BR112013024136B1 - Compostos ligantes de receptor opióide, seu processo de preparação, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos - Google Patents

Abstract

LIGANDOS DE RECEPTOR DE OPIÓIDE E MÉTODOS DE USAR E FABRICAR OS MESMOS. Este pedido descreve compostas que podem atuar como ligandos de receptor de opióide, cujos compostos podem ser usados no tratamento de, por exemplo, dor e distúrbios relacionados com dor.

Description

CAMPO

[0001] Este pedido se refere a uma família de compostos que atuam como ligantes de receptores opióides. Tais compostos podem proporcionar um benefício terapêutico no tratamento de dor.

ANTECEDENTE

[0002] Os receptores de opióides (ORs) mediam as ações de morfina e opióides de tipo morfina, incluindo a maioria dos analgésicos clínicos. Três tipos de receptor de opióide molecularmente e farmacologicamente distintos foram descritos: δ, K e μ. Além disso, acredita-se que cada tipo tenha subtipos. Todos os três tipos deste receptor de opióide parecem compartilhar os mesmos mecanismos funcionais a um nível celular. Por exemplo, a ativação dos receptores de opióides causa inibição de adenilato ciclase, e recruta β- arrestina.

[0003] Quando as doses terapêuticas de morfina são dadas aos pacientes com dor, os pacientes relatam que a dor é menos intensa, menos desconfortável, ou que passa completamente. Além de experimentar alívio de aflição, alguns pacientes experimentam euforia. No entanto, quando a morfina em uma dose selecionada para aliviar a dor é dada a um indivíduo livre de dor, a experiência não é sempre agradável; náusea é comum, e vômitos também podem ocorrer. Sonolência, incapacidade para se concentrar, dificuldade em atividade mental, apatia, atividade física diminuída, acuidade visual reduzida, e letargia podem resultar.

[0004] Existe uma necessidade continuada para novos moduladores de OR a serem usados como analgésicos. Existe outra necessidade para agonistas de OR como analgésicos tendo efeitos laterais reduzidos. Existe ainda outra necessidade para agonistas de OR como analgésicos tendo efeitos colaterais reduzidos para o tratamento da dor, disfunção imune, inflamação, refluxo esofágico, condições neurológicas e psiquiátricas, condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para o abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarréia, agentes cardiovasculares e/ou agentes para o tratamento de doenças respiratórias e tosse.

SUMÁRIO

[0005] Este pedido descreve ligantes de receptor de opióides (OR). Também descreve métodos de modular a atividade do receptor de opióide usando as composições descritas aqui. Algumas composições descritas aqui atuam como agonistas do receptor de opióides. Outras composições descritas aqui atuam como antagonistas do receptor de opióide.

[0006] Este pedido descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula I:

[0007] Na estrutura acima, as variáveis AI, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, B5, e D1 podem ser selecionadas dentre os respectivos grupos de porções químicas descritas depois. Os derivados de ligante de OR e miméticos também são fornecidos. Também são providos processos para preparar estes compostos.

[0008] Este pedido também descreve as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos, como descrito neste pedido, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Naturalmente, os compostos descritos aqui podem ser empregados em qualquer forma, como um sólido ou uma solução (por exemplo, solução aquosa) como é descrito depois. Os compostos aqui descritos, por exemplo, podem ser obtidos e empregados em uma forma liofilizada sozinhos ou com aditivos apropriados.

[0009] Também são fornecidos métodos para tratar dor e distúrbios relacionados com a dor. Tal método deve compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos descritos aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0010] Este pedido descreve uma família de compostos ligantes de OR com um perfil singular. Os compostos descritos aqui atuam como agonistas ou antagonistas de transdução de sinal mediada por receptor de opióide (OR). Os ligantes destes receptores podem ser usados para tratar as patologias associadas com ORs incluindo dor e distúrbios relacionados com a dor.

[0011] Compostos também compreendem a fórmula I: em que: A, é nulo, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH ou NR1; A2 é nulo, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH ou NR5; A3 é nulo, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH ou CR7; A4 é nulo, CH2, ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH ou CR9; e A5 é nulo, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH ou CR11.

[0012] Não mais do que 2 dentre 5 Aa (especificamente A1, A2, A3, A4, A5) podem ser nulos ao mesmo tempo. O número de heteroátomos de AI a A5 não pode exceder 2 ao mesmo tempo, e O-O, S-O; S-S; os fragmentos de S-N na estrutura de anel são excluídos desta composição.

[0013] O anel contendo AI, A2, A3, A4, A5 e o carbono conectado a D1 podem ser fundidos com outro anel, como benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou piridazina, mas não limitado a estes exemplos, onde o biciclo resultante é quimicamente estável e sinteticamente acessível. Também deve ser entendido que os anéis fundidos acima mencionados podem ser poli- substituídos com ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, formila, acetila, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, e outros grupos de substituição pequenos. As ligações entre AI e A2, A2 e A3, A3 e A4, A4 e A5 podem ser independentemente uma ligação única ou uma ligação dupla. As ligações entre AI e A2, A2 e A3, A3 e A4, A4 e A5 não podem ser uma ligação dupla ao mesmo tempo.

[0014] A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono. Exemplos de tal ponte incluem -CH2-, e -CH2CH2-.

[0015] B1, é CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 ou CO. B2 é CH2, CHR15, CR15R16, CR15 ou CO. B3 é H, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, arila, arilaquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila ou alquilsulfonila. B4 é nulo, C1-C6 alquila, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ou CO. Em algumas modalidades, quando B4 é alquila um ou mais dos hidrogênios podem ser substituídos com um deutério. B5 é alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, alquila substituída por carbociclo, arila, carbociclo ou arilalquila.

[0016] Arila, carbociclo (não aromático)/heterociclo (não aromático com 1-3 heteroátomos, incluindo O, N, S) são ou não substituídos, ou substituídos com grupos de substituição pequenos. Os grupos de substituição pequenos podem ser ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arila, arilaquila, carbociclo ou carbociclo-alquila. Em algumas modalidades, os grupos de substituição pequenos são selecionados dentre F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t- Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoxicarbonila, metanossulfonila, Ph, benzila, MeSO2, formila, e acetila.

[0017] Carbociclo pode conter ligações duplas, mas eles não devem ser aromáticos.

[0018] D1 é um grupo arila ou um carbociclo.

[0019] Um grupo arila é ou um grupo monocíclico aromático ou um grupo bicíclico aromático, que pode conter heteroátomos no grupo aromático (por exemplo, heteroarila). As seguintes estruturas são alguns exemplos de grupos arila representativos, mas os grupos arila não são limitados aos mesmos:

[0020] Carbociclo é ou um sistema de anel monocíclico ou um bicíclico não aromático. As seguintes estruturas são alguns exemplos de carbociclo representativo, mas o carbociclo não é limitado a estes exemplos: em que Xi, e X2 nos exemplos de carbociclos são independentemente O, S, N, NH ou NR18.

[0021] Os grupos arila podem ser independentemente mono- ou poli- substituídos com ciano, halogênio, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, hidroxila, alquilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercaptanila, alquilmercaptanila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arila, arilaquila, carbociclo, carbociclo-alquila, e/ou outros grupos de substituição pequenos. Em algumas modalidades, os grupos de substituição pequenos são selecionados dentre F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoxicarbonila, metanossulfonila, Ph, benzila, formila, e acetila.

[0022] D1 é uma arila, ou um carbociclo.

[0023] R1, R2, R5, R6, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, e R20 são independentemente: ciano, halogênio, hidroxila, alquilóxi, alquila, alquila ramificada, alquila halogenada, alquila halogenada ramificada, arila, arilaquila, carbociclo, carbociclo- alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, alquilcarbonila halogenada, alquilcarbonila halogenada ramificada, arilcarbonila ou alcoxicarbonila. Em algumas modalidades, RI, R2, R5, R6, R7, Rθ, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, e R20 são independentemente F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t- Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-i-Pr, metoxicarbonila, fenila, benzila, formila ou acetila, sempre que uma estrutura resultante é estável.

[0024] R1 e R2, R5 e R6, R7 e Rθ, R9 e R10, Rue R12, R13 e R14, R15 e R16, R19 e R20, ou R15 e R19 podem formar um monociclo.

[0025] Me é metila; Et é etila; i-Pr é i-propila; t- Bu é t-butila; Ph é fenila.

[0026] Em algumas modalidades, os seguintes compostos podem ser excluídos a partir do gênero de compostos: 1) 2-[({2-[2-Etil-2-metil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil} amino) metil] fenol 2) 2-[({2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} amino) metil] fenol 3) {2-[2,2-Dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4il] etil} [(4-metoxifenil) metil] amina 4) {2-[(4S*, 4R*)-2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- 11] etil} [(1R)-1-feniletil] amina 5) {2-[(4S*,4R*)-2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- il] etil} [(1S)-1-feniletil] amina 6) Benzil ({2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil}) amina 7) 2-[({2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil} amino) metil] fenol 8) Benzil [2-(2,2-dimetil-4-feniloxan-4-il) etil] amina 9) {2- [2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil}[(4- metoxifenil) metil] amina 10) [(3,4-Dimetoxifenil) metil]({2-[4-(4-fluorofenil)- 2,2-dimetiloxan-4- il] etil}) amina 11) {2-[4-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} (1-feniletil) amina 12) [(4-Clorofenil) metil]({2-[4-(4-metoxifenil)-2,2- dimetiloxan-4-il] etil}) amina 13) Benzil ({2-[2-Etil-4-(2-metoxifenil)-2-metiloxan- 4-il] etil}) amina 14) [(3,4-dimetoxifenil) metil]({2-[2-etil-4-(2- metoxifenil)-2-metiloxan-4-il] etil}) amina 15) 4-[({2-[4-(2-Metoxifenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} amino) metil]-N,N dimetilanilina 16) Benzil ({2-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetiloxan-4- il] etil}) amina 17) {2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil}(1-feniletil) amina 18) [2-(2,2-Dimetil-4-feniloxan-4-il) etil][(4- metoxifenil) metil] amina 19) {2-[4-(4-Fluorofenil)-2,2-dimetiloxan-4-il] etil} [(4-metoxifenil) metil] amina [(3,4-Dimetoxifenil) metil][2-(2,2-dimetil-4- feniloxan-4-il) etil]amina

[0027] Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula II-1 e II-2: em que A2 é CH2, CHR5, CR5R6; A4 é CH2, CHR9, CR9R10, ou um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5.

[0028] Além disso, R5, Re, R9 e R10 são independentemente CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i- Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, ou fenila. Ainda, R5 e Re, ou R9 e

[0029] A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono. Esta ponte pode ser -CH2- ou -CH2CH2-.

[0030] Ainda, B3 é selecionado dentre os seguintes: H, alquila, alquila ramificada, arila, arilalquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila, e alquilsulfonila. Em algumas modalidades, B3 é C1-C5 alquila. Em algumas modalidades, B3 é H.

[0031] Ainda, B4 é nulo, C1-C6 alquila, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ou CO. Ainda mais, R19 e R20 podem formar um monociclo da fórmula (CH2)n, onde n = 2-4. B5 é alquila, alquila ramificada, carbociclo, alquila substituída por carbociclo, arila ou arilalquila.

[0032] Ainda, D1 é uma arila. Exemplos dos grupos arila são mostrados acima.

[0033] Cada grupo arila pode ser independentemente mono- ou poli- substituído com F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O- iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoxicarbonila, Ph, benzila, formila, ou acetila. Isto é, cada grupo arila pode ser poli- substituído com o mesmo substituinte (isto é, 2 grupos cloro) ou apenas ser poli- substituído, apesar de com grupos diferentes (por exemplo, um grupo arila com 1 cloro e 1 grupo metila seria considerado poli- substituído).

[0034] Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula III: em que A2 é CH2, CHR5 ou CR5R6; A4 é CH2, CHR9, CR9R10 ou um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5.

[0035] Ainda, R5, Rθ, R9 e R10 são independentemente CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n- Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, ou fenila. R5 e Rθ, ou R9 e R10 podem formar um carbociclo monocíclico.

[0036] A2 e A4 podem ser conectados por uma ponte de carbono. A ponte pode ser -CH2- ou -CH2CH2-.

[0037] Ainda, B3 é selecionado dentre H, alquila, alquila ramificada, arila, arilaquila, alquilcarbonila, alquilcarbonila ramificada, arilcarbonila, alcoxicarbonila ou alquilsulfonila.

[0038] Ainda, B4 é nulo, Ci-Cθ alquila, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ou CO. Ainda mais, R19 e R20 podem formar um monociclo da fórmula (CH2)n, onde n = 2-4. B5 é alquila, alquila ramificada, carbociclo, alquila substituída por carbociclo, arila ou arilalquila.

[0039] Ainda, Di é uma arila. Exemplos dos grupos arila são mostrados acima.

[0040] Os grupos arila podem ser mono- ou poli- substituídos com F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n- Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoxicarbonila, Ph, benzila, formula, ou acetila.

[0041] Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula IV-1, IV-2, ou IV-3, V, ou VI: em que R21 e R22 são, independentemente, H ou CH3; A4 é CH2, CR9R10 ou um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5.

[0042] Ainda, R9 e R10 são, independentemente, CH3 ou CH2CH3.

[0043] Ainda, B3 é H, C1-C6 alquila ou alquila ramificada.

[0044] Ainda, B4 é nulo, C1-C6 alquila, CH2, CH2CH2, ou -CHCH3.

[0045] B5 é -(CH2)nCH3, onde n = 2-3, -C(CHs)3, ciclohexila, ciclopentila, arila ou arilalquila.

[0046] O grupo arila pode ser selecionado dentre a lista abaixo:

[0047] Todos os grupos arila podem ser mono- ou poli- substituídos com F, I, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, ou metanossulfonila.

[0048] Ainda, em algumas modalidades, D1 é uma fenila, 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila que podem ser independentemente mono- ou poli- substituídos com F, Cl, Br, OCF3, CF3, ou CH3.

[0049] Este pedido também descreve os compostos tendo a estrutura de fórmula V-1, V-2, V-3, VI-1, VI-2, ou VI-3: em que Di é uma arila; B5 é uma arila ou carbociclo.

[0050] Em algumas modalidades, cada grupo arila é independentemente selecionado dentre a lista abaixo:

[0051] Em algumas modalidades, cada grupo arila é independentemente mono- ou poli- substituído. Em algumas modalidades, cada grupo arila pode ser independentemente mono- ou poli- substituído com I, F, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, ou metano sulfonila. Além disso, em algumas modalidades, o carbociclo é ciclohexila, ciclohexenila ou ciclopentila.

[0052] Em algumas modalidades, D1 é uma arila opcionalmente mono- ou poli-substituída. Em algumas modalidades, B5 é uma arila ou carbociclo opcionalmente monoou poli- substituída. Em algumas modalidades, D1 ou B5 é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: em que o carbociclo é ciclohexila, ciclohexenila ou ciclopentila.

[0053] Em algumas modalidades, D1 é fenila opcionalmente mono- ou poli- substituída, 2-piridila, 3- piridila, ou 4-piridila. Em algumas modalidades, Di é opcionalmente substituído com um ou mais de F, Cl, Br, I, OCF3, CH3 e CF3. Em algumas modalidades, Di não é substituído.

[0054] Em algumas modalidades, B5 é opcionalmente monoou poli- substituído

[0055] Em algumas modalidades, B5 é substituído com um ou mais de Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, metanossulfonila e CF3. Em algumas modalidades, B5 é substituído com dois ou mais de Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, e metanossulfonila, ou uma combinação dos mesmos. Isto é, B5 pode ter dois ou mais substituintes, mas não toda a pluralidade dos substituintes precisa ser igual.

[0056] Em algumas modalidades, os compostos tendo estruturas de fórmula VII-1, VII-2, ou VII-3 são fornecidos, em que Di é uma heteroarila ou arila opcionalmente substituída, B3 é H ou alquila, B5 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, e R26 e R27 são cada hidrogênio ou um isótopo do mesmo. Em algumas modalidades, R26 e R27 são deutério. Em algumas modalidades, R26 ou R27 são independentemente alquila. Em algumas modalidades, B3 é C1C5 alquila.

[0057] Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de fórmula VIII ou um enantiômero do mesmo em que Di é uma heteroarila ou arila opcionalmente substituída, B3 é H ou alquila, B5 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, e R26 e R27 são cada hidrogênio ou um isótopo do mesmo. Em algumas modalidades, R26 e R27 são deutério. Em algumas modalidades, R26 ou R27 são independentemente alquila. A4 é como descrito aqui. Em algumas modalidades, B3 é C1-C5 alquila. Em algumas modalidades, o enantiômero é o enantiômero R ou S no carbono, isto é, conectado a Di.

[0058] Em algumas modalidades, um composto tem uma estrutura de fórmula IX ou um enantiômero do mesmo

[0059] Em algumas modalidades, o enantiômero é o enantiômero R ou S no carbono, isto é, conectado a D1.

[0060] Em algumas modalidades, um composto tem uma estrutura de fórmula X ou um enantiômero do mesmo

[0061] Em algumas modalidades, o enantiômero é o enantiômero R ou S no carbono, isto é conectado a D1.

[0062] Em algumas modalidades das estruturas descritas aqui, D1 é um grupo piridila ou um grupo fenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, D1 é uma 2-piridila opcionalmente substituída, 3-piridila, ou grupo 4-piridila ou grupo fenila. Em algumas modalidades, Dl é opcionalmente substituído com um ou mais de, H, OH, álcool de alquila, halo, alquila, amida, ciano, alcóxi, haloalquila, ou alquilsulfonila. Em algumas modalidades, D1 é opcionalmente substituído com um ou mais de H, OH, CI, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3.

[0063] Em algumas modalidades das estruturas descritas aqui, B5 é um grupo tiofeno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, B5 é substituído com um grupo alcóxi. Em algumas modalidades, B5 é substituído com um grupo C1-C5 alcóxi. Em algumas modalidades, B5 substituído com um grupo metóxi. Em algumas modalidades, B5 é substituído com um grupo metóxi. Em algumas modalidades B5 é .

[0064] Em algumas modalidades B5 é H, OH, ciclo, arila, álcool de alquila ramificado ou não ramificado, halo, alquila ramificada ou não ramificada, amida, ciano, alcóxi, haloalquila, alquilsulfonila, nitrito, alquilsulfanila, e R25 é H ou alquila. Em algumas modalidades, R23 e R24 juntos formam uma arila ou ciclo que é fixado a um ou mais dos átomos de B5. R23 uma alquila. Em algumas modalidades Em algumas modalidades, um dentre R23, R24, e R30 é H. Em algumas modalidades, pelo menos um, de R23, R24, e R30 é H. Em algumas modalidades, dois dentre R23, R24, e R30 são H.

[0065] Os seguintes compostos e outros descritos aqui têm atividade agonista para transdução de sinal mediada por OR: [(4-clorofenil)metil]({2-[4-(4-metoxifenil)-2,2- dimetiloxan-4-il]etil})amina, [(3,4-dimetoxifenil)metil][2-(2,2-dimetil-4-feniloxan- 4-il)etil]amina, 2-[({2-[2-Etil-2-metil-4-(4-metilfenil)oxan-4-il] etil}amino)metil]fenol, [2-(2,2-dimetil-4-feniloxan-4-il)etil][(2-fluorofenil) metil]amina, 4-[({2-[4-(2-metoxifenil)-2,2-dimetiloxan-4-il]etil} amino)metil]-N,N-dimetilanilina, 2-[({2- [2-etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloxan-4-il] etil}amino)metil]fenol, [(3-metoxitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2- il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-il]etil})amina.

[0066] Em algumas modalidades, os compostos, como os descritos aqui, são fornecidos. Em algumas modalidades, um composto selecionado dentre os compostos descritos nos exemplos é provido. Os compostos podem ser usados em qualquer um dos métodos descritos aqui, incluindo, mas não limitado, ao tratamento da dor.

[0067] Assim, o pedido fornece métodos de gerar atividade agonista em transdução de sinal mediada por OR através da administração de um ou mais dos compostos recitados acima a um indivíduo ou a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[0068] Vários átomos nas composições descritos aqui podem ser isótopos que ocorrem em frequência menor. O hidrogênio pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com deutério. Opcionalmente, o hidrogênio também pode ser substituído com trítio. Carbono (12C) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 13C ou 14C. Nitrogênio (l4N) pode ser substituído com 15N. Oxigênio (16O) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 17O ou 18O. Enxofre (32S) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 33S, 34S ou 36S. Cloro (35Cl) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 37Cl. Bromo (79Br) pode ser substituído em qualquer posição nas composições descritas aqui com 81Br.

[0069] Os compostos selecionados descritos aqui são agonistas e antagonistas de receptores de opióides (ORs). A capacidade dos compostos para estimular a sinalização mediada por OR pode ser medida usando qualquer teste conhecido na técnica para detectar sinalização mediada por OR ou atividade OR, ou a ausência de tal sinalização/ atividade. "Atividade de OR" refere-se à capacidade de um OR para transduzir um sinal. Tal atividade pode ser medida, por exemplo, em uma célula heteróloga, por copulação de um OR (ou um OR quimérico) a um efetor a jusante como adenilato ciclase.

[0070] Uma "atividade induzida por ligante natural" como usado aqui, refere-se à ativação do OR por um ligante natural do OR. A atividade pode ser avaliada usando qualquer número de pontos finais para medir a atividade de OR.

[0071] Geralmente, testes para testar os compostos que modulam transdução de sinal mediada por OR incluem a determinação de qualquer parâmetro, isto é, indiretamente ou diretamente sob a influência de um OR, por exemplo, um efeito funcional, físico ou químico.

[0072] Amostras ou testes compreendendo ORs que são tratadas com um ativador, inibidor, ou modulador potencial são comparadas com amostras de controle sem o inibidor, ativador, ou modulador para examinar a extensão da inibição. As amostras de controle (não tratadas com inibidores) são designadas com um valor de atividade de OR relativa de 100%. A inibição de um OR é obtida quando o valor de atividade de OR relativa ao controle é de cerca de 80%, 50%, ou 25%. A ativação de um OR é obtida quando o valor de atividade de OR relativo ao controle (não tratado com ativadores) é de 110%, 150%, 200-500% (isto é, dois a cinco vezes maior com relação ao controle) ou, 1000-3000% ou superior.

[0073] Os efeitos dos compostos mediante a função de um OR podem ser medidos por exame de qualquer um dos parâmetros descritos acima. Qualquer mudança fisiológica apropriada que afeta a atividade OR pode ser usada para avaliar a influência de um composto sobre os ORs e atividade de OR mediada por ligante natural. Quando as consequências funcionais são determinadas usando células intactas ou animais, pode-se também medir uma variedade de efeitos como mudanças nos segundos mensageiros intracelulares como cAMP.

[0074] Moduladores de atividade de OR são testados usando polipeptídeos de OR como descrito acima, recombinantes ou de ocorrência natural. A proteína pode ser isolada, expressa em uma célula, expressa em uma membrana derivada de uma célula, expressa em tecido ou em um animal. Por exemplo, células neuronais, células do sistema imune, células transformadas, ou membranas podem ser usadas para testar os polipeptídeos GPCR descritos acima. A modulação é testada usando um dentre os testes in vitro ou in vivo descritos aqui. A transdução de sinal também pode ser examinada in vitro com as reações do estado sólido ou solúvel, usando uma molécula quimérica como um domínio extracelular de um receptor covalentemente ligado a um domínio de transdução de sinal heterólogo, ou um domínio extracelular heterólogo covalentemente ligado à transmembrana e ou domínio citoplásmico de um receptor. Além disso, domínios de ligação do ligante da proteína de interesse podem ser usados in vitro em reações do estado sólido ou solúvel para testar a ligação do ligante.

[0075] A ligação do ligante a um OR, um domínio, ou proteína quimérica pode ser testada em um número de formatos. A ligação pode ser realizada em solução, em uma membrana de bicamada, fixada a uma fase sólida, em uma monocamada lipídica, ou em vesículas. Tipicamente, em um teste descrito aqui, a ligação do ligante natural para este receptor é medida na presença de um modulador candidato. Alternativamente, a ligação do modulador candidato pode ser medida na presença do ligante natural. Com frequência, testes competitivos que medem a capacidade de um composto para competir com a ligação do ligante natural para o receptor são usados. A ligação pode ser testada por medição de, por exemplo, mudanças nas características espectroscópicas (por exemplo, fluorescência, absorbância, índice de refração), mudanças hidrodinâmicas (por exemplo, forma), ou mudanças nas propriedades cromatográficas ou de solubilidade.

[0076] Os moduladores também podem ser identificados usando testes envolvendo recrutamento por β-arrestina, β- arrestina serve como uma proteína reguladora, isto é, distribuída por todo o citoplasma em células não ativadas. Ligação do ligante para um OR apropriado é associada com redistribuição de β-arrestina a partir do citoplasma na superfície da célula, onde se associa com o OR. Assim, a ativação do receptor e o efeito de moduladores candidatos em ativação do receptor induzida por ligante, pode ser avaliada monitorando o recrutamento por β-arrestina para a superfície da célula. Isto é frequentemente realizado transfectando uma proteína de fusão de β-arrestina rotulada (por exemplo, proteína verde fluorescente de β -arrestina (GFP)) em células e monitorando sua distribuição usando microscopia confocal (ver, por exemplo, Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999)).

[0077] Outra tecnologia que pode ser usada para avaliar interações de OR-proteína em células vivas envolve transferência de energia de ressonância com bioluminescência (BRET). Uma discussão detalhada para BRET pode ser encontrada em Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16): 12736 43 (2001) .

[0078] Outros testes podem envolver determinar a atividade de receptores que, quando ativados por ligação do ligante, resultam em uma mudança no nível de nucleotídeos cíclicos intracelulares, por exemplo, cAMP, ativando ou inibindo os efetores a jusante como adenilato ciclase. Mudanças no cAMP intracelular podem ser medidas usando imunotestes. O método descrito em Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270: 15175 15180 (1995) pode ser usado para determinar o nível de cAMP. Também, o método descrito em Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994) pode ser usado para determinar o nível de cGMP. Além disso, um kit de teste para medir cAMP é descrito na patente U.S. número 4,115,538, incorporada aqui por referência.

[0079] Os níveis de transcrição podem ser medidos para avaliar os efeitos de um composto de teste sobre a transdução de sinal induzida por ligante. Uma célula hospedeira contendo a proteína de interesse é colocada em contato com um composto de teste na presença do ligante natural durante um tempo suficiente para efetuar quaisquer interações, e então o nível de expressão do gene é medido. A quantidade de tempo para efetuar tais interações pode ser empiricamente determinada, como passando um tempo e medindo o nível de transcrição como uma função de tempo. A quantidade de transcrição pode ser medida usando qualquer método conhecido pelo versado na técnica como sendo apropriado. Por exemplo, a expressão de mRNA da proteína de interesse pode ser detectada usando northern blots ou seus produtos de polipeptídeo podem ser identificados usando imunotestes. Alternativamente, os testes com base em transcrição usando genes repórter podem ser usados como descrito na patente U.S. número 5,436,128, incorporada aqui por referência. Os genes repórter podem ser, por exemplo, cloranfenicol acetiltransferase, luciferase de vaga-lume, luciferase bacteriana, β- galactosidase e fosfatase alcalina. Além disso, a proteína de interesse pode ser usada como um repórter indireto via fixação a um segundo repórter como proteína verde fluorescente (ver, por exemplo, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997)).

[0080] A quantidade de transcrição é, então, comparada à quantidade de transcrição em ou na mesma célula na ausência do composto de teste, ou pode ser comparada com a quantidade de transcrição em uma célula substancialmente idêntica em que falta a proteína de interesse. Uma célula substancialmente idêntica pode ser derivada das mesmas células a partir das quais a célula recombinante foi preparada, mas que não foram modificadas por introdução de DNA heterólogo. Qualquer diferença na quantidade de transcrição indica que a célula recombinante tem em algum modo alterado a atividade da proteína de interesse. Composições/formulações farmacêuticas

[0081] As composições farmacêuticas podem ser formuladas por técnicas padrão usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis ou excipientes. As formulações podem incluir um tampão e/ou um conservante. Os componentes e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem ser formulados para administração por qualquer via apropriada, incluindo via inalação, tópica, nasal, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecamente) ou retalmente em um veículo compreendendo um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção é determinada pela solubilidade e a natureza química do composto, via de administração e prática biológica padrão escolhidas.

[0082] As composições farmacêuticas podem incluir quantidades eficazes de um ou mais composto(s) descritos aqui juntos com, por exemplo, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes, solubilizantes, emulsificadores, adjuvantes e/ou outros veículos. Tais composições podem incluir diluentes de vários teores de tampão (por exemplo, TRIS ou outras aminas, carbonatos, fosfatos, aminoácidos, por exemplo, cloridrato de glicinamida (especialmente na faixa de pH fisiológico), N-glicilglicina, fosfato de sódio ou potássio (dibásico, tribásico), etc. ou TRIS-HCl ou acetato), pH e força iônica; aditivos como detergentes e agentes solubilizantes (por exemplo, tensoativos como Pluronics, Tween 20, Tween 80 (Polysorbate 80), cremofor, polióis como polietileno glicol, propileno glicol, etc.), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio), conservantes (por exemplo, Thimersol, álcool benzílico, parabenos, etc.) e substâncias de formação de volume (por exemplo, açúcares como sacarose, lactose, manitol, polímeros como polivinilpirrolidonas ou dextrano, etc.); e/ou incorporação do material em preparações de partículas de compostos poliméricos como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc. ou em lipossomas. O ácido hialurônico também pode ser usado. Tais composições podem ser empregadas para influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de depuração in vivo de um composto descrito aqui. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edição (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) páginas 1435-1712 que é incorporado aqui por referência. As composições podem, por exemplo, ser preparadas na forma líquida, ou podem estar em um pó seco, como uma forma liofilizada. Os métodos particulares de administração de tais composições são descritos infra.

[0083] Onde um tampão deve ser incluído nas formulações descritas aqui, o tampão pode ser selecionado dentre acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, di- hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de dissódico, fosfato de sódio, e tris(hidroximetil)- aminometano, ou misturas dos mesmos. O tampão também pode ser glicilglicina, di-hidrogeno fosfato de sódio, di- hidrogeno fosfato de dissódico e fosfato de sódio ou misturas dos mesmos.

[0084] Onde um conservante farmaceuticamente aceitável deve ser incluído em uma formulação de um dos compostos descritos aqui, o conservante pode ser selecionado dentre fenol, m- cresol, p-hidroxibenzoato de metila, p- hidroxibenzoato de propila, 2-fenoxietanol, p- hidroxibenzoato de butila, 2-feniletanol, álcool benzílico, clorobutanol, e tiomerosal, ou misturas dos mesmos. O conservante também pode ser fenol ou m-cresol.

[0085] O conservante está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 50 mg/ml, em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 25 mg/ml, ou em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml e a cerca de 10 mg/ml.

[0086] O uso de um conservante nas composições farmacêuticas é bem conhecido pelo versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.

[0087] A formulação pode ainda compreender um agente quelante onde o agente quelante pode ser selecionado dentre sais de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido cítrico, e ácido aspártico, e misturas dos mesmos.

[0088] O agente quelante pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 2 mg/ml ou de 2 mg/ml a 5 mg/ml.

[0089] O uso de um agente quelante nas composições farmacêuticas é bem conhecido do versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.

[0090] A formulação dos compostos descritos aqui pode ainda compreender um estabilizador selecionado dentre polímeros de peso molecular elevado e compostos de peso molecular baixo onde tais estabilizadores incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (por exemplo, PEG 3350), álcool polivinilico (PVA), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, sais diferentes (por exemplo, cloreto de sódio), L-glicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, e treonina ou qualquer mistura dos mesmos. O estabilizador também pode ser L-histidina, imidazol ou arginina.

[0091] O polímero de alto peso molecular pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 50 mg/m, de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 5 mg/ml a 10 mg/ml, de 10 mg/ml a 2 0 mg/ml, de 20 mg/ml a 30 mg/ml ou de 30 mg/ml a 50 mg/ml.

[0092] O composto de baixo peso molecular pode estar presente em uma concentração de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml, de 5 mg/ml a 10 mg/ml, de 10 mg/ml a 2 0 mg/ml, de 20 mg/ml a 30 mg/ml ou de 30 mg/ml a 50 mg/ml.

[0093] O uso de um estabilizador em composições farmacêuticas é bem conhecido do versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.

[0094] A formulação dos compostos descritos aqui pode incluir ainda um tensoativo. Em algumas modalidades, o tensoativo pode ser selecionado dentre um detergente, óleo de mamona etoxilado, glicerídeos poliglicolisados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano, poloxâmeros, como 188 e 407, ésteres de ácido graxo de sorbitano e polioxietileno, derivados de polioxietileno como derivados alquilados e alcoxilados (tweens, por exemplo, Tween-20, ou Tween-80), monoglicerídeos ou derivados etoxilados dos mesmos, diglicerídeos ou derivados de polioxietileno dos mesmos, glicerol, ácido cólico ou derivados dos mesmos, lecitinas, álcoois e fosfolipídeos, glicerofosfolipídeos (lecitinas, cefalinas, fosfatidil serina), gliceroglicolipídeos (galactopiranosídeo), esfingofosfolipídeos (esfingomielina), e esfingoglicolipídeos (ceramidas, gangliosídeos), DSS (docusato de sódio, docusato de cálcio, docusato de potássio, SDS (dodecil sulfato de sódio ou lauril sulfato de sódio), ácido dipalmitoil fosfatídico, caprilato de sódio, ácidos de bile e sais dos mesmos e glicina ou conjugados de taurina, ácido ursodeoxicólico, colato de sódio, deoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicolato de sódio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amônio-l- propanossulfonato, tensoativos monovalentes aniônicos (alquil-aril-sulfonatos), palmitoil lisofosfatidil-L- serina, lisofosfolipídeos (por exemplo, 1-acil-sn-glicero- 3-fosfato ésteres de etanolamina, colina, serina ou treonina), alquila, alcoxil (alquil éster), derivados de alcóxi (alquil éter) de lisofosfatidil e fosfatidil colinas, por exemplo, derivados de lauroíla e miristoíla de lisofosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, e modificações do grupo de cabeça polar, isto é, colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, e os DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, positivamente carregados, lisofosfatidilserina e lisofosfatidiltreonina, tensoativos zwitteriônicos (por exemplo, N-alquil-N,N-dimetilamônio-1-propanossulfonatos, 3-colamido-1-propildimetil amônio-1-propano sulfonato, dodecilfosfocolina, miristoil lisofosfatidilcolina, lisolecitina de ovo de galinha), tensoativos catiônicos (bases de amônio quaternário) (por exemplo, brometo de cetil- trimetilamônio, cloreto de cetilpiridínio), tensoativos não iônicos, copolímeros em bloco de óxido de polietileno / óxido de polipropileno (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, Dodecil e-D-glucopiranosídeo) ou tensoativos poliméricos (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivados de ácido fusídico--(por exemplo, tauro-di-hidrofusidato de sódio etc.), ácidos graxos de cadeia longa e sais dos mesmos C6-C12 (por exemplo, ácido oleico e ácido caprílico), acilcarnitinas e derivados, derivados Nα-acilados de lisina, arginina ou histidina, ou derivados acetilados de cadeia lateral de lisina ou arginina, derivados Nα-acilados de dipeptídeos compreendendo qualquer combinação de lisina, arginina ou histidina e um aminoácido neutro ou acídico, derivado Nα-acilado de um tripeptídeo compreendendo qualquer combinação de um aminoácido neutro e dois aminoácidos carregados, ou o tensoativo pode ser selecionado dentre o grupo de derivados de imidazolina, ou misturas dos mesmos.

[0095] O uso de um tensoativo em composições farmacêuticas é bem conhecido pelo versado na técnica. Por conveniência, referência é feita para Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995.

[0096] Edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis podem ser parte da formulação dos compostos descritos aqui. Edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos um edulcorante intenso como sacarina, sacarina sódica ou cálcica, aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de di-hidrocalcona, monelina, esteviosídeo ou sucralose (4,1’,6'-tricloro-4,1',6'- trideoxigalactosacarose), sacarina, sacarina sódica ou cálcica, e opcionalmente um adoçante em bruto como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo, e mel.

[0097] Edulcorantes intensos são convenientemente empregados em concentrações baixas. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a concentração pode estar na faixa de 0,04% a 0,1% (p/v) com base no volume total da formulação final, ou é de cerca de 0,06% nas formulações de dosagem baixa e cerca de 0,08% nas de dosagem alta. O edulcorante em bruto pode efetivamente ser usado em quantidades maiores na faixa de cerca de 10% e a cerca de 35%, ou de cerca de 10% a 15% (p/v).

[0098] As formulações dos compostos descritos aqui podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 ou em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edição, 1995, onde tais técnicas convencionais da indústria farmacêutica envolvem dissolver e misturar os ingredientes como apropriado para originar o produto final desejado.

[0099] A frase "farmaceuticamente aceitável” ou "terapeuticamente aceitável” refere-se às entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e preferivelmente não tipicamente produzem uma reação alérgica ou adversa similar, como distúrbio gástrico, tontura e outros, quando administradas para um humano. Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia Americana ou outra farmacopéia geralmente reconhecida (por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro editores 1985)) para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.

[00100] A administração dos compostos descritos aqui pode ser realizada usando qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, a administração pode ser transdérmica, parenteral, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraspinal, intracisternal, intraperitoneal, intracerebroventricular, intratecal, intranasal, aerossol, por supositórios, ou administração oral. Uma composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser para administração para injeção, ou para oral, pulmonar, nasal, transdérmica, administração ocular.

[00101] Para administração oral, a composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser formulada em formas de dosagem unitária como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos ou cápsulas podem ser preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo agentes de ligação, por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, ou hidroxipropil metilcelulose; cargas, por exemplo, lactose, celulose microcristalina, ou hidrogenofosfato de cálcio; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, talco, ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou glicolato amido de sódio; ou agentes umectantes, por exemplo, lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, agentes de colocação em suspensão, por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose, ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina ou acácia; veículo não aquoso, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, ou óleos vegetais fracionados; e conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico. As preparações também podem conter sais tampão, aromatizante, colorante, e/ou agentes adoçantes como apropriado. Se desejado, as preparações para administração oral podem ser apropriadamente formuladas para conferir uma liberação controlada ao composto ativo.

[00102] Para administração tópica, a composição farmacêutica dos compostos descritos aqui pode ser formulada em um veículo farmaceuticamente aceitável contendo 0,1 a 10 por cento, ou 0,5 a 5 por cento, do composto ativo(s). Tais formulações podem ser na forma de um creme, loção, comprimido sublingual, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um curativo adesivo transdérmico ou bucal da matriz ou tipo de reservatório como são convencionais na técnica para esta finalidade.

[00103] Para administração parenteral, os compostos descritos aqui são administrados por ou injeção intravenosa, subcutânea, ou intramuscular, em composições com veículos ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os componentes podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, por exemplo, agentes de colocação em suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.

[00104] Para administração por injeção, o composto(s) pode ser usado em soluções em um veículo aquoso estéril que também pode conter outros solutos como tampões ou conservantes, assim como, quantidades suficientes de sais farmaceuticamente aceitáveis ou de glicose para tornar a solução isotônica. As composições farmacêuticas dos compostos descritos aqui podem ser formuladas com um veículo farmaceuticamente aceitável para dar soluções ou suspensões estéreis para administração injetável. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensões em líquido anterior antes da injeção ou como emulsões. Os excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato de sódio, cloridrato de cisteína, ou outros. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis podem incluir quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes, agentes de tamponamento de pH, e similares. Se desejado, preparações de melhora da absorção (por exemplo, lipossomas) podem ser utilizadas. Os veículos farmacêuticos apropriados são descritos em "Remington's pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.

[00105] Para administração por inalação, os componentes podem ser convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol de pacotes pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base em pó apropriada, por exemplo, lactose ou amido. Para administração intranasal os compostos descritos aqui podem ser usados, por exemplo, como um pulverizador de líquido, como um pó ou na forma de gotas.

[00106] Os componentes também podem ser formulados em composições retais, por exemplo, supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[00107] Além disso, os componentes podem ser formulados como uma preparação de tipo depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os componentes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

[00108] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo distribuidor que pode conter um ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou de plástico, por exemplo, um pacote de plástico-bolha ‘blister’. O pacote ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado por instruções para administração.

[00109] Os compostos descritos aqui também incluem derivados referidos como profármacos, que podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes nos componentes em tal modo que as modificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para os compostos parentais. Exemplos de profármacos incluem compostos da invenção como descritos aqui que contêm uma ou mais porções moleculares anexas a um grupo hidroxila, amino, sulfhidrila, ou carboxila do composto, e que quando administrado em um paciente, cliva in vivo para formar o grupo hidroxila livre, amino, sulfhidrila, ou carboxila, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não são limitados, a acetato, formato e derivados de benzoato de álcool e grupos amina funcionais nos componentes da invenção. A preparação e uso de profármacos é discutido em T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos sendo incorporados aqui por referência em suas totalidades. Dosagens

[00110] Os compostos descritos aqui podem ser administrados a um paciente em doses terapeuticamente eficazes para prevenir, tratar, ou controlar uma ou mais doenças e distúrbios mediados, no todo ou em parte, por uma interação de ligante de OR. As composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos descritos aqui podem ser administradas a um paciente em uma quantidade suficiente para elicitar uma resposta eficaz de proteção ou terapêutica no paciente. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como "dose terapeuticamente eficaz." A dose será determinada pela eficácia do composto particular empregado e a condição do indivíduo, bem como o peso corporal ou a área de superfície da área a ser tratada. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza, e extensão de quaisquer efeitos adversos que acompanham a administração de um composto particular ou vetor em um indivíduo particular.

[00111] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de célula ou animais experimentais, por exemplo, determinando o LD50 (uma dose letal a 50% da população) e o ED50 (uma dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão, LD50/ED50. Em algumas modalidades, os compostos que exibem elevados índices terapêuticos são usados. Embora compostos que exibem efeitos laterais tóxicos possam ser usados, cuidados devem ser tomados para projetar um sistema de distribuição que dirija tais compostos para o sítio alvo do tecido afetado de modo a minimizar o dano potencial para as células normais e, assim, reduzir os efeitos colaterais.

[00112] Os dados obtidos a partir dos testes de cultura de células e estudos animais podem ser usados para formular uma faixa de dosagem para uso em humanos. Em algumas modalidades, a dosagem de tais compostos está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com baixa ou nenhuma toxicidade. Uma dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da uma forma de dosagem empregada e a via de administração. Para qualquer composto descrito aqui, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de testes de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma concentração circulante no plasma na faixa que inclui o IC50 (a concentração do composto de teste que alcança uma inibição meio-máxima de sintomas) como determinado na cultura de células. Tal informação pode ser usada para determinar com maior precisão as doses úteis em humanos. Os níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Em geral, uma dose equivalente de um modulador é de cerca de 1 ng/kg a 10 mg/kg para um indivíduo típico.

[00113] A quantidade e frequência de administração dos compostos descritos aqui e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos será regulada de acordo com o julgamento do médico clínico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas sendo tratados. Um médico ou veterinário versado na técnica pode, facilmente, determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contra-atuar ou interromper o progresso da condição. Em geral, é contemplado que uma quantidade eficaz seria de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, e em particular, de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. Referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,01 a 500 mg, e em particular, 0,1 mg a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[00114] Em algumas modalidades, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho apropriado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar a finalidade desejada. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg e a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,01 mg e a cerca de 750 mg, de cerca de 0,01 mg e a cerca de 500 mg, ou de cerca de 0,01 mg e a cerca de 250 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das exigências do paciente e a gravidade da condição sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está de acordo com o conhecimento do versado na técnica. Por conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, como requerido.

[00115] Em algumas modalidades, um ou mais compostos descritos aqui são administrados com outro composto. A administração pode ser sequencialmente ou concorrentemente. A combinação pode ser na mesma forma de dosagem ou administrada como doses separadas. Em algumas modalidades, o outro composto é um analgésico ou outro agente de alívio da dor. Em algumas modalidades, o outro composto é um analgésico não opióide. Exemplos de analgésicos não opióides utilizáveis incluem, mas não são limitados para, agentes antiinflamatórios não esteroidais, como aspirinaa, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e misturas dos mesmos. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios não esteroidais: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, colina trisalicilato de magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, e olsalazina; derivado de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e denacetina; ácidos acético indol e indeno, incluindo indometacina, sulindac, e etodolac; ácidos heteroaril acéticos, incluindo tolmetina, diclofenaco, e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicamos (piroxicam, tenoxicam), e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxidentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada de AINEs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a- ed. suplementar 1996); e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy vol II 11961221 (A. R. Gennaro ed. 19a. ed. suplementar. 1995), que são incorporados aqui por referência em suas totalidades.

[00116] Os compostos descritos aqui também podem ser inibidores de Cox-II administrados. Exemplos de inibidores de Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase utilizáveis, bem como as combinações dos mesmos, são descritos na patente US 6, 136, 839, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Exemplos de inibidores de Cox-II incluem, mas não são limitados, a rofecoxib e celecoxib.

[00117] Os compostos descritos aqui também podem ser administrados com agentes antienxaqueca. Exemplos de agentes antienxaqueca utilizáveis incluem, mas não são limitados para, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodona, zolmitriptan, e misturas dos mesmos.

[00118] Os compostos descritos aqui também podem ser administrados com agentes anti-constipação. Exemplos de agentes anti-constipação incluem, mas não são limitados, a laxantes ou emolientes. Exemplos de agentes anti-constipação incluem, mas não são limitados para, docusato, poloxâmero 188, psílio, metilcelulose, carboximetil celulose, policarbofil, bisacodíla, óleo de mamona, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, bifosfato de sódio ou qualquer combinação dos mesmos. Uso médico

[00119] As composições descritas aqui podem ser utilizáveis para tratar dor ou distúrbios associados com dor. As composições descritas aqui podem ser utilizáveis para tratar disfunção imune, inflamação, refluxo esofágico, condições neurológicas e psiquiátricas, condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para o abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarréia, agentes cardiovasculares e agentes para o tratamento de doenças respiratórias e tosse.

[00120] Em algumas modalidades, métodos de tratamento da dor são providos. Em algumas modalidades, um ou mais composto descrito aqui são administrados a um indivíduo para tratar a dor. Em algumas modalidades, a dor pode ser dor pós-operatória. Em algumas modalidades, a dor é causada por câncer. Em algumas modalidades, a dor é a dor neuropática. Em algumas modalidades, a dor é causada por trauma, como, mas não limitado, a traumatismo. Em algumas modalidades, a dor é causada por inflamação.

[00121] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos descritos aqui podem ser administrados por qualquer via apropriada, incluindo, mas não limitado, à via inalação, tópica, nasal, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecalmente) ou retalmente em um veículo compreendendo um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, a proporção de que é determinada pela solubilidade e a natureza química do composto, via escolhida de administração e prática padrão. Definições

[00122] Salvo indicado em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido pelos versados na técnica. Apesar dos métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui poderem ser usados na prática ou no teste das composições e compostos descritos aqui, os métodos e materiais apropriados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, será o controle. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos são ilustrativos apenas e não se destinam a ser limitativos. Outros aspectos e vantagens das composições e compostos descritos aqui serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.

[00123] Os termos químicos gerais usados aqui têm os seus significados comuns. Por exemplo, o termo alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado. O termo "n-alquila" refere-se a um grupo alquila não ramificado. O termo "Cx-Cy alquila" refere-se a um grupo alquila tendo de x a y átomos de carbono, inclusive, no grupo de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado. A título de ilustração, mas sem limitação, o termo "C1-C4 alquila” refere-se a uma porção de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila. O termo "C1-C4 n- alquila” refere-se a porções de hidrocarboneto de cadeia reta tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluindo metila, etila, n-propila, e n-butila. Cx-Cy x pode ser de 1 a 10 e y é de 2 a 20. O termo "C3-C6 cicloalquila” refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo "C3-C7 cicloalquila” também inclui cicloheptila. Cicloalquilalquila refere-se a porções de cicloalquila ligadas através de uma cadeia de ligação de alquila, como, por exemplo, mas sem limitação, ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilpropila, ciclopropilbutila, ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ciclobutilpropila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclopentilpropila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila e ciclohexilpropila. Cada grupo alquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituído, como, mas não limitado a, como especificado aqui. Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-C3, C1-C4, C1-C6, C4-C6, ou C1-C10 alquila.

[00124] Os termos "alcóxi", "fenilóxi", "benzóxi" e "pirimidinilóxi" referem-se a um grupo alquila, grupo fenila, grupo benzila, ou grupo pirimidinila, respectivamente, isto é, ligado através de um átomo de oxigênio. Cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído.

[00125] Os termos "alquiltio", "feniltio", e "benziltio" referem-se a um grupo alquila, grupo fenila, ou grupo benzila, respectivamente, isto é, ligado através de um átomo de enxofre. Cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído.

[00126] O termo "C1-C4 acila" refere-se a um grupo formila ou um grupo C1-C3 alquila ligado através de uma porção carbonila. O termo "C1-C4 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo C1-C4 alcóxi ligado através de uma porção carbonila.

[00127] O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, os grupos halo são flúor, cloro e bromo. Em algumas modalidades, os grupos halo são flúor e cloro.

[00128] Como usado aqui, "carbociclo" ou "anel carbociclo" se destina a significar, salvo indicado em contrário, qualquer anel estável monociclico, bicíclico ou tricíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , ou 12 membros, qualquer um dos mesmos podendo ser saturado, insaturado (incluindo parcialmente e completamente insaturado), ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, cicloheptenila, cicloheptila; cicloheptenila, adamantila, cicloooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, e tetra-hidronaftila. Como mostrado acima, anéis ligados em ponte também são incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2] biciclooctano). Um anel ligado em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono liga dois átomos de carbono não adjacentes. Em algumas modalidades, as pontes são um ou dois átomos de carbono. Deve-se notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é uma ponte, os substituintes descritos para o anel também podem estar presentes na ponte. Os anéis fundidos (por exemplo, naftila e tetraidronaftila) e espiro também são incluídos.

[00129] O termo "heterociclo" é tomado de modo a significar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, referido anel opcionalmente sendo benzofundido. Heterociclos exemplares incluem furanoíla, tiofenil (tienil), pirrolila, pirrolidinila, piridinila, N-metilpirrolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiazolidinila, N- acetiltiazolidinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e outros. Anéis heterocíclicos benzofundidos incluem isoquinolinila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotiazolila, quinolinila, benzofuranoíla, benzotiofenila, indolila, e outros, todos de que podem ser opcionalmente substituídos, incluindo também, como evidente, opcionalmente substituído no anel benzo quando o heterociclo é benzofundido.

[00130] O termo grupo "ciclo" é considerado para significar um anel carbocílico, um carbociclo ou um heterocarbociclo.

[00131] Como usado aqui, a expressão um "ciclo da fórmula" refere-se a um anel que pode ser formado com a variável à qual se refere. Por exemplo, na estrutura ’ em que A pode ser um ciclo da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5, ele significa que A é um carbono e forma um anel com ele mesmo com 2-5 grupos CH2, que também pode ser representado estruturalmente como A variável "A" não é limitada para carbono e pode ser outro átomo, como, mas não limitado a, um heteroátomo, mas o contexto em que a variável é usada irá indicar que tipo de átomo "A" pode ser. Isto é apenas um exemplo não limitativo. Adicionalmente, o anel que é formado com "A" também pode ser substituído. Substituintes exemplares são descritos aqui.

[00132] Em algumas modalidades, os heterociclos incluem, mas não são limitados, a piridinila, indolila, furanoíla, benzofuranoíla, tiofenila, benzodioxolila, e tiazolidinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos.

[00133] Como usado aqui, o termo "heterociclo aromático" ou "heteroarila" se destina a significar um anel estável aromático monocíclico ou bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 membros que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. No caso de anéis aromáticos heterocíclicos bicíclicos, apenas um dentre os dois anéis precisa ser aromático (por exemplo, 2,3- dihidroindol), embora ambos possam ser (por exemplo, quinolina). O segundo anel também pode ser fundido ou ligado como definido acima para heterociclos. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, como definido). O nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N-O e S(O)p, em que p = 1 ou 2). Em certos compostos, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1.

[00134] Exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados, a acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranoíla, benzotiofuranoíla, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4 aH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro [2,3-6]tetraidrofurano, furanoíla, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranoíla, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranoíla, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila.

[00135] Alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi ou alquiltio substituído significa um grupo alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, ou alquiltio, respectivamente, substituído uma ou mais vezes independentemente com um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de halo, hidróxi, e C1-C3 alcóxi. A título de ilustração, mas sem limitação, exemplos incluem trifluorometila, pentafluoroetila, 5-fluoro-2-bromopentila, 3-hidroxipropilóxi, 4-hidroxiciclohexilóxi, 2-bromoetiltio, 3-etoxipropilóxi, 3-etóxi-4-clorociclohexila, e outros. Em algumas modalidades, as substituições incluem substituição 1-5 vezes com halo, cada independentemente selecionado, ou substituído 1-3 vezes com halo e 1-2 vezes independentemente com um grupo selecionado dentre hidróxi e C1-C3 alcóxi, ou substituído 1-3 vezes independentemente com um grupo selecionado dentre hidróxi e C1-C3 alcóxi, desde que não mais do que um substituinte hidróxi e/ou alcóxi pode ser fixado através do mesmo carbono.

[00136] Os termos "fenila substituída" e "heterociclo substituído" são tomados para significar que a porção cíclica em ambos os casos é substituída. Eles podem ser independentemente substituídos com um ou mais substituintes. Eles podem ser independentemente substituídos com 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4, ou 1-5 substituintes. A substituição pode ser, independentemente, halo, alquila, como, mas não limitado a, C1-C4 alquila, alcóxi, como mas não limitado a, C1-C4 alcóxi, e alquiltio, como mas não limitado a, C1-C4 alquiltio, em que cada substituinte alquila, alcóxi e alquiltio pode ser ainda independentemente substituído com C1-C2 alcóxi ou com um a cinco grupos halo; ou substituído com um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de fenilóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, e pirimidinilóxi, em que a porção fenilóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, e pirimidinilóxi pode ser ainda substituído com um a dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo de halo, C1-C2 alquila, e C1-C2 alcóxi; ou substituído com um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de C1-C4 acila e C1-C4 alcoxicarbonila, e ainda substituído com zero a um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, e C1- C4 alquiltio. Quando um substituinte é halo, em algumas modalidades, os grupos halo são flúor, cloro e bromo. Halo também pode ser iodo.

[00137] DMF significa N,N-dimetilformamida.

[00138] Como usado aqui, a expressão "farmaceuticamente aceitável" se refere aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro da especialidade do julgamento médico confiável, apropriado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, considerando com uma relação benefício/risco razoável.

[00139] Por "formulação farmacêutica" entende-se ainda que o veículo, solvente, excipientes e sal devem ser compatíveis com o ingrediente ativo da formulação (por exemplo, um composto descrito aqui). Deve ser entendido pelo versado na técnica que os termos "formulação farmacêutica" e "composição farmacêutica" são geralmente inter- permutáveis, e assim eles são usados para os fins deste pedido.

[00140] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos descritos, em que o composto parental é modificado tomandose sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados para, mineral ou sais de ácido orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados para, os derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos selecionados dentre 2-acetoxibenzóico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e toluenossulfônico. A presente descrição inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um do(s) composto(s) descrito(s) aqui.

[00141] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do composto parental que contêm uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reagir o ácido livre ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, e outros. Listas de sais apropriados são encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990).

[00142] Uma vez que os profármacos são conhecidos por melhorar as numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc), os compostos descritos aqui podem ser distribuídos na forma de profármacos e podem ser administrados nesta forma para o tratamento de doenças. Os "profármacos" são destinados para incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um fármaco parental ativo in vivo como descrito aqui, quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os profármacos são preparados modificando grupos funcionais presentes no composto em tal modo que as modificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto parental. Os profármacos incluem compostos descritos aqui em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila está ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não são limitados, a acetato, formato, e derivados benzoato de grupos álcool e amina funcionais nos compostos descritos aqui.

[00143] "Composto estável" e "estrutura estável" se destinam a indicar um composto, isto é, suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento para um grau utilizável de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[00144] Como usado aqui, "tratar" ou "tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuir, reduzir, modular, ou eliminar, que resulta na melhoria da condição, doença, distúrbio, etc. "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença significa o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) inibir um estado de doença existente, isto é, parar o seu desenvolvimento ou seus sintomas clínicos; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causando regressão do estado doentio.

[00145] Como usado aqui, "prevenir" significa levar os sintomas clínicos do estado de doença a não se desenvolverem, isto é, inibir o início de doença, em um indivíduo que pode estar exposto a ou predisposto ao estado de doença, mas que ainda não experimentou ou exibiu os sintomas do estado doentio.

[00146] Como usado aqui, "mamífero" se refere a pacientes humanos e não humanos.

[00147] Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a um composto, ou uma combinação de compostos, descritos aqui presentes em ou sobre um recipiente em uma quantidade suficiente para elicitar atividade biológica, por exemplo, alívio da dor. Em algumas modalidades, a combinação de compostos é uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos quando administrado em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações sub-ótimas dos compostos. A sinergia pode ser em termos de citotoxicidade inferior, diminuição aumentada em dor, ou algum outro efeito benéfico da combinação comparado com os componentes individuais.

[00148] Todas as porcentagens e razões usadas aqui, salvo indicado em contrário, são expressas em peso.

[00149] Em toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, ou onde os processos são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo as etapas específicas do processo, é contemplado que as composições descritas aqui também consistem essencialmente de, ou consistem de, os componentes recitados, e que os processos descritos aqui também consistem essencialmente de, ou consistem das etapas de processamento descritas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para a realização de certas ações são imateriais, desde que o processo permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

[00150] Todos os enantiômeros, os diastereômeros e as misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo de compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo o enantiômero R está livre ou substancialmente livre do enantiômero S. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo o enantiômero S está livre ou substancialmente livre do enantiômero R. Em algumas modalidades, uma composição compreende um excesso enantiomérico de pelo menos, ou cerca de, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% de ambos, o enantiômero R ou o S.

[00151] Como usado em toda esta descrição, as formas singulares "um" "uma”, e "o" ou “a” incluem referência no plural, salvo se o contexto claramente indicar o contrário. Assim, por exemplo, uma referência para "uma composição" inclui uma pluralidade de tais composições, assim como, uma composição única, e uma referência para "um agente terapêutico" é uma referência para um ou mais agentes terapêuticos e/ou farmacêuticos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica, e assim em diante. Assim, por exemplo, uma referência para "uma célula hospedeira" inclui uma pluralidade de tais células hospedeiras, e uma referência para "um anticorpo" é uma referência para um ou mais anticorpos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versado na técnica, e assim em diante.

[00152] Os compostos reivindicados nesta invenção podem ser preparados a partir dos procedimentos descritos nos esquemas abaixo. Esquemas

[00153] Os seguintes esquemas representativos ilustram como os compostos descritos aqui podem ser preparados. Os solventes e as condições de reação específicos referidos também são ilustrativos e não são destinados a serem limitados. Os compostos não descritos são ou comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados pelo versado na técnica usando materiais de partida disponíveis. Esquema 2: Conversão da nitrila ao ligante do receptor de opióide (abordagem 1) Re R, sâo independentes R e R, = fenila, fenila substituída, arila. arila substituída, piridila, piridila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, carbociclo, heterocido e etc.

[00154] Em algumas modalidades, o mesmo esquema é aplicado a 1-7 e 1-8A. Esquema 3: Conversão da nitrila ao ligante do receptor de opióide (abordagem 2)

[00155] Em algumas modalidades, o mesmo esquema é aplicado a 1-7 e 1-8A.

[00156] Em algumas modalidades, 4-1 é selecionado dentre o grupo consistindo de

[00157] Seguindo uma sequência mostrada no esquema 2 ou 3, o intermediário 4-4 pode ser convertido para os ligantes dos receptores de opióides.

[00158] Outros esquemas também podem ser usados. Por exemplo, os seguintes esquemas podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros esquemas para preparar os compostos descritos aqui.

[00159] Em algumas modalidades, é fornecido um processo para preparar um composto com a estrutura de IV-1 Em algumas modalidades, o processo compreende colocar em contatosob as condições apropriadas para formar um composto tendo a estrutura IV-1

[00160] Em algumas modalidades, o processo é realizado em temperatura ambiente. Em algumas modalidades é realizado na presença de um sal boroidrato. Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de boroidrato de sódio. Os solventes também podem ser usados para facilitar a preparação. O processo pode ser modificado para render grupos alquila diferentes, tal como, mas não limitado, ao esquema mostrado no esquema 10. Exemplos

[00161] Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não limitativos, dos métodos e composições descritos aqui. Outras modificações e adaptações apropriadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados em terapia e que são óbvias para o versado na técnica estão dentro do espírito e escopo dos compostos e métodos descritos aqui. Exemplo 1: Intermediário 1: Acetato de 2-ciano-2-(oxan-4-ilideno) de metila

[00162] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um conjunto de destilação Dean-Stark e condensador foi carregado com tetra-hidro-4H-piran-4-ona (4,61 ml, 50 mmol), cianoacetato de metila (5,3 ml, 60 mmol), acetato de amônio (1 g, 13 mmol), ácido acético (0,57 ml, 10 mmol) e benzeno (30 ml). A mistura foi refluxada até não haver mais água coletada no Dean-Stark (2 h), resfriada, benzeno (30 ml) adicionado e a camada orgânica lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOa sat. (100 ml), salina (100 ml) secada (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificada por cromatografia de SiO2 de fase normal (10 a 60% de EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2-(oxan-4- ilideno) de metila como um óleo incolor (6,30 g, 70%, m/z: 181,1 [M + H]+ observado). Intermediário 2: Acetato de 2-ciano-2-[4-(4- fluorofenil) oxan-4-il] de metila

[00163] Um frasco de fundo redondo foi equipado com um condensador, funil de adição e septo de borracha com entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução de brometo de p- fluorofenilmagnésio (2,0 M em éter dietílico, 1,99 ml, 3,97 mmol) e CuI (63 mg, 0,331 mmol) em 10 ml éter dietílico seco (10 ml). Acetato de 2-ciano-2-(oxan-4-ilideno) de metila (600 mg, 3,31 mmol) em éter dietílico (10 ml) foi adicionado em gotas durante 30 min enquanto resfriamento o frasco de reação um banho de gelo. A mistura foi então agitada durante 3h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura 50 g de gelo/1 N HC1 (25 ml). O produto foi extraído com Et2O (3x50 ml), lavado com salina (50 ml), seco (NA2SO4) e concentrado. Purificada por cromatografia de SiO2 em fase normal (7% a 60% EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2-[4-(4- fluorofenil) oxan-4-il] de metila como um sólido branco (730 mg, 80%, m/z: 277,1 [M + Na]+ observado). Intermediário 3: 2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] acetonitrila

[00164] A uma solução pré-dissolvida de KOH (441 mg, 7,87 mmol) em etileno glicol (20 ml) foi adicionado acetato de 2-ciano-2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] de metila (1,09 g, 3,93 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 3 h, e então resfriada. H2O foi adicionado (50 ml), o produto extraído com Et2O (3x50 ml), lavado com H2O (50 ml), seco sobre NA2SO4, filtrado e concentrado. Purificada por cromatografia de SiO2 em fase normal (5 a 40% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2-[4-(4-fluorofenil)oxan-4- il]acetonitrila como um óleo incolor (450 mg, 78%, m/z: 219,1 [M + H]+ observado). Intermediário 4: 2-[4-(4-fluorofeníl)oxan-4-íl]etan-l- amina

[00165] A uma solução de 2-[4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] acetonitrila (450 mg, 2,05 mmol) em éter anidro (15 ml) a 0 °C foi adicionado LAH em gotas (1,0 M em EtaO, 4,1 ml, 4,11 mmol). Após 2 h a reação foi resfriada bruscamente com 1 ml de H2O, 0,1 ml de 15% de NaOH e então 1 ml de H2O. A mistura de reação foi extraída com Et2O (3x20 ml), secada sobre NA2SO4 e concentrada para dar 2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4- il] etan-1-amina como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação (450 mg, 94%, m/z: 223, 1 [M + H] + observado). Exemplo 2: Benzil ({2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4-il] etil}) amina (composto 8)

[00166] A uma solução de 2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4- il] etan-1-amina (250 mg, 1,12 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 ml) e NA2SO4 (159 mg, 1,12 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado benzaldeído (0,17 ml, 1,68 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de MeOH a 0°C e NaBH4 adicionado em uma porção (51 mg, 1,34 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. A solução foi então resfriada bruscamente com H2O (10 ml), extraída com CH2C12 (3x20 ml), lavada com salina (10 ml) e secada sobre NA2SO4. Purificada por cromatografia de SiO2 em fase normal (0 a 10% de MeOH/CH2Cl2) para dar benzil ({2-[4-(4-fluorofenil) oxan-4- il] etil}) amina como um óleo incolor (200 mg, 60%, m/z: 314,2 [M + H]+ observado). Intermediário 5: 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- ol

[00167] n-BuLi (26,3 ml, 1,6 M em hexano, 42 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-bromo-tolueno (7,70 g, 45 mmol) em THF (100 ml) a -78 °C sob N2. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min e uma solução de tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-piran-4-ona (3,84 g, 30 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante mais 20 min e resfriada bruscamente por adicionar MeOH (10 ml). A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (500 ml) e lavado com NH4Cl sat. (250 ml), salina (250 ml), secada e concentrada para dar 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-ol como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação (5,41 g, 82%).

[00168] 1H RMN (400 MHz, CDC1a) δ 7,36 — 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0, 2H), 4,10 (td, J = 12,0, 2,2, 1H), 3,71 (ddd, J = 11,8, 5,0, 2,1, 1 H), 2,28 (s, 3H), 211 (ddd, J = 13,7, 12,2, 5,0, 1 H), 1,72 (dt, J = 14,2, 8,3, 2H), 1,58 (dq, J = 13,8, 2,2, 1 H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (s, 1 H), 1,14 (s, 3H). Intermediário 6: 2,2-dimetil-4- (4-metílfeníl) -4- (prop- 2-en-l-il) oxana

[00169] Aliltrimetilsilano (4,34 ml, 27,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetil-4-(4- metilfenil) oxan-4-ol (3,0 g, 13,6 mmol) em CH2Cl2 seco (100 ml) a 0°C, seguido por BF3-OEt2 (3,42 ml, 27,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com H2O (10 ml) e diluído com CH2Cl2 (10 ml), e lavada com NaHCO3 sat. (20 ml), salina (20 ml), secada e concentrada. Purificada por cromatografia de SÍO2 em fase normal (5 a 40% de EtOAc/hexanos) para dar 2,2-dimetil-4-(4- metilfenil)-4-(prop-2-en-1-il) oxana como um óleo incolor, que foi usado bruto (2,49 g, 75%). Intermediário 7: 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan- 4-il] acetaldeído

[00170] Gás O3 foi passado através de uma solução de 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-2-en- l -il) oxana (1,21 g, 5 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a -78°C até a solução se tornar azul clara (cerca de 5 min). Depois de 5 minutos adicionais, a mistura de reação foi purgada com gás de oxigênio durante 15 min antes de adicionar trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4h e concentrada. Purificada por cromatografia de SiO2 em fase normal (10 a 60% EtOAc/hexanos) para fornecer 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4- il] acetaldeído como um óleo incolor (641 mg, 52%).

[00171] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,42 — 9,27 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 9,9, 8,0, 2H), 7,20 (t, J = 8,7, 2H), 3,94 - 3,75 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 14,6, 2,5, 1 H), 2,51 - 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (dd, J = 13,9, 2,3, 1H), 1,84 (ddd, J = 14,3, 11,0, 4,6, 1H), 1,76 (d, J = 13,9, 1 H), 1,23 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). Exemplo 3: {2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan4-il] etil}[(3- metilfenil) metil] amina (composto 32)

[00172] Uma mistura de 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] acetaldeído (61,6 mg, 0,25 mmol), 3- metilbenzilamina (63 μl, 0,5 mmol) e ácido acético (50 μl, 8,6 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de adicionar triacetoxiboridrato de sódio (106 mg, 0,50 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em MeOH e purificada por HPLC para dar {2-[2,2- dimetil-4-(4-metilfenil) oxan-4-il] etil} [(3-metilfenil) metil] amina como um sólido branco (35 mg, 40%, m/z: 352,3 [M + H]+ observado). Intermediário 8: Acetato de 2-ciano-2-[(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila

[00173] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um conjunto de destilação Dean-Stark e condensador foi carregado com 6-oxaespiro [4.5]decan-9-ona (6 g, 39 mmol, que foi preparado de acordo com Hanschke, E. Chem. Ber. 1955, 88, 1053), cianoacetato de metila (4,1 ml, 46,7 mmol), acetato de amônio (780 mg, 10,1 mmol), ácido acético (0,44 ml, 7,8 mmol) e benzeno (40 ml). A mistura foi refluxada até não permanecer mais água coletada no conjunto Dean-Stark (2 h), resfriada, benzeno (30 ml) adicionado e o orgânico lavado com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOa sat. (100 ml), salina (100 ml) secada (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificada por cromatografia de SiO2 em fase normal (7% a 60% de EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2- ciano-2-[(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila como um óleo incolor (8,93 g, 97,5%, m/z 235, 1 [M + H] +observado).

[00174] Através do procedimento para a preparação de intermediário 8 substituindo 2,2-dietiloxan-4-ona para 6- oxaespiro [4.5]decan-9-ona, acetato de 2-ciano-2-[(4Z)-2,2- dietiloxan-4-ilideno] de metila foi preparado (m/z 237,1 [M + H] + observado).

[00175] Através do procedimento para a preparação de intermediário 8 substituindo 1-oxaespiro [5.5]undecan-4-ona para 6-oxaespiro [4.5]decan-9-ona, acetato de 2-ciano-2- [(4Z)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4-ilideno] de metila foi preparado (m/z 249,1 [M + H]+ observado). Intermediário 9: Acetato de 2-ciano-2-[9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] de metila

[00176] Um frasco de fundo redondo foi equipado com um condensador, funil de adição e septo de borracha com entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução de brometo de 4- fluoromagnésio (2,0 M em éter dietílico, 7,5 ml, 12,5 mmol) e CuI (200 mg, 1,0 mmol) em 35 ml de éter dietílico seco. Acetato de 2-ciano-2-[(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- ilideno] de metila (2,5 g, 10,5 mmol) em éter dietílico (35 ml) foi adicionado em gotas durante 30 min enquanto resfriando o frasco de reação um banho de gelo. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de 25 g de gelo/1 N HC1 (20 ml). O produto foi extraído com Et2O (3x50 ml), lavado com salina (50 ml), seco (NA2SO4) e concentrado. Purificada por normal cromatografia de SiO2 em fase normal (8% a 60% de EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano-2- [9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila como um óleo incolor (3,24 g, 93%, m/z 331,2 [M + H] + observado).

[00177] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 9 substituindo acetato de 2-ciano-2-[(4Z)-2,2- dietiloxan-4-ilideno] de metila por acetato de 2-ciano-2- [(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila, acetato de 2-ciano-2-[2,2-dietil-4-(4- fluorofenil)oxan-4-il] de metila foi preparado (m/z 333,2 [M + H]+ observado).

[00178] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 9 substituindo acetato de 2-ciano-2-[(4Z)-1- oxaespiro [5.5]undecan-4-ilideno] de metila por acetato de 2-ciano-2-[(9Z)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila, acetato de 2-ciano-2-[4-(4-fluorofenil)-1- oxaespiro [5.5]undecan-4-il] de metila foi preparado (m/z 345,2 [M + H] + observado). Intermediário 10: 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il]acetonitrila

[00179] A uma solução pré-dissolvida de KOH (1,1 g, 19,5 mmol) em etileno glicol (50 ml) foi adicionado acetato de 2- ciano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (3,24 g, 9,8 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 3 h, então resfriada. H2O foi adicionado (50 ml), o produto extraído com Et2O (3x50 ml), lavado com H2O (50 ml), seco sobre NA2SO4, filtrado e concentrado. (7% a 60% EtOAc/hexanos) para dar acetato de 2-ciano- 2-[9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (1,96 g, 73%, m/z 273,2 [M + H]+ observado).

[00180] 1,96 g dos enantiômeros foram separados por SFC sobre uma coluna AD-3 usando 15% de MeOH (0,05% de DEA) como um modificador para dar 2-[(9S)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9- il]acetonitrila como um óleo incolor (enantiômero de eluição mais rápida, 635 mg, 24%, m/z 274,2 [M + H]+ observado) e 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila como um óleo incolor (enantiômero de eluição mais lenta, 703 mg, 26%, m/z 273,2 [M + H]+observado).

[00181] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 10 substituindo acetato de 2-ciano-2-[2,2- dietil-4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] de metila por acetato de 2-ciano-2-[9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila, 2-[2,2-dietil-4-(4-fiuorofenil)oxan- 4-il] acetonitrila foi preparada (m/z 275,2 [ + H]+ observado).

[00182] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 10 substituindo acetato de 2-ciano-2-[4-(4- fluorofenil)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4-il] de metila por acetato de 2-ciano-2-[9-(4-fiuorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila, 2-[4-(4-fluorofenil)-1- oxaespiro [5.5]undecan-4-il] acetonitrila foi preparada (m/z 287,2 [M + H]+ observado). Intermediário 11: 2-[(9R)-9-(4-nuorofeníl)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-1-amina

[00183] A uma solução de 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (500 mg, 1,8 mmol) em éter anidro (30 ml) a 0 °C foi adicionado LAH em gostas (1,0 M em Et2O, 3,7 ml, 3,7 mmol). A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após 2 h a reação foi resfriada bruscamente com 1 ml de H2O, 0,2 ml 15% de NaOH e então 1 ml de H2O. A mistura de reação foi extraída com Et2O (3x30 ml), secada sobre NA2SO4 e concentrada para dar 2-[(9R)-9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-il] etan-1- amina como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação (500 mg, 100%, m/z 277,2 [M + H]+ observado).

[00184] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 11 substituindo 2-[2,2- dietil-4-(4- fluorofenil)oxan-4-il]acetonitrila por 2-[(9R)-9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila, 2- [2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oxan-4-il] etan-1-amina foi preparada (m/z 279,2 [M + H]+ observado).

[00185] Pelo procedimento descrito na preparação de intermediário 11 substituindo 2-[4-(4- fluorofenil)-1- oxaespiro [5.5]undecan-4-il] acetonitrila por 2-[(9R)-9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila, 2- [4-(4-fluorofenil)-1-oxaespiro [5.5]undecan-4- il] etan-1- amina foi preparada (m/z 291,2 [M + H]+ observado). Exemplo 4: Benzil ({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}) amina (composto 81)

[00186] A uma solução de amina 2-[(9R)-9-(4- fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-l-amina (100 mg, 0,361 mmol) em CH2Cl2 anidro (6 ml) e NA2SO4 (256 mg, 1,80 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado benzaldeído (0,055 ml; 0,541 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de MeOH a 0°C e NaBH4 adicionado em uma porção (16 mg, 0,433 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 1 h. A solução foi então resfriada bruscamente com H2O (20 ml), extraída com CH2CI2 (3x30 ml), lavada com salina (10 ml) e secada sobre NA2SO4. A mistura foi purificada por HPLC para dar benzil ({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etil}) amina como um sólido branco (121 mg, 92%, m/z 368,3 [M + H]+ observado). Intermediário 12: 2,2-dietiloxan-4-ol.

[00187] A uma mistura de 3-buteno-1-ol (19,8 ml; 233 mmol) e 3-pentenona (12,3 ml; 116 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico a 75% (19,8; 334 mmol; preparado por diluição de 79 ml de ácido sulfúrico concentrado a 100 ml com água destilada) em gotas a 0°C. A reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água (70 ml) foi adicionado na mistura então neutralizada com NaOH (grânulos) a pH 8 e extraída com éter dietílico (3x150 ml). O extrato de éter foi lavado com uma solução aquosa de bissulfito de sódio (40 ml), seco sobre K2CO3 e o éter evaporado in vacuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar 2,2-dietiloxan-4-ol (4,89 g, 27%, B. Pt. 65-70°C a 1mm Hg).

[00188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 — 3,86 (m, 1H), 3, 84 - 3, 66 (m, 1H), 3, 65 - 3,38 (m, 1 H), 2,06 - 1,95 (m, 1 H), 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,78 - 1, 63 (m, 1 H), 1,63 - 1,50 (m, 1 H), 1,51 - 1,31 (m, 3H), 1,28 - 1,10 (m, 1 H), 0,92 - 0,68 (m, 6H). Intermediário 13: 2,2-dietiloxan-4-ona

[00189] A uma solução de 2,2-dietiloxan-4-ol bruto (500 mg, 3,2 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foram adicionados NMO (750 mg, 6,41 mmol) e peneiras moleculares 4A (2 g). A solução foi agitada durante 30 min e então TPAP (34 mg, 0,096 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi deixada agitar durante 10 h. Após verificar o TLC, o álcool evaporou. Foi filtrado através de um chumaço curto de SiO2. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de SiO2 em fase normal (0% a 50% de EtOAc/hexanos) para dar 2,2-dietiloxan- 4-ona (365 mg, 73%).

[00190] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 — 3, 66 (m, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 2H), 2,51 - 2,31 (m, 4H), 1,25 - 1,4 (m, 4H), 0,75 (m, 6H). Intermediário 14: 2-(bromomagnésio) piridina

[00191] Em um frasco foi colocado cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M em THF (6 mL, 12 mmol), 2- bromopiridina (1,2 mL, 12 mmol) em Et2O anidro (4 ml) adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi usada como tal como uma solução de Grignard 1M. Exemplo 5: Dibenzil ({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}) amina (composto 225)

[00192] A uma solução de 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (30 mg, 0,13 mmol) em CH2Cl2 anidro (3 ml) e NA2SO4 (92,3 mg, 0,65 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado 2,3 eq de benzaldeído (0,032 ml, 0,32 mmol); A reação foi agitada durante a noite. NaBH(OAc)3 (6,6 mg, 0,31 mmol) adicionado em uma porção. A solução foi então resfriada bruscamente com H2O (10 ml), extraída com CH2C12 (3x20 ml), lavada com salina (10 ml) e secada sobre NA2SO4. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC para obter dibenzil ({2- [(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-il]etil}) amina (37,4 mg, 50%, m/z 458,3 [M + H]+ observado). Exemplo 6: {2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]etil}[(3-metilfenil)metil)amina (composto 122)

[00193] Seguindo um procedimento análogo descrito para o composto 81, composto 122 foi obtido a partir do intermediário correspondente após uma separação de HPLC quiral (a fração de movimento mais lento sobre uma coluna AD-3. A configuração absoluta de ex. 122 foi determinada por uma cristalografia de raios-X. Exemplo 7: {2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]etil}[2-(piridin-3-il)etil]amina (composto 75)

[00194] Solução DIBAL 1.0 M em tolueno (3,0 ml, 3 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 2-[(9R)-9-(piridin- 2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]acetonitrila (350 mg, 1,4 mmol) em 7 mL de tolueno a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C até completar (1,5 h). A reação foi então resfriada bruscamente com 5 eq de MeOH (0,28 mL) e 0,1 mL de água, agitando enquanto aquecendo, 175 mg de NA2SO4 adicionado, agitando em temperatura ambiente. 2h para dar 310 mg (80%) de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il]acetaldeído. LCMS m/z 250,6 (M + 1) observado.

[00195] A uma solução de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (50 mg, 0,19 mmol), 5 mL de DC e NA2SO4 (134 mg, 0,95 mmol) foi adicionada 2- (piridin-3- il)etan-1-amina (31 mg, 0,25 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. NaBH4 (9,5 mg, 0,25 mmol) adicionado, agitando 10 minutos, 2 gotas de MeOH foram adicionadas, agitando l h, e resfriando bruscamente com água, os orgânicos separaram e evaporaram. O resíduo foi passado através de um HPLC de fase reversa Gilson para dar {2-[(9R)- 9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] etil}[2- (piridin-3-il) etil] amina, 65,3 mg (71%). LCMS m/z 367,1 (M + 1) observado. Exemplo 8 : 2-[(9R) - 9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol- 5-il}etil)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]piridina (composto 82)

[00196] A uma solução agitada de 2-[(9R)-9-(piridin-2- il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-1-amina (0,030 g, 0,115 mmol; preparada seguindo uma sequência descrita para o composto 81 em ACN seco (5,8 mL) foi adicionado 2,3- bis(bromometil)tiofeno (31,1 mg, 0,115 mmol) seguido por adição de K2CO3 (79, 62 mg, 0,576 mmol). Após 30 min, LCMS mostrou que a reação foi realizada e o pico principal tem a massa correspondente para o produto desejado. Foi então submetido a purificação por HPLC. O método de purificação por HPLC: coluna de meio ácido Luna, 10-50% de acetonitrila em H2O durante 15 min, seguido por destilação instantânea com 100% de acetonitrila, 0,1% de modificador de TFA foi empregado. As frações contendo o produto desejado foram reunidas, basificados com 2N de NaOH e extraídas com DCM (3x20 mL) . Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados com cromatografia flash (10 g de coluna de gel de sílica, eluídos por 0-10% de MeOH e DCM, com base em medição TLC: DCM/MeOH (10/1) Rf = 0,60) para dar 5 mg de 2- [(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}etil) -6- oxaespiro[4.5]decan-9-il] piridina como um óleo incolor em 12% de rendimento. LCMS m/z 369 (M + 1) observado. Exemplo 9: {2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]etil}(tiofen-2-ilmetil) amina (composto 26)

[00197] Um frasco seco no forno equipado com um aparelho Dean-Stack e condensador foi resfriado a temperatura ambiente sob uma corrente de N2 e foi carregado com 6- oxaespiro[4.5]decan-9-ona (0,50 g, 3,24 mmol), (terc-butóxi) carbohidrazida (0,42 g, 3,24 mmol) e hexano (10 mL). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante a noite.

[00198] Ela foi resfriada em temperatura ambiente e o sólido coletado por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com hexano e seco em ar para dar (terc-butóxi)-N'-[(9Z)-6- oxaespiro [4.5]decan-9- ilideno]carbohidrazida (0,84 g, 96% de rendimento). LCMS m/z 213 (M + 1-t-butil) observado.

[00199] Um frasco seco no forno foi carregado com (terc- butóxi)-N'-[(9Z)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-ilideno] carbohidrazida (0,42 g, 1,56 mmol) e THF. A solução foi resfriada a 0°C e cloreto de alilmagnésio (2,0 M, 1,60 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e aquecido em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação não tinha ido até conclusão. Outros 2 equivalentes de cloreto de alilmagnésio foram adicionados em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 h antes de ser resfriada bruscamente com MeOH. A solução foi diluída com DCM (60 mL) e H2O (20 mL). Um lote de precipitados foi formado e o sólido foi filtrado através de um chumaço de celite. O orgânico foi então separado e a camada aquosa foi extraída com 10 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de 25 g Snap (0-20% tOAc em hex, 12 CV) para dar (terc-butóxi)-N'-[9-(prop-2-en-1-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] carbohidrazida (0,33 g, 68% de rendimento). LCMS m/z 333 (M + Na) observado.

[00200] Uma solução de (terc-butóxi)-N'-[9-(prop-2-en- 1-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il]carbohidrazida (0,33 g, 1,06 mmol) em 4 mL de EtOAc foi adicionada a HCl 4M em dioxano em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação, monitorada por LC-MS (30 h). O solvente foi então removido para dar [9- (prop-2-en-1-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9- il] hidrazina (250 mg). LCMS m/z 211,1 (M + 1) observado.

[00201] A uma solução de [9-(prop-2-en-1-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] hidrazina (250 mg, 1,0 mmol) em 4 mL de i-PrOH foram adicionados Et3N e 3- dimetilaminoacroleína. A solução foi refluxada durante 3 h e então a 50 oC durante 2 dias. O solvente removido e o resíduo foi purificado sobre 25 g coluna tipo snap Biotage, eluído com 0-18% de EtOAc em hex (12CV) para dar 1-[9-(prop- 2-en-1-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il]-1H-pirazol (80 mg, 31% de rendimento). LCMS m/z 247,1 (M + 1) observado.

[00202] Uma solução de 1-[9-(prop-2-en-1-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il]-1H-pirazol (80 mg, 0,32 mmol) em DCM (5 mL) a -78°C foi borbulhada com O3 até a solução ficar azul. A solução resultante foi borbulhada com N2 durante 5 min. A isto foi adicionado PPh3 (168 mg, 0,64 mmol). E a solução foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para dar 2-[9-(1H-pirazol-1- il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (15 mg, 23% de rendimento). LCMS m/z 249 (M + 1) observado.

[00203] Uma mistura de 2-[9-(1H-pirazol-l-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetaldeído (15 mg, 0,06 mmol) e tiofen-2-ilmetanamina (19 uL, 0,18 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) ser adicionado. A solução foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC para dar {2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etil}(tiofen-2-ilmetil) amina (17 mg, 61% de rendimento) como um sal de TFA. LCMS m/z 34 6 (M + 1) observado. Exemplo 10: Procedimento básico para fabricar compostos da fórmula:

[0204] Seguindo o esquema 8 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)- 6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] etan-1-amina, que pode ser preparado seguindo uma sequência como descrito para o composto 81

[00205] (Composto 4) e uma sequência similar para o intermediário 11 reagem com um aldeído heteroaromático apropriadamente substituído ou aldeído aromático apropriadamente substituído (1 equivalente) na presença de um solvente orgânico (isto é DCM, MeOH, EtOH) para formar uma imina correspondente, que é reduzida por um agente redutor apropriado para o composto. O (R)n e o Rm referem-se aos substituintes opcionais. Adicionalmente, os grupos fenila podem ser substituídos com outros ciclos ou grupos arila como descritos aqui. Exemplo 11: Procedimentos básicos para fabricar compostos da fórmula:

[00206] Seguindo o esquema 9, 9-1, que pode ser preparado seguindo uma sequência descrita para o composto 81 (composto 4) e uma sequência similar para o intermediário 11, reage com um aldeído heteroaromático apropriadamente substituído ou aldeído aromático apropriadamente substituído (1 equivalente) na presença de um solvente orgânico (isto é DCM, MeOH, EtOH e etc) para formar uma imina correspondente, que é reduzida por um agente redutor apropriado (isto é NaBH4) para dar o composto. O (R)n e o Rm referem-se aos substituintes opcionais. Adicionalmente, os grupos fenila podem ser substituídos com outros ciclos ou grupos arila como descritos aqui. Exemplo 12: Ligantes do receptor de opióide

[00207] Os ligantes do receptor de opióide e os compostos listados nas seguintes tabelas podem ser ou foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima a partir de materiais de partida apropriados e reagente apropriados. Os compostos produzidos listam os dados de RMN e os exemplos proféticos não listam os dados de RMN. Exemplo 13: Ligantes do receptor de opióide

[00208] Os seguintes compostos na tabela 2 também podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos acima de materiais de partida apropriados e reagentes apropriados e seria esperado também terem propriedades e efeitos terapêuticos similares como os outros compostos descritos aqui. Além disso, para a estrutura específica mostrada, os outros isômeros ou enantiômeros são incluídos com a descrição aqui. Os compostos que foram feitos relacionam dados de RMN e os exemplos proféticos não relacionam os dados de RMN. Tabela 2: Exemplos com nome químico e/ ou dados de caracterização Exemplo 14: Ligantes do receptor de opióide

[00209] Os seguintes compostos na tabela 3 também podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos acima de materiais de partida apropriados e reagentes apropriados e seria esperado também terem propriedades e efeitos terapêuticos similares como os outros compostos descritos aqui. Além da estrutura específica mostrada, os outros isômeros ou enantiômeros são incluídos com a descrição aqui. Os compostos que foram produzidos listam os dados de RMN e exemplos proféticos não listam os dados de RMN. Tabela 3: Ligantes de Receptor de Opióides Exemplo 15: Síntese de [(3-metoxitiofen-2-il)metil] ({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-il] etil})amina (composto 140).

[00210] Acetato de 2-ciano-2-[6-oxaespiro[4.5]decan-9- ilideno] metila (mistura de isômeros E e Z)

[00211] Uma mistura de 6-oxaespiro[4.5]decan-9-ona (13,74 g, 89,1 mmol), metilcianoacetato (9,4 ml, 106,9 mmol), acetato de amônio (1,79 g, 26,17 mmol) e ácido acético (1,02 ml, 17,8 mmol) em benzeno (75 ml) foi aquecida em refluxo em um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um Dean- Stark e um condensador de refluxo. Após 3 h, TLC (25% de EtOAc em hexano, coloração PMA) mostrou que a reação estava completa. Após resfriamento, benzeno (50 ml) foi adicionado e a camada foi separada, a camada orgânica foi lavada com água (120 ml) e a aquosa foi extraída por CH2Cl2 (3 x 120 ml). O orgânico combinado foi lavado com NaHCOa saturado, salina, seco e concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (340 g de coluna de gel de sílica, eluído por EtOAc em hexano: 5% de EtOAc, 2CV; 5-25%, 14CV; 25-40%,8 CV) deu uma mistura de isômeros E e Z: acetato de 2-ciano- 2-[6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila ( 18,37 g, 87,8 % de rendimento, m/z 236,0 [M + H]+ observado) como um óleo claro.

[00212] Acetato de 2-ciano-2-[9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il]metila

[00213] Uma solução de 2-bromopiridina (14,4 ml, 150 mmol) em THF (75 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (75 ml, 2M em THF) a 0°C sob N2, a mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 3 h, iodeto de cobre (2,59 g, 13,6 mmol) foi adicionado e deixado para agitar em temperatura ambiente durante mais 30 min antes de uma solução de uma mistura de isômeros E e Z de acetato de 2-ciano-2-[6-oxaespiro [4.5]decan-9-ilideno] de metila (16 g, 150 mmol) em THF (60 ml) ser adicionada em 30 min. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de 200 g gelo/2 N HC1 (100 ml). O produto foi extraído com Et2O (3 x 300 ml), lavado com salina (200 ml), seco (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (100 g de coluna de gel de sílica, eluído por EtOAc em hexano: 3% de 2CV; 3-25%, 12 de CV; 25-40% de 6CV deu acetato de 2-ciano-2-[9-(piridin- 2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] de metila (15,44 g, 72% de rendimento, m/z 315,0 [M + H]+ observado) como um óleo âmbar.

[00214] 2-[9-(Piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9- il]acetonitrila

[00215] Etileno glicol (300 ml) foi adicionado a acetato de 2-ciano-2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il]metila (15,43 g, 49 mmol) seguido por hidróxido de potássio (5,5 g , 98 mmol), a mistura resultante foi aquecida a 120oC, após 3 h, a mistura de reação foi resfriada e água (300 ml) foi adicionado, o produto foi extraído por Et2O (3 x 400 ml), lavado com água (200 ml), seco (Na2SO4) e concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (340 g de coluna de gel de sílica, eluído por EtOAc em hexano: 3% de 2CV; 3-25%, 12 de CV; 25-40% de 6CV para dar 2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5] decan-9-il] acetonitrila (10,37 g, 82% de rendimento, m/z 257,0 [M + H]+ observado).

[00216] 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-il]acetonitrila

[00217] A 2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan- 9-il] acetonitrila racêmica foi separada por coluna de HPLC quiral sob as seguintes condições de SFC preparativo: Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters); coluna: Chiralpak AD-H (Daicel); temperatura da coluna: 40°C; fase móvel: metanol /CO2=40/60; fluxo: 70 g/min; retro-pressão: 120 Bar; tempo de ciclo de injeção de pilha: 6,0 min; Carga por injeção: 225 mg; sob estas condições, 2-[9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro [4.5]decan-9-il] acetonitrila (4,0 g) foi separada para dar o isômero desejado, 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il]acetonitrila (2,0 g, >99,5% de excesso enantiomérico) como uma fração de movimento lento. A configuração absoluta (R) do isômero desejado foi depois determinada por uma análise de estrutura de cristal de raio X de composto 140.

[00218] 2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5] decan-9-il]etan-l-amina

[00219] LAH (1M em Et2O, 20 ml, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il]acetonitrila (2,56 g, 10 mmol) em Et2O (100 ml, 0,1M ) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 2 h, LCMS mostrou que a reação foi completada. A reação foi resfriada a 0°C e resfriada bruscamente com água (1,12 ml), NaOH (10%, 2,24 ml) e mais 3,36 ml de água. O sólido foi filtrado e chumaço de filtro foi lavado com éter (3 x 20 ml). O orgânico combinado foi seco e concentrado para dar 2- [(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro [4.5]decan-9-il]etan-l- amina (2,44 g, 94% de rendimento, m/z 260, 6 [M + H] + observado) como um óleo âmbar claro.

[00220] Alternativamente, 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaespiro[4.5]decan-9-il]etan-l-amina foi preparada por hidrogenação catalisada por níquel de Raney.

[00221] Um recipiente de autoclave foi carregado com 2- [(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oxaespiro[4,5]decan-9-il] acetonitrila e amônia (7N de solução em metanol). A solução resultante foi agitada em condições ambientais durante 15 minutos e tratada com níquel de Raney 2800, colocada em suspensão em água. O recipiente foi pressurizado a 21 kg/cm2 (30 psi) com nitrogênio e agitado brevemente. O autoclave foi ventilado e o purgado com nitrogênio adicional repetindo duas vezes. O recipiente foi pressurizado a 21 kg/cm2 (30 psi) com hidrogênio e agitado brevemente. O recipiente foi ventilado e purgado com hidrogênio mais duas vezes. O recipiente foi pressurizado a 85-90 psi com hidrogênio e a mistura foi aquecida a 25-35°C. A temperatura interna foi aumentada para 45-50°C durante 30-60 minutos. A mistura de reação foi agitada a 45-50°C durante 3 dias. A reação foi monitorada por HPLC. Uma vez a reação considerada completa, ela foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de celite. O bolo do filtro foi lavado com metanol (2 x). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida a 40-45°C. O resíduo resultante foi co-evaporado com EtOH (3 x) e seco em um xarope espesso de 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)- 6-oxaespiro[4.5]decan-9-il]etan-l-amina.

[00222] [(3-Metoxitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9- (piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-il]etil})amina

[00223] Em um frasco foram adicionados 2-[(9R)-9- (piridin-2-il)-6-oxaespiro[4.5]decan-9-il]etan-1-amina (500 mg, 1,92 mmol), 18 mL de CH2C12 e sulfato de sódio (1,3 g, 9,6 mmol). O 3-metoxitiofeno-2-carboxaldeído (354 mg, 2,4 mmol) foi, então, adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite. NaBH4 (94 mg, 2,4 mmol) foi adicionado na mistura de reação, agitada durante 10 minutos, e então MeOH (6,0 mL) foi adicionado, agitado l h, e finalmente resfriada bruscamente com água. Os orgânicos foram separados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep Gilson. As frações desejadas e coletadas e concentradas e liofilizada. Após liofilização, o resíduo foi dividido entre CH2C12 e 2N de NaOH e as camadas orgânicas foram coletadas. Depois o solvente foi concentrado na metade do volume, 1,0 eq de 1N de HCl em Et2O foi adicionado, e a maioria do solvente evaporado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado várias vezes com Et2O e seco para dar monocloridrato de [(3-metoxitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)- 6-oxaespiro[4.5]decan-9-il]etil})amina (336 mg, 41% de rendimento, m/z 387,0 [M + H]+ observado) como um sólido branco. O RMN para o composto140 é descrito aqui. Exemplo 16: Exemplo biológico Procedimento para o teste para antinocicepção

[00224] O teste de placa quente é adaptado a partir do procedimento originalmente descrito por O'Callaghan e Holtzman (JPET, 192, 497, 1975), sendo comumente usado para determinar a eficácia analgésica potencial de agonistas de opióides. O efeito antinociceptivo da(s) composição(ões) descrita(s) aqui na placa quente é expresso em %MPE (efeito máximo possível).

[00225] Ratos (175-250g) ou camundongos (20-30 g) foram aclimatados no viveiro durante pelo menos 48 h antes do teste comportamental. Os fármacos de teste foram administrados pela via subcutânea (SC). Animais foram colocados sobre a placa quente, em que a temperatura foi fixada a 50-56°C, dependendo da potência in vitro do composto. Um tempo de corte de 30-60 segundos foi usado dependendo da temperatura da placa quente de modo que as patas do animal exibindo analgesia, não foram danificadas pelo estímulo de calor. O tempo de corte foi considerado a 100% resposta ao insulto térmico. Antes do tratamento com o fármaco, cada animal foi testado para determinar a resposta da linha de base. Trinta minutos após a administração do fármaco, animais foram testados novamente. Experiências de resposta à dose foram realizadas para avaliar a potência do composto de teste quando várias doses foram administradas no ponto quando analgesia máxima é observada.

[00226] O %MPE foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: %MPE = [(latência após o fármaco - latência de linha de base) / (60 ou 30 - latência de linha de base)] x 100.

[00227] Valores de ED50 foram calculados a partir dos valores médios em %MPE para cada grupo usando as curvas de resposta a dose logarítmica por análise de regressão menos- quadrado.

[00228] Os resultados são mostrados na tabela 4. Os camundongos nativos ou de controle tipicamente exibem tempos de reação na placa quente de 10-15 segundos. O ED50 para morfina no camundongo em placa quente foi de 3,8 mg/kg com eficácia completa observado a uma dose de 10 mg/kg SC. Para fins de comparação, o composto 122 e o composto 28 produziram eficácia potente com um ED50 de 1,1 e 1,2 mg/kg SC, respectivamente. Estes resultados demonstram que o composto 122 e o composto 28 produziram um efeito analgésico mais robusto no teste de placa quente com camundongos comparado a morfina. Exemplo 17 : Administração in vivo para humanos (exemplo profético)

[00229] Um ou mais compostos serão administrados em faixa de dosagem de 0,15 mg a 4 mg em indivíduo humano. O(s) composto(s) será(ao) administrado(s) como uma infusão contínua durante uma hora. A dose pode ser escalonada como considerado apropriado para se obter o alívio da dor. O escalonamento da dose não excederá geralmente 5 vezes como comparado com a dose anterior. Quantidades de dosagem, no entanto, podem ser repetidas ou diminuídas como considerado apropriado. Os indivíduos serão testados para sua capacidade de suportar ou não apreciar dor como comparado com um grupo de controle (placebo).

[00230] O teste de dor no frio foi mostrado como sendo uma medida reprodutível e sensível do efeito de opiatos e outros fármacos de atuação central (Van F e Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42: 663664; Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In: Nimmo WS, Tucker G, eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991, Wolfe Publishing Limited, UK.; Wotherspoon HA, Kenny GNC, McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled-Release DihydroCodeine. Anaesthesia 1991; 46: 915-917. Lamb RJ, Mercer AJ, Posner J. The effect of lamotrigine (300 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg), alone and in combination, on the cold-pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 39: 539-588P.). No teste, uma mão do indivíduo é imersa em água fria resfriada a uma faixa de 1 a 3oC. A sensação inicial de frio é substituída por um desconforto de queimadura profunda na mão, o que é mediado por nociceptores nas veias. O desconforto gradualmente cresce a um platô sobre aproximadamente 90 segundos e então ou persiste ou diminui levemente. O estímulo é facilmente controlado e a resposta é reprodutível. A técnica foi demonstrada como sendo sensível a diferentes doses de fármacos analgésicos.

[00231] Durante o teste de dor no frio, o indivíduo irá se sentar e colocar sua mão não dominante em um banho d’água agitado, termostaticamente controlado em cerca de 2oC. Com a outra mão, o indivíduo pode ajustar uma escala análoga visual sobre uma tela de computador usando as teclas de seta sobre o teclado. A escala é rotulada “sem dor” em uma extremidade e “dor máxima” na outra extremidade. O ponteiro estará inicialmente na extremidade “sem dor” e o indivíduo irá mover o ponteiro através da linha para classificar seus sentimentos continuamente durante o período de teste. No final de 2 minutos, o computador irá automaticamente instruir o indivíduo a remover sua mão que pode ser então secada. O teste de dor no frio tem sido usado extensivamente em estudos com voluntários saudáveis e é não invasivo.

[00232] Será esperado que a administração do(s) composto(s) irá permitir ao indivíduo humano não sentir dor ou sentir menos dor, em comparação com o grupo de controle.

[00233] Apesar dos compostos aqui descritos terem sido descritos com referência aos exemplos, os versados na técnica reconhecem que várias modificações podem ser feitas sem sair do espírito e escopo das mesmas.

[00234] Todas as patentes US acima, publicações de pedidos de patente US, pedidos de patente US, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não patente mencionados neste relatório e/ou relacionados no Formulário dos Dados do Pedido são incorporados aqui por referência, em sua totalidade, incluindo, mas não limitados ao pedido provisório US número 61/596,808, depositado em 9 de fevereiro de 2012, e pedido provisório US número 61/466,809, depositado em 23 de março de 2011.

Claims (25)

1. Composto caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula IV-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R21 e R22 são, cada um, independentemente, H ou CH3; A4 é um ciclo opcionalmente substituído da fórmula C(CH2)n, onde n = 2-5, em que a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino; B3 é H ou uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída, em que a substituição opcional é halo, hidróxi ou C1-C3 alcóxi; B4 é C1-C6 alquileno; D1 é uma arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituída, em que cada anel é um anel de 5, 6 ou 7 membros e a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino; B5 é uma arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituída, em que cada anel é um anel de 5, 6 ou 7 membros e a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino; e em que a heteroarila em D1 ou B5 compreende 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula VIII: em que R26 e R27 são, independentemente, H ou um isótopo do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula IX:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula VII-1:

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula X:

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por D1 ser uma fenila opcionalmente substituída, em que a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino; ou uma piridila opcionalmente substituída, em que a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B5 ser uma heteroarila monocíclica ou bicíclica opcionalmente substituída, em que cada anel é um anel de 5, 6 ou 7 membros e a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B5 ser uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada dentre o grupo consistindo de em que a substituição opcional é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila halogenada, hidroxila, C1-C6 alquilóxi, amino ou C1-C6 alquilamino.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B5 ser selecionado dentre o grupo consistindo de R23, R24 e R30 são, cada um, independentemente, nulo, H, OH, C1-C6 alquila ramificada ou não ramificada, ciano, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 haloalquila, ou R23 e R24 juntos formam uma arila, heteroarila ou ciclo que é fixado a um ou mais dos átomos de B5, em que quando R23 e R24 formam uma heteroarila, a heteroarila compreende 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR25 é H ou uma C1-C6 alquila ramificada ou não ramificada opcionalmente substituída, em que a substituição opcional é halo, hidróxi ou C1-C3 alcóxi.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R23, R24, e R30 serem, cada um, independentemente, H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN ou CH3.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B5 ser

12. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R23 ser C1-C6 alcóxi.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R24 ser H.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R23 ser metóxi.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B3 ser H ou C1-C6 alquila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter a estrutura:

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter a

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por um hidrogênio do composto ser substituído em qualquer posição por um deutério.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser formado a partir de um ácido selecionado do grupo que consiste em 2-acetoxibenzóico, 2- hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e toluenossulfônico.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reiivndicações 1 a 19, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser um sal fumarato.

21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ainda compreender pelo menos um analgésico ou analgésico não opióide adicional.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 22, caracterizada por ainda compreender pelo menos um agente anti-constipação adicional.

24. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 23 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor causada por disfunção imune, inflamação, refluxo esofágico, condições neurológicas e psiquiátricas, condições urológicas e reprodutivas, abuso de drogas e álcool, gastrite e diarréia, doenças respiratórias, tosse, câncer ou trauma.

25. Processo de preparação de um composto conforme definido na reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R26 e R27 são H, caracterizado por compreender: colocar em contato com sob condições apropriadas para formar um composto que possui a estrutura de