CN112694485B - 一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，包括的化合物与噻吩并杂环合成，通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

Description

一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿片受体激动剂噻吩类化合物技术领域，尤其涉及的是一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法。

背景技术

阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的金标准。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，基因敲除显示μ受体负责止痛，但也是呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的原因。研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中阵痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。

阿片受体主要有μ受体、κ受体、δ受体和σ受体，与镇痛有关的是μ、κ和δ受体。阿片μ受体与镇痛、镇静、恶心、呕吐、呼吸抑制、瘙痒、厌食、胃肠道蠕动减慢、尿潴留、心率减慢、欣快、成瘾或依赖性等有关，分为μ1和μ2两个亚型，μ1为纯镇痛作用的受体，μ2受体可能与一些副作用有关；阿片κ受体有脊髓镇痛、镇静、轻度呼吸抑制等作用；阿片δ受体与脊髓镇痛(对外周镇痛可能更重要)、镇静、缩瞳、心血管兴奋作用有关，可调控μ受体活性；阿片σ受体有烦躁不安、瞳孔散大、焦虑不适等作用。

在授权公众号为：CN 108601775 A阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合中已经清楚的公开了阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合，并且公开了通过阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合可以对疼痛和疼痛相关疾患抑制。但是其中还是有一定的缺陷。

①阿片μ受体激动剂：大部分阿片类镇痛药，如吗啡、芬太尼、舒芬太尼等。有药物成瘾、呼吸抑制、术后恶心与呕吐等不良反应。

②阿片κ受体激动剂：有纳布啡、喷他佐辛。κ受体激动剂可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，以解决背景技术提到的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，具有式

的化合物，

其中，G为C1-7的烷烃、芳烃及杂芳烃。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物上的一种优化，选自与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸化合的盐。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物的盐上的一种优化，选自与醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸化合的盐。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其制备方法如下：

或者

亲电片段3，X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯离去基团。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩类化合物或其盐在制备用于镇痛、镇痛的药物中的用途。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩化合物或其盐在制备阿片受体激动剂中的用途。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩及其盐：选自化合物11-17及其盐，所述盐为：盐酸盐和醋酸盐：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一、

一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，具有式

的化合物，

其中，G为C1-7的烷烃、芳烃及杂芳烃。

选自与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸化合的盐。

醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸化合的盐。

阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其制备方法如下：

也可以通过烷基化反应，如下方法制备：

如上的制备方法，亲电片段3中，其X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯离去基团。

作为本发明所述的阿片受体激动剂噻吩化合物或及其盐在制备阿片受体激动剂中的用途；

在药学起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

其作用受体为阿片受体的亚型的一个或多个。

其与阿片受体作用优选化合物：11-17及其盐，优选盐酸盐和醋酸盐：

实施例二、化合物11及其盐酸盐制备，

与实施例一的不同之处在于其中，作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物上的一

在本实施例中，向反应瓶中依次加入1.7克1a和50mlDCM,搅拌均匀，然后加入2.6克化合物2,室温反应30min；然后半小时内分批加入10克三乙酰氧基硼氢化钠；加毕，室温反应过夜。将反应液倒入50ml冰水中，用2N氢氧化钠溶液调PH＝9-10；3*50ml DCM萃取3次，合并有机层，用20ml碳酸氢钠溶液洗有机层；然后用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层；在有机层中加入5克无水硫酸钠干燥1h，过滤硫酸钠，用20ml干净二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩二氯甲烷，得3.8克粗品；将粗品溶解在20mlEA中，转让反应瓶中，搅拌均匀，用冰水冷却反应瓶，使反应体系温度低于10度，然后滴加EA/HCl至PH＝3，析出固体，过滤用干净20mlEA洗涤固定，烘干得3.4克固体，1H NMR(400HZ,DMSO)δ：8.46(d,1H),7.6(t,1H),7.35(d,1H),7.16-7.18(t,2H),6.08(d,1H),5.1(s,1H),

4.74(t,3H),3.84-3.94(q,2H),3.57-3.67(m,2H),2.43(t,2H),1.45-1.96(m,14H),0.89(t,3H)。

实施例三：化合物14及其盐的制备：

在本实施例中，向反应瓶中依次加入2.1克1b和50mlDCM,搅拌均匀，然后加入2.59克化合物2,室温反应30min；然后半小时内分批加入10克三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，室温反应过夜，将反应液倒入50ml冰水中，用2N氢氧化钠溶液调PH＝9-10，3*50ml DCM萃取3次，合并有机层，用20ml碳酸氢钠溶液洗有机层；然后用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在有机层中加入5克无水硫酸钠干燥1h，过滤硫酸钠，用20ml干净二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩二氯甲烷，得3.8克粗品。将粗品溶解在20mlEA中，转让反应瓶中，搅拌均匀；用冰水冷却反应瓶，使反应体系温度低于10度，然后滴加EA/HCl至PH＝3，析出固体，过滤用干净20mlEA洗涤固定，烘干得3.7克固体。1H NMR(400HZ,DMSO)δ:δ：8.46(d,1H),7.58-7.60(m,2H),7.35(d,1H),7.16-7.17(m,2H),6.4-6.42(m,2H),6.34(s,1H),6.08(d,1H),5.2(s,1H),3.84-3.94(q,2H),3.57-3.67(m,2H),2.43(t,2H),1.45-1.96(m,14H)。

实施例四：化合物16及其盐的制备：

在本实施例中，向反应瓶中依次加入2.3克1C和50ml乙腈,搅拌均匀，然后加入3.4克化合物3和2克碳酸钾；加毕，升温至60度反应4h；将反应液倒入200ml冰水中，用饱和碳酸氢钠钠溶液调PH＝7；3*50ml DCM萃取3次，合并有机层，用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在有机层中加入5克无水硫酸钠干燥1h，过滤硫酸钠，用20ml干净二氯甲烷洗涤硫酸钠；浓缩二氯甲烷，得4.2克粗品，将粗品溶解在20mlEA中，转让反应瓶中，搅拌均匀；用冰水冷却反应瓶，使反应体系温度低于10度，然后滴加EA/HOAC至PH＝3，析出固体，过滤用干净20mlEA洗涤固定。烘干得4克固体，1H NMR(400HZ,DMSO)δ：11(s,1H),9.29(s,1H),8.46(d,1H),7.60(t,1H),7.35(d,1H),7.16-7.17(m,2H),

7.08(t,1H),6.92(d,1H),6.82-6.84(d,2H),6.08-6.11(m,2H),3.84-3.94(q,2H),3.57-3.67(m,2H),2.43(t,2H),2.1(s,3H)1.45-1.96(m,14H)。

实施例五：化合物17及其盐的制备：

在本实施例中，向反应瓶中依次加入2.5克1C和50ml乙腈,搅拌均匀，然后加入3.4克化合物3和2克碳酸钾，加毕，升温至60度反应4h。将反应液倒入200ml冰水中，用饱和碳酸氢钠钠溶液调PH＝7。3*50ml DCM萃取3次，合并有机层，用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在有机层中加入5克无水硫酸钠干燥1h，过滤硫酸钠，用20ml干净二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩二氯甲烷，得4.1克粗品，将粗品溶解在20mlEA中，转让反应瓶中，搅拌均匀，用冰水冷却反应瓶，使反应体系温度低于10度，然后滴加EA/HOAC至PH＝3，析出固体，过滤用干净20mlEA洗涤固定。烘干得4克固体。1H NMR(400HZ,DMSO)δ：11(s,1H),8.46(d,1H),7.60(t,1H),7.48(d,2H),7.35(d,1H),7.16-7.17(m,2H),,6.89(d,2H),6.08-6.11(t,2H),3.84-3.94(t,2H),3.81(s,3H)3.57-3.67(m,2H),2.43(t,2H),2.1(s,3H)

1.45-1.96(m,14H)。

实施例六：药理活性实施例：

抗伤害性感受作用-热板测定法

热板测定法：根据0'Callaghan和HoItzman(JPET,192,497,1975)描述的步骤改编，通常用于测定阿片样激动剂的潜在镇痛效力。

本专利描述的化合物在热板测试中的抗伤害性感受作用以最大可能效果(％MPE)表示。

测试前，大鼠(170-220g)或小鼠(20-30g)在饲养箱至少48小时。药物一律通过皮下途径给药。根据化合物的体外效力，将动物置于温度设定在50-56℃的热板上；根据热板的温度，使用30-50秒的截止时间，使得展示镇痛作用的动物的爪没有被热刺激损伤；截止时间被认为是对热损伤的100％响应，给药30分钟后，重新测试动物，进行剂量反应实验以评估当在观察到最大镇痛作用时给药各种剂量时测试化合物的效力。

根据以下公式计算％MPE:％MPE＝[(药后潜伏期－基线潜伏期)/(60或30-基线潜伏期)]通过最小二乘回归分析使用对数剂量－反应曲线，由每组的平均％MPE值计算ED50值。

结果如下表

化合物	给药剂量	应答剂量	测试标准(ED50)
				吗啡	1-10mg/Kg	2.8mg/kg	2.8mg/kg
化合物11	1-10mg/Kg	5.5mg/kg	5.5mg/kg
				化合物12	1-10mg/Kg	6.1mg/kg	6.1mg/kg
化合物13	1-10mg/Kg	3.9mg/kg	3.9mg/kg
				化合物14	1-10mg/Kg	1.2mg/kg	1.2mg/kg
化合物15	1-10mg/Kg	4.5mg/kg	4.5mg/kg
				化合物16	1-10mg/Kg	1.3mg/kg	1.3mg/kg
化合物17	1-10mg/Kg	2.3g/kg	2.3mg/kg

如上表所示：原始或对照小鼠通常在热板中表现出10-13秒的反应时间，小鼠热板中吗啡的ED50为3.1mg/kg，结果显示：化合物14、16、17产生了较大功效，化合物11、12、13、15产生显著的效果，结果表明，与吗啡相比，化合物14、16、17在小鼠热板实验测定中产生更强的镇痛作用，对应于人体的作用效果还需要进一步的测试，其应答剂量是否与动物测试结果一致还不确定。

综上，通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (8)

1.一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，其特征在于，具有式

的化合物，

其中，G为C1-7的烷烃、芳烃及杂芳烃。

2.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的盐，其特征在于，选自与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸化合的盐。

3.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的盐，其特征在于，醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸化合的盐。

4.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：

或者

5.根据权利要求4所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，亲电片段3，X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯离去基团。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的阿片受体激动剂噻吩类化合物或其盐在制备用于镇痛、镇静的药物中的用途。

7.根据权利要求1-3的任一项所述的阿片受体激动剂噻吩化合物或其盐在制备阿片受体激动剂中的用途。

8.根据权利要求1-3的任一项所述的阿片受体激动剂噻吩化合物，其特征在于：选自化合物11-17及其盐，所述盐为：盐酸盐和醋酸盐；