EA025456B1 - Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения - Google Patents

Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения Download PDF

Info

Publication number
EA025456B1
EA025456B1 EA201391332A EA201391332A EA025456B1 EA 025456 B1 EA025456 B1 EA 025456B1 EA 201391332 A EA201391332 A EA 201391332A EA 201391332 A EA201391332 A EA 201391332A EA 025456 B1 EA025456 B1 EA 025456B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
amine
oxaspiro
methyl
compound
Prior art date
Application number
EA201391332A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391332A1 (ru
Inventor
Дэнис Ямашита
Димитар Готчев
Филип Питис
Сяо-Тао Чэнь
Гуодун Лю
Кэтрин К.К. Юань
Original Assignee
Тревена, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46877853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025456(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тревена, Инк. filed Critical Тревена, Инк.
Publication of EA201391332A1 publication Critical patent/EA201391332A1/ru
Publication of EA025456B1 publication Critical patent/EA025456B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу IV-1которые могут выступать в качестве лигандов опиоидных рецепторов, причем указанные соединения можно применять для лечения, например, боли и нарушений, связанных с болью.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к семейству соединений, выступающих в качестве лигандов опиоидных рецепторов. Такие соединения могут иметь терапевтические преимущества при лечении боли.
Уровень техники
Опиоидные рецепторы (ОР) опосредуют действие морфина и морфиноподобных опиоидов, включая большинство клинических анальгетиков. Описано три молекулярно и фармакологически отличных типа опиоидных рецепторов: δ, к и μ. Кроме того, считается, что у каждого типа существуют свои подтипы. Вероятно, механизмы функционирования на клеточном уровне одинаковы для всех трех классов указанных опиоидных рецепторов. Например, активация опиоидных рецепторов вызывает ингибирование аденилатциклазы и рекрутирует β-аррестин.
Когда пациентам, страдающим от боли, дают терапевтические дозы морфина, данные пациенты сообщают, что боль становится менее интенсивной, приносит меньше дискомфорта или проходит совсем. Кроме облегчения страданий, некоторые пациенты ощущают эйфорию. Тем не менее, в случаях, когда морфин в выбранной обезболивающей дозе дают пациенту, не страдающему от боли, такой опыт не всегда оказывается приятным - часто возникает тошнота, также может иметь место рвота. Могут последовать вялость, неспособность сконцентрироваться, затруднения мышления, апатия, пониженная физическая активность, ухудшение остроты зрения и летаргия.
Существует постоянная потребность в новых модуляторах ОР для применения в качестве анальгетиков. Также существует потребность в агонистах ОР для применения в качестве анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами. Также требуются агонисты ОР в качестве анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами для лечения боли, иммунной дисфункции, воспаления, желудочнопищеводного рефлюкса, неврологических и психиатрических состояний, урологических и репродуктивных состояний, в качестве лекарственных средств от наркотической и алкогольной зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, сердечно-сосудистых средств и средств для лечения респираторных заболеваний и кашля.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении представлены лиганды опиоидных рецепторов (ОР). Также в настоящем изобретении описаны способы модулирования активности опиоидных рецепторов с применением описанных в настоящем изобретении композиций. Некоторые композиции, описанные в настоящем изобретении, действуют в качестве агонистов опиоидных рецепторов. Другие композиции, описанные в настоящем изобретении, действуют в качестве антагонистов опиоидных рецепторов.
В настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру формулы ΙΥ-1
где К21 и К22 независимо представляют собой Н или СН3;
Ад представляет собой цикл формулы С(СН2)П, где η = 2-5;
В3 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
В4 представляет собой С1-С6-алкилен;
Ό1 представляет собой фенил или пиридил;
В5 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, С1-С6-алкил-замещенный тиофенил или С1-С6-алкокси-замещенный тиофенил, где замещенный пиридил замещен С1, Вг, Ρ, I, ОМе, СЫ, СН3, метансульфонилом или СР3.
В настоящем изобретении также описаны соединения, имеющие структуру формулы VIII
- 1 025456
В настоящем изобретении также описаны соединения, имеющие структуру формул IX, ΥΠ-1, X
В настоящем изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Очевидно, что соединения, описанные в настоящем изобретении, могут применяться в любой форме, например в виде твердого вещества или раствора (например, водного раствора), как описано далее. Описанные в настоящем изобретении соединения, например, можно получать и применять в лиофилизированной форме отдельно или с подходящими добавками.
Также предложены способы лечения боли и нарушений, связанных с болью. Такой способ включает введение терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем изобретении, субъекту или нуждающемуся в этом субъекту.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении описано семейство соединений и лигандов с уникальным профилем действия. Описанные в настоящем изобретении соединения действуют в качестве агонистов или антагонистов передачи сигналов, опосредованной опиоидными рецепторами (ОР). Лиганды указанных рецепторов могут применяться для лечения патологий, связанных с ОР, в том числе боли и нарушений, связанных с болью.
Соединения также включают формулу ΙΥ-1
где К21 и К22 независимо представляют собой Н или СН3;
Ад представляет собой цикл формулы С(СН2)П, где η = 2-5;
В3 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
В4 представляет собой С1-С6-алкилен;
Ό1 представляет собой фенил или пиридил;
В5 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, С1-С6-алкил-замещенный тиофенил или С1-С6-алкокси-замещенный тиофенил, где замещенный пиридил замещен С1, Вг, Ρ, I, ОМе, СЫ,
- 2 025456
СН3, метансульфонилом или СР3.
Соединения также включают формулу VIII
Соединения также включают формулу IX, VII-! и X
Арил, карбоцикл (неароматический)/гетероцикл (неароматический с 1-3 гетероатомами, включающими О, Ν, 8) либо не замещены, либо замещены небольшими замещающими группами. Небольшие замещающие группы могут представлять собой циано, галоген, алкил, разветвленный алкил, галогенизированный алкил, гидроксил, алкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркаптанил, алкилмеркаптанил, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, арил, арилалкил, карбоцикл или карбоциклический алкил. В некоторых вариантах реализации, небольшие замещающие группы выбраны из Р, С1, Вг, СН3, СН2СН3, СН2Р, СНР2, СР3, η-Рг, п-Ви, ί-Ви, 5ее-Ви, ί-Рг, 1-Ви, СЧ, ОН, ОМе, ОЕ1, ОчРг, ОСР3, ЧН2, ЧНМе, ЧМе2, метоксикарбонила, метансульфонила, РН, бензила, Ме8О2, формила и ацетила.
Карбоцикл может содержать двойные связи, но они не должны быть ароматическими. Ό1 представляет собой арильную группу или карбоцикл.
Арильная группа представляет собой моноциклическую ароматическую группу или бициклическую ароматическую группу, которые могут содержать гетероатомы в ароматической части (например, гетероарил). Следующие структуры являются некоторыми примерами типичных арильных групп, но арильные группы не ограничены указанными примерами:
- 3 025456
- 4 025456
Карбоцикл представляет собой моноциклическую или бициклическую неароматическую систему колец. Следующие структуры являются некоторыми примерами типичных карбоциклов, но карбоциклы не ограничены указанными примерами:
- 5 025456
где Χι и Х2 в примерах карбоциклов независимо представляют собой О, δ, Ν, ΝΗ или ΝΚ18. Арильные группы могут быть независимо однократно или многократно замещены циано, галогеном, алкилом, разветвленным алкилом, галогенированным алкилом, гидроксилом, алкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркаптанилом, алкилмеркаптанилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, арилом, арилалкилом, карбоциклом, карбоциклическим алкилом и/или другими небольшими замещающими группами. В некоторых вариантах реализации небольшие замещающие группы выбраны из Р, С1, Вг, СН3, СН2СН3, СН2Р, СНР2, СР3, η-Рг, п-Ви, ί-Ви, кес-Ви, ί-Рг, IВи, СН ОН, ОМе, ΘΕΐ, ОчРг, ОСР3, ΝΗ2, NΗΜе, NΜе2, метоксикарбонила, метансульфонила, РЬ, бензила, формила и ацетила.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет формулу
В некоторых вариантах реализации В5 представляет собой
- 6 025456
где К30 представляет собой С1, Вг, Ρ, I.
В некоторых вариантах реализации В5 представляет собой
В некоторых вариантах реализации К30 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации соединение имеет структуру р
В некоторых вариантах реализации следующие соединения могут быть исключены из класса соединений:
1) 2-[({2-[2-этил-2-метил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]этил}амино)метил]фенол
- 7 025456
2) 2-[({2-[2-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилоксан-4-ил]этил}амино)метил]фенол
10) [(3,4-диметоксифенил)метил]({2-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметилоксан-4-ил]этил})амин
- 8 025456
18) [2-(2,2-диметил-4-фенилоксан-4-ил)этил][(4-метоксифенил)метил]амин
Кроме того, К5 Кб, К9 и К10 независимо представляют собой СН3, СН2СН3, СН2Р, СНР2, СР3, η-Рг, ηВи, ί-Ви, 8ес-Ви, ί-Рг, ΐ-Ви или фенил. Кроме того, К5 и Кб или К9 и К10 могут образовывать моноциклический карбоцикл.
А2 и А4 могут быть соединены углеродным мостиком. Указанный мостик может представлять собой -СН2- или -СН2СН2-.
Кроме того, В3 выбран из следующих групп: Н, алкил, разветвленный алкил, арил, арилалкил, алкилкарбонил, разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил и алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации В3 представляет собой С1-С5-алкил. В некоторых вариантах реализации В3 представляет собой Н.
Кроме того, В4 отсутствует или представляет собой С1-Сб-алкил, СН2, СН2СН2, СНК!9, СК!9К20 или СО. Кроме того, К!9 и К20 могут образовывать моноцикл формулы (СН2)П, где η = 2-4. В5 представляет собой алкил, разветвленный алкил, карбоцикл, алкил, замещенный карбоциклом, арил или арилалкил.
В настоящем изобретении также описаны соединения, имеющие структуру формулы ΙΥ-1
где К21 и К22 независимо представляют собой Н или СН3;
Ад представляет собой СН2, СК9К!0 или цикл формулы С(СН2)п, где η = 2-5.
Кроме того, В3 представляет собой Н, С1-Сб-алкил или разветвленный алкил.
Кроме того, В4 отсутствует, представляет собой С1-Сб-алкил, СН2, СН2СН2 или -СНСН3.
В5 представляет собой -(СН2)пСН3, где η = 2-3, -С(СН3)3, циклогексил, циклопентил, арил или арилалкил.
Арильная группа может быть выбрана из приведенного ниже списка:
- 10 025456
Каждая арильная группа может быть однократно или многократно замещена Р, I, С1, Вг, СН3, ΟΝ, ОН, ОМе, ΟΕΐ, ОСР3, СР3 или метансульфонилом.
Кроме того, в некоторых вариантах реализации Ό1 представляет собой фенил, 2-пиридил, 3пиридил или 4-пиридил, который может быть независимо однократно или многократно замещен Р, С1, Вг, ОСР3, СР3 или СН3.
В некоторых вариантах реализации каждая алкильная группа независимо выбрана из приведенного ниже списка:
В некоторых вариантах реализации каждая арильная группа независимо однократно или многократно замещена. В некоторых вариантах реализации каждая арильная группа может быть независимо однократно или многократно замещена I, Р, С1, Вг, СН3, СН ОН, ОМе, ΟΕΐ, ОСР3, СР3 или метансульфонилом. Кроме того, в некоторых вариантах реализации карбоцикл представляет собой циклогексил, циклогексенил или циклопентил.
В некоторых вариантах реализации Ό1 представляет собой возможно однократно или многократно замещенный арил. В некоторых вариантах реализации В5 представляет собой возможно однократно или многократно замещенный арил или карбоцикл. В некоторых вариантах реализации Ό1 или В5 независимо выбраны из группы, состоящей из:
- 11 025456
где карбоцикл представляет собой циклогексил, циклогексенил или циклопентил.
В некоторых вариантах реализации Ό1 представляет собой возможно однократно или многократно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил. В некоторых вариантах реализации Ό1 возможно замещен одним или более из Р, С1, Вг, I, ОСР3, СН3 и СР3. В некоторых вариантах реализации Ό1 не замещен.
В некоторых вариантах реализации В5 представляет собой возможно однократно или многократно замещенный
В некоторых вариантах реализации В5 замещен одним или более из С1, Вг, Р, I, ОМе, СИ, СН3, метансульфонила и СР3. В некоторых вариантах реализации В5 замещен двумя или более из С1, Вг, Р, I, ОМе, СИ, СН3, СР3 и метансульфонила или их комбинацией. Т.е. В5 может содержать два или более заместителей, но не все имеющиеся заместители должны быть одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации предложены соединения, имеющие структуры формулы νΐΙ-1, νΐΙ-2
- 12 025456
где Ό1 представляет собой возможно замещенный гетероарил или арил, В3 представляет собой Н или алкил, В5 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, каждый К26 и К27 представляет собой водород или его изотоп. В некоторых вариантах реализации К26 и К27 представляют собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации К26 или К27 независимо представляют собой алкил. В некоторых вариантах реализации В3 представляет собой С1-С5-алкил.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет структуру формулы VIII или ее энантиомера
где Ό1 представляет собой возможно замещенный гетероарил или арил;
В3 представляет собой Н или алкил;
В5 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил; каждый К26 и К27 представляет собой водород или его изотоп.
В некоторых вариантах реализации К26 и К27 представляют собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации К26 или К27 независимо представляют собой алкил. А4 такой, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации В3 представляет собой С1-С5-алкил. В некоторых вариантах реализации энантиомер представляет собой К- или δ-энантиомер при атоме углерода, присоединенном к Ό1.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет структуру формулы IX или ее энантиомера
В некоторых вариантах реализации энантиомер представляет собой К- или δ-энантиомер при атоме углерода, присоединенном к Ό1.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет структуру формулы X или ее энантиомера
В некоторых вариантах реализации энантиомер представляет собой К- или δ-энантиомер при атоме углерода, присоединенном к Ό1.
В некоторых вариантах реализации структур, описанных в настоящем изобретении, Ό1 представляет собой возможно замещенную пиридильную группу или фенильную группу. В некоторых вариантах
- 13 025456 реализации Ό1 представляет собой возможно замещенную 2-пиридильную, 3-пиридильную или 4пиридильную или фенильную группу. В некоторых вариантах реализации Ό1 возможно замещен одним или более из Н, ОН, алкилового спирта, галогена, алкила, амида, циано, алкокси, галогеналкила или алкилсульфонила. В некоторых вариантах реализации Ό1 возможно замещен одним или более из Н, ОН, С1, Вг, Ρ, I, ОМе, СЫ, СН3, СР3.
В некоторых вариантах реализации структур, описанных в настоящем изобретении, В5 представляет собой возможно замещенную тиофеновую группу. В некоторых вариантах реализации В5 замещен алкоксигруппой. В некоторых вариантах реализации В5 замещен С1-С5-алкоксигруппой. В некоторых вариантах реализации В5 замещен метоксигруппой. В некоторых вариантах реализации В5 представляет собой
где каждый К23, К24 и К30 независимо отсутствует, представляет собой Н, ОН, цикл, арил, разветвленный или неразветвленный алкиловый спирт, галоген, разветвленный или неразветвленный алкил, амид, циано, алкокси, галогеналкил, алкилсульфонил, нитрит, алкилсульфанил;
К25 представляет собой Н или алкил.
В некоторых вариантах реализации К23 и К24 совместно образуют арил или цикл, который присоединен к одному или более атомам В5. К23, К24 и К30 также могут быть дополнительно замещены. В некоторых вариантах реализации каждый К23, К24 и К30 независимо представляет собой Н, ΝΗ2, ОН, С1, Вг, Ρ, I, ОМе, СЫ, СН3, фенил, С3-С6-карбоцикл, метансульфонил, СР3,
- 14 025456
где К29 представляет собой Н или алкил. В некоторых вариантах реализации К29 представляет собой С1-С6-алкил. В некоторых вариантах реализации один из К23, К24 и К30 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К23, К24 и К30 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации два из К23, К24 и К30 представляют собой Н.
Следующие соединения и другие соединения, описанные в настоящем изобретении, оказывают агонистическое действие на передачу сигнала, опосредованную ОР:
[(4-хлорфенил)метил]({2-[4-(4-метоксифенил)-2,2-диметилоксан-4-ил]этил})амин;
[(3,4-диметоксифенил)метил][2-(2,2-диметил-4-фенилоксан-4-ил)этил]амин;
2-[({2-[2-этил-2-метил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]этил}амино)метил]фенол;
[2-(2,2-диметил-4-фенилоксан-4-ил)этил][(2-фторфенил)метил]амин;
4-[({2-[4-(2-метоксифенил)-2,2-диметилоксан-4-ил]этил}амино)метил]-Н,Ы-диметиланилин;
2-[({2-[2-этил-4-(4-фторфенил)-2-метилоксан-4-ил]этил}амино)метил]фенол;
[(3-метокситиофен-2-ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин.
В некоторых вариантах реализации предложены соединения, такие как описанные в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации предложено соединение, выбранное из соединений, описанных в примерах. Указанные соединения могут быть применены в любом из способов, описанных в настоящем изобретении, включая, без ограничения, лечение боли.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены способы генерации агонистического действия при передаче сигнала, опосредованной ОР, путем введения одного или более приведенных выше соединений субъекту или субъекту, нуждающемуся в этом.
Различные атомы в композициях, описанных в настоящем изобретении, могут быть замещены изотопами, встречающимися с меньшей частотой. Водород в композициях, описанных в настоящем изобретении, может быть замещен дейтерием в любом положении. Дополнительно водород также может быть замещен тритием. Углерод (12С) в композициях, описанных в настоящем изобретении, может быть замещен 13С или 14С в любом положении. Азот (14Ν) может быть замещен 15Ν. Кислород (16О) в композициях,
18 32 описанных в настоящем изобретении, может быть замещен в любом положении О или О. Сера (8) в композициях, описанных в настоящем изобретении, может быть замещена 338, 348 или 368 в любом положении. Хлор (35С1) в композициях, описанных в настоящем изобретении, может быть замещен 37С1 в любом положении. Бром (79Вг) в композициях, описанных в настоящем изобретении, может быть замещен 81Вг в любом положении.
Определенные соединения, описанные в настоящем изобретении, являются агонистами и антагонистами опиоидных рецепторов (ОР). Способность указанных соединений стимулировать передачу сигнала, опосредованную ОР, может быть измерена при помощи любого анализа, известного в данной области техники для обнаружения передачи сигнала, опосредованной ОР, или активности ОР или отсутствия такой передачи сигнала/активности. Активность ОР относится к способности ОР преобразовывать сигнал. Подобная активность может быть измерена, например, в гетерологической клетке путем сопряжения ОР (или химерного ОР) с расположенным ниже по каскаду взаимодействий эффектором, таким как аденилатциклаза. Естественная лиганд-индуцированная активность в контексте настоящей заявки относится к активации ОР естественным лигандом ОР. Активность может быть измерена с применением любого числа конечных точек для измерения активности ОР. В целом анализы для тестирования соединений, модулирующих передачу сигнала, опосредованную ОР, включают определение любого параметра, который опосредованно или напрямую находится под влиянием ОР, например, функциональный, физический или химический эффект. Образцы или анализы, включающие ОР, которые подвергают воздействию потенциального активатора, ингибитора или модулятора, сравнивают с контрольными образцами, не содержащими ингибитора, активатора или модулятора, для изучения степени ингибирования. Контрольным образцам (не подвергнутым воздействию ингибиторов) присваивают значение относительной активности ОР 100%. Ингибирование ОР достигнуто, когда значение активности ОР относительно контроля составляет примерно 80, 50 или 25%. Активация ОР достигнута, когда значение активности ОР относительно контроля (не подвернутого воздействию активаторов) составляет 110, 150, 200-500% (т.е. в 2-5 раз выше относительно контроля) или 1000-3000% или выше.
Действие соединений на функцию ОР можно измерить путем исследования любых параметров, описанных выше. Любое подходящее физиологическое изменение, влияющее на активность ОР, можно использовать для оценки влияния соединения на ОР и естественную лиганд-опосредованную активность ОР. В случаях, когда определение функциональных последствий производят с применением интактных клеток или животных, также может быть измерен ряд эффектов, таких как изменения вторичных внутриклеточных мессенджеров, например цАМФ. Тестирование модуляторов активности ОР производят с применением рекомбинантных или встречающихся в природе полипептидов ОР, описанных выше. Белок
- 15 025456 может быть выделен, экспрессирован в клетке, экспрессирован в мембране, полученной из клетки, экспрессирован в ткани или животном. Например, для тестирования полипептидов ОРСК, описанных выше, могут быть использованы нервные клетки, клетки иммунной системы, трансформированные клетки и мембраны. Тестирование модуляции производят с применением одного из анализов ίη νίίτο или ш νίνο, описанных в настоящем изобретении. Передача сигнала также может быть измерена ш νίίτο при помощи жидкофазных или твердофазных реакций, с применением химерной молекулы, например, внеклеточного домена рецептора, ковалентно связанного с гетерологичным доменом передачи сигнала или гетерологичного внеклеточного домена, ковалентно связанного с трансмембранным и/или цитоплазматическим доменом рецептора. Кроме того, лиганд-связывающие домены целевого белка могут быть использованы ίη νίίτο в жидкофазных или твердофазных реакциях для анализа связывания лиганда.
Связывание лиганда с ОР, доменом или химерным белком может быть протестировано в различных форматах. Связывание можно провести в растворе, в двухслойной мембране, присоединенной к твердой фазе, в липидном монослое или в везикулах. Как правило, в описанном в настоящем изобретении анализе связывание естественного лиганда с его рецептором измеряют в присутствии предполагаемого модулятора. В качестве альтернативы, связывание предполагаемого модулятора можно измерить в присутствии естественного лиганда. Часто применяют конкурентные анализы, в которых измеряется способность соединения конкурировать со связыванием естественного лиганда с рецептором. Тестирование связывания можно производить путем измерения, например, изменений спектроскопических характеристик (например, флуоресценции, поглощения, показателя преломления), гидродинамических изменений (например, формы) или изменений хроматографических характеристик или растворяющей способности. Также модуляторы могут быть определены с применением анализов, включающих привлечение β-аррестина. βаррестин выступает в роли регуляторного белка, который распределяется по всей цитоплазме в неактивированных клетках. Связывание лиганда с подходящим ОР связано с перераспределением β-аррестина из цитоплазмы к поверхности клетки, где он связывается с ОР. Таким образом, активация рецептора и влияние предполагаемых модуляторов на лиганд-индуцированную активацию рецептора могут быть измерены при помощи наблюдения за привлечением β-аррестина к поверхности клетки. Часто для этого в клетки трансфецируют меченый гибридный белок β-аррестина (например, зеленый флуоресцентный белок β-аррестина (СРР)) и наблюдают за его распределением при помощи конфокального микроскопа (см., например, Сгоатке βί а1., I. ΒίοΙ. СЬет. 274(33):23263 69 (1999)). Другой способ, который можно применять для оценки взаимодействий ОР-белок в живых клетках, включает резонансный перенос энергии биолюминесценции (ВКЕТ). Детальное обсуждение ВКЕТ можно найти в Кгоедет е1 а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 276(16):12736 43 (2001).
Другие анализы могут включать определение активности рецепторов, которые при активации посредством связывания лигандов приводят к изменению уровня внутриклеточных циклических нуклеотидов, например, цАМФ, посредством активации или ингибирования эффекторов, лежащих ниже по каскаду взаимодействий, например, аденилатциклазы. Изменения во внутриклеточных цАМФ можно измерять при помощи иммунологических анализов. Способ, описанный в ОЛЛегтапщ & δίιηοη. 1. ΒίοΙ. СЬет. 270:15175 15180 (1995), можно применять для определения уровня цАМФ. Также, для определения уровня цГМФ можно применять способ, описанный в Ре11еу-Βο8сο еί а1., Ат. 1. Кекр. Се11 апб Μο1. ΒίοΙ. 11:159 164 (1994). В патенте США №4115538 также описан набор реактивов для измерения уровня цАМФ. Для оценки влияния тестируемого соединения на лиганд-индуцированную передачу сигнала можно измерять уровни транскрипции. Клетку-хозяина, содержащую целевой белок, приводят в контакт с тестируемым соединением в присутствии естественного лиганда в течение времени, достаточного для оказания влияния на любые взаимодействия, после чего измеряют уровень генной экспрессии. Время, необходимое для оказания влияния на такие взаимодействия, может быть определено опытным путем, например, путем отсчета времени и измерения уровня транскрипции в зависимости от времени. Уровень транскрипции можно измерить любым способом, известным специалистам в данной области техники как подходящий. Например, экспрессию мРНК в целевом белке можно измерить при помощи нозернблоттинга или путем определения их полипептидных продуктов с применением иммунологических анализов. В качестве альтернативы можно применять анализы на основании транскрипции с применением репортерных генов, например, такие, как описаны в патенте США № 5436128, включенным в настоящее изобретение посредством ссылки. Репортерными генами могут быть, например, хлорамфениколацетилтрансфераза, люцифераза светлячка, бактериальная люцифераза, β-галактозидаза и щелочная фосфатаза. Кроме того, целевой белок можно использовать в качестве непрямого репортера посредством присоединения ко второму репортеру, такому как зеленый флуоресцентный белок (см., например, Μίδίίΐί & ЗресЮт №1иге Β^οίесЬηο1ο§у 15:961 964 (1997)).
Затем уровень транскрипции сравнивают с уровнем транскрипции в той же клетке в отсутствие тестируемого соединения, либо ее можно сравнить с уровнем транскрипции, по существу, в идентичной клетке, в которой отсутствует целевой белок. По существу, идентичная клетка может быть получена из тех же клеток, из которых была получена рекомбинантная клетка, но при этом указанная клетка не была модифицирована путем введения гетерологичной ДНК. Любое отличие в уровне транскрипции указыва- 16 025456 ет на то, что тестируемое соединение в некоторой степени изменило активность целевого белка.
Фармацевтические композиции/составы.
Фармацевтические композиции могут быть составлены стандартными способами с применением одного или более физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Составы могут содержать буфер и/или консервант. Составы и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть составлены для введения любым подходящим путем, в том числе путем ингаляции, местно, назально, перорально, парентерально (например, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрипузырно или интратекально) или ректально в растворе, содержащем один или более фармацевтически приемлемых носителей, соотношение которых определяют с учетом растворимости и химической природы соединения, выбранного пути введения и общепринятой биологической практики.
Фармацевтические композиции могут содержать эффективные количества одного или более соединений, описанных в настоящем изобретении, совместно с, например, фармацевтически приемлемыми разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, адъювантами и/или другими носителями. Такие композиции могут содержать разбавители с различным содержанием буфера (например, ТР1§ или другие амины, карбонаты, фосфаты, аминокислоты, например, гидрохлорид глицинамида (особенно в физиологическом диапазоне рН), Ν-глицилглицин, фосфат натрия или калия (двухосновный, трехосновный) и т.д. или ТКТЗ-НС1 или ацетат), рН и ионной силой; добавки, такие как детергенты и солюбилизирующие агенты (например, поверхностно-активные вещества, такие как Плюроники, Твин 20, Твин 80 (полисорбат 80), Кремофор, полиолы, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.д.), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия), консерванты (например, тиомерсал, бензиловый спирт, парабены и т.д.) и объемообразующие вещества (например, сахара, такие как сахароза, лактоза, маннитол, полимеры, такие как поливинилпирролидоны или декстран и т.д.); и/или включение материала в аэрозольных препаратах полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота и т.д., или в липосомах. Также может быть использована гиалуроновая кислота. Такие композиции могут применять для оказания влияния на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ш νίνο и скорость выведения ίη νίνο соединения, описанного в настоящем изобретении. См., например, Кеш1п§1оп'8 РкагтасеиРса1 8с1спсс5. 18ΐΗ Εά. (1990, Маек РиЪккЫпд Со., ЕакФп, Ра. 18042) с 1435-1712, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Композиции могут быть приготовлены, например, в жидкой форме или в форме высушенного порошка, например, лиофилизированной форме. Конкретные способы введения таких композиций описаны ниже. В случаях, когда в составы, описанные в настоящем изобретении, включают буфер, указанный буфер может быть выбран из ацетата натрия, карбоната натрия, цитрата, глицилглицина, гистидина, глицина, лизина, аргинина, первичного кислого фосфата натрия, вторичного кислого фосфата натрия, фосфата натрия и трис-(гидроксиметил)аминометана или смеси указанных соединений. Также буфер может представлять собой глицилглицин, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия и фосфат натрия или смеси указанных соединений.
В случаях, когда в состав одного из соединений, описанных в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемый консервант, указанный консервант может быть выбран из фенола, мкрезола, метил парагидроксибензоата, пропил парагидроксибензоата, 2-феноксиэтанола, бутил парагидроксибензоата, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, хлорбутанола и тиомерсала или смесей указанных соединений.
Также консервант может представлять собой фенол или м-крезол.
Консервант присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 50 мг/мл, в концентрации от примерно 0,1 до примерно 25 мг/мл или в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.
Применение консервантов в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства приведена ссылка на РеттдЮп: Тке §с1епсе апк Ргасксе οί Ркагтасу, 19-е издание, 1995.
Состав согласно настоящему изобретению также может содержать хелатирующий агент, причем указанный хелатирующий агент может быть выбран из солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΆ), лимонной кислоты и аспарагиновой кислоты и их смесей.
Хелатирующий агент может присутствовать в концентрации от 0,1 до 5 мг/мл, от 0,1 до 2 мг/мл или от 2 до 5 мг/мл.
Применение хелатирующего агента в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства приведена ссылка на РеттдЮп: Тке 8с1епсе апк Ргасксе οί Ркагтасу, 19-е издание, 1995.
Состав соединений, описанных в настоящем изобретении, может также содержать стабилизатор, выбранный из высокомолекулярных полимеров и низкомолекулярных соединений, причем указанные стабилизаторы включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (например, РЕО 3350), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, различные соли (например, хлорид натрия), Ь-глицин, Ь-гистидин, имидазол, аргинин, лизин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, триптофан и треонин или любую смесь указанных соединений. Также стабилизатор может представлять собой Ьгистидин, имидазол или аргинин. Высокомолекулярный полимер может присутствовать в концентрации
- 17 025456 от 0,1 до 50 мг/мл, от 0,1 до 5 мг/мл, от 5 до 10 мг/мл, от 10 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл или от 30 до 50 мг/мл.
Низкомолекулярное соединение может присутствовать в концентрации от 0,1 до 50 мг/мл, от 0,1 до 5 мг/мл, от 5 до 10 мг/мл, от 10 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл или от 30 до 50 мг/мл.
Применение стабилизатора в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства приведена ссылка на КеттдФп: ТНс §с1еисе апб Ргасбсе οί РНатшасу, 19-е издание, 1995. Состав соединений, описанных в настоящем изобретении, может также содержать поверхностно-активное вещество (ПАВ). В некоторых вариантах реализации указанное ПАВ может быть выбрано из детергента, этоксилированного касторного масла, полигликолизированных глицеридов, ацетилированных моноглицеридов, эфиров сорбита и жирной кислоты, полоксамеров, таких как 188 и 407, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, производных полиоксиэтилена, таких как алкилированные и алкоксилированные производные (твины, например, Твин-20 или Твин-80), моноглицеридов или их этоксилированных производных, диглицеридов и их полиоксиэтиленированных производных, глицерина, холевой кислоты или ее производных, лецитинов, спиртов и фосфолипидов, глицерофосфолипидов (лецитины, кефалины, фосфатидилсерин), глицерогликолипидов (галактопиранозид), сфингофосфолипидов (сфингомиелин) и сфингогликолипидов (церамиды, ганглиозиды), Ό88 (докузат натрия, докузат кальция, докузат калия), 8Ό8 (додецилсульфат натрия или лаурилсульфат натрия), дипальмитоилфосфатидной кислоты, каприлата натрия, желчных кислот и их солей и конъюгатов глицина или таурина, урсодеоксихолевой кислоты, холата натрия, деоксихолата натрия, таурохолата натрия, гликохолата натрия, П-гексадецил-П,П-диметил-3-аммоний-1-пропансульфоната, анионных (алкил-арил-сульфонаты) одновалентных ПАВ, пальмитоил лизофосфатидил-Ь-серина, лизофосфолипидов (например, 1-ацил-5иглицеро-3-фосфатные эфиры этаноламина, холина, серина или треонина), алкила, алкоксила (алкилового эфира), алкокси(алкилэфирных) производных лизофосфатидила и фосфатидилхолинов, например, лауриловых и миристоиловых производных лизофосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина и модификаций полярной концевой группы, то есть холинов, этаноламинов, фосфатидной кислоты, серинов, треонинов, глицерина, инозитола и положительно заряженных БОБАС, ΌΘΤΜΑ, БСР. В18НОР, лизофосфатидилсерина и лизофосфатидилтреонина, цвиттер-ионных ПАВ (например, П-алкил-П,Пдиметиламмоний-1 -пропансульфонатов, 3 -холамидо-1 -пропилдиметиламмоний-1 -пропансульфоната, додецилфосфохолина, лизофосфатидилхолина миристоила, лизолецитина куриного яйца, катионных ПАВ (четвертичные аммониевые основания) (например, бромид цетил-триметиламмония, хлорид цетилпиридиния), неионных ПАВ, блочных сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида (Плюроники/Тетроники, Ττίΐοη Х-100, додецил β-Ό-глюкопиранозид) или полимерных ПАВ (Твин-40, Твин-80, Вту-35), производных фузидовой кислоты (например, тауро-дигидрофузидат натрия и т.д.), длинноцепочечных жирных кислот и их солей С6-С12 (например, масляная кислота и каприновая кислота), ацилкарнитинов и их производных, Ν^-ацилированных производных лизина, аргинина или гистидина или ацилированных по боковой цепи производных лизина или аргинина, ^-ацилированных производных дипептидов, включающих любую комбинацию лизина, аргинина или гистидина и нейтральной или кислой аминокислоты, Ν,-ацилированного производного трипептида, включающего любую комбинацию нейтральной аминокислоты и двух заряженных аминокислот, или ПАВ может быть выбрано из группы производных имидазолина или их смесей. Применение поверхностно-активного вещества в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства приведена ссылка на РепипдЮп: ТНе 8с1епсе апб Ргасбсе οί РНаттасу, 19-е издание, 1995. Состав соединений, описанных в настоящем изобретении, также может содержать фармацевтически приемлемые подсластители. Фармацевтически приемлемые подсластители включают по меньшей мере один подсластитель с интенсивным вкусом, такой как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, сахаристое вещество на основе дигидрохалькона, монеллин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза), сахарин, сахарин натрия или кальция, и дополнительно сыпучий подсластитель, такой как сорбитол, маннитол, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизованный сироп глюкозы, ксилитол, карамель и мёд. Подсластители с интенсивным вкусом удобно применять в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия концентрация может находиться в пределах от 0,04 до 0,1% (мас./об.) с учетом общего объема конечного состава или составлять примерно 0,06% в составах с низкой дозировкой и примерно 0,08% в составах с высокой дозировкой. Сыпучий подсластитель можно эффективно применять в больших количествах в пределах от примерно 10 до примерно 35% или от примерно 10 до примерно 15% (мас./об.).
Составы соединений, описанных в настоящем изобретении, можно получать с применением общепринятых способов, например, таких, как описаны в РепипдЮп'з Рйагтасеибса1 Зшепсек, 1985 или в Кетίη§ΐοη: ТНе 8с1епсе апб Ргасбсе οί РНагтасу, 19-е издание, 1995, причем подобные общепринятые в фармацевтической промышленности способы включают растворение и смешивание ингредиентов соответствующим образом для получения требуемого конечного продукта.
Фраза фармацевтически приемлемый или терапевтически приемлемый относится к молекулярным субстанциям и композициям, являющимся физиологически переносимыми и предпочтительно не
- 18 025456 вызывающими, как правило, аллергической или другой нежелательной реакции, такой как расстройство желудка, головокружение и подобные, при введении человеку. В настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый означает одобренный регуляторным органом правительства США или правительства штата или включенный в список Фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи (например, РепипдЮп'х РЬагтасеийса1 8с1спсс5. Маек РиЬЬкМид Со. (А. К. Сеииаго сйП. 1985)) для применения у животных и более конкретно у человека.
Введение соединений, описанных в настоящем изобретении, можно осуществлять при помощи любого способа, известного в данной области техники. Например, введение может быть чрескожным, парентеральным, внутривенным, внутриартериальным, подкожным, внутримышечным, внутричерепным, внутриглазничным, глазным, внутрижелудочковым, внутрисуставным, спинальным, интрацистернальным, внутрибрюшинным, интрацеребровентрикулярным, интратекальным, интраназальным, при помощи аэрозоля, суппозиториев или пероральным введением. Фармацевтическая композиция соединений, описанных в настоящем изобретении, может быть предназначена для введения путем инъекции или для перорального, ингаляционного, назального, чрескожного или глазного введения. Для перорального введения фармацевтическая композиция соединений, описанных в настоящем изобретении, может быть составлена в единичных лекарственных формах, таких как капсулы или таблетки. Указанные таблетки или капсулы могут быть приготовлены обычными способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, в том числе вяжущими агентами, например, прежелатинизированным маисовым крахмалом, поливинилпирролидоном или гидроксипропилметилцеллюлозой; наполнителями, например лактозой, микрокристаллической целлюлозой или вторичным кислым фосфатом натрия; смазывающими веществами, например, стеаратом магния, тальком или силикагелем; разрыхлителями, например картофельным крахмалом или натрия крахмалгликолятом; или смачивающими агентами, например лаурилсульфатом натрия. На таблетки может быть нанесено покрытие при помощи способов, широко известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления перед применением водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавочными веществами, например суспендирующими агентами, например сорбитовым сиропом, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами; эмульгаторами, например лецитином или камедью; неводными носителями, например миндальным маслом, жирными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами; и консервантами, например метил или пропил-пгидроксибензоатами или сорбиновой кислотой. Препараты также могут содержать подходящие буферные соли, вкусовые добавки, красители и/или подсластители. В случае необходимости препараты для перорального введения могут быть составлены подходящим образом для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения.
Для местного применения фармацевтическая композиция соединений, описанных в настоящем изобретении, может быть составлена в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем от 0,1 до 10% или от 0,5 до 5% активного соединения (активных соединений). Такие составы могут находиться в форме крема, лосьона, подъязычной таблетки, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в состав чрескожного или буккального пластыря матричного или резервуарного типа, обычно используемых в данной области техники для этой цели.
В случае парентерального введения соединения, описанные в настоящем изобретении, вводят путем внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в композициях с фармацевтически приемлемыми носителями. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсного вливания или непрерывной инфузии. Составы для введения могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут быть заключены в такие формы, как суспензии, растворы и эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для приготовления составов, например, суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы активный ингредиент может находиться в форме порошка для разбавления перед применением подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Для введения путем инъекции соединение (соединения) можно применять в растворе в стерильном водном носителе, который также может содержать другие растворенные вещества, такие как буферы или консерванты, а также достаточные количества фармацевтически приемлемых солей или глюкозы для обеспечения изотоничности раствора. Фармацевтические композиции соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть составлены с фармацевтически приемлемым носителем для получения стерильных растворов или суспензий для введения путем инъекции. Инъецируемые лекарственные средства могут быть приготовлены в обычной форме - в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед введением путем инъекции или в виде эмульсий. Подходящими наполнителями являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, маннитол, лактоза, лецитин, альбумин, глутамат натрия, цистеин-гидрохлорид или подобные. Кроме того, в случае необходимости инъецируемые фармацевтические композиции могут со- 19 025456 держать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, буферные вещества и подобные. При необходимости могут быть применены препараты, улучшающие всасывание (например, липосомы). Подходящие фармацевтические носители описаны в Кетίη§ΐοη'δ ркагтасеийса1 8с1епсе5, автор Е. Магйп. Для введения путем ингаляции соединения согласно настоящему изобретению могут быть удобно заключены в форму спрея-аэрозоля в герметичной упаковке или ингалятора с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае герметичного аэрозоля единица дозирования может быть задана при помощи клапана для обеспечения доставки дозированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены с содержанием порошковой смеси соединения согласно настоящему изобретению и подходящей порошковой основы, например, лактозы или крахмала. Для интраназального введения описанные в настоящем изобретении соединения можно применять, например, в форме жидкого спрея, в форме порошка или в форме капель.
Также соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в форме композиций для ректального введения, например, с содержанием обычных суппозиторных основ, например, масла какао или других глицеридов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в форме препарата-депо. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Композиции согласно настоящему изобретению при необходимости могут быть заключены в упаковку или дозирующее устройство, которые могут содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может включать, например, металлическую фольгу или пластиковую плёнку, например, блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство может быть дополнено инструкциями по введению.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также включают производные, называемые пролекарствами, которые могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы модифицированные группы расщеплялись либо с использованием обычных процедур, либо ίη νίνο, с получением необходимых соединений. Примеры пролекарств включают соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящем изобретении, которые содержат один или более молекулярных фрагментов, присоединенных к гидрокси-, амино-, сульфгидрильной группе или карбоксильной группе соединения согласно настоящему изобретению, которые при введении пациенту расщепляются ίη νίνο с образованием свободной гидроксильной, амино-, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, ацетатные, форматные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп соединений согласно настоящему изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждается в источниках Т. ШдисЫ е1 а1., Рго-йгидз а§ Nονе1 ОеПуегу 8у81ет8, том 14 серии А.С.8. 8утро5шт 8епез и ВюгеуегмЫе Сатегз ίη Эгид Пе81дщ ей. Ей\\агй В. КосНе, Атепсаи РЬагтасеийса1 ΑδδοαηΙίοη анй Регдатοη Рге88, 1987, оба из которых включены в настоящее изобретение в полном объеме посредством ссылки.
Дозировки.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить пациенту в терапевтически эффективных дозах для предотвращения, лечения или контроля одного или более заболеваний и нарушений, полностью или частично опосредованных взаимодействием ОР-лиганд. Фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, можно вводить пациенту в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать у пациента эффективный защитный или терапевтический ответ. Количество, достаточное для достижения такого ответа, определяется как терапевтически эффективная доза. Дозу следует определять с учетом эффективности конкретного применяемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела и площади поверхности тела, которая будет подвергаться лечению. Размер дозы также следует определять с учетом наличия, природы и степени любых побочных эффектов, которые сопутствуют введению конкретного соединения или носителя у конкретного субъекта.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений может быть определена при помощи стандартных фармацевтических способов на культурах клеток или экспериментальных животных, например, путем определения значений ΕΌ50 (доза, летальная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение ΕΌ50/ΕΌ50. В некоторых вариантах реализации применены соединения, демонстрирующие большие терапевтические индексы. Несмотря на то что применение соединений, демонстрирующих токсические побочные эффекты, возможно, следует с осторожностью разрабатывать систему доставки, которая на- 20 025456 правляет такие соединения к месту нахождения пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциальный риск для нормальных клеток и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
Для составления диапазона дозировок для применения у человека могут быть использованы данные, полученные в результате анализов культур клеток и испытаний на животных. В некоторых вариантах реализации дозировка таких соединений находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают значения ΕΌ50 с небольшой степенью токсичности или ее отсутствием. Дозировка может варьировать внутри этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и пути введения. Терапевтически эффективная доза любого соединения, описанного в настоящем изобретении, может быть изначально определена на основании анализов культур клеток. Доза может быть составлена на животных моделях таким образом, чтобы достичь диапазона концентраций в циркулирующей плазме, включающей 1С50 (концентрацию тестируемого соединения, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование симптомов), определенный на культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз для человека. Уровни содержания в плазме могут быть измерены, например, при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В целом эквивалентная доза модулятора составляет примерно от 1 нг/кг до 10 мг/кг для типового субъекта. Количество и частота введения соединений, описанных в настоящем изобретении, и/или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений будет определяться по усмотрению лечащего врача с учетом таких факторов, как возраст, состояние и размер пациента, а также серьезность симптомов, которые предстоит лечить. Средний врач или ветеринар сможет легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, требующееся для предотвращения, оказания противодействия или остановки прогрессирования патологического состояния. В целом подразумевается, что эффективное количество составляет от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, и в частности от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг массы тела. Может быть целесообразно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через определенные интервалы в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, с содержанием активного ингредиента от 0,01 до 500 мг и в частности от 0,1 мг до 200 мг на единичную лекарственную форму.
В некоторых вариантах реализации фармацевтический препарат находится в единичной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на однократные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активного компонента, например, количество, эффективное для достижения требуемой цели. Количество активного соединения в однократной дозе препарата можно изменять в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1000 мг, от примерно 0,01 до примерно 750 мг, от примерно 0,01 до примерно 500 мг или от примерно 0,01 до примерно 250 мг, в зависимости от конкретного случая применения. Действительно применяемая дозировка может быть изменена в зависимости от потребностей пациента и серьезности патологического состояния, подвергающегося лечению. Определение подходящего режима дозирования для конкретной ситуации находится в пределах компетентности специалиста в данной области техники. Для удобства общая дозировка может быть разделена и введена по порциям в течение дня по мере надобности.
Медицинское применение.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения боли и нарушений, связанных с болью. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения иммунной дисфункции, воспаления, желудочно-пищеводного рефлюкса, неврологических и психиатрических заболеваний, урологических и репродуктивных заболеваний, использования в лекарственных средствах для лечения наркотической и алкогольной зависимости, средствах для лечения гастрита и диареи, сердечно-сосудистых средствах и средствах для лечения респираторных заболеваний и кашля.
В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения боли. В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, вводят субъекту для лечения боли. В некоторых вариантах реализации боль может представлять собой послеоперационную боль. В некоторых вариантах реализации боль вызвана раковым заболеванием. В некоторых вариантах реализации боль представляет собой невропатическую боль. В некоторых вариантах реализации боль вызвана травмой, такой как, без ограничения, травма от удара тупым предметом. В некоторых вариантах реализации боль вызвана воспалением. В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, в том числе, без ограничения, путем ингаляции, местно, назально, перорально, парентерально (например, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрипузырно или интратекально) или ректально в растворе, содержащем один или более фармацевтически приемлемых носителей, соотношение которых определяют с учетом растворимости и химической природы соединения, выбранного пути введения и общепринятой практики.
- 21 025456
Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, имеют значение, известное среднему специалисту в данной области техники. Несмотря на то что способы и материалы, сходные или эквивалентные тем, что описаны в настоящем изобретении, могут применяться на практике или при тестировании композиций и соединений, описанных в настоящем изобретении, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем изобретении, включены в нее в полном объеме посредством ссылки. В случае спора преимущественную силу будет иметь настоящее описание, включая определения. Кроме того, материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не подразумевают ограничения. Другие особенности и преимущества композиций и соединений, описанных в настоящем изобретении, будут очевидны, исходя из следующего детального описания и формулы изобретения.
Общепринятые химические термины, использованные в настоящем изобретении, имеют свои обычные значения. Например, термин алкил относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группе. Термин н-алкил относится к неразветвленной алкильной группе. Термин С^Су-алкил относится к алкильной группе, содержащей от х до у атомов углерода, включительно, в разветвленной или неразветвленной углеводородной группе. Для наглядности, но без ограничения, термин С1-С4-алкил относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил. Термин С1-С4-н-алкил относится к углеводородным группам с прямой цепью, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил и н-бутил. В Сх-Су х может иметь значение от 1 до 10, и у имеет значение от 2 до 20. Термин С3-С6-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу. Термин С3-С7-циклоалкил также включает циклогептил. Циклоалкилалкил относится к циклоалкиловым группам, связанным посредством алкильной линкерной цепи, таким как, например, но без ограничения, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопропилбутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Каждая алкильная, циклоалкильная и циклоалкилалкильная группа может быть замещена так, как описано здесь, но без ограничения. В некоторых вариантах реализации алкил представляет собой С1-С3-, С1-С4-, С1-С6-, С4-С6или С1-С10-алкил. Термины алкокси, фенилокси, бензокси и пиримидинилокси относятся к алкильной группе, фенильной группе, бензильной группе или пиримидинильной группе, соответственно, связанной посредством атома кислорода. Каждая из указанных групп может быть замещена.
Термины алкилтио, фенилтио и бензилтио относятся к алкильной группе, фенильной группе или бензильной группе, соответственно, связанной посредством атома кислорода. Каждая из указанных групп может быть замещена. Термин С1-С4-ацил относится к формильной группе или С1-С3-алкильной группе, связанной посредством карбонильной группы. Термин С1-С4-алкоксикарбонил относится к С1С4-алкоксигруппе, связанной посредством карбонильной группы. Термин галоген относится ко фтору, хлору, брому или йоду. В некоторых вариантах реализации галогенные группы представляют собой фтор, хлор и бром. В некоторых вариантах реализации галогенные группы представляют собой фтор и хлор. Предполагается, что в настоящем изобретении карбоцикл или карбоциклическое кольцо обозначает, если не указано иное, любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть стабильным, нестабильным (в том числе частично или полностью ненасыщенным) или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2] бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Как показано выше, кольца с внутренним мостиком также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2] бициклооктан). Кольцо с внутренним мостиком образуется тогда, когда один или более атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. В некоторых вариантах реализации мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда в кольце находится мостик, заместители, перечисленные для кольца, также могут находиться на мостике. Конденсированные (например, нафтил и тетрагидронафтил) и спиро-кольца также включены.
Подразумевается, что термин гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо возможно является бензоконденсированным. Примеры гетероциклов включают фуранил, тиофенил (тиенил), пирролил, пирролидинил, пиридинил, Ν-метилпирролил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, Νацетилтиазолидинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и подобные. Бензоконденсированные гетероциклические кольца включают изохинолинил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиазолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и подобные, все из которых могут быть замещены, что
- 22 025456 разумеется также включает возможные замещения на бензокольце в случае, когда гетероцикл является бензоконденсированным.
Предполагается, что термин циклическая группа обозначает карбоциклическое кольцо, карбоцикл или гетерокарбоцикл.
В настоящем изобретении фраза цикл формулы относится к кольцу, которое может быть образо-
вано с упомянутой переменной. Например, в структуре ' где А может представлять собой цикл формулы С(СН2)П, где η = 2-5, это означает, что А представляет собой углерод и образует кольцо с 2-5 группами СН2, что также можно структурно изобразить в виде (снйм, Переменная А не ограничена углеродом и может представлять собой другой атом, такой как, например, без ограничения, гетероатом, но контекст, в котором используется переменная, укажет тип атома, которым может быть А. Это неограничивающий пример. Кроме того, кольцо, которое образуется с А, также может быть замещенным. Примеры заместителей описаны в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах реализации гетероциклы включают, без ограничения, пиридинил, индолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензодиоксолил и тиазолидинил, все из которых могут быть замещены.
Предполагается, что термин ароматический гетероцикл или гетероарил обозначает стабильное 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, например, 1 или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5 или 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В случае бициклических гетероциклических ароматических колец, из двух колец ароматическим должно быть только одно (например, 2,3-дигидроиндол), но могут быть и оба (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или содержать мостик, как определено выше для гетероциклов. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, как определено). Гетероатомы азота и серы могут быть возможно окислены (т.е. N^0 и δ(0)ρ, где р = 1 или 2). В определенных соединениях общее число атомов δ и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1.
Примеры гетероциклов включают, без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Ниндазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Замещенный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси или алкилтио обозначает соответственно алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, алкокси- или алкилтиогруппу, независимо замещенную однин или более раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси и Ц-Сз-алкокси. Для наглядности, но без ограничения, примеры включают трифторметил, пентафторэтил, 5-фтор-2-бромпентил, 3-гидроксипропилокси, 4-гидроксициклогексилокси, 2-бромэтилтио, 3этоксипропилокси, 3-этокси-4-хлорциклогексил и подобные. В некоторых вариантах реализации замещения включают 1-5-кратное замещение галогеном, каждый из которых выбран независимо от других, или 1-3-кратное замещение галогеном и 1-2-кратное независимое замещение группой, выбранной из гидрокси и СшС3-алкокси или 1-3-кратное независимое замещение группой, выбранной из гидрокси и С1-С3алкокси, при условии, что не более чем один гидрокси- и/или алкокси-заместитель может быть присое- 23 025456 динен через один и тот же атом углерода.
Предполагается, что термины замещенный фенил и замещенный гетероцикл означают, что циклическая группа в обоих случаях замещена. Они могут быть независимо замещены одним или более заместителями. Они могут быть независимо замещены 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4 или 1-5 заместителями. Замещающей группой может быть, независимо, галоген, алкил, такой как, без ограничения, С1-С4-алкил, алкокси, такой как, без ограничения, С1-С4-алкокси, и алкилилтио, такой как, без ограничения, С1-С4алкилтио, где каждый алкильный, алкокси и алкилтио-заместитель может быть независимо дополнительно замещен С1-С2-алкокси или 1-5 галогеновыми группами; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси, где указанная фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилоксигруппа может быть дополнительно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2-алкила и С1-С2-алкокси; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-С4-ацила и С3С4-алкоксикарбонила, и дополнительно замещен 0-1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С3-С4-алкокси и С1-С4-алкилтио. Когда заместителем является галоген, в некоторых вариантах реализации галогеновые группы представляют собой фтор, хлор и бром. Галоген также может представлять собой йод. ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид.
В настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.
Под фармацевтическим составом далее подразумевается, что носитель, растворитель, наполнители и соль должны быть совместимы с активным ингредиентом состава (например, с соединением, описанным в настоящем изобретении). Средним специалистам в данной области техники будет очевидно, что термины фармацевтический состав и фармацевтическая композиция в целом взаимозаменимы, и они таким образом используются для целей настоящей заявки. В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение изменяют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоксикислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, без ограничения, соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсановой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромоводородной, соляной, йодводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, 2-нафталинсульфоновой (паркуйс), азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной (киЪасейс), янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной и толуолсульфоновой кислот. В настоящее изобретение включены фармацевтически приемлемые соли любого соединения (любых соединений), описанных в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислую группу, с использованием общепринятых химических способов. В целом такие соли могут быть получены путем проведения реакции между свободными кислыми или основными формами указанных соединений и стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смеси; в целом в неводной среде, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и подобных. Списки подходящих солей приведены в Кешшдΐοη'δ РЬаттасеийса1 Зшепсек, 181П ей., Маск РиЪЬкЫид Сотрапу, ЕахЮп. РА, И8А, р. 1445 (1990).
Так как известно, что пролекарства улучшают многочисленные желательные свойства фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, получение и т.д.), описанные в настоящем изобретении соединения могут поставляться в форме пролекарств, а также могут вводиться в этой форме для лечения заболевания. Предполагается, что пролекарства включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство, описанное в настоящем изобретении, ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства получают путем модификации функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, чтобы при расщеплении они высвобождали исходные соединения, с использованием обычных процедур или ίη νίνο. Пролекарства включают соединения, описанные в настоящем изобретении, в которых гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группа присоединена к любой группе, которая, при введении субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксигруппы, свободной аминогруппы
- 24 025456 или свободной сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, ацетатные, форматные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп соединений, описанных в настоящем изобретении.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до требуемой степени чистоты и преобразование в эффективное терапевтическое средство.
В настоящем изобретении термин лечение включает любой эффект, например, ослабление, уменьшение, модулирование или устранение, который приводит к улучшению патологического состояния, заболевания, нарушения и т.д. Лечение болезненного состояния обозначает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включает (а) ингибирование существующего болезненного состояния, т.е. подавление его развития или его клинических симптомов; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е. вызов регресса заболевания.
В настоящем изобретении предотвращение обозначает влияние, вызывающее остановку развития клинических симптомов заболевания, т.е. ингибирование начала заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к развитию заболевания, но еще не испытывает или не имеет симптомов указанного заболевания. В настоящем изобретении млекопитающее относится к пациентам, представляющим собой людей или не являющимся людьми.
В настоящем изобретении термин терапевтически эффективное количество относится к соединению или комбинации соединений, описанных в настоящем изобретении, находящихся в или на реципиенте в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать биологическую активность, например, облегчение боли. В некоторых вариантах реализации комбинация соединений является синергической комбинацией. Синергия, согласно описанию, приведенному, например, СЬои и Та1а1ау, Αάν. Εη/утс Кеди1. νοί. 22, р. 27-55 (1984), имеет место, когда действие соединений при введении в комбинации является более сильным, чем совокупное действие соединений при введении по отдельности в виде единичного агента. В целом синергический эффект наиболее хорошо обнаруживается при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может проявляться в виде пониженной цитотоксичности, усиленного облегчения боли или в виде другого положительного эффекта комбинации по сравнению с индивидуальными компонентами.
Все проценты и соотношения в настоящем описании являются процентами и соотношениями по массе, если не указано иное.
В настоящем описании, когда указано, что композиции включают или содержат конкретные компоненты, или что процессы имеют, включают или содержат конкретные стадии, подразумевается, что описанные в настоящем изобретении композиции также состоят по существу или состоят из описанных компонентов, и что процессы, описанные в настоящем изобретении, также состоят по существу или состоят из описанных стадий. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий не является существенным, пока остается возможность проведения процесса. Более того, можно осуществлять одну или более стадий или действий одновременно.
Все энантиомеры, диастереомеры и их смеси включены в объем соединений, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая К-энантиомер, не содержит или практически не содержит δ-энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая δ-энантиомер, не содержит или практически не содержит К-энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция содержит энантиомерный избыток К- или δ-энантиомера, составляющий по меньшей мере или примерно 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%.
В настоящем описании неопределенные формы и форма указанный включают множественное число, если в контексте конкретно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на композицию включает множество таких композиций, а также единичную композицию, и ссылка на терапевтический агент относится к одному или более терапевтическим и/или фармацевтическим агентам и их эквивалентам, известным специалисту в области техники и т.д. Так, например, ссылка на клетку-хозяина включает множество таких клеток-хозяев, и ссылка на антитело относится к одному или более антителам и их эквивалентам, известным специалисту в данной области техники, и т.д.
Соединения, заявленные в настоящем изобретении, могут быть получены с применением способов, описанных на схемах, приведенных ниже.
- 25 025456
Схемы
Следующие типовые схемы показывают, как можно получить соединения, описанные в настоящем изобретении. Конкретные растворители и условия реакций, описанные здесь, также являются иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие. Неописанные соединения либо являются коммерчески доступными, либо легко доступны для получения средним специалистом в данной области техники при помощи доступных исходных веществ.
В некоторых вариантах реализации ту же схему применяют для 1-7 и 1-8А.
- 26 025456
В некоторых вариантах реализации ту же схему применяют для 1-7 и 1-8А.
В некоторых вариантах реализации 4-1 выбран из группы, состоящей из
При помощи последовательности, описанной в схемах 2 или 3, промежуточное соединение 4-4 может быть преобразовано в лиганды опиоидных рецепторов.
- 27 025456
Схема 5: Синтез других лигандов спироциклического происхождения
5-1 3-2 5-3 п=1-2
Р и Ρι не зависят друг от друга Р и Ρ-ι = фенил, замещенный фенил, арил, замещенный арил, пиридил, замещенный пиридил, гетероарил, замещенный гетероарил, карбоцикл, гетероцикл и т.д,
Также могут быть использованы другие схемы. Например, следующие схемы можно применять по отдельности или в комбинации с другими схемами для получения соединений, описанных в настоящем изобретении.
- 28 025456
- 29 025456 ΐν-1
В некоторых вариантах реализации предложен способ получения соединения, имеющего структуру
В некоторых вариантах реализации указанный способ включает взаимодействие с получением соединения, имеющего структуру
с
В некоторых вариантах реализации процесс проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах реализации процесс проводят в присутствии боргидратной соли. В некоторых вариантах реализации процесс проводят в присутствии боргидрата натрия. Для облегчения получения соединений можно также использовать растворители. Процесс может быть изменен для получения различных алкильных групп, например, как показано на схеме 10, но не ограничиваясь только этим.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют способы и композиции, описанные в настоящем изобретении, но не ограничивают их. Другие подходящие модификации и адаптации различных условий и параметров, обычно встречающихся в терапии и являющихся очевидными для специалистов в данной области техники, входят в сущность и объем соединений и способов, описанных в настоящем изобретении.
Пример 1.
Промежуточное соединение 1: метил-2-циано-2-(оксан-4-илиден)ацетат.
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, оборудованную установкой Дина-Старка для дистилляции и конденсатором, помещали тетрагидро-4Н-пиран-4-он (4,61 мл, 50 ммоль), метила цианоацетат (5,3 мл, 60 ммоль), ацетат аммония (1 г, 13 ммоль), уксусную кислоту (0,57 мл, 10 ммоль) и бензол (30 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока в установке Дина-Старка не переставала собираться вода (2 ч), охлаждали, добавляли бензол (30 мл) и промывали органический слой водой (50 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. ЫаНСО3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на δίθ2 (от 10 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением метил-2-циано-2-(оксан-4-илиден)ацетата в виде бесцветного масла (6,30 г, 70%, наблюд. т/ζ: 181,1 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 2: метил-2-циано-2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацета.
В круглодонную колбу, оборудованную конденсатором, капельной воронкой и резиновой прокладкой со входом для азота, помещали раствор бромида п-фторфенилмагния (2,0 М в диэтиловом эфире, 1,99 мл, 3,97 ммоль) и Си1 (63 мг, 0,331 ммоль) в 10 мл сухого диэтилового эфира (10 мл). По каплям добавляли метил-2-циано-2-(оксан-4-илиден)ацетат (600 мг, 3,31 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) в течение 30 мин при охлаждении реакционной колбы в ледяной бане. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 50 г льда/1н. НС1 (25 мл). Продукт экстрагировали Е12О (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на §Ю2 (от 7 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением метил-2-циано-2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетата в виде твердого белого вещества (730 мг, 80%, наблюд. т/ζ: 277,1 [М+Ыа]+).
- 30 025456
Промежуточное соединение 3: 2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетонитрил.
К предварительно приготовленному раствору КОН (441 мг, 7,87 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) добавляли метил-2-циано-2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетат (1,09 г, 3,93 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 3 ч и затем охлаждали. Добавляли Н2О (50 мл), продукт экстрагировали ЕьО (3x50 мл), промывали Н2О (50 мл), высушивали над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на δ^2 (от 5 до 40% ЕЮЛс/гексан) с получением 2-[4(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетонитрила в виде бесцветного масла (450 мг, 78%, наблюд. т/ζ: 219,1 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 4: 2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этан-1-амин.
К раствору 2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетонитрила (450 мг, 2,05 ммоль) в безводном эфире (15 мл) при 0°С по каплям добавляли ЬЛН (1,0 М в ЕьО. 4,1 мл, 4,11 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили 1 мл Н2О, 0,1 мл 15% ЫаОН и затем 1 мл Н2О. Реакционную смесь экстрагировали ЕьО (3x20 мл), высушивали над Ыа^О4 и концентрировали с получением 2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этан-1-амина в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки (450 мг, 94%, наблюд. т/ζ: 223,1 [М+Н]+).
Пример 2: бензил({2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этил})амин (соединение 8).
К раствору 2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этан-1-амина (250 мг, 1,12 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) и Ыа^О4 (159 мг, 1,12 ммоль) при комнатной температуре добавляли бензальдегид (0,17 мл, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в 5 мл МеОН при 0°С и добавляли ЫаВН4 одной порцией (51 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор гасили Н2О (10 мл), экстрагировали СН2С12 (3x20 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над Ыа^О4. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на δ^2 (от 0 до 10% МеОН/СН2С12) с получением бензил({2-[4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этил})амина в виде бесцветного масла (200 мг, 60%, наблюд. т/ζ: 314,2 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 5: 2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ол.
п-ВиЫ (26,3 мл, 1,6 М в гексане, 42 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-бромтолуола (7,70 г, 45 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли раствор тетрагидро-2,2-диметил-4Н-пиран-4-она (3,84 г, 30 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 20 мин и гасили добавлением МеОН (10 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный осадок разбавляли ЕЮЛс (500 мл) и промывали насыщ. ЫН4С1 (250 мл), солевым раствором (250 мл), высушивали и концентрировали с получением 2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ола в виде твердого белого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки (5,41 г, 82%).
'Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,36-7,26 (т, 2Н), 7,11 (1, 1=8,0, 2Н), 4,10 (ΐ1, 1=12,0, 2,2, 1Н), 3,71 (111, 1=11,8, 5,0, 2,1, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,11 (111, 1=13,7, 12,2, 5,0, 1Н), 1,72 (1ΐ, 1=14,2, 8,3, 2Н), 1,58 (1μ, 1=13,8, 2,2, 1Н), 1,44 (5, 3Н), 1,38 (5, 1Н), 1,14 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 6: 2,2-диметил-4-(4-метилфенил)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксан.
Аллилтриметилсилан (4,34 мл, 27,2 ммоль) добавляли к раствору 2,2-диметил-4-(4метилфенил)оксан-4-ола (3,0 г, 13,6 ммоль) в сухом СН2С12 (100 мл) при 0°С, после чего добавляли ВР3ОЕЬ (3,42 мл, 27,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл), разбавляли СН2С12 (10 мл) и промывали насыщ. ЫаНСО3 (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на δ^2 (от 5 до 40% ЕЮЛс/гексан) с получением 2,2-диметил-4-(4-метилфенил)-4-(проп-2-ен-1ил)оксана в виде бесцветного масла, которое использовали неочищенным (2,49 г, 75%).
Промежуточное соединение 7: 2-[2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]ацетальдегид.
Раствор 2,2-диметил-4-(4-метилфенил)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксана (1,21 г, 5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) продували О3 при -78°С, пока раствор не становился светло-голубым (примерно 5 мин). Спустя еще 5 мин реакционную смесь продували кислородом в течение 15 мин перед добавлением трифенилфосфина (2,62 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на δΏ2 (от 10 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением 2-[2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]ацетальдегида в виде бесцветного масла (641 мг, 52%).
'Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 9,42-9,27 (т, 1Н), 7,26 (11, 1=9,9, 8,0, 2Н), 7,20 (ΐ, 1=8,7, 2Н), 3,94-3,75 (т, 2Н), 2,69 (11, 1=14,6, 2,5, 1Н), 2,51-2,38 (т, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 2,26 (11, 1=13,9, 2,3, 1Н), 1,84 (111, 1=14,3, 11,0, 4,6, 1Н), 1,76 (1, 1=13,9, 1Н), 1,23 (5, 3Н), 0,73 (5, 3Н).
Пример 3: {2-[2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]этил}[(3-метилфенил)метил]амин (соединение 32).
Смесь 2-[2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]ацетальдегида (61,6 мг, 0,25 ммоль), 3метилбензиламина (63 мкл, 0,5 ммоль) и уксусной кислоты (50 мкл, 8,6 ммоль) в СН2С12 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, перед этим добавляли триацетоксиборгидрид натрия
- 31 025456 (106 мг, 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали и растворяли в МеОН и очищали при помощи ВЭЖХ с получением {2-[2,2диметил-4-(4-метилфенил)оксан-4-ил]этил}[(3-метилфенил)метил]амина в виде твердого белого вещества (35 мг, 40%, т/ζ: 352,3 наблюдаемый [М+Н]+).
Промежуточное соединение 8: метил-2-циано-2-[(92)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетат.
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, оборудованную установкой Дина-Старка для дистилляции и конденсатором, помещали 6-оксаспиро[4.5]декан-9-он (6 г, 39 ммоль, полученный согласно НапксЬке, Е. С’Нет. Вег. 1955, 88, 1053), метила цианоацетат (4,1 мл, 46,7 ммоль), ацетат аммония(780 мг, 10,1 ммоль), уксусную кислоту (0,44 мл, 7,8 ммоль) и бензол (40 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока в установке Дина-Старка не переставала собираться вода (2 часа), охлаждали, добавляли бензол (30 мл) и промывали органический слой водой (50 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. ЫаНСО3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на §Ю2 (от 7 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением метил-2циано-2-[(92)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетата в виде бесцветного масла (8,93 г, 97,5%, наблюд. т/ζ 235,1 [М+Н]+).
С применением способа получения промежуточного соединения 8 с замещением 2,2-диэтилоксан-4она на 6-оксаспиро[4.5]декан-9-он, получали метил-2-циано-2-[(42)-2,2-диэтилоксан-4-илиден]ацетат (наблюд. т/ζ 237,1 [М+Н]+). С применением способа получения промежуточного соединения 8 с замещением 1-оксаспиро[5.5]ундекан-4-она на 6-оксаспиро[4.5]декан-9-он, получали метил-2-циано-2-[(42)1-оксаспиро[5.5]ундекан-4-илиден]ацетат (наблюд. т/ζ 249,1 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 9: метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9ил]ацетат.
В круглодонную колбу, оборудованную конденсатором, капельной воронкой и резиновой прокладкой со входом для азота, помещали раствор бромида 4-фтормагния (2,0 М в диэтиловом эфире, 7,5 мл, 12,5 ммоль) и Си1 (200 мг, 1,0 ммоль) в 35 мл сухого диэтилового эфира. По каплям добавляли метил-2циано-2-[(92)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетат (2,5 г, 10,5 ммоль) в диэтиловом эфире (35 мл) в течение 30 мин при охлаждении реакционной колбы в ледяной бане. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 25 г льда/1н. НС1 (20 мл). Продукт экстрагировали ЕьО (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на §Ю2 (от 8 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетата в виде бесцветного масла (3,24 г, 93%, наблюд. т/ζ 331,2 [М+Н]+).
С применением способа получения промежуточного соединения 9 с заменой метил-2-циано-2-[(92)6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетата на метил-2-циано-2-[(42)-2,2-диэтилоксан-4-илиден]ацетат, получали метил-2-циано-2-[2,2-диэтил-4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетат (наблюд. т/ζ 333,2 [М+Н]+). С применением способа получения промежуточного соединения 9 с заменой метил-2-циано-2-[(92)-6оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетата на метил-2-циано-2-[(42)-1-оксаспиро[5.5]ундекан-4илиден]ацетат, получали метил-2-циано-2-[4-(4-фторфенил)-1-оксаспиро[5.5]ундекан-4-ил]ацетат (наблюд. т/ζ 345,2 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 10: 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрил.
К предварительно приготовленному раствору КОН (1,1 г, 19,5 ммоль) в этиленгликоле (50 мл) добавляли метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетат (3,24 г, 9,8 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 3 ч и затем охлаждали. Добавляли Н2О (50 мл), продукт экстрагировали ЕьО (3x50 мл), промывали Н2О (50 мл), высушивали над ЫЛ2§О4, фильтровали и концентрировали.
Проводили очистку при помощи нормально-фазовой хроматографии на §Ю2 (от 7 до 60% ЕЮЛс/гексан) с получением метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетата (1,96 г, 73%, наблюд. т/ζ 273,2 [М+Н]+). 1,96 г энантиомеров разделяли при помощи СФХ (сверхкритическая флюидная хроматография) на колонке ΆΌ-3 с применением 15% МеОН (0,05% ЭЕЛ) в качестве модификатора с получением 2-[(9§)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила в виде бесцветного масла (энантиомер с большей скоростью элюирования, 635 мг, 24%, наблюд. т/ζ 274,2 [М+Н]+) и 2[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила в виде бесцветного масла (энантиомер с меньшей скоростью элюирования, 703 мг, 26%, наблюд. т/ζ 273,2 [М+Н]+).
С применением способа, описанного для получения промежуточного соединения 10, с заменой метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетата на метил-2-циано-2-[2,2-диэтил-4(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетат, получали 2-[2,2-диэтил-4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]ацетонитрил (наблюд. т/ζ 275,2 [М+Н]+).
С применением способа, описанного для получения промежуточного соединения 10, с заменой метил-2-циано-2-[9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетата на метил-2-циано-2-[4-(4фторфенил)-1-оксаспиро[5.5]ундекан-4-ил]ацетат, получали 2-[4-(4-фторфенил)-1оксаспиро[5.5]ундекан-4-ил]ацетонитрил (наблюд. т/ζ 287,2 [М+Н]+).
- 32 025456
Промежуточное соединение 11: 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амин.
К раствору 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (500 мг, 1,8 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°С по каплям добавляли ЬЛН (1,0 М в Εΐ2Ο, 3,7 мл, 3,7 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Спустя 2 ч смесь гасили 1 мл Н2О, 0,2 мл 15% ΝαΟΗ и затем 1 мл Н2О. Реакционную смесь экстрагировали Εΐ2Ο (3x30 мл), высушивали над ΝΆ2δΟ4 и концентрировали с получением 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амина в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки (500 мг, 100%, наблюд. т/ζ 277,2 [М+Н]+).
С применением способа, описанного для получения промежуточного соединения 11, с заменой 2[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила на 2-[2,2-диэтил-4-(4-фторфенил)оксан4-ил]ацетонитрил, получали 2-[2,2-диэтил-4-(4-фторфенил)оксан-4-ил]этан-1-амин (наблюд. т/ζ 279,2 [М+Н]+). С применением способа, описанного для получения промежуточного соединения 11, с заменой 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила на 2-[4-(4-фторфенил)-1оксаспиро[5.5]ундекан-4-ил]ацетонитрил, получали 2-[4-(4-фторфенил)-1-оксаспиро[5.5]ундекан-4ил]этан-1-амин (наблюд. т/ζ 291,2 [М+Н]+).
Пример 4: бензил({2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин (соединение
81)
К раствору амин 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амина (100 мг, 0,361 ммоль) в безводном СН2С12 (6 мл) и ΝΆ2δΟ4 (256 мг, 1,80 ммоль) при комнатной температуре добавляли бензальдегид (0,055 мл; 0,541 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего ее фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в 6 мл МеОН при 0°С и добавляли №1ВН2 одной порцией (16 мг, 0,433 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор гасили 42Ο (20 мл), экстрагировали СН2С12 (3x30 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над ΝΆ2δΟ4. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением бензил({2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амина в виде твердого белого вещества (121 мг, 92%, наблюд. т/ζ 368,3 [М+Н]+).
Промежуточное соединение 12: 2,2-диэтилоксан-4-ол.
К смеси 3-бутен-1-ола (19,8 мл; 233ммоль) и 3-пентенона (12,3 мл; 116 ммоль) по каплям добавляли 75% серную кислоту (19,8; 334 ммоль; полученная путем разбавления 79 мл конц. серной кислоты 100 мл дистиллированной воды) при 0°С.
Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли воду (70 мл), после чего нейтрализовали при помощи NаΟН (гранулы) до уровня рН 8 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Эфирный экстракт промывали водным раствором бисульфита натрия (40 мл), высушивали над Ι<2ί'.'Ο3 и эфир выпаривали под вакуумом. Осадок подвергали очистке под пониженным давлением с получением 2,2-диэтилоксан-4-ола (4,89 г, 27%, температура кипения 65-70°С при 1 мм рт. ст.).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,04-3,86 (т, 1Н), 3,84-3,66 (т, 1Н), 3,65-3,38 (т, 1Н), 2,06-1,95 (т, 1Н), 1,92-1,76 (т, 2Н), 1,78-1,63 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 1Н), 1,51-1,31 (т, 3Н), 1,28-1,10 (т, 1Н), 0,92-0,68 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 13: 2,2-диэтилоксан-4-он.
К раствору неочищенного 2,2-диэтилоксан-4-ола (500 мг, 3,2 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли ΝΜΟ (750 мг, 6.41 ммоль) и молекулярные сита 4А (2 г). Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли ТРАР (34 мг, 0,096 ммоль) одной порцией. Реакцию оставляли для перемешивания в течение 10 ч. Проверка при помощи ТСХ показала, что спирт отсутствовал. Фильтровали через слой δίΟ2 небольшой высоты. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи нормально-фазовой хроматографии на δίΟ2 (от 0 до 50% ЕЮЛс/гексан) с получением 2,2-диэтилоксан-4-она (365 мг, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 3,75-3,66 (т, 2Н), 3,44-3,29 (т, 2Н), 2,51-2,31 (т, 4Н), 1,25-1,4 (т, 4Н), 0,75 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 14: 2-(броммагний)пиридин.
В колбу помещали 2,0 М хлорид изопропилмагния в ТГФ (6 мл, 12 ммоль), по каплям добавляли 2бромпиридин (1,2 мл, 12 ммоль) в безводном Εΐ2Ο (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь применяли в неизменном виде как 1 М раствор Гриньяра.
Пример 5: дибензил({2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин (соединение
225).
К раствору 2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (30 мг, 0,13 ммоль) в безводном СН2С12 (3 мл) и ΝΆ2δΟ4 (92.3 мг, 0.65 ммоль) при комнатной температуре добавляли 2,3 экв. бензальдегида (0,032 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝαΒ^ΟΆ^ (6,6 мг, 0,31 ммоль) одной порцией. Затем раствор гасили НЮ (10 мл), экстрагировали СН2С12 (3x20 мл), промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над Να2δΟ2. Растворитель выпаривали под вакуумом и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением дибензил({2-[(9К)-9-(4фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амина (37,4 мг, 50%, наблюд. т/ζ 458,3 [М+Н]+).
- 33 025456
Пример 6: {2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил}[(3-метилфенил)метил]амин (соединение 122).
С применением способа, аналогичной описанной для соединения 81, из соответствующего промежуточного соединения после разделения при помощи хиральной ВЭЖХ получали соединение 122 (фракция, двигающаяся более медленно на колонке АО-3. Абсолютную конфигурацию соединения 122 определяли при помощи рентгенокристаллографии.
Пример 7: {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил}[2-(пиридин-3-ил)этил]амин (соединение 75).
1,0 М раствор О1ВАЬ в толуоле (3,0 мл, 3 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-[(9Κ)-9(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (350 мг, 1,4 ммоль) в 7 мл толуола при -78°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С до завершения реакции (1,5 ч). Затем смесь гасили 5 экв. МеОН (0,28 мл) и 0,1 мл воды, перемешивали при нагревании, добавляли 175 мг ΝΑ28Θ, перемешивали при комнатной температуре 2 ч с получением 310 мг (80%) 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетальдегида. ЖХМС наблюд. т/ζ 250,6 (М+1).
К раствору 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетальдегида (50 мг, 0,19 ммоль), 5 мл ДХМ и №-ь8О4 (134 мг, 0,95 ммоль) добавляли 2-(пиридин-3-ил)этан-1-амин (31 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝαΒΗ4 (9,5 мг, 0,25 ммоль), перемешивали 10 мин, добавляли 2 капли МеОН, перемешивали 1 ч, гасили водой, отделяли органическую фазу и выпаривали. Остаток пропускали через прибор Οίίδοη для обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением {2[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил}[2-(пиридин-3-ил)этил]амина, 65,3 мг (71%). ЖХМС наблюд. т/ζ 367,1 (М+1).
Пример 8: 2-[(9К)-9-(2-{4Н,5Н,6Н-тиено[2,3-с]пиррол-5-ил}этил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9ил]пиридин (соединение 82).
К перемешиваемому раствору 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амина (0,030 г, 0,115 ммоль; полученный с использованием последовательности действий, описанной для соединения 81) в высушенном ацетонитриле (5,8 мл) добавляли 2,3-бис-(бромметил)тиофен (31,1 мг, 0,115 ммоль), после чего добавляли К2СО3 (79,62 мг, 0,576 ммоль). Спустя 30 мин ЖХМС показала, что реакция завершена и основной пик соответствовал массе требуемого продукта. Затем его подвергали очистке при помощи ВЭЖХ. Способ очистки при помощи ВЭЖХ: колонка Ьипа с кислой средой, 10-50% ацетонитрила в Н2О в течение 15 мин, затем промывание 100% ацетонитрилом, применяли модификатор 0,1% ТРА. Объединяли фракции, содержащие требуемый продукт, ощелачивали 2н. ΝαΟΗ и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали при помощи флэшхроматографии (10 г колонка с силикагелем, элюирование 0-10% МеОН в ДХМ, на основании измерения при помощи ТСХ: ДХМ/МеОН (10/1) Κί = 0,60) с получением 5 мг 2-[(9К)-9-(2-{4Н,5Н,6Н-тиено[2,3с]пиррол-5-ил}этил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]пиридина в виде бесцветного масла с выходом 12%. ЖХМС наблюд. т/ζ 369 (М+1).
Пример 9: {2-[9-(1Н-пиразол-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил}(тиофен-2-илметил)амин (соединение 26).
Высушенную в сушильном шкафу колбу, оборудованную установкой Дина-Старка и конденсатором, охлаждали до комнатной температуры под потоком Ν2, после чего в нее помещали 6оксаспиро[4.5]декан-9-он (0,50 г, 3,24 ммоль), (трет-бутокси)карбогидразид (0,42 г, 3,24 ммоль) и гексан (10 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи.
Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего твердую фазу собирали путем вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали гексаном и высушивали на воздухе с получением (третбутокси)-№-[(92)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]карбогидразида (0,84 г, выход 96%). ЖХМС наблюд. т/ζ 213 (М+1-трет-бутил).
В высушенную в сушильном шкафу колбу помещали (трет-бутокси)-№-[(92)-6оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]карбогидразид (0,42 г, 1,56 ммоль) и ТГФ. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли аллилмагния хлорид (2,0 М, 1,60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция не завершена. При комнатной температуре добавляли еще 2 экв. аллилмагния хлорида. Раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего его гасили МеОН. Раствор разбавляли ДХМ (60 мл) и Н2О (20 мл). Образовывалось множество осадков и твердую фазу фильтровали через целитовую подушку. Затем разделяли органические слои и водный слой экстрагировали 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали, осадок очищали на колонке 8пар 25 г (0-20% ЕЮАс в Нех, 12 СУ) с получением (третбутокси)-№-[9-(проп-2-ен-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]карбогидразида (0,33 г, выход 68%). ЖХМС наблюд. т/ζ 333 (М+№). К раствору (трет-бутокси)-№-[9-(проп-2-ен-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9ил]карбогидразида (0,33 г, 1,06 ммоль) в 4 мл ЕЮАс добавляли 4 М НС1 в диоксане при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, за которым наблюдали при помощи ЖХ-МС (30 ч). Затем растворитель удаляли с получением [9-(проп-2-ен-1-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил]гидразина (250 мг). ЖХМС наблюд. т/ζ 211,1 (М+1).
К раствору [9-(проп-2-ен-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]гидразина (250 мг, 1,0 ммоль) в 4 мл ί- 34 025456
РгОН добавляли Εΐ3Ν и 3-диметиламиноакролеин. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем при 50°С в течение 2 дней. Растворитель удаляли и осадок очищали на колонке В|о1аде 8иар 25 г, элюируя 0-18% ЕЮАс в Нех (12СУ) с получением 1-[9-(проп-2-ен-1-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил]-1Н-пиразола (80 мг, выход 31%). ЖХМС наблюд. т/ζ 247,1 (М+1). Раствор 1[9-(проп-2-ен-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]-1Н-пиразола (80 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 78°С газировали О3, пока раствор не становился синим. Полученный раствор газировали Ν2 в течение 5 мин. К нему добавляли РРН3 (168 мг, 0,64 ммоль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с получением 2-[9-(1Н-пиразол-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетальдегида (15 мг, выход 23%). ЖХМС наблюд. т/ζ 249 (М+1). Смесь 2-[9-(1Н-пиразол-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетальдегида (15 мг, 0,06 ммоль) и тиофен-2-илметанамина (19 мкл, 0,18 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением ΝβΒ^ΟΑ^ (25,4 мг,.12 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением {2-[9-(1Нпиразол-1-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил}(тиофен-2-илметил)амина (17 мг, выход 61%) в виде соли ТРА. ЖХМС наблюд. т/ζ 346 (М+1).
Пример 10: основной способ получения соединений формулы
Согласно схеме 8, 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амин, который может быть получен согласно последовательности действий, описанной для соединения 81 (соединение 4), и последовательности действий, сходной с последовательностью для получения Промежуточного соединения 11, вступает в реакцию с подходящим образом замещенным гетероароматическим альдегидом или подходящим образом замещенным ароматическим альдегидом (1 экв.) в присутствии органического растворителя (т.е. ДХМ, МеОН, ЕЮН) с образованием соответствующего имина, который восстанавливают при помощи подходящего восстанавливающего агента с получением требуемого соединения. (К)п и Кт относятся к возможным заместителям. Кроме того, фенильные группы могут быть замещены другими циклическими или арильными группами, описанными в настоящем изобретении.
Пример 11: основные способы получения соединений формулы:
<К)п
Согласно схеме 9, 9-1, который может быть получен согласно последовательности действий, описанной для соединения 81 (соединение 4), и последовательности действий, сходной с последовательностью для получения Промежуточного соединения 11, вступает в реакцию с подходящим образом замещенным гетероароматическим альдегидом или подходящим образом замещенным ароматическим альдегидом (1 экв.) в присутствии органического растворителя (т.е. ДХМ, МеОН, ЕЮН и т.д.) с образованием соответствующего имина, который восстанавливают при помощи подходящего восстанавливающего агента (например, №-1ВН4) с получением требуемого соединения. Кроме того, фенильные группы могут быть замещены другими циклическими или арильными группами, описанными в настоящем изобретении.
Пример 12: лиганды опиоидных рецепторов.
Лиганды опиоидных рецепторов и соединения, перечисленные в следующих таблицах, могут быть получены или были получены согласно способам, описанным выше, из подходящих исходных веществ и подходящих реагентов. Данные ЯМР указаны для полученных соединений и не указаны для предполагаемых примеров соединений.
- 35 025456
Таблица 1
Соединения с химическим названием и характеристиками
Соединение Название МС (га/г) [М+НГ ΙΗ ЯМР
1 2-[9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5 ] декан9- ил]этан-1-амин 261,1 δ 8,58 (444, 1 = 4,8. 1,9. 0.9. 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,12 (444, 1 = 7,4, 4,8, 1,0, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 2,55 (Й, 1 = 11,6, 5,1, 1Н), 2,46 (444, 1 = 13,7, 5,1, 2,7,1Н), 2,37 (44, 1 = 13,7, 2,1, 1Н), 2,14 (Й, 1 = 11,6, 5,0, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,70 (т, 4Н), 1,46 (т, 4Н), 1,13 (т, 1Н), 0,71 (4ί, 1 - 13,4, 8,8, 1Н).
2 2-[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этан-1-амин 261,2 δ 8,58 (444, Л = 4,8, 1,7, 0,7, 1Н), 7,64 (Й, 1 = 7,8, 1,9, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,12 (444, 1 = 7,4, 4,8, 0,9, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 2,46 (444, 1 = 13,7, 5,1, 2,7, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,71 (т, 4Н), 1,47 (т, 4Н), 1,13 (т, 1Н), 0,71 (т, 1Н).
3 2-[9-(2-аминоэтил)-6оксаспиро[4.5 ]декан9- ил]пиридин-4-ол 277,1 δ 7,60 (4, 1 = 6,8, ΙΗ), 7,60 (4, 1 = 6,8, ΙΗ), 7,21 (δ, 2Η), 6,79 (4, 1 = 332,9, 3Η), 6,54 (т, 5Η), 6,37 (а, ΙΗ), 6,29 (4, 1 = 6,5, ΙΗ), 5,97 (т, 6Η), 4,84 (4, 1 = 169,9, 3Η), 3,69 (4ΐ, 1 = 23,7, 11,7, 3Η), 3,69 <4(, 1 = 23,7,11,7, 3Η), 3,40 (8, 2Η), 3,40 (δ, 2Η), 2,64 (δ, ΙΗ), 2,64 (δ, ΙΗ), 2,32 (4, 1 = 12,0, ΙΗ), 2,26 (44, 1 = 46,7,13,0, 2Η), 2,20 (4, 1 = 13,9, ΙΗ), 2,09 (4, 1 = 13,8, ΙΗ), 2,09 (4, 1 = 13,8, ΙΗ), 1,84 ((, 1 = 15,9, 2Η), 1,60 (т, 15Η), 1,55 (πι, 11 Η), 0,89 (т, 2Η), 0,89 (т, ΙΗ).
4 6-[9-(2-аминоэтил)-6оксаспиро[4.5 ] декан9- ил]пиридин-3-ол 277,1 δ 8,05 (т, ΙΗ), 7,01 (4, 1 = 8,6, ΙΗ), 6,87 (44, 1 = 8,6, 2,9, ΙΗ), 5,37 (δ, 2Η), 3,66 (44, 1 = 13,7, 7,2, 2Η), 2,60 (444, 1 = 12,3, 10,1, 5,6, ΙΗ), 2,22 (ιη, 3Η), 1,88 (Η, 1 = 10,0, 7,9, ΙΗ), 1,77 (4, 1 = 13,6, ΙΗ), 1,58 (πι, 4Η), 1,37 (т, 5Η), 1,08 (ей, 1 = 15,4, 4,9, ΙΗ), 0,63 (4ί, 1 = 13,7, 8,9, ΙΗ).
5 6-[9-(2-аминоэтил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]пиридин-2-ол 277,1 δ 7,38 (44, 1 = 9,0, 7,1, ΙΗ), 6,40 (ά, 1 = 9,0, ΙΗ), 6,09 (4,1 = 7,1, ΙΗ), 5,28 (δ, ΙΗ), 3,73 (δ, 2Η), 2,69 (ιη, ΙΗ), 2,37 (ιη, 2Η), 2,13 (т, 2Η), 1,66 (т, 12Η), 0,97 (4(,1= 12,4,7,6, ΙΗ).
6 2-[(9К)-9-(2- аминОЭтил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- 277,1 δ 8,23 (ιη, ΙΗ), 7,31 (44, 1 = 5,8, 2,0, 2Η), 7,23 (т, ΙΗ), 4,03 (δ, 2Η), 3,81 (δ, 2Η), 3,27 (4, 1 = 13,9, ΙΗ), 2,95 (Й, 1 = 12,8, 5,1, ΙΗ), 2,65 (Й, 1 = 11,8, 5,1, ΙΗ), 2,25 (δ, 2Η), 1,65 (404,1 = 38,7, 17,6,
- 36 025456
ил]-1- Оксидопиридин-1 -ИЙ 11,7, 9Н), 1,24 (ί, 1Н), 0,84 (Λ, Л = 13,1, 8,8, 1Н).
Ί бензил({2-[1-(4- фторфенил)циклогекс ил]этил))амин 312,2 δ 9,72 ((, I = 1,5, 1Н(, 7,91 (ш, 2Н), 7,23 (ш, ЗН), 7,06 (ш, 2Н), 6,92 (т, 2Н), 2,91 (1, Л = 6,9, 2Н), 2,44 (т, 4Н(, 2,09 (аа, I = 13,2, 5,3,2Н(, 1,68 (т, 4Н(, 1,46 (т, 1Н(, 1,33 (<М, Д = 15,4, 6,7, 4Н(.
8 бензил({2-[4-(4фторфенил)оксан-4ил] эти л Камин 314,2 δ 7,38 - 7,16 (т, 7Н(, 7,09 - 6,99 (т, 2Н(, 3,79 (άάά, Д = 11,5, 5,7, 3,6, 2Н(, 3,64 (к, 2Н(, 3,56 (άάύ, 1=11,6, 8,8, 2,8, 2Н), 2,39 - 2,29 (т, 2Н(, 2,24 - 2,01 (т, 4Н), 1,86 (άάά, Д = 13,8, 7,9, 3,5,2Н).
9 [(2- метил фенил )метил]( { 2-[4-(4- метилфенил)оксан-4- ил]этил})амин 324,2 3 7,16 (т, 8Н(, 3,79 (άάά, Д = 11,5, 5,2, 3,8, 2Н), 3,58 (т, 4Н(, 2,41 (т, 2Н), 2,36 (к, ЗН), 2,27 (к, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 1,86 (скк1, Д = 12,3. 8,6. 4,6, 4Н(. 1,58 (к, 1Н(
10 Ν-{ 2-[2,2-диметил-4(4-метил фенил )оксан4- ил]этил]анилин 324,3 δ 7,25 (ά(, Д = 5,9, 2,9, ЗН), 7,11 (т, 2Н), 6,98 (аа, Д = 25,0, 8,2, 4Н), 3,65 (аа, Д = 8,9, 6,7, 2Н(, 2,95 (ά, Д = 4,6, 1 Н), 2,50 (<Д, Д = 4,7, 1Н), 2,23 (8, ЗН), 2,10 <а, Д = 13,9, 1Н(, 1,89 (т, ЗН), 1,43 (т, 2Н), 1,21 (т, 1Н), 1,05 (8, ЗН), 0,53 (8, ЗН).
11 2-[({2-[4-(4- метилфенил)оксан-4- ил]этил }амино (метил ]фенол 326,2 δ 7,15 (т, 5Н), 6,88 (аа, Д = 7,4, 1,3,1Н), 6,79 (άύ, Д = 8,1, 1,0, 1Н), 6,73 (Ιά, Д = 7,4, 1,1, 1Н), 3,76 (т, 4Н), 3,54 (άύά, Д = 11,7,9,4, 2,5,2Н), 2,37 (т, 5Н), 2,13 (т,2Н), 1,82 (т, 4Н)
12 2-[({2-[4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил} амино (метил ]фенол 330,2 δ 8,26 (8, 2Н), 7,07 (т, ЗН), 6,95 (М Д = 14,3, 5,8, 2Н), 6,86 (ά, Д = 6,3, 1Н), 6,78 (<Д, Д = 8,1, 1Н), 6,71 (I, Д = 7,4. 1Н). 3.96 (ά, Д = 7,0, 2Н). 3.80 (8, 2Н). 3,64 (ύί, Д = 8,8, 3,9,2Н), 3,41 ((, Д = 9,3,2Н), 2,45 (к, 2Н), 1,95 (ά, Д = 14,7, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н).
13 бензил({2-[3(пиридин-2-ил)-1оксаспиро [4.4] нонан3- ил]этил Камин 337,1 δ 9,76 (к, 2Н), 8,59 (ύ, Д = 4,7,1Н), 8,11 (1, Д = 7,8, 1Н), 7,69 (<Д, Д = 8,1,1Н), 7,63 - 7,52 (т, 1Н), 7,35 (8,5Н), 4,13 д = 9,7, ж), 4,03 (£, 2н), 3,91 (а, д = 9,7, 1Н), 2,92 (ά, Д = 26,5,2Н), 2,53 (άάά, Д = 14,6, 9,5, 5,4, 1Н), 2,38 (άύ, Д = 19,0, 8,5, 2Н), 2,28 (а,Д= 13,6, 1Н), 1,99 1,81 (т, 1Н), 1,84 1,52 (т, 6Н), 1,51-1,35 (т, 1Н).
14 бензил({2-[2,2диметил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил )(амин 338,3 δ 8,54 (δ, Д = 226,0, 2Н), 7,22 (ς. Д = 6,7, ЗН), 7,03 (аа, д = 19,0,8,3, бн), 6,23 (а, д = 18б=з, 2н), 3,69 (т, 4Η), 2,66 (8,1Η), 2,25 (в, 4Η), 2,10 (аа, Д = 22,7, 13,3, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,11 (8, ЗН), 0,57 (8, ЗН).
15 {2-[2,2-диметил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил} (пиридин-2илметил(амин 339,3 δ 8,48 (аа, д = 5,2, о,9, ж), 8,26 (8, ж), 7,98 (аа, д = 7,8, 1,6, 1Н), 7,59 (а, Д = 7,9, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,07 (8, 4Н), 4,17 (ς, Д = 13,9,2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,88 (а, Д = 4,8, 1Н), 2,42 (ύ, Д = 4,8, 1Н), 2,21 (т, 4Н), 2,10 (аа, д = ι 3.9,2,1,1Н), 2,00 (а, д = 4,6, 1Н), 1,78 (а, Д = 4,6, 1Н), 1,58 (т, 2Н), 1,12 (к, ЗН), 0,59 (8, ЗН).
16 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил ] (пиридин-3- 339,3 δ 8,92 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н), 8,25 (а, Д = 8,0, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,08 (т, 4Н), 5,92 (8, 4Н), 4,09 (8, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,85 (аа, Д = 12,0, 7,9, 1Н), 2,34
- 37 025456
илметил)амин (ш, 1Н), 2,23 (ш, 4Н), 2,10 (ά, Д = 13,9,1Н), 1,94 (ш, 1Н), 1,74 (бб, Л = 12,5,4,3,1Н), 1,55 (ш, 2Н), 1,10(5, ЗН), 0,57 (5, ЗН),
17 [(2- метоксифенил)метил] ({2-(4-(4- метилфенил)оксан-4- ил]этил])амин 340,2 δ 7,21 (т, 1Н), 7,13 (а, 4Н), 7,07 (бб, Л = 7,4, 1,7, 1Н), 6,84 (ббб, 1 = 12,1, 9,3, 4,6, 2Н), 3,78 (т, 5Н), 3,63 (к, 2Н), 3,54 (ббб, 1=11,6, 9,1, 2,7, 2Н), 2,38 (б, Д = 1,3, 1Н), 2,32 (т, 5Н), 2,10 (т, 2Н), 1,84 (т, 4Н)
18 (фуран-3- нлметилХ {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил))амин 341,1 δ 8,72 (б, Д = 4,6, 1Н), 8,23 (ί, Д = 7,3, 1Н), 7,84 - 7,57 (т, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,38 ((, Д = 1,6, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 3,89 (5, 2Н), 3,82 (61, Д = 12,4,4,2, 1Н), 3,72 (бб, Д = 16,1, 6,2, 1Н), 2,96 (б, Д = 4,4, 1Н), 2,40 (ббб, Д = 36,0, 24,7, 12,8, 4Н), 2,20 (бб, Д = 12,7, 4,8, 1Н), 2,01 (б, Д = 14,2, 1Н), 1,95 - 1,77 (т, 2Н), 1,69 (бб, Д = 9,6, 4,4, 1Н), 1,63 - 1,39 (т, 4Н), 1,21 - 1,08 (т, 1Н), 0,91 - 0,60 (т, 1Н).
19 (1Н-имццазол-2илметилХ {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил])амин 341,1 δ 8,70 (б, Д = 5,1, 1Н), 8,40 (Г, Д = 7,9, 1Н), 7,92 (б, Д = 8,2, 1Н), 7,87 - 7,74 (т, 1Н), 7,31 (б, Д = 18,0, 2Н), 4,66 (б, Д = 14,3, 1Н), 4,49 (б, Д = 14,3, 1Н), 4,02 - 3,81 (т, 1Н), 3,74 (б, Д = 9,7, 1Н), 3,10 (б, Д = 4,9, 1Н), 2,84-2,48 (т, 2Н), 2,37 {(, Д = 12,7, ЗН), 2,17 - 2,00 (т, 1Н), 2,00 - 1,82 (т, 2Н), 1,70 (5, 1Н), 1,65 - 1,41 (111, 4Н), 1,21 (5, 1Н), 0,82 (б, Д = 13,1, 1Н).
20 (1,3-оксазол-4илметилХ {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5] декан9-ил]этил])амин 342,1 δ 8,77 (бб, Д = 5,5,1,4,1Н), 8,26 (1б, Д = 8,0, 1,7, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,82 (ί, 1Н), 7,79 7,60 (т, 2Н), 4,08 (а, 2Н), 3,86 (б, Д = 12,9, 1Н), 3,81 - 3,66 (т, 1Н), 3,13 (б, Д = 5,6, 1Н), 2,76 - 2,60 (т, 1Н), 2,48 (8, 1Н), 2,42 - 2,25 (т, ЗН), 2,16 - 2,01 (т, 1Н), 1,89 (бб, Д = 9,6, 4,0,2Н), 1,79 - 1,63 (т, 1Н), 1,63 - 1,35 (т, 4Н), 1,19 (5,1Н), 0,80 (б, Д = 13,2,1Н).
21 {2-[3-(пиридин-2-ил)- 1- оксаспиро[4,4]нонан- 3-ил]этил](тиофен-2- илметил)амин 343 δ 10,01 (к, ЗН), 8,62 (б, Д = 4,5, 1Н), 8,11 (1б, Д = 8,0,1,4, 1Н), 7,70 (б, Д = 8,1,1Н), 7,63 - 7,46 (т, 1Н), 7,33 (бб, Д = 5,1, 1,0, 1Н), 7,16 (б, Д = 2,8, 1Н), 7,00 (бб, Д = 5,1, 3,6, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 4,14 (б, Д = 9,7, 1Н), 3,92 (б, Д = 9,7, 1Н), 2,97 (цб, Д = 18,1, 12,2, 2Н), 2,53 (ббб, Д = 14,4, 9,0, 5,7, 1Н), 2,45 2,21 (т, ЗН), 2,00- 1,82 (т, 1Н), 1,67 (К, Д = 22,6, 8,0, 6Н), 1,44 (бб, Д = 14,3, 10,0,1Н),
22 [2-[3-(пиридин-2-ил)- 1- оксаспиро[4.4]нонан- 3- ил]этил} (тиофен-3илметил)амин 343 δ 11,15 (5, 2Н), 9,70 (а, 2Н), 8,64 (б, Д = 4,4,1Н), 8,17 (1б, Д = 8,0,1,5,1Н), 7,74 (б, Д = 8,1,1Н), 7,63 (бб, Д = 6,7, 5,7,1Н), 7,40 (бб, Д = 2,8, 1,1, 1Н), 7,33 (бб, Д = 5,0, 3,0, 1Н), 7,10 (бб, Д = 5,0,1,2, 1Н), 4,23 - 4,07 (т, ЗН), 3,94 (б, Д = 9,8, 1Н), 2,90 (б, Д = 33,7, 2Н), 2,67 - 2,50 (т, 1Н), 2,50 - 2,24 (т, ЗН), 1,91 (бб, Д = 13,7,4,9, 1Н), 1,83 - 1,52 (т, 6Н), 1,43 (ιό., Л = 7,7,3,9,1Н).
23 (ци КЛО пентилмети Л X {2-[(9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро [4.5] декан9-ил]этил))амин 343,3 δ 8,77 (б, Д = 4,6, 2Н), 8,26 ((, Д = 7,6, 1Н), 7,89 - 7,60 (т, 2Н), 3,85 (бб, Д = 8,5, 4,2, 1Н), 3,73 (I, Д = 10,1,1Н), 3,00 (5,1Н), 2,81 (а, 2Н), 2,42 (бг, Д = 23,0, 9,5, 4Н), 2,25 ((, Д = 10,8,1Н), 2,19 - 1,98 (т, 2Н), 1,98 1,33 (т, 13Н), 1,16 (а, ЗН), 0,76 (б(, Д =
- 38 025456
13,1,8,9, 1Н).
24 (2-[2,2-ди метил-4-(4метил фенил )оксан-4ил]этил}(тиофен-2илметил)амин 344.2 δ 8,87 (ά, 1 = 194,4, 2Н), 3,91 (к, ЗН), 3,69 (т, 2Н), 2,66 (ά, Д = 7,9, 1Н), 2,24 (т, 4Н), 2,10 (άάά, Д = 30,6, 14,0, 2,1, 2Н), 1,84 ((ά, Д = 12,5, 4,9,1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,11 (ά, Д = 6,1, ЗН), 0,57 (8, ЗН).
25 (2-(4-(4- фторфенил)оксан-4ил]этил} [(2метоксифенил)метил] амин 344,2 δ 7,20 (άάά, Д = 7,6, 4,8, 2,0, ЗН), 7,03 (т, ЗН), 6,84 (άάά, Д = 11,7, 9,1, 4,5, 2Н), 3,77 (т, 5Н), 3,61 (8, 2Н), 3,54 (άάά, Д = 11,6, 8,8,2,8, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,84 (άάά, Д = 10,5, 8,4, 3,0,4Н), 1,58 (8, 1Н)
26 (2-[9-(1Н-пиразол-1- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил)(тиофен-2- илметил)амин 346 δ 9,87 (в, 1Н), 9,00 (0, Д = 145,4, 2Н), 7,46 (άά, Д = 12,7, 2,1, 2Н), 7,28 (άά, Д = 5,1, 1,1, 1Н), 7,01 (ά, Д = 0,8, 1Н), 6,93 (άά, Д = 5,1, 3,5,1Н), 6,34-6,24 (т, 1Н), 5,22 (8, 1Н), 4,10 (ς, Д = 14,2, 2Н), 3,68 (ά, Д = 2,7, 2Н), 2,94 (8, 1Н), 2,50 (8, 1Н), 2,31 (8, 2Н), 2,24 - 2,08 (т, 1Н), 1,99 (άι, Д = 14,7,7,3,1Н), 1,93 - 1,76 (т, 2Н), 1,75 - 1,63 (т, 1Н), 1,57 (άάά, Д = 23,2, 14,0, 8,1, 1Н), 1,51 (8, 4Н), 1,17 - 1,04 (т, 1Н), 0,69 (ά(, Д = 13,3, 8,7,1Н).
27 бензил) (2-((95)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил ] )амин 351,1 δ 8,67 (ά, Д = 4,7,1Н), 8,17 (1, Д = 7,7, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,35 (т, 5Н), 6,51 (8,4Н), 4,72 (8,1Н), 3,94 (8, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,95 (δ, 1Н), 2,49 (к, 1Н), 2,33 (т, ЗН), 2,19 (т, 1Н), 1,98 (ά, Д = 14,1, 1Н), 1,81 (ά(, Д = 13,4, 7,5, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 1,49 (άάά, Д = 20,8, 14,7, 7,2, 4Н), 1,15 (δ, 1Н), 0,75 (т, 1Н).
28 бензил((2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 351,1 δ 8,61 (8, 1Н), 8,18 ((, Д = 7,7, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,26 (т, 5Н), 6,90 (ά, Д = 26,0,4Н), 3,88 (8, 2Н), 3,72 (ά, Д = 12,7,1Н), 3,60 ((, Д = 10,0,1Н), 2,90 (5, 1Н), 2,39 (ά, Д = 34,6, 2Н), 2,20 (1, Д = 13,3, ЗН), 1,92 (ά, Д = 14,8, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 1,59 (ά, Д = 4,9, 1Н), 1,41 (т, 4Н), 1,08 (δ, 1Н), 0,68 (άι, Д = 13,2, 9,0, 1Н).
29 бензил({2-[3(пиридин-2-ил)-1оксаспиро[4,5]декан3- ИЛ|0ТИЛ|)амИ11 351,1 δ 9,67 (8, 2Н), 8,61 (8, 1Н), 8,19 (I, Д = 7,5, 1Н), 7,80 (ά, Д = 8,1,1Н), 7,64 (δ, 1Н), 7,36 (8, 5Н), 4,22 (ά, Д = 10,0, 1Н), 4,05 (8, 2Н), 3,98 (ά, Д = 10,0, 1Н), 3,00 (5,1Н), 2,84 (к, 1Н), 2,64 (8,1Н), 2,39 (ά, Д = 8,7,1Н), 2,18 (ά, Д = 13,6, 1Н), 2,09 (ά, Д = 13,6, 1Н), 1,75 - 1,52 (т, 4Н), 1,33 (άά, Д = 28,9,16,2, 7Н).
30 бензил) (2-[9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 351,2 δ 8,49 (5,1Н), 8,03 (8,1Н), 7,53 (ά, Д = 8,0,2Н), 7,18 (т, 5Н), 3,82 (8, 2Н), 3,63 (8, 1Н), 3,53 (άά, Д = 23,8, 13,7,1Н), 2,84 (δ, 1Н), 2,38 (8,1Н), 2,27 (ά, Д = 7,4, 1Н), 2,13 (ά, Д = 14,1, ЗН), 1,84 (ά, Д = 14,2, 1Н), 1,67 (т, 2Н), 1,52 (ά, Д = 5,0, 1Н), 1,32 (т, 4Н), 1,01 (к, 1Н), 0,61 (άι, Д = 13,0, 8,9,1Н).
31 (2-[2,2-диметил -4-(4метил фенил )оксан-4ил]этил} [(2метилфенил)метил]ам ин 352,2 δ 7,09 (ά, Д = 8,3, 2Н), 7,02 (άάά, Д = 8,1, 6,1, 3,3, 6Н), 3,69 (т, 2Н), 3,47 (8, 2Н), 2,41 <(ά, Д = 10,8, 5,4, 1Н), 2,25 (т, 4Н), 2,11 (т, 5Н), 1,75 (άάά, Д = 13,2, 10,4, 5,2,1Н), 1,56 (т, 4Н), 1,11 (8, ЗН), 0,59 (8, ЗН).
32 (2-[2,2-ди метил-4-(4- 352,3 δ 9,13 (8,1Н), 8,69 (а, 1Н), 7,04 (т, 6Н), 6,86 (т,
- 39 025456
метил фенил )оксан -4ил]этил}[(3метилфенил)метил]ам ин 2Н), 3,65 (ίίί, 6Н), 2,59 (8, 1Н), 2,12 (т, 9Н), 1,83 ((4. 1 = 12,4, 4.5. 1Н). 1,64 (т, 1 Н(, 1,48 (т, 2Н(, 1,10(8, ЗН),0,57 (8, ЗН(.
33 (2-[2,2-диметил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил)[(4- метилфенил)метил]ам ин 352,3 δ 8,68 (ά. I = 205,9, 2Н(, 7,02 (4ύ. 1 = 16,8, 9.0, 6Н(, 6,93 (4, Л = 8,1, 2Н(, 3,67 (44,1 = 6,6,2,7, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 3,44 (8, ЗН(, 2,61 (δ, 1Н), 2,25 (4,1 = 11,2, ЗН), 2,17 (8, ЗН(, 2,08 (44, Л = 20,3, 14,0, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 1,67 (4,1 = 7,6,1Н), 1,48 (т, 2Н), 1,09(5, ЗН), 0,56 (5, ЗН).
34 {2-[2,2-диметил-4-(4метил фенил (океан-4ил]этил}[(1К)-1фенилэтил]амин 352,3 δ 9,07 (44,1 = 228,2,166,6, 2Н(, 7,24 (444,1 = 9,3, 6,4, 3,4, ЗН), 7,15 (т, 2Н), 6,94 (т, 4Н), 3,91 (8, 1Н), 3,61 (44, Л = 7,0, 4,0, 2Н), 2,42 (4,1 = 33,9, 1Н), 2,21 (4, Л = 11,7, 6Н), 2,00 (т, 2Н(, 1,82 (т, 1Н), 1,62 (44,1 = 8,6,4,1, 1Н(, 1,42 (т, 5Н(, 1,05 (а, ЗН(, 0,53 (4,1 = 3,4, ЗН(.
35 {2-[2,2-диметил-4-(4метил фенил (океан -4ил] этил} [(18)-1фенилэтил]амин 352,3 δ 8,92 (44,1 = 238,8. 174,0, 2Н), 7.24 (т, ЗН), 7,14 (£4,1 = 7,5, 2,2,2Н), 6,95 (т, 4Н), 3,89 (4,1 = 19,3, 1Н(, 3,62 (т, 2Н), 2,96 (8, 2Н(, 2,42 (т, 1Н), 2,21 (4,1 = 11,6, ЗН), 2,00 (т, ЗН), 1,82 (т, 1Н(, 1,63 (т, 1Н), 1,40 (т, 5Н), 1,06 (δ, ЗН), 0,53 (4,1 = 3,6, ЗН).
36 бензил) {2-[2,2диметил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил ((метиламин 352,3 δ 11,09 (δ, 2Н), 7,39 (т, ЗН), 7,23 (т, 1Н), 7,15 (т, 5Н(, 4,19 (44,1 = 25,7, 12,6,1 Н(, 3,91 (44,1 = 17,4, 8,4, 1Н), 3,78 (т, 2Н(, 2,91 (4,1 = 127,4, 1Н), 2,56 (44,1 = 17,7, 7,2, ЗН), 2,37 (4,1 = 4,8, ЗН), 2,24 (444,1 = 22,0, 12,2, 2,2, ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,88 ((4,1 = 12,5, 4,7, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 1,21 (а, ЗН), 382,30,67 (4,1 = 1,2, ЗН).
37 {2-[2,2-диметил-4-(4метилфенил(оксан-4ил]этил}(2фенилэтил(амин 352,3 δ 9,06 (4,1 = 128,6, 2Н), 7,17 (т, ЗН), 7,02 (т, 6Н), 3,68 (44,1 = 11,8, 10,1, 2Н), 2,77 (4£, 1 = 36,5, 30,4,7Н), 2,19 (т, 5Н), 1,99 (т, 1Н), 1,89 (£4,1 = 12,5, 4.6, 1Н). 1,69 (т, 1Н). 1,49 (т, 2Н), 1,00(6, ЗН), 0,52 (5, ЗН).
38 (пиразин-2илметил)( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} (амин 353,1 5 8,79 (44, Л = 5,6, 1,4, 1Н), 8,68 - 8,54 (т, 2Н), 8,51 (44, Л = 2,3, 1,6, 1Н), 8,32 ((4, Л = 8,0,1,6, 1Н), 7,93 - 7,66 (т, ЗН), 4,30 (δ, 2Н), 3,85 (4£, Л = 12,3, 4,2, 1Н), 3,72 (£, Л = 9,9, 1Н), 3,19 (£4, Л = 11,7,5,2, 1Н), 2,72 (£4, Л = 11,8, 4,0,1Н), 2,62 - 2,45 (т, 1Н), 2,45 - 2,27 (т, ЗН), 2,10 (4, Л = 14,2, 1Н), 2,00 - 1,79 (т, 2Н), 1,69 (Ш, Л = 9,9, 6,6, 1Н), 1,63 1,41 (т, 4Н), 1,19 (44, Л = 12,6, 6,5, 1Н), 0,78 (4£, Л = 13,1,8,9, 1Н).
39 бензил) {2-[2,2диэтил-4-(пиридин-2ил (океан-4- ил]этил))амин 353,3 δ 8,71 (44, Л = 5,5, 1,4,1Н), 8,21 ((4, Л = 8,0. 1.7, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,33 (т, 5Н), 3,95 (в, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 3,67 (4, Л = 10,8, 1Н), 3,01 (4, Л = 5,2, 1Н), 2,40 (т, 4Н), 2,10 (δ, 1Н), 1,73 (£, Л = 16,5, 2Н), 1,55 (44, Л = 14,1, 7,5, 1Н), 1,39 (44, Л = 14,1, 7,4, 1Н), 0,81 (т, 5Н), 0,56 (£, Л = 7,3, ЗН).
40 бензил) [2-[2,2,6,6тетраметил-4(пир идин-2- 353,3 δ 8,74 - 8,62 (1Н, 1Н), 8,24 ((4, Л = 8,1, 1,5, 1Н), 7,87 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,76 - 7,65 (т, 1Н), 7,47 7,18 (т, 7Н), 3,96 (а, 2Н), 2,75 (а, 2Н), 2,50 (4, Л =
- 40 025456
ил)оксан-4- ил]этил})амин 14,7, 2Н), 2,43 - 2,28 (т, 2Н), 1,89 (ф 1 = 14,8, 2Н), 1,30 (а, 6Н), 0,97 (в, 6Н).
41 4-[({ 2-[2,2-диметил-4(4-метилфенил)оксан4- ил]этил }амино)метил ]фенол 354,2 δ 8,58 (ά, 1 = 187,3,2Н), 7,05 (ς, Л = 8,3,4Н), 6,91 (ф 1 = 8,3, 2Н), 6,58 (ф 1 = 8,4, 2Н), 3,67 (ф Л = 10,4, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 2,63 (ά, Л = 18,2, 1Н), 2,26 (я, 4Н), 2,07 (ά, Л = 14,3, 4Н), 1,84 (1, Л = 10,2, 1Н), 1,49 (ф Л = 13,9, ЗН), 1,09 (в, ЗН), 0,56 (в, ЗН).
42 2-[(( 2-[2,2-диметил-4(4-метилфенил)оксан4- ил]этил }амино)метил ]фенол 354,3 δ 8,15 (Ф Л = 107,7, 2Н), 7,03 (άί, Л = 26,2, 8,3, 5Н), 6,82 (т, 2Н), 6,64 (г, Л = 7,4, 1Н), 3,68 (т, 6Н), 2,58 (в, 1Н), 2,24 (ф Л = 6,8, 4Н), 2,05 (άφ Л = 21,0, 14,9, 2Н), 1,78 (ФЛ = 4,4, 1Н), 1,58 (в, 1Н), 1,44 (άά, Л = 21,2, 9,8,2Н), 1,10 (ф Л = 18,7, ЗН), 0,57 (ф Л = 24,3, ЗН).
43 3-[({ 2-[2,2-диметил-4(4-метилфенил)оксан4- ил]этил }амино)метил ]фенол 354,3 δ 8,50 (ά, Л = 165,4, 2Н), 7,02 (т, 5Н), 6,68 (ф Л = 7,5, 2Н), 6,47 (О, Л = 7,4,1Н), 3,67 (ά, Л = 9,4, 2Н), 3,59 (в, 2Н), 2,63 (в, 2Н), 2,23 (в, 4Н), 2,09 (άφ Л = 27,3, 13,5, 2Н), 1,84 (ά, Л = 7,8, 1Н), 1,66 (ά, Л = 8,6,1Н), 1,52 (ф Л = 13,9, 2Н), 1,09 (в, ЗН), 0,56 (в, ЗН).
44 [(5-метилфуран-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил])амин 355,1 δ 8,73 (ф Л = 4,2, 1Н), 8,18 (£ф Л = 8,0, 1,5,1Н), 7,80 - 7,53 (т, 2Н), 7,29 (в, 1Н), 4,00 (ф Л = 1,4, 2Н), 3,83 (ά(, Л = 12,4,4,3, 1Н), 3,79 - 3,63 (т, 1Н), 3,10 - 2,86 (т, 1Н), 2,64 - 2,44 (т, 1Н), 2,45 - 2,27 (т, ЗН), 2,27 - 2,11 (т, 4Н), 2,02 (ф Л = 14,2, 1Н), 1,95 - 1,77 (т, 2Н), 1,68 (άά, Л = 9,5,4,1, 1Н), 1,62 - 1,39 (т, 4Н), 1,26 - 1,05 (т, 1Н), 0,77 (Л,Л= 13,3, 9,0,1Н).
45 [(5-метилфуран-2ил)метил]({2-[9(пиразин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 356,1 δ 8,66 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 6,27 (ф Л = 3,2, 1Н), 6,05 - 5,83 (т, 1Н), 3,94 (0, Л = 1,9, 2Н), 3,85 - 3,59 (т, 2Н), 2,89 (ф Л = 5,0, 1Н), 2,49 (ф Л = 5,1, 1Н), 2,38 (1, Л = 16,0, 2Н), 2,24 (в, 4Н), 2,02 (άά, Л = 18,2,6,8, 2Н), 1,96 - 1,88 (т, 2Н), 1,59 1,37 (т, 5Н), 1,09 (в, 1Н), 0,66 (ф Л = 13,4,1Н).
46 бензил({2-[9-(тиофен- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 356,2 5 9,56 (в, 1Н), 9,11 (в, 1Н), 7,31 (т, ЗН), 7,23 (т, 2Н), 7,19 (άφ Л =5,1, 1,0, 1Н), 6,91 (άά, Л = 5,1, 3,6, 1Н), 6,74 (ф Л = 3,5, 1Н), 3,72 (т, 4Н), 2,74 (ίη, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,01 (О, Л = 13,9, 2Н), 1,95 (άφ Л = 11,7, 5,0, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,73 (в, 5Н), 1,66 (т, 2Н), 1,50 (иг. ЗН), 1,00 (άφ Л = 13.6. 8,5, 1Н).
47 {2-[2,2-диметил-4-(4мети лфе и ил)оксан-4ил]этил}[(2фторфенил)метил]ам ин 356,3 δ 7,15 (т, 1Н), 7,06 (т, 5Н), 6,94 (ά(, Л = 18,3, 8,1, 2Н), 3,69 ((, Л = 7,7, 2Н), 3,60 (в, 2Н), 2,44 (άά, Л = 11,0, 5,2, 1Н), 2,22 (ф Л = 20,4, 4Н), 2,11 (т, 2Н), 1,77 (άφ Л = 6,6, 4,0, 1Н), 1,57 (Чф Л = 10,9, 5,5, ЗН), 1,11 (в, ЗН), 0,59 (в,ЗН).
48 {2-[2,2-диметил-4-(4мети лфе н ил)оксан-4ил]этил}[(3фторфенил)метил]ам ин 356,3 δ 8,79 (ά, Л = 198,9, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 7,05 (ф Л = 8.2, 2Н), 7,00 (ф Л = 8,4, 2Н), 6,94 ((ф Л = 8,4, 2,2, 1Н), 6,86 (ά, Л = 7,6,1Н), 6,79 (ά, Л = 8,9,1Н), 6,36 (в, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 2,65 (в, 1Н), 2,24 (в, ЗН), 2,11 (άάφ Л = 18,3, 15,7,11,3, ЗН), 1,81 (ά(, Л = 12,3, 6.2, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,48 (т, 2Н), 1,10 (в, ЗН), 0,56 (в, ЗН).
- 41 025456
49 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил)[(4фторфенил)метил]ам ин 356,3 δ 8,73 (ф 1 = 173,6, 2Н), 7,03 (ш, 6Н), 6,88 ((, Д = 8,5, 2Н), 5,32 (8, 2Н), 3,68 (ш, 4Н), 2,61 (ί, 1Н), 2,24 (к, ЗН), 2,11 (ίίί, ЗН), 1,78 (άί, Д = 12,3, 6,2, 1Н>, 1,61 (ιη, 1Н), 1,47 (πι, 2Н), 1,10(8, ЗН), 0,56 (8, ЗН).
50 бензил(2- (Οίτη кло гексил-6оксаспиро[4.5]декан9- ил}этил)амин 356,3 3 9,09 (ύ, Д = 38,9, 2Н), 7,35 (т, 5Н), 6,43 (8, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 2,85 (8,2Н), 1,63 (т, 16Н), 1,10 (т, 7Н), 0,84 (ц, Д = 11,8, 2Н).
51 (2-[3-(пиридин-2-ил)1- оксаспиро[4.5]декан- 3- ил]этил }(тиофен-2илметил)амин 357 δ 9,79 (к, 2Н), 8,66 (£, 1Н), 8,21 ((, Д = 7,5,1Н), 7,80 (ά, Д = 8,1, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,33 (О, Д = 5,0, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 7,06 6,98 (т, 1Н), 4,29 (8, 2Н), 4,23 (ύ, Д = 9,9, 1Н), 3,99 (ύ, Д = 10,0,1Н), 3,00 (8, 1Н), 2,87 (δ, 1Н), 2,63 (ί, Д = 9,5, 1Н), 2,39 (ф Д = 8,6,1Н), 2,20 (ф Д = 13,5, 1Н), 2,10 (ф Д = 13,6, 1Н), 1,77 1,49 (т, 4Н), 1,47 1,19 (т, 6Н).
52 (2-[3-(пиридин-2-ил)1- оксаспиро[4.5]декан- 3- ил]этил }(тиофен-3илметил)амин 357 5 9,72 (8, 2Н), 8,64 (8, 1Н), 8,21 (Г, Д = 7,5,1Н), 7,80 (ф Д = 8,1, 1Н), 7,66 ((, Д = 5,9, 1Н), 7,447,31 (т, 2Н), 7,09 (ф Д = 4,8, 1Н), 4,23 (ф Д = 9,9, 1Н), 4,10 (8, 2Н), 3,99 (ф Д = 10,0, 1Н), 2,95 (8, 1Н), 2,80 (в, 1Н), 2,64 (8, 1Н), 2,39 (ф Д = 8,7, 1Н), 2,21 (ф Д = 13,7,1Н), 2,10 (ф Д = 13,6, 1Н), 1,77 1,50 (т, 4Н), 1,49 - 1,22 (т, 6Н).
53 {2-[9-(пиридин-2-ил)6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил }(тиофен-2илметил)амин 357,1 δ 8,67 (ф Д = 4,3, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,66 (ф Д = 8,2, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,33 (ύφ Д = 5,1,1,1, 1Н), 7,12 (ф 1 = 2,7, 1Н), 7,00 (ύφ Д = 5,1, 3,5, 1Н), 4,22 (8, 2Н), 3,80 (8,1Н), 3,72 ((, Д = 9,8,1Н), 3,33 - 2,70 (т, 1Н), 2,70 - 2,50 (т, 1Н), 2,30 (ф Д = 14,0, ЗН), 2,19 (ύφ Д = 18,0,7,1, 1Н), 1,98 (ф Д = 14,1,1Н), 1,83 (6, Д = 4,6, 2Н), 1,76 - 1,62 (т, 1Н), 1,50 (ύφ Д = 20,1, 13,3, 5Н), 1,16 (в, 1Н), 0,75 (ύΐ, Д = 13,1, 9,1, 1Н).
54 {2-[(9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил }(тиофен-2илметил)амин 357,2 δ 8,67 (ф Д = 4,3, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,66 (ф Д = 8,2, 1Н), 7,59 (к, 1Н), 7,33 (ύφ Д = 5,1,1,1, 1Н), 7,12 (ф Д = 2,7, 1Н), 7,00 (ύφ Д = 5,1, 3,5, 1Н), 4,22 (8, 2Н), 3,80 (8, 1Н), 3,72 ((, Д = 9,8, 1Н), 3,33 - 2,70 (т, 1Н), 2,70 - 2,50 (т, 1Н), 2,30 (ф Д = 14,0, ЗН), 2,19 (ύφ Д = 18,0, 7,1, 1Н), 1,98 (ф Д = 14,1, 1Н), 1,83 (ф Д = 4,6, 2Н), 1,76 - 1,62 (т, 1Н), 1,50 (ύφ Д = 20.1. 13,3. 5Н). 1.16 (к, 1Н), 0,75 (ύΐ, Д = 13.1, 9,1, 1Н).
55 {2-[(9К)-9-(пиридин- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил }(тиофен-3илметил)амин 357,2 δ 8,73 (ф Д = 5,0, 1Н), 8,27 (г, Д = 7,5, 2Н), 7,88 - 7,62 (т, 2Н), 7,48 - 7,23 (т, 1Н), 7,04 (ύφ 1 = 4,9, 1,0,1Н), 4,02 (8, 2Н), 3,90 - 3,76 (т, 1Н), 3,69 ((, Д = 10,0, 1Н), 2,95 (8, 1Н>, 2,62 - 2,12 (т, 4Н), 2,13 1,95 (т, 1Н), 1,95 1,76 (т, 2Н), 1,68 (άί, Д = 13,5, 7,9,1Н), 1,62 - 1,30 (т, 5Н), 1,16 (ύφ Д = 13,2, 6,6, 1Н), 0,76 (Ф, Д = 13,0, 8,9, 1Н).
56 {2-[(9К)-9-(пиридин- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5] декан- 358 δ 8,77 (ф Д = 4,3, 1Н), 8,27 ((, Д = 7,3, 1Н), 7,86 7,65 (т, 2Н), 7,43 (ф Д = 3,1, 1Н), 7,28 <8,1Н), 4,56 - 4,39 (т, 2Н), 3,79 (ύύύφ Д = 21,9, 19,5, 10,8, 7,1,
- 42 025456
9- ил]этил) (1.3 -тиазол- 2-илметил)амин 2Н), 3,19 ((й, 1 = 11,5, 5,3, 1Н), 2,81 - 2,63 (ш, 1Н), 2,62 - 2,43 (т, 1Н), 2,43 - 2,26 (т, ЗН), 2,14 - 1,99 (т, 1Н), 2,00 - 1,79 (т, 2Н), 1,79 - 1,63 (т, 1Н), 1,63 - 1,38 (т, 4Н), 1,20 (άά, 1 = 13,0, 6,5, 1Н), 0,79 (й(, 1 = 13,0, 8,9,1Н).
57 {2-[(9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил)(1,3-тиазол5-илметил)амин 358 δ 8,76 (й, 1 = 4,7, 1Н), 8,37 (Гй, 1 = 8,1, 1,4,1Н), 8,12 - 7,72 (т, ЗН), 7,29 (к, 1Н), 4,37 (к, 2Н), 3,93 - 3,58 (т, 2Н), 3,05 ((й, Д = 11,7, 5,1, 1Н), 2,66 2,43 (т, 2Н), 2,42 - 2,22 (т, ЗН), 2,18-1,96 (т, 1Н), 1,96 - 1,79 (т, 2Н), 1,79 - 1,39 (т, 5Н), 1,18 (йй, 1 = 12,1, 5,5, 1Н), 0,77 (й(, I = 12,9, 8,9, 1Н).
58 {2-[9-(пиразин-2-ил)6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}(тиофен-2- илметил)амин 358 δ 8,63 (б, 1Н), 8,55 (б, 1Н), 8,49 (й, 1 = 2,3,1Н), 7,33 (йй, 1 = 5,1,1,1,1Н),7,08 (й, 1 = 2,6,1Н),7,05 - 6,97 (т, 1Н), 3,73 (й, 1 = 36,7, 2Н), 3,17 - 2,73 (т, 1Н), 2,54 - 2,43 (т, 1Н), 2,35 (й, 1 = 13,0,2Н), 2,24 - 2,11 (т, 1Н), 2,05-2,15 (т, 4Н), 1,51 (б, 5Н), 1,14—1,01 (т, 1Н),0,66(б, 1Н).
59 {2-[2,2-диэтил-4(пиридин-2-ил)оксан4- ил]этил}(тиофен-3- илметил)амин 359,2 δ 8,72 (йй, 1 = 5,5, 1,4,1Н), 8,21 (1й, 1 = 8,0,1,7, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,35 (йй, 1 = 2,9, 1,2, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,04 (йй, 1 = 5,0,1,3, 1Н), 4,02 (б, 2Н), 3,80 (йй, 1 = 10,0, 6,3,1Н), 3,68 (й, 1 = 10,8, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,42 (т, 4Н), 2,08 (й, 1 = 4,4, 1Н), 1,78 (б, 1Н), 1,71 (й, 1 = 14,5,1Н), 1,56 (йй, 1 = 14,1, 7,5, 1Н), 1,40 (йй, 1 = 14,1, 7,4, 1Н), 0,81 (т, 5Н), 0,57 ((, 1 = 7,3, ЗН).
60 [2-[2.2-диэтил-4(пиридин-2-ил)оксан4-ил ] этил} (тиофен -2 илметил)амин 359,2 δ 8,70 (йй, I = 5,4, 1,4, 1Н), 8,15 (й, 1 = 1,6, 1Н), 7,66 (й, 1 = 8,2, 1Н), 7,60 (йй, 1 = 6,7, 5,5, 1Н), 7,33 (йй, Л = 5,1, 1,2, 1Н), 7,11 (й, 1 = 2,6, 1Н), 6,99 (йй, Д = 5,1, 3,6,1Н), 3,73 (й, 1 = 44,0, 4Н), 4,02 (б, 2Н), 3,80 (йй, 1 = 10,0,6,3,1Н), 3,68 (й, 1 = 10,8, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,42 (т, 4Н), 2,08 (й, 1 = 4,4, 1Н), 1,78 (б, 1Н), 1,71 (й, 1 = 14,5,1Н), 1,56 (йй, 1 = 14,1, 7,5, 1Н), 1,40 (йй, 1 = 14,1, 7,4, 1Н), 0,81 (т, 5Н), 0,57 (1, Д = 7,3, ЗН).
61 {2-[2,2,6,6- тетраметил-4- (пиридин-2-ил)оксан- 4- ил]этил }(тиофен-2илметил)амин 359,2 δ 8,63 (йй, Д = 5,6, 1,3,1Н), 8,18 (1й, Д = 8,1,1,6, 1Н), 7,81 (й, Д = 8,2, 1 Н\ 7,63 (йй, Д = 6,8, 5,8, 1Н), 7,36 - 7,16 (т, 2Н), 7,05 - 6,96 (т, 2Н), 6,88 (йй, Д = 5,1, 3,6, 2Н), 4,13 (®, 2Н), 2,80 - 2,60 (т, 2Н), 2,43 (й, Д = 14,7, 2Н), 2,33 - 2,17 (т, 2Н), 1,81 (й, Д = 14,8, 2Н), 1,21 (й, Д = 12,2, 6Н), 0,89 (б, 6Н).
62 {2-[2,2,6,6- тетраметил-4- (пиридин-2-ил)оксан- 4- ил]этил}(тиофен-3- илметил)амин 359,2 δ 8,62 (йй, Д = 5,6, 1,4,1Н), 8,19 (1й, Д = 8,0,1,7, 1Н), 7,81 (й, Д = 8,2, 2Н), 7,67 - 7,60 (т, 1Н), 7,27 (йй, Д = 2,9,1,2,1Н), 7,23 - 7,17 (т, 2Н), 6,95 (йй, Д = 5,0,1,3, 1Н), 3,95 (8, 2Н), 2,62 (й, Д = 8,1, 2Н), 2,41 (й, Д = 14,7, 2Н), 2,34 - 2,08 (т, 2Н), 1,82 (й, Д = 14,8, 2Н), 1,21 (й, Д = 13,1, 6Н), 0,89 (б, 6Н).
63 {2-[9-(тиофен-2-ил)6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил }(тиофен-2илметил)амин 362,2 δ 9,60 (8, 1Н), 9,27 (8, 1Н), 7,29 (йй, Д = 5,1, 1,1, 2Н), 7,21 (йй, Д = 5,1, 1,0, 1Н), 7,03 (й, Д = 2,6, 1Н), 6,94 (ййй, Д = 9,9, 5,1, 3,6, 2Н), 6,77 (йй, Д = 3,6, 1,1, 1Н), 4,03 (б, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 2,80 ((й, Д = 11,9, 4,9,1Н), 2,50 (1й, Д = 11,8, 5,0,1Н), 1,96 (т, 4Н), 1,71 (т, 4Н), 1,48 (т, 6Н), 1,00 (йг, Д = 12,7,
- 43 025456
8,1, 1Н).
64 {2-[9-(тиофен-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил} (тиофен-3 илметил)амин 362,2 δ 9,46 (5,1Н), 9,23 <5,1Н), 7,27 (ш, 2Н), 7,21 (йй, 1 = 5,1, 1,0, 1Н), 7,00 (й(, 1 = 7,5, 4,4,1Н), 6,93 (йй, й = 5,1,3,5,1Н), 6,75 (йй, 1 = 3,6,1,1, 1Н), 3,85 (к, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 2,43 (к, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 2,03 (т, 2Н), 1,96 (йй, 1 = 12,4,7,6,1Н), 1,87 (т, 2П), 1,70 (т, ЗН), 1,48 (т, 5Н), 1,00 (й(, й = 12,8,8,1, 1Н).
65 (циклопентилметилХ {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфен ил)оксан-4ил]этил })амин 362,3 δ 9,23 (т, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,25 (йй, й = 8,9, 5,2, 2Н), 7,07 (1,1 = 8,6, 2Н), 3,73 (й, 1 = 10,9, 2Н), 2,69 (к, 2Н), 2,10 (т, 4Н), 1,78 (й, й = 18,1, ЗН), 1,64 (т, 7Н), 1,38 (з, 2Н), 1,28 (з, 1Н), 1,10 (й, 1 = 16,3, ЗН), 0,84 (з, 4Н), 0,53 (з, ЗН).
66 (циклопентилметилХ {2-[4-(4-фгорфенил)- 2,2,6,6- тетраметилоксан-4ил]этил })амин 362,3 δ 8,64 <5,2Н), 7,22 (йй, й = 8,9, 5,1, 2Н), 6,95 (1,1 = 8,6, 2Н), 3,25 (5, 2Н), 2,61 (з, 2Н), 2,43 (з, 2Н), 2,24 (й, 1 = 14,3, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,60 (й, 1 = 14,3, 2Н), 1,49 (т, 4Н), 1,18 (в, 6Н), 1,03 (йй, I = 12,4, 7,3, 2Н), 0,93 (8, 6Н).
67 (2- {9-циклогексил-6оксаспиро[4.5]декан9- ил} этил)(тиофен-2илметил)амин 362,3 δ 9,21 (й, 1 = 25,7, 2Н), 7,33 (йй, 1 = 5,1,1,1, 2Н), 7,14 (й, й = 2,7, 1Н), 7,00 (йй, й = 5,1, 3,6, 1Н), 4,19 (8, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 2,92 (з, 2Н), 1,65 (т, 17Н), 1,12 (т, 7Н), 0,87 (йй, й = 23,8,11,9, 2Н).
68 (2- {9-циклогексил-6оксаспиро[4.5]декан9- ил} этил)(тиофен-3 илметил)амин 362,3 δ 9,07 (й, 1 = 31,8, 2Н), 7,37 (ййй, 1 = 7,9, 3,9, 2,1, 2Н), 7,10 (йй, й = 5,0, 1,3, 1Н), 6,37 (з, 2Н), 4,04 (з, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,87 (з, 2Н), 1,64 (т, 16Н), 1,12 (т, 7Н), 0,85 (Ч, й= 11,8, 2Н).
69 2-[2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4,5]декан9-ил]этил 1-2,3дигидро- ΙΗ-изо индол 363,1 δ 8,77 (й, й = 4,0, 1Н), 8,09 (1й, й = 8,0,1,7,1Н), 7,64 (й, й = 8,1,1Н), 7,55 (йй, й = 7,1, 5,8, 1Н), 7,35 (йй, й = 5,6, 3,2, 2Н), 7,24 (й, й = 3,6, 2Н), 4,76 (т, 4Н), 4,21 (Ьге, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 2,80 (1й, й = 12,3, 4,4,1Н), 2,49 (1й, й = 12,9,4,5, 1Н), 2,38 ((, й = 15,1, 2Н), 2,23 ((й, й = 12,9,4,2, 1Н), 2,07 (й, й = 14,0, 1Н), 1,87 (ййй, й = 24,1, 11,9, 7,1, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,51 (й£, й= 24,2,10,9, 4Н), 1,15 (т, 1Н), 0,78 (й(, й = 13,4,9,0,1Н).
70 {2-[2,2-диэтил -4-(4фторфен ил)оксан-4ил]этил]ди про пилами и 364,4 δ 11,44 (8, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,88 (т, 5Н), 2,27 (т, ЗН), 1,97 (1й, й = 12,7, 3,9,1Н), 1,80 ((й, й = 12,6,4,9,1Н), 1,66 (иг, 2Н), 1,46 (т, 6Н), 1,04 (т, 1Н), 0,88 (т, ЮН), 0,55 (т, ЗН).
71 (2-фенилэтилХ {2[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 365,1 δ 8,51 (йй, й = 5,3, 1,3, 1Н), 8,04 ((й, й = 7,9, 1,7, 1Н), 7,56 (й, й = 8,1, 1Н), 7,49 (йй, й = 7,1, 5,8,1Н), 7,25 - 7,12 (т, 6Н), 7,10 - 7,03 (т, 2Н), 3,88 3,47 (т, ЗН), 3,01 (й, й = 7,5, 2Н), 2,85 (1, й = 7,8, 2Н), 2,44 (5, 1Н), 2,38 - 2,17 (т, ЗН), 2,17 - 1,99 (т, 1Н), 1,92 (й, й = 14,1, 1Н), 1,84 - 1,66 (т, ЗН), 1,58 (й, й = 5,1, 1Н), 1,40 (ййй, й = 15,2, 12,1, 8,9, 4Н), 1,05 (й, й = 6,5, 1Н), 0,65 (й, й = 13,4,1Н).
72 (2-фенилэтилХ {2-[9(пиридин-2-ил)-6- 365,3 δ 8,58 (й, й = 4,8, 1Н), 8,07 ((, й = 7,9, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,52 (йй, й = 12,0, 6,3, 1Н), 7,27 (т, ЗН), 7,20
- 44 025456
оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил))амин (ш, 2Н), 4,04 (ά, 1 = 3,2,2Н(, 3,76 (ббб, I = 19,4, 12,6, 8,9, 2Н), 3,05 (δ, 1Н), 2,53 (ш, 2Н), 2,29 (ά, I = 43,6, 5Н), 1,96 (б, 1 = 13,9, 1Н(, 1,80 (ш, 2Н(, 1,68 (5, 1Н), 1,50 (ббб, I = 20,5, 13,1, 7,0, 4Н(, 1,17 (8, 1Н), 0,75 (ш, 1Н).
73 бензил({2-[9-(6- метилпиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 365,7 δ 9,49 (8, 2Н), 8,18 ((, I = 7,9, 1Н), 7,55 (бб, I = 23,1, 7,8, 2Н), 7,35 (8, 5Н(, 5,87 (8, ЗН), 4,00 (8, 2Н(, 3,88 - 3,66 (ш, 2Н), 3,00 (к, 1Н(, 2,80 (в, ЗН), 2,65 (б, I = 12,5, 1Н), 2,53 (8, 1Н), 2,31 (б, I = 14,3, 2Н(, 2,20 (б,Л = 13,5, 1Н), 2,11-2,00 (ш, 1 Н(, 1,97 - 1,80 (ш, 2Н), 1,70 (б, 1 = 5,3, 1Н), 1,52 (ббб, 1 = 29,7, 17,1, 7,4, 4Н(, 1,28 (1,1 = 7,1, 1Н), 0,95 - 0,79 (ш, 1Н), (ббб, 1 = 29,7, 17,1, 7,4, 4Н), 1,28 ((, Л = 7,1, 1Н), 0,92-0,77 (ш, 1Н).
74 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил}(2фенилпропан-2ил)амин 366,3 1Н ЯМР (400 МГц324,3, СОС13) δ 8,50 (б, 1 = 223,4,2Н), 7,25 (в, 5Н), 6,95 (6,338,3 1 = 8,1, 2Н(, 6,87 (б, Л = 8,3, 2Н), 5,69 (в, ЗН), 3,62 (бб, Л = 6,8, 2,5, 2Н), 2,38 (бб, Л = 15,7, 13,2, 1Н), 2,22 (8, ЗН), 1,98 (гл, 2Н), 1,80 (ш, 2Н), 1,63 (ш, 1Н), 1,56 (в, ЗН), 1,51 (8, ЗН), 1,47(6, Л = 14,1, 1Н), 1,39(66, Л = 10,5, 4,0, 1Н), 1,06 (в, ЗН), 0,53 (з, ЗН).
75 {2-[(9К)-9-(пирвдин- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил} [2-(пиридин3-ил)этил]амин 367,1 3 8,90 (в, 1Н), 8,75 (б, Л = 4,4,1Н), 8,61 (б, Л = 5,2, 1Н), 8,41 - 8,28 (ш, 2Н), 7,87 - 7,70 (ш, ЗН), 3,81 (8,1Н), 3,71 (в, 1Н), 3,29 (1, Л = 10,5, ЗН), 2,97 (б, Л = 7.3. 1Н), 2,44(8, 2Н), 2,33(1, Л = 11,9, 2Н), 2,21 (б(, Л = 24,1, 11,9, 1Н), 2,07 (б, Л = 14,3, 1Н), 1,88 (б, Л = 10,3,2Н), 1,65 (бб, Л = 16,4,9,9, 1Н), 1,60 1,44 (ш, 5Н), 1,19 (в, 1Н), 0,81 (б, Л = 13,1, 1Н).
76 [ (2-мети л пиримиди н5-ил)метил]( {2-[(9К)9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 367,1 δ 8,57 (8, 2Н), 7,83 - 7,66 (ш, 1Н), 7,33 (з, 4Н), 7,21 (бг, Л = 10,8, 2,9, 1Н), 3,93 (в, 1Н), 3,69 (8, 2Н), 2,65 (8, 1Н), 2,40-2,20 (ш, ЗН), 2,09 (з, 2Н), 1,87 (з, 2Н), 1,76 - 1,50 (ш, ЗН), 1,42 (ббб, Л = 33,3, 13,0, 3,9, 2Н), 1,22 (Гб, Л = 7,3, 1,9, 1Н), 1,02 (в, 1Н), 0,71-0,54 (т, 1Н).
ΊΊ {2-[2,2-диметил-4-(4- метил фенил (океан-4ил]этил}[(2метоксифенил)метил] амин 368,3 5 7,16 (т, 6Н), 6,85 (бб, Л = 18,0, 7,8, 2Н), 3,80 (в, ЗН), 3,61 (б, Л = 1,9, 2Н), 3,51 (з, 2Н), 2,45 (б, Л = 5,2, 1Н), 2,35 (в, 4Н), 2,15 (т, 2Н), 1,81 (т, 1Н), 1,66 (δ, 4Н), 1,20 (з, ЗН), 0,69 (δ, ЗН).
78 {2-[2,2-диметил -4-(4метил фенил (океан-4ил]этил}[(3метоксифенил)метил] амин 368,3 5 9,28 (8, 1Н), 8,80 (8, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,01 (ς, Л = 8,4, 4Н), 6,74 (бб, Л = 8,2, 2,0, 1Н), 6,65 (бб, Л = 15,6, 4,8, 2Н), 3,66 (т, 7Н), 2,64 (в, 4Н), 2,24 (в, ЗН), 2,09 (т, ЗН), 1,82 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,48 (ббб, Л = 13,4,9,8, 8,8, 2Н), 1,10 (в, ЗН), 0,57 (в, зн).
79 бензил({2-[9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}(амин 368,3 3 8,82 (б, Л = 134,2, 2Н), 7,31 (т, ЗН), 7,16 (т, 4Н), 7,00 (бб, Л = 10,7, 6,5, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 2,70 (в, 1Н), 2,28 (в, 1Н), 1,92 (т, 6Н), 1,62 (т, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,23 (т, 1Н), 0,77 (бс, Л = 13,6, 8,8, 1Н)
80 бензил({2-[(93)-9-(4- 368,3 8 9,09 (в, 1Н), 8,74 (δ, 1Н), 7,31 (т, ЗН), 7,16 (т.
- 45 025456
фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 4Н), 7,00 ((, 1 = 8,6, 2Н), 3,73 (ш, 4Н), 2,67 (5, 1Н), 2,26 (в, 1Н), 2,02 (к, 2Н), 1,94 (1й, 1 = 12,6, 4,7, 1Н), 1,85 (й, I = 13,9, ЗН), 1,62 (8, 2Н), 1,46 (йй, I = 7,8, 4,0, 4Н), 1,24 (й, 1 = 12,7, 1Н), 0,77 (й(, 1 = 13,6,8,7, 1Н)
81 бензил) {2-[(9К.)-9-(4фторфенил)-6оксаспиро[4,5]декан9-ил]этил} )амин 368,3 5 7,24 - 7,17 (ιη, 2Н), 7,16 - 7,09 (ш, ЗН), 7,01 (й, 1 = 7,8, 2Н), 6,89 (й, 1 = 8,0, 2Н), 3,68 (ййй, I = 11,8,5,0,1,3,1Н), 3,62 - 3,49 (ш, ЗН), 2,32 ((, 1 = 7,3,2Н), 2,25 (к, ЗН), 2,22 - 2,13 (т, 1Н), 1,93 (Й1Й, 1 = 15,7, 7,7, 3,8, 1Н), 1,81 - 1,66 (т, 2Н), 1,65 - 1,56 (т, 1Н), 1,37 (й, 1 = 20,2, 1Н), 1,20 1,05 (т, 2Н), 1,01-1,02 (т, 2Н), 0,86 (1,1 = 12,7, 1Н).
82 2-[(9К)-9-(2{4Н,5Н,6Н-тиено[2,3с]пиррол-5ил}этил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил] пиридин 369 δ 8,59 (ййй, Д = 4,8, 1.9, 0.9, 1Н). 7,64 (т, 1Н), 7,32 (1, Д = 5,9, 1Н), 7,15 (й, Д = 4,9, 1Н), 7,12 (ййй, Д = 7,5,4,8, 1,0, 1Н), 6,74 (й, Д = 4,9, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 3,68 (т, 2Н), 2,63 ((й, Д = 11,6, 5,1, 1Н), 2,49 (йй, Д = 13,8, 2,2, 1Н), 2,37 (йй, Д = 13,7,2,0, 1Н), 2,16 (1й, Д = 11,6, 4,4, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,79 (т, ЗН), 1,62 (й, Д = 7,8, 2Н), 1,50 (т, ЗН), 1,40 (т, 1Н), 1,14 (ййй, Д = 9,7,7,6, 3,2,1Н), 0,72 (йг, Д = 13,4,8,9,1Н).
83 [(4,5-диметилфуран2-ил)метил]( {2-[(9К)9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 369,1 δ 10,28 (Ьгз,1Н), 9,39 (Ьгз, 1Н), 8,70 (й, Д = 4,6, 1Н), 8,12 (I, Д = 7,5, 1Н), 7,65 (й, Д = 8,1,1Н), 7,58 (т, 1Н), 6,14 (к, 1Н), 3,91 (ς, Д = 14,4, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,95 (йй, Д = 10,9, 5,9, 1Н), 2,51 «, Д = 9,7, 1Н), 2,33 (т, ЗН), 2,10 (8, ЗН), 1,99 (й, Д = 14,1, 1Н), 1,82 (т, 5Н), 1,68 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,15 (т, 1Н), 0,74 (йг, Д = 13,2,8,9,1Н),
84 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил) (пиридин-4илметил)амин 369,2 δ 8,53 (8, 2Н), 7,78 (8, ЗН), 7,29 - 7,05 (т, 6Н), 6,96 ((, Д = 8,4, ЗН), 4,07 (δ, 2Н), 3,66 (й, Д = 12,5, 2Н), 2,83 (а, 1Н), 2,37 (з, 1Н), 2,11 (й, Д = 13,7, 1Н), 2,01 (й, Д = 13,3, 2Н), 1,83 (й, Д = 14,0, 2Н), 1,49 (I, Д = 61,9,9Н), 1,17 (з, 2Н), 0,70 (й(, Д = 17,4, 8,9, 1Н).
85 2-[({2-[4-(4метоксифенил )-2,2диметилоксан-4ил]этил) амино)метил ]фенол 370,3 δ 8,05 (й, Д = 152,9, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,01 (й, Д = 8,9, 2Н), 6,82 (т, 2Н), 6,76 (й, Д = 8,8,2Н), 6,69 (1, Д = 7,3,1Н), 4,00 (к, 2Н), 3,77 (δ, 2Н), 3,70 (з, ЗН), 3,65 (йй, Д = 6,9, 2,6, 2Н), 2,61 (з, 1Н), 2,23 (з, 1Н), 2,04 (йй, Д = 23,7, 13,9, 2Н), 1,93 (з, 1Н), 1,81 ((й, Д = 12,5, 4,9, 1Н), 1,60 (1й, Д = 12,7, 4,8, 1Н), 1,48 (й, Д = 13,9, 2Н), 1,08 (з, ЗН), 0,55 (з, ЗН).
86 бензил((2-[2,2- диэтил-4-(4- фторфенил)оксан-4- ил]этил})амин 370,3 8 7,26 - 7,14 (т, ЗН), 7,13 - 7,02 (т, 4Н), 6,91 (I, Д = 8,6, 2Н), 3,69 - 3,47 (т, 4Н), 2,51 (<й, Д = 12,2, 4,7, 1Н), 2,14 - 1,94 (т, ЗН), 1,83 ((й, Д = 12,7, 4,3, 1Н), 1,64 (1й, Д = 12,6,4,7, 1Н), 1,56 - 1,35 (т, ЗН), 1,27 (И, Д = 27,2, 13,7, 1Н), 0,95 (йц, Д = 14,7, 7,4, 1Н), 0,84 - 0,58 (т, 4Н), 0,43 (I, Д = 7,4, ЗН).
87 бензил({2-[4-(4- фторфенил)-2,2,б,6- тетраметилоксан-4- ил]этил})амин 370,3 3 9,15 (з, 2Н), 7,32 (т, ЗН), 7,25 (т, 2Н), 7,18 (йй, Д = 7,3,2,1, 2Н), 6,99 (йй, Д = 12,0, 5,3, 2Н), 3,72 (з, 2Н), 2,34 (йй, Д = 53,2, 23,4, 2Н), 1,91 (йй, Д = 10,4, 6,5, 2Н), 1,68 (й, Д = 14,3, 2Н), 1,27 (з, 6Н), 1,02 (з,
- 46 025456
6Н).
88 [(2.3- диметоксифенил)мет ил]({ 2-(4-(4метилфенил)оксан-4ил]эгал})амин 370,3 δ 7,13 (5,4Н), 6,95 (ш, 1Н), 6,80 (44, Л = 8.2, 1,4, 1Н), 6,72 (44, 1 = 7,6,1,4, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,75 (ш, 5Н), 3,63 (з, 2Н), 3,54 (444, Л = 11,6, 9,1. 2.7. 2Н), 2,31 (ш, 5Н), 2,10 (т, ЗН), 1,82 (4Л, Д = 13,3, 8,3, 3,7, 4Н)
89 [(З-металтиофен-2ил)метил]{ {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]эгал[)амин 371,1 δ 9,68 (з, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,74 (4, Д = 27,0, 2Н), 7,27 (1, Д = 1,5,1Н), 6,85 (1, Д = 5,1, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,84 (1, Д = 12,7,1Н), 3,66 (1, Д = 10,3, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,54 (т, ЗН), 2,35 (т, 4Н), 2,11 (4, Д = 14,0,1Н), 1,87 (4, Д = 10,3, ЗН), 1,57 (т, 5Н), 1,06 (т 1Н), 0,78 (4, Д = 12,8,1Н).
90 {2-[(9К)-9-(пиридин- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил} [2-(тиофен-2ил)этил]амин 371,1 δ 8,80 - 8,66 (т, 1Н), 8,45 - 8,25 (т, 1Н), 7,84 7,63 (т, 2Н), 7,16 (Л, Д = 5,1, 1,1, 1Н),6,91 (44, Д = 5,1, 3,5, 1Н), 6,83 (44, Д = 3,4, 0,9,1Н), 3,83 (И, Д = 13,7,6,9, 1Н), 3,69 (44, Д = 20,1, 10,1, 1Н), 3,16 (к, 4Н), 3,02 (8,1Н), 2,61 - 2,22 (т, 5Н), 2,20 1,98 (т, 1Н), 1,98 - 1,77 (т, 2Н), 1,76 - 1,63 (т, 1Н), 1,50 ((Л, Д = 12,3, 10,9, 5,3, 4Н), 1,17 (44, Д = 7,9,5,2, 1Н), 0,76 (4ι, Д = 13,0, 8,8,1Н).
91 [(2-метилтиофен-Зил)метал]( {2-[(9К)-9<пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил})амин 371,1 δ 8,68 (4, Д = 5,4, 1Н), 8,26 (к, 1Н), 7,82 - 7,63 (т, 2Н), 7,05 ((, Д = 10,0, 1Н), 6,94 (4, Д = 5,3, 1Н), 3,96 (8, 2Н), 3,82 (8,1Н), 3,72 (8,1Н), 3,03 (8,1Н), 2,50 (4, Д = 15,9, 2Н), 2,39 (з, ЗН), 2,30 (44, Д = 12,6, 7,5, ЗН), 2,02 (4, Д = 14,2, 1Н), 1,92 - 1,79 (т, 2Н), 1,70 (41, Д = 14.5,10,2, 1Н), 1,64 - 1,38 (т, 4Н), 1,25 - 1,13 (т, 1Н), 0,79 (4, Д = 13,2, 1Н).
92 [(5-мета лтиофен-2ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4,5]декан9- ил]эгал})амин 371,2 δ 8,71 (4, Д = 4,7, 1Н), 8,14 ((, Д = 7,6,1Н), 7,78 7,48 (т, 2Н), 6,86 (4, Д = 3,4, 1Н), 6,78 - 6,53 (т, 1Н), 4,09 (з, 2Н), 3,76 (444, Д = 40,6, 14,3, 7,2, 2Н), 3,17 - 2,85 (т, 1Н), 2,64 - 2,23 (т, 4Н), 2,16 (44, Д = 16,4, 8,6, 1Н), 1,99 (4, Д = 14,2, 1Н), 1,89 - 1,75 (т, 2Н), 1,75 - 1,61 (т, 1Н), 1,61-1,35 (т, 4Н), 1,24 - 1,05 (111, 1Н), 0,74 (4(, Д = 13,2, 8,9, 1Н).
93 [2-[9-(6- метилпиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил} (тиофен-3 илметил)амин 371,2 δ 9,47 (4, Д = 86,3, 2Н), 8,17 (I, Д = 8,0,1Н), 7,58 (4, Д = 8,0,1Н), 7,52 (4, Д = 7,8,1Н), 7,39 (4, Д = 1,9,1Н), 7,31 -7,29 (т, 1Н), 7,08(44,1=5,0, 1,0, 1Н), 6,43 (в, ЗН), 4,11 - 3,95 (т, 2Н), 3,91 - 3,67 (т, 2Н), 2,97 (з, 1Н), 2,81 (з, ЗН), 2,61 (I, Д = 12,6, 1Н), 2,47 (I, Д = 10,1, 1Н), 2,43 - 2,15 (т, ЗН), 2,15 - 1,99 (т, 1Н), 1,87 (44, Д = 12,2, 6,8,2Н), 1,70 (4г, Д = 12,7, 6,2, 1Н), 1,63 - 1,40 (т, 4Н), 1,28 - 1,20 (т, 1Н), 0,84 (41, Д = 13,3,9,0, 1Н).
94 {2- [4-(4-фторфенил)1- оксаспиро[5,5]ундека н-4- ил] этил }(1Н-пиррол2-илметил)амин 371,3 δ 7,09 (44, Д = 8,9, 5,1, 2Н), 6,93 (44, Д = 11,7, 5,5, 2Н), 6,71 (4, Д = 2,3,1Н), 5,98 (з, 2Н), 3,83 (б, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,08 (1, Д = 12,1, ЗН), 1,68 (з, ЗН), 1,48 (4, Д = 14,6, 2Н), 1,40 (4, Д = 14,1, 2Н), 1,29 (т, ЗН), 1,05 (т, ЗН), 0,58 (з, 1Н).
95 [2-[9-(6- метилпиридин-2-ил)- 371,3 δ 9,48 (з, 1Н), 8,08 ((, Д = 7,9, 1Н), 7,48 (4, Д = 8,0, 1Н), 7,42 (4, Д = 7,8, 1Н), 7,22 (44, Д = 5,1, 0,8,1Н),
- 47 025456
6- оксаспиро [4.5] декан9- ил]этил} (тиофен-2илметил)амин 7,04 (б, Л = 2,9, 1Н), 6,88 (бб, Л = 5,1, 3,5, 1Н), 5,95 (5, ЗН), 4,13 (в, 2Н), 3,66 (ббб, Л = 18,7, 12,8, 9,1, 2Н), 2,91 (в, 1Н), 2,71 (8, ЗН), 2,60 - 2,40 (ш, 2Н), 2,18 (бб, Л = 48,6,14,1, ЗН), 1,96 (б, Л = 14,2, 1Н), 1,88 - 1,68 (ш, 2Н), 1,71 - 1,54 (ш, 1Н), 1,56 1,31 (ш, 4Н), 1,20 - 1,05 (т, 1Н), 0,83 - 0,63 (т, 1Н).
96 [(4-метилтиофен-2ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5] декан9-ил]этил])амин 371,3 δ 9,63 (8, 1Н), 8,61 (б, Л = 4,1, 1Н), 8,08 (1, Л = 7,8, 1Н), 7,61 (б, Л = 8,1, 1Н), 7,53 (бб, Л = 7,0, 5,6,1Н), 6,91 (8, 1Н), 6,88 (8,1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,75 (б(, Л = 19,0, 11,1, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,40 (Ьг8, 1Н), 2,27 (т, 4Н), 2,19 (б, Л = 0,8, ЗН), 1,95 (б, Л = 14,0,1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,66 (бб, Л = 12,1, 5,9, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,16 (т, 1Н), 0,74 (бг, Л = 13,1, 8,9, 1Н).
97 [2-[(9К)-9-(4фторфенил)-6оксаспиро [4.5] декан- 9- ил]этил}[(5- метилфуран-2- ил)метил]амин 372 δ 7,12 (бб, Л = 8,9, 5,2, 2Н), 6,94 (г, Л = 8,6, 2Н), 6,10 (б, Л = 3,1, 1Н), 5,79 (бб, Л = 3,1, 0,9, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 3,72 - 3,49 (т, 2Н), 2,63 (8, 1Н), 2,19 (8, 1Н), 2,13 - 2,08 (т, ЗН), 2,06 (8, 1Н), 1,98 (бб, Л = 13,8, 1,3, 1Н), 1,89 ((б, Л = 12,7, 4,5, 1Н), 1,80 (бб, Л = 13,1, 7,1, 2Н), 1,71 (бб,Л = 13,2, 6,0,1Н), 1,59 (ббб, Л = 14,2, 9,4, 5,4, 2Н), 1,50 - 1,28 (т, 4Н), 1,25 - 1,09 Он, 1Н), 0,71 (б(, Л = 13,5, 8,8, 1Н).
98 [(4-метил-1,3-тиазол2-ил)метил]([2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5] декан9- ил]зтил})амин 372,1 δ 8,68 (бб, Л = 5,3, 1,2, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 8,09 ((б, Л = 8,0, 1,7, 1Н), 7,63 (б, Л = 8,1, 1Н), 7,54 (бб, Л = 7,1, 5,7,1Н), 6,94 (б, Л = 0,9, 1Н), 4,37 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,14 (Гб, Л = 11,2, 5,9, 1Н), 2,73 (Гб, Л = 11,4, 4,7, 1Н), 2,40 (т, 4Н), 2,27 (т, ЗН), 2,00 (111, 1Н), 1,83 (ббб, Л = 13,8, 9,3, 4,4, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,19 (т, 1Н), 0,78 (б(, Л = 13,3, 9,0, 1Н).
99 [(2-метил-1,3-тиазол- 5-ил)метил](]2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5] декан- 9- ил]этил])амин 372,1 δ 8,71 (б, Л = 4,3, 1Н), 8,33 ((б, Л = 8,0, 1,5,1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,69 (8, 1Н), 5,53 (к, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,04 ((б, Л = 11,4, 5,4,1Н), 2,73 (к, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 2,30 ((, Л = 15,3, ЗН), 2,04 (т, 1Н), 1,88 (ббб, Л = 19,6, 11,5, 7,0, 2Н), 1,68 (т, 1Н). 1.49 (т, 4Н). 1.18 (т, 1Н). 0.77 (б(, Л = 13,1, 9,0, 1Н).
100 [(4-метил-1,3-тиазол5-ил)метил](]2-[(9К)9- (пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5] декан- 9- ил]этил})амин 372,1 δ 13,17 (к, 1Н), 9,91 (8, 1Н), 8,88 (8, 1Н), 8,69 (б, Л = 4,9, 1Н), 8,31 ((, Л = 7,4, 1Н), 7,75 ((, Л = 7,9, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,04 (гб, Л = 11,5, 5,0, 1Н), 2,57 (бг, Л = 10,7, 7,9, 1Н), 2,34 (т, 7Н), 2,02 (т, 1Н), 1,86 (ббб, Л = 26,5,13,3, 8,2, 2Н), 1,66 (61, Л = 13,6, 8,4, 1Н), 1,50 (т, 4Н), 1,15 (бб, Л = 13,2, 6,6,1Н), 0,73 (бг, Л = 13,0, 8,9,1Н).
101 [(2- хлорфенил)метил]( {2 -[2,2-диметил -4-(4метил фенил (океан -4ил]этил})амин 372,2 δ 7,21 (иг, 1Н), 7,07 (т, 5Н), 7,02 (б, Л = 8,2, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,58 (б, Л = 1,0, 2Н), 2,37 (гб, Л = 10,9, 5,3, 1Н), 2.22 (т, 4Н), 2,07 (ббб. Л = 14,2, 9,9. 3,8. 2Н), 1,74 (ббб, Л= 13,2, 10,5, 5,1, 1Н), 1,55 (т, ЗН), 1,43 (к, 2Н), 1,10 (8, ЗН), 0,58 (8, ЗН).
102 [<3- хлорфен ил)метил ] ((2 372,2 δ 9,27 (б, Л = 168,2, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 7,04 (б, Л = 8,2, 2Н), 6,99 (б, Л = 8,2, ЗН), 3,67
- 48 025456
-[2,2-диметил-4-(4- метилфенил)оксан-4- ил]этил})амин (ш, 2Н), 3,58 (к, 2Н), 2,57 (к, 1Н), 2,33 (й, й = 12,1, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 2,07 (т, ЗН), 1,80 (1й, й = 12,5, 4,6, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,47 (т, 2Н), 1,09 (к, ЗН), 0,56 (5, ЗН).
103 [(4- хлорфенил)метил]( {2 -[2,2-диметил-4-(4- метилфенил)оксан-4- ил1этил))амин 372,2 δ 8,80 (й, й = 192,6, 2Н), 7,19 ((, й = 4,2, ЗН), 7,02 (т, 6Н), 4,06 (в, ЗН), 3,68 (йй, й = 12,4, 10,2, 4Н), 2,62 (к, 1Н), 2,24 (й, й = 13,6, ЗН), 2,11 (ййй, й = 21,2, 15,6, 7,6, ЗН), 1,80 (й(, й = 12,3, 6,3, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,11 (8, ЗН), 0,57 (8, ЗН),
104 6-[9- {2-[(тиофен-2илметил)амино]этил} -6- оксас пиро [4.5 ] декан- 9-ил]пиридин-3-ол 373 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСИ) δ 8,18 (I, й = 1,7,1Н), 8,11 (Ьг8,1Н), 7,49 (йй, й = 5,1, 1,1, 1Н), 7,34 (й, й = 1,7, 2Н), 7,18 (й, й = 2,7, 1Н), 7,06 (йй, й = 5,1, 3,6, 1Н), 4,24 (8,2Н), 3,67 (т, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 2,73 (Ьге, 1Н), 2,51 (й, й = 4,3,1Н), 2,29 ((, й = 11,0, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,72 (1, й = 8,5, 1Н), 1,62 (йй, й = 14,4, 6,5, 2Н), 1,48 (й(, й = 23,5, 7,0,4Н), 1,15 (т, 1Н), 0,73 (άί, й = 12,7, 8,7,1Н).
105 6-[9-{2-[(таофен-2- илметил)амино]этил} -6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]пиридин-2-ол 373 δ 7,52 (й, й = 16,2,1Н), 7,29 (й, й = 1,1, 1Н), 7,12 (й, й = 2,7, 1Н), 6,97 (йй, й = 5,1, 3,6, 1Н), 6,51 (й, й = 8,9,1Н), 6,27 (й, й = 7,2,1Н), 4,16 <8, 2Н), 3,71 (8, 2Н), 2,85 (йй, й = 13,9, 7,6, 1Н), 2,68 (йй, й = 18,4, 9,5,1Н), 2,31 (т, 2Н), 1,94 (й, й = 13,6, 2Н), 1,59 (т, ЮН), 0,90 (т, 1Н).
106 [(5-метилтиофен-2ил)метил]( [2-[2,2,6,6тетраметил-4(пиридин-2-ил)оксан4-ил]этил })амин 373,2 δ 8,73 (йй, й = 5,5,1,4, 2Н), 8,24 ((й, й = 8,0, 1,6, 1Н), 7,87 (й, й = 8,2, 1Н), 7,69 (йй, й = 7,0, 6,1,1Н), 6,83 (йй, й = 20,2, 3,4, 1Н), 6,67 - 6,48 (т, 1Н), 4,09 (8, 2Н), 2,83 - 2,69 (т, 2Н), 2,52 (йй, й = 19,1, 11,7, ЗН), 2,41 (й, й = 0,5, ЗН), 2,37 - 2,21 (т, 2Н), 1,89 (й, й = 14,8, 2Н), 1,31 (8, 6Н), 0,98 <8, 6Н).
107 2-(9-{2-[(тиофен-2илметил)амино]этил} -6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил)пиридин-4-ол 373.2 δ 9,46 (т, 2Н), 7,95 (й, й = 6,6, 1Н), 7,25 (й, й = 5,1, 1Н), 7,10 (8,1Н), 7,03 (1, й = 5,8,2Н), 6,90 (йй, й = 5,1, 3,6, 1Н), 4,10 (б, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 2,84 (б, 1Н), 2,49 (8,1Н), 2,28 (8,1Н), 2,06 (йй, й = 44,3, 14,1, ЗН), 1,66 (т, 4Н), 1,35 (ййй, й = 72,6, 39,8, 18,9, 6Н), 0,68(8, 1Н).
108 [(4-метилтиофен-2- ил)метил]( [2-[2,2,6,6тетраметил-4(пиридин-2-ил)оксан4-ил]этил[)амин 373.3 δ 8,75 (й, й = 4,6,1Н), 8,35 ((й, й = 8,1,1,3,1Н), 7,96 (й, й = 8,2, 1Н), 7,86 - 7,74 (т, 1Н), 6,95 6,80 (т, 2Н), 4,14 (8, 2Н), 2,87 - 2,68 (т, 2Н), 2,52 (й, й = 14,8, 2Н), 2,45 - 2,29 (т, 2Н), 2,18 (й, й = 0,7, ЗН), 1,93 (й, й = 14,9, 2Н), 1,31 <8, 6Н), 0,98 (б, 6Н).
109 дибутил( [2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксас пиро [4.5 ] декан9-ил]этил[)амин 373,4 δ 8,78 (й, й = 4,6, 1Н), 8,05 (I, й = 7,5, 1Н), 7,62 (й, й = 8,0,1Н), 7,50 (т, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,06 (I, й = 10,5,1Н), 2,90 (8, 4Н), 2,42 (т, 4Н), 2,02 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,68 (II, й = 13,3, 6,8, 1Н), 1,43 (т, 12Н), 1,15 (йй, й = 13,2, 5,7,1Н), 0,91 (ЙГ, й= 11,8, 7,1, 6Н), 0,72 (Й1, й = 13,3,9,0,1Н).
ПО [2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил ] этил} (тиофе н-3 - 374,2 δ 7,33 - 7,23 (т, 7Н), 7,19 (йй, й = 8,9, 5,2, 2Н), 7,04 (I, й = 8,6, 2Н), 6,98 (йй, й = 5,0, 1,3, 1Н), 3,84 (8, 2Н), 3,79 - 3,69 (ηι, 2Н), 2,67 (8, 1Н), 2,19 1,74 (т, 22Н), 1,66 (ййй, й = 14,0,9,3, 4,6, ЗН), 1,48 (ййй, й = 23,7, 15,2, 8,6, 4Н), 1,28 (8,1Н), 0,99
- 49 025456
илметил)амин -0,64(ш, 1Н).
111 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил )(тиофен-2илметил)амин 374,2 6 9,04(0,1= 106,1, 2Н), 7,21 (άύ, 1 = 5,1, 1,1, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 6,92 (т, ЗН), 6,86 (δδ, 1 = 5,1, 3,6, 1Н), 3,93 (8, 2Н), 3,64 (т, ЗН), 2,63 (δ, 1 = 7,9, 1Н), 2,22 (I, I = 9,7, 1Н), 2,05 (δ, 1 = 14,1, 1Н), 1,97 (ά, 1 = 13,9, 1Н), 1,88 ((δ, 1 = 12,7, 4,6,1Н), 1,75 (т, ЗН), 1,57 (т, 2Н), 1,38 (т, ЗН), 1,17 (δδ, 1 = 14,1, 6,1, 1Н), 0,70 (¢1(, 1 = 13,6, 8,8, 1Н).
112 (циклопентилметил)( {2-[4-(4-фторфенил)1- оксаспиро[5.5]ундека н-4-ил]этил ] )амин 374,3 3 7,15 (δδ, 1 = 8,9, 5,2, 2Н), 6,96 (δ, 2Н), 3,64 (ά, 1 = 13,0, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 2,11 (т, ЗН), 1,94 (δδ, 1 = 10,4, 5,7, 2Н), 1,68 (δδ, 1 = 12,4, 4,8, 2Н), 1,53 (т, 8Н), 1,31 (ά, 1 = 19,9, 4Н), 1,03 (δ, 7Н), 0,65 (т, 1Н).
ИЗ {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил )(тиофен-3илметил)амин 376,2 δ 7,20 - 7,13 (т, 8Н), 7,09 (δδ, 1 = 8,9, 5,2,2Н), 6,93 ((, 1 = 8,6, 2Н), 6,87 (δδ, 1 = 4,9, 1,3, 1Н), 3,70 (δ, 2Н), 3,61 (δ, 1 = 2,3, 2Н), 2,56 (δ, 1Н), 2,02 (δ, Л = 14,1, ЗН), 1,75 (δ, 11Н), 1,44 (δ, Л = 14,2, 5Н), 0,95 (δδ, 1 = 14,5, 7,4, 1Н), 0,73 (1,1 = 7,5, 5Н), 0,43 (1,1 = 7,4, 4Н).
114 {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил }(тиофен-2илмети л )ами н 376,2 δ 7,25 - 7,15 (т, ЗН), 7,15 - 7,02 (т, 4Н), 6,91 (1,1 = 8,6, 2Н), 3,82 - 3,36 (т, 4Н), 2,51 ((δ, 1 = 12,2, 4,7, 1Н), 2,12 - 1,94 (т, ЗН), 1,83 (ίδ, 1 = 12,7, 4,3, 1Н), 1,64 (ίδ, 1 = 12,6,4,7, 1Н), 1,55 - 1,35 (т, ЗН), 1,28 (δς, Л = 14,7, 7,4, 1Н), 0,95 (δς, Л = 14,7, 7,4, 1Н), 0,80 - 0,64 (т, 4Н), 0,43 ((, 1 = 7,4, ЗН).
115 {2-[4-(4-фторфенил)2,2,6,6- тетраметилоксан -4 ил]этил }(тиофен-3илметил)амин 376,2 δ 7,28 (т, 4Н), 7,00 (δδδ, 1 = 6,7, 6,3, 3,2, ЗН), 3,82 (δ, ЗН), 2,46 (δ, 1Н), 2,28 (δ, 1 = 14,3, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н), 1,69 (δ, 1 = 14,4,2Н), 1,28 (к, 6Н), 1,02(δ, 6Н).
116 {2-[4-(4-фторфенил)2,2,6,6- тетраметилоксан -4 ил]этил }<тиофен-2илметил)амин 376,2 δ 7,29 (т, ЗН), 7,01 (δ, 4Н), 3,98 (δ, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,30 (δ, 1 = 14,2, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,69 (δ, 1 = 14,4, 2Н), 1,28 (8, 6Н), 1,03 (δ, 6Н).
117 бензил({2-[9-(2мето ксифенил) -6 оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил})амин 380,3 δ 8,86 (δ, Л = 149,6, 2Н), 7,25 - 7,19 (т, ЗН), 7,18 - 7,12 (т, 1Н), 7,09 (δδ, 1 = 7,4,2,0, 2Н), 6,96 (δδ, 1 = 7,8, 1,5, 1Н), 6,85 - 6,75 (т, 2Н), 3,74 - 3,63 (т, 7Н), 2,55 (δδ, 1 = 15,6, 7,9, ЗН), 2,11 (δ, Д = 14,8,2Н), 1,75 - 1,46 (т, 5Н), 1,46 - 1,32 (т, ЗН), 1,32 - 1,22 (т, 1Н), 1,17 (δ, 1 = 4,1, 1Н), 0,74 0,60 (т, 1Н).
118 бензил((2-[9-(6- метоксипиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил))амин 381,3 δ 9,43 (δ, ΙΗ), 9,20 (δ, ΙΗ), 7,52 (т, 2Η), 7,30 (δδ, Д = 5,1, 1,8, ЗН), 7,21 (т, 2Н), 6,78 (δ, Д = 7,3, 1Н), 6,57 (δ, Д = 8,1,1Н), 3,83 (δ, ЗН), 3,77 (δ, 2Н), 3,71 (δδ, Д = 7,8, 2,7, 2Н), 2,77 (δ, 1Н), 2,32 (δ, Д = 13,6, 2Н), 2,25 ίδ. Д= 11,5,1Н), 2,06 (ίδ, Д= 11,9, 4,8, 1Н), 1,76 (т, ЗН), 1,59 (т, ЗН), 1,47 (т, ЗН), 1,38 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 0,70 (т, 1Н).
119 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил)[(2- 382,3 δ 10,17 (т, ЗН), 7,41 ((δδ, Д = 8,3, 4,8, 1,6, 1Н), 7,13 (т, 5Н), 6,93 (т, 2Н), 4,20 (δδ, Д = 14,9, 5,8, 1Н), 3,98 (δδδ, Д = 32,2,12,9,4,8,1Н), 3,80 (δδ, Д =
- 50 025456
метоксифенил )метил] метиламин 7,4, 2,6, 5Н), 2,94 (4, Д = 114,3, 1Н), 2,35 (т, 9Н), 2,05 (444,1 = 17,1, 12,7, 6,5,1Н), 1,89 (41, Д = 12,8, 6,2, 1II), 1,67 (444, Д = 22,2, 14,2, 5,0, 2Н), 1,23 (4, Д = 10,7, ЗН), 0,69 (£, Д = 9,5, ЗН).
120 (2-[9-(4-фторфенил)- 6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил ЖЗметил фенил )метил]ам ин 382,3 δ 8,90 (4, Д = 138,8, 2Н), 7,15 (И, Д = 13,7, 7,6, 4Н), 6,97 (т, 4Н), 3,70 (т, 4Н), 2,67 (δ, 1Н), 2,27 (в, 4Н), 2,00 (т, ЗН), 1,82 (т, ЗН), 1,63 (т, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,24 (4, Д = 9,6,1Н), 0,78 (4ί, Д = 13,6, 8,8, 1Н)
121 {2-[(98)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил Пометил фенил )метил]ам ин 382,3 8 8,73 (4, Д = 138,2, 2Н), 7,16 (т, 4Н), 7,00 (44, Д = 10,5, 6,7, 2Н), 6,94 (т, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 2,69 (т, 1Н), 2,27 (δ, 4Н), 2,05 (т, 2Н), 1,94 (г4, Д = 12,6, 4,7, 1Н), 1,83 (т, ЗН), 1,63 (444, Д = 14,1, 9,6, 4,6, 2Н), 1,47 (т, 4Н), 1,23 (т, 1Н), 0,78 (41, Д = 13,9, 8,9,1Н)
122 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил Пометил фенил )метил]ам ин 382,3 δ 8,96 (4, Д = 123,7, 2Н), 7,15 (т, 4Н), 6,98 (т, 4Н), 3,71 (т, 4Н), 2,66 (δ, 1Н), 2,25 (4, Д = 14,0, 4Н), 2,05 (т, 2Н), 1,94 ((4, Д = 12,7, 4,6, 1Н), 1,81 (т, ЗН), 1,63 (444, Д = 14,2, 7,7, 3,4, 2Н), 1,47 (т, 4Н), 1,23 (т, 1Н), 0,77 (41, Д = 13,7, 8,9, 1Н)
123 бензил{{2-[4-{4фторфенил)-1оксаспиро[5.5]ундека н-4-ил]этил} )амин 382,3 δ 7,23 (т, ЗН), 7,10 (44, Д = 4,6, 2,6, 4Н), 6,92 (в, 2Н), 3,64 (8, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,07 ((, Д = 13,9, ЗН), 1,74 (8, 2Н), 1,48 (4, Д = 8,3, ЗН), 1,40 (4, Д = 14,0, 2Н), 1,29 (т, ЗН), 1,06 (т, 4Н), 0,57 (т, 1Н).
124 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил)[(1К)-1- фенилэтил]амин 382,3 δ 7,47 - 7,32 (т, ЗН), 7,31 - 7,22 (т, 2Н), 7,11 (44, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,98 (I, Д = 8,6, 2Н), 6,28 (в, 2Н), 4,03 (в, 1Н), 3,79 - 3,58 (т, 2Н), 2,51 (в, 1Н), 2,19 (4, Д = 14,5,1Н), 2,07- 1,90 (т, ЗН), 1,89- 1,71 (т, ЗН), 1,72 - 1,32 (т, 9Н), 1,32 - 1,10 (т, 1Н), 0,78 (41, Д= 13,6,8,8,1Н).
125 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}[(18)-1- фенилэтил]амин 382,3 δ 7,47 - 7,32 (т, ЗН), 7,31 - 7,22 (т, 2Н), 7,11 (44, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,98 (I, Д = 8,6, 2Н), 6,28 (в, 2Н), 4,03 (в, Ш), 3,79 - 3,58 (т, 2Н), 2,51 (в, 1Н), 2,19 (4,Д= 14,5,1Н), 2,07- 1,90 (т, ЗН), 1,89- 1,71 (т, ЗН), 1,72 - 1,32 (т, 9Н), 1,32 - 1,10 (т, 1Н), 0,78 (4(,Д= 13,6,8,8,1Н).
126 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил}[(2нитрофенил)метил]ам ин 383,3 δ 7,94 (44, Д = 8,1, 1,2, 1Н), 7,53 ((4, Д = 7,6, 1,3, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,15 (т, 4Н), 3,80 (т, 4Н), 2,48 ((4, Д = 10,9, 5,4, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 2,18 (444, Д = 12,7, 7,8, 3,7, 2Н), 1,84 (444, Д = 13,2, 10,4, 5,1, 1Н), 1,63 (т, 4Н), 1,21 (в, ЗН), 0,69 (в, ЗН).
127 {2-[2,2-диметил -4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил)[(3нитрофенил)метил]ам ин 383,3 δ 9,09 (4, Д = 219,1, 2Н), 8,12 (44, Д = 8,2, 1,6, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,45 (4(, Д = 15,6, 7,7, 2Н), 7,03 (ц, Д = 8,5, 4Н), 3,87 (в, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,42 (в, 1Н), 3,22 (в, 2Н), 2,73 (4, Д = 4,5,1Н), 2,24 (4, Д = 8,2, 4Н), 2,12 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,69 (44, Д = 12,1, 4,5,1Н), 1,52 (т, 2Н), 1,11 (в, ЗН), 0,57 (в, ЗН).
- 51 025456
128 2-[({2-[9-(4фторфенил)-6оксас пиро [4.5] декан9- ил]этил) амино)метил ]фенол 384,2 δ 8,36 (4, Л = 129,4, 2Н), 7,20 (44, Л = 11,0, 4,6, 1Н), 7,14 (44, Л = 8,9, 5,1, 2Н), 7,00 (I, Л = 8,6, 2Н), 6,92 (ш, 2Н), 6,79 (£, Л = 7,1,1Н), 3,88 (в, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 1,98 (т, ЗН), 1,79 (т, ЗН), 1,51 (т, 6Н), 1,20 (8, 1Н), 0,74 (4(, Л = 13,8, 8,9, 1Н)
129 {2-[4-(4- метоксифенил)-2,2- диметилоксан-4- ил]этил)[(2- метоксифенил)метил] амин 384,3 δ 8,47 (4, Л = 196,5, 2Н), 7,36 ((4, Л = 8,3, 1,7, 1Н), 7,12 (44, Л = 9,5, 2,6, 2Н), 7,08 (44, Л = 7,5,1,6, 1Н), 6,91 ((4, Л = 7,5,0,8,1Н), 6,86 (4, Л = 8,8, ЗН), 5,77 (а, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,82 (а, ЗН), 3,79 (а, ЗН), 3,77 (т, 2Н), 2,76 (8, 1Н), 2,33 (з, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,96 (4, Л = 4,6, 1Н), 1,77 (4, Л = 4,7, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,19 (в, ЗН), 0,66 (в, ЗН).
130 [(5-этилтиофен-2- ил)метил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксас пиро [4.5] декан- 9-ил]этил })амин 385,1 3 8,73 (4, Л = 4,6,1Н), 8,20 ((, Л = 7,7, 2Н), 7,80 7,55 (т, 2Н), 6,88 (4, Л = 3,4,1Н), 6,64 (4, Л = 3,4, 1Н), 4,11 (в, 2Н), 3,81 (44, Л = 8,4,4,3, 1Н), 3,70 (I, Л = 10,0,1Н), 3,00 (4, Л = 4,6, 1Н), 2,86 - 2,70 (т, 2Н), 2,53 ((, Л = 10,1, 1Н), 2,45 2,25 (т, ЗН), 2,18 (1, Л = 10,0,1Н), 2,00 (4, Л = 14,2, 1Н), 1,93 - 1,75 (т, 2Н), 1,68 (44, Л = 9,5,4,4,1Н), 1,62 - 1,38 (т, 4Н), 1,26 ((, Л = 7,5, ЗН), 1,20 - 1,07 (т, 1Н), 0,75 (41, Л = 12,9, 8,8, 1Н).
131 [(3,5-диметилтиофен- 2-ил)метил]({2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6оксас пиро [4,5] декан9- ил]этил()амин 385,1 δ 9,45 (Ьгз, 1Н), 8,70 (4, Л = 5,0, 1Н), 8,26 ((, Л = 7,7, 1Н), 7,75 (4, Л = 8,1, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 6,46 (4, Л = 0,8,1Н), 4,07 (к, 2Н), 3,76 (444, Л = 44,9, 13,9, 7,2, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,43 ((, Л = 10.6, 1Н), 2,36 (4, Л = 0,7, ЗН), 2,24 (44, Л = 31,9, 17.7, ЗН), 2,03 (т, 4Н), 1,85 (т, 2Н), 1,66 (44, Л = 13.8, 8,8,1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,15 (4, Л = 7,9, 1Н), 0,75 (41, Л = 13,1, 8,9, 1Н).
132 {2-[2,2-диэтил -4-(4фторфен ил)оксан-4ил]этил}[(6метилпиридин-3ил)метил]амин 385,3 δ 8,84 (8,1Н), 8,24 (4, Л = 8,2,1Н), 7,53 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,17 (т, ЗН), 6,96 ((, Л = 8,6,2Н), 4,08 (4, Л = 13,9, 2Н), 3,63 (4, Л = 10,5, 2Н), 2,84 (44, Л = 12,0, 8,2, 1Н), 2,68 (а, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 2,07 (4, Л = 14,1, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,74 (44, Л = 12,5, 8,6, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,48 (4, Л= 14,2, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,28 (44, Л = 14,0, 7,4, 1Н), 0,96 (44, Л = 14,5, 7,4, 1Н), 0,73 ((4, Л = 7,3, 3,9, 4Н), 0,44 ((, Л = 7,4, ЗН).
133 {2-[4-(4-фторфенил)2,2,6,6- тетраметилоксан-4- ил]этил}[(6- метилпиридин-3- ил)метил]амин 385,3 δ 8,85 (8,1Н), 8,24 (4, Л = 8,2,1Н), 7,54 (4, Л = 8,3, 2Н), 7,24 (44, Л = 8,9, 5,1, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 4,12 (з, 2Н), 2,61 (т, 5Н), 2,25 (4, Л = 14,3, 2Н), 1,91 (44, Л = 10,4, 6,2, 2Н), 1,65 (4, Л = 14,4, 2Н), 1,19 (4, Л = 8,9,6Н), 0,94 (а, 6Н).
134 [(4,5-диметилтиофен2-ип)метил]( {2-[(9К0- 9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 385,3 δ 9,46 (8, 1Н), 8,62 (4, Л = 4,2, 1Н), 8,07 (£, Л = 7,3, 1Н), 7,60 (4, Л = 8,1, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,76 (а, 1Н), 4,06 (ς, Л = 13,9, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,57 (а, 1Н), 2,29 (т, 7Н), 2,19 (т, 1Н), 2,04 (а, ЗН), 1,95 (4, Л = 14,0, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,67 (4, Л = 8,2, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,15 (т, 1Н), 0,74 (4г, Л = 13,1,8,8, 1Н).
135 [(2,4-диметил-1,3- 386,1 δ 9,59 (а, 1Н), 8,68 (44, Л = 5,6,1,4,1Н), 8,35 ((4, Л
- 52 025456
тиазол-5- ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5 ] декан9- ил]этил ))амин = 8,0, 1,6, 1Н), 7,80 (άά, Л = 12,0, 7,0, 2Н), 4,22 (ш, 2Н), 3,83 (άί, Л = 12,5, 4,4,1Н), 3,72 (ш, 1Н), 3,05 (άί, Л = 11,2, 5,6,1Н), 2,73 (в, ЗН), 2,57 (ш, 2Н), 2,31 (т, 6Н), 2,04 (т, 1Н), 1,88 (άάά, Л = 19,2, 11,4, 6,9, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 1,52 (т, 4Н), 1,19 (άά, Л = 12,2, 5,9, 1Н), 0,76 (άί, Л = 13,1, 8,9, 1Н),
136 {2-[9-(пиразин-2-ил)6- оксаспиро [4.5 ] декан9- ил]этил) (тиофен-2- илметил)амин 386,1 δ 8,90 (в, 1Н), 8,55 (в, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 6,60 (в, 1Н), 3,88 (ά, Л = 12,3, 2Н), 3,79 - 3,66 (т, 1Н), 3,58 (άά, Л = 16,8, 6,5, 1Н), 2,81 (в, 1Н), 2,40 (в, 1Н), 2,35 - 2,22 (т, 2Н), 2,16 (в, ЗН), 2,12 - 2,00 (т, 1Н), 1,97- 1,88 (т, 4Н), 1,85 ((, Л = 9,1,1Н), 1,75 - 1,49 (т, ЗН), 1,49 - 1,27 (т, 4Н), 0,98 (ά, Л = 11,4, 1Н), 0,55 (άί, Л = 13,3,9,0, 1Н),
137 [(4,5-диметил фуран2-ил)метил]( {2-[(9К)9-(4- фторфенил)-6оксаспиро [4.5]декан9- ил]этил})амин 386,1 δ 9,14 (в, 1Н), 8,85 (в, 1Н), 7,24 (άάά, Л = 11,5, 6,2, 3,3, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 6,06 (в, 1Н), 3,89 - 3,66 (т, 4Н), 2,72 (в, 1Н), 2,29 (в, 1Н), 2,22 - 2,13 (т, 1Н), 2,11 (в, 4Н), 1,85 (в, 7Н), 1,76- 1,62 (т, 2Н), 1,60 - 1,36 (т, 4Н), 1,33 - 1,24 (т, 1Н), 0,82 (άί, Л = 13,6, 8,8, 1Н).
138 {2-[9-(2- метоксифенил)-6оксаспиро [4.5 ] декан9- ил]этил} (тиофен-2- илметил)амин 386,2 δ 8,90 (ά, Л = 150,1, 2Н), 7,19 (άά, Л = 3,7,1,4,1Н), 7,18 - 7,14 (т, 1Н), 6,99 (άά, Л = 7,8, 1,5, 1Н), 6,94 - 6,76 (т, 4Н), 4,66 (в, 2Н), 3,94 (в, 2Н), 3,80 3,63 (т, 5Н), 2,73 - 2,45 (т, ЗН), 2,30-2,08 (т, 2Н), 1,76 - 1,48 (т, 5Н), 1,39 (άί, Л = 7,0, 6,3, ЗН), 1,30 (ά, Л = 5,2,1Н), 1,18 (ά, Л = 4,1,1Н), 0,68 (άά, Л = 8,7, 5,0,1Н).
139 {2-[9-(2- метоксифе ни л) -6 оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил} (тиофен-3илметил)амин 386,2 δ 9,28 (ά, Л = 95,5, 2Н), 7,18 - 7,12 (т, ЗН), 6,97 (άά, Л = 7,8,1,5,1Н), 6,93 - 6,86 (т, 1Н), 6,86 6,71 (т, 2Н), 3,80 - 3,61 (т, 7Н), 2,55 (άά, Л = 19,5, 5,1, ЗН), 2,12 (ά, Л = 12,8, 2Н), 1,85 (в, 2Н), 1,76 - 1,47 (т, 5Н), 1,46 - 1,32 (т, ЗН), 1,31 1,22 (т, 1Н), 1,17 (ά, Л = 4,2, 1Н), 0,74 - 0,60 (т, 1Н).
140 [(З-метокситиофен-2ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил ))амин 387 δ 11,70 (Ьгв, 1Н), 9,14 (ά, Л = 66,6, 2Н), 8,72 (ά, Л = 4,3,1Н), 8,19 (ίά, Л = 8,0,1,4,1Н), 7,70 (ά, Л = 8,1, 1Н), 7,63 (άά, Л = 7,0, 5,8, 1Н), 7,22 (ά, Л = 5,5, 1Н), 6,78 (ά, Л = 5,6, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,80 (т, 4Н), 3,69 (άά, Л = 11,2, 8,7,1Н), 2,99 (ά, Л = 4,8, 1Н), 2,51 (ί, Л = 9,9, 1Н), 2,35 (т, ЗН), 2,18 (ίά, Л = 13,5, 5,4, 1Н), 1,99 (ФЛ = 14,2,1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,14 (т, 1Н), 0,73 (άί, Л = 13,2, 8,9, 1Н).
141 [(З-метокситиофен-2- ил)метил]({2-[9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро [4.5 ] декан9-ил]этил} )амин 387 δ 9,03 (ф Л = 80,0,2Н), 8,75 (ά, Л = 5,3,1Н), 8,31 (1, Л = 7,9,1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,26 (1, Л = 4,0, 1Н), 6,81 (ф Л = 5,6, 1Н), 4,12 (в, 2Н), 3,82 (в, 4Н), 3,69 (άφ Л = 24,9,14,9, 1Н), 3,04 (в, 1Н), 2,56 (в, 1Н), 2,45 (άφ Л = 17,7, 7,6, 1Н), 2,29 (άάφ Л = 17,8, 13,5, 5,8, ЗН), 2,05 (ά, Л = 14,3, 1Н), 1,87 (άί, Л = 14,4, 6,7, 2Н), 1,67 (άάφ Л = 27,6,16,0, 6,9, 1Н), 1,52 (т, 4Н), 1,20 (т, 1Н), 0,78 (άί, Л = 13,0, 8.9, 1Н).
- 53 025456
142 {2-(9-(6- метоксипирцдин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5 ] декан9- и л ] этил} (тио фен-2 илметил)амин 387,2 δ 9,37 (а, 1Н), 9,11 (а, ОН), 7,55 (бб, Д = 8,2, 7,5, 1Н), 7,30 (бб, Д = 5,1, 1,1, 1Н), 7,03 (б, Д = 2,6, 1Н), 6,96 (бб, Д = 5,1, 3,6, 1Н), 6,81 (б, Д = 7,3, 1Н), 6,60 (б, Д = 8,0, 1Н), 4,07 (а, 2Н), 3,86 (а, ЗН), 3,73 (бб, Д = 7,7, 2,7, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 2,75 (Ьга, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 2,32 (бб, Д = 24,5, 13,6, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,80 (т, ЗН), 1,63 (б(, Д = 15,1, 7,4, 2Н), 1,49 (т, ЗН), 1,39 (б, Д = 4,5, 1Н), 1,16 (т, 1Н), 0,72 (б(, Д = 13,4, 8,8, 1Н),
143 (2-(9-(6- метоксипиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5 ] декан9- и л ] этил} (тио фен-3 илметил)амин 387,2 δ 9,40 (а, 1Н), 9,21 (а, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,28 (б, Д = 3,0, 2Н), 6,99 (бб, Д = 4,8, 1,4, 1Н), 6,80 (б, Д = 7,4,1Н), 6,59 (б, Д = 8,2, 1Н), 3,86 (б, Д = 6,4, 5Н), 3,72 (бб, Д = 7,7, 2,7, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,30 (бб, Д = 28,1, 12,5, ЗН), 2,09 (т, 1Н), 2,02 (Ьга, 1Н), 1,79 (т, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,47 (т, 4Н), 1,16 (т, 1Н), 0,71 (б(,Д= 13,4,8,7, 1Н).
144 {2-[4-(4-хлорфенил)2,2-диметилоксан-4ил]этил][(2метоксифенил)метил] амин 388,2 δ 8,48 (б, Д = 152,7, 2Н), 7,28 ((б, Д = 8,3, 1,7, 1Н), 7,22 (бб, Д = 6,6, 4,8, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 6,97 (бб, Д = 7,5, 1,6,1Н), 6,81 (ббб, Д = 19,8,13,2, 4,6,2Н), 6,03 (а, 1Н), 3,82 (а, 2Н), 3,66 (т, 5Н), 2,64 (а, 1Н), 2,15 (а, 1Н), 2,05 (ббб, Д = 22,5, 14,1, 2,1, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,72 (бб, Д = 12,5, 4,7, 1Н), 1,53 (т, 2Н), 1,11 (а, ЗН), 0,57 (а, ЗН).
145 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил][(5- метилтиофен-2- ил)метил]амин 388,2 δ 7,28 (а, 4Н), 7,25 - 7,15 (т, 2Н), 7,04 ((, Д = 8,6, 2Н), 6,77 (б, Д = 3,5, 1Н), 6,59 (бб, Д = 3,4, 1,1, 1Н), 3,91 (а, 2Н), 3,85 - 3,64 (т, 2Н), 2,73 (1, Д = 9,7, 1Н), 2,41 (б, Д = 0,7, ЗН), 2,37 1,75 (т, 18Н), 1,67 (бб, Д = 11,7, 7,1, 2Н), 1,59 - 1,34 (т, 4Н), 1,26 (а, 1Н), 0,81 (б(, Д = 14,0, 8,9, 1Н),
146 {2-[4-(4-фторфенил)- 1- оксаспиро[5.5]ундека н-4- и л ] этил} (тио фен-3 илметил)амин 388,2 δ 7,18 (а, 1Н), 7,15 (а, 1Н), 7,10 (бб, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,92 (бб, Д = 10,8, 6,4,2Н), 6,87 (т, 1Н), 3,67 (б, Д = 35,8, ЗН), 2,66 (т, 1Н), 2,07 (а, ЗН), 1,83 (т, 2Н), 1,56 (а, ЗН), 1,41 (б, Д = 13,9, 2Н), 1,33 (т, ЗН), 1,02 (ю, 4Н), 0,58 (т, 1Н).
147 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6оксаспиро[4.5 ] декан9- ил]этил)[(3метилтиофен -2 ил)метил]амин 388,2 δ 9,01 (б, Д = 137,9, 2Н), 7,15 - 7,02 (т, ЗН), 6,94 ((, Д = 8,6, 2Н), 6,77 - 6,63 (т, 1Н), 4,82 (а, 1Н), 3,83 (б, Д = 19,1, 2Н), 3,73 - 3,54 (т, 2Н), 2,64 (а, 1Н), 2,18 (б, Д = 10,4,1Н), 2,12 - 1,64 (т, 9Н), 1,65 - 1,50 (т, 2Н), 1,50 - 1,27 (т, 4Н), 1,27 - 1,08 (т, 1Н), 0,69 (б(, Д = 13,5, 8,8, 1Н).
148 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил][(4- метилтиофен-2- ил)метил]амин 388,2 δ 9,31 (б, Д = 89,1, 2Н), 7,15 - 7,05 (т, 2Н), 6,93 ((, Д = 8,6, 2Н), 6,80 - 6,65 (т, 2Н), 3,80 (а, 2Н), 3,73 - 3,57 (т, 2Н), 2,93 (а, 1Н), 2,60 (а, 1Н), 2,17 (а, 1Н), 2,04 (бб, Д = 16,0, 3,3, 4Н), 1,91 (ббб, Д = 17,5, 16,7, 9,1, 2Н), 1,84 - 1,65 (т, ЗН), 1,57 (ббб, Д = 13,2, 9,0, 4,4, 2Н), 1,50 - 1,25 (т, 4Н), 1,17 (бб, Д = 14,9, 5,0,1Н), 0,70 (б(, Д = 13,6, 8,8,1Н).
149 {2-[4-(4-фторфенил)- 1- 388,3 δ 7,28 (а, ЗН), 7,22 (бб, Д = 8,6, 4,9, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 4,01 (а, 2Н), 3,74 (а, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 1,73
- 54 025456
оксаспиро[5,5]ундека н-4- ил]этил ] (тиофен-2илметил)амин (щ, 11Н), 1,52 (ά, Д = 14,1, 2Н), 1,39 (ш, 2Н), 1,13 (в, 2Н), 0,69 (ш, 1Н).
150 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6оксас пиро [4,5] декан9-ил]этил ] [(4-метил 1,3 -тиазол -2- ил)метил]амин 389 3 7,22 (άά, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 7,02 (άά, Д = 14,0, 5,4, 2Н), 6,92 (ά, Д = 0,9, 1Н), 4,25 (ς, Д = 14,7,2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,89 ((ά, Д = 11,8,4,8, 1Н), 2,50 ((ά, Д = 11,7, 5,0, 1Н), 2,38 (ά, Д = 0,8, ЗН), 2,15 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,91 (ά, Д = 13,9,1Н), 1,79 (ά, Д = 9,3,1Н), 1,69 (т, 2Н), 1,48 (т, 5Н), 1,25 (т, 1Н), 0,81 (άι, Д = 13,3, 8,7, 1Н).
151 {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил}[(5метилтиофен-2ил)метил]амин 390,2 δ 7,15 - 7,02 (т, 2Н), 6,94 ((, Д = 8,6, 2Н), 6,67 (ά, Д = 3,5, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 3,78 (δ, 2Н), 3,62 (άά, Д = 10,4, 8,1, ЗН), 2,61 (8,1Н), 2,30 (в, 4Н), 2,08 (άά, Д = 31,6,14,0, 4Н), 1,88 (ά, Д = 4,6, 1Н), 1,79 - 1,34 (т, 19Н), 1,29 (άά, Д = 14,0, 7,4, 2Н), 0,96 (άά, Д = 14,5,7,3,1Н), 0,74 (1, Д = 7,5, 5Н), 0,44 (Г, Д = 7,4, 4Н).
152 [<5-хлортиофен-2ил)метил]{ {2-[(9К)-9(пирццин-2-ил)-6оксас пиро [4.5] декан9- ил]этил})амин 391 5 8,75 (ά, Д = 4,8, 1Н), 8,24 (1, Д = 7,7, 1Н), 7,86 7,58 (т, 2Н), 6,44 (ά, Д = 3,3, 1Н), 6,28 (ά, Д = 3,3, 1Н), 4,07 (в, 2Н), 3,94 - 3,79 (т, 1Н), 3,72 ((, Д = 10,1,1Н), 3,01 (άά, 1=11,1, 6,0,1Н), 2,56 ((, Д = 9,9, 1Н), 2,49 - 2,11 (т, 4Н), 2,05 (ά, Д = 14,1, 1Н), 1,88 (άάά, Д= 18,8, 11,0, 6,5, 2Н), 1,78-1,31 (т, 5Н), 1,31 - 1,07 (т, 1Н), 0,77 <άί, Д = 13,1, 8,9,1Н)
153 дибутил{ {2-[4-(4фторфенил)-2,2,6,6тетраметилоксан-4ил]этил })амин 392,4 δ 7,37 (т, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 2,83 (άά, Д = 16,3,9,4, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,38 (ά, Д = 14,3, 2Н), 2,09 (8, 4Н), 1,93 (т, 2Н), 1,77 (ά, Д = 14,3, 2Н), 1,33 (т, ЮН), 1,05 (ά, Д = 8,6, 6Н), 0,91 (I, Д = 7,2, 6Н).
154 [2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}(2- фенилпропан-2- ил)амин 396,3 δ 7,37 (в, 5Н), 7,28 (8, ОН), 7,17 - 6,99 (т, ЗН), 6,93 ((, Д = 8,6, 2Н), 3,81 - 3,57 (т, 2Н), 2,45 (ά, Д = 9,0,1Н), 2,04 - 1,72 (т, 7Н), 1,66 (1, Д = 10,7, 6Н), 1,62 - 1,53 (т, 2Н), 1,52 - 1,34 (т, 4Н), 1,23 (в, 1Н), 0,78 (ύ, Д = 13,8, 1Н).
155 {4Н,5Н,6Н- циклопента[Ь]тиофен -2-илметил}({2- [(9К-)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил[)амин 397,1 δ 9,57 (Ъгв, 1Н), 8,62 (ά, Д = 3,9,1Н), 8,02 {(, Д = 7,1,1Н), 7,57 (ά, Д = 8,1, 1Н), 7,48 (άά, Д = 6,9, 5,5, 1Н), 6,80 (з, 1Н), 5,30 (Ьгз, 1Н), 4,06 (ς, Д = 14,1, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 2,82 ((, Д = 7,2, 2Н), 2,65 (Г, Д = 7,2, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 2,34 (άάά, Д = 33,3,21,0, 10,4, 5Н), 2,16 (άά, Д = 9,9, 5,6, 1Н), 1,94 (ά, Д = 13,9, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,66 (ά, Д = 8,0, 1Н), 1,46 (άάά, Д = 16,6,12,7, 5,7, 4Н), 1,14 (т, 1Н), 0,72 (άί, Д = 13,4, 9,0, 1Н).
156 {2-[4-(4-фторфенил)- 1- оксаспиро[5.5]ундека н-4- ил]этил}[(6- метилпиридин-3- ц||)меи1.1|]ампн 397,3 δ 8,22 (ά, Д = 8,0,1Н), 7,49 (1, Д = 16,4,1Н), 7,17 (т, 8Н), 6,96 (1, Д = 8,6, 2Н), 4,09 (8, 2Н), 3,66 <8, 4Н), 2,84 (в, 1Н), 2,68 (в, ЗН), 2,29 (8, 1Н), 2,20 (ά, Д = 13,2,1Н), 2,10 (ά, Д = 14,1, 1Н), 1,93 (в, 1Н), 1,73 (8,1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,45 (ά, Д = 14,0, ЗН), 1,30 (т, 2Н), 1,10(111, ЗН), 0,62 (ά, Д = 11,1,1Н).
- 55 025456
157 [(2,3- ди мето кс ифенил) мет ил]( {2-[2,2-диметил4- (4-метилфенил)оксан- 4-ил]этил})амин 398,3 δ 7,05 (йй,й = 19,6, 8,3, 4Н), 6,88 (т, 1Н), 6,74 (йй, 1 = 8,2, 1,4, 1Н), 6,62 (йй, 1 = 7,6, 1,4, 1Н), 3,77 (8, ЗН), 3,68 (т, 5Н), 3,55 (й, й = 2,3, 2Н), 2,37 (т, 1Н), 2,22 (т, 4Н), 2,06 (ййй, й = 13,8. 8.6, 4,1, 2Н), 1,73 (йй, й = 6,6, 4,3,1Н), 1,56 (т, 4Н), 1,10 (8, ЗН), 0,58 (8, ЗН).
158 [(2,4- ди мето кс ифенил) мет ил]( {2-[2,2-диметил4- (4-метилфенил)оксан4-ил]этил] )амин 398,3 δ 8,09 (а, 1Н), 7,68 (й, й = 33,5,1Н), 7,55 (з, 1Н), 7,02 (ς, й = 8,4, 4Н), 6,86 (т, 1Н), 6,32 (йй, й = 6,6, 2,2, 2Н), 3,77 (й, й = 10,4, 2Н), 3,69 (т, 8Н), 2,67 (з, 1Н), 2,24 (з, 4Н), 2,10 (т, 2Н), 1,87 (й, й = 4,5, 1Н), 1,67 (й, й = 4,4, 1Н), 1,51 (т, 2Н), 1,10 (8, ЗН), 0,57 (з, ЗН).
159 [2-[9-(4-фторфенил)- 6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил}[(4метоксифенил (метил] амин 398,3 δ 9,06 (й, й = 131,9, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 7,08 (й, й = 8,7, 2Н), 7,00 ((, й = 8,6, 2Н), 6,79 (й, й = 8,7, 2Н), 3,69 (т, 7Н), 2,62 (з, 1Н), 2,20 (з, 1Н), 1,99 (т, ЗН), 1,81 (т, ЗН), 1,62 (т, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,24 (й, й = 9,5, 1Н), 0,77 (й(, й = 13,4, 8,8, 1Н)
160 [(5-пропилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 399,1 8 9,43 (5, 2Н), 8,72 (й, й = 4,6, 1Н), 8,21 ((, й = 7,3, 1Н), 7,72 (й, й = 8,1, 2Н), 6,88 (й, й = 3,5, 1Н), 6,63 (й, й = 3,5, 1Н), 4,11 (5, 2Н), 3,87 - 3,65 (т, 2Н), 3,00 (δ, 1Н), 2,71 (ί, й = 7,5, 2Н), 2,54 (з, 1Н), 2,32 (з, ЗН), 2,27 - 2,11 (т, 1Н), 2,02 (з, 1Н), 1,84 (йй, й = 16,6. 7,3, 2Н), 1,64 (йй. й = 15,0, 7,4. 7Н), 1.22 1,10 (т, 1Н), 0,95 (1, й = 7,3, ЗН), 0,83 - 0,72 (т, 1Н).
161 1-(5-[({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}амино)метил ]тиофен-2-ил) этан-1 ол 401,1 8 9,38 (5, 2Н), 8,76 (й, й = 4,6, 1Н), 8,29 ((, й = 7,9, 1Н), 7,84 - 7,69 (т, 2Н), 6,92 - 6,74 (т, 4Н), 5,02 (й, й = 6,4,1Н), 4,13 (з, 2Н), 3,87 - 3,60 (т, 2Н), 3,03 (5, 1Н), 2,52 (δ, 1Н), 2,34 (I, й = 15,7, ЗН), 2,20 ((, й = 12,6, 1Н), 2,03 (йй, й = 14,2, 4,7, 1Н), 1,96 1,78 (т, 2Н), 1,81 - 1,65 (т, 1Н), 1,65 - 1,43 (т, 7Н), 1,15(3, 1Н), 0,77(з, 1Н).
162 6-(9-(2-] [(4,5диметилтиофен-2ил)метил]амино [этил )-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]пиридин-3-ол 401,1 1Н ЯМР (400 МГц, €ϋ3€Ν) δ 8,18 (йй, й = 2,3, 1,2, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,32 (й, й = 2,3, 2Н), 6,82 (з, 1Н), 4,10 (8, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 2,50 (111, 1Н), 2,32 (з, ЗН), 2,27 (й, й = 13,9,2Н), 2,09 (т, 4Н), 2,03 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,83 ((, й = 9,2, 2Н), 1,71 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,48 (ййй, й = 16,6, 12,3, 7,6, 4Н), 1,13 (йй, й = 11,7, 5,4, 1Н), 0,72 (й(, й = 13,7, 9,0, 1Н).
163 6-[9-(2-{[(4,5- диметилтиофен-2ил)метил]амино [этил )-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]пиридин-2-ол 401,1 δ 7,49 (т, 1Н), 6,76 (з, 1Н), 6,51 (й, й = 8,9, 1Н), 6,25 (й, й = 7,0, 1Н), 3,99 (з, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,83 (йй,й= 16,5, 11,3,1Н), 2,61 (йй, й = 17,0, 5,8,1Н), 2,27 (й, й = 21,1,5Н), 1,99 (т, 6Н), 1,65 (т, ЮН), 0,98 (йй,й= 18,1,5,5, 1Н).
164 2-[9-(2-{ [(4,5диметилтиофен-2ил)метил]амино [этил )-6- 401,2 δ 9,21 (й, й = 64,7, 2Н), 8,00 (з, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,67 (з, 1Н), 3,95 (з, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 2,84 (§, 1Н), 2,44 (з, 1Н), 2,27 (й, й = 12,2, 1Н), 2,16 (з, 4Н), 2,03 (й,й= 13,5, 2Н), 1,94(3, ЗН), 1,83 (й, й = 13,9,
- 56 025456
оксаспиро[4.5]декан- 9- и л ] пир идин-4-ο л 1Н), 1,65 (ш, ЗН), 1,37 (го, 5Н), 0,75 (8, 1Н).
165 [(5-нитротиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил ] )амин 402 3 8,59 (ф Д = 4,0, 1Н), 8,15 (1, Д = 7,0, 1Н), 7,79 (ф Д = 4,1, 1Н), 7,66 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,60 (ш, 1Н), 7,16 (ά, Д = 4,2,1Н), 4,23 (к, 2Н), 3,78 (ш, 2Н), 3,04 (ф Д = 6,0, 1Н), 2,65 (ш, 1Н), 2,43 (ф Д = 9,8, 1Н), 2,29 (т, ЗН), 1,98 (ф Д = 14,1,1Н), 1,83 (ф Д = 5,4, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,16 (т, 1Н), 0,75 (ф Д = 13,2, 1Н).
166 [(3,5-диметилтиофен2-ил)метил]( {2-[{9К)944- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил] этил Камин 402,1 δ 7,19 (άά, Д = 8,9, 5,1, 2Н), 7,01 (άφ Д = 13,7, 5,0, 2Н), 6,43 (8, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,02 (8, 1Н), 2,72 (άφ Д = 14,6, 8,9, 1Н), 2,31 (άά, Д = 31,1, 10,4, 4Н), 2,15 (ф Д= 13,8, 1Н), 2,05 (ф Д = 14,0,1Н), 1,98 (т, 4Н), 1,87 (т, 2Н), 1,77 (ф Д = 9,7, 1Н), 1,67 (άάφ Д = 15,6, 10,3, 5,4, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,25 ((, Д = 7,1, 1Н), 0,79 (Ф, Д = 13,7, 8,9, 1Н).
167 [(5-этилтиофен-2ил)метил]( {2-[(9К)-9(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил] этил Камин 402,1 δ 7,21 (άά, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 7,04 (1, Д = 8,6, 2Н), 6,79 (ф Д = 3,5, 1Н), 6,62 (ф Д = 3,5,1Н), 3,92 (8, 2Н), 3,80 - 3,67 (т, ЗН), 2,82 - 2,67 (т, 2Н), 2,32 (8,1Н), 2,16 (ф Д = 14,3,1Н), 2,06 (к, 1Н), 2,00 <1ф Д= 12,8,4,9,1Н), 1,91 (ф Д = 13,9, 2Н), 1,84- 1,75 (т, 1Н), 1,69 (δ, 2Н), 1,50 (ф Д = 3,7, 4Н), 1,25 (1, Д = 7,5, 4Н), 0,81 (Ф, Д = 13,4, 8,7, 1Н),
168 {2-[4-(4-фторфенил)- 1- оксаспиро[5.5]ундека н-4-ил]этил}[(5- метилтиофен-2- ил)метил]амин 402,3 δ 7,12 (т, 2Н), 6,93 (8, 2Н), 6,66 (ф Д = 3,4, 1Н), 6,49 (ф Д = 2,5,1Н), 3,80 (в, 2Н), 3,63 (в, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,31 (8, ЗН), 2,12 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,61 (в, ЗН), 1,43 (ф Д = 14,0, 2Н), 1,33 (т, ЗН), 1,03 (в, 4Н), 0,59 (т, 1Н).
169 [(4,5-диметилтиофен- 2-ил)метил]({2-[(9К)- 9<4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил] этил })амин 402,3 3 8,92 (ф Д = 108,6,2Н), 7,15 - 7,05 (т, 2Н), 6,93 (I, Д = 8,6, 2Н), 6,51 (8, 1Н), 5,31 (8, 1Н), 3,75 (8, 2Н), 3,69 - 3,54 (т, 2Н), 2,63 (8, 1Н), 2,27 - 2,10 (т, 4Н), 2,06 (ф Д = 14,0,1Н), 1,98 (ά, Д = 13,9, 1Н), 1,93 - 1,84 (т, 4Н), 1,84 - 1,65 (т, ЗН), 1,58 (άάφ Д = 17,0. 8.4. 3.8. 2Н), 1,51-1,27 (т, 4Н), 1,17 (άά, Д = 13,9, 6,2, 1Н), 0,71 (Ф, Д = 13,6, 8,8, 1Н).
170 {[5- (метилсульфани л )тио фен-2-ил] метил} ({2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил] этил })амин 403 δ 9,54 (в, 1Н), 8,71 (ά, Д = 4,5, 1Н), 8,26 ((, Д = 7,2, 2Н), 7,80 - 7,67 (т, 2Н), 6,92 (άφ Д = 21,5, 3,6, 2Н), 4,15 (в, 2Н), 3,76 (ф Д = 40,3, 2Н), 3,02 (1ф Д = 11,4, 5,3, 1Н), 2,62-2,51 (т, 1Н), 2,48 (8, ЗН), 2,42 (8, 1Н), 2,31 (Г, Д = 13,3, ЗН), 2,03 (ф Д = 14,2, 1Н), 1,92-1,78 (т, 2Н), 1,78 - 1,63 (т, 1Н), 1,64 - 1,36 (т, 4Н), 1,25-1,12 (т, 1Н), 0,79 (в, 1Н).
171 6-[9-(2-{[(3метокситиофен-2ил)метил]амино} этил )-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- 403 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСТ4) δ 8,15 (ф Д = 1,5, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,43 (ф Д = 5,6, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 6,97 (ά, Д = 5,6,1Н),4,11 (в, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,66 (άφ Д = 7,8, 2,9, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,02 (т, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,80 (ф Д = 13,5, 2Н), 1,70 (ф Д = 9,8, 1Н), 1,61 (άφ Д =
- 57 025456
ил]пиридин-3-ол 13,8, 7,1, 2Н), 1,49 (ηι, 4Н), 1,12 (ш, 1Н), 0,71 (й,Д = 13,5, 1Н),
172 6-(9-(2-(((3метокситиофен-2ил)метил]амино) этил )-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]пиридин-2-ол 403 8 9,47 (Ьгб, 1Н), 7,51 (йй, 1 = 9,0, 7,2, 1Н), 7,23 (й, 1 = 5,6,1Н), 6,80 (й, 1 = 5,5, 1Н), 6,52 (й, 1 = 8,9, 1Н), 6,27 (й, 1 = 7,1, 1Н), 4,10 (б, 2Н), 3,82 (б, ЗН), 3,73 (йй, 1 = 6,8, 3,4, 2Н), 2,83 (йй, 1 = 11,9, 5,7, 1Н), 2,60 ((, Д = 10,0, 1Н), 2,27 (I, Д = 15,0, 2Н), 2,00 (Г, Д = 12,3, 2Н), 1,65 (ш, ЮН), 0,97 (й, Д = 13,4, 1Н).
173 2-[(9К)-9-(2-{[(3- метокситиофен-2ил)метил]амино} этил )-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]-1- окси до пиридин-1 - ИЙ 403,2 δ 9,84 (8, 1Н), 8,76 (8, 1Н), 8,32 (й, Д = 5,3, 1Н), 7,60 ((, Д = 7,7, 1Н), 7,52 (ш, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,25 (й. Д = 5,5, 1Н), 6,81 (й, Д = 5,5, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,82 (т, 4Н), 3,71 (т, 1Н), 3,05 (й, Д = 13,4, 2Н), 2,85 (й, 1 = 9,1, 1Н), 2,53(8, 1Н), 2,27 (й,Д = 14,3, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,99 ((, Д = 11,3, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,66 (ййй, Д = 18,0,10,0,5,8,1Н), 1,51 (т, 4Н), 1,22 (йй, Д = 12,3, 6,0, 1Н), 0,90 (й(, Д = 13,0, 8,7, 1Н).
174 2-(9-(2-(((3метокситиофен-2ил)метил]амино} этил )-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]пиридин-4-ол 403,2 δ 9,17 (й, Д = 50,2, 2Н), 8,00 (й, Д = 6,5, 1Н), 7,16 (й, Д = 5,6, ЗН), 6,72 (й, Д = 5,6, 1Н), 4,00 (5, 2Н), 3,73 (б, 5Н), 2,82 (β, 1Н), 2,34 (й, Д = 39,9, 2Н), 2,11 (йй, Д = 51,0,13,1, ЗН), 1,84 (й,Д= 13,9, 1Н), 1,43 (т, 9Н), 0,75(8, 1Н).
175 (2-[(9К.)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}[(3- метокситиофен-2- ил)метил]амин 404 3 7,24 (б, ЗН), 7,03 (йй, Д = 11,7,5,6, 2Н), 6,80 (й, Д = 5,5, 1Н), 4,00 (8, 2Н), 3,81 (т, 5Н), 2,78 (т, 1Н), 2,39 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 2,06 (б, 2Н), 1,86 (т. 2Н), 1,66 (т, ЗН), 1,51 (т, ЗН), 1,26 (т, 2Н), 0,80 (т, 1Н).
176 {2-(2,2-диметил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил)([[3(трифторметил)фенил ]метил) )амин 406,3 δ 9,43 (й, Д = 141,7, 2Н), 7,47 (й, Д = 7,2, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 6,99 (ς, Д = 8,3, 4Н), 3,67 (т, 4Н), 2,54 (й, Д = 8,4, 1Н), 2,20 (й, Д = 7,1, ЗН), 2,06 (т, ЗН), 1,92 (б, 2Н), 1,60 (1й, Д = 12,5, 4,7, 1Н), 1,46 (т, 2Н), 1,08 (8, ЗН), 0,55 (б, ЗН).
177 (1 -бенэотиофен-2илметилХ {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил} )амин 407,1 δ 8,51 (йй, Д = 5,5, 1,3,1Н), 8,02 (й, Д = 1,4, 1Н), 7,73 - 7,52 (т, ЗН), 7,43 (й, Д = 1,0, 1Н), 7,35 7,23 (т, ЗН), 3,67 (8, ЗН), 2,96 ((Й, Д = 11,5, 5,7, 1Н), 2,56 - 2,43 (т, 1Н), 2,43 - 2,28 (т, 1Н), 2,16 (й, Д = 13,6, ЗН), 1,89 (й, Д = 14,2, 1Н), 1,73 (ййй, Д = 19,7, 11,9,7,2,2Н), 1,55 (й(,Д= 15,0, 5,7,1Н), 1,48 - 1,22 (т, 4Н), 1,06 (б, 1Н), 0,66 (й(, Д = 13,2, 8,9, 1Н).
178 (1-бензотиофен-3 илметилХ {2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил} )амин 407,1 δ 11,71 (б, 2Н), 9,34 (й, Д = 85,8, 1Н), 8,48 (й, Д = 5,0, 1Н), 8,10 (б, 1Н), 7,71 (йй, Д = 6,2, 2,8,1Н), 7,58 (ййй, Д = 22,1, 9,6, 4,3, ЗН), 7,47 (8, 1Н), 7,36 - 7,24 (т, 2Н), 4,12 (8, 2Н), 3,64 (б, 2Н), 2,93 (б, 1Н), 2,51 - 2,23 (т, 2Н), 2,13 (I, Д = 14,3, ЗН), 1,94 1,83 (т, 1Н), 1,80 1,64 (т, 2Н), 1,62 1,49 (т, 1Н), 1,37 (йй, Д = 39,4, 7,2,4Н), 1,06 (й, Д = 13,0,
- 58 025456
1Н), 0,64 (бг, Л = 13,1, 9,0, 1Н).
179 [(5-хлортиофен-2- ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил))амин 408,2 δ 7,11 (бб, Л = 8,9, 5,2, 2Н(, 6,94 (бб, Л = 15,9, 7,2, 2Н(, 6,75 - 6,56 (ш, 2Н(, 3,79 (δ, 2Н(, 3,71 - 3,52 (ш, 2Н), 2,61 (в, 1 ЕГ), 2,18 (в, 1 ЕС), 1,84 (бббб, Л = 31,4, 25,9, 23,7, 13,1, 12Н), 1,58 ((б, Л = 9,4,4,6, 2Н), 1,39 (ббб, Л = 23,7,14,8, 9,2, 5Н), 1,17 (в, 2Н), 0,69 (бб, Л = 8,7, 5,1,1Н).
180 2- {[(2- {2,2-диметил4-[4- (трифторметил (фенил ]оксан-4- ил }этил)амино]метил } фенол 408,3 3 8,34 (б, Л = 45,4, 2Н), 7,50 (б, Л = 8,3,2Н), 7,24 (б, Л = 8,2, 2Н), 7,10 (8, 1Н), 6,77 (ш, ЗН), 3,80 (8, 2Н), 3,66 (б, Л = 12,3,2Н), 3,31 (в, ЗН), 2,63 (з, 1Н), 2,09 (бб, Л = 26,1,13,9, ЗН), 1,87 (г, Л = 10,4, 1Н), 1,71 ((, Л = 10,4, 1Н), 1,58 (б, Л = 14,0, 2Н), 1,10(8, ЗН), 0,53 (8, ЗН).
181 [(5-хлортиофен-2ил)метил] ({2- [2,2диэтил-4- (4-фторфенил)оксан4-ил]этил) (амин 410,1 δ 7,12 (бб, Л = 8,9, 5,2,2Н), 6,96 ((, Л = 8,6, 2Н), 6,69 (ч, Л = 3,8, 2Н), 3,79 (8, 2Н), 3,63 (бб, Л = 12,2, 7,1, 2Н), 2,63 (бб, Л = 12,2, 7,5, 1 ЕГ), 2,29 - 1,77 (ш, 8Н), 1,67 ((б, Л = 12,5, 4,7,1Н), 1,44 (бб, Л = 24,5, 10,8, ЗН), 1,31 (б, Л = 7,5,1Н), 0,95 (в, 1Н), 0,74 ((, Л = 7,5,4Н), 0,44 (Г, Л = 7,4, ЗН).
182 {[5-(2- метилпропил)тиофен- 2-ил]метил)({2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил] этил )(амин 413,1 δ 9,56 (Ьгв, 1Н), 8,66 (б, Л = 4,7, 1Н), 8,09 (Г, Л = 7,5,1Н), 7,62 (б, Л = 8,1,1Н), 7,55 (т, 1Н), 6,87 (б, Л = 3,4,1Н), 6,59 (б, Л = 3,4,1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,96 (б, Л = 4,8, 1Н), 2,57 (б, Л = 7,0, 2Н), 2,50 ((, Л = 9,6, 1Н), 2,31 (т, ЗН), 2,14 (Гб, Л = 13,5, 5,4, 1Н), 1,96 (б, Л = 14,1, 1Н), 1,80 (т, ЗН), 1,66 (т, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,14 (б, Л = 13,0, 1Н), 0,89 (б, Л = 6,6, 6Н), 0,73 (б(, Л = 13,6, 9,0, 1Н).
183 [(5-бутилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил) (амин 413,1 δ 10,87 (Ьгв,1Н), 9,42 (Ьгв, 1Н), 8,70 (б, Л = 4,8, 1Н), 8,17 (Г, Л = 7,7, 1Н), 7,68 (б, Л = 8,1, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 6,85 (б, Л = 3,5, 1Н), 6,60 (б, Л = 3,4, 1Н), 4,08 (з, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 3,67 (1, Л = 10,0, 1Н), 2,97 (б, Л = 4,3, 1Н), 2,70 ((, Л = 7,6, 2Н), 2,50 (I, Л = 9,9, 1Н), 2,33 (т, ЗН), 2,16 (Гб, Л = 13,1, 5,0,1Н), 1,98 (г, Л = 9,4,1Н), 1,80 (г, Л = 9,6, 2Н), 1,54 (т, 7Н), 1,33 (бц, Л = 14,5, 7,3, 2Н), 1,14 (т, 1Н), 0,90 (Г, Л = 7,3, ЗН), 0,73 (бг, Л = 13,0, 8,9, 1Н).
184 (4Н,5Н,6Н- циклопента[Ь]тиофен -2-илметил}({2- [(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил] этил })амин 414 δ 7,20 (т, 2Н), 7,01 (бб, Л = 13,5, 4,7, 2Н), 6,65 (δ, 1Н), 3,88 (8, 2Н), 3,72 (т, ЗН), 2,78 (Г, Л = 7,2, ЗН), 2,61 (Г, Л = 7,2, 2Н), 2,34 (б(, Л = 14,5, 7,3, ЗН), 2,15 (б, Л = 14,1, 1Н), 2,06 (б, Л = 13,9, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,67 (ббб, Л = 18,6, 11,9,7,0, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,25 (т, 1Н), 0,79 (бг, Л = 13,4, 8,7, 1Н).
185 {2- [<9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил}({2Н,ЗНтиено[3,4Ь] [ 1,4] диоксин-5- 415 δ 9,37 (в, 1Н), 8,65 (бб, Л = 5,3, 1,3, 1Н), 8,12 (Гб, Л = 7,9, 1,6, 1Н), 7,65 (б, Л = 8,2, 1Н), 7,56 (бб, Л = 7,1,5,7,1Н), 6,34 (в, 1Н), 5,94 (в, 1Н), 4,16 (бг, Л = 8,2, 6,0, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,06 (бб, Л = 17,1, 11,1,1Н), 2,61 (Г, Л = 8,9,1Н), 2,29 (т, 4Н), 1,99 (1, Л = 8,8, 1Н), 1,82 (ббб, Л = 13,6, 9,4, 4,3, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 1,48 (ббб, Л = 14,5, 12,7, 6,9,
- 59 025456
илметил})амин 4Н(, 1,19 (ш, 1 Н(, 0,74 (άί, 1 = 13,3, 9,0, 1Н),
186 {2-[2,2-диметил-4-(4мети лфе н ил)оксан-4ил]этил}[(2метансульфонилфени л)метил]амин 416,3 δ 8,66 (ύ, 1 = 167,7, 2Н), 7,92 (ш, 1Н(, 7,52 (т, ЗН), 7,05 (5,4Н), 4,21 (к, 2Н(, 3,71 (т, 2Н(, 3,49 (я, 1Н), 3,06 (в, ЗН), 2,85 (8, 1Н(, 2,47 (ф 1 = 4,8, 1Н(, 2,20 (т, 4Н(, 2,09 (ύφ Д = 13,9, 2,1, 1Н(, 1,94 (ύ, Д = 4,6, 1Н>, 1,72 (8, 1Н(, 1,55 (т, 2Н(, 1,10 (8, ЗН), 0,57 (8, ЗН).
187 [(4-бромфуран-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил ] (амин 419 δ 9,52 (β, ΙΗ), 8,77 (δ, ΙΗ), 8,38 (8, ΙΗ), 7,83 (φ Д = 7,6, 2Η), 7,40 (8, ΙΗ), 6,51 (8, ΙΗ), 4,09 (8, 2Η), 3,78 (ύ, Д = 48,0, 2Η), 3,03 (8, ΙΗ), 2,63 - 2,41 (т, 2Η), 2,33 (ύύ, Д = 28,3, 13,9, 3Η), 2,09 (ύ, Д = 14,2, ΙΗ), 1,90 (8, 2Η), 1,82 - 1,63 (т, ΙΗ), 1,53 (ύύφ Д = 12,9, 10,9, 4,5,4Η), 1,19 (к, ΙΗ), 0,79 (ύί, Д = 13,0, 8,9, ΙΗ).
188 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил}({[5- (метилсульфанил)тио фен-2- ил]метил))амин 420 δ 7,22 (ύύ, Д = 8,9, 5,2, 2Η), 7,05 ((, Д = 8,6, 2Η), 6,85 (ύφ Д = 10,8, 3,7, 2Η), 3,95 (δ, 2Η), 3,75 (ύ, Д = 4,6, 2Η), 2,75 (8, ΙΗ), 2,47 (8, 3Η), 2,32 (8, ΙΗ), 2,17 (ύ, Д = 14,4, ΙΗ), 2,09 (φ Д = 13,8, ΙΗ), 1,99 (ύΐ, Д = 12,3, 6,4, ΙΗ), 1,91 (φ Д = 13,9, 2Η), 1,80 (ύ, Д = 10,5, ΙΗ), 1,74 - 1,61 (ίίί, 2Η), 1,49 (άί, Д = 18,7, 11,7, 4Η), 1,26 (к, ΙΗ), 0,89 - 0,75 (т, ΙΗ).
189 {2-[(9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}({[6- (трифторметил)пирид ин-3- ил1метил ))амин 420,3 δ 8,83 - 8,56 (т, 2Η), 8,35 (ί, Д = 7,6, ΙΗ), 7,96 (ύφ Д = 19,3, 8,7, ΙΗ), 7,87 - 7,75 (т, 2Η), 7,71 (ί, Д = 9,2, ΙΗ), 4,16 (к, 2Η), 3,84 (ύφ Д = 8,5,4,4, ΙΗ), 3,71 (ί, Д = 10,0, ΙΗ), 3,07 (ύφ Д = 11,7, 6,8, ΙΗ), 2,55 (ύί, Д = 25,6, 11,9, 2Η), 2,43 - 2,21 (т, ЗН), 2,10 (φ Д = 14,2, ΙΗ), 1,90 (ύύφ Д = 26,1,14,9, 6,7, 2Η), 1,76 1,62 (ίίί, ΙΗ), 1,60 1,34 (т, 4Η), 1,33 - 1,09 (т, ΙΗ), 0,76 (ύί, Д = 12,8, 8,8, ΙΗ).
190 [(5-бромфуран-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9-ил]этил})амин 421 δ 8,75 (ύ, Д = 4,8, ΙΗ), 8,24 (1, Д = 7,7, ΙΗ), 7,86 7,58 (ηι, 2Η), 6,44 (ύ, Д = 3,3, ΙΗ), 6,28 (ύ, Д = 3,3, ΙΗ), 4,07 (8, 2Η), 3,94 - 3,79 (т, ΙΗ), 3,72 (1, Д = 10,1, ΙΗ), 3,01 (ύφί = 11,1,6,0, ΙΗ), 2,56 (ι,1 = 9,9, ΙΗ), 2,49-2,11 (т, 4Η), 2,05 (φ Д = 14,1, ΙΗ), 1,88 (ύύύ, Д = 18,8, 11,0, 6,5, 2Η), 1,78 - 1,31 (т, 5Η), 1,31 1,07 (т, ΙΗ), 0,77 (ύί, Д = 13,1, 8,9, ΙΗ)
191 (2- {2,2-диметил-4-[4(трифторметил (фенил ]оксан-4ил}этил([(2метокси фе нил (мети л ] амин 422,3 5 8,49 (φ Д = 118,7,2Η), 7,50 (ύ, Д = 8,3, 2Η), 7,25 (ύφ Д = 10,3, 4,6, 3Η), 6,96 (ύφ Д = 7,5, 1,5, ΙΗ), 6,79 (ύύύ, Д = 22,1, 14,4, 4,4, 2Η), 6,08 (8, ΙΗ), 3,84 (φ Д = 9,2, 2Η), 3,68 (т, 5Η), 2,64 (δ, ΙΗ), 2,09 (ηι, 3Η), 1,90 (т, ΙΗ), 1,77 (ύύ, Д = 12,7, 4,5, ΙΗ), 1,58 (ύύφ Д = 14,0,10,8, 10,1, 2Η), 1,12 (а, ЗН), 0,55 (δ, ЗН),
192 {2-[2,2,6,6тетраметил-4(пиридин-2-ил)оксан4- ил]этил}({[6- (трифторметил)пирид ин-3- ил]метил })амин 422,3 δ 8,79 - 8,63 (т, 2Η), 8,31 (I, Д = 7,9, ΙΗ), 8,05 7,90 (т, 2Н), 7,87 - 7,61 (т, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 2,82 (ύύ, Д = 10,0, 6,6, 2Н), 2,54 (ф Д = 14,7, 2Н), 2,46 - 2,30 (т, 2Н), 1,95 (ф Д = 14,8, 2Н), 1,32 (δ, 5Н), 0,98 (δ, 5Н).
- 60 025456
193 {[5-(фуран-2ил)тиофен-2ил]метил}({2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5 ] декан9- ил]этил})амин 423,1 δ 9,59 (з, 1Н), 8,56 (4, Д = 4,7, 1Н), 8,05 (I, Д = 7,4, 1Н), 7,57 (4, Д = 8,1, 1Н), 7,46 (44, Д = 12,2, 6,3, 1Н), 7,35 - 7,26 (т, 1Н), 6,93 (44, Д = 19,9, 3,7, 2Н), 6,46 - 6,30 (т, 2Н), 4,08 (з, 2Н), 3,78 - 3,54 (т, 2Н), 3,00 - 2,81 (т, 1Н), 2,46 (Г, Д = 9,7,1Н), 2,30 {(, Д = 10,6, 1Н), 2,13 (444, Д = 17,3, 16,1, 9,3, ЗН), 1,89 (4, Д = 14,2, 1Н), 1,72 (444, Д = 13,9, 9,5, 4,3,2Н), 1,54 (44, Д = 21,6,14,5, 1Н), 1,48 - 1,23 (т, 4Н), 1,06 (4. Д = 13,2, 1Н), 0,65 (41, Д = 13.3, 8,9, 1Н)
194 [(5-хлортиофен-2ил)метил]({ 2-[4-(4фторфенил)-1оксаспиро[5.5]ундека н-4- ил]этнл ))амин 423,2 δ 7,13 (44, Д = 8,9,5,1, 2Н), 6,95 (44, Д = 15,5, 6,8, 2Н), 6,69 (ς, Д = 3,9, 2Н), 3,81 (з, 2Н), 3,62 (4, Д = 13,8, 2Н), 2,68 (т, 1Н), 2,11 (44, Д = 22,2,13,8, ЗН), 1,84 (т, 1Н), 1,54 (т, 4Н), 1,30 (т, 4Н), 1,05 (4, Д = 11,4, 4Н), 0,63 (т, 1Н).
195 (1 -бе нзотиофе н-2илметилХ {2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро [4.5 ] декан9-ил]этил})амин 424 δ 9,53 (4, Д = 105,8, 2Н), 7,77 - 7,66 (т, 2Н), 7,36 - 7,32 (т, 2Н), 7,15 (44, Д = 8,8, 5,2, ЗН), 6,96 ((, Д = 8,6, 2Н), 3,96 (в, 2Н), 3,75 - 3,63 (т, 2Н), 2,75 (з, 1Н), 2,33 (3,1Н), 2,19 - 2,16 (т, ОН), 2,15-1,71 (т, 6Н), 1,71 - 1,29 (т, 6Н), 1,22 (з, 1Н), 0,77 (4(, Д= 13,5, 9,0,1Н).
196 (1 -бе нзотиофе н -3 илметилХ {2-[(9Ю-9(4- фторфенил)-6оксас пиро [4,5 ] декан9- ил]этил))амин 424 δ 8,67 (4, Д = 139,8, 2Н), 7,76 - 7,61 (т, 1Н), 7,56 - 7,39 (т, 1Н), 7,34 - 7,25 (т, ЗН), 6,98 (44, Д = 8,8, 5,1, 2Н), 6,84 (£, Д = 8,6, 2Н), 3,89 (δ, 2Н), 3,71 - 3,54 (т, 2Н), 2,66 (з, 1Н), 2,21 (з, 1Н), 2,07 1,89 (т, 2Н), 1,89 - 1,60 (т, 4Н), 1,60 - 1,45 (т, 2Н), 1,44- 1,24 (т,4Н), 1,19-1,07 (т, 1Н),0,67 (41, Д = 13,8, 8,9, 1Н).
197 [(5-фтор-1бензотиофен-2ил)метил]( [ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро [4.5 ] декан9- ил]этил[)амин 425 δ 8,47 (8, 1Н), 7,69 (8, 2Н), 7,42 (4, Д = 9,2, 1Н), 7,30 (44, Д = 10,5, 9,5, ЗН), 7,13 (δ, 2Н), 4,21 (4, Д = 13,3, 2Н), 3,73 (з, 2Н), 3,16 - 2,91 (т, 1Н), 2,82 2,52 (т, 1Н), 2,27 (4, Д = 14,8, 2Н), 2,21 - 2,09 (т, 1Н), 2,08 1,94 (т, 1Н), 1,85 (4, Д = 13,6, 1Н), 1,65 (з, 4Н), 1,43 (4, Д = 38,4, ЗН), 1,18 - 1,02 (т, 1Н), 0,75-0,60(ιη, 1Н).
198 [(5- цик лопе нтилтиофен 2-ил)метил]( {2-[(9К)9- (пиридин-2-ил)-6оксас пиро [4,5 ] декан9- ил]этил[)амин 425,1 δ 12,19 - 12,13 (т, ОН), 8,69 (4, Д = 4,7, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,80 - 7,59 (т, 2Н), 6,90 (4, Д = 3,5,1Н), 6,67 (4, Д = 2,9,1Н), 4,14 (б, 2Н), 3,82 (4, Д = 12,7, 2Н), 3,73 (4, Д = 93, 1Н), 3,17 ((, Д = 8,3, 1Н), 3,02 (б, 1Н), 2,58 (б, 1Н), 2,31 (4, Д = 14,1,4Н), 2,05 (44, Д = 33,0, 10,0, ЗН), 1,90 - 1,74 (т, 4Н), 1,68 (4(, Д = 12,1, 9,1, ЗН), 1,51 (444, Д = 13,4, 10,8, 5,9, 6Н), 1,18 (б, 1Н), 0,79 (б, 1Н).
199 [(4- фенилфенил)метил]( ( 2-[(9К)-9-(пиридин-2ил)-6- оксас пиро [4.5 ] декан9-ил]этил})амин 427,3 8 8,59 (4, Д = 4,9,1Н), 8,18 (1, Д = 7,4,1Н), 7,75 7,52 (т, 2Н), 7,47 - 7,38 (т, 4Н), 7,35 - 7,29 (т, 2Н), 7,29 - 7,21 (т, ЗН), 3,91 (8, 2Н), 3,70 (41, Д = 12,3, 4,2,1Н), 3,57 (I, Д = 9,7, 1Н), 2,92 (з, 1Н), 2,40 (44, Д = 26,0, 12,7, 2Н), 2,30 - 2,04 (т, ЗН), 2,04 - 1,84 (т, 1Н), 1,76 (444, Д = 27,2, 15,3, 6,8, 2Н), 1,65-1,21 (т, 5Н), 1,07 (44, Д = 14,4, 5,6, 1Н), 0,67(4(,1= 13,0,9,0,1Н).
- 61 025456
200 [(3- фенилфенил)метил] ({ 2-[(9К.)-9-( пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил) )амин 427,3 δ 8,44 (й, Д = 4,1, 1Н), 7,96 (¢,1 = 7,1, 1Н), 7,53 7,43 (ш, 5Н), 7,42 - 7,26 (ш, ЗН), 7,19 (з, ЗН), 3,94 (з, 1Н), 3,82 - 3,45 (ш, 2Н), 2,73 (з, 2Н), 2,44 (з, 1Н), 2,31 (й, 1 = 10,6, 1Н), 2,15 (й, Д = 13,2, ЗН), 1,86 (й, Д = 14,1, 1Н), 1,70 (I, Д = 9,7, 2Н), 1,56 (з, 1Н), 1,50 - 1,22 (ιη, 5Н), 1,06 (з, 1Н), 0,66 (йй, Д = 13,3,9,0,1Н).
201 бензил({2-[9-(4- бромфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 428,2 δ 9,51 (з, 1Н), 9,15 (з, 1Н), 7,42 (й, Д = 8,6, 2Н), 7,30 (ш, ЗН), 7,16 (йй, Д = 7,3, 2,1, 2Н), 7,06 (й, Д = 8,7, 2Н), 3,68 (ш, 4Н), 2,62 (ш, 1Н), 2,19 (ш, 1Н), 2,04 (йй, Д = 22,4, 13,9, 2Н), 1,93 (ηι, 1Н), 1,85 (т, ЗН), 1,60(111, 2Н), 1,45 (ййй, Д = 21,1,16,1,8,8, 5Н), 1,25 (т, 2Н), 0,77 (й(, Д = 13,2, 8,7, 1Н).
202 2-амино-4-хлор-5[({2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил ]этил} амино)метил ]тиофен-3карбонитрил 431 1Н ЯМР (400 МГц, €Η3€Ν) δ 8,57 (йй, Д = 4,9, 1,0, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,48 (й, Д = 8,1, 1Н), 7,31 (ййй, Д = 7,5,4,9, 0,9,1Н), 6,13 (з, 2Н), 4,06 (з, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,87 (й, Д = 13,5, 1Н), 1,57 (т, 8Н), 1,10 (т, 1Н), 0,71 (т, 1Н).
203 {2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил}({2Н,ЗНтиено[3,4Ь ] [ 1,4] диоксин-5 илметил})амин 432 δ 7,21 (йй, Д = 9,0, 5,1, 2Н), 7,03 ((, Д = 8,6, 2Н), 6,33 (з, 1Н), 4,13 (з, 4Н), 3,90 (з, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,01 (Ьгз, 1Н), 2,77 (1, Д = 13,7,1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,17 (й, Д = 14,0,1Н), 2,02 (01, Д = 14,7,9,5, 2Н), 1,89 (иг, 2Н), 1,78 (й, Д = 10,1,1Н), 1,68 (ййй, Д = 16,9,10,6, 5,8, 2Н), 1,46 (ййй, Д = 17,8,10,0, 5,9, 4Н), 1,25 (т, 1Н), 0,79 (й(, Д = 13,5, 8,8, 1Н).
204 [(4-фенилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил))амин 433,1 δ 9,71 (з, 4Н), 8,53 (й, Д = 5,0, 1Н), 8,09 ((, Д = 7,6, 1Н), 7,62 (й, Д = 8,1, 1Н), 7,54 - 7,44 (т, 1Н), 7,43 - 7,35 (т, 2Н), 7,32 - 7,19 (т, 5Н), 4,12 (з, 2Н), 3,77 - 3,52 (т, 2Н), 3,00 - 2,76 (т, 1Н), 2,41 (й(, Д = 25,0,11,5, 2Н), 2,18 (1, Д = 17,1, ЗН), 1,90 (й, Д = 14,1, 1Н), 1,73 (ййй, Д = 19,6, 11,4, 6,9, 2Н), 1,55 (йй, Д = 10,0, 4,9,1Н), 1,48 - 1,26 (т, 4Н), 1,04 (в, 1Н), 0,72 - 0,56 (т, 1Н).
205 [(5-фенилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 433,1 δ 9,74 {Ьгз, 1Н), 7,62 (й, Д = 8,1,1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,37 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 7,12 (й, Д = 3,7, 1Н), 7,04 (й, Д = 3,7, 1Н), 5,23 (Ьгз, 1Н), 4,19 (тг, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,02 (й, Д = 6,5, 1Н), 2,59 (1, Д = 9,1, 1Н), 2,39 ((, Д = 10,1, 1Н), 2,22 (йй, Д = 29,2,10,0, ЗН), 1,96 (й, Д = 14,1, 1Н), 1,80 (I, Д = 11,0, 2Н), 1,62 (йй, Д = 14,1, 7,4,1Н), 1,44 (ййй, Д = 16,8, 16,4,7,5, 4Н), 1,13 (т, 1Н), 0,73 (йг, Д = 12,7, 8,8, 1Н).
206 [(5- метансульфонилтиоф ен-2-нл)метил]({2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 435 δ 8,67 (й, Д = 5,0, 1Н), 8,32 (1, Д = 8,0, 1Н), 7,79 (й, Д = 7,9, 2Н), 7,59 (й, Д = 3,8,1Н), 7,22 (й, Д = 3,8, 1Н), 4,31 (й, Д = 6,2, 2Н), 3,84 (к, 1Н), 3,74 (з, 1Н), 3,18 (з, 1Н), 3,05 (з, 2Н), 2,54 (I, Д = 10,3, 2Н), 2,31 (й, Д = 13,3, 2Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,89 (й, Д = 13,8, ЗН), 1,81 - 1,64 (т, 1Н), 1,64- 1,37 (т, ЗН),
- 62 025456
9- Ил]ЭТИЛ } )амин 1,28 (к, 2Н), 0,81 (б, Л = 13,2, 1Н).
207 [ (4-бро мтиофен -3 ил)метил]({2-[(9Ю-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил })амин 435 δ 11,51 (8, 1Н), 9,44 (8, 1Н), 8,69 8,58 (ш, 1Н), 8,14 (Ιό, Л = 8,0,1,6,1Н), 7,68 - 7,56 (гп, 2Н), 7,52 (б, Л = 3,4, 1Н), 7,21 (б, Л = 3,3, 1Н), 4,01 <8, 2Н), 3,82 - 3,54 (ш, 2Н), 2,97 ((б, Л = 11,5, 5,7,1Н), 2,62 - 2,43 (т, 1Н), 2,41 - 2,12 (т, 4Н), 2,02 - 1,89 (т, 1Н), 1,78 (ббб, Л = 18,6, 11,9, 6,5, 2Н), 1,60 (б(, Л = 13,5, 7,7,1Н), 1,55 - 1,30 (т, 4Н), 1,10 (б, Л = 4,1, ОН), 0,67 (бс, Л = 13,1, 8,9,1Н).
208 [ (4-бро мтиофен -2ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил })амин 435Д δ 8,59 (б, Л = 4,0, 1Н), 8,13 ((, Л = 7,1, 1Н), 7,65 (б, Л = 8,2,1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,23 (б, Л = 1,4, 1Н), 7,04 (б, Л = 1,2, 1Н), 4,19 (£, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,84 (8, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,25 (б, Л = 13,0, ЗН), 1,97 (б, Л = 14,0, 1Н), 1,83 (б, Л = 9,4, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 1,48 (бб, Л = 24,0, 15,8, 4Н), 1,17 (Ьг8, 1Н), 0,77 (т, 1Н).
209 [ (5-бро мтиофен -2 ил)метил]({2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил})амин 435,1 δ 8,61 (б, Л = 4,3, 1Н), 8,14 (I, Л = 7,9, 1Н), 7,65 (б, Л = 8,1, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 6,94 (б, Л = 3,8, 1Н), 6,89 (б, Л = 3,8, 1Н), 4,14 (8, 2Н), 3,76 (т, ЗН), 2,99 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,38 (б, Л = 9,8,1Н), 2,26 (б, Л = 13,9, ЗН), 1,97 (б, Л = 14,1, 1Н), 1,82 (I, Л = 9.Ί, 2Н), 1,67 (8, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,16 (8, 1Н), 0,75 (б(,Л= 13,4, 9,2, 1Н).
210 [ (2-бро мтиофен -3 ил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9-ил]этил })амин 436 δ 8,66 (б, Л = 5,3, 1Н), 8,21 (б, Л = 7,2, 1Н), 7,85 7,58 (т, 2Н), 7,33 (б, Л = 5,7,1Н), 7,09 (б, Л = 5,7, 1Н), 4,02 3,63 (т, ЗН), 3,10 2,97 (т, 2Н), 2,61 ((, Л = 9,1, 1Н), 2,43 (б, Л = 11,0, 1Н), 2,30(6, Л = 13,6, ЗН), 2,04 (8, 1Н), 1,94 - 1,80 (т, 2Н), 1,69 (5, 1Н), 1,64 - 1,40 (111, 4Н), 1,20 (8, 1Н), 0,86 - 0,68 (111, 1Н).
211 [(5-бромфуран-2- ил)метил]({2-[(9К)-9- (4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 436 δ 9,07 (б, Л = 116,7, 2Н), 7,16 - 7,06 (т, 2Н), 7,01 - 6,89 (т, 2Н), 6,25 (б, Л = 3,4, 1Н), 6,17 (я, 1Н), 3,83 (δ, 2Н), 3,76 - 3,58 (т, 2Н), 2,66 (δ, 1Н), 2,23 (8,1Н), 2,09 (б, Л = 14,0,1Н), 2,04 - 1,96 (т, 1Н), 1,95 - 1,66 (т, 4Н), 1,66 - 1,50 (т, 2Н), 1,50 1,28 (т, 4Н), 1,28 - 1,13 (т, 1Н), 0,71 (б(, Л = 13,6, 8,8, 1Н).
212 [2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил)({[6- (трифторметил)пирид ин-3- ил]метил})амин 437,2 5 8,63 (8,1Н), 7,83 (б, Л = 8,3,1Н), 7,68 (б, Л = 8,0, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,21 (бб, Л = 8,9, 5,1, ЗН), 7,05 (а, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 3,75 (бб, Л = 11,3,7,3, 2Н), 2,842,58 (т, 1Н), 2,44 - 2,04 (т, ЮН), 2,02 - 1,75 (т, 5Н), 1,74 - 1,56 (т, ЗН), 1,59 - 1,33 (т, 5Н), 1,33 - 1,19 (т, 1Н), 0,78 (б, Л = 13,6, 1Н).
213 [(4-бромфуран-2ил)метил]( {2-[(9К)-9(4-фторфен ил) -6 оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил })амин 437,9 δ 7,38 (б, Л = 0,6, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,22 (б, Л = 5,2, 2Н), 7,08 (б, Л = 8,5, 2Н), 3,75 (бб, Л = 11,7, 7,1, 2Н), 2,73 (δ, 1Н), 2,30 (б, Л = 4,5, 2Н), 2,17 (б, Л = 13,5, 1Н), 2,10 (б, Л = 13,9, 1Н), 2,05 - 1,95 (т, 1Н), 1,94 (к, 2Н), 1,79 (б, Л = 9,8,1Н), 1,74 - 1,62 (т, 2Н), 1,49 (бг, Л = 16,4,10,6,4Н), 1,28 (β, 2Н),
- 63 025456
0,80 (й, й = 13,7, 1Н).
214 [ 2-[(9К)-9-(пиридин- 2-ил)-6- оксаспиро[4,5]декан- 9- ил]этил}({[5-(тиофен2-ил)тиофен-2ил]метил})амин 439 δ 8,52 (й, й = 5,3,1Н), 7,96 (1, й = 7,9, 1Н), 7,50 (й, й = 8,1, 1Н), 7,40 (йй, й = 16,2, 10,4,1Н), 7,24 7,10 (т, 1Н), 7,03 (йй, й = 3,6,1,0,1Н), 6,98 - 6,81 (т, ЗН), 4,07 (к, 2Н), 3,80 - 3,49 (т, 2Н), 2,90 (й, й = 11,1, 2Н), 2,16(8, 5Н), 1,87 (й,й= 14,0, 1Н), 1,71 (йй, й = 11,5, 7,2, 2Н), 1,54 (й, й = 6,1,1Н), 1,36 (ййй, й = 16,8,12,9, 6,1, 5Н), 1,05 (в, 1Н), 0,82 0,54 (т, 1Н).
215 {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил}{([6(тр ифторметил) пирид ин-3- ил]метил })а.\1ип 439,3 δ 8,62 (8, 1Н), 7,84 (й, й = 8,2, 1Н), 7,66 (й, й = 8,2, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,04 (8, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 3,71 (й, й = 12,1, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,19 (т, ЗН), 1,98 (т, 1Н), 1,68 (М, ЗН), 1,40 (й, й = 7,6, 2Н), 1,04 (в, 1Н), 0,83 (1, й = 7,5, 4Н), 0,54 (й, й = 7,3, ЗН).
216 [(5-хлор-1беюотиофен-3ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил))амин 442 δ 8,61 (й, й = 4,9, 1Н), 8,44 (8,1Н), 8,17 (в, 1Н), 7,93 (й, й = 5,5, 1Н), 7,69 (й, й = 8,1, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,50 (й, й = 5,5,1Н), 7,28 (8,1Н), 3,82 (в, ЗН), 3,17 (йй, й = 16,8, 10,9, 1Н), 2,75 (1, й = 8,9, 1Н), 2,47 ((, й = 9,7, 1Н), 2,32 (й, й = 13,9, ЗН), 2,10 1,98 (т, 1Н), 1,87 (йй, й= 12,1, 7,1, 2Н), 1,781,62 (т, 1Н), 1,48 (йй, й = 23,5, 18,9, 5Н), 1,18 (в, 1Н), 0,77 (й(, й = 13,2, 9,0,1Н).
217 [(5-бром-4метилтиофен-2ил)метил](( 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил))амин 449 δ 10,10 - 9,21 (т, 1Н), 8,53 (й, й = 3,9,1Н), 7,90 (гй, й = 7,9, 1,6, 1Н), 7,45 (й, й = 8,1, 1Н), 7,38 (йй, й = 7,0, 5,4, 1Н), 6,69 (в, 1Н), 4,02 - 3,86 (т, 2Н), 3,74 - 3,55 (т, 2Н), 2,85 (йй, Л = 11,4, 5,9, 1Н), 2,47 - 2,33 (т, 1Н), 2,31 - 2,09 (т, ЗН), 2,09 1,93 (т, 4Н), 1,87 (й, й = 14,0, 1Н), 1,69 (й(, й = 14,4, 6,1, 2Н), 1,57 (й, й = 5,4, 1Н), 1,38 (ййй, й = 26,7, 14,6, 8,4, 4Н), 1,04 <8, 1Н), 0,73 - 0,56 (т, 1Н).
218 [(4-бром-5- метилтиофен-2ил)метил](( 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил})амин 449 δ 8,72 (й, й = 4,9, 1Н), 8,26 (й, й = 7,7, 1Н), 7,74 (йй, й = 16,7, 7,1, 2Н), 6,92 (в, 1Н), 4,21 (й, 1Н), 3,90 - 3,78 (т, 2Н), 3,74 (й, й = 9,6,1Н), 3,02 (в, 1Н), 2,51 (йй, й = 52,4,11,0, 2Н), 2,39 - 2,16 (т, 6Н), 2,05 (й, й = 13,8, 1Н), 1,87 (й, й = 9,5, 2Н), 1,69 (в, 1Н), 1,63 - 1,41 (т, 4Н), 1,24 (й, й = 30,9, 1Н), 0,81 (в, 1Н).
219 [(З-бром-5- метилтиофен-2- ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил])амин 449 δ 8,61 (й, й = 4,9,1Н), 8,02 (й, й = 7,9, 1Н), 7,69 - 7,41 (т, 2Н), 6,68 (й, й = 1,0, 1Н), 4,23 (Ч, й = 14,2, 2Н), 3,90-3,59 (т, 2Н), 3,10 (в, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,36 - 2,13 (т, 5Н), 1,96 (й, й = 13,9, 1Н), 1,82 (й, й = 9,9, 2Н), 1,75 - 1,62 (т, 1Н), 1,62 - 1,38 (т, 4Н), 1,24 - 1,05 (т, 1Н), 0,74 (й, й = 13,2,1Н).
220 [(4-бром-Зметилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан9- 449 δ 8,61 (й, й = 5,2, 1Н), 8,09 (I, й = 7,7, 1Н), 7,71 7,49 (т, 2Н), 7,30 (8, 1Н), 4,21 (й, й = 4,3, 2Н), 4,00 - 3,59 (т, 2Н), 3,05 (в, 1Н), 2,64 (в, 1Н), 2,31 (й, й = 14,5, 2Н), 2,25 (й, й = 13,7, 2Н), 2,18 (8, ЗН), 1,96 (й, й = 13,9,1Н), 1,82 (йй, й = 12,0, 7,2, 2Н), 1,68 (в, 1Н), 1,61 - 1,40(т,4Н), 1,17 (в, 1Н),0,92-
- 64 025456
ил]этил})амин 0,64 (т, 1Н).
221 <2-[4-(4-фторфенил)1- оксаспиро[5.5 ] ундека н-4- ил]этил}({[6- (трифторметил)пирид ин-3- ил] метил })амин 451,2 8 8,52 (в, 1Н), 7,73 (4, Д = 9,6, 1Н), 7,57 (4, Д = 8,0, 1Н), 7,11 (44, Д = 9,0, 5,2, 2Н), 6,94 ((, Д = 8,4, 2Н), 3,83 (в, 2Н), 3,63 (4, Д = 18,0, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 2,12 ((, Д = 13,9, ЗН), 1,70 (т, 5Н), 1,31 (4, Д = 18,3, 4Н), 1,03 (в, 4Н), 0,57 (т, 1Н).
222 [(4-бромтиофен-Зил)метил]({ 2-[{9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил))амин 451,9 δ 9,26 (4, Д = 136,7, 2Н), 7,39 (44, Д = 22,6,19,3, 2Н), 7,10 (44, Д = 8,8, 5,2, 2Н), 6,92 (04, Д = 10,6, 6,6, 2Н), 3,82 (в, 2Н), 3,71 - 3,53 (т, 2Н), 2,64 (в, 1Н), 2,20 (в, 1Н), 2,05 (4,Д= 14,1, 1Н), 1,97(4,1 = 13.9, 1Н), 1,89 ((4, Д = 12,6, 4,6, 1Н), 1,83 - 1,64 (т, ЗН), 1,57 (444, Д = 14,0, 9,6, 4,7, 2Н), 1,49 1,25 (т, 4Н), 1,17 (0, Д = 13,2, 1Н), 0,69 (4г, Д = 13,8, 8,8, 1Н).
223 [(4-бромтиофен-2- ил)метил]( [ 2-[{9К)-9(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 452,1 5 9,38 (4, Д = 89,0, 2Н), 7,16 - 7,03 (т, ЗН), 6,96 (I, Д = 8,6, 2Н), 6,84 (4, Д = 1,3,1Н), 3,86 (в, 2Н), 3,70 - 3,55 (т, 2Н), 2,62 (44, Д = 12,1, 7,7, 1Н), 2,18 (44, Д = 11,9, 7,8, 1Н), 2,02 (44, Д = 32,5, 14,0, 2Н), 1,91-1,63 (т, 4Н), 1,64 - 1,50 (т, 2Н), 1,49 - 1,25 (т, 4Н), 1,16 (44, Д = 14,0, 6,1, 1Н), 0,69 (4(, Д = 13,5, 8,8, 1Н).
224 [(5-бромтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 452,1 δ 9,31 (4, Д = 92,6, 2Н), 7.15 - 7.04 (т, 2Н), 6,95 (1, Д = 8,6,2Н), 6,82 (4, Д = 3,8,1Н), 6,67 (4, Д = 3,8, 1Н), 3,82 (в, 2Н), 3,70 - 3,53 (т, 2Н), 3,44 (в, 1Н), 2,62 (44, Д = 12,0, 7,6, 1Н), 2,18 (44, Д = 11,8, 7,9, 1Н), 2,02 (44, Д = 31,6, 14,0, 2Н), 1,93 - 1,64 (т, 4Н), 1,57 (444, Д = 12,1, 8,5, 3,8, 2Н), 1,52 - 1,25 (т, 4Н), 1,16 (44, Д = 14,9, 5,1,1Н), 0,69 (41, Д = 13,6, 8,8, 1Н).
225 дибензил({2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9-ил]этил) )амин 458,3 δ 7,27 (т, 17Н), 7,00 (44, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,86 (1, Д = 8,6, 2Н), 4,24 (в, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,55 (4, Д = 3,4, 2Н), 2,59 (т, 1Н), 2,22 (т, 12Н), 1,86 (44, Д = 75,2, 14,8. 7Н), 1,59 (44, Д = 44,5, 9,1, 2Н). 1,38 (т, 6Н), 1,18 (в, 1Н), 1,11 (в, 1Н), 0,68 (т, 1Н).
226 дибензил({2-[2,2- дютил-4-(4- фторфенил)оксан-4- ил]этил})амин 460,3 δ 7,27 (4, Д = 34,4, 7Н), 7,18 (в, 4Н), 6,98 (44, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,84 ((, Д = 8,6, 2Н), 4,25 (в, 2Н), 3,85 (4, Д = 46,4, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 2,57 (4, Д = 4,7, 2Н), 2,12 (4, Д = 4,0, 2Н), 1,97 (т, ЗН), 1,73 (4, Д = 4,8, 1Н), 1,44(8, 1Н), 1,38 (44, Д = 13,8, 7,5, ЗН), 1,23 (т, 1Н), 0,90 (т, 1Н), 0,70 (4(, Д = 10,8, 7,4,4Н), 0,40 (1, Д = 7,4, ЗН).
227 [(4-бром-Зметилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил])амин 465,9 δ 7,19 (44, Д = 8,9, 5,1, 2Н), 7,04 (1, Д = 8,6, 2Н), 3,94 (4, Д = 16,3, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,72 (44, Д = 13,8, 6,5, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,15 (4, Д = 12,1, 2Н), 2,07 (в, ЗН), 1,90 (т, 5Н), 1,65 (т, 2Н), 1,47 (т, 4Н), 1,25 (в, 1Н), 0,78 (т, 1Н).
228 [(4-бром-5- 465,9 δ 9,06 (4, Д = 100,4, 2Н), 7,15 - 7,04 (т, 2Н), 6,95
- 65 025456
метилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил})амин (к, 2Н), 6,68 (8,1Н), 3,80 (в, 2Н), 3,73 - 3,57 (ш, 2Н), 2,64 (δ, 1Н), 2,21 (δ, 4Н), 2,07 (δ, 1 = 14,1, 1Н), 1,99 (δ, Д = 13,9, 1Н), 1,94 - 1,64 (ш, 4Н), 1,64 - 1,51 (т, 2Н), 1,51 - 1,26 (т, 4Н), 1,17 (δδ, Д = 13,9, 6,3, 1Н), 0,70 (δ(, Д = 13,7, 8,8, 1Н).
229 [(З-бром-5метилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил!)амин 466 δ 7,20 (т, 2Н), 7,01 (δδ, Д = 11,1, 6,1, 2Н), 6,61 (δ, Д = 1,1,1Н), 4,01 (8, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,61 (Ьгй, 1Н), 2,41 (δ, Д = 0,9, ЗН), 2,32 (т, 1Н), 2,15 (δ, Д = 14,2, 1Н), 2,07 (δ, Д = 13,9, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н), 1,67 (δδδ, Д = 17,0, 10,6, 5,6, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,25 (т, 1Н), 0,78 (δί, Д = 13,9, 8,9, 1Н).
230 [(5-бром-4метилтиофен-2ил)метил]({ 2-[(9К)-9(4-фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан9- ил]этил])амин 466,9 δ 7,20 (δ, Д = 5,2, 2Н), 7,06 (δ, Д = 8,5, 2Н), 6,85 ((, Д = 3,6, 1Н), 3,91 (δ, 2Н), 3,81 - 3,62 (т, 2Н), 2,71 (δ, 1Н), 2,28 (δ, 1Н), 2,07 (8, 6Н), 1,91 (δ, Д = 13,8, 2Н), 1,79 (δ, Д = 10,3,1Н), 1,69 (δδδ, Д = 14,1,9,4, 4,7, 2Н), 1,59 - 1,37 (т, 4Н), 1,28 (δ, 1Н), 0,80 (δδ, Д = 8,8,4,9, 1Н).
231 {2-[2,2-диэтил-4-(4фторфенил)оксан-4ил]этил )бис(тиофен2-илметил)амин 472,2 δ 7,31 (δ, Д = 4,9, 2Н), 7,07 (δδ, Д = 8,9, 5,2, 2Н), 6,99 (8,2Н), 6,95 (δ, Д = 4,5, 2Н), 6,89 (I, Д = 8,6, 2Н), 4,24 (δ, 2Н), 3,58 (δί, Д = 23,8, 6,6, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 2,06 (δ, Д = 14,0, 4Н), 1,82 (т, 2Н), 1,51 (δ, Д = 14,3, ЗН), 1,25 (т, 2Н), 0,94 (δδ, Д = 14,6, 7,4, 1Н), 0,74 (I, Д = 7,5, 4Н), 0,42 (I, Д = 7,4, ЗН).
232 [(4,5-дибромтиофен- 2-ил)метил]((2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 514,8 3 8,61 (δδ, Д = 5,3, 1,3, 1Н), 8,13 (ίδ, Д = 8,0,1,7, 1Н), 7,64 (δ, Д = 8,2, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 6,94 (δ, 1Н), 4,40 (Ьгз, 1Н), 4,11 (δ, 2Н), 3,77 (δδδ, Д = 36,9, 13,7, 7,2, 2Н), 2,98 (Ιδ, Д = 11,3, 6,0, 1Н), 2,54 (ίδ, Д = 11,2, 4,3,1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,22 (т, ЗН), 1,98 (δ, Д = 14,0,1Н), 1,83 (δί, Д = 18,5,9,2, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,21 (δ, Д = 37,1,1Н), 0,75 (δί, Д = 13,1,9,0, 1Н).
233 [(3,4-дибромтиофен- 2-ил)метил]({2-[(9К)- 9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил1этил])амин 514,8 δ 8,39 (δ, Д = 4,0,1Н), 7,67 (ί, Д = 7,0,1Н), 7,38 (δ, 1Н), 7,28 (δ, Д = 8,1,1Н), 7,18 (в, 1Н), 4,22 (δ, Д = 18,2, 2Н), 3,65 (δδ, Д = 11,2, 7,1, 2Н), 3,09 - 2,85 (т, 1Н), 2,60 (δ, 1Н), 2,22 (δδ, Д = 25,9, 13,8, 2Н), 2,10 - 1,83 (т, 2Н), 1,87 - 1,50 (т, 4Н), 1,36 (δδ, Д = 18,7, 10,7, ЗН), 1,02 (δ, 2Н), 0,68 - 0,50 (т, 1Н).
234 [(4,5-дибромтиофен- 2-ил)метил]({2-[(9К)- 9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил})амин 531,8 δ 7,20 (т, 2Н), 7,05 (ί, Д = 8,6, 2Н), 6,81 (δ, 1Н), 3,91 (δ, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,60 (Ьгз, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,31 (ίδ, Д= 12,1,4,7, 1Н), 2,15 (δ, Д = 14,1, 1Н), 2,08 (δ, Д = 13,9, 1Н), 1,88 (т, 4Н), 1,67 (δδδ, Д = 15,1, 10,2, 5,0, 2Н), 1,46 (δδδ, Д = 27,4, 14,5, 7,2, 4Н), 1,24 (δδ, Д = 10,5,5,6,1Н), 0,78 (δί, Д = 13,5, 8,8,1Н).
235 [(3,4-дибромтиофен- 2-ил)метил]({2-[(9К)- 9-(4- фторфенил)-6- 531,8 δ 7,35 (з, 1Н), 7,11 - 7,06 (т, 2Н), 6,94 (δδ, Д = 14,3, 5,7, 2Н), 4,05 (з, 2Н), 3,75 - 3,56 (т, 2Н), 2,70 (δδ, Д = 11,9, 7,4, 1Н), 2,25 (δδ, Д = 11,7, 7,3, 1Н), 2,08 (δ, Д = 14,7, 1Н), 1,99 (δ, Д = 13,9, 1Н),
- 66 025456
оксаспиро[4.5]декан- 9- ил]этил))амин 1,95 - 1,65 (ш, 4Н), 1,65 - 1,50 (ш, 2Н), 1,50 1,29 (ш, 4Н), 1,16 (άά, 1 = 14,8, 7,3, 1Н), 0,70 (άί, 1 = 13,6, 8,8, 1Н).
236 [(2- фторфенил)метил]( ]2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил})амин 369 δ 8,82 (в, 2Н), 8,61 (άά, I = 4,8, 1,2,1Н), 7,85 (Ιά, 1 = 7,8, 1,8, 1Н), 7.51 (т, ЗН), 7,30 (т, ЗН), 5,22 (в, 2Н). 4.12 (ά, 1 = 5.3, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 2,90 (ά, I = 4,5, 1Н), 2,39 (т, ЗН), 2,08 (ίά, Д = 12,8, 4,4, 1Н), 1,54 (т, 7Н), 1,02 (άά, 1 = 12.3, 5,8, 1Н), 0,68 (άί. I = 13.3. 8.9, 1Н).
237 [(2- бромфенил) метил] ( ]2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил] этил} )амин 429 δ 8,93 (в, 2Н), 8,60 (άά. 1 = 4,8, 1,2, 1Н), 7,83 (ίά, 1 = 7,8, 1,9, 1Н), 7,71 (άά, ί = 8,0, 1,1, ΙΗ), 7,50 (т, ЗН), 7,33 (т, 2Н), 4,18 (в, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 2,94 (з, 1Н), 2,43 (1,1 = 12,2, ЗН), 2,11 (Ιά, ί = 12,8, 4,4. ΙΗ). 1,89 (т, 2Н), 1,55 (т, 7Н), 1,01 (т, 1Н), 0,67 (άι, 1 = 13,3, 8,9, 1Н).
238 [(2х лорфенил )мегил] (( 2-[(9К)-9-(пиридин2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил] этил} )амин 385 δ 8,75 (άά, ί = 5,4, 1,2, ΙΗ), 8,52 (в, ЗН), 8,22 (ίά, I = 8,0, 1,7, ΙΗ), 7,77 (ά, 1 = 8,2, ΙΗ), 7,67 (άάά, 1 = 7,5, 5,4,0,9, ΙΗ), 7,42 (т, 4Η), 4,20 (ά, 1 = 14,0, 2Η), 3,72 (οι, 2Η), 3,05 (ίά, I = 12.0, 5,1, ΙΗ), 2,53 (ίά. 1 = 12.0, 4,4, ΙΗ), 2,36 (т, ЗН), 2,17 (т, ΙΗ), 2.01 (ά, 1 = 14,2, ΙΗ), 1,79 (άάά, I = 9,3, 6,7,3,4, 2Η), 1,52 (т, 5Η), 1,17 (т, ΙΗ), 0,78 (άί, ί = 12,9, 8,8, ΙΗ).
239 [(2- метилфенил)метил] ({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил] этил} )амин 365,1 δ 8,81 (άά, I = 5,7, 1,3, ΙΗ), 8,43 (ίά, 1 = 8.0, 1,7, ΙΗ), 7,98 (в, ΙΗ), 7,92 (ά, 1 = 8,2, ΙΗ), 7,86 (άάά, 1 = 7,6, 5,7, 1,0, ΙΗ), 7,27 (т, 2Η), 7,18 (ηι, 2Η), 3,98 (в, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,98 (ά, 1 = 4.4, 1Н), 2.44 (т. 2Н), 2,36 (т, 5Н), 2.25 (άά. 1 = 13,5, 5,4, 1Н), 2,07 (ά, 1 = 14,3, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, 1Н), 0,83 (άί, 1 = 13,0, 8,8, 1Н).
240 ]2-[{9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил}({[2- (трифторметил)фен ил]метил])амин 419,1 δ 8,71 (άά, I = 5,3, 1,2, ΙΗ), 8,18 (ίά, .1 = 8,0, 1.7, ΙΗ), 7,79 (ά, 1 = 7,8. ΙΗ). 7,75 (ά, ί = 8.2, ΙΗ), 7,70 (ηι, 2Η), 7,62 (άάά, Д = 13,7, 6,8, 1,2, 2Η), 6,71 (в, 3Η), 4,23 (в, 2Η), 3,75 (άάά, 1 = 17,6, 8,8, 3,7, 2Η), 3,08 (т, ΙΗ), 2,56 (т, ΙΗ), 2,36 (ηι, 3Η), 2,19 (т. ΙΗ), 1,79 (άς, 1 = 7.2, 4.7, 2Η), 1,53 (ηι, 5Η), 1,19 (т, ΙΗ), 0,79 (т, ΙΗ).
241 2-[({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил }амино)мет ил]фенол 367 δ 8,74 (т, ΙΗ), 8,21 (ίά, 1 = 8,0, 1,8, ΙΗ), 7,75 (ά. I = 8,2, ΙΗ), 7,66 (άάά. I = 7,6, 5,4.1.0. ΙΗ). 7,27 (т, ΙΗ), 7,20 (άά, 1 = 7,6, 1,6, ΙΗ), 6,90 (т, 4Η), 4,05 (в, 2Η), 3,72 (άάά, 1 = 12,4, 11,1, 5,4, 2Η), 2,96 (ά, ί = 5,2, ΙΗ), 2,35 (т, 4Η), 2,13 (т, ΙΗ), 1,78 (т, 2Η), 1,51 (т, 5Н), 1,15 (άά, I = 4,0, 2,0, ΙΗ), 0,78 (т, ΙΗ).
242 [(2- 381,1 δ 9,66 (8, ЗН), 8,80 (άά, I = 5,5, 1,2, ΙΗ), 8,31
- 67 025456
метоксифенил)мети л]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил})амин (14, Л = 8,0, 1,7, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,42 (444, Л = 15,9. 8.0, 1,6, 1Н), 7,25 (44, Л =7.5, 1.6, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,96 ((4, Л = 7,5, 1,0, 1Н), 4,04 (а, 2Н), 3,85 (т, 4Н), 3,73 (т, 2Н), 2,97 (4, Л = 4,9. 1Н). 2.37 (т, 4Н), 2,19 (44, Л = 13,2, 5,2, 1Н). 2.04 (4,1 = 14,1. 1Н), 1,81 (444, Л = 14,0, 9,5,4,5, 2Н), 1,81 (444, Л = 14,0, 9,5,4,5, 2Н), 1,54 (т, 5Н), 1,18 (т, 1Н), 0,80 (т, 1Н).
243 [<3- фторфенил)метил]( {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил])амин 369 δ 8,77 (44, Л = 5,4, 1,5, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 8,29 (£4, Л = 8.0, 1.7, 1Н), 7.82 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,74 (44, Л = 7.1, 6,1, 1Н), 7,43 (444. Л = 13.8, 7,5, 1,4, 1Н), 7,19 (т, ЗН), 6,90 (а, ЗН), 4,03 (4, Л = 2,0, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 2,98 (41, Л = 11,4, 5,6, 1Н), 2.42 (444. Л = 29,2. 13,0. 3,8,4Н). 2,18 (т, 1Н), 2,03 (4,1 = 14,1, 1Н), 1,81 (444, Л = 13,9, 9,4,4,5, 2Н), 1,55 (т, 5Н), 1,20 (444, Л = 9,9, 6,9. 2,4, 1Н), 0,80 (41. Л = 12.9, 8,8, 1Н).
244 [(3- бромфенил)метил]( {2-[(9К.)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил})амин 431 δ 8,75 (44, Л = 5,4, 1,2. 1Н), 8,41 (а, 1Н), 8.25 (£4, Л = 8.0, 1.8, 1Н), 7.79 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,70 (444, Л = 7,6, 5,5, 0,9, 1Н), 7,59 (т, 2Н), 7,36 (444, Л = 22,8, 10,9,4,6, 2Н), 6,76 (а, ЗН), 4,01 (4, Л = 2,3, 2Н), 3,74 (444, Л = 12,3, 11,0, 5,4, 2Н). 2,97 (4. Л = 5,0, 1Н), 2.38 (т, 4Н), 2,16 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (444, Л = 8,6, 7,8, 4,7, 2Н), 1,53 (т, 5Н), 1,20 (т, 1Н), 0,80 (т, 1Н).
245 [(3- хлорфенил)метил]({ 2-[(9К)-9-(пиридин- 2-ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил])амин 385 δ 8.72 (44. Л = 5,4. 1.1, 1Н). 8.57 (а. 1Н). 8,19 (14,1 = 8,0, 1,8, 1Н), 7,74 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,64 (444, Л = 7,6, 5,4, 0,9, 1Н), 7,37 (т, 5Н), 3,99 (4. Л = 2,3, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2.95 (т. 1Н), 2,36 (т, 4Н), 2,12 (14, Л = 12,9, 5,1. 1Н), 1,76 (444,1= 14,2, 9,3, 5,1, 2Н), 1,50 (т, 5Н), 0,77 (41, Л = 13,0, 8,9, 1Н).
246 [(3- метилфенил) метил] ({2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил} )амин 365 δ 8.81 (44, Л = 5,7. 1.3, 1Н). 8.43 (14. Л = 8,0, 1,7, 1Н), 7,98 (а, 1Н), 7,92 (4. Л = 8,2,1Н), 7,86 (444, Л = 7,6, 5,7, 1,0, 1Н), 7,24 (4ς, Л = 19,8, 7,4,4Н), 3,98 (а, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,98 (4, Л = 4,4,1Н), 2,44 (т, 2Н), 2,36 (т, 5Н), 2,25 (44, Л = 13,5, 5,4. 1Н), 2,07 (4, Л = 14.3, 1Н). 1.84 (т. 2Н), 1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, 1Н), 0,83 (41, Л = 13,0, 8,8,1Н).
247 метил 3-[( {2-[(9Н)9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил} амино)мет ил]бензоат 409,1 δ 8,78 (44, Л = 5,5, 1,3, 1Н), 8,33 (14, Л = 8,0, I, 7, 1Н), 8,24 (а. 1Н). 8.04 (т, 2Н), 7.85 (4, Л = 8,2, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,55 (4, Л = 7,7, 1Н), 4,10 (4, Л = 2,0, 2Н), 3,90 (а, ЗН), 3,75 (444, Л = 12,2, 11,0, 5,4, 2Н), 3,00 (44, Л = II. 5,7,1, 1Н), 2,40 (т.4Н), 2,21 (т, 1Н). 2.04 (4, Л = 14,2, 1Н), 1,83 (444,1 = 13,9, 9,2,4,3,
- 68 025456
2Н), 1,51 (4444, 1 = 17,6, 10,1, 8,1, 3,0, 5Н), 1,21 {а, 1Н), 0,82 (44, 1 = 15,6, 6,6, 1Н).
248 3-[({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил }амино)мет ил] фенол 367 5 8,77 (44, 1 = 5,5, 1,2, ΙΗ), 8,30 (14, 1 = 8,0, 1.7, ΙΗ), 7,81 (а, ΙΗ). 7.75 (444, Д =7.6, 5,5, 1,0, ΙΗ), 7,23 (1, Д = 8.1, ΙΗ). 6.85 (41. Д = 3,2, 2,1, 3Η), 6,65 (а, 3Η), 3,96 (δ, 2Η), 3,73 (44, 1 = 13,8, 7,3, 2Η), 2,96 (δ, ΙΗ), 2,36 (ш, 4Η), 2,15 (444, 1 = 9.9. 8.5, 4,7, ΙΗ), 2,03 (4.1 = 14.2, ΙΗ), 1,80 (41, Д = 11,2, 4,8. 2Η), 1,52 (444,1 = 21.7, 12,8, 7,4, 5Η), 1,20 (ш, ΙΗ), 0,80 (4,1 = 13,3, ΙΗ).
249 {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил}({[3- (трифторметил)фен ил]метил})амин 419,1 δ 8,66 (ίη, ΙΗ), 8,07 (14, Д = 7,9, 1,8, ΙΗ), 7,72 (т, 2Η), 7.65 (т. 2Η), 7,54 (ш. 2Η). 6,22 (в, 2Η). 4,08 (4.1 = 3,1, 2Η), 3,71 (т, 2Н), 2,97 (4, 1 = 5,0, 1Н), 2,34 (4444, Д = 25,4, 19,6, 16,7, 4,4, 4Н), 2,09 (т, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 1,49 (т, 5Н). 0.76 (т, 1Н).
250 М-метил-5-[({2- [(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил }амино)мет ил]тиофен-2карбоксамид 414.1 δ 8,78 (44, Д = 5,6, 1,3, 1Н), 8,36 (14, Д = 8,0, 1,7, 1Н), 7,86 (4, Д = 8,2, 1Н), 7,79 (444, Д = 7,6, 5,6. 1.0. 1Н). 7.38 (4, Д = 3.8. 1Н). 7.14 (4, 1 = 3,8, 1Н), 7,06 (4, Д = 3,9, 1Н), 4,21 (δ, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,97 (14, Д = 12,0, 5,1, 1Н), 2,84 (4, Д = 4,7, ЗН), 2,34 (т. 4Н), 2,16 (т, 1Н). 2,03 (4, Д = 14,2, 1Н), 1,80 (44, Д = 12,2. 3.0, 2Н), 1,50 (т, 5Н), 1,20 (т, 1Н), 0,82 (δ, 1Н).
251 Ν-3τιιιι-5-[({2-[(9Κ)- 9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил }амино)мет ил]тиофен-2карбоксамид 428.1 δ 8,78 (44,1 = 5,6, 1,2, 1Н), 8,35 (14, Д = 8,0, 1,7, 1Н), 7,86 (4, Д = 8,2, 1Н), 7,79 (444, Д = 7,6. 5.6,0,9, 1Н). 7,40 (4, Д = 3.8, 1Н), 7,14 (1, Д = 10,7, 2Н), 6,20 (δ, 4Н), 4,21 (4, Д = 1,2, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 2,18 (т, 1Н), 2.03 (4, Д = 14,2. 1Н), 1,81 (т. 2Н). 1.52 (т, 5Н). 1.19 (т, 4Н), 0,80 (т, 1Н).
252 М-метил-3-[({2- [(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил}амино)мет ил]бензамид 408,1 δ 8,75 (44,1 = 5,4, 1,2, 1Н), 8,24 (14, Д = 8,0, 1.7, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,69 (444, Д = 7.6. 5.5, 0,9, 1Н), 7,49 (444. Д = 18.3. 10,6. 4,6, 2Н), 7,33 (δ, 1Н), 4,07 (δ, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 2,88 (4, Д = 4,6, ЗН), 2,47 ((, Д = 10,7, 1Н), 2,36 (44, Д = 12,8, 7,5, ЗН), 2,16 (4. Д = 4,8. 1Н), 1,79 (т, 2Н). 1.50 (444. Д = 18.7, 13,3, 6,9, 5Н), 1,19 (444, Д = 8,3, 7,0, 1,8, 1Н), 0,80(4, Д= 13,3, 1Н).
253 М-этил-3-[({2-[(9К.)- 9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил}амино)мет 422,1 δ 8,70 (44, Д = 5,3, 1,2, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,14 ((4. Д = 7,9, 1,8.1Н), 7,89 (4, Д = 1.4. 1Н). 7.76 (41, Д = 7,3, 1,6, 1Н), 7,71 (4, Д = 8,2, 1Н), 7,59 (444, Д = 7,6, 5,3,0,9, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (в, 1Н), 6.55 (в, ЗН), 4,05 (в. 2Н). 3.70 (т, 2Н).
- 69 025456
ил]бензамид 3,36 (ца, Д = 7,2, 5,7, 2Н), 2,96 (ά, Д = 7,9, 1Н), 2,45 (1, Д = 10,2, 1Н), 2,32 (άά, Д = 21,2, 8,7, ЗН), 2,11 (ά, Д = 5,2, 1Н), 1,77 (пт, 2Н), 1,47 (гп, 5Н). 1.19 (т, 4Н), 0,76 (ά. Д = 13.3, 1Н).
254 [(4- метоксифенил)мети л]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил} )амин 381,1 δ 9,09 (ά. Д = 86,1, 2Н). 8.69 (ά. Д = 5,0, 1Н), 8,29 (ί, Д = 7,7, 1Н), 8,06 (к, ЗН), 7,75 (ш, 2Н), 7,20 (ά, Д = 8,6, 2Н), 6,81 (ά, Д = 8,6, 2Н), 3,89 (8, 2Н), 3,79 (ш, 4Н). 3.66 (ш, 1Н). 2.96 (б, 1Н). 2.43 (άά. Д = 23,4, 11.5. 2Н). 2.27 (1. Д = 16,0, ЗН), 2,01 (ά, Д = 14,2, 1Н), 1,83 (άά, Д = 19,3, 9,5, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 1,14 (ά, Л =7,0,1Н), 0,75 (т, 1Н).
255 4-[({2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан -9- ил]эти л) амино)мет ил]фенол 367 δ 8,76 (άά, Д = 5,5, 1,2,1Н), 8,26 (т, 1Н), 7,80 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,72 (άάά, Д = 7,6, 5,5, 0,9, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,82 (т, 2Н), 3,93 (в, 2Н), 3,73 (άά, Д = 10,7.7.6, 2Н), 2,94 (άά, Д = 11,1, 5,9, 1Н), 2,36 (т, 4Н), 2,13 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,80 (ά, Д = 3,6, 2Н), 1,51 (άά, Д = 9,7, 5,6, 5Н), 1,19 (т, 1Н), 0,81 (к, 1Н).
256 [(2,3- дифторф ен ил) метил ]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил} )амин 387 δ 8,75 (άά, Д = 5,4,1,3, 1Н), 8,26 (Ιά, Д = 8,0, 1,7. 1Н), 7,80 (ά, Д = 8.2.1Н). 7.71 (άάά, Д = 7,5, 5,5,0,9, 1Н), 7,34 (άΐά, Д = 10,0, 7,9, 1,9, 1Н), 7,21 (т, 4Н), 4,11 (в, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,02 (Ιά, Д = 12,0, 5,1, 1Н), 2,49 (Ιά, Д = 12,1, 4,3, 1Н), 2,35 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,01 (ά, Д = 14,1, 1Н), 1,79 (άάά, Д = 11,2, 9,4, 4,1, 2Н), 1,52 (т, 5Н), 1,17 (т, 1Н), 0,78 (άι, Д = 12,9, 8.8, 1Н).
257 [(2,4- дифторф ен ил) метил ]({2-[(9К)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил} )амин 387 δ 8,79 (άά, Д = 5,5,1,3, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 7,84 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,76 (άάά, Д = 7,6, 5,5,0,9,1Н), 7,50 (άά, Д = 14,8, 8,3, 1Н), 7,03 (т, 2Н). 4.08 (в, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3,02 ((ά. Д = 12.0, 5,0, 1Н), 2,42 (т, 4Н), 2,18 (т, 1Н). 2.03 (ά, Д = 14,2, 1Н), 1,82 (άάά, Д = 14,2, 9,6,4,5, 2Н), 1,56 (т, 5Н), 1,19 (άάά, Д = 7,0, 6,2, 2,8, 1Н), 0,80 (ά(, Д = 12,9, 8,8,1Н).
258 [(2,5- дифторф ен ил) метил ]({2-[(9Е)-9(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил} )амин 387 δ 8,74 (άά, Д = 5,4.1.2, 1Н). 8,26 (Ιά. Д = 8,0, 1,7, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,21 (άάάά, Д = 8,4, 7,0, 4,8,1,8, ЗН), 6,45 (в, ЗН), 4,07 (в, 2Н), 3,73 (άάά, Д - 12,2, 11,1, 5,5, 2Н), 3,02 (ά, Д = 5,2, 1Н), 2,49 (ά, Д = 4,3. 1Н), 2,36 (ά(, 3 = 11,8, 4,5, ЗН), 2,18 (άά, Д = 12,3, 5,2,1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (άάά, Д = 13,9, 9,3, 4,4, 2Н), 1,49 (т, 5Н), 1.18 (т, 1Н), 0,78 (ά. Д = 13,3, 1Н).
259 [(2,6- дифторф ен ил) метил ]({2-[(9К)-9(пир идин-2- 387,1 δ 8,79 (άά. Д = 5,6, 1,3.1Н), 8,36 (т, 1Н). 8.20 (в, 4Н), 7,86 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,79 (άάά, Д = 7,6, 5,6, 1,0, 1Н), 7,50 (11, Д = 8,5, 6,6, 1Н), 7,04 (т, 2Н). 4,13 (в, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,05 (Ιά. Д =
- 70 025456
ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил} )амин 12,0, 5,1, 1Н), 2,52 (1ф 1 = 12,1, 4,2, 1Н), 2,37 (ш, ЗН), 2,19 (ш, 1Н), 2,04 (ά, 1 = 14,2, 1Н), 1,81 (ш, 2Н), 1,53 (ш, 5Н), 1,18 (т, 1Н), 0,79 (Ф, Д = 12,8, 8,8, 1Н).
260 [(3,4- дифторфенил)метил ]({2-[(9Е)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил} )амин 387.1 δ 8,84 (в, 1Н), 8,79 (άφ Д = 5,6, 1,3, 1Н), 8,41 (Ιά, Д = 8.0, 1,6, 1Н), 8,25 (в. 1Н), 7,86 (άάά, Д = 13,3.7.6,7,0, 2Н). 7.30 (т, ЗН), 3,99 (ά. Д = 1,7, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,96 (άά, Д = 12,1, 7,4, 1Н), 2,38 (т, 4Н), 2,21 (т, 1Н), 2,05 (ф Д = 14,2, 1Н), 1.82 (άάά. Д = 12,6, 9.0, 4,2, 2Н), 1.53 (т. 5Н), 1,21 (т, 1Н). 0.81 (Ф, Д = 12,9. 8,8,1Н).
261 [(3,5- дифторфенил)метил ]({2-[(9К.)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил})амин 387 δ 8,77 (ά, Д = 5,4, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,35 (ф Д = 7,7, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,03 (т, ЗН), 4,01 (в, 2Н), 3,74 (άάά, Д = 27,7, 13,8, 7,4, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 2,23 (άά, Д = 13,3, 5,1,1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,52 (т, 5Н), 1,21 (άά. Д = 9,4. 5.3.1Н). 0.80 (άί, Д = 12,9. 8.9. 1Н).
262 [(2,3- диметоксифенил)ме тил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил})амин 411,1 δ 8,75 (άά, Д = 5,4, 1,2,1Н), 8,21 (ιά, Д = 8,0, 1.8, 1Н), 7,88 (в, 2Н), 7,75 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,66 (άάά, Д = 7.6. 5.4, 0,9, 1Н), 7,08 (άά, Д = 9.0, 5.6, 2Н). 6,87 (άά, Д = 6,2. 3,0, 1Н), 4,05 (в, 2Н), 3,86 (ά, Д = 6,3, 6Н), 3,73 (άάά, Д = 12,5, 11,1, 5,4, 2Н), 2,97 (в, 1Н), 2,45 (в, 1Н), 2,35 (т, ЗН), 2,14 (т. 1Н). 1.78 (άάά, Д = 14,2, 6,0. 3.9. 2Н). 1.49 (т, 5Н), 1,16 (т. 1Н), 0,77 (ф Д = 13,3, 1Н).
263 [(3,4- диметоксифенил)ме тил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил} )амин 411,1 δ 8,73 (άά, Д = 5,5, 1,2,1Н), 8,24 (ιά, Д = 8,0, 1,7, 1Н>, 8,00 (в, 1Н), 7,78 (ά, Д = 8,2, 1Н>, 7,69 (άάά, Д = 7,5, 5,5, 0,8, 1Н), 6,96 (ф Д = 1,0, 1Н). 6,88 (ά, Д = 1,7, 2Н), 6,55 (в, ЗН), 3,93 (в, 2Н), 3,78 (1, Д = 7,5, 6Н), 3,72 (т, 2Н), 2,92 (в, 1Н), 2,35 (т, 4Н), 2,15 (т, 1Н), 1,99 (ά, Д = 14,2, 1Н), 1.79 (т, 2Н), 1,49 (т, 5Н), 1,18 (в. 1Н), 0,79 (άφ Д = 15,6, 6,6, 1Н).
264 2-метокси-4- [({2- [(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил }амино)мет ил]фенол 397,1 δ 8,62 (άά, Д = 5,0, 1,0,1Н), 7,94 (ιά, Д = 7,9, 1,8.1Н), 7,57 (ά, Д = 8,1,1Н), 7.42 (т, 1Н), 7,00 (в, 1Н), 6,81 (ά, Д = 0,8, 2Н), 3,93 (в, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 3,70 (т, ЗН), 2,93 (в, 1Н), 2,36 (в, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,90 (ά, Д = 13,7, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 1,51 (в, 5Н), 1,13 (т, 1Н), 0,73 (άί, Д = 13,2, 8,9, 1Н).
265 [(5-фторпиридин-Зил)мегил] ({2-[(9К)9-(пиридин-2ил)-6- оксаспиро[4.5]декан 370 б 8,82 (в, 1Н), 8,50 (άά, Д = 34,5, 26,7, ЗН), 7,93 (т, 2Н), 7,74 ((, Д = 9,7, 1Н), 4,12 (ά, Д = 10.8, 2Н), 3,76 (άά, Д = 25.7, 11.8. 2Н). 3,03 (ά, Д =7.9. 1Н). 2.39 (т, 5Н), 2,09 (1, Д = 13,0. 1Н), 1,85 (ά, Д = 9,0, 2Н), 1,60 (ά, Д = 44,8, 5Н), 1,24
- 71 025456
-9-ил]этил} )амин (8, 1Н), 0,86 (й,й = 9,1, 1Н).
266 [(5-бромпиридин-З- ил)метил]({2-[(9К)- 9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил} )амин 430 δ 8,64 (ш, 5Н), 8,16 (8, 1Н), 8,00 (й, й = 8,2, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,02 (1й, й = 12,4, 5,0, 1Н), 2,49 (т, 2Н), 2,29 (т, ЗН), 2,12 (1, й = 10,2, 1Н), 1,88 (ййй, й = 25,8, 12.8, 8,1, 2Н), 1,57 (т. 5Н), 1,26 (т, 1Н). 0,86 (Й1.Й= 12,9, 8,9, 1Н).
267 [(5-хлорпиридин-З- ил)метил]({2-[(9К.)- 9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил} )амин 386 δ 8,80 (к, 1Н), 8,63 (а, 1Н), 8,49 (йй, й = 17,4, 10,6, ЗН), 7,93 (т, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 3,75 (йй, й = 29,6, 6,9. 2Н), 2,99 (й, й = 11,6, 1Н). 2,45 (т. 2Н), 2,28 (т. ЗН). 2,08 (й, й = 14,3, 1Н), 1,85 (й, й = 7,5, 2Н), 1,60 (т, 5Н), 1,23 (а, 1Н), 0,84 (й, й = 5,6, 1Н).
268 [(5- метоксипиридин-3- ил)метил]({2-[(9К.)- 9- (пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил})амин 382,1 δ 8,81 (й, й = 5,5. 1Н). 8,48 (т, ЗН), 7,95 (т, ЗН), 4,22 (й, й = 13,4, 2Н), 3,98 (а, ЗН), 3,75 (ййй, й = 19,2, 12,7, 9,3, 2Н), 3,04 (1й, й = 11,6, 4,8, 1Н), 2,42 (т, 7Н), 2,09 (й, й = 14,3, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,57 (т, 6Н), 1,26 (й, й = 10,9, 1Н), 0,85 (й[, й = 12,4, 8,7, 1Н).
269 5-[({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-боксаспиро[4.5] декан -9- ил] этил} амино)мет ил]пиридин-3карбонитрил 377,1 δ 8,96 (й, й = 15,0, 1Н), 8,83 (I, й = 10,5, 2Н), 8,53 (Й1. й = 15.9, 8,0, 2Н), 8,23 (й, й = 15,0, 1Н), 7,97 (ййй, й = 13,4, 11,9, 7,5, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,50 (ййй, й = 26,3, 14,4, 3,7, 2Н), 2,31 (т. ЗН). 2.13 (йй. й = 19,3, 11,3, 1Н). 1,88 (ййй, й = 17,2, 11,0, 7,0, 2Н), 1,58 (т, 5Н), 1,27 (т, 1Н), 0,85 (Й1, й = 12,8, 8,7, 1Н).
270 [(5-метилпиридин- 3-ил)метил]({2- [(9К.)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5] декан -9-ил]этил})амин 366 δ 8,71 (йй, й = 50,6, 19,3, ЗН), 8,37 (т, 2Н), 7.85 (т. 2Н), 4,20 (й, й = 13,3, 2Н), 3,74 (ййй. й = 11,9,11,1,5,6,2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,44 (т, 7Н), 2,25 (йй, й = 12,5, 5,0, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,57 (1йй, й = 24,6, 15,7, 8,5, 5Н), 1,22 (й, й = 9,3.1Н), 0,83 (т, 1Н).
271 {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан -9- ил]этил}({[5- (трифторметил)пир идин-3- ил] метил })амин 420,1 δ 8,96 (к. 1Н), 8,81 (т, 2Н). 8.45 (1й, й = 8.1, 1.6, 2Н), 8.21 (а, 1Н). 7.90 (т, 2Н), 4,16 (т. 2Н), 3,77 (й(й, й = 12,7, 9,5, 5,3, 2Н), 3,04 ((й, й = 12,2, 5,1, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 2,31 (ййй, й = 21,7, 14.1, 7,0, ЗН), 2,12 (й. й = 12.6. 1Н). 1.87 (ййй, й = 20.7, 12.7,7.7, 2Н), 1.58 (т. 5Н), 1,26 (т, 1Н), 0,85 (т, 1Н).
272 {[6-хлор-5- (трифторметил)пир идин-3- ил]метил}({2-[(9К)- 9-(пиридин-2-ил)-6- 454,1 δ 8,70 (т, 1Н), 8,60 (й, й = 2,1, 1Н), 8,28 (й, й = 2.2, 1Н), 8,16 (1й, й = 7,9, 1,8, 1Н), 7,73 (й, й = 8.2. 1Н), 7,62 (ййй, й = 7.6. 5.3, 1,0, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,18 (Ьга, 1Н), 2,99 (1й, й = 12,0, 5,1, 2Н), 2,49 (»й, й = 12,0, 4,4, 1Н),
- 72 025456
оксаспиро[4.5]декан -9-ил] этил] )амин 2,35 (йй, Д = 14,1, 1,9, ЗН), 2,13 (ййй, Д = 14,2, 12,1, 5,2, 1Н), 1,79 (йй, Д = 5,6, 3,7, 2Н), 1,62 (йй, Д = 7,8, 2,8, 1Н), 1,51 (йй, Д = 7,9,4,1,4Н), 1,18 (гл, 1Н), 0,78 (й(, Д = 13,2, 8,9, 1Н).
273 {[2-фтор-5(трифторметил)пир идин-3- ил]меτил}({2-[(9Κ)9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил] )амин 438,1 δ 8,73 (йй, Д = 5,3, 1,2, 1Н), 8,62 (б, 1Н), 8,35 (йй, Д = 8,5, 2,3, 1Н), 8,22 (1й, Д = 8,0, 1,6,1Н), 7,78 (й, Д = 8,2, 1Н), 7,67 (йй, Д = 6,9, 5,8, 1Н), 4,25 (Ьгк, 1Н), 4,13 (ш, 2Н), 3,74 (ййй, Д = 12,3, 11.0, 5,5, 2Н), 3,05 ((й. Д = 11.9. 5.1, 1Н). 2,54 (1й, Д = 12,0,4,4, 1Н), 2,35 (Й1, Д = 9,7, 5,3, ЗН), 2,16 (ййй, Д = 9,9, 8,8, 3,8, 1Н), 2,01 (й, Д = 14,1. 1Н), 1,80 (ш, 2Н), 1.62 (ш, 1Н). 1,49 (ш, 4Н), 1,19 (ш. 1Н), 0.79 (й(, Д = 13,1, 8,8, 1Н).
274 ) [6-фтор-5(трифторметил)пир идин-3 - ил]метил}({2-[(9К)9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан -9-ил]этил))амин 438.1 δ 8,58 (й, Д = 4,0, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,35 (й, Д = 9,0, 1Н), 7,85 (ш, 1Н), 7.51 (й, Д = 8.1, 1Н). 7,33 (йй, Д = 7,4,4,9, 1Н), 4,12 (ш, 2Н), 3,70 (йй, Д = 8,8, 2,9, 2Н), 2,98 (ш, 2Н), 2,47 (йй, Д = 12,1, 7,4, 2Н), 2,38 (1,1 = 11,7, 2Н), 2,18 (йй, Д = 12,9.4,8, 1Н), 1.90 (й, Д = 13,7. 1Н), 1,70 (ш, 2Н), 1,60 (ш. 1Н). 1.50 (й(, Д = 39,4, 20.7, 4Н). 1,11 (ш, 1Н), 0,73 (й(,Д= 13,5, 9,1, 1Н).
275 {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан -9- ил]этил}({[3- (трифторметил)пир идин-2- ил] метил} )амин 420,1 δ 9,29 (Ьге, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 8,86 (й, Д = 5,1, 1Н), 8,80 (йй, Д = 5,7, 1,2, 1Н), 8,49 (1й, Д = 8,0, 1.7, 1Н). 7.98 (й. Д = 8,2, 1Н), 7,91 (ййй. Д = 7,6, 5,7, 1,0, 1Н), 7,74 (й, Д = 5,1, 1Н), 4,27 (ш, 2Н), 3,81 (й(, Д = 12,8,4,6, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,13 ((й, Д = 12.1,5,1, 1Н), 2,60 (1й, Д = 12,3, 4.1, 1Н). 2,49 (т, 1Н), 2,33 (т. ЗН), 2,10 (й, Д = 14,3,1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н), 1,52 (т, 4Н), 1,25 (т, 1Н), 0,84 (Й1, Д = 12,8, 8,8, 1Н).
276 {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5 ] декан -9- ил]этил}({[4- (трифторметил)пир идин-3- ил]метил})амин 420.1 δ 8.81 (йй, Д = 5.5. 1.2, 1Н). 8.75 (й. Д = 4,4, 1Н), 8,32 Цй, Д = 8,0, 1,7, 1Н), 8,16 (йй, Д = 8,0, 0,7, 1Н), 7,86 (й, Д = 8,2, 1Н), 7,77 (ййй, Д = 7,6. 5,5, 1,0, 1Н), 7,59 (йй, 1 = 7,5. 5,0, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,13 (1й, Д = 12,0, 5,3, 1Н), 2,66 (1й, Д = 12,1, 4,5, 1Н), 2,49 (ййй, Д = 13,7, 11,9,4,5, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 2,32 (т, 2Н), 2,07 (й, Д = 14,0, 1Н), 1,85 (ййй, Д = 9,3, 7.7.4.5, 2Н). 1.64 (т. 1Н), 1,51 (т. 4Н), 1.22 (т, 1Н), 0,82 (й(, Д = 13,1, 8,9, 1Н).
277 {2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5 ] декан -9- ил]этил}({[4- (трифторметил)пир 420.1 б 8,80 (йй, Д = 5,5,1,3, 1Н), 8,75 (й, Д = 5,0, 1Н), 8,31 (1й, Д = 8,0, 1,7, 1Н), 7,84 (й, Д = 8,2, 1Н), 7,75 (ййй, Д = 7,6, 5,5, 0,9, 1Н), 7,65 (М, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,09 (»й, Д = 12,0, 5,2, 1Н), 2,60 (1й, Д = 12,1, 4,4, 1Н), 2,36 (т, 4Н), 2,05 (й, Д = 14,1, 1Н), 1,82 (т, 2Н),
- 73 025456
идин-2- ил] метил Камин 1,64 (ш, 1Н), 1,50 (т.4Н), 1,20 (т, 1Н),0,81 (άΐ, Л = 12,8, 8,8, 1Н).
500 [(4- хлорфенил)метил] ({2 -[4-{4-метоксифенил)- 2,2-диметилоксан-4ил]этил Камин
501 [(3,4- диметоксифенил)мет ил] [2-(2,2-диметил-4фенилоксан-4ил)этил]амин
502 2-[({2-[2-этил-2метил-4-(4метилфенил)оксан-4ил]этил} амино)метил ]фенол
503 [2-(2,2-диметил-4- фенилоксан-4- ил)этил][(2- фгорфенил)метил]ам ин
504 4-[({2-[4-(2метоксифенил)-2,2диметилоксан-4ил]этил} амино)метил ΚΝ,Ν-димегиланилин
505 2-[({2-[2-этил-4-(4фторфенил)-2метилоксан-4ил]этил} амино)метил ]фенол
Пример 13: лиганды опиоидных рецепторов.
Следующие соединения в табл. 2 также могут быть получены согласно способам, описанным выше, из подходящих исходных веществ и подходящих реагентов; ожидается, что они также будут иметь сходные свойства и терапевтические эффекты, как у соединений, описанных в настоящем изобретении. Кроме показанной конкретной структуры, в настоящее описание также включены другие изомеры и энантиомеры. Данные ЯМР указаны для полученных соединений и не указаны для предполагаемых примеров соединений.
- 74 025456
Таблица 2
Примеры с химическим названием и/или характеристиками
Соединение Название Структура и/или спектр ЯМР
506. {2-[(9К)-9-(пир идин-2-ил)-6- оксаспиро[4,5]декан-9- ил]этил }(пиримидин-5-илметил)амин МС: 353,2 Ή ЯМР (400 МГц, С] 8,78 (к, 2Н), 8,70 (ύφ (ιφ 1=8,0, 1,8, ΙΗ), 7 7,62 (ύύύ, 1 = 7,6, 5,4, ΙΗ), 4,04(1,1 = 7,7,21 (Ιφ 1= 12,0, 5,1, ΙΗ), ΙΗ), 2,33 (т, ЗН), 2,1 5,2, ΙΗ), 1,99 (φ Д = 1 1,61 (т, ΙΗ), 1,48 (т, (ύ(, 1= 13,1,8,9, ΙΗ). ЭЗСИ) δ 9,16 (8, ΙΗ), 1 = 5,3,1,1, ΙΗ), 8,16 ,74 (φ 1 = 8,2, ΙΗ), 0,9, ΙΗ), 4,27 (Ьге, ύ), 3,73 (т, 2Η), 3,01 2,50 (Ιφ1= 12,0,4,4, 2 (ύύύ, ί = 19,0,11,7, 0,1, ΙΗ), 1,78 (πι,2Η), 4Η), 1,17 (ηι, ΙΗ), 0,78
507. [(2-метилпиримидин-5-ил)метил]({2- [(9К)-9- <пиридин-2-ил1-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин ,Ν~,· (\ // η \ ιΓ ΝΝ-..,-¼..ν
508. (2-[(9К)-9-(пир идин-2-ил)-6- оксаспиро [4.5 ] декан-9-ил] этил} ({[2- (трифторметил)пиримидин-5- ил]метил})амин ί // η Γ ιΐ Ν Ά. ,< Ν 4¼ Ν νβ/
509. [(2-метоксипиримидин-5- ил)метил]({2-[(9Ю-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин МС: 383,3 Ή ЯМР (400 МГц, СОЗС1 5,2, 1,1. ΙΗ). 8,54(8. 2Η). 1,7,1Η),7,69 (φ 1 = 8,1,1 6,7, 5,3, ΙΗ), 3,98 (8, 5Η), (Ьге, ΙΗ), 2,98 (ιφ 1= 12,0 1= 12,0, 4,3, ΙΗ), 2,37 (т, 2,10 (т, ΙΗ), 1,77 (т, 2Η) (ύύύφ1= 14,1, 12,4,8,4,4 ΙΗ), 0,77 (ύί, 1= 13,1,8,9, Ν ΟΜβ Γ // η Γ ΐΓ «Ху 4) δ 8,69 (ύύ, 1 = 3,10 (ίφ 1= 7,9. Η), 7,56 (ύφί = 3,71 (т, 3Η), 3,50 5,0, ΙΗ), 2,47 (ιφ 2Η), 2,27 (т, ΙΗ), 1,62 (ηι, ΙΗ), 1,47 ,9, 4Η), 1,17 (т, ΙΗ).
- 75 025456
510. (пиридазин-4-илметилХ {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил[)амин О н С
511. [(6-метилпиридазин-4-ил)метил]( {2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]эгил))амин Ц/ н А Ν-Λ. 'э'О-
512. {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]эгил}({[6- (трифторметил)пиридазин-4- ил] метил} )амин Г
513. [(б-метоксипиридазин-4- ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро [4.5 ]декан-9- ил]эгил})амин ОМе Ό -Цу
514, (пиразин-2-илметилХ [ 2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксасп про [4.5 ] декан-9-и л ] этил) )амин МС: 353,3 Ή ЯМР (400 МГц, С] 5,3, 1,1, 1Н), 8,60(4,1 1Н), 8,16((4,1 = 7,9, 8,2, 1Н), 7,61 (444,1 = (Ьге, 1Н), 4,25 (т, 2Н 1= 11,8, 5,4, 1Н), 2,61 2,37 (т, ЗН), 2,18 (44 1Н), 1,99(т, 1Н), 1,7 1,62 (т, 1Н), 1,48 (т, (4(,1= 13,1,8,9, 1Н). О н П я А. -·,Λ.Α/Ν ОЗСЬГ) δ 8,74 (44,1 = 1= 1,6, 2Н), 8,55 (т, 1,7, 1Н), 7,73 (4,1 = = 7,5, 5,3,0,8, 1Н), 7,13 ), 3,73 (т, 2Н), 3,09 ((4, ((4,1= 11,9,4,6, 1Н), 4,1= 13,7,11,6, 5,5, 7 (44,1 = 9,6, 4,4, 2Н), 4Н), 1,18 (т, 1Н), 0,79
- 76 025456
515. [(6-метилпиразин-2-ил)метил]( {2- [<9К)-9-(пиридин-2- ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин С) н А
516. {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил) (([6-(трифторметил)пиразин- 2- ил]метил])амин СРз О н Гн Νχχ.®Α-Ν Ό ХУ
517. [(6-метоксипиразин-2-ил)метил]( {2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин ОМе СЬ? Н ΌцП
518. [(5-метилпиразин-2-ил)метил]( {2- [(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил ))амин О Н 1^ N -χ,- Ν Ν οχ
519. {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[5-(трифторметил)пиразин- 2- ил] метил })амин О н ^СГз
520. [<5-метоксипиразин-2-ил)метил]({2- К9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин Λ // η ι II Ν-χ Ν -ζ- 'ϊ: ζ
- 77 025456
521. (2-[(9К)-9-(пирцдин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил [(хинолин-З-илметил)амин МС: 402,3 Ή ЯМР (400 МГц, СОЗС№ δ 9,90 (Ьгв, 1Н), 9,15 (б, Л = 1,7,1Н), 8,89 (в, 1Н), 8,77 (бб, Л = 5,6,1,3,1Н), 8,40 (Гб, Л = 8,0, 1,6, 1Н), 8,30 (б, Л = 8,6, 1Н), 8,16 (б, Л = 8,2,1Н), 8,08 (ббб, Л = 8,5, 7,0, 1,3,1Н), 7,90 (ίη, 2Н), 7,81 (пг, 1Н), 4,36 (ш, 2Н), 3,74 (ш, 2Н), 3,06 (Гб, Л= 12,0,5,1, 1Н), 2,57 (Гб, Л = 12,2,4,1, 1Н), 2,45 (пт, 1Н), 2,29 (ш, ЗН), 2,08 (пг, 1Н), 1,98 (б, Л = 2,5, 1Н), 1,83 (ш, 2Н), 1,64 (ббб, ί = 11,6, 8,7, 3,4, 1Н), 1,50 (т, 4Н), 1,23 (ббб, Л = 10,4, 4,4, 2,4, 1Н), 0,82 (бг, Л = 12,9, 8,8, 1Н).
522. (1Н-пиразол-3-илметил)( {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро [4.5 ] декан-9-ил] этил} )амин МС: 341,2 1Н ЯМР (400 МГц, СБЗСК) δ 8,76 (бб, Л = 5,5,1,2, 1Н), 8,28 (Гб, Л = 8,0, 1,7, 1Н),7,80 (б, Л = 8,2, 1Н), 7,73 (ббб, Л = 7,6, 5,5, 0,9, 1Н), 7,61 (б, Л = 2,3, 1Н), 6,32 (б, Л = 2,3, 1Н), 5,78 (Ьгв, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,98 (Гб, Л = 12,0, 5,2,1Н), 2,47 (Гб, Л = 12,1, 4,3, 1Н), 2,36 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,02 (б, Л = 14,2, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,19 (т, 1Н), 0,79 (бг, Л = 12,9,8,8, 1Н).
О Н ГТ νΓ;
523. [(1-метил-1 Н-пиразол-3-ил)метил]({ 2- [(9К)-9-(пир идин-2-ил)-6- оксаспиро [4.5 ] декан-9-ил] этил} )амин МС: 355,3 1Н ЯМР (400 МГц, С БЭСМ δ 8,98 (Ьгв, 1Н), 8,73 (бб, Л = 5,3, 1,1, 1Н), 8,73 (бб, Л = 5,3,1,1, 1Н), 8,16 (т, 2Н), 7,72 (б, Л = 8,2, 1Н), 7,72 (б, Л = 8,2, 1Н), 7,62 (ббб, Л = 7,5, 5,4, 0,8, 1Н), 7,62 (ббб, Л = 7,5, 5,4, 0,8, 1Н), 7,47 (б, Л = 2,2,1Н), 7,47 (б, Л = 2,2, 1Н), 6,25 (б, Л = 2,2,1Н), 6,25 (б, Л = 2,2, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,80 (в, ЗН), 3,72 (т, 2Н), 2,98 (Гб, Л = 11,8, 5,2, 1Н), 2,48 (Гб, Л = 11,9, 4,2, 1Н), 2,33 (т, ЗН), 2,12 (ббб, Л = 13,5, 11,9, 5,4,1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,17 (т, 1Н), 0,78 (бг, Л =
- 78 025456
13,1,8,9,1Н).
УУ н \ Ν У'У'
524. [(5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)метил]( (2- [(9Ю-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин МС: 355,3 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС№ δ 8,78 (бб, Л = 5,5, 1,2, 1Н), 8,34 (гб, Л = 8,0, 1,7, 1Н), 7,79 (ш, 2Н), 6,07 (я, 1И). 5,95 (Ьгя, 1И). 4,02 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,97 ((б, Л = 12,0, 5,1, 1Н), 2,44 (ббб, Л = 12,1, 10,0, 4,2, 1Н), 2,34 (т, ЗН), 2,26 (я, ЗН), 2,18 ((б, Л = 13,1, 5,2,1Н), 2,03 (б, Л = 14,2, 1Н), 1,81 (ббб, Л = 8,7, 7,4, 3,8,2Н), 1,63 (ббб, Л = 14,6, 10,4,4,6,1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,20 (т, 1Н), 0,81 (б(, Л = 12,9, 8,9, 1Н).
Ууу?
525. [(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3- ил)метил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин МС: 369,3 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС№ δ 12,13 (Ьгя, 1Н), 8,77 (бб, Л = 5,4, 1.2. 1Н). 8,28 ((б, Л = 8,0,1,7, 1Н), 8,00 (Ьге, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 6,03 (я, 1Н), 3,96 (т, 2Н), 3,73 (т, 5Н), 2,96 (гб, Л = 12,0, 5,2,1Н), 2,47 (1б, Л = 12,1, 4,2, 1Н), 2,36 (т, ЗН), 2,17 (т, 4Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,63 (ббб, Л = 8,4, 7,6, 3,3, 1Н), 1,50 (т, 4Н), 1,19 (ббб, Л = 10,1, 6,6,1,8, 1Н), 0,81 (бг, Л = 12,9, 8,9,1Н).
О Н
526. (1Н-пиразол-4-илметил)({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро [4.5 ] декан-9-ил] этил} )амин МС: 341,2 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС№ δ 8,73 (бб, Л = 5,3, 1,1, 1Н), 8,21 ((б, Л = 8,0, 1,7, 2Н), 7,75 (б, Л = 8,2,1Н), 7,66 (т, ЗН), 7,56 (я, 1Н), 3,96 (я, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,91 (т, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 2,08 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,19 (т, 1Н), 0,78 (бг, Л = 13,1,8,8, 1Н).
- 79 025456
527. [(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил )метил]( {2- [(9Ю-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин МС: 355,2 1НЯМР (400 МГц. СС 5,5,1,3, 1Н), 8,32 <(фД (ά, Д = 8,2,1Н), 7,77 (Ос 1Н), 7,71 (Ьгв, 1Н), 7,55 3,91 (в, 2Н), 3,81 (0, .1 = 2Н), 2,90 (<К,Д = 11,7,5 2,14 (άάφ 1= 10,8,10,2 14,2,1Н), 1,80 (т,2Н), 2,7, 1Н), 1,49 (т,4Н), 1=12,9,8,8, 1Н). ГЗ н 4Ν ЗСЬГ) δ 8,78 (άά, Д = = 8,0, 1,7, 1Н), 7,84 10, Д = 7,6, 5,5, 0,9, (в, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 11,7, ЗН), 3,73 (т, ,8,1Н), 2,35 (т, 4Н), ,5,2, 1Н), 2,03 (ФД = 1,62 ((00,1 = 8,7, 6,8, ,20 (т, 1Н), 0,80(0(,
528. [(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]({2- [(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил»амин
529. [(1,5-диметил-1Н-пиразол-4- ил)метил] ({2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин
530. [(5,6-дифторпиридин-3-ил)метил] ({2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин г?5\ N р 4 д и Г ¥
- 80 025456
531. [(5-хлор-6-фторпиридин-3- ил)метил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- океаспиро[4.5]декан-9- ил]зтил})амин ν'ΐΐν
532. [(5-бром-6-фторпиридин-3- ил)метил]((2-[(9К)-9-· (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин ,·Ν·,Ρ м и г Т
533. [(6-фтор-5-йодпиридин-3- ил)метил]([2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин ГБ Γν ρ
534. [(6-фтор-5-метилпиридин-3- ил)метил] ({2- [(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин МС: 384,3 ш ямр (400 МГц, со: 4,4, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 8,: 8,01 (8, 1Н), 7,77 ((, Л =' 1Н), 4,01 (8, 2Н), 3,73 (п 11,6, 6,9, 1Н), 2,36 (ш, 5 (44, Л = 13,2, 5,1, 2Н), 1, 6Н), 1,20 (44, Л = 8,7, 4,' 13,3,1Н). СГубО/ СГЛ) δ 8,73 (4, Л = .0 (4, Л = 7,8, 1Н), Μ, 2Н), 7,66 (ш, ί, 2Н), 2,98 (44, Л = Н), 2,26 (в, ЗН), 2,16 80 (ш, 2Н), 1,51 (ш, \ 1Н), 0,79(4, Л =
535. [(6-фтор-5-метоксипиридин-3- ил)метил]( (2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин
- 81 025456
536. 2-фтор-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4,5]декан-9- ил]этил}амино)метил]пиридин-3- карбонитрил И й Г I
537. [<6-хлор-5-фторпиридин-3- ил)метил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин МС: 404,2 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗ 5,2, 1,1, 1Н), 8,24(4,1 = = 7,9, 1,8, 1Н), 7,78 (44, 7,69(4,1=8,2, 1Н), 7,56 0,9, 1Н), 4,75 (Ьгв, 1Н), 4 (т,2Н), 2,99 (с4,Д= 11,9 = 12,0, 4,5, 1Н), 2,32 (т, 1,77 (т,2Н), 1,62 (т, 1Н (т, 1Н), 0,77 (41,1= 13,1 С14) δ 8,68 (44,1 = 1,9, ΙΗ), 8,10 (С4, Д 1 = 9,0,2,0, ΙΗ), (444, Д = 7,5, 5,3, ,07 (т, 2Н), 3,72 , 5,2, 1Н), 2,48 (С4, Д ЗН), 2,11 (т, 1Н), ), 1,49 (т,4Н), 1,17 , 8,9, 1Н).
538. [(5,6-дихлорпиридин-З -ил)метил] ( { 2- [(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин МС: 422,2 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗ 8,33(4,1=2,1, 1Н), 8,12 7,76 ((, 1 = 7,9, 1Н), 7,49 (44,1 = 7,4,4,9,1Н), 4,26 3,57 (44,1 = 7,7, 3,0, 2Н) 4,6, 1Н), 2,55 (14,1= 12, (4444,1 = 25,5, 17,3, 14,3 1Н), 1,59 (т,2Н), 1,34 (г 11,4, 5,0, 1Н), 0,60 (4с, 1 А/1 И й Г Т N -X/ ·Ν -...-'ХА' ·,; | ΟΝ) δ 8,51 (т, 1Н), (4,1 = 2,1, 1Н), (4, Д = 8,1, 1Н), 7,23 (4, Д = 1,5, 2Н), ,3,09 (С4,Д= 12,2, , 4,6, 1Н), 2,27 , 3,4, 4Н), 1,77 (т, η, 6Н), 0,98 (44, Д = = 13,4, 9,0, 1Н).
539. [(5-бром-6-хлорпиридин-3- ил)метил]({2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин МС: 466,1 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС14) δ 8,64 (4,1 = 5,1, 1Н), 8,36 (4,1 = 2,1, 1Н), 8,24 (4,1 = 2,1, 1Н), 8,02 (т, 1II), 7,69 (4,1 = 8,0, 1II), 7,47 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,17 (4,1 = 4,7, 1Н), 2,63 (4,1 = 4,5, 1Н), 2,34 (т, 4Н), 2,12 (4,1 = 4,8, 1Н), 1,85 (4,1 = 13,8, 1Н), 1,66 (т, 2Н), 1,35 (т, 6Н), 1,02 (т, 1Н), 0,66 (в, 1Н).
- 82 025456
540. [(6-хлор-5-йодпиридин-3- ил)метил]([2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин Ν α 4,// н Г |[ А>аа>
541. [(6-хлор-5-метилпиридин-3- ил)метил]([2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин МС: 400,2 1Н ЯМР (400 МГц, СЭЗ 5,3, 1,2, 1Н), 8,20 ((,1 = = 7,9, 1,7, 1Н), 7,74((,1 1 = 7,5, 5,3, 0,9,1Н), 5,1 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,98 (1 2,46 ((4, 1 = 12,0, 4,2, 1Н (444,1 = 14,7,10,5, 5,3, 1Н), 1,78 (т,2Н), 1,62 (ι 1,18 (т, 1Н), 0,78 (4(, 1 = АА :%-С| ΟΝ) δ 8,70 (44,1 = 2,4, 1Н), 8,17(44,1 = 5,2, 2Н), 7,63 (444, (а, 1Н), 4,01 (т, 4,1= 11,9, 5,1, 1Н), ),2,33(т, 6Н), 2,12 1Н), 1,99 (4,1=6,9, т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 13,1, 8,9, 1Н).
542. [(6-хлор-5-метоксипиридин-3- ил)метил]([2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин МС: 416,2 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС 5,4, 1,2, 1Н), 8,26((4,1 = 7 (4,1= 1,9, 1Н), 7,80 (4,1 = Д = 7,1, 5,9, 1Н), 7,52 (4, Л (Ьга, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,9 2Н), 2,98 ((4,1=12,0,5,1, = 19,5,12,3, 9,6, 4,7, ЗН),1 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,63 7,2,3,0, 1Н), 1,49 (т, 4Н), (4(,1= 12,9, 8,8, 1Н). АА ААС' чХ-чАА,. Ч) δ 8,73 (44,1 = ,9, 1,6, 1Н), 7,93 8,2, 1Н), 7,70 (44, = 1,9, 1Н), 5,05 0 (а, ЗН), 3,74 (т, 1Н), 2,40 (4444,1 >,16 (т, 1Н), 1,99 (444,1 = 14,5, 1,20 (т, 1Н), 0,80
- 83 025456
543. 2-хлор-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил }амино)метил]пиридин-3- карбонитрил N 01 4 ί н Г ¥ %/А
544. 3-фтор-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил }амино)метил]пиридин-2- карбонитрил ν сы 4 / Н Г Т %/А
545. 3-хлор-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил }амино)метил]пиридин-2- карбонитрил
546. 3-бром-5-[((2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил )амино)метил]пиридин-2- карбонитрил ,<Ν-Τ·ΌΝ чАухХ
547. 3-йод-5-[( {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9- нл]этил )амино)метил]пиридин-2- карбонитрил γ СЫ
548. 3-метил-5-[( [ 2-[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил ]амино)метил]пиридин-2- карбонитрил Ν €Ν 4 // η г Τ Ό''/у
- 84 025456
549. 3-метил-5-[( [ 2-[(9К)-9-( пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил )амино)метил] пир идин-2- карбонитрил N СИ с 1 и Г I
550. 5-[{ {2-[(9К)-9-(пир идин-2 -ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил) амино)метил] пиридин-2,3 - дикарбонитрил
551. 5-[( ί 2-[(9К)-9-(пир идин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил) амино)метил] -3- (трифгорметил)пиридин-2- карбонитрил С // н \ ιΤ
552. {[5-фтор-6-(трифторметил)пиридин- 3- ил]метил)({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил ))амин •'•γ05 ЧлуХХ,
553. {[5-хлор-6-(трифторметил)пиридин- З-ил] метил)({2-[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил Камин Ч-УК1.ЛА, Ό Ύγ
554. {[5-бром-6-(трифторметил)пиридин- 3- ил]метил)({2-[(9К)-9-(пирццин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил })амин МС: 498,1 1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСГД) δ 8,74 (άά, Д = 5,4, 1,2,1Н), 8,64 (ά, Д = 1,6, 1Н), 8,32 (ά, Д = 1,2, 1Н), 8,26 (Ιά, Д = 8,0,1,6,1Н), 7,81 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,71 (άά, Д = 7,1, 6,0, 1Н), 4,12 (т, ЗН), 3,74 (т, ЗН), 3,00 (ίά, Д = 12,0, 5,1, 1Н), 2,49 (£ά, Д = 12,1, 4,2, 1Н), 2,37 (άάά, Д = 14,0, 11,9, 5,0, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,63 (άάά, Д = 14,4, 8,7, 4,7, 1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,21 (т, 1Н), 0,80 (ά(, .1= 13,0,8,9, 1Н).
- 85 025456
гч=\ ,Νχ-СРз с ί а Г Г
555. {[5-йод-6-(трифторметил)пиридин-3- ил] метил ] ((2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4,5]декан-9-ил]этил})амин ,-М'г-СР·· и--Υ--ΛΧ
556. {[5-метил-6-(трифторметил)пиридин- 3- ил] метил} {{2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин ν ср3 4. // н г |Г ΥΑ.·,,ύΑΑ Пу
557. {[5-метокси-6- (трифторметил)пиридин-З- ил] метил ] ({2-[(9К)-9-(пирццин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин тср> Ό'Ίθ·
558. 5-[( {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}амино)метил]-2- (трифторметил)пиридин-З- карбонитрил цу.д» τ>
559. {[5,6-бис(трифторметил)пиридин-3- ил]метил]({2- [<9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин и υαχ,
- 86 025456
560. [(5-фтор-6-метилпиридин-З- ил)метил]((2-[(9Ю-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил[)амин «Ху
561. [(5-хлор-б-метилпиридин-З- ил)метил]((2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин О й ГТ «Ху
562. [(5-бром-б-метилпиридин-З- ил)метил]( {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин ТХ н ГТ «Ху
563. [(5-йод-6-метилпиридин-3- ил)метил]( {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин
564. [(5,6-диметилпиридин-З- ил)метил]( {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин
565. [(5-метокси-6-метилпиридин-3- ил)метил]( {2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин «Ху ί
- 87 025456
566. 2-метил-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил)амино)метил]пиридин-3- карбонитрил
567. ([6-метил-5-(трифторметил)пиридин- 3- ил] метил} ({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин
568. [(5-фтор-6-метокси пир ид ин-3- ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро [4.5 ] декан-9- ил]этил})амин МС: 400,3 1Н ЯМР (400 МГц, созс 5,3,1,2, 1Н), 8,25 (в, 1Н), I, 6, 1Н), 7,83 (δ, Д = 1,9, 11 1Н), 7,57 (δδ, Д = 6,8, 5,7, II, 1, 2,0, 1Н), 3,88 (δ, Д = < 2Н), 2,86 (δδ, Д = 11,5, 7,1, 2,05 (<М,Д= 12,7, 5,0, 1Н), 8,0, 4,4, 2Н), 1,69 (δδδ, Д = 1,39 (т, 5Н), 0,68 (δ, Д = 1 АС .ОМе Ν) δ 8,63 (δδ, Д = 1,12 (ιό., Д = 8,0, Д), 7,67 (δ, Д = 8,2, Н), 7,44 (δδ, Д = >,7, 5Н), 3,62 (т, 111), 2,26 (111, 4Н), 1,69 (δδδ, 1 = 9,5, 9,5, 8,0, 4,4, 2Н), 3,3,1Н).
569, [(5-хлор-6-метоксипиридин-3- ил)метил]([2-[(9Е)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил»амин МС: 416,2 1Н ЯМР (400 МГц, созс 5,4,1Н), 8,21 (5,1Н), 8,18 7,96 (δ, Д = 2,1, 1Н), 7,72 (ι 6,4,1Н), 3,87 (т,5Н), 3,62 1= 11,5, 7,2, 1Н), 2,27 (т, 4,9, 1Н), 1,91 (δ, Д= 14,1, 1,39(111. 5Н), 1,10 (т. 1Н). ДЬ_ N ОМе Ν) δ 8,65 (δ, Д = (δ, Д = 8,0,1Н), η, 2Н), 7,63 (с, Д = (т, 2Н), 2,85 (δδ, 4Н), 2,07 (δ, Д = Н), 1,69 (т, 2Н), 0.69 (δ. 1= 13,2,
- 88 025456
570. [(5-бром-6-метоксипиридин-3- ил)метил]((2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]эгил})амин МС: 460,2 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13 5,7,1,3, 1Н), 8,43 ((4, й = 8 (4, й = 2,1,1Н), 7,98 (4, .1 = 1= 8,2, 1Н), 7,86(444, й = 5,63 (Ьга, 1II ), 3,97 (т, 5Н 2,96 (ш, 1Н), 2,42 (4ς, й = (4, й = 14,1, 2Н), 2,21 (ш, 1 14,2, 1Н), 1,83 (гп, 2Н), 1,6 10,1,4,4,1Н), 1,50 (т,4Н) 0,82 (41, й= 12.9,8,9, 1Н). N .ОМе Ои-йХ/ц ) δ 8,79 (44, й = ,0, 1,7, 1Н), 8,11 2,1,1Н), 7,92 (4, 7,6, 5,7, 1,0, 1Н), , 3,75 (т, 2Н), 12,2, 4,1, 2Н), 2,33 Н). 2.06 (4, й = 4(444, й= 19,4, , 1,23 (т, 1Н),
571. [(5-йод-6-метоксипиридин-3- ил)метил]((2-[(9Ю-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- 1]этил})амин N ОМе С 1/ Н Г |Г
572. [(6-метокси-5-метилпиридин-3- ил)метил]((2-[(9К)-9- (пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]эгил})амин МС: 396,3 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13 5,6,1,3, 1Н), 8,38 ((4, й = 8 (4, й = 2,2,1Н), 7,88 (4, й = (444, й = 7,6, 5,6, 1,0, 1Н), 1Н), 5,36 (Ьга, 1Н), 3,93 (т 2Н), 2,95 (44, й= 11,4, 7,7, 2,21 (44, й= 13,2, 5,4,1Н), (4,й = 14,2, 1Н), 1,82 (т, 2 1,50 (т, 4Н), 1,21 (444, й = 1Н), 0,81 (4(,й= 12,9, 8,8, /^==4 N ОМе <\ // н Г II ) δ 8,78 (44, й = ,0, 1,7, 1Н), 7,96 8,2,1Н), 7,81 7,49 (4, й = 1,5, ί, 5Н), 3,74 (иг, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 2,14 (т, ЗН), 2,05 Н), 1,63 (т, 1Н), 10,5, 6,1,2,5, 1Н).
573. [(5,6- диметоксипир идин-3- ил)метил]((2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин ι^\ N ОМе
574. 2-метокси-5-[({2-[(9К)-9-(пиридин-2- ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил] этил) амино)метил ] пиридин-З- карбонитрил - N ,О№ е Ч-сиХХ™
575. {[б-метокеи-5- (трифторметил)пирццин-З- ил] метил} ({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)- 6- оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил))амин ^..Ν,.Ο'νΐΗ И а Г Т
- 89 025456
Пример 14: лиганды опиоидных рецепторов.
Следующие соединения в табл. 2 также могут быть получены согласно способам, описанным выше, из подходящих исходных веществ и подходящих реагентов; ожидается, что они также будут иметь сходные свойства и терапевтические эффекты, как у соединений, описанных в настоящем изобретении. Кроме показанной конкретной структуры, в настоящее описание также включены другие изомеры и энантиомеры. Данные ЯМР указаны для полученных соединений и не указаны для предполагаемых примеров соединений.
Таблица 3
Лиганды опиоидных рецепторов
Соединение Название Структура
576 [(5-хлорпиридин-3ил)метил]({2-[(9Е.)-9-фенил-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил})амин С1 ОтХа Оо
577 (2-[(9К)-9-фенил-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}({[5- (трифторметил)пиридин-З- ил]метил})амин СР;, СХ^Хй
578 {2-[(9К)-9-фенил-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}{{[4- (трифторметил)пиридин-З- ил]метил})амин ОХХа
579 [(3,5-дифторфенил)метил] ({2[(9К.)-9-фенил-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил} )амин о χ X )=' “Г
580 [(3-метилфенил)метил]({2- [(9К)-9-фенил-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин !
581 [(5-хлорпиридин-З- ил)метил]((2-[(9К)-9-(4- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин О?
- 90 025456
582 {2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}{{[5- (трифторметил)пиридин-Зил] метил })амин
583 {2-[(9К)-9-(4-фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}{{[4- (трифторметил)пиридин-Зил] метил })амин
584 [<3,5-дифторфенил)метил]({2- [(9К)-9-(4фторфенил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил})амин н 11 н г ιϊ
585 [(5-хлорпиридин-3ил)метил]({2-[(9К-)-9-[4(трифторметокси)фенил]-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил})амин С0П N Чэ
586 {2-[(9К)-9-[4- (трифторметокси)фенил]-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}({[5- (трифторметил)пиридин-Зил] метил} )амин СН, Т Н н у П А
587 {2-[(9К)-9-[4- (трифторметокси)фенил]-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}({[4- (трифторметил)пиридин-Зил] метил })амин Ρ3°ΟΥΎ нзСуч
- 91 025456
588 [(3,5-дифторфенил)метил]( {2- [(9К)-9-[4- (трифторметокси)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин I- А
589 [(3-метилфенил)метил]({2- [(9К)-9-[4- (трифторметокси)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин
590 [{5-хлорпиридин-3- ил)метил]({2-[(9К.)-9- (пиридин-3- ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил))амин С1 О н N N
591 (2-[(9К)-9-(пиридин-3-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[5- (трифтор метил) пиридин-3 ил] метил} )амин СЕ. >0'Ъ
592 (2-[(9К)-9-(пиридин-3-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил)(([4- (трифтор метил) пиридин-3 ил] метил) )амин %ί0
593 [(3,5-дифторфенил)метил]{{ 2[(9К)-9-(пиридин-3нл)-6-оксаспнро[4.5]декан-9ил]этил})амин
- 92 025456
594 [(3 -метилфенил)метил] ((2[(9К)-9-(пиридин-3-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил})амин П н Л Мо
595 [(5 -хлорпиридин-3- ил)метил]([2-[(9К)-9- (пиридин-4- ил)-6-оксаспиро [4.5] декан-9ил]этил})амин О н Г'Т..У:^М
596 (2-[(9К)-9-(пиридин-4-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}({ [5- (трифтор метил) пиридин-3ил] метил} )амин ύγ.,ά
597 {2-[(9К)-9-(пиридин-4-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}(( [4- (трифтор метил) пиридин-3ил] метил} )амин 7^|
598 [(3,5-дифторфенил)метил]({2[(9К)-9-(пиридин-4ил)-6-оксаспиро [4.5 ] декан-9ил]этил})амин
599 [(3 -метилфенил)метил] ((2[(9К)-9-(пир идин-4- ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил})амин
7^7 н УУ
- 93 025456
600 [(5-хлорпиридин-Зил)метил]( {2-[(9К)-9-(3метилфенил)-6оксаспиро[4.5] декан-9- Мр 6 С1 н Г1
ил]этил})амин
601 {2-[(9К)-9-(3-метилфенил)-6- IV р ср;1
оксаспиро[4.5 ] декан-9ил]этил}{{[5- Д н Г+1
(трифторметил)пиридин-З-
ил] метил ))амин '°и/
602 (2-[(9К)-9-(3-метилфенил)-6- IV р
оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[4- Д Г'П
(трифторметил)пиридин-Зил] метил} )амин К
603 [(3,5-дифторфенил) метил] ({2- [(9К)-9-(3- метилфенил)-6- Мр Λ Р н Γιΐ
оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил])амин ( Р
604 {2-[(9К)-9-(3-метилфенил)-6- IV Р
оксаспиро[4.5]декан-9-
ил]этил)[(3- И 1
метилфенил)метил]амин '0' IX СН,
605 [(5-хлорпир идин-3- ССР ( С1
ил)метил]({2-[(9К.)-9-[3- (трифторметокси)фенил]-6- г Ί н [А
оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин
- 94 025456
606 {2-[(9К)-9-[3- (трифторметокси)фенил]-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}({[5- (трифторметил)пиридин-Зил] метил} )амин ССГ, СГ:, Οχ-ΑΧό
607 {2-[(9К)-9-[3- (трифторметокси)фенил]-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}({[4- (трифторметил)пиридин-Зил] метил} )амин ССР<
608 [(3,5-дифторфенил)метил]({ 2- [(9К)-9-[3- (трифторметокси)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин ССРч Г 0з>
609 [(3-метилфенил)метил]({ 2[(9К)-9-[3- (трифтор метокси)фенил] -6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин ССР;, Η '---/
610 [(5-хлорпиридин-Зил)метил]({2-[(9К.)-9-[4(трифтор метил)феннл] -6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил})амин 'СА1 а '-чА N
611 {2-[(9К)-9-[4- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[5- (трифторметил)пиридин-З- ил]метил})амин “ХХ н 0>
- 95 025456
612 {2-[(9К)-9-[4- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[4- (трифторметил)пиридин-Зил]метил} )амин Т 1 к Т'1 Ху-Ху N N
613 [(3,5-дифторфенил)метил] ({2[(9К)-9-[4- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин
н Λ °Х/
614 [(3-метилфенил)метил]({2- [<9К)-9-[4- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин Р:'сОк н С_ч
615 [(5-хлорпиридин-З- ил)метил]({2-[(9Е.)-9-(3- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин I А. Г ι н Гл
616 {2-[(9К)-9-(3-фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил)({[5- (трифтор метил) пиридин-3 ил] метил })амин 1 X
617 {2-[(9К)-9-(3-фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[4- (трифтор метил) пиридин-3 ил] метил })амин (- X-, Оо
- 96 025456
618 [(3,5-дифторфенил)метил] ({2- [(9К)-9-(3- фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин р Г Οί н Λ
619 {2-[(9К)-9-(3-фторфенил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}[(3- метилфенил)метил]амин έυ-ΑΧλ.
620 [(5-хлорпиридин-З- ил)метил]({2-[(9К.)-9-[3- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин СГл С1 о
621 {2-[(9К)-9-[3- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[5- (трифторметил)пиридин-Зил] метил })амин СГ< СРл в Га
622 {2-[(9Я)-9-[3- (трифторметил)фенил]-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил}({[4- (трифторметил)пиридин-Зил] метил} )амин Λ -Г'-у,] о>
623 [(3,5-дифторфенил)метил]( [ 2- [(9К)-9-[3- (трифтор метил)фенил] -6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил})амин СР< Р О
- 97 025456
- 98 025456
627 [(5-хлорпиридин-З -ил) метил(2Н2)] [2-[(9К)-9-(пиридин-2ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}амин
МС: 388.2
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСК ) 6 9.51(5, 1Н), 8,48 (ά, 1 = 1,9, 1Н), 8,45 (4,1 = 2,3, 1Н), 8,42 (444,1 = 4,8, 1,8, 0,8,1Н), 8,06 (т. 1Н), 7.64 (14,1 = 7.8, 1,8, 1Н). 7,33 (4. 1 = 8,1. 1Н). 7,12 (444,1 = 7,4, 4,8.0,7, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 2,74 (14,1 = 12,0, 4,7, 1Н), 2,21 (т, 4Н), 1,96 (4(, 1 = 12,4, 6,1, 1Н), 1,76 (4,1 = 13,8, 1Н), 1,63 (44,1 =
9,9, 5,9. 1Н), 1,40 (т, 6Н). 0.95 (т, 1Н). 0,59 (т, 1Н).
628 ({2- [(9К.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}){[5(трифтормегил)пиридин-Зил]метил-(2Н2)}амин
МС: 422,3
1Н ЯМР (400 МГц, €ϋ3ΟΝ) δ 9,44 (з, 1Н),8,82 (а, }= 1.9, ίη). 8.78 (а, 3= 1.2, ίη), 8,40 (ааа, з = 4,8, 1.8.0,9, 1Н>. 8.31 (ш. 1Н1.7.61 (ш. 1Ю.7.31 (т. 1ΗΊ. 7,09 (ааа, ί = 7,4,4,8, 1,0. 1Н). 3,57 (т. 2Н). 2.74 (т. 1Н). 2.24 (т. ЗН). 2.10 (т. 1Н). 1.95 (аа, 1 = 12.5.4,7. 1Н). 1.75 (а, ί = 13.6, 1Н), 1,44 (т, 7Н), 0,96 (8. 1Н). 0,59 (т. 1Н).
- 99 025456
629 {2-[(9К.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}({[6(трифторметил)пиридин-2ил]метил})амин
МС: 420.2
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС1Ч) δ 8,70 (άά, Д = 5,2, 1,1, 1Н), 8,53 (Ьгв, 1Н), 8,11 ((ά, Д =
7,9, 1,7, 1Н), 8,05 (I. Д = 7,9, 1Н). 7,80 (ά. Д = 7,8, 1Н), 7,70 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,57 (άάά, Д = 8,3, 7,5,4,4, 2Н), 6,58 (Ьгв, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,09 (ίά, Д =
11.8. 5,2, 1Н), 2,60 (ίά, Д = 11,9,4.8, 1Н). 2,36 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,77 (άάά, Д = 14,0, 9,0, 5,1, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н), 1,16 (άάά, Д = 8,5,7,0,
630 {2-[(9К.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}({[5(трифторметил)пиридин-2ил]метил} )амин
МС: 420,2
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСМ δ 8,86 (ά, Д = 0,8, 1Н), 8,77 (άά, Д = 5,4, 1,2, 1Н), 8,20 (т, 1Н). 8.11 (άά. Д = 8,3.1.9. 1Н), 7.77 (ά, Д = 8,2. 1Н). 7.66 (άάά, Д = 7,6, 5,4.0,9, 1Н), 7,53 (ά, Д = 8,3, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,09 (ίά, Д = 11,9, 5,4, 1Н), 2,60 (ίά. Д = 11.9, 4,6, 1Н), 2,39 (т, ЗН). 2,21 (άάά, Д = 13.6, 11,8, 5.4, 1Н). 2,02 (ά.
= 14,0, 1Н), 1,80 (άάά, Д = 9,5, 8,3,4,6, 2Н), 1.63 (т. 1Н), 1,49 ίςάά. Д = 13.9, 8,5, 3,5,4Н), 1,19 (т. 1Н). 0.80 (άί, Д = 13,1, 8,8, 1Н).
- 100 025456
631 {2-[(9К.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5 ] декан-9ил]этил }(пиридин-2илметил)амин
МС: 352,3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС14) δ 10,49(5, 1Н), 8,81 (ύύ, 1 = 5,5,1,2, 1Н), 8,55 (ύφ 1 = 3,7,0,8, 1Н), 8,30 (ιύ, 1 = 8,0, 1,7,1Н), 7,91 ((ύ, 1 = 7,8, 1,7, 1Н), 7,83 (ύ, 1 = 8,2, 1Н). 7.75 (ύύύ. 1 = 7,6, 5,5. 1.0. 1Н), 7.45 (ύύ, 1 = 11,3, 6,5, 2Н), 4,24 (ш, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,06 (ιύ, 1 = 12,0, 5,2, 1Н), 2,57 (Ιφ 1 = 12,1, 4,4, 1Н), 2,39 (т, ЗН), 2,24 (т. 1Н). 2.04 (ύ, 1 = 14,0. 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,63 (т, 1Н), 1,50 (т, 4Н), 1,19 (т, 1Н),0,81 (ύί, I = 12,9,8,8, 1Н).
632 {2-[(9К-)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил}(пиридин-3илметил)амин
МС: 352.3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗС1Ч) δ 8,81 (в, 1Н). 8.74 (т. 2Н), 8,32 (ύ. 1 = 8,1.1Н), 8,26 (ιύ, 1 = 8,0,1,7,1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,02 (Ιφ 1 = 12,0, 5,1, 1Н), 2,51 (1ф 1 = 12.1. 4.3, 1Н). 2.36 (т. ЗН). 2,15 (т. 1Н), 2,01 (φ I = 14,1, 1Н), 1,80 (ύύφ I = 9,8, 8,2, 4,7, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,48 (т, 4Н),
- 101 025456
633 {2-[<9К.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил}(пиридин-4илметил)амин
МС: 352.3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСШ δ 8,73 (т, ЗН), 8,20 (Й, Д = 8,0, 1,7,1Н), 7,82 (ά, Д = 6,5, 2Н), 7,76 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,03 (Й, Д = 12,0, 5,1, 1Н), 2,53 (Й, 1 = 12,1, 4,4,
1Н), 2,37 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,00 (ά, 1 = 14,2, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,63 (άάά, 1 = 12,2, 8,8, 4,0, 1Н), 1,49 (т, 4Н), 1,19 (т, 1Н). 0.80 (с11.Д= 13.1.8.9, 1Н).
634
635 (1 Н-имидазол-4-илметил)( (2[(9Е.)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9ил]этил} )амин [(2-метилпиридин-4ил)метил]({ 2-[(9Е)-9(пиридин-2ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9ил]этил} )амин
МС: 341,2
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСШ δ 8,75 (άά, Д = 5,4, 1,2, 1Н), 8,54 (ά, Д = 1,0,1Н), 8,22 (Й, Д = 8,0, 1,6, 1Н), 7,77 (ά, Д = 8,2, 1Н), 7,67 (άά, 1 = 6.8, 5,6, 1Н), 7,47 (в. 1Н), 4,18 (в, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,92 (Й, Д = 12,1, 5,0, 1Н), 2,38 (т, 4Н), 2,13 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н). 1.79 (т, 2Н). 1.63 (т. 1Н), 1,48 (т, 4Н). 1.19 (т, 1Н). 0.82 (άι. Д =
МС: 366,3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСШ δ 8,71 (ά, Д = 1,9, 1Н), 8,65 (άά, 1 = 5,1, 1,0, 1Н), 8,18 (άά, Д = 8.2, 2,1, 1Н), 8,02 (Й, Д = 7,9. 1.8. 1Н). 7.64 (ά. Д = 8,1, 2Н). 7.49 (άά, Д = 6.7. 5,2, 1Н), 4,13 (ш, 2Н), 3,71 (ш, 2Н), 3,00 (Й,Д= 11,8, 5,1, 1Н), 2,71(8, ЗН), 2,50 (И, Д = 11,9, 4,6, 1Н), 2,37 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 2,06 (άά, Д = 12,0, 5,1, 1Н), 1,76
- 102 025456
- 103 025456
638 [(1- метил-1 Н-имидазол-2ил)мети л] ({2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил})амин
МС: 355,3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСИ) δ 8,71 (ООО, й = 5,3, 1,7.0.6. 1Н). 8.14 (Ю, й = 8.0, 1,8, 1Н), 7,73 (0, й = 8.2, 1Н), 7,60 (ООО, й = 7,6, 5,3, 1,0, 1Н), 7,43 (0, й = 1,9, 1Н), 7,35 (0, й = 1,9, 1Н), 4,33 (в, 2Н), 3,80 (т, ЗН), 3,72 (001. й = 15.3. 9.3, 3,1, 2Н). 3,03 (10, й = 12,0.4,9. 1Н), 2,59 (10,1 = 12,0, 4,6,1Н), 2,36 (т, ЗН), 2,15 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,63 (ООО, й = 14,4,
9,9. 5,5, 1Н). 1,49 (т. 4Н), 1,19 (т, 1Н), 0,83 (01, й = 13,1, 8,9, 1Н).
639 (нафтален-2-илметил)(( 2[(9К)-9-(пиридин-2-ип)-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил))амин
МС: 401,3
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСИ) δ 8,57 (00, й = 5,0. 1.0. 1Н). 7.90 (т, 5Н). 7.59 (т. 2Н), 7.54 (0, й = 8.1, 1Н). 7.48 (00, й = 8.5. 1.7, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 3,69 (01, й = 8,9, 5,1, ЗН), 3,48 (Ьгв, 1Н), 3,02 (5, 1Н), 2.52 (в, 1Н). 2.33 (т. 2Н), 2,19 (т. 1Н), 2.02 (т, 1Н), 1,89 ((, й = 9,4, 1Н). 1,70 (0ς, й = 9,2, 5,1, 2Н), 1,59 (т, 1Н), 1,44 (т, 4Н), 1,10 (т, 1Н), 0,69 (01, й = 13,1, 8,8, 1Н).
640 [<6-бром-5-фторпиридин-3ил)мети л] ({2- [(9К)-9(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5] декан-9ил]этил})амин
МС: 448,2
1Н ЯМР (400 МГц, СОЗСИ) δ 8,68 (00, й = 5,2. 1,2. 1Н). 8,24 (0, й = 1.5, 1Н), 8.12 (10, й = 7,9, 1,7, 1Н), 7,71 (ш, 2Н), 7,58 (00, й = 7,1, 5,7, 1Н), 4,88 (в, 1Н), 4,08 (0, й = 14,0, 2Н), 3,72 (ш, 2Н), 2,98 (Ю, й =
11,9, 5,1, 1Н), 2,48 (10, й = 12,0, 4,4, 1Н), 2,32 (ш, ЗН), 2,11 (т, 1Н), 1,98 (0, й = 2,5, 1Н), 1,77 (ш, 2Н), 1,61 (т, 1Н), 1,48 (т,
- 104 025456
- 105 025456
644 [2-(3-бромфенил)этил]({2- [(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6- оксаспиро[4.5]декан-9- ил]этил})амин Ν' ) - н У Вг
645 [2-(3-фторфенил)этил]({2[(9К>9-( пиридин-2- А X - н
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- Ν
ил]этил})амин ь
м т Р
646 {2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-
оксаспиро[4.5] декан-9- н
ил]этил}({2-[3- Ν ΊΡί
(трифторметил)фенил]этил} )а ь
МИН Ό'' т СР3
647 [2-(3-метоксифенил)этил]({ 2- н
[(9К-)-9-(пиридин-2-
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- Ν
ил]этил})амин ь М
ν 1 ОМе
648 [2-(4-метилфенил)этил] ({2- )
[(9К)-9-(пиридин-2ил)-6-оксаспиро[4,5 ] декан-9- Чч Ν' н ΊΠ
ил]этил})амин ь
649
) н
[2-(4-х лорфенил )этил] ({2- Фг
[<9К)-9-(пиридин-2- ХА
ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ь С1
ил]этил})амин 0
- 106 025456
650 [2-(4-брОмфенил)этил]({ 2[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5 ]декан-9ил]этил})амин О Η 0 Ό 'Вг
Ν'
651
Η
[2-(4-фторфенил)этил]( (2- Ν
[(9К.)-9-(пиридин-2- 11
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- ь Τ
ил]этил})амин 0
652 {2-[(9Е)-9-(пиридин-2-ил)-6- ) ... Η
оксаспиро[4.5 ] декан-9- Ν'
ил]этил}({2-[4- ь
(трифторметил)фенил]этил} )а мин
653
(ч Η
[2-(4-метоксифенил)этил]({ 2- 'ν- -___
[(9К)-9-(пиридин-2- υ
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- ь ''ОМе
ил]этил})амин 0
654
) Η I
[2-{2-метилфенил)этил] ({2- 'Ν' •''А
[<9К)-9-(пиридин-2- υ
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- ь
ил]этил})амин °Ί
655 (ч ) Η С1 I
[2-(2-хлорфенил)этил]({2- 'Ν' ν'·4
[<9К)-9-(пиридин-2- υ
ил)-6-оксаспиро[4.5 ] декан-9- ь
ил]этил})амин °Ί
- 107 025456
656 (х Н Вг 1
[2-(2-бромфенил)этил]({2- Ν' Ах
[<9К)-9-<пиридин-2-ил)-6- •о
оксаспиро[4.5] декан-9- ь
ил]этил})амин О
657
н I
[2-(2-фторфенил )этил]{ {2- Ν' Ак
[(9К)-9-(пиридин-2- и
ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-
ил]этил))амин О
658 {2- [(9К)-9-(пирндин-2-ил)-6- X .Г
оксаспиро [4.5] декан-9- Ν ΤΊ
ил]этил)({2-[2- ь
(трифторметил )фенил]этил) )а мин Ό'
659 (х н ОМе I
[2-(2-метоксифенил)этил]({2- Ν' — Жх А»)
[(9Е.)-9-(пиридин-2-
ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9- ь
ил]этил))амин О
Пример 15: синтез [(3-метокситиофен-2-ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амина (соединение 140).
Метил 2-циано-2-[6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетат (смесь Е- и Ζ-изомеров)
Смесь 6-оксаспиро[4.5]декан-9-она (13,74 г, 89,1 ммоль), метилцианоацетата (9,4 мл, 106,9 ммоль), ацетата аммония (1,79 г, 26,17 ммоль) и уксусной кислоты (1,02 мл, 17,8 ммоль) в бензоле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в круглодонной колбе вместимостью 250 мл, оборудованной установкой Дина-Старка для перегонки и конденсатором флегмы. Спустя 3 ч ТСХ (25% Е(ОАс в гексане, окрашивание РМА) показала, что реакция завершена. После охлаждения добавляли бензол (50 мл) и слои разделяли, органический слой промывали водой (120 мл), а водный слой экстрагировали СН2С12 (3x120 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщ. НаНСО3, солевым раствором, высушивали и концентрировали, осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (340 г колонка с силикагелем, элюирование ЕЮАс в гексане: 5% ЕЮАс, 2СУ; 5-25%, 14СУ; 25-40%,8 СУ) с получением смеси Е- и Ζизомеров метил-2-циано-2-[6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетата (18,37 г, выход 87,8%, наблюд. т/ζ 236,0 [М+Н]+) в виде прозрачного масла.
Метил-2 -циано -2- [9-(пиридин-2 -ил)-6-оксаспиро[4.5] декан-9 -ил] ацетат
Раствор 2-бромпиридина (14,4 мл, 150 ммоль) в ТГФ (75 мл) по каплям добавляли к раствору хлорида изопропилмагния (75 мл, 2 М в ТГФ) при 0°С в атмосфере Ν2, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли йодид меди (2,59 г, 13,6 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре еще на 30 мин перед добавлением раствора смеси Е- и Ζизомеров метил-2-циано-2-[6-оксаспиро[4.5]декан-9-илиден]ацетата (16 г, 150 ммоль) в ТГФ (60 мл) через 30 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 200 г льда/2н. НС1 (100 мл). Продукт экстрагировали ЕьО (3x300 мл), промывали солевым раствором (200 мл), высушивали (№28О4) и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии (100 г колонка с силикагелем, элюирование ЕЮАс в гексане: 3% 2СУ; 3-25%, 12 СУ; 2540% 6СУ) с получением метил-2-циано-2-[9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетата (15,44 г, выход 72%, наблюд. т/ζ 315,0 [М+Н]+) в виде масла янтарного цвета.
- 108 025456
2-[9-(Пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрил
К 2-циано-2-[9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетату метила (15,43 г, 49 ммоль) добавляли этиленгликоль (300 мл) и затем гидроксид калия (5,5 г, 98 ммоль), полученную смесь нагревали до 120°С, спустя 3 ч реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (300 мл), продукт экстрагировали Εΐ2Ο(3χ400 мл), промывали водой (200 мл), высушивали (Νη28Ο4) и концентрировали, осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (340 г колонка с силикагелем, элюирование ΕΐΟΑс в гексане: 3% 2СУ; 3-25%, 12 СУ; 25-40% 6СУ) с получением 2-[9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (10,37 г, выход 82%, наблюд. т/ζ 257,0 [М+Н]+).
2-[(9К)-9-(Пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрил
Рацемический 2-[9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрил разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ на колонках при следующих условиях СФХ: Инструмент: 8РС-80 (ТЬаг, ХУаГегЦ; Колонка: СЫта1рак ЛБ-Н (Баке1); Температура колонки: 40°С; Подвижная фаза: Метанол/СО2=40/60; Поток: 70 г/мин; Обратное давление: 120 Бар; Время обработки вводимой пробы: 6,0 мин.
Количество вещества на вводимую пробу: 225 мг. При указанных условиях разделяли 2-[9(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрил (4,0 г) с получением требуемого изомера, 2[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (2,0 г, >99,5% энантиомерной чистоты) в виде медленно движущейся фракции. Абсолютную (К) конфигурацию требуемого изомера определяли позже при помощи рентгенокристаллографии соединения 140.
2-[(9К)-9-(Пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амин
К раствору 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]ацетонитрила (2,56 г, 10 ммоль) в Εΐ2Ο (100 мл, 0,1 М ) добавляли ЬЛН (1Μ в Εΐ2Ο, 20 мл, 20 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Спустя 2 ч ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (1,12 мл), NаΟН (10%,
2,24 мл) и еще 3,36 мл воды. Твердую фазу фильтровали и фильтровальную подушку промывали эфиром (3x20 мл). Объединенный органический слой высушивали и концентрировали с получением 2-[(9К)-9(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амина (2,44 г, выход 94%, наблюд. т/ζ 260,6 [М+Н]+) в виде светло-янтарного масла.
В качестве альтернативы, 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амин получали путем гидрирования со скелетным никелевым катализатором (Капеу-№ске1). В сосуд для автоклава помещали 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил]ацетонитрил и аммоний (7н. раствор в метаноле). Полученный раствор перемешивали при условиях окружающей среды в течение 15 мин и обрабатывали катализатором Капеу 2800 №ске1, суспендированным в воде. Сосуд помещали под давление 30 фунтов/кв.дюйм (206842,77 Па) в атмосфере азота и коротко перемешивали. Автоклав вентилировали и повторяли продувание азотом еще два раза. Сосуд помещали под давление 30 фунтов/кв.дюйм (206842,77 Па) в атмосфере водорода и коротко перемешивали. Сосуд вентилировали и повторяли продувание водородом еще два раза. Сосуд помещали под давление 85-90 фунтов/кв.дюйм (586054,52620528,32 Па) в атмосфере водорода и смесь нагревали до 25-35°С. Внутреннюю температуру повышали до 45-50°С в течение 30-60 мин. Реакционную смесь перемешивали при 45-50°С в течение 3 дней. За реакцией наблюдали при помощи ВЭЖХ. После того, как реакция считалась завершенной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Отфильтрованный осадок промывали метанолом (2Ж). Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением при 40-45°С. Полученный осадок выпаривали вместе с ΕΙΟ4 (3ж) и высушивали с получением 2[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амина в виде вязкого сиропа.
- 109 025456 [(3-Метокситиофен-2-ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амин
В сосуд добавляли 2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этан-1-амин (500 мг, 1,92 ммоль), 18 мл СН2С12 и сульфат натрия (1,3 г, 9,6 ммоль). Затем добавляли З-метокситиофен-2карбоксальдегид (354 мг, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли ΝηΒΗ·| (94 мг, 2,4 ммоль), перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли МеОН (6,0 мл), перемешивали 1 ч и наконец гасили водой. Органические слои отделяли и выпаривали. Неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ на приборе Ойбюп. Требуемые фракции собирали, концентрировали и лиофилизировали. После лиофилизации осадок разделяли между СН2С12 и 2н. №ЮН и собирали органические слои. После концентрации растворителя до половины объема добавляли 1,0 экв. 1н. НС1 в Е12О и большую часть растворителя выпаривали под пониженным давлением. Полученное твердое вещество несколько раз промывали Е12О и высушивали с получением моногидрохлорида [(3метокситиофен-2-ил)метил]({2-[(9К)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил]этил})амина (336 мг, выход 41%, наблюд. т/ζ 387,0 [М+Н]+) в виде твердого белого вещества. ЯМР для соединения 140 описан в настоящем изобретении.
Пример 16: биологический пример.
Способ тестирования на антиноцицепцию.
Тест горячая пластинка основывают на процедуре, описанной в О'Са11адНап и ^Игтап (ЛРЕТ, 192, 497, 1975); его обычно применяют для определения потенциальной анальгетической эффективности опиоидных агонистов. Антиноцицептивный эффект композиции (композиций), описанных в настоящем изобретении, в тесте на горячей пластинке выражается в %МРЕ (максимальный возможный эффект).
По меньшей мере за 48 ч до поведенческого тестирования крыс (175-250 г) или мышей (20-30 г) помещали в условия вивария. Тестируемые лекарственные средства вводили подкожным путем (ПК). Животных помещали на горячую пластинку, температуру которой выставляли на 50-56°С в зависимости от активности соединения ш νίΐτο. Воздействие прекращали на 30-60 с в зависимости от температуры горячей пластинки, чтобы лапы животного, демонстрирующего анальгезию, не повредило воздействие тепла. Время прекращения воздействия считали 100% ответом на термальное повреждающее воздействие. Перед введением лекарственного средства проводили тестирование каждого животного для определения удельного ответа. Спустя 30 мин после введения лекарственного средства проводили повторное тестирование животных. Эксперименты по определению зависимости доза-эффект проводили для оценки силы воздействия тестируемого соединения при введении различных доз в точке, когда наблюдается максимальная анальгезия. %МРЕ вычисляли согласно следующей формуле:
%МРЕ = [(латентность после введения лекарственного средства - удельная латентность) / (60 или 30 удельная латентность)] х 100.
Значения ΕΌ50 вычисляли на основании средних значений %МРЕ для каждой группы с применением логарифмических кривых доза-ответ с применением регрессионного анализа методом наименьших квадратов.
Таблица 4
Соединение ЕБ50 или %МРЕ
Морфин 3,8 мг/кг ПК
Соединение 81 100% при 10 мг/кг ПК
Соединение 122 1,1 мг/кг ПК
Соединение 28 1.2 мг/кг ПК
Соединение 145 5.9 мг/кг ПК
Результаты показаны в табл. 4. Не получавшие предварительного лечения или контрольные мыши обычно демонстрируют время реакции на горячей пластинке от 10-15 с. Значение ΕΌ50 для морфина в эксперименте на горячей пластинке на мышах составляло 3,8 мг/кг, причем полная эффективность наблюдалась при дозе 10 мг/кг ПК. Для сравнения, соединение 122 и соединение 28 обеспечивали высокую эффективность со значением ΕΌ50 1,1 и 1,2 мг/кг ПК, соответственно. Данные результаты показывают, что соединение 122 и соединение 28 обеспечивали сильный анальгетический эффект в эксперименте на горячей пластинке на мышах по сравнению с морфином.
Пример 17: введение человеку ш νίνο (пример возможного использования).
Одно или более соединений вводят человеку в диапазоне дозировок от 0,15 до 4 мг. Соединение (соединения) вводят путем непрерывной инфузии в течение 1 ч. Доза для достижения облегчения боли
- 110 025456 может быть увеличена по усмотрению. Увеличение дозы обычно не превышает 5-кратного увеличения по сравнению с предыдущей дозой. Тем не менее, величина дозировки может быть повторена или уменьшена по усмотрению. Субъекты тестируют на предмет их способности переносить или не ощущать боль по сравнению с контрольной группой (плацебо).
Как было показано, тест на боль от холода является воспроизводимым и точным для измерения эффекта опиатов и других лекарственных средств центрального действия (ναη р. апй Ко1ап Р.Е. ТНе ιιΐίΐίΐν оГ (Не со1й раш (ек( (о теакиге апа1дек1а Ггот шКауепоик тогрНте. Вг. 1. СПп. РНагтасо1. 1996; 42: 663-664; Рокпег 1. Рат Мойе1к ш НеаННу ^1ийеегк. 1п: №тто ν.8., Тискег С., ейк. СНтса1 Меакигетей ш Эгид ЕуаНшПоп. 1991, Vο1Ге РиЪНкЫпд ПтЬеф ИК; %о(Негкрооп Н.А., Кеппу СЫС, МсАгФ1е С.8. Лпа1дек1с ЕГПсасу оГ Сойго11еФ-Ке1еаке ИШуйгоСоФеше. ЛпаекШема 1991; 46: 915-917.; ЬатЪ К.Т, Мегсег А.Т, Рокпег 1. ТНе еГГес( оГ 1атоПлдше (300 тд) апФ Фр|рапопе (4 тд апФ 8 тд), а1опе апФ ш сотЫпаПоп, оп (Не соМ-рат 1ек1 ш НеаННу уо1ийеегк. Вг. 1. С1т. РНагтасо1. 1994; 39: 539-588Р.). В указанном тесте руку субъекта помешают в холодную воду, охлажденную до температуры 1-3°С. На смену изначальному ощущению холода приходит ощущение глубокого жжения в руке, опосредованное ноцицепторами в венах. Дискомфортное ощущение постепенно достигает плато в течение примерно 90 с и затем либо остается неизменным, либо слегка уменьшается. Воздействие легко контролировать и результат можно воспроизвести. Было показано, что указанная методика является точной для различных доз анальгетиков. Во время теста на боль от холода субъект сядет и поместит свою не ведущую руку в перемешиваемую ванну с водой с контролируемой термостатом температурой около 2°С. Другой рукой субъкт может регулировать визуальную аналоговую шкалу на экране компьютера с использованием клавиш управления курсором на клавиатуре. Шкала имеет обозначение боли нет на одном конце и максимальная боль на другом конце. Изначально курсор находится на конце, обозначенном боли нет, и субъект будет перемещать курсор параллельно линии для непрерывной оценки своих ощущений в течение времени проведения теста. Спустя 2 мин компьютер автоматически проинструктирует субъекта убрать руку из воды и вытереть ее. Тест на боль от холода широко используют в исследованиях на клинически здоровых добровольцах; он является неинвазивным.
Ожидается, что введение соединения (соединений) согласно настоящему изобретению позволит субъекту, представляющему собой человека, не ощущать боли или ощущать меньшую боль, чем контрольная группа.
Несмотря на то что соединения, описанные в настоящем изобретении, были описаны со ссылкой на примеры, специалистам в данной области техники будет очевидно, что возможно применение различных модификаций без отступления от существа и объема изобретения.
Все перечисленные выше патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, зарубежные патенты, зарубежные заявки на патенты и публикации, не относящиеся к патентам, ссылки на которые приведены в настоящем описании и/или в сведениях о заявке, включены в настоящее изобретение посредством ссылки в полном объеме, включая, без ограничения, предварительную заявку на патент США № 61/596808, поданную 9 февраля 2012 г., и предварительную заявку на патент США № 61/466809, поданную 23 марта 2011 г.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы ΐν-1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К21 и К22 независимо представляют собой Н или СН3;
    А4 представляет собой цикл формулы С(СН2)п, где п = 2-5;
    В3 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
    В4 представляет собой С1-С6-алкилен;
    Όι представляет собой фенил или пиридил;
    В5 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, замещенный С1-С6-алкилом тиофенил или замещенный С]-С6-алкокси тиофенил, где указанный замещенный пиридил замещен С1, Вг, р, I, ОМе, СЫ, СН3, метансульфонилом или СР3.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет структуру формулы VIII
    - 111 025456 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что имеет структуру формулы IX или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру формулы ΥΙΙ-1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  5. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру формулы X или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что Όι представляет собой пиридил.
  7. 7. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что В5 представляет собой где К23 представляет собой С1-С3-алкокси.
  8. 8. Соединение по п.7 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К23 представляет собой метокси.
  9. 9. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся
    - 112 025456 тем, что В3 представляет собой Н.
  10. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  11. 11. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что В5 представляет собой где Р30 представляет собой С1, Вг, Ρ, I.
  12. 12. Соединение по п.11 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что В5 представляет собой н
  13. 13. Соединение по п.11 или 12 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что Р30 представляет собой фтор.
  14. 14. Соединение по п.1, имеющее структуру или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  15. 15. Соединение, имеющее структуру или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  16. 16. Соединение, имеющее структуру
    - 113 025456 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-16 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Способ лечения боли, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.17.
  19. 19. Способ получения соединения по п.2, включающий взаимодействие с получением соединения, имеющего структуру
EA201391332A 2011-03-23 2012-03-23 Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения EA025456B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161466809P 2011-03-23 2011-03-23
US201261596808P 2012-02-09 2012-02-09
PCT/US2012/030327 WO2012129495A1 (en) 2011-03-23 2012-03-23 Opioid receptor ligands and methods of using and making same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391332A1 EA201391332A1 (ru) 2014-04-30
EA025456B1 true EA025456B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=46877853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391332A EA025456B1 (ru) 2011-03-23 2012-03-23 Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения

Country Status (22)

Country Link
US (8) US8835488B2 (ru)
EP (3) EP2688403B1 (ru)
JP (6) JP5912169B2 (ru)
KR (3) KR101991326B1 (ru)
CN (1) CN103702561B (ru)
AU (2) AU2012230761B2 (ru)
CA (1) CA2830742C (ru)
CY (1) CY1119057T1 (ru)
DK (2) DK2688403T3 (ru)
EA (1) EA025456B1 (ru)
ES (2) ES2857549T3 (ru)
HK (1) HK1250984A1 (ru)
HR (1) HRP20171021T1 (ru)
HU (2) HUE054055T2 (ru)
IL (4) IL228506A (ru)
LT (1) LT2688403T (ru)
ME (1) ME02754B (ru)
PL (2) PL2688403T3 (ru)
PT (2) PT3290415T (ru)
RS (1) RS56111B1 (ru)
SI (1) SI2688403T1 (ru)
WO (1) WO2012129495A1 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA025456B1 (ru) * 2011-03-23 2016-12-30 Тревена, Инк. Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3350166A4 (en) 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. X FARNESOID RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
EP3350165B1 (en) 2015-09-16 2023-07-26 Organovo, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3354649B1 (en) * 2015-10-15 2019-12-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Oxa spiro derivative, preparation method therefor, and applications thereof in medicines
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6991993B2 (ja) * 2015-12-14 2022-01-13 トレベナ・インコーポレイテッド 痛覚過敏を治療する方法
WO2017105881A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating pain
AU2016370860A1 (en) * 2015-12-17 2018-07-12 Trevena, Inc. Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome P450 inhibitors
CN107098876B (zh) * 2016-02-23 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018006077A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating pain
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
US20200010457A1 (en) * 2016-12-16 2020-01-09 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain
WO2018152286A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
US10961198B2 (en) 2017-03-15 2021-03-30 Metacrine, Inc. Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
IL269065B (en) 2017-03-15 2022-09-01 Metacrine Inc Paranoid x receptor agonists and uses thereof
CN108727347B (zh) * 2017-04-14 2020-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
WO2018188641A1 (zh) * 2017-04-14 2018-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种mor激动剂与kor激动剂的药物组合物及其用途
RS61193B1 (sr) * 2017-04-14 2021-01-29 Jiangsu hengrui medicine co ltd So agonista opijatnog receptora (mor), kristalni oblik i fumaratne soli iste i postupak za njihovo dobijanje
CN115124520A (zh) * 2017-07-04 2022-09-30 四川海思科制药有限公司 阿片受体激动剂及其应用
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
EP3686198B1 (en) * 2017-09-18 2022-12-14 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Mu-opioid receptor agonist and preparation method therefor and use thereof in field of medicine
CA3076395A1 (en) * 2017-09-28 2019-04-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preparing oxaspirocycle derivative, and intermediate thereof
CN115093428B (zh) * 2017-10-13 2023-09-22 山东绿叶制药有限公司 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11471503B2 (en) 2017-12-06 2022-10-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Use of KOR agonist in combination with MOR agonist in preparing drug for treating pain
SG11202007422QA (en) 2018-02-05 2020-09-29 Alkermes Inc Compounds for the treatment of pain
CA3089590C (en) 2018-02-15 2022-12-06 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
AR114631A1 (es) 2018-02-16 2020-09-30 Gilead Sciences Inc Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina
WO2019205983A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
TW202015678A (zh) * 2018-05-14 2020-05-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｍｏｒ受體激動劑醫藥組成物
KR20210033492A (ko) 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
MA53665A (fr) 2018-09-18 2021-07-28 Metacrine Inc Agonistes du récepteur farnésoïde x et leurs utilisations
CN112638906B (zh) * 2018-10-12 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
CN112638907B (zh) * 2018-10-12 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
WO2020147848A1 (zh) * 2019-01-17 2020-07-23 上海海雁医药科技有限公司 三环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
CN111662284B (zh) * 2019-03-06 2021-08-10 上海海雁医药科技有限公司 双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
AU2021208113B2 (en) 2020-01-17 2023-11-30 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Azabicyclic substituted oxaspiro derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2021143803A1 (zh) 2020-01-17 2021-07-22 上海海雁医药科技有限公司 光学纯的氧杂螺环取代的吡咯并吡唑衍生物、其制法与医药上的用途
CN113214264B (zh) * 2020-01-21 2022-08-09 上海海雁医药科技有限公司 二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
WO2021262990A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
EP4089088A4 (en) * 2020-08-10 2023-09-13 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. MOR RECEPTOR AGONIST COMPOUND, METHOD FOR PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF
CN112694485B (zh) * 2020-09-10 2023-04-07 四川海品信医药科技有限公司 一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法
EP4265604A1 (en) 2020-12-29 2023-10-25 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd Oxaspiro substituted pyrrolopyrazole derivative, intermediate thereof, and preparation method therefor
EP4361154A1 (en) 2021-07-13 2024-05-01 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of mor receptor agonist, and polymorph thereof and use thereof
IL310506A (en) * 2021-08-02 2024-03-01 Shujing Biopharma Co Ltd An oxaspiro derivative, a method for its preparation and use
CN116075505A (zh) * 2021-08-31 2023-05-05 天地恒一制药股份有限公司 阿片受体激动剂及其制备方法和用途
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
CN116041336A (zh) * 2022-01-21 2023-05-02 成都苑东生物制药股份有限公司 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法
CN116589451A (zh) * 2022-02-11 2023-08-15 成都苑东生物制药股份有限公司 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060217372A1 (en) * 2002-09-19 2006-09-28 Maria-Jesus Blanco-Pillado Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
US20100280058A1 (en) * 2003-10-01 2010-11-04 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5825980B2 (ja) 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US5223530A (en) 1990-07-31 1993-06-29 Sri, International Arylcycloalkanepolyalkylamine ligands
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
WO1996005166A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'amine substitue et composition medicamenteuse le contenant
DE69635048T2 (de) 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US6071918A (en) 1999-07-21 2000-06-06 Dupont Pharmaceuticals Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
GB0130261D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US20100022637A1 (en) * 2005-09-29 2010-01-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification of anti-cancer compounds and compounds for treating huntington's disease and methods of treatment thereof
WO2007081966A2 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 University Of Southern California Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
US8067447B2 (en) * 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2099767A1 (en) * 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
US20090028873A1 (en) 2007-07-27 2009-01-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
DK2260042T3 (da) * 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
FR2939136B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
FR2967672B1 (fr) * 2010-11-22 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de nitrobenzothiazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EA025456B1 (ru) * 2011-03-23 2016-12-30 Тревена, Инк. Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения
JP6991993B2 (ja) 2015-12-14 2022-01-13 トレベナ・インコーポレイテッド 痛覚過敏を治療する方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060217372A1 (en) * 2002-09-19 2006-09-28 Maria-Jesus Blanco-Pillado Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
US20100280058A1 (en) * 2003-10-01 2010-11-04 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
POGOZHEVA et al.: Homology Modeling of Opiold Receptor-Ligand Complexes Using Experimental Constraints. The AAPS Journal, 2005, Vol. 7(2), p. E434-E448, pg. E438-E443, Downloaded at http://www.aapsj.org/articles/aapsj0702/aapsj070243/aapsj070243.pdf *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2857549T3 (es) 2021-09-29
RS56111B1 (sr) 2017-10-31
PL3290415T3 (pl) 2021-07-19
US20150246904A1 (en) 2015-09-03
CA2830742C (en) 2023-03-14
IL284407A (en) 2021-08-31
DK2688403T3 (en) 2017-07-24
US20220175747A1 (en) 2022-06-09
CN103702561A (zh) 2014-04-02
US11077098B2 (en) 2021-08-03
US9849119B2 (en) 2017-12-26
NZ713143A (en) 2017-05-26
AU2012230761B2 (en) 2016-11-03
HK1250984A1 (zh) 2019-01-18
IL284407B (en) 2022-12-01
HRP20171021T1 (hr) 2017-09-22
AU2017200745A1 (en) 2017-02-23
CA2830742A1 (en) 2012-09-27
EP3290415A1 (en) 2018-03-07
CY1119057T1 (el) 2018-01-10
US20170326124A1 (en) 2017-11-16
NZ615993A (en) 2015-11-27
DK3290415T3 (da) 2021-03-22
US10588898B2 (en) 2020-03-17
US11931350B2 (en) 2024-03-19
IL272165A (en) 2020-03-31
EP2688403A1 (en) 2014-01-29
KR101991326B1 (ko) 2019-06-20
JP2020073570A (ja) 2020-05-14
ME02754B (me) 2018-01-20
EP2688403A4 (en) 2014-10-15
JP2014508811A (ja) 2014-04-10
US20120245181A1 (en) 2012-09-27
JP2016155843A (ja) 2016-09-01
US20190343819A1 (en) 2019-11-14
JP6923683B2 (ja) 2021-08-25
US9642842B2 (en) 2017-05-09
PL2688403T3 (pl) 2017-09-29
WO2012129495A1 (en) 2012-09-27
KR20180100453A (ko) 2018-09-10
HUE054055T2 (hu) 2021-08-30
US20160250199A1 (en) 2016-09-01
IL243318B (en) 2020-02-27
HUE032948T2 (en) 2017-11-28
US20180311222A1 (en) 2018-11-01
US8835488B2 (en) 2014-09-16
US9044469B2 (en) 2015-06-02
IL284407B2 (en) 2023-04-01
JP6649341B2 (ja) 2020-02-19
JP2018048193A (ja) 2018-03-29
KR20190072665A (ko) 2019-06-25
US20130331408A1 (en) 2013-12-12
AU2012230761A1 (en) 2013-05-02
AU2017200745B2 (en) 2018-02-22
EP2688403B1 (en) 2017-05-31
JP2021176885A (ja) 2021-11-11
JP7248750B2 (ja) 2023-03-29
IL243318A0 (en) 2016-02-29
LT2688403T (lt) 2017-07-25
KR20140047599A (ko) 2014-04-22
PT2688403T (pt) 2017-07-13
JP6243949B2 (ja) 2017-12-06
SI2688403T1 (sl) 2017-08-31
IL272165B (en) 2021-07-29
JP2023075282A (ja) 2023-05-30
JP5912169B2 (ja) 2016-04-27
KR101991327B1 (ko) 2019-06-20
EA201391332A1 (ru) 2014-04-30
IL228506A0 (en) 2013-12-31
EP3290415B1 (en) 2020-12-30
BR112013024136A2 (pt) 2020-01-14
US9309234B2 (en) 2016-04-12
IL228506A (en) 2016-11-30
CN103702561B (zh) 2017-02-22
EP3872076A1 (en) 2021-09-01
PT3290415T (pt) 2021-03-29
KR102129247B1 (ko) 2020-07-06
ES2632009T3 (es) 2017-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025456B1 (ru) Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
AU2014342338B2 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
KR20180094938A (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 시토크롬 p450 억제제의 결합
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
CN109641885A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
TW202100515A (zh) 蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其使用方法
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
JP2017521457A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子としてのヘテロ環式カルボン酸
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
TW201309698A (zh) 四氫咔啉衍生物
ES2629729T3 (es) Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5
WO2023215482A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215449A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
EP4171547A1 (en) Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof