[4.5]decan-9ilJatil}({2H,3Htleno[3,4b](1,4]dloxln-5llmetil})amlna 415 δ 9.37 (s, 1H), 8.65 (dd, J « 5.3,1.3,1H), 8.12 (td, J 7.9,1.6,1H), 7.65 (d, J = 8.2,1H), 7.56 (dd, J « 7.1, 5.7,1H), 6.34 (S, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.16 (dt, 1 = 8.2, 6.0,4H), 4.05 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.06 (dd, J « 17.1,11.1,1H), 2.61 (t, J - 8.9,1H), 2.29 (m, 4H), 1.99 (t, J =· 8.8,1H), 1.82 (ddd, J «13.6,9.4,4.3,2H), 1.67 (m, 1H), 1.48 (ddd, J · 14.5,12.7, 6.9, 4H), 1.19 (m, 1H), 0.74 (dt, J »13.3,9.0,1H).
186 {2-[2,2-dimet5l-4-(4metilfenll)oxan-4- matanoMutfonlIfanil) metiljamina 416.3 δ 8.66 (d, J -167.7, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.05 ($, 4H), 4.21 ($, 2H), 3.71 (rtl, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.06 ($, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.47 (d, J « 4.8,1H), 2.20 (m, 4H), 2.09 (dd, i · 13 9,2.1,1H), 1.94 (d, J = 4.6, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0 57 (s, 3H).
187 [(4-bromofuran-2- 419 δ 9.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J =
132
IIMnetll]({2-[(»R)-8· (piridin-211)-6oxaespiro[4.5]decan-9H}atH})amlna 7.6, 2H), 7.40 (s, IH), 651 ($, IH), 4.09 (s, 2H), 3.78 (d, J = 48.0,2H), 3.03 (s, IH), 2.63 - 2.41 (m, 2H>, 2.33 (dd, J = 28.3,13.9, 3H), 2.09 (d, J » 14.2, IH), 1.90 (s, 2H), 1.82 - 1.63 (m, IH), 153 (ddd, J · 12.9, 10.9, 4.5, 4H), 1.19 (s, IH), 0.79 (dt, J = 13 0, 8-9, IH).
188 {2-[(9R)-9-(4- fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil}({[5(metilsulfanil)tiofen2-il]metll))amina 420 δ 7.22 (dd, J « 8.9,5.2,2H), 7.05 (t, J « 8.6, 2H), 6.85 (dd, J = 10.8, 3.7, 2H), 3.95 ($, 2H), 3.75 (d, J « 4.6, 2H), 2.75 (S, IH), 2.47 {$, 3H), 2.32 (s, IH), 2,17 (d, J - 14.4, IH), 2.09 (d, J = 13.8, IH), 1.99 (dt, ) * 12.3, 6.4, IH). 1.91 (d, J « 13.9,2H), 1.80 (d, J -105, IH), 1.74 -1.61 (m, 2H), 1.49 (dt, J - 18.7,11.7, 4H), 1.26 (s, IH), 0.89-0.75 (m,lH).
189 {2-[(9R)-9-(pirldin-211)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etii}({[6(trifluofXMnetll)pirldin34f|metlf})amlna 420.3 6 8.83 - 856 (m, 2H), 8.35 (t, J = 7.6, IH), 7.96 (dd, J - 19.3, 8.7, IH), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (t, J « 9.2, IH), 4.16 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 85,4,4, IH), 3.71 (t, J • 10.0, IH), 3.07 (dd, J « 11.7, 6.8, IH), 255 (dt, J = 25.6,11.9,2H), 2.43-2.21 (m, 3H), 2.10 (d, J - 14.2, IH), 1.90 (ddd, J = 26.1,14.9,6.7, 2H), 1.76 -1.62 (m, IH), 1.60-1.34 (m, 4H), 1.33 -1.09 (m, IH), 0.76 (dtj-12.8,8,8, IH).
190 [(5-bromofuran-2- ll)metiq({24(»R).9. (piridin-2H)-6oxaespiro[4.5Jdacan-9iQetil})amina 421 δ 8.75 (d, J - 4.8, IH), 8.24 (t, J» 7.7, IH), 7.86758 (m, 2H), 6.44 (d, 1 = 3.3, IH), 6.28 (d, J « 3.3, IH), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, IH), 3.72 (t, J « 10.1, IH), 3.01 (dd, J « 11.1,6.0, IH), 256 (t, J = 9-9, IH), 2.49 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.1, IH), 1.88 (ddd, 1« 18.8,11.0,65, 2H), 1.78 -1.31 (m, 5H), 1.31-1.07 (m, IH), 0.77 (dt, J = 13.1, 8.9, IH)
191 (2-{2,2-dimetil-4-[4(trifluorometil)fenil] oxan-4il)etil)[(2metoxlfenll)metil] amina 422.3 δ 8.49 (d, J = 118.7,2H), 7.50 (d, i · 8.3, 2H), 7.25 (dd, J = 10.3,4.6, 3H), 6.96 (dd, J - 75,15, IH), 6.79 (ddd, J » 22.1,14.4,4.4, 2H), 6.08 (s, IH), 3.84 (d, J = 9.2, 2H), 3.68 (m, SH), 2.64 (s, IH), 2.09 (m, 3H), 1.90 (m, IH), 1.77 (dd, J - 12.7,45, IH), 158 (ddd, J * 14.0,10.8,10.1, 2H), 1.12 (s, 3H),055 (s, 3H).
192 {2-(2,2,6,6tetrametil-4-{pirldin2-il)oxan-4il]etil}({[6(trifluorometii)plridin -3-iq metil})amina 422.3 δ 8.79 - 8.63 (m, 2H), 8.31 (t, J « 7.9, IH), 8.05 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.61 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.82 (dd, J »10.0, 6.6, 2H), 2.54 (d, J * 14.7,2H), 2.46 2.30 (m, 2H), 1.95 (d, J · 14.8, 2H), 1.32 (s, 5H), 0.98 (s, 5H),
193 {[5-iforan-2ll)tiofen-2il]fnetll}({2-[(9R)-9(plridln-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 423.1 δ 959 (5, IH), 856 (d, J « 4.7, IH), 8.05 (t, J = 7.4, IH), 757 (d, J - 8.1, IH), 7.46 (dd, J -12.2, 6.3, IH), 7.35 - 7.26 (m, IH), 6,93 (dd, 1 19.9, 3.7,2H), 6.46 - 6.30 (m, 2H), 4.08 {s, 2H), 3.78 - 354 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, IH), 2.46 (t, J = 9.7, IH), 2.30 (t, J · 10.6, IH), 2.13 (ddd, J = 17.3,16.1,9.3,3H), 1.89 (d, J »
133
14.2,IH), 1.72 (ddd, J - 13.9,9.5,4.3,2H), 1.54 (dd, J 21.6,14.5,IH), 1.48 -1.23 (m, 4H), 1.06 (d, J = 13.2,IH), 0.65 (dt, J«13.3,8.9,1H).
194 ((5-clorotiofen*2it)metil]({2-(4-(4fluorofenll)-1oxaatpiro[5.5)und««an4ll]etll))amina 423.2 δ 7.13 (dd, J = 8.9,5.1,2H), 6.95 (dd, J = 15.5,6.8, 2H), 6.69 (q, J « 3,9, 2H), 3-81 ($, 2H), 3.62 (d, J 13.8,2H), 2.68 (m, IH), 2.11 (dd, J = 22.2,13.8,3H), 1.84 (m, IM), 1.54 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 1.05 (d, J» 11.4, 4H), 0.63 (m, IH).
195 (1-benzotiofen-2- HmetilX{2-[(9R)-9-(4fluorofenll)*6* oxaespiro(4.5]decan-9ll]etil})amina 424 δ 9.53 (d, J - 105.8, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.36 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J - 8.8, 5.2,3H), 6.96 (t,) « 8.6, 2H), 3.96 |s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.33 (s, IH), 2.19 - 2.16 (m, OH), 2.15 - 1.71 (m, 6H), 1.71 -1.29 (m, 6H), 1.22 (s, 1H), 0-77 (dt, J = 13.5,9.0, IM).
196 (1-benzotiofen-3ilmetilX(2-{(9R)-9-(4fluorofenll)-6oxaespiro[4.5]dacan-9íl]etil})amína 424 δ 8.67 (d, J = 139.8, 2H), 7.76 - 7.61 (m, IH), 7.56 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.98 (dd, J - 8.8, 5.1, 2H), 6.84 (t, i - 8.6, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.21 (s, IH), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.89 -1.60 (m, 4H), 1.60 -1-45 (m, 2H), 1.44 1.24 (m, 4H), 1.19 -1.07 (m, 1H), 0.67 (dt, J« 13.8, 8.9,1H).
197 [(5-0uoro-1benzotiofen-2il)metil]({2-[(9R)-9(ptridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan*9* il]etil))amina 425 δ 8.47 (5,IH), 7.69 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9.2,IH), 7.30 (dd, J = 10.5,9.5,3H), 7.13 (s, 2H), 4.21 (d, J » 13.3, 2H), 3.73 (5, 2H), 3.16 - 2.91 (m, IH), 2.82 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J »14.8, 2H), 2.21 - 2.09 (m, IH), 2.08 -1.94 (m, IH), 1.85 (d, J ' 13.6, IH), 1.65 (s, 4H), 1.43 (d, J » 38.4,3H), 1.18 -1.02 (m, IH), 0-75 0.60 (m, IH).
198 [(5- ciclopantlltiofan-2ll)matil]({2-((9R)-9(piridln-2-H)-6oxaespiro(4.5]decan-9il]etil})amina 425.1 δ 12.19 -12.13 (m, OH), 8.69 (d, J « 4.7, IH), 8.18 (s, IH), 7.80 - 7.59 (m, 2H), 6.90(d, J = 3.5, IH), 6.67 (d, J = 2.9, IH), 4.14 (s, 2H), 3,82 (d, J« 12.7, 2H), 3.73 (d, J - 9.7, IH), 3-17 (t, J = 8.3, IH), 3.02 (s, IH), 2.58 (s, IH), 2.31 (d, J - 14.1,4H), 2.05 (dd, J = 33.0, 10.0,3H), 1.90 -1.74 (m, 4H), 1.68 (dt, J = 12.1,9.1, 3H), 1.51 (ddd, J = 13.4,10.8, 5.9,6H), 1.18 (s, IH), 0.79 (s, IH).
199 [(4fanllfenll)metiq( (2-((9R)-8-(piridin-2il)-6oxaesplro[4.5]decan-9íl]etil})amína 427.3 δ 8.59 (d, J = 4.9, IH), 8.18 (t, J = 7.4, IH), 7.75 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.3, 4.2, IH), 3.57 (t, J = 9.7, IH), 2.92 ($, IH), 2.40 (dd, J = 26.0,12-7, 2H), 2.30- 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.84 (m, IH), 1.76 (ddd, J » 27.2,15.3,6.8, 2H), 1.6S - 1.21 (m, 5H), 1.07 (dd, J - 14.4, 5.6, IH), 0.67 (dt, J -13.0,9.0, IH).
200 [(3- fenllfenll)metll]( 427.3 6 8.44 (d, J « 4.1, IH), 7.96 (t, j · 7.1, IH), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (s, 3H), 3.94
134
{24(«R)-e-(pMdln-2- 11)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etll})amina (s, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.31 (d, J -10.6,1H), 2.15 (d, i 13.2,3H), 1.86 (d, J «14.1,1H), 1.70 (t, J = 9.7, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.50 - 1,22 (m, 5H), 1.06 (s, 1H), 0.66 (dd, J = 13.3, 9.0, 1H).
201 benzll({2-[9-(4» bromofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil))amlna 428.2 δ 9.51 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.42 (d, J « 8.6,2H), 7.30 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.3,2.1, 2H), 7.06 (d, J - 8.7, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (dd, J ~ 22.4,13.9, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (ddd,)» 21.1,16.1,8-8,5H), 1.25 (m, 2H), 0.77 (dt, J » 13-2,8.7,1H).
202 2-amino-4-cloro-5[({2-{(9R)-9-(pirkjin-211)-6oxaesplro[4.5]decan-9i[|etil}amino)metil] tlofano-3carbonltrila 431 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 6 8.57 (dd, J - 4.9,1.0, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.48 (d, J - 8.1,1H), 7.31 (ddd, i ~ 7.S, 4.9,0.9,1H), 6.13 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.42 |m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13-5,1H), 1.57 (m, 8H), 1.10 (m, 1H), 0.71 (m, 1H).
203 (2-[(9R)-9-{4fluorofan 11)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil}((2H,3Htieno[3,4b][1,4]dioxln-5ilmetil))amlna 432 δ 7.21 (dd, J 9.0, 5.1,2H), 7.03 (t, J = 8.6,2H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.01 (brs, 1H), 2.77 (t, J = 13.7,1H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (d, J = 14.0,1H), 2.02 (dt, J - 14.7,9.5, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.1,1H), 1.68 (ddd, J = 16.9,10-6, 5.8, 2H), 1.46 (ddd, 1 - 17.8,10.0, 5.9,4H), 1.25 (m, 1H), 0.79 (dt,J = 13.5,8.8,1H).
204 [(4-feniltiofan-2ll)metll]({2-{(9R)-9. (piridin-24l)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina 433,1 δ 9.71 (s, 4H), 8.53 (d, J - 5.0,1H), 8.09 (t, J » 7.6, 1H), 7.62 (d, J = 8.1,1H), 7.54 - 7.44(m, 1H), 7.43 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.77 - 3.52 (m, 2H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.41 (dt, J - 25.0, 11.5,2H), 2.18 (t, J - 17.1,3H), 1.90 (d, J = 14.1,1H), 1.73 (ddd, J«19.6,11.4,6.9, 2H), 1.55 (dd, J« 10.0, 4.9,1H), 1.48 - 1.26 (m, 4H), 1.04 (s, 1H), 0.72 0.56 (m, 1H).
205 ((5-feniitiofen-2ll)metil]{{2»[(9R)*9* (piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9HJ*til})«nlna 433.1 δ 9.74 (brs, 1H), 7.62 (d, i - 8.1,1H), 7,50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.12 (d, JI = 3.7,1H), 7.04 (d, 1 = 3.7,1H), 5.23 (brs, 1H), 4.19 (mz, 2H), 3 72 (m, 2H), 3.02 (d, J »6.5,1H), 2.59 (t, J « 9.1,1H), 2.39 (t, 1» 10.1,1H), 2.22 (dd, J « 29.2,10.0, 3H), 1.96 (d, J 14.1,1H), 1.80 (t, J » 11.0, 2H), 1.62 (dd, J « 14.1, 7.4, 1H), 1.44 (ddd, J = 16.8, 16.4, 7.5, 4H), 1.13 (m, 1H), 0.73 (dt, J = 12.7,8.8,1H).
206 [(5- metanossulfonlltiofen24l)metfl]({2-«9RH(pirldln-2-ll)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil))amina 435 δ 8.67 (d, J « 5.0,1H), 8.32 (t, J » 8.0,1H), 7.79 (d, J « 7.9,2H), 7.59 (d, J « 3-8,1H), 7.22 (d, J « 3.8,1H), 4.31 (d, J - 6.2, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (S, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.54 {t, J « 10.3, 2H), 2.31 (d, J = 13.3, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.89 (d, J« 13.8,3H), 1.81 -1.64 (m, 1H), 1.64 -1.37 (m, 3H), 1.28 (s, 2H),
135
0.81 (d, J »13.2,1H).
207 [(4-brornotiofen-3il)metH]({2-{(9R)-9(plricfln-2il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil))amina 435 δ 11.51 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8.69 - 8.58 (m, 1H), 8,14 (td, J ~ 8.0,1.6,1H), 7.68 - 7.56 (tn, 2H), 7.52 (d, 1 = 3.4,1H), 7.21 (d, J » 3.3,1H), 4.01 (s, 2H), 3-82 - 3.54 (m, 2H), 2.97 (td, J = 11.5,5.7,1H), 2.62 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.12 (tn, 4H), 2,02 -1,89 (m, 1H), 1.78 (ddd, J - 18.6,11.9, 6.5,2H), 1.60 (dt, J = 13.5, 7,7,1H), 1.55 -1.30 (m, 4H), 1.10 (d, J = 4.1, OH), 0.67 (dt, J = 13.1,89,1H).
208 [(4-bromctiofen-2il)metiq({2-[(9R)-9(piridin-2il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina 435.1 δ 8.59 (d, J » 4.0,1H), 8.13 (t, J < 7.1,1H), 7.65 (d, J « 8.2,1H), 7,59 (m, 1H), 7.23 (d, j » 1.4,1H), 7-04 (d, J » 1.2,1H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (tn, 2H), 3.01 (tn, 1H), 2.84 ($, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.0, 3H), 1.97 (d, i » 14.0,1H), 1.83 (d, J « 9,4, 2H), 1.67 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 24.0,15.8, 4H), 1.17 (brs, 1H), 0.77 (m, 1H).
209 (|5-toromotiofen-2il)metil]({2-[(9R)-9(piridin-2il)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 435.1 δ 8.61 (d, J = 4.3,1H), 8.14 (t, J = 7.9,1H), 7.65 (d, J * 8.1,1H), 7.60 (tn, 1H), 6,94 (d, J » 3.8,1H), 6.89 (d, J « 3,8,1H), 4.14 (s, 2H), 3.76 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (d, J = 9.8,1H), 2.26 (d, J « 13,9, 3H), 1.97 (d, J = 14.1,1H), 1.82 (t, J = 9.7, 2H), 1.67 ($, 1H), 1.47 (tn, 4H), 1.16 (s, 1H), 0.75 (dt, J = 13.4, 9.2,1H).
210 [(2-bromoeofen-3íl)metiq({2-[(9R)-9(plrldln-2il)-6oxaesplto(4.5]decan-9il]etll})amina 436 δ 8.66 (d, J » 5.3,1H), 8.21 (d, J » 7.2,1H), 7.85 7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J « 5.7,1H), 7.09 (d, J » 5.7, 1H), 4.02 - 3.63 |m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.61 (t, J = 9.1,1H), 2.43 (d, J * 11.0,1H), 2.30 (d, J -13.6, 3H), 2,04 |s, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1,64 -1.40 (tn, 4H), 1.20 (s, 1H), 0.86 - 0.68 (m, 1H).
211 [(5-bromofuran-2ll)metiq({2-{(9R)-9(4fiuoroferHI)-6oxaeaplro{4.5]decan-9iq»tll})amina 436 6 9.07 (d, J« 116.7,2H), 7.16 - 7 06 (m, 2H), 7.01 6.89 (m, 2H), 6.25 (d, J « 3.4,1H), 6.17 (s, 1H), 3.83 |s, 2H), 3.76-3.58 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.09 (d, J »14.0,1H), 2.04 -1.96 (m, 1H), 1.95 1.66 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.50 -1.28 |m, 4H), 1.28 -1.13 (m, 1H), 0.71 (dt, J = 13.6,8.8,1H).
212 {2-((9R)-9-{4fluorofenil)-6oxaespiro[4.5)d ecan-9IIJetMMae(trffluorometil)plridln3iqmetil})amlna 437.2 δ 8.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3,1H), 7.68 (d, J ’ 8.0, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 5.1,3H), 7.05 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 11.3,7.3, 2H), 2.84 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2,04 (m, 10H), 2.02 -1.75 (m, 5H), 1.74 -1.56 (m, 3H), 1.59-1.33 (m, 5H), 1.33 1.19 (m, 1H), 0.78 (d, J « 13.6,1H).
213 [(4-bromofuran-2ll)metiq({2-{(»R)-9(4-fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9iq»tll})amina 437.9 6 7.38 (d, J » 0.6,1H). 7.28 (S, 1H), 7.22 (d, J « 5.2, 2H), 7,08 (d, J = 8.5, 2H), 3.75 (dd, i « 11.7,7.1,2H), 2.73 (s, 1H), 2.30 (d, f - 4.5,2H), 2.17 (d, J = 13.5, 1H), 2.10 (d, J = 13.9,1H), 2.05 -1-95 (m, 1H), 194 (s, 2H), 1.79 (d, i = 9.8,1H), 1.74 -1.62 (m, 2H), 1.49
136
(dt, J « 16.4,10.6,4H), 1.28 (s, 2H), 080 (d, J “ 13.7, IH).
214 (2-[(9R)-9-(pirtdln-211)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etll}({[5-(tlofen2-il)tiofen2-il]metiI))amlna 439 δ 8.52 (d, J = 5.3, IH), 7.96 (t, J = 7.9, IH), 7.50 (d, J =» 8.1, IH), 7.40 (dd, J - 16.2,10.4, IH), 7.24 - 7.10 (m, IH), 7.03 (dd, J · 3.6,1.0, IH), 6,98 - 6.81 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.80 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (d, J * 111,2H), 2.16 (s, 5H), 1.87 (d, J = 14.0, IH), 1.71 (dd, J = 11.5,7.2,2H), 1.54 (d,) = 6.1, IH), 1.36 (ddd, J “ 16.8,12.9,6.1, 5 H), 1.05 (s, 1H), 0.82 0.54 (m, IH).
215 (2-[2^-dletil-4-(4fluorofenil)oxan-4- (trifluorometil)piridin- 34QmeUI})amina 439.3 δ 8.62 (5, IH), 7.84 (d, J = 8.2, IH), 7.66 (d, J = 8.2, IH), 7.20 (m, IH), 7.04 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (d, J - 12.1, 2H), 2.77 (m, IH), 2.19 (m, 3H), 1.98 (m, IH), 1.68 (Μ, 3H), 1.40 (d, J » 7.6, 2H), 1.04 (S, IH), 0.83 (t, J = 7.5,4H), 0.54 (d, J = 7.3, 3H).
216 ((5-cloro-1benzotiofen-3il)metll]<(2-[(9R)-9. (plrldin-2-IIHoxaespiro(4.5]decan-9il]etil})amina 442 5 8,61 (d, J - 4.9, IH), 8.44 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.93 (d, J » 5.5, IH), 7.69 (d, J « 8.1, IH), 7.60(s, IH), 7.50 (d, J = 5.5, IH), 7.28 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.17 (dd, J « 16.8,10.9, IH), 2.75 (t, 1 · 8.9, IH), 2.47 (t, J = 9.7, IH), 2,32 (d, J - 13.9, 3H), 2.10-1.98 (m, IH), 1.87 (dd, J - 12.1,7.1, 2H), 1.78 -1.62 (m, IH), 1,48 (dd, J s 23.5,18.9, 5H), 1.18 (s, IH), 0,77 (dt, i = 13.2, 9.0, IH).
217 [(5-bromo-4metiltiofen-2il)metil]((2-{(9R)-9(piridin-2-i 1)-6oxaeaplro[4.5]decan«9il]etil})amina 449 ’ δ 10.10 - 9.21 (m, IH), 8.53 (d, J » 3.9, IH), 7.90 (td, J - 7.9,1.6, IH), 7.45 (d, J - 8,1, IH), 7.38 (dd, J = 7.0,5.4, IH), 6.69 (s, IH), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 2.85 (dd, J * 11.4,5.9, IH), 2.47 -2.33 (m, IH), 2,31 - 2.09 (m, 3H), 2 09 -1.93 (m, 4H), 1.87 (d, J = 14.0, IH), 1.69 (dt, J - 14.4, 6.1, 2H), 1.57 (d, J = 5.4, IH), 1.38 (ddd, J « 26,7,14.6,8.4, 4H), 1.04 (s, IH), 0.73 -0.S6 (m, IH).
218 [(4-bromo-5metittiofen-2íl)metil]({2-((9R)-9(pirtdln-2-il)-8oxaespiro[4.5]decan-9- H]etH))amlna 449 δ 8.72 (d, J » 4.9, IH), 8.26 (d, J« 7.7, IH), 7.74 (dd, J = 16.7, 7.1, 2H), 6.92 (s, IH), 4.21 (d, IH), 3.90 3.78 (m, 2H), 3.74 (d, J - 9.6, IH), 3.02 (s, IH), 2.51 (dd, J « 52-4,11,0, 2H), 2.39 - 2-16 (m, 6H), 2.05 (d, J = 13.8, IH), 1.87 (d, J = 9.5,2H), 1.69 (S, IH), 1.63 - 1.41 (m, 4H), 1.24 (d, J - 30.9, IH), 0.81 (s, IH).
219 [(3-bromo-5metiltiofen-2il)n»tllJ({24(9R)-9(plrldin-2-il)-6oxaespiro[4.$)decan-9ll]«HI})amlna 449 δ 8.61 (d, J - 4.9, IH), 8.02 (d, J - 7.9, IH), 7.69 - 7.41 (m, 2H), 6.68 (d, J = 1.0, IH), 4.23 (q, J = 14.2, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 2H), 3.10 (s, IH), 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.13 (m, SH), 1.96 (d, J - 13.9, IH), 1.82 (d, J » 9.9, 2H), 1.75 -1.62 (m; IH), 1.62 -1.38 (m, 4H), 1.24 -1.05 (m, IH), 0.74 (d, J = 13.2, IH).
220 [(4-bromo-3metiltiofen-2il)metll){(2-{(9R)-9- 449 5 8.61 (d, J « 5.2, IH), 8.09 (t, J * 7.7, IH), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (s, IH), 4.21 (d, J « 4.3,2H), 4.00 - 3.59 (rm, 2H), 3.05 (s, IH), 2.64 (s, IH), 2,31 (d, J =
137
(piridin-Z-ilHb oxaespiro[4.5}decan-9il]etil})amina 14.5,2H), 2.25 (d, J « 13.7, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (d, J »13.9,1H), 1.82 (dd, J - 12.0, 7.2, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.61 -1.40 (m, 4H), 1.17 (s, 1H), 0.92 -0.64 (m, 1H).
221 {2-{4-(4-fluorofer»ll). 1- oxaesplro[5.5]undecarv 4-ÍI]0tilX{[6(trffluoromeetypiridln- 3- H]rmrtil})amina 451.2 6 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.6,1H), 7.57 (d, J - 8.0, 1H), 7.11 (dd, J » 9.0,5.2, 2H), 6,94 (t, J « 8.4, 2H), 3-83 (5, 2H), 3.63 (d, J - 18,0, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.12 (t. J« 13.9,3H), 1.70 (m, 5H), 131 (d, J= 183,4H), 1.03 (s, 4H), 0.57 (m, 1H).
222 ((4-bromotíofen-3il)metiQ({2-((9R)-9(44luorofenllH$> oxaespiro|4.5]decan-9lÍ]etil})amtna 451.9 δ 9.26 (d, J = 136.7,2H), 739 (dd, J= 22.6,193, 2Hh 7.10 (dd, i« 8.8,5.2,2H), 6.92 (dd, J -10.6,6.6, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71-3 53 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.20 (s, IHh 2,05 (d, J * 14.1,1H), 1.97 (d, J » 13.9, 1H), 1.89 (td, J · 12.6,4.6,1H), 1.83 -1.64 (m, 3H), 1.57 (ddd, J = 14.0, 9.6,4.7, 2H), 1.49 -1.25 (m, 4H), 1.17 (d, J » 13.2,1H), 0.69 (dt, J ~ 13.8,8.8,1H).
223 ((4-bromotiofen-2ll)metll]({2-((9R)-9(4fluorofenll)-6oxaespiro[4.5}decan>9ii]etil})amina 452.1 δ 938 (d, J = 89.0, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.96 (t, J ® 8.6,2H), 6.84 (d, J - 13,1H), 3 86 (s, 2H), 3.70 3.55 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 121, 7.7,1H), 2.18 (dd, J « 11.9, 7.8,1H), 2.02 (dd, J - 32.5,14.0, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 4H), 1.16 (dd, J « 14.0,6.1,1H), 0.69 (dt, J»13.5, 8.8,1H).
224 [(5-bromotíofen-2il)metil]({2-[{9R)-9(4fluorofenif)-6oxaespiro[4.5]denca-9ll]etll})amlna 452.1 δ 931 (d, J » 92.6, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (t, J » 8.6,2H), 6.82 (d, J - 3.8,1H), 6.67 (d, J « 3.8,1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.62 (dd, J = 12.0,7.6,1H), 2.18 (dd, J«11.8, 7.9,1H), 2.02 (dd, j = 31.6,14.0, 2H), 1.93 -1.64 (m, 4H), 1.57 (ddd, J ·12.1,8.5,3-8, 2H), 1.52 -1.25 (m, 4H), 1.16 (dd, J = 14.9, 5.1,1H), 0.69 (dt, J = 13.6,8.8, 1H).
225 diberizil({2-[(9R)-9-{4fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9- 4583 δ 7.27 (m, 17H), 7.00 (dd, J» 8.9,5 2,2H), 6.86 (t, J = 8.6, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (d, J « 3.4, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.22 (m, 12H), 1.86 (dd, J « 75.2, 14.8, 7H), 1.59 (dd, J« 44.S, 9.1,2H), 138 (m, 6H), 1.18 (s, 1H), 1.11 (s, 1H), 0.68 (m, 1H).
226 dibenztl({2-[2,2díetll-4-(4fluorofenil)oxan-4il]etll})amlna 4603 δ 7.27 (d, J = 34.4, 7H), 7.18 (s, 4H), 6.98 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 6.84 (t, J = 8.6, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (d, J · 46.4,2H), 3.53 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.7, 2H), 2.12 (d, J = 4.0, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.73 (d, J = 4.8,1H), 1.44 (s, 1H}, 138 (dd, J = 13.8, 7.5, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.70 (dt, J = 10.8, 7.4, 4H), 0.40 (t, J » ........................................................... 7>4,3H)...............
227 [(4-bromo-3metiftlofen-2- 465.9 δ 7.19 (dd, J = 8.9,5.1,2H), 7.04 (t, J 8.6, 2H), 3.94 (d, J = 163, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 13.8, 6.5,
138
ll)metilJ({2-[(9R)-9· (4-flucHrofen(l)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina IH), 2.31 (m, IH), 2.15 (d, J = 12.1, 2H), 2-07 ($, 3H), 1.90 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.25 (s, 1H), 0.78 (m, IH).
228 [(4-bromo-5metiltiofen-2il)metill({2-[(9R)-9(4-fluorofenil)-6oxaaspiro[4.5]decan-9iQetilDamina 465.9 6 9-06 (d, J = 100.4,2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 3.80 (s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.64 (s, IH), 2.21 (s, 4H), 2.07 (d, J = 14.1, IH), 1.99 (d, J * 13.9, IH), 1.94 - 1.64 (m, 4H), 164 -1.51 (m, 2H), 1.51 -1.26 (m, 4H), 1.17 (dd, J - 13.9,6.3, IH), 0.70 (dt, J - 13.7,8.8, IH).
229 [(3-bromo-5metiltiofen-2ilknetil]((2-[(9R)-9(4-fluorofenil)-6oxaa»plro[4.5]deam-9il]etil))amina 466 δ 7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, J - 11.1, 6.1, 2H), 6.61 (d, i - 1.1, IH), 4.01 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.61 (brs, IH), 2.41 (d, J» 0.9,3H), 2.32 (m, IH), 2.15 (d, J - 14,2, IH), 2.07 (d, J «13.9, IH), 1.99 (m, IH), 1.89 (m, 2H), 1.77 (m, IHf, 1.67 (ddd, /- 17.0, 10.6,5.6, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.25 (m, IH), 0.78 (dt, J -13.9,8.9, IH).
230 [(5-bromo-4metiltiofen-2il)metifl({2-[(9R)-9(4-fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etll})amlna 466 9 δ 7.20 (d, J « 5.2, 2H), 7.06 (d, J = 8.5, 2H), 6.85 (t, J - 3.6, IH), 3.91 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 2.71 (s, IH), 2.28 (s, IH), 2.07 (s, 6H), 1.91 (d, J = 13.8, 2H), 1.79 (d, J = 10.3, IH), 1.69 (ddd, J = 14.1,9.4, 4.7, 2H), 1.59 -1,37 (m, 4H), 1.28 ($, IH), 0.80 (dd, J « 8.8,4.9, IH).
231 (2-[2Ç2-dietil-4-(4fluorofenil)oxan-4iljetil}bts(tlofen2-ilmetil)amina 472.2 δ 7.31 (d, J = 4.9,2H), 7.07 (dd, J = 8.9, 5.2, 2H), 6.99 ($, 2H), 6.9S (d, J « 4.5, 2H), 6.89 (t, J = 8.6, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.58 (dt, J = 23.8, 6.6, 2H), 2.66 (m, IH), 2.06 (d, J « 14.0,4H), 1.82 (m, 2H), 1.51 (d, J - 14.3, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 14.6,7.4, IH), 0.74 (t, J = 7.5, 4H), 0.42 (t, J = 7.4, 3H).
232 [(4,5dibromotiofen-2il)metil]({2-{(9R)-9(piridln-24l)-6oxaespiro[4.S]d«can-9il]etll})amlna 514.8 δ 8.61 (dd, J - 5,3,1.3, IH), 8.13 (td, J « 8.0,1.7, IH), 7.64 (d, J - 8.2, IH), 7-60 (m, IH), 6 94 (s, IH), 4.40 (brs, IH), 4.11 (s, 2H), 3.77 (ddd, J « 36.9,13.7, 7.2,2H), 2.98 (td, J - 11.3,6.0, IH), 2.54 (td, J « 11.2,4.3, IH), 2.38 (m, IH), 2.22 (m, 3H), 1.98 (d, J» 14.0, IH), 1.83 (dt, J = 18.5,9.2, 2H), 1.68 (m, IH), 1.48 (m, 4H), 1.21 (d, J - 37.1, IH), 0.75 (dt, J = 13.1, 9.0, IH).
233 [(3,4- dibromotfofen-2il)metiQ({2-((9R)-9(plridin-2-ll)-6oxaesplro[4.5]decan-9i(|etll})amina 514.8 δ 8.39 (d, J - 4.0, IH), 7.67 (t, J - 7.0, IH), 7.38 (s, IH), 7.28 (d, J = 8.1, IH), 7.18 (s, IH), 4.22 (d, / · 18.2, 2H), 3.65 (dd, i * 11.2, 7.1, 2H), 3 09 - 2.85 (m, IH), 2.60 (s, IH), 2.22 (dd, J = 25.9,13.8, 2H), 2.10 1.83 (m, 2H), 1.87 -1.50 (m, 4H), 1.36 (dd, J = 18.7, 10.7,3H), 1.02 (s, 2H), 0.68 - 0.50 (m, IH).
234 [(4,5dibromotiofen-2H)metil]({2-{(9R)-9(4- 531.8 δ 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J « 8.6,2H), 6.81 (s, IH), 3.91 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.60 (brs, IH), 2.74 (m, IH), 2.31 (td, J = 12.1, 4.7, IH), 2.15 (d, J = 14.1, IH), 2.08 (d, J = 13.9, IH), 1.88 (m, 4H), 1.67 (ddd, J -
139
fluorofenll)*6* oxaespiro{4.5]cfecan-9- IQetll))amina 15.1,10.2,5.0,2H), 146 (ddd, J « 27.4,14.5,7.2, 4H), 1.24 (dd, J = 10.5, 5.6,1H), 0.78 (dt, J 13 5, 8.8,1H).
235 [(3,4dibromotiofen-2il)metil)({2-{(9R)-9(4* fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9$rj«tll})amina 531.8 $ 7.35 (s, IH), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (dd, J » 14.3, 5.7,2H), 4.05 (s, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 2.70 (dd, J - 11.9,7.4,IH), 2.25 (dd, J = 11.7, 7.3,1H), 2.08 (d, J »14,7,IH), 1.99 (d, J -13,9,1H), 1.95 1.65 (m,4H), 1.65 -1.50 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 4H), 1.16 (dd, J -14.8, 7.3,IH), 0-70 (dt, J = 13.6, 8-8, IH).
236 [(2- fluorofenll}metll] ({2-[(9R)-9-(pirldin2-11)-6oxaespiro(4.5]decan94QeW})amina 369 6 8.82 (s, 2H), 8.61 (dd, J * 4.8,1.2,1H), 7.85 (td, J = 7.8,1.8,1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 5.22 (S, 2H), 4.12 (d, J = 5.3, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.90 (d, J · 4.5,1H), 2.39 (m, 3H), 2.08 (td, J « 12.8, 4.4,1H), 1.54 (m, 7H), 1.02 (dd, J = 12.3, 5.8,IH), 0.68 (dt, J = 13.3, 8.9,1H).
237 [(2- bromofeniljnietil ]({2-[(9R)-9-(plridin2-11)-6oxae»piro[4.5]decan9-il]etll})amlna 429 δ 8.93 (S, 2H), 8.60 (dd, J · 4.8,1.2,1H), 7.83 (td, J = 7.8,1.9,1H), 7.71 (dd, J = 8.0,1.1,1H), 7.50 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.6S (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.43 (t, J = 12.2, 3H), 2.11 (td, J - 12 8,4.4,1H), 1.89 (m, 2H), 1.55 (m, 7H), 1.01 (m, 1H), 0.67 (dt, J = 13.3, 8.9,1H).
238 [(2- clorof»nll)matlQ ((2<(9R)-9-(plridin241)-6oxaespiro[4.5]decan94getil})amina 385 δ 8.75 (dd, J »5.4,1.2,1H), 8.52 ($, 3H), 8.22 (td, J« 8.0,1.7,IH), 7.77 (d, J - 8.2,1H), 7.67 (ddd, J « 7.5,5.4,0.9,1H), 7.42 (m, 4H), 4.20 (d, 1« 14.0, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.05 (td, J « 12.0, 5.1,IH), 2.53 (td, J · 12.0, 4.4,1H), 2.36 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J « 14.2,1H), 1.79 (ddd,)« 9.3, 6.7, 3.4, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.17 (m, 1H), 0.78 (dt, J = 12.9, 8.8,IH).
239 1(2- | metilfenlljmetil] ({2-[(9R)-9-(piit1din241)-6oxaesplro[4.5]decan- ! 94T|atil})amina 365.1 δ 8.81 (dd, J « 5.7,1.3,IH), 8.43 (td, J = 8.0,1.7, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J » 8.2, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.6,5.7,1.0,1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.98 ($, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.4, IH), 2.44 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.25 (dd, J = 13.5, 5.4, IH), 2.07 (d, J = 14.3, IH), 1.84 (m, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.23 (m, IH), 0.83 (dt, J = 13.0, 8.8, IH).
240 (2-((9R)-9-(piridin-2- 11)-6oxaaspiro[4.5]d«can9- (trifluorometil) fenitjm etil})amlna 419.1 δ 8,71 (dd, J - 5.3,1.2, IH), 8.18 (td, J = 8.0,1.7, IH), 7.79 (d, J « 7.8, IH), 7.75 (d, J = 8.2, IH), 7.70 (m, 2H), 7.62 (ddd, J = 13.7, 6.8,1.2,2H), 6.71 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (ddd, J - 17.6, 8.8, 3.7, 2H), 3.08 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2,36 (m, 3H), 2.19 (m, IH), 1.79 (dq, J · 7,2, 4.7, 2H),
140
1.53 (m, 5H), 1.19 (m, 1H), 0.79 (m, 1H).
241 2-[({2-[(9R)-9(plridin-2-ll)-6oxaespiro[4.5]decan9-il]etil)amino)metiq fenol 367 6 8.74 (m, 1H), 8.21 (td, J « 8.0,1.8,1H), 7.75 (d, J = 8.2,1H), 7.66 (ddd, J = 7.6,5.4,1.0,1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J - 7.6,1.6,1H), 6.90 (m, 4H), 4.05 (S, 2H), 3.72 (ddd, J - 12.4,11.1, 5.4, 2H), 2.96 (d, J = 5.2,1H), 2.35 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 5H), 1.15 (dd, J = 4.0, 2.0,1H), 0.78 (m, 1H).
242 [(2metoxifenll)metilj ({2-((9R)-9(piridin-2- oxae3piro[4.5]decan9-ll]etil))amina 381.1 Ô 9.66 (S, 3H), 8.80 (dd, J = 5.5,1.2,1H), 8.31 (td, J = 8.0,1.7, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.42 (ddd, J = 15.9, 8.0,1.6,1H), 7.25 (dd, J = 7.5,1.6,1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (td, J = 7.5,1.0,1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.9, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (dd, i = 13.2,5.2,1H), 2.04 (d, J - 14.1,1H), 1.81 (ddd, J - 14.0, 9.5, 4.5, 2H), 1.81 (ddd, J = 14.0,9.5, 4.5,2H), 1.54 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 0.80 (m, 1H).
243 ((3- fluorofanll)m«tiq ({2-[(9R)-9-(plridin241)-6oxaesplro[4.5]decan9-iQetil})amlna 369 Ô 8.77 (dd, J = 5.4,1.5,1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (td, J « 8.0,1.7,1H), 7.82 (d, J - 8.2,1H), 7.74 (dd, J = 7.1,6.1,1H), 7.43 (ddd, J = 13.8, 7.5, 1.4,1H), 7.19 (m, 3H), 6.90 (s, 3H), 4.03 (d, J« 2.0,2H), 3.74 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 11.4,5.6, 1H), 2.42 (ddd, J = 29.2,13.0, 3.8,4H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.1,1H), 1.81 (ddd, J = 13.9, 9.4,4.5,2H), 1.55 (m, 5H), 1.20 (ddd, J = 9.9, 6.9, 2.4,1H), 0.80 (dt, J = 12.9,8.8,1H).
244 1(3- bromofeniljmetil] ({2-[(9RM4plridin. 2-11)-6oxaesp(ro[4.5]decan9-iqetiq)amina 431 δ 8.75 (dd, J » 5.4,1.2,1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (td, J = 8.0,1.8,1H), 7.79 (d, J = 8.2,1H), 7.70 (ddd, J = 7.6,5.5, 0.9,1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (ddd, J ~ 22.8,10.9,4.6, 2H), 6.76 (s, 3H), 4.01 (d, J = 2.3, 2H), 3.74 (ddd, J = 12.3, 11.0, 5.4, 2H), 2.97 (d, J = 5.0,1H), 2.38 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (ddd, J - 8.6, 7.8,4.7, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.20 [m, 1H), 0.80 (m, 1H).
245 ((3clorofeniljmetil] ({24(9R)-9-(piridin2-11)-6oxaespiro[4.S]decan9-iq«tn})amina 385 δ 8.72 (dd, J - 5.4,1.1,1H), 8.57 (S, 1H), 8.19 (td, J = 8.0, 1.8,1H), 7.74 (d, J = 8.2,1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 5.4,0.9, 1H), 7.37 (m, 5H), 3.99 (d, J = 2.3, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.12 (td, J « 12.9, 5.1,1H), 1.76 (ddd, J - 14.2,9.3, 5.1, 2H), 1.50 (m, SH), 0.77 (dt, J = 13.0, 8.9,1H).
246 [(3- metilfenil)metiq 365 6 8.81 (dd, J = 5.7,1.3,1H), 8.43 (td, J = 8.0,1.7, 1H), 7.98 (S, 1H), 7.92 (d, J - 8.2,1H), 7.86 (ddd,
141
({2-((9RHHpirldln2-11)-6oxa©3piro(4.5]decan94Qetil})amlna J = 7.6, 5.7,1.0, IH), 7.24 (dq, J = 19.8,7,4,4H), 3.98 (s, 2H), 3.7S (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.4, IH), 2.44 (m, 2H), 2.36 (m, SH), 2.25 (dd, J « 13-5, 5.4, IH), 2.07 (d, J - 14.3, IH), 1.84 (m, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.23 (m, IH), 0.83 (dt, J = 13.0, 8.8, IH).
247 benzoato de 3-[({2[(9R)-9(piridin-2-il)-6oxMsplro[4.5]«tecan-9il]etll}amlr»o) metil] de metila 409.1 6 8.78 (dd, J = 5.5,1.3, IH), 8.33 (td, J « 8.0,1.7, IH), 8.24 ($, IH), 8.04 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.2, IH), 7.78 (m, IH), 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.7, IH), 4.10 (d, J « 2.0, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 12.2,11.0,5.4, 2H), 3.00 (dd, J = 11.5, 7.1, IH), 2.40 (m, 4H), 2.21 (m, IH), 2.04 (d, J = 14.2, IH), 1.83 (ddd, J« 13.9,9.2, 4.3,2H), 1.51 (dddd, J = 17.6,10.1, 8.1,3.0,5H), 1.21 (s, IH), 0.82 (dd, J « 15.6, 6.6, IH).
248 3-{({2-[(9R)-9(plrldlr»-24l)-6oxaespiro(4.5]decan9· iljetiljaminojmetil] fenol 367 δ 8.77 (dd, J = 5.5,1.2, IH), 8.30 (td, J - 8.0,1.7, IH), 7.81 (S, IH), 7.75 (ddd, J = 7.6, S.5,1.0, IH), 7.23 (t, J = 8.1, IH), 6.85 (dt, J« 3.2, 2.1, 3H), 6.65 (S, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 13.8, 7.3, 2H), 2.96 (S, IH), 2.36 (m, 4H), 2.15 (ddd, J = 9.9, 8.5, 4.7, IH), 2.03 (d, J » 14.2, IH), 1.80 (dt, ) = 11.2,4.8, 2H), 1.52 (ddd, / = 21.7,12.8, 7.4, 5H), 1.20 (m, IH), 0.80 (d, J - 13.3, IH).
249 {2-i(9R)-9-(piridln-2- IIHoxaespiro[4.5]decan- 9il]etil)({(3(trtfluorometil)feniq metil})amlna 419.1 δ 8.66 (m, IH), 8.07 (td, J » 7.9,1.8, IH), 7.72 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.08 (d, J = 3.1, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.0, IH), 2.34 (dddd, J» 25.4,19.6,16.7,4.4, 4H), 2.09 (m, IH), 1.74 (m, 2H), 1.49 (m, 5H), 0.76 (m, IH).
250 N-metil-5-(({2[(9R)-9-{piridin-2*il)5oxaespiro(4.5)decan9il]etil)amino)metll] tiofeno2-carboxamlda 414.1 6 8.78 (dd, J = 5.6,1.3, IH), 8.36 (td, J = 8.0,1.7, IH), 7.86 (d, J = 8.2, IH), 7.79 (ddd, J = 7.6, 5.6, 1.0, IH), 7.38 (d, J - 3.8, IH), 7.14 (d, J = 3.8, IH), 7.06 (d, J = 3.9, IH), 4.21 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.97 (td, J = 12.0, 5.1, IH), 2.84 (d, J = 4.7, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, IH), 2.03 (d, J ’ 14.2, IH), 1.80 (dd, J = 12.2, 3.0, 2H), 1.50 (m, 5H), 1.20 (m, IH), 0.82 (s, IH).
251 N-etll*5-(({2-((9R}» 9-(piridin-2-il)-6oxaespf ro[4.5]decan9ll]etil}amlno)metil] 428.1 δ 8.78 (dd, J = S.6,1.2, IH), 8.35 (td, J = 8.0,1.7, IH), 7.86 (d, J» 8.2, IH), 7.79 (ddd, J * 7.6,5.6, 0.9, IH), 7.40 (d, 1« 3.8, IH), 7.14 (t, J = 10.7, 2H), 6.20 (S, 4H), 4.21 (d, J « 1.2,2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.97 (m, IH), 2.39 (m, 4H),
142
tlofeno-2carboxamida 2.18 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.2,1H), 1.81 (m, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.19 (m, 4H), 0.80 (m,lH).
252 N-metil-3-«{2[(9R>-9-<plridin-2-ll)6oxaesplro[4.5]decan9ll]etll}amino)metil] benzamlda 408.1 δ 8.75 (dd, J « 5.4,1.2,1H), 8.24 (td, J = 8.0,1.7, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (ddd, J · 7.6, 5.5,0.9,1H), 7.49 (ddd, J - 18.3,10.6, 4.6, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (d, J» 4.6,3H), 2,47 (t, J« 10.7, 1H), 2.36 (dd, J = 12.8, 7.5,3H), 2.16 (d, J « 4.8, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.50 (ddd, J« 18.7,13.3, 6.9, 5H), 1.19 (ddd, J « 8.3,7.0,1.8,1H), 0.80 (d, J M-ΜΗ).
253 H-etll-3-[í{2<(9R> 9-(pírtóÍn-2-ÍI)-6· oxaespiro[4.5]decan9ll]etil}amlno)metil] benzamide 422.1 6 8.70 (dd, J = 5.3,1.2,1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (td, J = 7.9,1.8,1H), 7.89 (d, J = 1.4,1H), 7.76 (dt, J - 7.3,1.6,1H), 7.71 (d, J = 8.2,1H), 7.59 (ddd, J = 7.6, 5.3,0.9,1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.55 ($, 3H), 4.05 ($, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.36 (qd, J - 7.2,5.7, 2H), 2.96 (d, J = 7.9,1H), 2.45 (t, J = 10.2,1H), 2.32 (dd, J = 21.2, 8.7,3H), 2.11 (d, J = 5.2,1H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 5H), 1.19 (m, 4H), 0.76 (d, J » 13.3,1H).
254 [(4metoxifenil)metil] ([2-«9R)-9(piridin-211)-6oxaespiro[4.5]decan9-il]etilJ)amina 381.1 Ô 9.09 (d, J = 86.1, 2H), 8.69 (d, J = 5.0,1H), 8.29 (t, J = 7.7,1H), 8.06 (s, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6,2H), 6.81 (d, J » 8.6, 2H), 3.89 ($, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.43 {dd, J = 23.4,11.5, 2H), 2.27 (t, J = 16.0, 3H), 2.01 (d, J = 14.2,1H), 1.83 (dd, J = 19.3,9.5, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7.0, 1H), 0.75 (m, 1H).
255 4-[({2-{(9R)-9(plridln-24l)-6oxaespiro[4.5]decan9il]etil)amino)metil] fenol 367 6 8.76 (dd, J = 5.5,1.2,1H), 8.26 (m, 1H), 7.80 (d, J - 8.2,1H), 7.72 (ddd, J « 7.6, 5.5,0.9,1H), 7.65 (S, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (dd, J - 10.7, 7.6,2H), 2.94 (dd, J = 11.1,5.9,1H), 2.36 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (d, J = 3.6, 2H), 1.51 (dd, J · 9.7, 5.6,5H), 1.19 (m, 1H), 0.81 (s, 1H).
256 «2.3- dlfluorofenlljmetll] ({2<9R)-9(piridin-211)-6oxa©8piro[4.5]decan94l]etll})amina 387 6 8.75 (dd, J = 5.4, 1.3,1H), 8.26 (td, J - 8.0,1.7, 1H), 7.80 (d, J = 8.2,1H), 7.71 (ddd, J = 7.5, 5.5, 0.9,1H), 7.34 (dtd, J = 10.0, 7.9,1.9,1H), 7.21 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.02 (td, J = 12.0, 5.1,1H); 2.49 (td, J = 12.1, 4.3, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.01 (d, J « 14.1,1H), 1.79 (ddd, J - 11.2,9.4,4.1, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.17 (m, 1H), 0.78 (dt, J - 12.9, 8.8, 1H).
143
257 1(2,4dMuorofanÍI)metil] ({2-{(9R)-9(piridin-2- 11)-6oxaespiro[4.5]decan9-8>tiD)amlna 387 δ 8.79 (dd, J = 5.5,1.3,1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2,1H), 7.76 (ddd, J - 7.6, 5.5, 0.9,1H), 7.50 (dd, J = 14.8,8.3,1H), 7.03 (m, 2H), 4.08 ($, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.02 (td, J = 12.0,5.0,1H), 2.42 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.2, 1H), 1.82 (ddd, J « 14.2,9.6,4.5, 2H), 1,56 (m, 5H), 1.19 (ddd, J = 7.0,6.2, 2.8, 1H), 0.80 (dt, J = 12.9, 8.8,1H).
258 [(2,5· diflu<mfenil)m»til] ({2-K9RF9(piridin-2il)-6oxae$piro[4.5]decan« 94l]etil})amina 387 6 8.74 (dd, J = 5.4,1.2,1H), 8.26 (td, J « 8.0,1.7, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.21 (dddd, J = 8.4, 7.0, 4.8, 1.8, 3H), 6.45 (S, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (ddd, J = 12.2,11.1,5.5, 2H), 3.02 (d, J - 5.2,1H), 2.49 (d, J = 4.3,1H), 2.36 (dt, i = 11.8,4.5,3H), 2.18 (dd, J = 12.3,5.2,1H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (ddd, 1 = 13.9,9.3, 4.4, 2H), ^.49 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 0.78 (d, i ~ 13.3,1H).
259 [(2,6difluorofeniQmetil] ({2-((9R)-9(pirldln-2- ÍI)-6oxaespiro[4.5]decan9-itJ«til})amina 387.1 δ 8.79 (dd, J = 5.6,1.3,1H), 8.36 (m, 1H), 8.20 (s, 4H), 7.86 (d, J = 8.2,1H), 7.79 (ddd, J = 7.6, 5.6, 1.0,1H), 7.50 (tt, J = 8.5,6.6,1H), 7.04 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.0, 5.1,1H), 2.52 (td, J = 12.1,4.2,1H), 2.37 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (d, J « 14.2,1H), 1.81 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 0.79 (dt, J = 12.8, 8.8,1H).
260 [(3,4dlfiuorofenll}metiq ({2-[(9R)-9(plrfdÍn-2il)-6oxaaspiro[4.5]decan9-il]etlÕ)amlna 387.1 δ 8.84 (s, 1H), 8.79 (dd, J » 5.6,1.3,1H), 8.41 (td, J = 8.0,1.6,1H), 8.25 (S, 1H), 7.86 (ddd, J = 13.3, 7.6, 7.0, 2H), 7.30 (m, 3H), 3.99 (d, J - 1.7, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.1, 7.4,1H), 2.38 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.05 (d, J - 14.2,1H), 1.82 (ddd, J» 12.6,9.0, 4.2,2H), 1.53 (m, 5H), 1.21 (m, 1H), 0.81 (dt, J » 12.9,8.8,1H).
261 [(3,5difluorofeníl)imetil] ({2-[(9RH(piridin-2il>6oxaespiro[4.5]decan9-ÍI]etil})amina 387 δ 8.77 (d, J = 5.4,1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7,1H), 7.83 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.74 (ddd, J = 27.7,13.8, 7.4, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.23 (dd, J - 13.3, 5.1,1H), 2.02 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.21 (dd, J = 9.4,5.3,1H), 0.80 (dt, J = 12.9, 8.9,1H).
262 [(2,3dlmetoxifeniljmetll] «2-[(9R)-9(piridin-2il)-6-oxaespíro[4.5] decan-9-il]eti l))amina 411.1 6 8.75 (dd, J = 5.4,1.2,1H), 8.21 (td, J - 8.0,1.8, 1H), 7.88 ($, 2H), 7.75 (d, J - 8.2,1H), 7.66 (ddd, J = 7.6, 5.4, 0.9,1H), 7.08 (dd, J « 9.0, 5.6, 2H), 6.87 (dd, J - 6.2, 3.0,1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.3, 6H), 3.73 (ddd, J “ 12.5,11.1, 5.4, 2H),
144
2.97 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.2,6.0, 3.9,2H), 1.49 (m, 5H), 1.16 (m, 1H), 0.77 (d, 1 - 13.3,1H).
263 [(3,4dlmetoxtfenll) metit]({2-{(9R)-9(piridín-211)-6oxaespiro[4.5]decan94QedQ)aiTilna 411,1 6 8.73 (dd, J = 5.5,1.2,1H), 8.24 (td, J = 8.0,1.7, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J - 8.2,1H), 7.69 (ddd, 1« 7.5, 5.5, 0.8,1H), 6.96 (d, 1 = 1.0,1H), 6.88 (d, 1 - 1.7, 2H), 6.55 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 7.5, 6H), 3.72 (m, 2H), 2.92 ($, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (d, J« 14.2,1H), 1.79 (m, 2H), 1.49 (m, 5H), 1.18 (s, 1H), 0.79 (dd, 1 = 15.6,6.6,1H).
264 2-metoxi-4-[({2[(9R)-0-(piri<iin-24l)6oxaespiro[4.5]decan9-H]etil}amino) metiqfenol 397.1 6 8.62 (dd, 1 » 5.0,1.0,1H), 7.94 (td, J= 7.9, 1.8, 1H), 7.57 (d, J - 8.1,1H), 7.42 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 1 = 0-8, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (d, J » 13.7,1H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 5H), 1.13 (m, 1H), 0.73 (dt, J · 13.2,8.9,1H).
265 [(5-fluoroplridin-3il)metll]((2-[(9R)-9(pÍridin-2H)-6oxaespiro[4.5Jdecan9-il]etll))amlna 370 S 8.82 ($, 1H), 8.50 (dd, J « 34.5, 26.7,3H), 7.93 (m, 2H), 7.74 (t, J = 9.7,1H), 4.12 (d, J = 10.8, 2H), 3.76 (dd, J = 25.7,11.8, 2H), 3-03 (d, 1 « 7.9, 1H), 2.39 (m, 5H), 2.09 (t, J = 13.0,1H), 1.85 (d, J = 9.0, 2H), 1.60 (d, J = 44.8,5H), 1.24 (s, 1H), 0.86(d, 1» 9.1,1H).
266 [(5-bromopiridÍn-3ll)metll}({2-[(9R)-9(piridin-211)-6oxM»piro[4.5]decan9-il]etÍI))amina 430 δ 8.64 (m, 5H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2,1H), 7.95 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.02 (td, 1 = 12.4, 5.0,1H), 2.49 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.12 (t, 1 = 10.2,1H), 1.88 (ddd, J« 25.8, 12.8,8.1, 2H), 1.57 (m, 5H), 1.26 (m, 1H), 0.86 (dt, J = 12.9, 8.9,1H).
267 [(5-cloropiridin-3il)metil)({2-[(9R)-9(piridin-211)-6oxaespiro[4.5]decan94I]etil))amina 386 6 8.80 (S, 1H), 8.63 ($, 1H), 8.49 (dd, J =17.4, 10,6, 3H), 7,93 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 29.6, 6.9, 2H), 2.99 (d, J « 11.6,1H), 2.45 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.08 (d, J - 14.3,1H), 1.85 (d, J = 7.5,2H), 1.60 (m, 5H), 1.23 (s, 1H), 0.84 (d, J = 5.6,1H).
268 [(5-matoxipiridin34!)metlHX2-{(9R)9(ptridln-241)·©· oxaespiro[4.5]decan9ll]etil))amlna 382.1 δ 8.81 (d, J = 5.5,1H), 8.48 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 4.22 (d, J « 13.4, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (ddd, J » 19.2,12.7,9.3, 2H), 3.04 (td, J = 11.6, 4.8,1H), 2.42 (m, 7H), 2.09 (d, J = 14.3,1H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.26 (d, J« 10.9,1H), 0.85 (dt, 1 = 12.4,8.7,1H).
145
269 M({2-[(9R)-9(plrldin-2-ll)^6oxaespin>[4.5]decan9 -il]etil)amino)metif] plridlna-3carbonltriia 377.1 δ 8.96 (d, J = 15.0,1H), 8.83 (t, J * 10.5,2H), 8,53 (dt, J « 15.9,8.0, 2H), 8.23 (d, J»15.0,1H), 7.97 (ddd, J -13.4,11.9, 7.5, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 26.3, 14.4, 3.7,2H), 2.31 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 19.3, 11.3,1H), 1.88 (ddd, J = 17.2,11.0, 7.0, 2H), 1.58 (m, 5H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (dt, J = 12.8, 8.7,1H).
270 [(S-metIlpIridin-Sil)metll]({2-[(9R)-9(plridln-2ilJ-6· oxaespiro[4.5]decan94Qetil})amina 366 δ 8.71 (dd, J = 50.6,19.3,3H), 8.37 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 4.20 (d, J = 13.3, 2H), 3.74 (ddd, J = 11.9,11.1,5.6, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.44 (m, 7H), 2.25 (dd, J = 12.5,5.0,1H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (tdd, J = 24.6,15.7,8.5, 5H), 1.22 (d, J = 9.3, 1H), 0.83 (m, 1H).
271 {2-K9R)-9-(plrldin-2- il)-6oxaespiro(4.5]decan- 9il]etil}({[5(trifluorometil) piridin-3HJmeti learning 420,1 δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.45 (td, J = 8.1,1.6, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.77 (dtd, J = 12.7, 9.5,5.3, 2H), 3.04 (td, J 12.2, 5.1,1H), 2.50 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 21.7, 14.1, 7.0,3H), 2.12 (d, J = 12.6,1H), 1.87 (ddd, J = 20.7,12.7,7.7, 2H), 1.58 (m, 5H), 1.26 (m, 1H), 0.85 (m, 1H).
272 {[6-cioro-5(trifluorometil) plrldin-3il]metil}({2-[(9R)-9(pirtdin-24l)-6oxaesptro[4.5]decan9-ll]etll})amina 454.1 δ 8.70 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.1,1H), 8.28 (d, J = 2.2,1H), 8.16 (td, J ® 7.9,1.8,1H), 7.73 (d, J = 8.2,1H), 7.62 (ddd, J = 7.6, 5.3,1.0,1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 2.99 (td, J « 12.0,5.1, 2H), 2.49 (td, J = 12.0,4.4,1H), 2.35 (dd, J « 14.1,1.9, 3H), 2.13 (ddd, J = 14.2,12.1, 5.2,1H), 1.79 (dd, J « 5.6, 3.7, 2H), 1.62 (dd, J = 7.8, 2.8,1H), 1.51 (dd, J = 7.9, 4.1, 4H), 1.18 (m, 1H), 0.78 (dt, j · 13.2,8.9,1H).
273 {[2-fluoro-5(trifluorometil) plridin-3tl]metíl}((24(9R)-9(plrldin-2-ll)-6oxaespiro[4.5]decan94f]«til})amlna 438.1 δ 8.73 (dd, J = 5.3,1.2,1H), 8.62 {s, 1H), 8.35 (dd, 1 = 8.5, 2.3,1H), 8.22 (td, J = 8.0,1.6,1H), 7.78 (d, J = 8.2,1H), 7.67 (dd, J « 6,9,5.8,1H), 4.25 (brs, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.74 (ddd, J = 12.3, 11.0, 5.5, 2H), 3.05 (td, J = 11.9, 5.1,1H), 2.54 (td, J = 12.0, 4.4, 1H), 2.35 (dt, J = 9.7, 5.3, 3H), 2.16 (ddd, J = 9.9, 8.8,3.8,1H), 2.01 (d, J = 14.1, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.19 (m, 1H), 0.79 (dt, J = 13.1,8.8,1H).
274 {[6-fluoro-5(trifluorometll) plrldin-3- 438.1 δ 8,58 (d, J = 4.0,1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.0,1H), 7.85 (m, 1H), 7.51 (d, J - 8.1,1H), 7.33 (dd, J = 7.4,4.9,1H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (dd, J =
6
il]metil)((2-((9R)-9(pirlcfln^-IIHoxaespiro[4.5]decan9-ll]etil})amina 8.8, 2.9,2H), 2.98 (m, 2H), 2.47 (dd, J -12.1, 7.4,2H), 2.38 (t, J = 11.7,2H), 2.18 (dd, J = 12.9, 4.8,1H), 1.90 (d, J « 13.7,1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (dt, J » 39.4, 20.7,4H), 1.11 (m, 1H), 0.73 (dt, J = 13.5, 9.1,1H).
275 {2-{(9R)-9-<plrídin-2· íl)-6oxaespiro(4.5]decan9. il]etil}({[3(trifluoromatll) pHidln-2il]metil})amina 420.1 δ 9.29 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1, 1H), 8.80 (dd, J = 5.7,1.2,1H), 8.49 (td, J - 8.0, 1.7,1H), 7.98 (d, J = 8.2,1H), 7.91 (ddd, J - 7.6, 5.7, 1.0, 1H), 7.74 (d, J = 5.1,1H), 4.27 (m, 2H), 3.81 (dt, J = 12.8,4.6,1H), 3.72 (m, 1H), 3.13 (td, J = 12.1, 5.1,1H), 2.60 (td, 1 = 12.3,4.1,1H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.10 (d, J = 14.3,1H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 0.84 (dt, J » 12.8, 8.8,1H).
276 {2-[(9R)-9-(plridln-2il>-6oxaespiro[4.5]decan9· (trlfluorometil) piridln-3il]metil})amina 420.1 δ 8.81 (dd, J = 5.5,1.2,1H), 8.75 (d, J = 4.4,1H), 8.32 (td, J = 8.0,1.7,1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.S6 (d, J = 8.2,1H), 7.77 (ddd, J = 7.6, 5.5, 1.0,1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 5.0,1H), 4.40 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.13 (td, J = 12.0, 5.3,1H), 2.66 (td, J = 12.1, 4.5, 1H), 2.49 (ddd, J = 13.7,11.9, 4.5,1H), 2-41 (m, 1H), 232 (m, 2H), 2.07 (d, J = 14.0,1H), 1.85 (ddd, J « 93,7.7,4.5, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 0.82 (dt, J = 13.1,8.9,1H).
277 {2-((9R)-9-{piridin-2- il)-6oxaesplro[4.5]decan9il]etil}({[4(trifluorometil) plridln-2il]metll})amina 420.1 δ 8.80 (dd, J - 5.5,13,1H), 8.75 (d, J = 5.0,1H), 831 (td, J « 8.0,1.7,1H), 7.84 (d, J - 8.2,1H), 7.75 (ddd, J = 7.6,5.5,0.9,1H), 7.65 (M, 2H), 431 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.09 (td, J » 12.0, 5.2,1H), 2.60 (td, J » 12.1,4.4,1H), 236 (m, 4H), 2.05 (d, J - 14.1,1H), 1.82 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.20 (m, 1H), 0.81 (dt, J» 12.8,8.8,1 H>.
500 «4- clorofenikjmetil) ({2-(4-(4metoxifenil)23-dimetÍloxan-4 4I]etil})amlna
501 [βΛ· dimetoxifenil) m«ti0[242,2-dlmettl-4fenlloxan-4il)etir]amina
502 24{{2-[2-etii-2- metil-4-(4-
147
metilfenil)oxan-4i[)etil}amino)metil] fenol
S03 [2-(2,2-dlme«l-4feniloxan-4il}etil]((2fluorofenlljmetil] amina
504 4-[{{2-[4-(2metoxifenil)-2,2dl*netlloxan-4ll]etil}amlno)metil] -N,N-dimetilanilina •
505 2-[({2-[2-etll-4-(4fluorofanll>2metiloxan-4iqetil}amlno)metll] fenol
Exemplo 13: Ligandos do receptor de opióide
Os seguintes compostos na tabela 2 também podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos acima de materiais de partida apropriados e reagentes apropriados e seria esperado também terem propriedades e efeitos terapêuticos similares como os outros compostos descritos aqui. Além disso, para a estrutura específica mostrada, os outros isômeros ou enantiômeros são incluídos com a descrição aqui. Os compostos que foram feitos relacionam dados de RMN e os exemplos proféticos não relacionam os dados de RMN.
Tabela 2: Exemplos com nome químico e/ ou dados de caracterização
148
Composto
Nome
Estrutura e/ou Espectro de RMN
506.
(2-((9R)-9-(piridm-24l)-6oxae8piro[4.5]decan-9il]etHXpirimidln-54lmetil)amina
MS: 353-2
Ή NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9,16 (s, IH), 8.78 (s, 2H), 8.70 (dd, J - S3, l.l, 1H), 8.16 (id, J - 8.0,
I. 8,1H), 7.74 (d, J - 8.2,IH), 7.62 (ddd, J = 7.6,5.4, 0.9,1H), 4.27 (brs, IH), 404 (1, J- 7.7,2H), 3.73 (m, 2H), 3.01 (td, J - 12.0, 5.1, IH), 2.50 (td, J = 12.0,4.4, IH), 2.33 (m, 3H), 2.12 (ddd, J - 19.0,
II. 7,52, IH), 1.99 (d, J = 10.1, IH), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 1.48 (m,4H), 1.17 (m, lH),0.78(dt, J = 13.1,8.9, IH).
Figure BR112013024136A2_D0087
149
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
507. [(2-metilplrimidin-54l)metil]((2-{(9R)- 9- (piridln-2-ll)-6-oxaeepiro[4<5]<te«an-9* iqetil})amina
508. (2-{(9R)-9-(plridln-24l)-6oxaespiro[4.5]decan-94l]etil}({[2(trifluorometil)pirimidin-5il]metil))amlna QtojX1 Uy
509. [(2-metoxipirimldin-54l)metil]({2I(9R)-9- {plrldin-24l>6-oxaeeplro[4.5]decan-9il]etil))amina MS: 383.3 Ή NMR (400 MHz, CD3CN) IH), 8.54 (s, 2H),8.lO(td,JJ =8.1,IH), 7.56 (dd, J - 6.7, 3.71 (m, 3H), 3.50 (brs, 1H),2 1H), 2.47 (td, J = 12.0,4.3,IH (tn, IH), 2.10 (tn, IH),1.77(n 1.47 (dddd, J - 14,1,12.4,8.4 1H),O,77 (di, J - 13.1,8.9, IH Ο H So -θ δ 8.69 (dd, J-5.2, 1.1, 7.9,1.7, IH), 7.69(d, 5.3, IH), 3.98 (s, 5H), .98 (td, J - 12.0,5.0, ), 2.37 (m, 2H), 2.27 %2HX1.62(m, IH), 4.9,4H), 1.17 (m, )·
5)0. (ptridazin-44lmetilX(2*{(9R)-9-(pMdin241)-6- oxaesplro[4.5]decan-94l]etil})amlna
Sil. [(6-metl Ipiddazin -4-ll)metil]({2-[(9R)- 9- (pirtdin-24l)-6-oxaesplro[4.5]decan-9l<]ettl))amlna 4. ff H | π Uy
150
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
512. {2<(9R)-9-(pirldln-2-ll)-eoxaespiro[4.5]decan-èIQeWX{^-(trmuorometil)plrkl«tln-4· iljmetiQJamina CFj
513. [((6-metoxipiridazin-4-il)metil]({2- [(9R)-9-(plridÍn-24l)<6-oxaesplro[4.5] decan- 94l]etil})amlna OMe
514. (pirazfn-2-llmetilX{2-{(9R)-9-(piridln-2- oxaesplro[4.5]decan-94l]etil})amina MS: 353.3 'H NMR (400 MHz, CD 1H). 8.60 (d, 3 = 1.6,2H 7.9, 1.7, 1H), 7.73 (d, 3* 5.3, 0.8,1H), 7.13 (brs, 2H), 3.09(14,3 = 11.8, 5 4.6, IH), 237(m, 3H), 2 IH). 1.99 (m, IH), 1.77( (m, 1H), 1.48(m,4H), 1 CV,«J3 3CN) 8 8.74 (dd, 3 = 5.3,1.1, ), 8.55 (m, 1H), 8.16 (ld,J = >8.2,1H),7.61 (ddd, 3 = 7.5, H),4.25(m,2H), 3.73 (m, 4,1H), 2,61 (td, 3- 11.9, 18(dddtJ= 13.7,11.6,5.5, ddJ -9.6, 4.4,2H), 1.62 18 (m, 1H), 0.79 (dt, J-
515. [(6-metilpirazin-2-il)metil]({2-[(9R)-9(piridin-2· ll)-6-oxaesplro[4.5]<tecan-9-il]etir})arnlna
516. {2-{(9R)-9-<piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il)etil)({[e-(trifiuorometil)pirazin-2l]metll))amlne CFj O H n'5c^Ns^'n
151
Composto
517.
518.
519.
520.
521
Nome [(6-metoxlplrazin^4l)metH]({24(9R).
9(piridln-2-)*€-ox«kespiro[4.5]decan-9il]etil})amina [(5-metilpirazin-2-il)metll]({2-[(9R)-9(piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina {2-{(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etil}((í5-(trifluorometi I > p i razin-2iQmetH})amlna [(5-metoxipirazin-2-íl)metil]({2-((9R)9* (piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]dflcan-9II]etll})amlna {2-((8R)^4pírtdln-2<ll)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etilXquinolin-3-!lmetil)amina
Estrutura e/ou Espectro de RMN
OMe
Figure BR112013024136A2_D0088
Figure BR112013024136A2_D0089
MS: 402.3
Ή NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.90 (brs. 1H), 9.15 (d, J » 1.7,1H), 8.89 (s» 1H), 8.77 (dd, J - 5.6,1.3, IH), 8.40 (td, J - 8.0, 1.6,1H), 8.30 (d, J = 8.6,1H), 8.16 (d, J - 8.2,1H), 8.08(ddd, J = 8.5,7.0, 1.3, IH), 7.90 (m, 2H), 7.81 (m, IH),4.36(m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.06 (td, J - 12.0,5.1, IH), 2.57 (id, J - 12.2, 4.1,1H), 2,45 (m, IH), 2.29 (m, 3H), 2.08 (m, 1H),
I. 98 (d, J » 2.5, 1 Η), 1.83 (m, 2H), l .64 (ddd, J »
II. 6,8.7, 3.4, I H), 1.50 (m, 4H), 123 (ddd, J = 10.4, 4.4,2.4, IH), 0.82 (dt, J = 12.9,8.8. IH),
Figure BR112013024136A2_D0090
152
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
522. (1H-plrazol-3-ilmetil)({2-[(9R)-9* (pirldln-2-il}-6oxaesplro(4.5]decan-9-il]etil})am Ina MS: 341.2 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.76 (dd. 1 = 5.5, 1.2.1H), 8.28 (td, J » 8.0,1.7.1 H), 7.80 (d, J « 8.2, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.6,5.5,0.9, ÍH), 7.61 (d, J = 2.3, IH),6.32 (d, J - 2.3,IH), 5.78 (bo. IH), 4.09(m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.98 (td, J = 12.0, 5.2,IH), 2 47 (tdj- 12.1,4,3, IH),236(m,3H),2J6(m, IH), 2.02 (d, J - 14.2,IH), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.49 (m, 4H), 1,19(m. 1H), 0.79 (Λ, J » 12.9,8.8, Uík ....... .................. ...
ui/
523. [(1 -metíM H-plrazol-3-ll)metll]({2[(9R)-9-(plrldÍn-2-íl)-e-oxaesplro[4.5] decan-9-il]etil})amina MS: 355.3 IH NMR (400 MHz, CD3CN) 6 8.98 (brs, IH), 8.73 (ddJ-5.3,1.1, IH), 8.73 (dd,J ** 5.3, l.l, IH),8.16 (m, 2H), 7.72 (d, J · 8.2, !H), 7.72(d, J = 8.2, IH), 7.62 (ddd, J = 7.5,5.4,0.8,1H), 7.62 (ddd, J - 7.5, 5.4,0.8, 1H), 7.47 (d. J - 2.2,1H), 7.47 (d, J - 2.2. IH), 6.25 (d, J « 2.2, IH), 6.25 (d, J - 2.2. IH),4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.98 (td, J = 11.8,5.2, IH), 2.48 (td, J = 11.9,4.2,1H), 2.33 (m, 3H), 2.12 (ddd, J - 13.5, 11.9,5.4, IH). I.99(m, IH), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, IH), I.48(m,4H), 1.17(m, IH), 0.78 (dl,J = 13.1,8.9. IH).
Ο Η H
524. [(5-metil-1 H-plrazol-34l)metll]({2[(9R)-9- (plrldm-2-IIH-oxaesplro[4.5] decan-9-il]etil))amlna MS: 355.3 IH NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.78 (dd, J “ 5.5, 1.2, IH), 8.34 (td, J - 80,1.7, IH), 7.79 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.95 (brs, IH), 4.02 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 2.97 (id, J = 120, 5.1, IH), 2.44 (ddd, J - 12.1, 10.0,4.2, IH), 2.34 (m. 3H), 2.26 (s, 3H),2.18(td, J »13.1, 5.2, IH), 203 (d, J - 14.2, IH), 1.81 (ddd, J 8.7, 7.4, 3.8, 2H), 1.63 (ddd, 1 - 14.6,10.4,4.6, IH), 1.49 (m, 4H), 1.20 (m, IH), 0.81 (dt, J “ 12.9,8.9, 1H1
/588% H N-NH
153
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
525. [(1,5<iimetil-1H-p1ru»l-34l)motil]({2· {piridin-24l)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-il]etil))amina MS: 3693 IH NMR (400 MHz, CD3 (dd, 3-5.4,I.2, IHX8.28 (brs, l H), 7.74 (m, 2H), 6. 3.73 (m, 5H), 2.96 (td, 3 12.1,4.2, lH),236(m,3b IH), l.79(tn,2H), 1.63 (d 1.50 (m,4H), 1.19 (ddd, J (dt,J-12^89.1H). Ό CN)6 12.13 (brs, 1H),8.77 (td, 3 = 8.0, 1.7, IH),8.00 03 (s, lHX3.96(m,2HX 12.0,5.2,1HX 2,47(ld,J<X2.17(m, 4H), 2.00 (m, dd, 3-8.4,7.6,33, IH), = 10,1,6.6,1.8, IH),0.81
526. (1H-pirazol-44lmetil)({2-{(9R)-9- (piridln-2-il}-6- oxaespiro[4.5]decan-94qetll})amlna MS: 341.2 1HNMR(4QQ MHz, CD3 1.1, IH), 8.21 (td, 3 = 8.0, IH), 7.66 (m, 3H),7.56(s, (m, 2H),2.9I (m, IHX 23 1.99(m, I HX 1.78 (m, 2H 4H), 1.19 (m, lH),O.78(d CN) δ 8.73 (dd, 3 = 5.3, I.7.2HX 7.75 (d, 3=8.2, IHX 3.96 (s,2H), 3.73 2(m,4HX2.08(m, IH), Xl.62(m, IH), i.49(m, t,J-13.1,8.8, IHX
527. «1 -meei-1 H-plrazol>44l)metil]({2* [(9R)-9- (piridln-2-il)-6-oxaesp1ro[4.5] decan4MI]etil))amina MS: 355.2 IHNMR(400MHz,CD3 I. 3,1H),8.32 (td.J-8.0, IH),7.77(ddd,3-7.6, 5.5 7.55 (s, IH), 7.43 (s, IH), II. 7,3HX 3.73 (m,2H), 2. 2.35 (m, 4H), 2.14 (ddd, 3 (dj - 14.2, IH), 1.80 (m, 2.7, IH), 1.49 (m,4H), L2 12.9,8.8, IH), CN)68,78(dd,J-5.5, 1.7, IH), 7.84 (d, 3 = 8.2, ,0.9, IH),7.71 (brs, IH). 3.91 (s. 2H), 3-81 (d, 3 = 90(dt,3 = 11.7,5.8, IH). - 10.8, 10,2,5.2, IH), 2.03 2H),l.62(tdd,3 = 8.7,6.8. 0 (m, 1HX 0.80 (dt, 3 =
528. [(5-metil-1H-pírazol-4-il)metil]({2í(9R)^*{plrtdln-24l)*6-oxaesplro(4.5] decan-94Qetil})amina
154
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
529. [(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]({2[(9R)-9- (pirith‘n-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decan-94l]etil})arnina VVyA/’
530. [(5,6-dffluoropiridln-34l)metílX{24(9R)9- (plridÍn-2-HH-oxaespiro[4.5] decan-9-il]etil})amina ^tO
531. [(5*cioi^«flttoropirindin-34l)metll]({2* í(9R)-9- (plridln-2-ll)-6-oxaospiro[4»5] decan-9-íi]etil}amina L g h f |T ^°tO
532, [(5-bromo-6-fluoropiridin-3Hl)metl!]({2((9R)-9- (plrldin-2-ll)-6-oxaespiro[4.5J decan-94l]etil})amina «*< JM F í g η r I
533. [(6-fluoro-5-k>dopiridin-3-il}metil]({2· [(9R)-9-(píiridln*24l)6-oxaesplro{4.5] decan-94l)etil})amina 4, g η Γ T
534. ((6-fluoro-5-metilpiridin-3-ií)metil]({2[(9R)-9- (piridín-2-il)-0-oxaespiro[4.5] decan-9-ll]etil}amina MS:.384.3 tHNMR(4O0MHz,CD3C 8.36 (s, IH), 8.20(d, J“ 7,í («, J- 7.1, 2H), 7.66 (m, I H 2H), 2.98 (ddj = 11.6,6.9, ($, 3H),2.I6(<M,J= 13.2,2 1.51 (m,6H), 1.20 13-3, 1H). .........-----Π—F N) 8 « 73 (d, J-4.4, IH), 1, IH), 8.01 (s, IH), 7.77 ),4.01 (s, 2H), 3.73 (m, IH), 2.36 (m, 5H),2.26 1.80 (m,2H), 8,7,4 7, !HX0.79(d,J =
155
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
535. ((Mluoro-5-<n«toxiptrMln-3H)metlQ{{24(9R)«9» (piridin-2-il)-6-oxaespiro(4.5) decan-94l]etll})amlna e
536. 2-fluoro-5-[((2-[(9R)-9-(plridin-2-ll)-6oxaespiro(4.5]decan-9IQetil}amlno)metll]piridlna-3carbonitrila r- 4 tf Η Γ 1 «ίΟ
537. [(6-clon>5«fluoroplridin<-34l)rne6l]({2· [(9R)-9- (piridtn-2-il)-6-oxaespiro[4.5] deean»9»il]etlf})amina MS: 404.2 IHNMR (400 MHz, CD3Cb 1.1, IHX 8.24 (d, 1 - 1.9, IH IH). 7.78 (dd, 1-90, 2.0,11 7.56 (ddd, 1-7.5,53,0.9. 1 (m, 2H), 3.72 (m,2H). 2.99( 2-48 (td,J- 120,4.5, 1H),2 IH), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1 (m, IH), 0.77 (dt,J- 13.1,8 Ç-bjiXÇ O6 8.68(dd,J-5.2, X8.10(td, J=7.9, 1.8, 1), 7.69 (d, J-8.2, IH). H),4.75 (brs, IH), 407 td,J = 11.9,5.2, IH), 32 (m, 3H). 2.11 (m, H), 1.49 (m,4H), 1.17 9, IH).
538. [(5,6-dicloropiridin-3-il)metil]({2-[(9R)9-(pirÍdín-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-ll]etil})amlna MS: 422.2 IHNMR (400 MHz,CD3Cb (d, J-2.1, lH),8.12(d,J = : IH), 7.49 (d, 1 = 8.1, IH),71 4.26 (dj- 1.5,2H), 3.57 (dk (td. J “ 12.2,4.6, IH), 2.55 (1 2.27 (dddd, 1 * 25.5,17.3,14 IH), 1.59 (m,2H), 1.34 (m,( 5.0, IH), 0,60(dt, 1-J3.^9 CVjUX 1)8 8.51 (m, IH),833 LI, IH), 7.76 (l,J = 7.9, í3(dd,J-7.4,4.9, IH), 1, J -7.7,30,2H), 3.09 d,J- 12.1.4,6, IH). .3.3.4,4H), 1.77 (m, >H), 0.98 (ddj- 11.4. 0. IH).
539. [(5-bromo-6-cloroplridin-3-JI)metil]({2[(9R)-9- (piridin-21l)-6-oxaesplro[4.5] decan-9-il]etil})amina MS: 466.1 IH NMR (400 MHz, CD3CN)δ 8-64 (d, J - 5.1, IH), ,836(d»J = 2.l, lH),8.24(d,J-2.1, IH), 8.02(m, IH), 7.69 (d, J - 80,1H), 7.47 (m, IH), 3.59 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7, IH), 2.63 (d, J - 4.5, IH), 2.34 (m, 4H), 2.12(d, J -4.8, JH), 1.85 (d, J = 13.8, IH), 1.66 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 102 (m, IH), 0.66 (s,
156
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
IH). QçjiXÇ
540. [(6-cloro-5-lodopirldln-3-il)metll]({2-((9R)-9(p(rWin-24l)-6-oxaesplro[4.5] decan-94l]etil})amina
541. [(6-ck>ro-5-medlplridin-3-il)rnetil]({2[(9R)-9- (pirldln-24l)-6-oxaesplro|4.5] decan-9-il]etil))amina MS: 400.2 IH NMR (400 MHz, CD3C1 1.2, IH), 8.20(tj =2.4, IH, 1H), 7.74 (tj -5.2,2H), 7.6 IH), 5.11 (s, 1H), 4.01 (m, 2 (td,J= 11.9,5.1, IH),2,46( 2.33 (m, 6H), 2.12 (ddd, J = (d,J = 6.9, IH), 1.78 (m,2H 4H), 1.18 (m, 1H), 0.78 (dt, VVUJuC vQ 4) 5 8.70 (dd, J «5.3, >, 8.17 (dd, J = 7.9,1.7, »3 (ddd, J = 7.5,5.3,0.9, H), 3.73 (m,2H), 2.98 Id,J 12.0,4.2, IH), 14.7,10.5,5.3, IH), 1.99 ),1.62 (m,IH). 1.48 (m, = 13.1,8.9, IH).
542. [(6-cloro-5-metoxipiridin-3ll)mettl]({2-[(9RF9(piridln-24l)-6-oxaesplro{4>5] decan4MI]etll})amina MS: 416.2 1H NMR (400 MHz, CD3C1 1.2, IH), 8.26(td, J = 7.9,1. lH),7.80(dJ-8.2, IH), 7. 7.52 (d, J = 1.9, IH), 5.05 (b 3.90(s,3H), 3.74(m, 2H),2 ΓΗ), 2.40 (dddd, J-19.5,12 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.80( 14.5,7.2,3.0, IH), 1.49 (m, (dt, J = 12.9,8.8, IH), «X .(4.,01 4 1 « Γ 1 4) 6 8.73 (dd, J = 5.4, 5, IH), 7.93 (d, J - 1.9, 70 (dd, J = 7.1, 5.9, IH), rs, 1 Hl 4.64 (m, 2H), .98 (td, J '12.0, 5.1, .3,9.6,4.7,3H), 2.16 m, 2H), 1.63 (ddd, J · 4H), 1.20 (m, lH),0.«0
543. 2-cloro-5-[((2-((9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9IOetll)amlno)metiI]pirtdlna-3carbonitrila 4 1 n JL 1
157
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
544. 34luoro-5«[({24(9R)«9-(pMdln-24l)*6oxaespiro[4.5]decan-9il]etíl}amino)metil]piridina-2carbonitrila
545. 3-çloro-5-[({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaesplro[4.5]decan-9il]etil}amíno)metil]piridina-2carbonttrfla
546. 3-bromo-5-[({2-[(9R)-9-{pirldln-2-IIHoxaespiro[4.5)decan-9iqetil}amlno)metll]plridina<2<· carbonitrila
547. 3-iodo-5-{({2-((9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9· tl]etil}amino)metll]piridina-2cartxmitrtla
548. 3-metil-5-[({2-[(9R)-9.(piridln-2-(l)-6oxaespiro[4.5]decan-9lq»dl}amino)metil]piridlna-2<> cartoonitrila L a h r Y
549. 3-metil-5-[({2-[{9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]decan-9* iqetfl}amino)metH]plridlna-2carbonltrila N CM
350. 5-[(€2-K9R)^-(pírtdm-24í)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil}amino)metil]plridina-2,3dicarbonftrila «ssx N_.CN
158
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
551. 5-[({2-{(9R)-9-(píridin-2-tl)-6oxaespfro[4.5jdecan-9if)etil}amino)metil]-3(trifluoronretil)p4ridina-2carbonitrila pK r*NvÕN N j
552. {[5*fluoro-€4binuorometil)plrídln-3- il]metiQ({2-[(9R)-9-(plridin-24l)-6- oxaespiro[4,5]decan-9-ll]etil))amlna p\.................................. ' sÀçJXX ^°ίΟ
553. {($-doro-6-(trtfluorom«tll)plrtdln-3- ll]me«l}((2-[(9R)-9-(pírtdlo-24l)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il}etil})amina
554. {[54>romo-6-(trifluorometil)piridin-3iqmetilK{2-[(9R)-9<(plrtdin-2-IIH’ oxaespiro[4.S]<lecan-04l] edl})amlna MS: 498.1 IH NMR (400 MHz, CD3CN 1.2, IH), 8-64 (d, 3 = 1.6, IH) 8.26 (td,J = 8.0,1,6, IH). 7.8 (dd, 3-7.1,6.0,1H),4.12 (m 3.00 (td, 3 = 12.0, 5.1, IH),2 IH), 2.37 (ddd, 3-14.0,11.9 2.02 (m, IH), 1.81 (m, 2H). 1 4.7, IH), l.49(m,4H).Ul( 13.0,8.9, IH). Cu ° u/ )6 8.74 (dd, 3 = 5.4, , 8.32(d,3- 1.2. IH), 1 (d, 3 = 8.2, IH), 7.71 í, 3H), 3.74 (m, 3H), 49 (td, J = 12,1,4.2, ,5.0,3H),2.16(m, IH), ,63 (ddd, 3 - 14.4,8.7, m, IH), 0.80 (dt, 3 =
555. {[5-iodo-6-(trifluoronnetil)pindín-3il]metiIX{2-[(9R)-9-(piridin-24l)-6oxaes|ãro[4.5|decan-94l]ettl})amina Õ H \-\/ΧζΝ r O
159
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
556. {[5-metil-€-(trifiuororn0til)pindin-3IOm€tiíX{2-[(9R)-9-(pliidln-2-ll)-6oxa«spiro[4.5]decan-9-il]etiQ)emina
557. a5-4netóxi-eqtrifluorometil)piridlri-3il]metil}({2-{(9R)-94pindin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-94l]etil))amina
558. 5-[({2-{(9R)-9-(pirldin-2-il)-6- oxaH»spiro[4.5]decan-9ll]etil}amlno)metll]'2(trifluorometíl)pirídina-3-cartx>nitrila -X N,kCFs L ff x i li ul·/
559. {[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3il]metll}({2- [(9R)-9-(plrldin-24l)-6-oxaespiro[4.5] decan-9- IQetII})amlna ÇUjsJUÇ,
560. [(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metíl]({2- [(9R)»9* (plridln-24l)-6-ox«esplro{4.5]decan-9ii]etil))amina
561. [(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)metil]({2[(9R)-9- (piridin-24l)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-iQotil})amlna zsSX ό'Ey
562. [(5-bromo-6-metílpíridln-34l)metil]({2· [(9R>9- (piridln-24l)-6-oxMsplro{4,5] decan-9-il]etil})amlna
160
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
563. [(5-iodo-6-metilpíridin-3-il)metil]({2[(9R)-9-(plrtoto-2-4l)-6-oxaespiro(4.5] decan-9-il]etil})amina
564. ((S,6-dimetilpiridm^-il)metil]({2[(9R)-9- (piridin.24l)-6-oxaespiro(4.5] decan-94l]*til})amlna 4 2 a Γ ¥ n A/'—N^AA
565. [(5-metóxi-6-metilpiridin-3il)metil]({2-[(9R)-9· (plridln-2oH)<8-oxaesplro[4.5] decan-9-il)ettl))amina CUjX
566. 2^netll-5<«2-(C9R)-®^pHdin-2-ÍIHoxaesplro[4.5]decan-9il]etíl)amino)metil]piridina-3carbonltríla L ff H f II %
567. {[6-metil-5-(trifluorometil)piridin-3il]metll}({2q(9R)-9Hplrldin-2-IIH. oxaespirò(4.5]decan-9-il]etii})amína
568. [(5*fluoro«6*metoxtplridln»3* il)nwtilJ({2-{(9R)-94piridin-2-ll)-6oxaespirx<4.5]decan-9*il]etll})amlna MS: 400.3 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 1.2, IH), 8.25 (s, IH), 8.12 (td (d,J=l,9, IH),7.67(d, J-8. 6.8, 5.7, lH),7.44(dd,J-11. 6.7, 5H), 3.62 (m, 2H), 2.86 (d 2.26 (m, 4H), 2.05 (dd, J “ 12. 1=9.5,8.0,44,2H), 1.69 (dd< 6 8.63 (dd, J · 5.3, J - 8.0,1.6, IH), 7.83 2, IH), 7.57 (dd, J = 1,2.0, IH), 3.88(dJd,J - 11.5, 7.1, IH), 7, 5.0, IH), 1.69(ddd, 1, J-9.5,8.0,4.4,2H), IH).
161
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
569. [(5-cloro-6-metoxipirídin-3il)metiO«2<(9R)-9(piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decan4MI]etll})amlna MS: 416.2 1H NMR (400 MHz, CO3CN) 8.21(ί, IH), 8,18 (d, 1 · 8.0,1 1H), 7.72 (m, 2H), 7.63 (t,J362 (m, 2H), 2.85 (dd, 1-11. 4 H), 2.07 (d, J 4.9, I HX1.9I (m,2H), l.39(m, 5H), 1.10 (ir 13.2,1H). 'tSx'............... 4 j ü JL 1 8 8.65 (d, J = 5.4, IH), HX 7.96 (d, 1 = 2.1, 6.4, IH),3^7(m, 5H), 5, 7.2, IH),2,27(m, (d. J 14.1, IH), 1.69 i, JHX0.69(d,J =
570. [(S-bromo-6-metoxípiridin-3il)metil]((2-{(9R}-9(piridin-2-il)-0-oxaespiro[4.5] decan-9-il]etil})amina MS: 460.2 IHNMR (400 MHz,CDCI3)< 1H), 8,43 (td,J- 8.0,1.7,IH) 7.98 (d, 1=2.1, 1HX?.92(d,J J = 7.6, 5.7,1.0, IH), 5.63 (brs 3.75 (m, 2H>, 2.96 (m, 1Ηχ 2.· 2H),2.33(dJ- 14.1,2H), 2.2 14.2,IH), 1.83 (m, 2H), 1.64 ( 4,4,1H), 1.50 (m, 4H), 1.23 (n 12.9. 8.9, IH). .............. Lí h r í 5 8.79 (dd, 1 = 5,7,1.3, ,8.11 (d, J“ 2.1, IH), »8.2, 1HX 7.86 (ddd, slHX3,97(m, 5H), 42 (dq,J- 12.2,4.1, 1 (m, lH),2.06(dJddd, J 19.4, 10.1, η, 1H), 0.82 (dt, J =
571. [(5-iodo-6-metoxipindm-3-il)fnotil]((2[(9RHE (piridln-2-il)-6-oxaespiro(4.5] decan4HI]etil})amlna QçhXí,
572. [(6-metóxi-5-metilpiridin-3II)metíl]({2-[(9R)-9· (piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decari-94l]etil})amina MS: 396.3 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1H), 8.38 (td, 1 “ 8.0,1.7, IH) 7.88 (d, J» 8.2, lHX7.8l(ddc 7.49 (d, 1=1.5, I H), 5,36 (brs 3.74(m. 2H),2.95 (dd, J- IL 4H),221 (dd,J = 13.2,5.4,1F (d,J- 14.2, IH), 1.82 (m,2H) (m, 4H), 1.21 (ddd, J = 10.5,6 - 12.9, 8.8, IH). 58.78(dd,J»5.6, IJ, ,7.96 (d, 1 = 2.2, IH), Μ“7.6,5Λ, I O, IH). : IH), 3.93 (m. 5H), 4,7.7, IH), 2,39 (m, \ I). 2.14 (m,3HX 2.05 , 1.63 (m, IH), 1.50 .1,2.5,1HX0.8I (dt, J
162
Composto Nome Estrutura e/ou Espectro de RMN
573. [(5,6-dimetoxipirldín-3-il)metil]({2|(9R)-9-(pÍridín-2-il)-€-oxaespíro[4.5] decan-9-íl]etll})amina
574. 2-metoxl-S-[(p<(9R>9-(pirtdin-24l)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etiqamlno)metiqpirldlna-3· carbonitrila Q dU
575. {[6-metóxl<«4trifluoromedqpÍridin-3iqmetilX{2-[(9R)-9-(piridin-24l)-6oxaes|Mro[4.5]decan-9-iqetiq)amina Q OÔT
Exemplo 14: Ligandos do receptor de opiôide
Os seguintes compostos na tabela 3 também podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos acima de materiais de partida apropriados e reagentes apropriados e seria esperado também terem propriedades e efeitos terapêuticos similares como os outros compostos descritos aqui. Além disso, para a estrutura específica mostrada os outros isômeros ou enantiômeros são incluídos com a descrição aqui. Os compostos que foram feitos relacionam dados de RMN e exemplos proféticos não relacionam de RMN.
Tabela 3: Ligandos de Receptor de Opióides
163
Composto Nome Estrutura
576 K5-ctoroplrWiri«3il)metil]({2-[(9}-9-fenil-6oxaespíro[4.5]decan-9<· il]etil))amina .A
577 {2-[(9R)-9-fenil-6oxaespiro[4.5]decan-9- IWI}«(5· (trifluorometil)piridin-3il]metil})amina
578 {2-[(9R)-9-fenil-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etll}({4· (trifluorometil)piridin-3if]metiQ)amina Η η T n kb
579 ((9R)-9-fenil-&oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina F Cl a xi uZ/
580 [(3-metitfenll)metil]({2[(9R)-9-feniMoxaesplro[4.5]<tecan*9· il]etil})amina
581 ((5-c!oropiridin-3H)meBg({2<(9RM44ftuorafenll)-6oxaespiro(4.5]decan-9if]etil})amlna
164
Composto Nome Estrutura
582 {2-[(9R)-9<4-fluorofenil).6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil}({5(trifluoro*netil)pÍrldin-3ll]metll})amlna
583 {2-[(9R)-9-(4-fliiorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etllX{[4. (trâfluorometil)piridin-3ll]metll})amína HFjCr>
584 [(3,5-difluorofenil)metil]({2í(9R)-9-(4fluorofenll}-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etíl})amina Αχ XjCtoJ xXa
585 [(5-cloropiridin-3ll)metll]({2-((9R)-9-[4(trifluorometóxi)fenil]-6oxaesptro(46)decan-9il]etiJ})amlna Cl
586 (2-[(9R)-9-[4(btfluorometáxl)feniq-6oxaespiro[4.5)decan-9iljetil}({[5(trifluorometil)piridin-3>l]metil})amina çf3 TI a Γ Π
587 {2-[(9R)-9-[4- (trifluorometóxl)feniq-6oxaespiro[4.5)decan-9il]etil}({[4- (trifluorometil)piridln-3il]metil})amina ÉjCO^x^ Ρ»Ο<^Χ 1 1 H FM % nyy 1 ....................... ) t É 1
165
Composto 1 Nome Estrutura
588 [(3,5-difluorofenil)metil]{{2· [(9R)-9-[4(trifluorometóxl)fenll]-6oxaespiro(4.5]decan-9ll]etll})amlna F OcuJJi,
589 ((3-metilfenil)metíl]({2[(9R)-9-[4(trifluorometóxi)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9Il]etil})amína
590 [(5-cloropirldln-3íl)imtil]({2-((9R)-9-(p«ridin-3il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amlna Cl l ll H in
591 {2-[{9R)-9-(piridin-3-il)-6oxaespiro(4.5]decan-9ll]etll}({[5. (trifluorometil)piridin-3H]meÜI})amlna ι|| H ffl
592 (24(9R)-Ô-(plr1dln4-IIX6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etll}({[4~ (tnfluorometil)piridin-3il]metll}|amina
593 [(3,5-difluorofenÍI)metil]({2[(9RWplridln-3il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil})amina F 1 || H F|
166
Figure BR112013024136A2_D0091
167
Composto Nome Estrutura
600 [(5-cloropirídin-3ll)metiq({2«{(9R}-9>(3« metilfenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9IQ«til})amina Me G
601 {2-[(9R)-9-(3-metílfenll)-6oxaespiro[4.5)decan-9il]etíl}«[5(trifluorometil)piridin-3il]maei})amlna Me CF3
602 {2-{(9R)-9-{3-metltfenll}-6oxaespiro[4.5]decan-9· IQetIIXa*- (trffluorometil)pirtoln-3il]metil})amina Me Γ |l μ T n k° ti/
603 [(3,5-dffluorofanll)*n»tll]({2[(9RHH3- metllfenll)-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etll})amina Me F fll Η Λ
604 {2-[(9R)-9-(3-metilfenll)-6oxaespiro[4.$]decan-9il]etll}[3metilfenil)metil]amina Me Tb''0’·
605 [(5-cloropiridin-3ll)me«l]({2<(9R)-9-{3(trtfluoromatóxl)fanllHoxaa«piro[4.5]daean4· IQetll})amlna OCFj Cl •
168
Composto Nome Estrutura
606 {2-[(9RH)T3. (trffluorometóxiKenitJ-βoxaesplro|4.5]decan-9- (trtnuorometil)plridln-3· ll]metll})amina OCFj CFj Co
607 (2-«9RH943(trifluorometóxl)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9H]etílX{[4. (trífluorometiQpiridin-3il]metil})amina QCFa écAXi
608 [(3,5-difluorofsnil)matll]({2[(9R)-9-[3(trifluorometóxi)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina OCFj F Ó^sXlp
609 [(3-me«lfenil)metiQ({2[(9RHH3- (trifluorom»t6xl)feniq-6oxaesplro[4.5]decan-9·' il]etll})amtna ocf3 OkçJ'* xAACH3 MO
610 [(5-cloropiridin-3ll)metll]({2-[(9R)-9-[4(tnfluorometii)fenil]-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etll>)amina 1 ll H f 1 MK/N N
611 {2<(9R)-9-[4(trifluorometil)feníl]-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etil}({[5- {triflu<xxxnetil)plrldin-3il]metil})amina
169
Composto ; Nome Estrutura
612 {2-[(9R)-9-[4(trifluorometil)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9il]etil}{{[4{trifluorometit)piridin-3il]metíl})amina
613 [(3,5-difluorofenil)metil(({2R9R^-{4(trifluorometil)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9H]etil})amina
F Γ 11 h r a •
614 [(3-meÜlfenll)metil]({2((9R)-H4(trtfluoronietil)fenil]-6oxaespiro[4.5]decan-9íl]etil})amina XIA XI UH;
615 [(5*cloro0lrldin*3» ll)metil]({2q9R)-9-(3fluorofenll)-6* oxaespiro[4.5]decan-9ÍI]etiQ)amina Ο- ín zx
616 (24(9R)-9q3-fluo<x>fenil)>6oxaespiro[4.5]decan-9H]etilX{[5. (trifkioro«netii)pirid!n-3il]metil})amina 1 Γ5
617 {2-[{9R)-943-fluorofenil)-6oxaespiro[4.5]decan-9ll]etll}({[4· (trifluoromatil)piridin-3il]metil}>amlna ç
170
Composto 1 Nome Estrutura
618 [(3,5-difluorofenil)metil]({2[(9RHH3- fluorofenll)*€~ oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina 1 F F rSi h
619 {2-[(9R)-943-fluorofenll)-€oxaespiro[4.5]decan-9il]etil}[(3metllfenil)metll]amina F
620 [(5-cloroplrídin-3II)metil]({2-(9R)-9-{3(trifluorometll)feníl]-6· oxaespiro[4.5]decan-9ii]etil})amina ÇFi Cl
621 {2-[(9R)*9-[3(trifluorometil)fenil]-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etll}({(5(trtfluoromatll)piridin*3ll]metfl})amina I CF3 UÉ3 ULçJ.„ó
622 {2-({9R)-9-[3(trifluorometil)fentl]-6oxaespíro[4.5]decan-9il]etll}({[4(trifluorom»tll)piridin-3ll]metil})amlna 1 T5 Rb
623 [<3,5-dtfluorofenll)metil]({2((9RHH3(trifluorom«tll)fenll]-6· oxaespiro[4.5jdecan-9Ü]atH})amÍna çf3 f
171
Composto Nome
Estrutura
624 [(3-metilfeoil)mrtil]({2. [(SR)-943(trrfluorometil)fenil]-6oxaespiro(4.5]decan-9ll]etíl})amlna
625
626 [(5-cloropiridin-3H)metN](metilH2<(9R)-«(plridln-24l)-6oxaespiro{4.5]decan-9H]etlQamlna
Figure BR112013024136A2_D0092
1H NMR (400 MHz, CD3CN) 6 8.77 (dd, 3» 5.6, 1.3, IH), 8.67 (d, 3 = 2.0, IH), 8,53 (s, 1H), 8.41 (td, 3 « 8,0,1.6, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.85 (m, 1H),4.18 (s, 2H), 3.76 (ddd, 3 - 12.4, 11.3, 5.5,2H), 3.09 (d, J = 5.1, IH), 2.65 (s, 3H), 2,55 (m, 2H). 2.33 (m, 3H), 2.08 (d, 3 “ 14.2, IH), 1.84 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.21 (m, IH), 0,77 (d, J = 13.2, IH).
Figure BR112013024136A2_D0093
metil({2-[(9R)-9-(plridln-2-ll)6-oxaespiro[4.5]decan-9il]etii})([5(trifluorometil)piridin-3il]metil)amina
MS: 434.3
IH NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.99(S, IH), 8.84 (»,4H), 8.77 (m, IH), 8.40 (td, 3 8.0, 1.6, IH), 8.23 ($, IH), 7.91 (d, 3 - 8.2, IH), 7.84 (dd, 3 = 6.9,6.3, IH), 4.26 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.11 (d, 3 - 4.8, 1HX 2.63 (s. 3H), 2.57 (ddd, J = 17.4,12.8,8.9,2H), 2.34 (dd, J = 19.0,9.6,3H), 2.09 (d, 3 - 14.2,1H), 1.86 (m, 2HX 1.54 (m, 5H), 1.20 (dd, J = 9.5,3.8, IH),0.77(dd, J “9.0,4.1, IH).
Figure BR112013024136A2_D0094
172
Composto
627
Nome (2H2)1 {24(9RWplrldin-2-ll)6-oxaespiro[4.5}decan-9il]etit)amina
Estrutura
MS: 3882
IH NMR (400 MHz, CD3CN) ó 9.51 (s, IH), 8.48 (d, J - 1.9, IH), 8.45 (d, J - 2.3, IH), 8.42(ddd, J = 4.8,1.8,0.8, IH), 8.06 (m, IH), 7.64 (td, J - 7.8, 1.8,1H), 7.33 (d, J = 8.1,1H), 7.12 (ddd, J = 7.4,4.8,0.7, IH), 3.57 (m, 2H), 2.74 (td, J = 12.0,4.7, IH), 2.21 (m, 4H), 1.96 (dt, J = 12.4,6.1, IH), 1.76 (d, J - 13.8,IH), 1.63 (dd, J 9.9, 5.9, IH), 1.40 (m, 6H), 0.95 (m, IH), 0.59 (m, IH).
Figure BR112013024136A2_D0095
628 ({2-{(9R)-9-(plrldln-2-W}45oxaespiro[4.5]decan-9ll]etll}){[5(tnfluorometÍI)piridín-3· iqmetiH2H2)}amlna
MS: 422.3 l H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 944 (s, 1H), 8,82 (d, J - 1.9, IH), 8.78 (d, J - 1.2, IH), 8.40 (ddd, J = 4.8,1.8,0.9, IH), 8.31 (m, IH),7.61 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.09 (ddd, J - 7.4,4.8,1.0, IH), 3.57 (m, 2H), 2.74 (m, IH). 2.24 (m, 3H), 2.10 (m, IH), 1.95 (dd, J = 12.5. 4.7, IH), 1.75 (d, J - 13.6, 1H), 1.44 (m, 7H),0.96(s, IH), 0.59 (m, IH).
Figure BR112013024136A2_D0096
173
Composto 1 Nome Estrutura
629 {2-[{9R)-9-(plridln-2-ll)-6· oxaespiro[4.5]decan-9il]etil}({[6(trlfluorometll)plrldin-2 -íl]metil))amina MS: 420.2 l H WMR. (400 MHx. CD3CN) δ 8.70 (dd. 3 - 5.2. 1,1.1H X ».5 3 (bn. 1 H>. 1II (td. 3 *7.9,1.7. IHX1.05 (t. J - 7.9.1HX 7.80(d. J = 7.8.1H), 7.70 (d, 3 · »2, 1 H), 757 (ddd. 1 ‘ 83.7,5.4.4, IHX 6.51 (bn. 1 HX4 29 (m. IHX3.73 (m. IHX 3,09 (td, J - 11,8, SJ. IHX 160 (td. 3- 11.9,4.8. IHX 2.36 (ra,3HX 246 (m, IHX 1.9>(nx IHX 1.77(ddd. 3- 14.0.9.0,5 I.2HX 1.62(m, IHX 1 48(m.4HX 1.16(466,3-1.5,7.0,3.5, lHX0.78(dt,J= 13.1. 8.9, IH> H | fl m lZ/
630 {2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespíro[4.5]decan-9iqMiiMas. (trifluorometil)pirldln-2ir)metil})amina MS: 420.2 l H NMR (400 MHz, CD3CN) 6 8.16 (d, J - 0.8, IH), 8.77 (dd, J - 5.4,1.2, IH), 8,20(m, IH), 8.11 (dd, J = 8.3,1.9,1H), 7.77 (d, J - 8.2,1H), 7.66 (ddd, J - 7.6,5.4,0.9, IHX7.53 (d, J = 8.3, IHX 431 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.09 (td, J - 11.9,5.4, 1H), 2.60 (td. J - 11.9,4.6,1H), 239 (m, 3HX 2.21 (ddd, J - 13.6, 11.8,5.4, IH), 2.02 (d. J · 14.0, 1H), 1.80 (ddd, J-9.5,83,4.6,2H). 1.63 (m, IH), 1.49 (qddj» 13.9, 8.5,3.5,4HX l.I9(m, !H),0.80(dXJ = 13.1,8.8, IH). rBi h rnrCFl nÇxÇ^ n
174
Composto ί
Nome
Estrutura
632 (2-[(9R)-94plridln-24IMoxaespiro(4.5]decan-9il]etil)(piridin-2llmettl)amlna
MS: 352.3
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.49 (s, IH), 8.81 (dd, J » 5.5,1.2,IH), 8.55 (dd, J = 3.7,0.8,1H), 8.30 (td, J = 8.0,1.7,1H),
7.91 (td, J - 7.8, 1.7,IH), 7.83 (d, J = 8.2, IH), 7.75 (ddd, J “ 7.6, 5.5,1.0,IH), 7.45 (dd, J - 11.3,6.5,2H), 4.24 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.06 (td. J » 12.0, 5.2, IH), 2.57 (td, J - 12.1,4.4, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.24 (m, IH), 2.04 (d, J = 14.0, IH), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, IH), 1.50 (m,4H), 1.19 (m, IH), 0.81 (dt,J - 12.9, 8.8, IH).
(2-((9R)-9-(piridin-2-ll)-6oxaasp|ro(4.5]decan-9ll]etilXi>lridln~3~ ilmetil)amina
MS: 352.3 .
IH NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.81 (s, IH), 8.74 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.1, IH), 8.26 (td. J - 8.0,1.7.
1H), 7.80 (m, 2H). 7.70 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.73 (m,2H). 3.02 (td, J = 12.0,5.1. IH), 2.51 (td, J · 12,1,4.3, IH), 2.36 (m, 3H), 2.15 (m, IH). 2.01 (d.J -14.1, IH), 1.80 (ddd. J = 9.8,8.2,4.7,2H), 1.62 (m, IH), 1.48 (m, 4H), 1.19 (m. IH), 0.80 (dt, J = 13.0,8.8. IH).
175
Composto I
633
Nome {2-[(9R)-9-(pIrldln-2-il)-6oxa«spiro{4.5]decan-9ll]etil)(pirldín-4ilmetiljamina
MS: 352.3
IH NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.73 (m, 3H), 8.20 (td, J = 8.0,1.7, IH), 7.82 (d, J = 6.5,2H1 7.76 (d, J - 8.2, IH1 7.65 (m, IH), 4,22 (m, 2H), 3.73 (tn, 2H), 3.03 (td, J - 12.0, 5.1, IH),2.53 (td. J » 12.1, 44. IH), 2.37 (m, 3H), 2.16 (m, IH), 2.00 (d, J = 14.2,1H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (ddd, J = 12.2,8.8,4.0, IH), 1.49(tn, 4H), Ll9(m, 1H),0.80 (dtj- 13.1, 8.9, IH).
634 (1 H-lmldazol*44lmetil)({2> ((9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9ll]etll})amina
MS: 341.2
IHHMR(400MHi,CO3CH)6 8 75(dtl,J-5,4, t.2, IH),8.S4 (d.3 · 10, IH). t.22 (td. J - 8 0. 16. I Hi 7.77 (d. J - 8.2, IH),
7.67 (dd, 1-61. 5.6. IH). 7,47 (j, I Hl 4.18 (s. 2H\ 3.72 (m. 2H), 2.92 (td. f - 12.1, 5.0, IH), 2;38 (m. 4H). 2.13 (m, I2.00 (m, IHK 1,79 (tn, W). 1.63 (m, tH\ l.«(tn.4H). LI9(tn, IH), 0.(2 (dt, J - 13.1,1.9,1 H>
Figure BR112013024136A2_D0097
635 [(2-metilpiridin-4il)rnetil]({2-[(9R)-9-(piridin-211)-0 .oxaespiro[4.5]decan-9ll]atil})amlna
MS: 366.3
IΗ NM R (400 MHz, CDJCN) 8 8.71 (d. J - 1.9,1H). t.65 (dd. > - 5.1,1A IHX tit (dd. J - 8.2,2.1, IH). Í.02 (td. 3 - 7.9, 1.8. IHk 764 (d, J = 8.1,2H), 7.49(dd.3-6.7, 5 2, IH),4 13 (m. 2HX 3 71 («η. 2H). 3.00 (td. J = t l.l. 5.1. IH). 2.71 (». 3HX 2.50 (td, J = II .9,4.6,1H), 2.37 (m, 2H). 2.23 (tn, 1H). 2 06 (dd. J 12.0, 5.1,1 1.76 (ddt, J » Η. 1,9.4, 3.8,3H), I 61 (dd,3 16.6.9.7. IHk 1.49 (m,4H), 1.16 (d, J “ 11.3.1 Hl 0.76 (dt. J » 13.1,8.9,1H>
Figure BR112013024136A2_D0098
176
Composto I Nome
Estrutura (2-[(9R)-9*(piridin-2*it)*eoxaesplro[4.5]decan-9ll]etll}({[2(trifliiorometil)piridin-4il]metll))amina
MS: 420.2
IH NMR («0 MH*. CD3CN) S175 (d, J - 5.1. 2H1 » 30 (id, J « 1.1.4, IH). 7.14 (m,2Hl 774 (m, IHl7.63 (d. J -4.7, 1H1 4.I3 (m. 2H13.73 (m. IH), 30» (*k J - 11 9,5.0. IH), 2.45 (m. 4H), 2.22 (Id, J - »3.0.5.0, IH), 2.03 (dj - 14 |, IH). 1 11 (m. 2H), I 63 (m, 1Η), I 49 (m, 4H1 1.21 (dd, I - 9.4,5 I. I Hl 0.» I (dt, J- 12.8. I». IH)
637 [(6-cloropiridin-3il)metil]({2-{(9R)-9-(pirldln-2il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9il]etil})amina
638 [(1 -metil-1 H-imidazol-2· il)metil]({2-[(9R)-9(piridin-2-il>6oxae*plro[4.5]dacan-9il]etil))amina
Figure BR112013024136A2_D0099
MS: 386.2
IH NMR (400 MH*. CD3CN)5 »69 (m, I Hl 8.38 (m, IH). I. »2 (m, IHX 7.8I (m. I Hl 7.70(ηχ, IH). 7.5»(m. IH), 7.45 (m. IH), 4.43 (s, t Hl 4.06 M J - J 3.9,2HX 3.72 (m. 2H12 98 (Id. J 11.9,5 1, IH), 2.48 (id, J - 12.0,4.4. IH), 2.32 Im. 3Η\ 2.10 (m, IH). 1.98(4,7-14, IH). l.77(m, 2Hl 1.61 (ddd. J = 150,8.2. 4.0.1 Hl I 48 (m. 4H). 1.16(ddd, J - 8,7.7.1.4.1. ΙΗξ 0.77 (di. J -13.2. 8.9,1 Η)
Figure BR112013024136A2_D0100
MS: 355.3
IH NMR (400 MH*. CD3CN) 8 8.71 (ddd, J - 5.3.1 7.06. I «1 8 14(14,1-80, IS, IH),7.?3(d,J»8J,IHl 7.60 (ddd, J - 7 6, 53,1.0,1 Hl 7 43 (d. J = 1.9. IH17.35 (d, J - 1.9. IH). 4.33 (», 2H). 3.80 (m. 3H13.72 (d*. J - 15 3.9.3,3.1, 2H13.0J (Id,) “ 12.0.4 9.1 Hl 2.59 (td. J -12 0.4.6, IH), 136 (m,3Hl 2.15 (m. IH), 1.99(m, IH11 8O(m.2H), | W(ddd,J- 14.4.9.9.5.3.
IH). 1 49(m, 4H11 I9(m, 1H10.83 (dl, J - 13.1. » 9.1H1
Figure BR112013024136A2_D0101
177
Composto I
639
Nome
Estrutura (naftalen-2-llmetllX{2[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro[4.5]clecan-9il]etil))amina
MS: 401.3
IHNMX(4OOMHz,CD3CH)8»J7(dd,3-S.O. 1.0, IHp.W (m. 5H1 7.59 (m. ZHk 7.54 (d, J -1.1. IH), 7.48 (4H. J - 8,5.1 7. I Hl 7.34 (m. I Hl 4,19 (4,2H). 3.69 (Λ. > = 8.9,5.1, 3H). 3.4« (hrs, IHX 302(*. IH),2 520, I Hl2.33 (m, 2H), 2 19(m. 1H1 2.02(m. 1HX 1,89(1 J - 9,4, IH). 1.70 (φ. J -9 2. 5.1. 2H), I 59 (m. IH1 I 44(m,4H), l,IO(m, IH),0.69(61.3- 13.1,8», IH1 [(6-bromo-5-fluoropiridln-3il)metM)({2-[(9R)-9-(plridín-211)-6-oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina
MS: 448.2
IH HMR ¢400 MHz. CD3CH) 6 8,68 (4d, J = 5.2. 1.2,1H1 8.24 (d, J- I S, IH). »12 (id,3-7,9.1.7. IH), 7.71 (m. 2H1 7.58 (dd, 3 * 7.1,5,7,1H14J8 (», IH). 4.08 (4, J - 14.0,2H). 3.72 (m. 2«! 2.9» (id, 3» 11.9.5.1,1H).2.4»(id,3- 12.0,4.4, IHX232 (m, 3H). 2.11 (m, IH). 1.9» (d. 3 - 2 5, IH), 1,77 (m, 2H), 1.61 (m, 1 Η). 1.4« (m. 4H), 1.17 (m J Hl 0.77 (dt, J - 13.1,8.9. IH).
641 [(5-metanossuWontlpiridln-3il)me«l]({2-[(9R)-9-(pirÍdÍn-2il)-6-oxaesplro[4.5]decan-9il]etil})amina
Figure BR112013024136A2_D0102
MS: 430.2
IH NMIt (400 MHz. CD3CN) « 9.10 (4. J “ 2.0.1 Hl 8.87 (d. 3 1,8.1H), 8.71 (dkl. J - 5.3.1.1, 1H18,37 (t, 3 “ 2.0,1H), 8.18 (td. J = 8.0, 1.8.1 Hl 7.75 (d, 3 - Í.2. ÍH), 7Λ3 (ddd, J = 7.6.5.4,0.9. IH14 16(m.2H13 73(m, 2H),3,14 (s. 3H1302(Μ. J- 12.0.
5.2.1H), 2.S2 (m. IH),2 33(m,3HX 2.14(m. IH12.01 (m. I Hl 179(n>,2H), 1,62(m. IH), 1 48(m.4Hl 1.19(m. IH1079(dt, 3-13,1,89, IH)
Figure BR112013024136A2_D0103
178
Composto I
642
Nome [2-{3-mettlfenll)eül]({2[(9R)-9-(piridin-2il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9· [2-(3-clorofenH)eaiK{2[(9R)-9-(piridin-2íl)-6-oxaespiro(4.5]decan-9 *il)etil})amina [2*(3*bromofenil)etil]({2* Í(9R)-9-(piridÍn-2-il)-6oxaesplro[4.5]decan-9il]etll})amlna [2-(3-fluorofenil)etíl]({2[(9R)-9*(piridln-2IIHI-oxaespiro(4.5]decan-dll]etil})amina
Estrutura
Figure BR112013024136A2_D0104
Figure BR112013024136A2_D0105
646 {24(9R)-9qpiridin-2-IIHoxaespiro[4.5]decan-9il]etll}({2-[3(trffli»ronwtil)feniqetil}) amina
647 [2-(3-metoxlfenil)etil]((2[(9RH4pÍridln-2ll)-6-oxaespíro[4.5]decan-9il]etil})amina
Figure BR112013024136A2_D0106
Figure BR112013024136A2_D0107
179
Figure BR112013024136A2_D0108
180
Composto __
Nome
Estrutura
655
656
658
659 [2-(2*metllfenil)etil]{{2[(9R)-9-(piridin-2ll)-6-oxaespiro[4.5)decan-9iljetH})amlna [2-(2-clorofenil)etil)({2[(9R)4-(pHdin-2il)-6-oxaesplro[4.5]decan-9[2-(24>romofenll)etll]([2[(9R)-9-(plridln-2-il)-eoxaespiro[4.5]decan-9iqetil})amina [2-(2-fluorofenil)etllJ({2-[(9R)9-(piridin-2l!)-6-oxaesplro[4.5]decan-9il)etil))amina {2-[(9R)-9«(piridín«24l)·©oxaesplro[4.5]decan-9il]eti!X{2-[2(trifluorometil)fe«ill]ettl}) amina
P42-metoxlfenll)etiq({2[(9R)-9-(piridln-2il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9ll}etil})amlna
Figure BR112013024136A2_D0109
Figure BR112013024136A2_D0110
Exemplo____15: Síntese de [(3-metoxitiofen-2il)metil]({2-[(9R)-9(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]etil})amina (composto 140).
181
Acetato de 2-ciano-2-[6-oxaespiro [4.5]decan-9ilideno] de metila (mistura de isômeros E e Z) o
Uma mistura de 6-oxaespiro [4.5]decan-9-ona (13,74 g, 89,1 mmol), metilcianoacetato de (9,4 ml, 106,9 mmol), acetato de amônio (1,79 g, 26,17 mmol) e ácido acético (1,02 ml, 17,8 mmol) em benzeno (75 ml) foi aquecida em refluxo em um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um Dean-Stark e um condensador de refluxo. Após 3 h, TLC (25% de EtOAc em hexano, coloração PMA) mostrou que a reação estava completa. Após resfriamento, benzeno (50 ml) foi adicionado e a camada foi separada, a camada orgânica foi lavada com água (12 0 ml) e a aquosa foi extraída por CH2CI2 (3 x 120 ml) . O orgânico combinado foi lavado com NaHCCh saturado, salmoura, secado e concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (340 g de coluna de gel de silica, eluído por EtOAc em hexano: 5% de EtOAc, 2CV; 5-25%, 14CV; 25-40%, 8 CV) deu uma mistura de isômeros E e Z: acetato de 2-ciano-2-[6-oxaespiro [4.5] decan-9ilideno] de metila ( 18,37 g, 87,8 % de rendimento, m/z 236,0 [M + H] + observado) como um óleo claro.
Acetato de 2-ciano-2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro
182 [4.5]decan-9-il] de metila
Figure BR112013024136A2_D0111
Uma solução de 2-bromopiridina (14,4 ml, 150 mmol) em THF (75 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (75 ml, 2M em THF) a 0°C sob N2, a mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 3 h, iodeto de cobre (2,59 g, 13,6 mmol) foi adicionado e deixado para agitar em temperatura ambiente durante mais 30 min antes de uma solução de uma mistura de isômeros E e Z de acetato de 2-ciano-2-[6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila (16 g, 150 mmol) em THF (60 ml) ser adicionada em 30 min. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de 200 g gelo/2 N HC1 (100 ml) . O produto foi extraído com Et2<3 (3 x 3 00 ml) , lavado com salmoura (2 00 ml) , secado (Na2SC>4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (100 g de coluna de gel de silica, eluído por EtOAc em hexano: 3% de 2CV; 3-25%, 12 de CV; 25-40% de 6CV deu acetato de 2-ciano2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (15,44 g, 72% de rendimento, m/z 315,0 [M + H]+ observado)
183 como um óleo âmbar.
2- [9-(Piridin-2-il)-6-oxaespiro acetonitrila [4.5]decan-9-il]
Figure BR112013024136A2_D0112
Etileno glicol (300 ml) foi adicionado a acetato de 2 ciano-2-[9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (15,43 g, 49 mmol) seguido por hidróxido de potássio (5,5 g , 98 mmol), a mistura resultante foi aquecida a 120 °C, após 3 h, a mistura de reação foi resfriada e água (300 ml) foi adicionado, o produto foi extraído por Et20 (3 x 400 ml) , lavado com água (200 ml) , secado (NasSOj e concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (340 g de coluna de gel de silica, eluído por EtOAc em hexano: 3% de 2CV; 3-25%, 12 de CV; 25-40% de 6CV para dar 2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] acetonitrila (10,37 g, 82% de rendimento, m/z 257,0 [M + H]+ observado).
2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] acetonitrila
Figure BR112013024136A2_D0113
184
A 2- [9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila racêmica foi separada por coluna de HPLC quiral sob as seguintes condições de SFC preparativo: Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters); coluna: Chiralpak AD-H (Daicel); temperatura da coluna: 40 °C; fase móvel: metanol /C02=40/60; fluxo: 70 g/min; retro-pressão: 120 Bar; tempo de ciclo de injeção de pilha: 6,0 min; Carga por injeção: 225 mg; sob estas condições, 2-[9-(piridin-2-il)-6oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (4,0 g) foi separada para dar o isômero desejado, 2-[(9R)-9-(piridin-2il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (2,0 g, >99,5% de excesso enantiomérico) como uma fração de movimento lento. A configuração absoluta (R) do isômero desejado foi depois determinada por uma análise de estrutura de cristal de raio X de composto 140.
2- [ (9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9il]etan-l-amina
Figure BR112013024136A2_D0114
Et2O, ml, mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[ (9R)-9-(piridin-2-il)- 6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (2,56 g, 10 mmol) em Et2O
185 (100 ml, Ο,ΙΜ ) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 2 h, LCMS mostrou que a reação foi completada. A reação foi resfriada a 0°C e resfriada bruscamente com água (1,12 ml), NaOH (10%, 2,24 ml) e mais 3,36 ml de água. O sólido foi filtrado e chumaço de filtro foi lavado com éter (3 x 20 ml). O orgânico combinado foi secado e concentrado para dar 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il]etan1-amina (2,44 g, 94% de rendimento, m/z 260,6 [M + H]+ observado) como um óleo âmbar claro.
Alternativamente, 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]etan-l-amina foi preparada por hidrogenação catalisada por níquel de Raney.
Um vaso de autoclave foi carregado com 2-[(9R)-9(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4,5]decan-9- il] acetonitrila e amônia (7N de solução em metanol). A solução resultante foi agitada em condições ambientais durante 15 minutos e tratada com níquel de Raney 2800, colocada em suspensão em água. O vaso foi pressurizado a 21 kg/cm2 (30 psi) com nitrogênio e agitado brevemente. A autoclave foi ventilada e o purgada com nitrogênio adicional repetindo duas vezes. O vaso foi pressurizado a 21 kg/cm2 (30 psi) com hidrogênio e agitado brevemente. O vaso foi ventilado e purgado com hidrogênio mais duas vezes. O vaso foi pressurizado a 85-90
186 psi com hidrogênio e a mistura foi aquecida a 25-35 °C. A temperatura interna foi aumentada para 45-50 °C durante 3060 minutos. A mistura de reação foi agitada a 45-50 °C durante 3 dias. A reação foi monitorada por HPLC. Uma vez a reação considerada completa, ela foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de celite. 0 bolo do filtro foi lavado com metanol (2 x) . Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida a 40-45 °C. O resíduo resultante foi co-evaporado com EtOH (3 x) e secado em um xarope espesso de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6oxaespiro [4.5]decan-9-il]etan-1 -amina.
[(3-Metoxitiofen-2-il) metil] ({2-[ (9R)-9-(piridin-2il) -6-oxaespiro [4.5]decan-9- il]etil})amina / o.
Em um frasco foram adicionados 2-[(9R)-9-(piridin-2il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]etan-1 -amina (500 mg, 1,92 mmol), 18 mL de CH2C12 e sulfato de sódio (1,3 g, 9,6 mmol). O 3- metoxitiofeno-2-carboxaldeído (354 mg, 2,4 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite. NaBH4 (94 mg, 2,4 mmol) foi adicionado na mistura de reação, agitada durante 10 minutos, e então MeOH (6,0 mL) foi adicionado, agitado 1 h, e finalmente resfriada
187 bruscamente com água. Os orgânicos foram separados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep Gilson. As frações desejadas e coletadas e concentradas e liofilizada. Após liofilização, o resíduo foi dividido entre CH2C12 e 2N de NaOH, e as camadas orgânicas foram coletadas. Depois o solvente foi concentrado na metade do volume, 1,0 eq de IN de HC1 em Et2O foi adicionado, e a maioria do solvente evaporado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado várias vezes com Et2O e secado para dar monocloridrato de [(3-metoxitiofen-2-il) metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9il] etil})amina (336 mg, 41% de rendimento, m/z 387,0 [M + H]+ observado) como um sólido branco. O RMN para o compostol40 é descrito aqui.
Exemplo 16: Exemplo biológico
Procedimento para o teste para antinocicepção
O teste de placa quente é adaptado a partir do procedimento originalmente descrito por O'Callaghan e Holtzman (JPET, 192, 497, 1975) sendo comumente usado para determinar a eficácia analgésica potencial de agonistas de opióides. O efeito antinociceptivo da(s) composição(ões) descrita(s) aqui na placa quente é expresso em %MPE (efeito máximo possível).
Ratos (175-250g) ou camundongos (20-30 g) foram
188 aclimatados no viveiro durante pelo menos 48 h antes do teste comportamental. Os fármacos de teste foram administrados pela via subcutânea (SC). Animais foram colocados sobre a placa quente, em que a temperatura foi fixada a 50-56 °C, dependendo da potência in vitro do composto. Um tempo de corte de 30-60 segundos foi usado dependendo da temperatura da placa quente de modo que as patas do animal exibindo analgesia, não foram danificadas pelo estímulo de calor. O tempo de corte foi considerado a 100% resposta ao insulto térmico. Antes do tratamento com o fármaco, cada animal foi testado para determinar a resposta da linha de base. Trinta minutos após a administração do fármaco, animais foram testados novamente. Experiências de resposta à dose foram realizadas para avaliar a potência do composto de teste quando várias doses foram administradas no ponto quando analgesia máxima é observada.
O %MPE foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: %MPE = [(latência após o fármaco - latência de linha de base) / (60 ou 30 - latência de linha de base)] x 100
Valores ED5o foram calculados a partir dos valores médios em %MPE para cada grupo usando as curvas de resposta a dose logarítmica por análise de regressão menos-quadrado.
Tabela 4
Composto ED50 ou %MPE
189
Morfina 3,8 mg/kg SC
81 Composto 100% a 10 mg/kg SC
122 Composto 1,1 mg/kg SC
28 Composto 1,2 mg/kg SC
145 Composto 5,9 mg/kg SC
Resultados são mostrados na tabela 4. Os camundongos nativos ou de controle tipicamente exibem tempos de reação na placa quente de 10-15 segundos. 0 ED50 para morfina no camundongo em placa quente foi de 3,8 mg/kg com eficácia completa observado a uma dose de 10 mg/kg SC. Para fins de comparação, o composto 122 e o composto 28 produziram eficácia potente com um ED50 de 1,1 e 1,2 mg/kg SC, respectivamente. Estes resultados demonstram que o composto
122 e o composto 28 produziram um efeito analgésico mais robusto no teste de placa quente com camundongos comparado a morfina.
Exemplo 17: Administração in vivo para humanos (exemplo profético)
Um ou mais compostos serão administrados em faixa de
190 dosagem de 0,15 mg a 4 mg em indivíduo humano. O(s) composto(s) será(ao) administrado(s) como uma infusão contínua durante uma hora. A dose pode ser escalonada como considerado apropriado para se obter o alívio da dor. 0 escalonamento da dose não excederá geralmente 5 vezes como comparado com a dose anterior. Quantidades de dosagem, no entanto, podem ser repetidas ou diminuídas como considerado apropriado. Os indivíduos serão testados para sua capacidade de suportar ou não apreciar dor como comparado com um grupo de controle (placebo).
O teste de dor no frio foi mostrado como sendo uma medida reprodutível e sensível do efeito de opiatos e outros fármacos de atuação central (Van F e Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42: 663-664; Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In: Nimmo WS, Tucker G, eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991, Wolfe Publishing Limited, UK. ; Wotherspoon HA, Kenny GNC, McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled-Release DihydroCodeine. Anaesthesia 1991; 46: 915-917. Lamb RJ, Mercer AJ, Posner J. The effect of lamotrigine (3 00 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg) , alone and in combination, on the cold-pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 39: 539-588P.).
191
No teste, uma mão do indivíduo é imersa em água fria resfriada a uma faixa de 1 a 3°C. A sensação inicial de frio é substituída por um desconforto de queimadura profunda na mão o que é mediado por nociceptores nas veias. 0 desconforto gradualmente cresce a um platô sobre aproximadamente 90 segundos e então ou persiste ou diminui levemente. O estímulo é facilmente controlado e a resposta é reprodutível. A técnica foi demonstrada como sendo sensível a diferentes doses de fármacos analgésicos.
Durante o teste de dor no frio, o indivíduo irá se sentar e colocar sua mão não dominante em um banho d'água agitado, termostaticamente controlado em cerca de 2°C. Com a outra mão, o indivíduo pode ajustar uma escala análoga visual sobre uma tela de computador usando as teclas de seta sobre o teclado. A escala é rotulada sem dor em uma extremidade e dor máxima na outra extremidade. 0 ponteiro estará inicialmente na extremidade sem dor e o indivíduo irá mover o ponteiro através da linha para classificar seus sentimentos continuamente durante o período de teste. No final de 2 minutos, o computador irá automaticamente instruir o indivíduo a remover sua mão que pode ser então secada. O teste de dor no frio tem sido usado extensivamente em estudos com voluntários saudáveis e é não invasivo.
192
Será esperado que a administração do(s) composto(s) irá permitir ao indivíduo humano não sentir dor ou sentir menos dor, em comparação com o grupo de controle.
Apesar dos compostos aqui descritos terem sido descritos com referência aos exemplos, os versados na técnica reconhecem que várias modificações podem ser feitas sem sair do espírito e escopo da mesma.
Todas as patentes US acima, publicações de pedidos de patente US, pedidos de patente US, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não patente mencionados neste relatório e/ou relacionados no Formulário dos Dados do Pedido são incorporados aqui por referência, em sua totalidade, incluindo, mas não limitados ao pedido provisório US número 61/596.808, depositado em 9 de fevereiro de 2012, e pedido provisório US número
61/466.809, depositado em 23 de março de 2011.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostof caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula IV- 1:
    Figure BR112013024136A2_C0001
    em que:
    R21 ® R22 são índependentemente H ou CH:?;
    A« é um ciclo opcionalmente substituído da fórmula C(CHsK, em que π ~ 2-5;
    83 é H ou uma alquila opcíonalmente substituída;
    B< ê Ci ~C« alquila;
    D3. é arila opdionaImente substituída; e
    B5 é arila opoionalmente substituída.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula. VII1:
    Figure BR112013024136A2_C0002
    TS.
    / tax
    Vii!, em que e Rs? são independentemente H ou um isótopo do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de Fórmula IX
    Figure BR112013024136A2_C0003
    4, Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato da que o composto tem a estrutura 5 de Formula VII- 1
    Ba
    Figure BR112013024136A2_C0004
    ló caracterizado pelo fato de que c composto tem a estrutura de Fórmula X
    Figure BR112013024136A2_C0005
    €, Composto: de acordo com. a reivindicação 1„ caracterizado pelo fato Dl é fenila opcionalmente substituída ou piridila opcionalmente substituída.
    temposto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo tato de que
    Bs é heteroarila
    20 opcionalmente substituida
    Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato dá que é
    Uri la opclonalmentí substituída selecionada dentre o grupo consistindo de
    Figure BR112013024136A2_C0006
    Figure BR112013024136A2_C0007
    Figure BR112013024136A2_C0008
    Figure BR112013024136A2_C0009
    9. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que B5 é arila opcionalment substituída selecionada dentre o grupo consistindo de
    Figure BR112013024136A2_C0010
    Figure BR112013024136A2_C0011
    Figure BR112013024136A2_C0012
    Figure BR112013024136A2_C0013
    Figure BR112013024136A2_C0014
    em que rs3, e Rj» sâo cada independentemente nulost
    H, OH, ciclo, arila, álcool de alquila ramificada ou não
    5 ramificada, halo, alquila ramificada ou não ramificada, amida, dano, alcóxi, haloalquila, alquilsuífomla, nitrite, alquilsulfanila; ou , R23 e R24 juntos formam uma arila ou ciclo que é fixado a um ou mais átomos de B5; e R25 ê H ou alquila ramificada ou não ramificada 0 opcionalmente substituída.
    10, Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R23, Id, e d são cada independentemente H, ΝΗ3, OH., Cl, Br, Ε, I, OMe, CN, CHj, fenila, C3--C6 carbociclo, metanossulf.onila, CEs
    Figure BR112013024136A2_C0015
    em que R29 é H ou alquila ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída<
    11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de
    12. Composto de caracterizado pelo fato de
    13. Composto de caracterizado pelo fato de
    14. Composto de caracterizado pelo fato de
    15. Composto de caracterizado pelo fato de
    16. Composto de caracterizado pelo fato de
    1'7, Composto de caracterizado pelo fato de a» rtv» í d>
    que B« é x '* acordo com a reivindicação 9, ’’Ya que Bs é V * acordo com a reivindicação 11, que Ess ê alcóxi.
    acordo com a reivindicação 11, que R ; é H .
    acordo com a reivindicação 11, que R··: é metóxi.
    acordo com. a reivindicação 1, que B3 é H ou C.1-C5 alquila.
    acordo com a reivindicação 1, ter a estrutura
    Figure BR112013024136A2_C0016
    18. Composto caracterizado pele fato de ter a estrutura de Fórmula I :
    Figure BR112013024136A2_C0017
    em que:
    Ai é selecionado dentre o grupo consistindo de nulo, nulo, nulo, nulo,
    ÇRfjRyg r nulo
    CH2, CHR1,
    CRiRz, CH, CRx, 0, S, selecionado dentre o
    CRsRj, CH, CRS, 0, S,
    As é selecionado dentre o
    CHS, CHR ch2í crr7, CR7Rs, 0, S, SO, S02
    A« selecionado dentre o
    CH3, ciclo da fórmula C(CH.2).
    0, S, SO, S02
    SO, S02, NH e NR3;
    grupo consistindo
    SO, SOj, NH e NRy grupo consistindo
    NH, NR7, CH. e CR?;
    grupo consistindo de de em que
    NH, SR9, CH e CRÔ;
    As é selecionado dentre ch2, chr
    CRnRu, ÇH2CH2
    CHRsiCHRis, 0, S, SO, S0£, RH, NRU, CH
    Bi é selecionado dentre o
    CH2, CHR«, CRuRi4, 0,
    SO, S02, NH
    B;> é selecionado der.r te o
    CHRxa, CR^sRjg, CR,/; θ CC·;
    CHi-t., grupo
    CHRUCHS e CRn;
    consistindo de
    CfeCHRn.
    grupo consistindo
    NRn, CRn e CO;
    grupo consistindo de de
    B3 ê selecionado dentre o grupo consistindo de alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, arila, arílalquila, alquilacarbonila, alguilacarbonila ramificada, a r 11 c a r bon i 1 a, a 1 c ó>: 1 c a.rboni 1 a, e a 1 qu 11 su 1 f on í 1 a;
    8á ê selecionado dentre o grupo consistindo de nulo, Cy-Cg alquila, CH2f CHsCHg,
    3s é selecionado dentre o grupe consistindo de alquila ramificada, alquila halogenada, a r1 a ,
    CHRi9, alquila, substituída om carbociclo a 1 qú ia a carbociclo e arilalquila;
    Di é urn grupo arila ou um ciclo;
    Bs, R&, Rs, R? t R$ t Rs t Rw,
    R;
    WSã R'iip d ;
    dentre c grupo consistindo alquilóxi, alquila, alquila alquila halogenada ramificada e R£o são
    η. Bis, Ro, Rm, ín d span dentemente selec i cnados de oiano, halogênio, hidroxila, ramificada, alquila halogenada, arila, arilal.qui.la, carbocic1ο, carboci clo~a1qu ila, alqui 1 aca rbon ila f alquilacarbonila ramificada, alquilcarbonila halogenada, alquilcarbonila halogenada ramificada, arilcarbonila e a1cóxícarboni1a;
    5 em que não mais do que 2 dí»n;t? 5 de A3 , A2r A3í
    Ã-4, e As pudera ser nulos ao mesmo tempo, em que o número de hetexoátomos em Ai , A?, A3, Aí, Aj nâ.o pode exceder 2 ao mesmo tempo;
    era que as ligações entre Aj , A2, A3, A« e As não 0 pudera ser S-0, S~S, ou S-N; e em que alquila é uma cadeia de carbono linear tendo de 1 a 10 átomos de carbono; em que o ciclo não é aromático;
    em que cada ςρ ,λ·ο arila é um grupo aromático 5 mouucíolico ou um grupo aromático biciclico;
    em que cada ciclo é um sistema de anel não aromático monccíclico ou biciclico; e era que os seguintes compostos são excluídos:
    1) 2-[((2-[2-etil-2-metil-4-(4-metilfenil}oxan-40 il1etil}amino) metil]fenol
    Figure BR112013024136A2_C0018
  2. 2) {2-[z-etil-4-H-fluorofenil)~2~ metiloxan-4-il]etil) amino) metil]fenol
    Figure BR112013024136A2_C0019
  3. 3) {2 - [2,2-dimeti 1-4- /4-metí 1 fenil) ox.an-4i 1 ] etil} f H~metóxifenil) metil]amina •me t i 1 f en i 1) o xa π - 4
    Figure BR112013024136A2_C0020
    {2- [ (4S*
    2,2~d.i metil feniletil] amina
    Figure BR112013024136A2_C0021
    4R*)-2,2- d ime t i 1 - 4 metilfenil)oxan-4-il]etil} feriiletil] aminaIS)
    Figure BR112013024136A2_C0022
    benzil{{2~[2>2-dimetil~4-(4-metilfenil)oxan~
    4-i1 ]. et i1})amina
    Figure BR112013024136A2_C0023
    MC
  4. 7) 2~[( {2-[2~etii-4-(4~.fluorofenil) “2-metilaxanamino) metil]fenal
    Figure BR112013024136A2_C0024
    benz11[2 ~(2 r2-dimet i1-4-feniloxan-4ct
  5. 11)etil]amina
    Figure BR112013024136A2_C0025
    9} {2~[2-etil~4“(4~fluorofenil)~2-metiloxan-4 iljetil} ί(4- metôxi fenil) metil] amina
    10)
    Figure BR112013024136A2_C0026
    [(3,4-dimetoxifenil)metil)] fluorofenil)~2f 2-dimetiloxan~4~il]etil})amina
    Figure BR112013024136A2_C0027
    11)
    4-metoxifenil) -2,2-dimetiloxan-4~ iljetil}(l-feniletil) amina
    Figure BR112013024136A2_C0028
    [ (4-clorofenil) metil ] ({2 - [ 4- (4~metóx.ifenil) 2#2“dimetiloxan-4-il]etil})amina metiloxan-4-il]etil}) amina
    Figure BR112013024136A2_C0029
    NH-V
  6. 14) [(3,4-dimetdxifenil)metil]({2-[2-etil-4~(2 metôxifenil) ~2-metilozan-4~ .11 ] etil}) amina
    Figure BR112013024136A2_C0030
    4-[({2- [4-(2-metoxifenil)~2,2-dimetilQxan~4 metil} -Ν,Ν-dimetilaniliná
    Figure BR112013024136A2_C0031
    MH-—·'
    4-(4-fluorofenil dimetiloxan-4-il]etil} )
    Figure BR112013024136A2_C0032
    2“dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-;
    etill ( 1 -feniletil)
    Figure BR112013024136A2_C0033
    IS) [2-(2,2—dímetil-4-feniloxan-4—i metoxifeni1)metil] amina
    Figure BR112013024136A2_C0034
    (4-(4-Fluorof enil) -2 f 2-dim.et i loxan-4 i1]eti1} [(4-metóxifeni1)meti1}amina e
    20) [ {3, 4-dimetôxi.fenil)metil] [2-(2,2~dimetil~4~ fenilaxan~4-il)etil]amina
    Figure BR112013024136A2_C0035
    Figure BR112013024136A2_C0036
    19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que os grupos arila ou os grupos ciclo tem 1-3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S.
    20. Composto de acordo com as reivindicações 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que cada grupo arila ou cada grupo ciclo é independentemente substituído com um ou mais grupos de substituição selecionados dentre o grupo consist indo de F, Cl, Br , CH5f CH2CH3, CH2F, CHFs, CF?, n-Pr, n~Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CR, OH, OMe, ÓEt, Q-iPr, OCF3, metóxicarbonila, metanossulfonila, Ph, benzila, formila, e acetila.
    21« Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-20,·. caracterizado pelo fato de que cada grupo arila é independera emente selecionado dencre o grupo consistindo de:.
    Figure BR112013024136A2_C0037
    Figure BR112013024136A2_C0038
    Figure BR112013024136A2_C0039
    5 em que Χχ e no ciclo sâo independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de 0, S, N, bH, e NRie, em que Ris é selecionado dentre o grupo consistindo de ciano, halogênio, hidroxila, alquilóxi, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, alquila halogenáda
    10 ramificada, arila, arilalquila, carbocíclo, carbocicloalquila, alquilacarbonila, alquilacarbonila ramificada, alquil.carbon.ila halogenada, alquil carbonila haiogenada ramificada, atilcarbonlla e alcoxícarbonila
    23. Composto de acordo com qualquer uma das
    15 reivindicações 18-23, caracterizado pelo fato A;; e A« são conectados per uma ponte carbono.
    24. Composto de acordo com. a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a ponte compreende -CH:.·- ou -CH2.CH2~ .
    20 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-24, caracterizado pelo fato d® que quando o carbono conectados a D;. é fusionado com outro anel, Ai, As, Α·>, fp, A·:, formam um anel selecionado dentre o grupo consistindo de benzeno, piridina, pirimidina, furano·, 25 tiofeno e piridazina»
    26» Composto de acordo com a reivindicação 25, caracteri«ado pelo fato de que o anel formado por Aj, A2, Ã3, A4í As ê independentemente substituído múltiplas vezes com um membro do grupo consistindo de cianc, halogênio, 5 alquila, alquila ramitív.da, ilquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, formila, acetila., amino, alqui lamino, díalquilamino, mercaptanila, e aIquilamerca.ptanila.
    27» Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-26, caracterizado pel© fato de que Ri, .0 Rzr Ksr &S, R? , Rg, Rs, R1C, Ru, R'2, Rn, R14f Rj..g, R<g, R18, R^, e Rae são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, Cfí2F, CHFl, CF3, np.ropila, n-butila, isobutila, sec-butila, isopropila, terc~ butila, CN, OH, OCHj OCH2CH3, O-i-propila, metôxícarbonila, 5 fenila, benzila, CHO, e COCH-,?.
    28. Composto de acordo com. qualquer uma das reivindicações 18-27, caracterizado pelo fato de que R.i e R2, R§ e Rg, R? a Rg, Rs e Rio, Ru e R22, R13 e R14, Ris e Rjg, Rj.s e R;m,· ou Rm e Ris, independentemente, formam um ciclo
    0 monocíclico ou heterociclo.
    29. Composto de acordo com qualquer Uma das reivindicações 18-28, caracterizado pelo fato de que cada arila é i.ndependentemente substituída múltiplas vezes com grupos selecionados dentre ciano, halogênio, alquila, '5 alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, al qu il ôx i., amino, al qui .1 amino, di a Iqu i lamino, me reap ta n i.l a, a1qu11amer captani1a, alqui1s u1fon11a, amiηo s s u1fon i1a, a 1 qu 1.1 am i no s s u 1 f o n i 1 a, a 1 qu i 1 a car bon i 1 a, a 1 có x 1 ca r b o n i 1 a, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, í0 dialquilaminocarbonila, arila, arílalquila, ciclo e cicloalguila.
    30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-29, caracterizado pelo fato de que cada ciclo é independeutemente substituído múltiplas vezes com grupos selecionados dentre ciano, halogênio, alquila,
    5 alquila ramificada, alquila haiogenada, hidróxíla, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilamercaptanila, alquilsuitonila, aminossulfonila, alquilamlnossulfonila,- alquilaoarbonila, alcoxicarbanila, aminocarboni ia, aIqu ilaminoca rbonila,
    10 dialquilaminecarbonlla, arila, arilalquila, ciclo e cic..?alquila.
    31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-30, caracterizado pelo fato de que as ligações entre Αχ e Aa, Aa e A.?, A3 e A,5, A,3 e A§., Ag e A$, Ag
    15 e Ai e Ag e A? são independentemente uma ligação única ou uma ligação dupla.
    3:2. Composto de acordo oom qualquer uma das reivindicações 18-31, caracterizado pelo fato de que as ligações entre Aj e sp, A3 e Aj, A.j e As, A« e A.g, A?, e Ag,· Ag 20 e Ai e Age Ά? não são simultaneamente ligações duplas.
    33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-32, caracterizado pelo fato de que te, Ra, Rs? Rs? R'>, Rg, Rg, Ria, Rn, Rn, Ria, Ru< Ri-s-, Ris? Ris, R3..ô, e R2(j são independent emente selecionados dentre o grupo
    25 consistindo de F, Cl, Br, CH3, C.H,CH3, CBSF, CHF,, CF3, npropila, n-butila, isobutila, sec~butíla, í-propila, t~ butila, CF, OH, OCH-a, QCH.;jCH3, O-í-propila, metôxicarboníla, fenila, benrila, formila, e acetila.
    34. Composto caracterizado pelo fato de ter a
    30 estrutura de Fórmula II:
    Figure BR112013024136A2_C0040
    em que:
    Αχ- ê selecionado dentre o grupo consistindo de CHs, CHR.j & CRj.Ríjí
    5 A.} é selecionado dentre o grupo consistindo de
    CHx# CHR*, CRsRjo e um oiclo da fórmula C(CHjaif em que n «= 2-5;
    Rs, R.e, R$ e Rio são independent emente selecionados dentre o grupo consistindo de CH?, CHSCH3, 0 CH3F, CHFíz CF3, n~Pr, n-Bu, i~Bu, seç-Bu, i~Pr, t~Bu e fenila;
    B? é selecionado dentre o grupo consistindo de H, alquila, alquila ramificada, arila, arilalquila, a Iqui laca rbon.i la, alquilacarbon i la r ami ficada,
    5 arilcarbonila, alcóxiearbonila e alquilsulfonila;
    B.3 é selecionado dentre o grupo consistindo de nuio, CHjf ?He CO;
    B$ ê selecionado dentre o grupo consistindo de alquila, alquila ramificada, carbocíclo,. alquila Q substituída com carbooiclo, arila s arilalquila; e
    D? é arila.
    35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cada grupo arila é independentemente substituído com um ou mais de Γ, Cl, Br, .5 CHj, C.HjCH?, CH?Ff CHFx, CF3, n~Br, n-Bu, i~Bu, sec-Bu, i-Pr, t-BU, CN, OH, OMe, OEt, Õ-iPt, OCF3, NH2., NHMe, PMea, metôxicarbonila, metanoss.ulf onila. Ph, benzils, fornula e ácetila.
    35. Composta de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que N não é ligado diretamente a um heteroátamo.
    37, Composto de acordo com a reivindica çao 3.4,
    5 caracterizado pelo fato de que fp e R^, ou ío. e Rio formam um carbociclo mcnocíclico.
    38. Composto de acordo com a reivindicação 34, oaxacteriaado pelo fato de que A;> e A,? são conectados por uma ponte carbono,
    10 39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a ponte compreende ~CH2- ou -CHClU;: ~ .
    40... Composto de acordo com. a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cada arila ou ciclo 15 independentemente tem 1~3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados dentre o grupo consistindo de Cf N e S, são nao stmatttuxdos, ou. su.ost.x<.:U.i.uos com grupos de substituição selecionados dentre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, .CHF2, CF3, n-Prr n~Bu, i-Bu, 20 See-Ba, i~Pr, t~Bu, CN, OH, ÔMe, OEt, .O~iPr, QCF3, metóxioarbonila, metanussulfonila, Ph, benzila, form.ila, e acetila.
    41. Composto de. acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cada arila é
    25 independentemente selecionada dentre o grupo consistindo de:
    Figure BR112013024136A2_C0041
    Figure BR112013024136A2_C0042
    Figure BR112013024136A2_C0043
    Figure BR112013024136A2_C0044
    A't*'
    Figure BR112013024136A2_C0045
    Figure BR112013024136A2_C0046
    Figure BR112013024136A2_C0047
    CHz, CHRg estrutu
    Figure BR112013024136A2_C0048
    em que:
    A2 é selecionado dentre o grupo consistindo de e CR5R5;
    é selecionado dentre o grupo consistindo de
    CH2í CHRg, CRyRiíj e um ciclo da fórmula €(0¾)^ em que π =
    2-5;
    r5, R.5, r» e R1S sãc- independent ement e selecionados dentre o grupo consistindo de CHS, CH CH ,
    5 CH2F, CH5 , CF?o n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu e fenils;
    B3 é selecionado dentre o grupo- consistindo de H, alquila, alquila ramificada, arila, arilalquila, alquilacarbonila, alquilacarbonila ramificada,
    10 arilcarbonila, alcóxicarbonila e alquilsulfonila;
    Bs é selecionado dentre õ grupo consistindo de nulo, CHs, CHR;í$, CR^RjO e Cl);
    Bs é selecionado dentre o grupo consistindo de alquila, alquila ramificada, carbociclo, alquila 15 substituída com. carbociclo, arila e arilalquila; e
    Di é uma arila.
    43. Composto de acordo cem a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que cada grupo arila ê independentemente substituído com um ou mais de F, Cl, Br,
    20 CH;s, CHsCHs, CHF2, CF3, π-Pr, n-Bu, i~Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCFj, NH2, NHMe e NMe2, metõxicarbonila, metancssulfonila, Rh, benzíla, formila, ou acetila>
    44. Composto de acordo com a reivindicação 43,
    25 caracterizado pelo fato de que N não é ligado díretamente a um net e.roa tomo.
    45. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que Rs e Ri?, ou R3 e formam um carbociclo monociclico.
    30 4€. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pele fato de que A- e A.? são conectados por
    12
    uma ponte carbono.
    47. Composto de acordo com a reivindicação 46,
    caracterizado pelo fato de que a ponte compreende -CHg- ou -ch2çh2-.
    48. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterirado pelo fato de que os grupos arila e/ou grupos ciclo tem. 1-3 heteroátomos, em que os heteroá tomos são selecionados dentre o. grupo consistindo de 0, N e S.
    49. Composto de acordo com a reivindicação 48,
    caracterizado pelo fato de que cada grupo arila e/ou ciclo grupo é independentemente substituído com um ou mais de F, Cl, Br, CHj, C.H;ãCH3, CHSF, CHF2< CF2í n-Pr, n-Bu, i~Bu, see-
    Bu, i-Pr, t~Bu, Cd, OH, OMe, OEt, 0~iPr, OCFi,
    metóxicarbonila, metancssulfonila, Ph, benzila, formula, e acetila.
    58. Composto de acordo com a reivindicação 42,
    caracterizado pelo fato de que cada arila é independentemente selecionada dentre o grupo consistindo de:
    Figure BR112013024136A2_C0049
    Figure BR112013024136A2_C0050
    Figure BR112013024136A2_C0051
    ®s· ds. A xz xgz
    I / dr
    1V-3, ou
    Figure BR112013024136A2_C0052
    em que Rn e Rzz são independentemente H pu CHy
    Aá é selecionado dentre o grupo consistindo de
    CHg, CR9R1.0 e um ciclo da formula 2)Λ, em que n = 2~5;
    R9 e Rio são independentemente CH3 ou CH2CH3;
    B.3 é Hr CH3, ou “(CHzlCHz, em que n = 2~3;
    B« ê selecionado dentre o grupo consistindo de nulo, CH;·, C-C.·: alquila, CH?CH;: ou -C.HCH3 3$ é selecionado dentre o grupo consistindo de - CCHs) KCH3, em que n - 2~3, ~ C(CHj)3, ciclohexila, ciclopentila, arila e arilalquíla;
    Di é a fenila ou 2-piridilá, em que a fenila ou 2-piridila podem ser independentemente mono ou múltiplas vezes substituídas com um membro do grupo cons1stindo de F, Cl,· Br, CF, OCF e CH; e em que o grupo arila é selecionado dentre grupo consistindo de
    Figure BR112013024136A2_C0053
    Figure BR112013024136A2_C0054
    caracterizado pela fato de que cada grupo axila, temia, c 2~óiridila é independentemente substituído com um ou mai de F, Ci, Br, CH , Cd, OH, OMe, OEt, CF , OCF , c
    Figure BR112013024136A2_C0055
    Figure BR112013024136A2_C0056
    Figure BR112013024136A2_C0057
    Figure BR112013024136A2_C0058
    Η
    Figure BR112013024136A2_C0059
    em que Eh é uma arila opcionalmente mono ou múltiplas vezes substituída;
    Bs é uma arila cprj ”'alme.n.te ®no ou múltiplas vezes substituída ou carbo-cielo;
    em que arila é selecionada dentre o grupo consistindo de:
    Figure BR112013024136A2_C0060
    Figure BR112013024136A2_C0061
    em que o carteeicio é ciclohexila, ciclohexenila. cu cíclopentila,
    54* Composto de acordo com a reivindicação 53r caracterizado pelo fato de que D;5 é fenila, 2-pi.ridila, 3pirídila t ou 4-piridíla independentemente opcionalment.e mono ou múltiplas vezes substituídas.
    55. Composto de acordo com a reivindicação s 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que D; é οροί ona Imente independent emente substituído com um ou mais de F, Cl, Sr,
    5. I, QCF3, cn3, ou CF,?.
    56. Composto de acordo com a reivindicação s 53 ou 54, caracterizado pelo fato Eh não é substituído.
    57. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 53-56, caracterizados pelo fato de que Bs é
    0 independeutemente opcionalmente mono ou múltiplas vezes substituído
    Figure BR112013024136A2_C0062
    Figure BR112013024136A2_C0063
    Figure BR112013024136A2_C0064
    58. Composto de acordo com qualquer uma das
    5 reivindicações 53-57, caracterizado pele fato de que ê independentemente substituído com um ou mais de Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH'3, CF3, ou metano sulfonila.
    59. Composto de acordo com. qualquer uma das reivindicações 53~58f caracterizado pelo fatõ de que S» é independentemente substituído com dois on mais de Cl., Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, ou metano sulford la.
    60. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de:
    [ (4-c.lorofenil)metil] ([2- (4- (4-metóxifenil) ~2,2~ .dimetilo.xan-4-il] etil})amina;
    Π 3,4~dimetóxífeníIJmetil] [2- (2,2~dimetil~4 feniloxan~4-il)etiljamine
    2~[ ([2~ [2-etil-2-met 11-4-(4-metilfen.il) ox.an-411]et11}amine)met11]fenol;
    [2- (2,2-dímeti.l-4~fenilGxan-4~i.l)etil] [ (2f luorofeni.1.} metil ] amina;
    4-[((2-[4~(2-metóxifenil}~2,2-dimetiloxan-411]et11}amino)metil]-Ν,Ν- dlmetilaniXina;
    2- [ ( {2- [2-et 11.-4- (4-f luerofenil) -2-met iloxan-4 il] etil} a.mino)metil] fenol; e [ (3-metóxithi'ophen~2-il)metil ] {{'2-[ (9R) ~9~ (pirídin.-2-il) -6-oxaspiro [4.5} decan-9- 11] etil }) amina.
    Ό 61. Composto, caracterizado pelo fato de tez a estrutura de:
    Figure BR112013024136A2_C0065
    Figure BR112013024136A2_C0066
    62. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais compostos de acordo com qualquer ama das reivindicações 1-61 e veículo
    5 farmaceuticamente aceitável.
    63. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos um analgésico eu analgésico não opi ó i de adiei on a .1.
    10 64. Composição farmacêutica de acordo cem as reivindicações 62 ou 63 caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos um agente anti-constipação adicional.
    65. Método de tratamento de dor, caracterizado 15 pelo fato de compreender a administração a um indivíduo ou a um indivíduo em necessidade do mesmo, de um composto de acordo eom qualquer uma das reivindicações 1-61 ou a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64.
    20 66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fate de que o composto é selecionado dentre o grupo consistindo de [ (4~clorofenil]metil] ({2- [4- (4~metôxifenil.) -2,2dimetiloxan-4.·-· 11] etil):) amina;
    [ (3, 4-dimetõzifenil) met.11] [2~ (2,2-dimetil-45 feniloxan-4-il)etil] amina
    2- [ ({2- [2~etil~2~metil“4~-(4-meti 1 fenil) oxan-4i11 et11)amino) metil]fenol;
    (.2- (2,2-dimetil-4-fen.iloxan-4-il) etil] [ (2fluorofenil;metil]amina;
    10 4~[({2-[4~(2-metóxifenil)-2,2-dimetiloxan~411] etil) amino) met.il] -N,'N-dimetilanilina;
    2- [( {2-[2-etil~4-(4-fluorofenil)-2~metiloxan~411]etil)· amino)metil] fenol; e [ (3-metôxitiofen-2-il)metil] ({2- [ (9R) - 9-- (piridin15 2-11) -6-oxaspi.ro[4·.5] decan-9- 11] etil }) amina»
    67. Método de acordo com as reivindicações 65 ou
    66, caracterizado pelo fato de que dois ou mais compostos são administrados.
    68. Método de acordo com qualquer uma das 20 reivindicações 65-67, caracterizado pelo fato de que o composto é co-administrado simultaneamente ou sequencialmente com um analgésico adicional.
    69. .Método de acorda com qualquer uma ias reivindicações 65-66,. caracterizado pelo fato de que o
    25 composto ê oo-administrade simultaneamente ou sequencialmente com um agente antí-constipaçâ-o.
    70. Processo de preparação de um composto de acordo com qualquer uma d.as reivindicações 1-62, caracterizado pelo fato de compreender:
    Figure BR112013024136A2_C0067
    Mbt iM-Wl
    Ssjswçfc HPle «uir&
    MS
    Figure BR112013024136A2_C0068
    ,.^^.^^λν.,,,,,·,.
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    Figure BR112013024136A2_C0069
    K(JM. fcsasess gSea
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    Figure BR112013024136A2_C0070
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    Figure BR112013024136A2_C0071
    MS :>,!·,i
    R ~ íésMs. tersiís s«cstóu<sSs smi sn$s sutssuwkís, p«iiíSss. iwntMa suasstisite, | ten&oente fteter&sfii» sararas] <.3! &0<.ÍClt,l MíiSWX-S&í » f#S,i:
    Âbwdagem de aSHrlnwdlslkno para scmsr <? centro de oarbonn cpmem&rto
    Figure BR112013024136A2_C0072
    Figure BR112013024136A2_C0073
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    Figure BR112013024136A2_C0074
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    Figure BR112013024136A2_C0075
    R e S' sso <M«pe<xJe*Me<$
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    JWrase:». 3 ®te
    Figure BR112013024136A2_C0076
    pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um o u ma1s dos segu1nt as compost o s:
    [. (4-clorofenil)metil] (-{2- [4- (4-metóxifenil) -2/2dimetiloxan~4~il]etil))amina [(3,4-dimetóxl f enl1)metí1] [2-(2,2-d1met11 -4 feniloxan~4-il.) etil ] amina
    2- [ ({2~ [2-etíl-2-metil-4- {4~metí.lfenll) oxan-411 j áx 11 > am i n o} mar ,r r ] f ene 1 [2-(2,2~dímetíl-4-fenilçxan~4-i1)etil][(2flucrofení1)metil]amina
    4- [ ({'2- [4- (2 -metoxifenil) -21 2-dimetiloxan-4il]axil}amino)metil]-2,K- dimetilanllina [ ({2- [í-etil-í- (4-fluoro.fen.il) -z-metiloxan-áiljetil) amino/mstil] fenol; e [{3-metóxithiophen~2-il)meti1]({2-í(9R)-9(piridin-2-il)-6-oxaspiro [4,5]decan-9- il] etil ])amina.
    5 72. Composto ou composição definidos, em qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de ser para prevenir ou tratar dor em um mamífero.
    73. Composto ou composição definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de .10 ser para a fabricação de um medicamento para evitar ou tratar der em um mamífero.
    74. Uso de qualquer composto ou composição como descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de ser para evitar ou tratar dor era.
    15 ura moral fero.
    75. Uso de qualquer composto ou composição como descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para evitar ou tratar dor em. um mamífero.
BR112013024136-5A 2011-03-23 2012-03-23 Compostos ligantes de receptor opióide, seu processo de preparação, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos BR112013024136B1 (pt)

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