JP6649341B2 - オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法 - Google Patents

Description

分野
本出願は、オピオイド受容体リガンドとして作用する化合物のファミリーに関する。このような化合物は疼痛の処置において治療的利益をもたらし得る。

背景
オピオイド受容体(OR)は、モルヒネ及びモルヒネ様オピオイド（多くの臨床用鎮痛薬を含む）の作用を媒介する。３つの分子的かつ薬理学的に異なるオピオイド受容体の型が記載されている：δ、κ及びμ。さらに、各型はサブタイプを有すると考えられる。これらのオピオイド受容体型の３つ全てが、細胞レベルで同じ機能的機構を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こし、そしてβ−アレスチンを動員する。

治療的用量のモルヒネが疼痛を有する患者に与えられる場合、患者は疼痛がより少ない強度であるか、より少ない不快感であるか、又は完全に消えたと報告する。窮迫の軽減を経験することに加えて、一部の患者は多幸感を経験する。しかし、選択された疼痛軽減用量のモルヒネが疼痛の無い個体に投与される場合、その経験は常に心地よいものというわけではなく；悪心は一般的であり、そして嘔吐も起こり得る。嗜眠状態、集中できないこと、精神機能における困難、感情鈍麻、身体活動の低下、視力の減少、及び傾眠が引き続いて起こり得る。

鎮痛薬として使用するための新しいOR調節因子の継続した必要性が存在する。減少した副作用を有する鎮痛薬としてのORアゴニストのさらなる必要性がある。疼痛、免疫機能障害、炎症、食道逆流並びに神経学的及び精神医学的状態、泌尿器科学的及び生殖状態の処置のための減少した副作用を有する鎮痛薬、薬物及びアルコールの乱用のための薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心臓血管薬並びに／又は呼吸性疾患及び咳の処置のための薬剤としての、ORアゴニストのさらなる必要性がある。

要旨
本出願はオピオイド受容体(OR)リガンドを記載する。本明細書に記載される組成物を使用してオピオイド受容体活性を調節する方法も記載される。本明細書に記載される特定の組成物は、オピオイド受容体アゴニストとして作用する。本明細書に記載される他の組成物は、オピオイド受容体アンタゴニストとして作用する。

本出願は、式Ｉ：

の構造を有する化合物を記載する。

上の構造において、変数A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、B₁、B₂、B₃、B₄、B₅、及びD₁は、後で記載される化学部分のそれぞれの基から選択され得る。ORリガンド誘導体及び模倣物もまた提供される。これらの化合物を製造する方法もまた提供される。

本出願はまた、本出願において記載される１つ又はそれ以上の化合物、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を記載する。当然ながら、本明細書に記載される化合物は、以下にさらに記載されるように、固体又は溶液(例えば水溶液)のようないずれかの形態で使用され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば単独で又は適切な添加剤と共に凍結乾燥形態で得ることができ、そして使用され得る。

疼痛及び疼痛関連障害を処置するための方法もまた提供される。このような方法は、治療有効量の本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物を対象又はそれを必要とする対象に投与することを含む。

詳細な説明
本出願は、独特の特徴を有する化合物のファミリー、ORリガンドを記載する。本明細書に記載される化合物は、オピオイド受容体（OR)媒介シグナル伝達のアゴニスト又はアン
タゴニストとして作用する。これらの受容体のリガンドは、疼痛及び疼痛関連障害を含むORに関連する病理を処置するために使用され得る。

化合物はまた、式Ｉ：

を含み；
式中：A₁は、存在しないか、CH₂、CHR₁、CR₁R₂、CH、CR₁、O、S、SO、SO₂、NH又はNR₁
であり；A₂は、存在しないか、CH₂、CHR₅、CR₅R₆、CH、CR₅、O、S、SO、SO₂、NH又はNR₅
であり；A₃は、存在しないか、CH₂、CHR₇、CR₇R₈、O、S、SO、SO₂、NH、NR₇、CH又はCR₇
であり；A₄は、存在しないか、CH₂、式C(CH₂)_n［ここでn＝2〜5］の環、CHR₉、CR₉R₁₀、O、S、SO、SO₂、NH、NR₉、CH又はCR₉であり；そしてA₅は、存在しないか、CH₂、CHR₁₁、CR₁₁R₁₂、CH₂CH₂、CHR₁₁CH₂、CH₂CHR₁₁、CHR₁₁CHR₁₂、O、S、SO、SO₂、NH、NR₁₁、CH又はCR₁₁である。

５つのA_a(具体的にはA₁、A₂、A₃、A₄、A₅）のうち２つより多くが同時に存在しないこ
とはあり得ず。A₁からA₅のヘテロ原子の数は同時に2を超えることはあり得ず、かつ環構
造中のO−O、S−O；S−S；S−Nフラグメントはこの構成から除かれる。

A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、及びD₁に連結した炭素を含有する環は、別の環、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン又はピリダジンと縮合され得るが、これらの例（ezamples）には限定されず、ここで生じた二環式環（bicycle）は化学的に安定で
あり、かつ合成によりアクセス可能である。 上述の縮合環は、シアノ、ハロゲン、アル
キル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ホルミル、アセチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、及び他の小さい置換基で多置換され得ることも理解される。A₁とA₂との間、A₂とA₃との間、A₃とA₄との間、A₄とA₅との間の結合は、独立して単結合又は二重結合であり得る。A₁とA₂との間、A₂とA₃との間、A₃とA₄との間、A₄とA₅との間の結合は同時に二重結合にはなり得ない。

A₂及びA₄は炭素架橋により連結され得る。このような架橋の例としては−CH₂−、及び
−CH₂CH₂−が挙げられる。

B₁は、CH₂、CHR₁₃、CR₁₃R₁₄、O、S、SO、SO₂、NH、NR₁₃、CR₁₃又はCOである。B₂はCH₂
、CHR₁₅、CR₁₅R₁₆、CR₁₅又はCOである。B₃はH、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルホニルである。B₄は、存在しないか、C₁−C₆アルキル、CH₂、CH₂CH₂、CHR₁₉、CR₁₉R₂₀又はCOである。いくつかの
実施態様において、B₄がアルキルである場合、1つ又はそれ以上の水素が重水素で置き換
えられ得る。B₅はアルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環−置換アルキル、アリール、炭素環又はアリールアルキルである。

アリール、炭素環(非芳香族)/複素環(O、N、Sを含む1〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族)は非置換であるか、又は小さい置換基で置換される。小さい置換基は、シアノ、ハ
ロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環又は炭素環−アルキルであり得る。いくつかの実施態様において、小さい置換基は、F、Cl、Br、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF₃、NH₂、NHMe、NMe₂、メトキシカルボニル、メタンスフロニル（methanesuflonyl)、Ph、ベンジル、MeSO₂、ホルミル、及びアセチルから選択される。

炭素環は二重結合を含有し得るが、それらは芳香族であるべきではない。

D₁はアリール基又は炭素環である。

アリール基は単環式芳香族基又は二環式芳香族基のいずれかであり、これらは芳香族基中にヘテロ原子を含有し得る(例えばヘテロアリール)。以下の構造は代表的なアリール基のいくつかの例であるが、アリール基はこれらの例に限定されない：

炭素環は単環式又は二環式の非芳香族環系のいずれかである。以下の構造は代表的な炭素環のいくつかの例であるが、炭素環はこれらの例に限定されない：

ここで炭素環の例におけるX₁、及びX₂は独立してO、S、N、NH又はNR₁₈である。

アリール基は、シアノ、ハロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、及び／又は他の小さい置換基で独立して一置換又は多置換され得る。いくつかの実施態様において、小さい置換基は、F、Cl、Br、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF₃、NH₂、NHMe、NMe₂、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル、及びアセチルから選択される。

D₁はアリール、又は炭素環である。

R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₈、R₁₉、及びR₂₀は独立して：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分枝アル
キル、ハロゲン化アルキル、分枝ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分枝ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアルコキシカルボニルである。いくつかの実施態様において、生じる構造が安定である場合はいつでも、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₈、R₁₉
、及びR₂₀は独立して、F、Cl、Br、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−i−Pr、メトキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ホルミル又はアセチルである。

R₁及びR₂、R₅及びR₆、R₇及びR₈、R₉及びR₁₀、R₁₁及びR₁₂、R₁₃及びR₁₄、R₁₅及びR₁₆、R₁₉及びR₂₀、又はR₁₅及びR₁₉は単環を形成し得る。

Meはメチルであり；Etはエチルであり；i−Prはi−プロピルであり；t−Buはt−ブチルであり；Phはフェニルである。

いくつかの実施態様において、以下の化合物は化合物の属（genus）から除かれ得る：

１） 2−[(｛2−[2−エチル−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]
エチル｝アミノ)メチル]フェノール

２） 2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]フェノール

３） ｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン

４） ｛2−[(4S^*，R^*)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(1R)−1−フェニルエチル]アミン

５） ｛2−[(4S^*，R^*)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(1S)−1−フェニルエチル]アミン

６） ベンジル(｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)アミン

７） 2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]フェノール

８） ベンジル[2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル]アミン

９） ｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン

１０） [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル](｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−
ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン

１１） ｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝(1−フェニルエチル)アミン

１２） [(4−クロロフェニル)メチル](｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチ
ルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン

１３） ベンジル(｛2−[2−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン

１４） [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル](｛2−[2−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン

１５） 4−[(｛2−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]−N,N−ジメチルアニリン

１６） ベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン

１７） ｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝(1
−フェニルエチル)アミン

１８） [2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル][(4−メトキシフ
ェニル)メチル]アミン

１９） ｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン

２０） [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル][2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル]アミン

本出願はまた、式II−1及びII−2：

［式中、A₂はCH₂、CHR₅、CR₅R₆であり；A₄はCH₂、CHR₉、CR₉R₁₀又は式C(CH₂)_n［ここでn
＝2〜5である］の環である］の構造を有する化合物を記載する。

さらに、R₅、R₆、R₉、及びR₁₀は独立して、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。さらに、R₅及びR₆、又はR₉及びR₁₀は単環式炭素環を形成し得る。

A₂及びA₄は炭素架橋により連結され得る。この架橋は−CH₂−又は−CH₂CH₂−であり得
る。

さらに、B₃は以下より選択される：H、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリール
アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニル。いくつかの実施態様において、B₃はC₁−C₅アルキルである。いくつかの実施態様において、B₃はHである。

さらに、B₄は、存在しないか、C₁−C₆アルキル、CH₂、CH₂CH₂、CHR₁₉、CR₁₉R₂₀又はCO
である。さらに、R₁₉及びR₂₀は式(CH₂)_n［ここでn＝2〜4である］の単環を形成し得る。B₅は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリール
アルキルである。

さらに、D₁はアリールである。アリール基の例は上に示される。

各アリール基は、F、Cl、Br、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF₃、NH₂、NHMe、NMe₂、メトキシカルボニル、Ph、ベンジル、ホルミル、又はアセチルで独立して一置換又は多置換され得る。すなわち、各アリール基は、同じ置換基(すなわち、2つのクロロ基)で多置換されて
も、たとえば異なる基であっても単に多置換されてもよい(例えば、1つのクロロ及び1つ
のメチル基を有するアリール基は多置換されるとみなされる)。

本出願はまた、式III：

［式中、A₂はCH₂、CHR₅又はCR₅R₆であり；A₄はCH₂、CHR₉、CR₉R₁₀又は式C(CH₂)_n［ここでn＝2〜5である］の環である］
の構造を有する化合物を記載する。

さらに、R₅、R₆、R₉、及びR₁₀は独立して、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。R₅及びR₆、又はR₉及びR₁₀
は単環式炭素環を形成し得る。

A₂及びA₄は炭素架橋により連結され得る。架橋は−CH₂−又は−CH₂CH₂−であり得る。

さらに、B₃は、H、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル
カルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルから選択される。

さらに、B₄は、存在しないか、C₁−C₆アルキル、CH₂、CH₂CH₂、CHR₁₉、CR₁₉R₂₀又はCO
である。さらに、R₁₉及びR₂₀は 式(CH₂)_n［ここでn＝2〜4である］の単環を形成し得る。B₅は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリールアルキルである。

さらに、D₁はアリールである。アリール基の例は上に示される。

アリール基は、F、Cl、Br、CH₃、CH₂CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF₃、NH₂、NHMe、NMe₂、メトキシカルボニル、Ph、ベンジル、ホルミル、又はアセチルで一置換又は多置換され得る。

本出願はまた、式IV−1、IV−2、若しくはIV−3、V、又はVI：

［式中、R₂₁及びR₂₂は独立してH又はCH₃であり；A₄はCH₂、CR₉R₁₀又は式C(CH₂)_n［ここでn＝2〜5である］の環である］
の構造を有する化合物を記載する。

さらに、R₉及びR₁₀は独立してCH₃又はCH₂CH₃である。

さらに、B₃はH、C₁−C₆アルキル又は分枝アルキルである。

さらに、B₄は存在しないか、C₁−C₆アルキル、CH₂、CH₂CH₂、又は−CHCH₃である。

B₅は−(CH₂)_nCH₃［ここでn＝2〜3である］、−C(CH₃)₃、シクロヘキシル、シクロペン
チル、アリール又はアリールアルキルである。

アリール基は以下のリストから選択され得る：

各アリール基は、F、I、Cl、Br、CH₃、CN、OH、OMe、OEt、OCF₃、CF₃、又はメタンスルホニルで一置換又は多置換され得る。

さらに、いくつかの実施態様において、D₁はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルであり、これらは独立して、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、又はCH₃で一置換又は多置換され得る。

本出願はまた、式V−1、V−2、V−3、VI−1、VI−2、又はVI−3：

［式中、D₁はアリールであり；B₅はアリール又は炭素環である］
の構造を有する化合物を記載する。

いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して以下のリストから選択される：

いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して一置換又は多置換される。いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して、I、F、Cl、Br、CH₃、CN、OH、OMe、OEt、OCF₃、CF₃、又はメタンスルホニルで一置換又は多置換され得る。さらに、いくつかの実施態様において、炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである。

いくつかの実施態様において、D₁は場合により一置換又は多置換アリールである。いくつかの実施態様において、B₅は場合により一置換又は多置換のアリール又は炭素環である。いくつかの実施態様において、D₁又はB₅は：

からなる群より独立して選択され、そして
ここで炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである。

いくつかの実施態様において、D₁は場合により一置換又は多置換の、フェニル、2−ピ
リジル（pyridil）、3−ピリジル、又は4−ピリジルである。いくつかの実施態様におい
て、D₁は、F、Cl、Br、I、OCF₃、CH₃、及びCF₃の1つ又はそれ以上で場合により置換され
る。いくつかの実施態様において、D₁は置換されていない。

いくつかの実施態様において、B₅は場合により一置換又は多置換の、

である。

いくつかの実施態様において、B₅は、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH₃、メタンスルホニル、及びCF₃の１つ又はそれ以上で置換される。いくつかの実施態様において、B₅は、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH₃、CF₃、及びメタンスルホニルの２つ若しくはそれ以上、又はそれらの組み合わせで置換される。すなわち、B₅は２つ又はそれ以上の置換基を有し得るが、複数の置換の全てが同じである必要はない。

いくつかの実施態様において、式VII−1、VII−2.、又はVII−3

の構造を有する化合物が提供され、式中、D₁は場合により置換されたヘテロアリール又は
アリールであり、B₃はH又はアルキルであり、B₅は場合により置換されたアリール又はヘ
テロアリールであり、そしてR₂₆及びR₂₇はそれぞれ水素又はその同位体である。いくつかの実施態様において、R₂₆及びR₂₇は重水素である。いくつかの実施態様において、R₂₆又
はR₂₇は独立してアルキルである。いくつかの実施態様において、B₃はC₁−C₅アルキルで
ある。

いくつかの実施態様において、化合物は、式VIII

［式中、D1は場合により置換されたヘテロアリール又はアリールであり、B3はH又はアル
キルであり、B5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてR26
及びR27はそれぞれ水素又はその同位体である］又はその鏡像異性体の構造を有する。い
くつかの実施態様において、R26及びR27は重水素である。いくつかの実施態様において、R26又はR27は独立してアルキルである。A4は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルである。いくつかの実施態様において、鏡像異性体は、D1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。

いくつかの実施態様において、化合物は、式IX

又はその鏡像異性体の構造を有する。

いくつかの実施態様において、鏡像異性体はD₁に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。

いくつかの実施態様において、化合物は、式X

又はその鏡像異性体の構造を有する。
いくつかの実施態様において、鏡像異性体はD1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。

本明細書に記載される構造のいくつかの実施態様において、D1は場合により置換されたピリジル基又はフェニル基である。いくつかの実施態様において、D1は場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、若しくは4−ピリジル基又はフェニル基である。いくつ
かの実施態様において、D1は、H、OH、アルキルアルコール、ハロ、アルキル、アミド、
シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、又はアルキルスルホニル（aklylsulfonyl)の1つ又
はそれ以上で場合により置換される。いくつかの実施態様において、D1は、H、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH₃、CF₃の1つ又はそれ以上で場合により置換される。

本明細書において記載される構造のいくつかの実施態様において、B₅は場合により置換されたチオフェン基である。いくつかの実施態様において、B₅はアルコキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B₅はC₁−C₅アルコキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B₅はメトキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B₅は

である。

いくつかの実施態様において、B₅は、

であり、ここでR₂₃、R₂₄及びR₃₀はそれぞれ独立して、存在しないか、H、OH、環、アリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル（aklylsulfonyl)、ニトリト、アルキルスルファニルであり、そしてR₂₅はH又はアルキルである。いくつかの実施態様において、R₂₃及びR₂₄は、B₅の原子の1つ又はそれ以上に結合されたアリール又は環を共に形成
する。R₂₃、R₂₄、及びR₃₀はさらに置換されてもよい。いくつかの実施態様において、R₂₃、R₂₄、及びR₃₀はそれぞれ独立して、H、NH₂、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH₃、フェニル、C₃−C₆ 炭素環、メタンスルホニル、CF₃、

であり、ここでR₂₉はH又はアルキルである。いくつかの実施態様において、R₂₉はC₁−C₆
アルキルである。いくつかの実施態様において、R₂₃、R₂₄、及びR₃₀のうちの１つはHであ
る。いくつかの実施態様において、R₂₃、R₂₄、及びR₃₀の少なくとも１つはHである。いくつかの実施態様において、R₂₃、R₂₄、及びR₃₀のうちの２つはHである。

以下の化合物及び本明細書に記載される他の化合物は、OR媒介シグナル伝達に対するアゴニスト活性を有する：
[(4−クロロフェニル)メチル](｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキ
サン−4−イル]エチル｝)アミン
[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル][2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−
イル)エチル]アミン
2−[(｛2−[2−エチル−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチ
ル｝アミノ)メチル]フェノール
[2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル][(2−フルオロフェニル)メチル]アミン
4−[(｛2−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]−N,N−ジメチルアニリン
2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エ
チル｝アミノ)メチル]フェノール
[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン。

いくつかの実施態様において、本明細書において記載されるもののような化合物が提供される。いくつかの実施態様において、実施例において記載される化合物から選択される化合物が提供される。化合物は、疼痛の処置を含むがこれに限定されない、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用され得る。

従って、本出願は、上で列挙される化合物の１つ又はそれ以上を対象又はそれを必要とする対象に投与することによりOR媒介シグナル伝達においてアゴニスト活性を生じる方法を提供する。

本明細書において記載される構成における様々な原子は、より低い頻度で存在する同位体であり得る。水素は本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において重水素で置換され得る。場合により、水素はまたトリチウムで置き換えられ得る。炭素(¹²C)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において¹³C又は¹⁴Cで
置き換えられ得る。窒素(¹⁴N)は¹⁵Nで置き換えられ得る。酸素(¹⁶O)は、本明細書におい
て記載される構成におけるいずれかの位置において¹⁷O又は¹⁸Oで置き換えられ得る。硫黄(³²S)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において³³S、³⁴S又
は³⁶Sで置き換えられ得る。塩素(³⁵Cl)は、本明細書において記載される構成におけるい
ずれかの位置において³⁷Clで置き換えられ得る。臭素(⁷⁹Br)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において⁸¹Brで置き換えられ得る。

本明細書において記載される選択された化合物は、オピオイド受容体（OR)のアゴニス
ト及びアンタゴニストである。OR媒介シグナル伝達を刺激する化合物の能力は、OR媒介シグナル伝達若しくはOR活性、又はこのようなシグナル伝達／活性の不在を検出するための、当該分野で公知のいずれかのアッセイを使用して測定され得る。「OR活性」は、シグナルを伝達するORの能力を指す。このような活性は、例えば異種細胞において、OR(又はキ
メラOR)をアデニル酸シクラーゼのような下流のエフェクターに共役させることにより測
定され得る。

本明細書において使用される「天然リガンド誘導活性」は、ORの天然リガンドによるORの活性化を指す。活性は、いずれかの数の終点を使用してORの活性を測定することにより
評価され得る。

一般に、OR媒介シグナル伝達を調節する化合物を試験するためのアッセイは、ORの影響下で間接的又は直接的にいずれかのパラメーター、例えば機能的、物理的又は化学的な効果を決定することを含む。

可能性のある活性化因子、阻害剤又は調節因子で処理されるORを含むサンプル又はアッセイを、阻害の程度を調べるために阻害剤、活性化因子又は調節因子を用いないコントロールサンプルと比較する。コントロールサンプル(阻害剤で未処理)に、１００％の相対的OR活性値を割り当てる。ORの阻害は、コントロールと比較したOR活性値が約80％、50％、又は25％である場合に達成される。ORの活性化は、コントロール（活性化因子で未処理）と比較してOR活性値が、110％、150％、200〜500％(すなわち、コントロールと比較して
２〜５倍高い)又は、1000〜3000％又はそれ以上である場合に達成される。

ORの機能に対する化合物の効果は、上記のパラメーターのいずれかを調べることにより測定され得る。OR活性に影響を及ぼすいずれかの適切な生理学的変化が、OR及び天然リガンド媒介OR及び活性に対する化合物の影響を評価するために使用され得る。機能的結果がインタクトな細胞又は動物を使用して決定される場合、cAMPのような細胞内セカンドメッセンジャーの変化のような様々な効果を測定する事もできる。

OR活性の調節因子は、上記のように、組み換え又は天然に存在するORポリペプチドのいずれかを使用して試験される。このタンパク質は、単離されても、細胞において発現されても、細胞由来の膜において発現されても、組織又は動物において発現されてもよい。例えば、神経細胞、免疫系の細胞、形質転換された細胞、又は膜が、上記のGPCRポリペプチドを試験するために使用され得る。調節は本明細書において記載されるインビトロ又はインビボでのアッセイの１つを使用して試験される。シグナル伝達は、異種シグナル伝達ドメインに共有結合で連結された受容体の細胞外ドメイン、又は受容体の膜貫通及び若しくは細胞質ドメインに共有結合で連結された異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶性又は固体状態の反応を用いてインビトロで調べることができる。さらに、対象のタンパク質のリガンド結合ドメインは、リガンド結合についてアッセイするために可溶性又は固体の状態の反応でインビトロで使用され得る。

OR、ドメイン又はキメラタンパク質に結合するリガンドは、多数の形式で試験され得る。結合は溶液で、固相に付着された二重膜で、脂質単層で、又は小胞で行われ得る。典型的には、本明細書において記載されるアッセイにおいて、天然リガンドのその受容体に対する結合が候補調節因子の存在下で測定される。あるいは、候補調節因子の結合が、天然リガンドの存在下で測定され得る。しばしば、天然リガンドの受容体に対する結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、分光特性(例えば、蛍
光、吸光度、屈折率)の変化、流体力学的(例えば、形状)変化、又はクロマトグラフィー
若しくは溶解度特性の変化を測定することにより試験され得る。

調節因子はまた、β−アレスチン動員を含むアッセイを使用して同定され得る。β−アレスチンは、非活性化細胞において細胞質全体にわたって分布する調節性タンパク質として役立つ。適切なORに結合するリガンドの結合は、β−アレスチンの細胞質から細胞表面への再分配に関連し、ここでこのリガンドがORに結合する。従って、受容体活性化及び候補調節因子のリガンド誘導受容体活性化に対する効果は、細胞表面へのβ−アレスチン動員をモニタリングすることにより評価され得る。これは、標識したβ−アレスチン融合タンパク質(例えば、β−アレスチン−緑色蛍光タンパク質(GFP))を細胞にトランスフェク
トし、そしてその分布を共焦点顕微鏡法を使用してモニタリングすることにより頻繁に行われる(例えば、Groarke et al.、J. Biol. Chem. 274(33)：23263 69 (1999)を参照のこ
と)。

OR−タンパク質相互作用を生存細胞において評価するために使用され得る別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)を含む。BRETに関する詳細な考察はKroeger et al.、J. Biol. Chem.、276(16)：12736 43 (2001)において見られ得る。

他のアッセイは、リガンド結合により活性化された場合に、アデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターを活性化又は阻害することにより細胞内環状ヌクレオチド（例えばcAMP）のレベルの変化を生じる受容体の活性を決定することを含み得る。細胞内cAMPの変化はイムノアッセイを使用して測定され得る。Offermanns & Simon、J. Biol. Chem. 270：15175 15180 (1995)に記載される方法がcAMPのレベルを決定するために使用され得る。また、Felley−Bosco et al.、Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11：159 164 (1994)
に記載される方法は、cGMPのレベルを決定するために使用され得る。さらに、cAMP aを測定するためのアッセイキットが米国特許第4,115,538号（参照により本明細書に加入され
る）に記載される。

試験化合物のリガンド誘導シグナル伝達に対する効果を評価するために転写レベルが測定され得る。対象のタンパク質を含有する宿主細胞を、天然リガンドの存在下でいずれかの相互作用を達成するために十分な時間の間、試験化合物と接触させ、次いで遺伝子発現のレベルを測定する。このような相互作用を達成するための時間量は、例えば時間を経過させて時間の関数として転写レベルを測定することにより経験的に決定され得る。転写の量は、適切であると当業者に知られているいずれかの方法を使用して測定され得る。例えば、対象のタンパク質のmRNA発現は、ノーザンブロットを使用して検出され得、又はそれらのポリペプチド産物はイムノアッセイを使用して同定され得る。あるいは、レポーター遺伝子を使用する転写ベースのアッセイが、米国特許第5,436,128号（参照により本明細
書に加入される）に記載されるように使用され得る。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼであり得る。さらに、対象のタンパク質は、緑色蛍光タンパク質のような二次レポーターへの結合を介して間接的レポーターとして使用され得る(例えば、Mistili & Spector、Nature Biotechnology 15：961 964 (1997)を参照のこと)。

次いで転写の量を、試験化合物の不在下で同じ細胞における転写量と比較するか、又は対象のタンパク質を欠いた実質的に同一の細胞における転写量と比較し得る。実質的に同一の細胞は、組み換え細胞が製造された同じ細胞であるが異種DNAの導入により改変され
ていないものから誘導され得る。転写量の差異は、試験化合物が対象のタンパク質の活性を何らかの様式で変更したことを示す。

医薬組成物/製剤
医薬組成物は、１つ又はそれ以上の生理学的に許容しうる担体又は添加剤を使用して標準的な技術により製剤化され得る。製剤は、緩衝液及び／又は保存料を含有し得る。化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、吸入、局所、鼻腔、経口、非経口(例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は直腸を経由するものを含むいずれかの適切な経路による投与のために、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を含むビヒクル中で製剤化され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路並びに標準的な生物学的実施により決定される。

医薬組成物は、有効量の本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物を、例えば薬学的に許容しうる希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／又は他の担体と共に含み得る。このような組成物は、様々な緩衝剤内容物(例えば、TRIS又は他のアミ
ン類、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えば、塩酸グリシンアミド(特に生理学的ｐH範囲において)、N−グリシルグリシン、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム(二塩基、
三塩基)など、又はTRIS−HCl若しくは酢酸塩)、pH及びイオン強度の希釈剤；添加剤、例
えば洗浄剤及び可溶化剤(例えば、プルロニック、Tween 20、Tween 80(ポリソルベート80)、Cremophor、多価アルコール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのような界面活性剤)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、Thimersol、ベンジルアルコール、パラベンなど)及び増量物質(例え
ば、糖類、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はデキストランなどのようなポリマー)；並びに／又はポリ乳酸、ポリグリコール酸などのよ
うなポリマー化合物の特定の調製物又はリポソーム中への材料を組み込んだものを含み得る。ヒアルロン酸もまた使用され得る。このような組成物は、本明細書に記載される化合物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでのクリアランス速度に影響を及ぼすために使用され得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. (1990、Mack Publishing Co.、Easton、Pa. 18042) pages 1435−1712（参照によ
り本明細書に加入される）を参照のこと。組成物は、例えば液体形態で製造され得、又は凍結乾燥形態のような乾燥散剤で製造され得る。このような組成物を投与する特定の方法は下で記載される。

緩衝剤を本明細書に記載される製剤中に含めようとする場合、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、又はそれらの混合物から選択され得る。緩衝剤はまた、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸ナトリウム又はそれらの混合物であり得る。

薬学的に許容しうる保存料を本明細書に記載される化合物の１つの製剤中に含めようとする場合、その保存料は、フェノール、m−クレゾール、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、2−フェノキシエタノール、p−ヒドロキシ安息香酸ブ
チル、2−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロ
サール（thiomerosal）、又はそれらの混合物から選択され得る。保存料はまたフェノー
ル又はm−クレゾールであり得る。

保存料は約0.1mg/ml〜約50mg/mlの濃度、約0.1mg/ml〜約25mg/mlの濃度、又は約0.1mg/ml〜約10mg/mlの濃度で存在する。

医薬組成物における保存料の使用は当業者に周知である。Remington：The Science and
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。

製剤はキレート剤をさらに含み得、この場合、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ethlenediaminetetraacetic acid）(EDTA)、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、及びそれらの混合物から選択され得る。

キレート剤は、0.1mg/ml〜5mg/ml、0.1mg/ml〜2mg/ml又は2mg/ml〜5mg/mlの濃度で存在し得る。

医薬組成物におけるキレート剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。

本明細書に記載される化合物の製剤は、高分子量ポリマー及び低分子化合物から選択される安定剤をさらに含み得、この場合、このような安定剤としては、限定されないが、ポ
リエチレングリコール(例えばPEG 3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩(例えば塩化ナトリウム)、L−グリシン
、L−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸
、トリプトファン、及びスレオニン又はそれらのいずれかの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。安定剤はまた、L−ヒスチジン、イミダゾール又はアルギニンであり得
る。

高分子量ポリマーは、0.1mg/ml〜50mg/m、0.1mg/ml〜5mg/ml、5mg/ml〜10mg/ml、10mg/ml〜20mg/ml、20mg/ml〜30mg/ml又は30mg/ml〜50mg/mlの濃度で存在し得る。

低分子量化合物は、0.1mg/ml〜50mg/ml、0.1mg/ml〜5mg/ml、5mg/ml〜10mg/ml、10mg/ml〜20mg/ml、20mg/ml〜30mg/ml又は30mg/ml〜50mg/mlの濃度で存在し得る。

医薬組成物における安定剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science and
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。

本明細書に記載される化合物の製剤は、界面活性剤をさらに含み得る。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシ化ひまし油、ポリグリコール分解化（polyglycolyzed）グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えば188及び407、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化及びアルコキシ化誘導体(tween類、例えばTween
−20、又はTween−80)、モノグリセリド若しくはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド若しくはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸若しくはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質(レシチン、ケファリン、ホスファ
チジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド（galactopyransoide）)、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)、及びスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、DSS(ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプ
リル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシン若しくはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N−ヘキサデシル−N,N−ジメチル−3−アンモニオ
−1−プロパンスルホネート、アニオン性(アルキル−アリール−スルホネート)一価界面
活性剤、パルミトイル リゾホスファチジル−L−セリン、リゾリン脂質(例えば、エタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの1−アシル−sn−グリセロ−3−リン酸エステル)、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)−誘導体、例えばリゾホスファチジルコリ
ンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトールの修飾、並びに正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP
、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニン、双性イオン性界面活性剤(例えば、N−アルキル−N,N−ジメチルアンモニオ1−プロパンスルホネート、3−コー
ルアミド−1−プロピルジメチルアンモニオ−1−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイル リゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン)、カチオン性界面活性剤(第四級アンモニウム塩基)(例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、
セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー(プルロニック/Tetronics、Triton X−100、ドデシルβ−D−グルコピラノシド)又はポリマー界面活性剤(Tween−40、Tween−80、Brij−35)、フシジン酸誘導体−−(例えば、タウロ−ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど)、長鎖脂肪酸及びその塩C6−C12(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン及び誘導体
、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのNα−アシル化誘導体、又はリジン若しくは
アルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジン及び中性若しくは酸性アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むジペプチドのNα−アシル化誘導体、中
性アミノ酸及び２つの荷電アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むトリペプチドのNα−
アシル化誘導体から選択され得るか、又は界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、又はそれらの混合物から選択され得る。

医薬組成物における界面活性剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。

薬学的に許容しうる甘味料は、本明細書に記載される化合物の製剤の一部であり得る。薬学的に許容しうる甘味料は、少なくとも１つの高甘味度甘味料（intense sweetener）
、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース (4,1',6'−トリクロロ−4,1',6'−トリデオキシガラクトスクロース)、サッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、並びに場合
によりバルク（bulk）甘味料、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト（isomalt）、グルコース、水素化グルコースシロップ
、キシリトール、カラメル、及び蜂蜜を含む。

高甘味度甘味料は低濃度で都合よく使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は最終製剤の総体積にもとづいて0.04％〜0.1％(w/v)の範囲に及び得、又は低投薬量処方では約0.06％そして高投薬量処方では約0.08％である。バルク甘味料は、約10％〜約35％、又は約10％〜15％(w/v)の範囲に及ぶより多い量で効果的に使用され得る。

本明細書において記載される化合物の製剤は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、1985又はRemington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995に記載されるような従来の技術により製造され得、ここで医薬産業のこのような従来の技術は、所望の最終製品を得るために必要に応じて成分を溶解及び混合することを含む。

句「薬学的に許容しうる」又は「治療的に許容しうる」は、ヒトに投与される場合に、生理学的に容認でき、かつ好ましくは胃の不調（gastric upset）、めまいなどのような
アレルギー性又は類似の有害反応を典型的に生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書において使用される用語「薬学的に許容しうる」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の監督官庁により認可されるか、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識された薬局方（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)）に列挙されることを意味する。

本明細書に記載される化合物の投与は、当該分野で公知のいずれかの方法を使用して行われ得る。例えば、投与は、経皮的、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋内、頭蓋内、眼窩内、眼、心室内、嚢内、脊髄内、槽内、腹腔内、脳室内、鞘内、鼻腔内、エアロゾル、坐剤により、又は経口投与であり得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、注射投与のため、又は経口、肺、鼻腔、経皮、眼への投与のためのものであり得る。

経口投与のために、本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤のような単位投薬形態で製剤化され得る。錠剤又はカプセル剤は、薬学的に許容しうる添加剤を用いて従来の手段により製造され得、添加剤としては、結合剤、例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；フィラー、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム；又は湿潤剤、例
えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態をとり得るか、又はそれらは水若しくは他の適切なビヒクルを用いる使用前の構成のための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容しうる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、若しくは硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン若しくはアカシア；非水性ビヒクル、例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油；及び保存料、例えば、メチル又はプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を用いて従来の
手段により製造され得る。製剤は、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤、及び／又は甘味料を必要に応じて含有し得る。所望の場合、経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に製剤化され得る。

局所投与のためには、本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、0.1〜10パーセン
ト、又は0.5〜5パーセントの活性化合物を含有する薬学的に許容しうるビヒクル中で製剤化され得る。このような製剤は、クリーム剤、ローション剤、舌下錠、エアロゾル及び／又は乳剤の形態であり得、そしてこの目的のために当該分野で従来のマトリックス又はレザバーの型の経皮又は頬側パッチ中に含まれ得る。

非経口投与のために、本明細書に記載される化合物を、静脈内、皮下、又は筋内の注射のいずれかにより、薬学的に許容しうるビヒクル又は担体を含む組成物で投与する。化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、単位投薬形態で、例えば、アンプル又は複数回用量容器で、保存料を加えて提供され得る。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態をとり得、そして製剤化剤（formulatory agents）、例えば、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質非含有滅菌水を用いて使用前に構成するための粉末形態であり得る。

注射による投与のために、化合物は、緩衝剤又は保存料のような他の溶質、さらには十分な量の、薬学的に許容しうる塩又は溶液を等張にするためのグルコースも含有し得る滅菌水性ビヒクル中の液剤で使用され得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、注射可能投与のための滅菌液剤又は懸濁剤を提供するために薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化され得る。注射剤は、液体の液剤若しくは懸濁剤として、注射前の液体中の液剤若しくは懸濁剤に適した固体形態として、又は乳剤としてのいずれか従来の形態で製造され得る。適切な添加剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などである。さらに、所望される場合、注射可能医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、pH緩衝化剤などを含有し得る。所望される場合、吸収増強調製物(例えば、リポソー
ム）が利用され得る。適切な製剤担体は、「Remington's pharmaceutical Sciences」by E. W. Martinに記載される。

吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用して、加圧パック又はネブライザからのエアロゾルスプレー提示（presentation）の形態で都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するための弁を備えることにより決定され得る。吸入器又は注入器における使用のための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンとの粉末ミックスを含有して製剤化され得る。鼻腔内投与のために、本明細書に記載される化合物は、例えば液体スプレーとして、散剤として、又は点鼻薬の形態で使用され得る。

化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば坐剤又は停留浣腸で製剤化され得る。

さらに、化合物は、デポー製剤として製剤化され得る。このような長時間作用型の製剤は、移植により(例えば、皮下又は筋内に）又は筋内注射により投与され得る。従って、
例えば化合物は適切なポリマー若しくは疎水性材料(例えば許容しうるオイル中の乳剤と
して)若しくはイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩とし
て製剤化され得る。

組成物は、所望される場合、活性成分を含有する1つ又はそれ以上の単位投薬形態を含
有し得るパック又はディスペンサー装置で提供され得る。パックは、例えば金属又はプラスチックの箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示書を添付され得る。

本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグと呼ばれる誘導体を含み、これらは、その修飾が慣用の操作又はインビボのいずれかで切断されて親化合物となるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造され得る。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基に付加され、そして患者に投与される場合に、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基をインビボで形成する1つ又はそれ以上の分子部分を含有する、
本明細書に記載される本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの製造及び使用は、T.Higuchi et al.、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,」 Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design、ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987（これらは両方とも参照によりそれら全体が本明細書に加入される）において考察される。

投薬量
本明細書に記載される化合物は、全体として又は一部、OR−リガンド相互作用により媒介される1つ又はそれ以上の疾患及び障害を予防、処置又は制御するために治療的に有効
な用量で患者に投与され得る。本明細書に記載される1つ又はそれ以上の化合物を含む医
薬組成物は、患者において有効な保護的又は治療的応答を惹起するために十分な量で患者に投与され得る。これを達成するために適切な量は「治療有効用量」として定義される。用量は、使用される特定の化合物の有効性及び対象の状態、さらには処置される領域の体重及び表面積により決定されるだろう。用量サイズはまた、特定の対象における特定の化合物又はベクターの投与に伴ういずれかの有害な作用の存在、性質、及び程度により決定されるだろう。

このような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物において、例えば、LD50(集団の５０％に致死的な用量）及びED50(集団の５０％において治療的に有効な用量)を決定することにより標準的な薬学的手順により決定され得る。毒性と治療的効果との
間の用量比は治療指数であり、比LD50/ED50として表され得る。いくつかの実施態様にお
いて、大きな治療指数を示す化合物が使用される。毒性副作用を示す化合物が使用され得るが、正常細胞に対する可能性のある損傷を最小にするためにこのような化合物が罹患組織の部位を標的とし、それにより副作用を減少させる送達系を設計するよう注意するべきである。

細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を定めるために使用され得る。いくつかの実施態様において、このような化合物の
投薬量は、毒性をほどんど伴わないか又は毒性を伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態及び投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載されるいずれかの化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されたIC50(症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように定められ得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィー（HPLC)により
測定され得る。一般に、調節因子の用量当量は、典型的な対象について約1ng/kg〜10mg/kgである。

本明細書に記載される化合物、及び／又はその薬学的に許容しうる塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び大きさ、さらには処置される症状の重症度のような因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。通常の熟練した医師又は獣医師は、状態の進行を予防し、逆行させ、又は停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。一般に、有効量は0.001mg/体重kg〜10mg/体重kg、及び特に0.01mg/体重kg〜1mg/体重kgであるだろうと予測される。必要な用量を、２、３、４又はそれ以上の副用量（sub−doses）で１日を通して適切な間隔で投与することが適切であるかもしれない。上記副用量は、例えば、単位投薬形態あたり活性成分0.01〜500mg、及び特に0.1mg〜200mgを含有する単位投薬形態として製剤化され得る。

いくつかの実施態様において、医薬製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg〜約1000mg、約0.01mg〜約750mg、約0.01mg〜約500mg、又は約0.01mg〜約250mgで変動するか、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の要
求及び処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総投薬量は分割されてもよく、そして必要に応じてその１日の間に少しずつ投与されてもよい。

いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は別の化合物と共に投与される。投与は連続していても同時であってもよい。組み合わせは、同じ投薬形態でも別々の用量として投与されてもよい。いくつかの実施態様において、別の化合物は別の鎮痛薬（analgesic）又は鎮痛薬（pain reliever）であってもよい。いくつかの実施態様において、別の化合物は非オピオイド鎮痛薬である。有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（piroprofen）、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（pramoprofen）、ムロプロフェン（muroprofen）、トリオキサプロフェン（trioxaprofen）
、スプロフェン、アミノプロフェン（aminoprofen）、チアプロフェン酸、フルプロフェ
ン（fluprofen）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック（tiopinac）、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸
、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサール（flufenisal）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカ
ム、及びその薬学的に許容しうる塩、並びにそれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、非限定的に、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド抗炎症薬の以下の化学的クラスが挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含
むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナマー
ト)；オキシカム系（oxicams）(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン系(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（oxyphenthartazone）)を含むエノール
酸（enolic acids）；並びにナブメトンを含むアルカノン系。NSAIDのより詳細な説明に
ついては、Paul A. Insel、Analgesic−Antipyretic and Anti−inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.、9.sup.th ed 1996)；及びGlen R. Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221 (A. R. Gennaro ed. 19.sup.th ed. 1995)（これらは参照によりそれら全体として本
明細書に加入される）を参照のこと。

本明細書に記載される化合物はまた、Cox−II阻害剤投与され得る。有用なCox−II阻害剤及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤、さらにはそれらの組み合わせの例が、米国特許第6,136,839号（これは参照によりその全体として本明細書に加入される）に記載される。Cox
−II阻害剤の例としては、限定されないが、ロフェコキシブ及びセレコキシブが挙げられる。

本明細書に記載される化合物はまた、抗片頭痛薬と共に投与され得る。有用な抗片頭痛薬の例としては、限定されないが、アルピロプリド（alpiropride）、ブロモクリプチン
、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン（fonazine）、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、及びそれらの混合物が挙げられる。

本明細書に記載される化合物はまた、抗便秘剤（anti−constipation agents）と共に
投与され得る。抗便秘剤の例としては、限定されないが、緩下薬又は 便軟化剤（stool softners）が挙げられる。抗便秘剤の例としては。限定されないが、ドクサート（be docusate）、ポロクサマー188、サイリウ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ポリカルボフィル、ビサコジル、ひまし油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。

医学的用途
本明細書に記載される組成物は、疼痛又は疼痛関連障害に有用であり得る。本明細書に記載される組成物は、免疫機能障害、炎症、食道逆流、神経学的及び精神医学的状態、泌尿器学的及び生殖性の状態を処置するため、薬物及びアルコールの乱用のための薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心血管系薬剤並びに呼吸器疾患及び咳を処置するための薬剤のために有用であり得る。

いくつかの実施態様において、疼痛を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は、疼痛を処置するために対象に投与される。いくつかの実施態様において、疼痛は術後痛であり得る。いくつかの実施態様において、疼痛は癌により引き起こされる。いくつかの実施態様において、疼痛は神経障害性疼痛である。いくつかの実施態様において、疼痛は外傷、例えば、限定されないが、鈍器外傷により引き起こされる。いくつかの実施態様において、疼痛は炎症により
引き起こされる。

いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は、いずれかの適切な経路で投与され得、これらとしては、限定されないが、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を含むビヒクル中で、吸入、局所、鼻腔、経口、非経口(例え
ば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は結腸を経由するものが挙げられ、この比率
は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路、及び標準的な実施により決定される。

定義
他に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するか又は同等の方法及び材料が本明細書に記載される組成物及び化合物の実施又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は以下に記載される。本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はそれら全体として参照により加入される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が支配する。さらに、材料、方法、及び実施例は、説明のためのみのものであり、限定することを意図されない。本明細書に記載される組成物及び化合物の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるだろう。

全体を通して使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語アルキルは、分枝又は非分枝の飽和炭化水素基を指す。用語「n−アルキル」は非分
枝アルキル基を指す。用語「C_x−C_yアルキル」は、包括的に分枝又は非分枝の炭化水素基中に、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。限定することなく、例として、用語「C₁−C₄アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。用語「C₁−C₄n−アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−
プロピル、及びn−ブチルが挙げられる。C_x−C_yのxは1〜10で有り得、そしてyは2〜20で
ある。用語「C₃−C₆ シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、及びシクロヘキシルを指す。用語「C₃−C₇シクロアルキル」はシクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、例えば、限定することなく、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルプロピルのような、アルキルリンカー鎖を通して連結されたシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、場合により、例えば、限定されないが、本明細書に記載されるように置換され得る。いくつかの実施態様において、アルキルはC₁−C₃、C₁−C₄、C₁−C₆、C₄−C₆、又はC₁−C₁₀アル
キルである。

用語「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」及び「ピリミジニルオキシ」は、酸素原子を通して結合された、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、又はピリミジニル基をそれぞれ指す。これらの基はそれぞれ場合により置換され得る。

用語「アルキルチオ」、「フェニルチオ」、及び「ベンジルチオ」は、硫黄原子を通して結合される、アルキル基、フェニル基、又はベンジル基をそれぞれ指す。これらの基はそれぞれ場合により置換され得る。

用語「C₁−C₄アシル」は、ホルミル基又はカルボニル部分を通して結合されたC₁−C₃ア
ルキル基を指す。用語「C₁−C₄アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分を通して結合されたC₁−C₄アルコキシ基を指す。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。いくつかの実施態様において、ハロ基はフルオロ、クロロ、及びブロモである。いくつかの実施態様において、ハロ基はフルオロ及びクロロである。

本明細書で使用される「炭素環」又は「炭素環式環」は、他に明記されていなければ、いずれかの安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12員の単環式、二環式、又は三環
式の環を意味することを意図され、これらはいずれも、飽和でも、不飽和（部分的に不飽和及び完全に不飽和を含む）でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]
ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロ
オクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。上で示されるように、架橋環もまた炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋環は、１つ又はそれ以上の炭素原子が２つ
の非隣接炭素原子に連結する場合に生じる。いくつかの実施態様において、架橋は１個又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注目される。環が架橋される場合、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合環(
例えば、ナフチル及びテトラヒドロナフチル)及びスピロ環もまた含まれる。

用語「複素環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の5−又は6−員環を意味すると解釈され、上記環は場合によりベンゾ縮合される。例となる複素環としては、フラニル、チオフェニル (チエニル)、ピロリル、ピ
ロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロ環式環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、これらは全て場合により置換され得、複素環がベンゾ縮合されている場合、これらは当然のことながら、ベンゾ環上でも場合により置換されたものを含む。

用語「環」基は、炭素環式環、炭素環又はヘテロ炭素環を意味すると解釈される。

本明細書で使用される「式の環」は、言及される変数で形成され得る環を指す。例えば、構造

において、式中Aは式C(CH₂)_n［ここでn＝2〜5である］の環で有り得、これはAが炭素であり、かつそれ自体と2〜5つのCH₂基とで環を形成することを意味し、これは構造的に

とも表され得る。

変数「A」は炭素に限定されず、そして別の原子、例えば、限定されないが、ヘテロ原
子であり得るが、その変数が使用される文脈は、原子「A」の可能な型を示すだろう。こ
れは単に非限定的な例である。さらに、「A」と共に形成される環も置換され得る。例と
なる置換基は本明細書に記載される。

いくつかの実施態様において、複素環としては、限定されないが、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、及びチアゾリジニルが挙げられ、これらは全て場合により置換され得る。

本明細書で使用される、用語「芳香族複素環」又は「ヘテロアリール」は、炭素原子及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個又は1〜2個又は1〜3個又は1〜4個又は1〜5又は1〜6個のヘテロ原子からなる、安定
な5、6、7、8、9、10、11、又は12−員の単環式又は二環式の芳香族環を意味することを
意図される。二環式複素環式芳香族環の場合、２つの環のうち１つが芳香族であればよいが(例えば、2,3−ジヒドロインドール)、両方が芳香族であってもよい(例えばキノリン)
。第二の環もまた、複素環について上で定義したように縮合又は架橋され得る。窒素原子は置換されていても非置換であってもよい(すなわち、N又はNR［ここでRはH又は定義される別の置換基)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され得る(すなわち、N→O及びS(O)_p［ここでp＝1又は2である］)。特定の化合物において、芳香族複素環中のS及びO原
子の総数は1より多くない。

複素環の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒ
ドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル（isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル
、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H
−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエ
ノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。

置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換アルコキシ、又は置換アルキルチオは、それぞれハロ、ヒドロキシ、及びC₁−C₃アルコキシからなる群より選択される置換で1回又はそれ以上独立して置換されている、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオ（alkythio）基を意味する。説明のためであるが限定することなく、例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5−フルオロ−2−ブロモペンチル、3−ヒドロキシプロピルオキシ、4−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2−ブロモエチルチオ、3−エトキシプロピルオキシ、3
−エトキシ−4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において
、置換は、それぞれ独立して選択される、ハロでの1〜5回の置換、又はハロでの1〜3回の置換並びにヒドロキシ及びC₁−C₃アルコキシから選択される基で独立して1〜2回の置換されるか、又はヒドロキシ及びC₁−C₃アルコキシから選択される基で独立して１〜３回置換されることを含むが、ただし、１つより多くのヒドロキシ及び／又はアルコキシ置換基は同じ炭素を通じて結合してはならない。

用語「置換フェニル」及び「置換複素環」は、いずれの場合も環状部分が置換されていることを意味するように解釈される。これらは１つ又はそれ以上の置換基で独立して置換され得る。これらは、1、2、3、4、5、1〜3、1〜4、又は1〜5つの置換基で独立して置換
され得る。置換は、独立して、ハロ、アルキル、例えば、限定されないが、C₁−C₄アルキル、アルコキシ、例えば、限定されないが、C₁−C₄アルコキシ、及びアルキルチオ（alklylthio）、例えば、限定されないが、C₁−C₄アルキルチオであり得、ここで各アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ置換基は、C₁−C₂アルコキシ若しくは1〜5個のハロ基で独立してさらに置換され得；又はフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシからなる群より選択される１つの置換基で置換され得、ここでフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシ部分は、ハロ、C₁−C₂アルキル、及びC₁−C₂アルコキシからなる群より選択される1〜２つの置換基でさらに置換され得；又はC₁−C₄アシル及びC₁−C₄アルコキシカルボニ
ルからなる群より選択される１つの置換基で置換され得、そしてハロ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、及びC₁−C₄アルキルチオからなる群より選択される０〜１つの置換基でさらに置換され得る。置換基がハロである場合、いくつかの実施態様において、このハロ基はフルオロ、クロロ、及びブロモである。ハロはまたヨードでもよい。

DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。

本明細書で使用される句「薬学的に許容しうる」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、
組成物及び／又は投薬形態を指す。

「医薬製剤」により、担体、溶媒、添加剤及び塩がその製剤の活性成分(例えば本明細
書に記載される化合物)と適合性でなければならないをいうことをさらに意味する。用語
「医薬製剤」及び「医薬組成物」は一般的に交換可能であり、そしてそれらは本出願の目的のために使用されるということを当業者は理解する。

本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を
生成することにり改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、限定されないが、アミン類のような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容しうる塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、限定されないが、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル（glycollyarsanilic）酸、ヘキ
シルレゾルシン（hexylresorcinic）酸、ヒドラバミン（hydrabamic）、臭化水素酸、塩
酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（subacetic）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸
、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。本開示は、本明細書に記載されるいずれかの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。

薬学的に許容しうる塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどのような非水性媒体中で反応させることにより製造され得る。適切な塩のリストが、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、USA、 p. 1445 (1990)に見られる。

プロドラッグは医薬品の多数の望ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造など）を増強することが知られているので、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で送達され得、そして疾患の処置のためにこの形態で投与され得る。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、本明細書に記載される活性親薬物をインビボで放出するいずれかの共有結合で結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、その修飾が慣用の操作又はインビボのいずれかで切断されて親化合物になるようなやり方で修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成するいずれかの基に結合されている、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本明細書に記載される化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体が挙げられる。

「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に丈夫な化合物を示すことを意図される。

本明細書で使用される「処置すること」又は「処置」は、状態、疾患、障害などの改善を生じるいずれかの効果、例えば低下させるか、減少させるか、調節するか、又は除去することを含む。疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を意味し、そしてこれには：(a)既存の疾患状態を抑制すること、すな
わち、その発達及び／又はその臨床症状を停止させること；並びに／又は(c)疾患状態を
軽減すること、すなわち、疾患状態の後退を引き起こすことが含まれる。

本明細書で使用される「予防すること」は、疾患状態に曝露され得るか又は疾患状態になる傾向があるがその疾患状態の症状を経験していないか又は示していない対象において、疾患の臨床症状が発生しないようにすること、すなわち、疾患の開始を阻止することを意味する。

本明細書で使用される「哺乳動物」は、ヒト及び非ヒト患者を指す。

本明細書で使用される用語「治療有効量」は、生物学的活性、例えば疼痛軽減を惹起するために十分な量で、レシピエント中又はレシピエント上に存在する、本明細書に記載される化合物又は化合物の組み合わせを指す。いくつかの実施態様において、化合物の組み合わせは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えばChou and Talalay、Adv. Enzyme Regul. vol. 22、pp. 27−55 (1984)により記載されるように、組み合わせて投与され
た場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合のそれらの化合物の相加的効果よりも高い場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。相乗効果は、より低い細胞傷害性、疼痛の減少の増加、又は個々の成分と比較した組み合わせのいくつかの他の有益な効果に関するものであり得る。

本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、他に示されていなければ、質量によるものである。

記載全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（including）、若しくは含む
（comprising）と記載される場合、又は方法が特定の工程段階を有する、含む（including）、若しくは含む（comprising）と記載される場合、本明細書に記載される組成物はま
た、本質的に列挙される成分からなるか、若しくは列挙される成分からなるということ、及び本明細書に記載される方法がまた、本質的に列挙される工程段階からなるか、若しくは列挙される工程段階からなるということが考慮される。さらに、当然のことながら、工程の順序又は特定の行為を行う順序は、その方法が使用可能である限り重要ではない。さらに、２つ又はそれ以上の工程又は行為は同時に行われ得る。

全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。いくつかの実施態様において、R鏡像異性体を含む組成物は
、S鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。いくつかの実施態様において、S鏡像異性体を含む組成物は、R鏡像異性体を含まないか実質的に含まない。いくつかの実施
態様において、組成物は、少なくとも、又は約、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％の鏡像異性体過剰率のR又はS鏡像異性体を含む。

本開示の全体を通して使用される単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確にそうではないと定めていなければ複数形の言及を含む。従って、例えば、「組成物（a composition）」への言及は、複数のこのような組成物、さらには単数の組成物を含み、そ
して「治療剤（a therapeutic agent）」への言及は、１つ若しくはそれ以上の治療剤及
び／又は薬剤及び当業者に公知のそれらの等価物などへの言及を含む。従って、例えば、「宿主細胞（a host cell）」への言及は複数のこのような宿主細胞を含み、そして「抗
体（an antibody）」への言及は１つ又はそれ以上の抗体への言及及び当業者に公知のそ
れらの等価物などを含む。

本発明における特許請求された化合物は、以下のスキームに記載される手順から製造され得る。

スキーム
以下の代表的なスキームは、本明細書において記載される化合物がどのようにして製造され得るかを説明する。言及される具体的な溶媒及び反応条件はまた説明に役立つものであり、限定されることを意図されない。記載されていない化合物は市販されているか、又は入手可能な出発物質を使用して当業者により容易に製造される。

いくつかの実施態様において、同じスキームが1−7及び1−8Aに適用される。

いくつかの実施態様において、同じスキームが1−7及び1−8Aに適用される。

からなる群より選択される。

スキーム２又は３に概略を示された順序に従って、中間体4−4をオピオイド受容体リガンドに変換することができる。

他のスキームも使用され得る。例えば、以下のスキームは、本明細書に記載される化合物を製造するために単独で、又は他のスキームと組み合わせて使用され得る。

いくつかの実施態様において、IV−1

の構造を有する化合物を製造するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、この方法は、

を適切な条件下で

と接触させて、

の構造を有する化合物を形成することを含む。

いくつかの実施態様において、この方法は室温で行われる。いくつかの実施態様において、この方法はホウ化水素塩の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、この方法はホウ化水素ナトリウムの存在下で行われる。溶媒もまた製造を容易にするために使用され得る。この方法は、異なるアルキル基、例えば、限定されないが、スキーム１０に示されるスキームを得るように改変され得る。

以下の実施例は、本明細書に記載される方法及び組成物の説明に役立つものであり、限定ではない。治療において通常遭遇し、かつ当業者に明らかである様々な条件及びパラメーターの他の適切な改変及び適応は、本明細書に記載される化合物及び方法の精神及び範囲内である。

実施例1：
中間体1： 2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた50ml丸底フラスコに、テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−4−オン(4.61ml、50mmol)、シアノ酢酸メチル(5.3ml、60mmol)、酢酸アンモニウム(1ｇ、13mmol)、酢酸(0.57ml、10mmol)及びベンゼン(30ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkに水がもはや集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン(30ml)
を加え、そして有機層を水(50ml)で洗浄した。水層をCH₂Cl₂(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO₃(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過して濃
縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(10〜60％EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シア
ノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチルを無色油状物として得た(6.30g、70％、m/z
：181.1 [M+H]⁺を観測)。

中間体2：2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチル
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、10ml
乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の臭化p−フルオロフェニルマグネシウム(ジエチルエー
テル中2.0M、1.99ml、3.97mmol)及びCuI(63mg、0.331mmol)の溶液を入れた。ジエチルエ
ーテル(10ml)中の2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル(600mg、3.31mmol)を３０分かけて氷浴で反応フラスコを冷却しながら滴下した。次いでこの混合物を３時間撹拌した。反応混合物を50g氷/1N HCl(25ml)混合物中に注いだ。生成物をEt₂O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA₂SO₄)そして濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを白色固体として得た(730mg、80％、m/z：277.1 [M+Na]⁺を観測)。

中間体3：2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリル
KOH(441mg、7.87mmol)をエチレングリコール (20ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチル(1.09g、3.93mmol)を加
えた。この混合物を120℃に３時間加熱し、次いで冷却した。H₂Oを加え(50ml)、生成物をEt₂O(3x50ml)で抽出し、H₂O(50ml)で洗浄し、NA₂SO₄で乾燥し、ろ過して濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(5〜40％EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−[4−(4−フルオロ
フェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを無色油状物として得た(450mg、78％、m/z：219.1 [M+H]⁺を観測）。

中間体4：2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミン
2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリル(450mg、2.05mmol)
の無水エーテル(15ml)溶液に0℃でLAH(Et₂O中1.0M、4.1ml、4.11mmol)を滴下した。２時
間後に、1ml H₂O、0.1ml 15％ NaOH、次いで1ml H₂Oで反応をクエンチした。この反応混
合物をEt₂O(3x20ml)で抽出し、NA₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して2−[4−(4−フルオロフ
ェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(450mg、94％、m/z：223.1 [M+H]⁺を観測）。

実施例2：ベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)ア
ミン (化合物8)
無水CH₂Cl₂(5ml)中の2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミン(250mg、1.12mmol)の溶液及びNA₂SO₄(159mg、1.12mmol)に室温でベンズアルデヒド(0.17ml、1.68mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を5ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH₄(51mg、1.34mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液をH₂O(10ml)でクエンチし、CH₂Cl₂(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA₂SO₄で乾燥した。順相SiO₂クロマトグラフィー(0〜10％ MeOH/CH₂Cl₂)で精製してベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)アミンを無色油状物として得た(200mg、60％、m/z：314.2 [M+H
]⁺を観測）。

中間体5：2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オール
n−BuLi(26.3ml、ヘキサン中1.6M、42mmol)を、4−ブロモ−トルエン(7.70ｇ、45mmol)のTHF(100ml)溶液に−78℃でN₂下にて滴下した。生じた混合物を−78℃で30分間撹拌し、そしてテトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−ピラン−4−オン(3.84ｇ、30mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた。生じた混合物を−78℃でさらに20分撹拌し、そしてMeOH(10ml)を加える
ことによりクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物EtOAc(500ml)で希釈し、飽和NH₄Cl(250ml)、ブライン(250ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オールを白色固体として得、これ
をさらに精製することなく使用した(5.41g、82％)。

¹H NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 7.36−7.26 (m、2H)、7.11 (d、J＝8.0、2H)、4.10 (td
、J＝12.0、2.2、1H)、3.71 (ddd、J＝11.8、5.0、2.1、1H)、2.28 (s、3H)、2.11 (ddd
、J＝13.7、12.2、5.0、1H)、1.72 (dt、J＝14.2、8.3、2H)、1.58 (dq、J＝13.8、2.2、1H)、1.44 (s、3H)、1.38 (s、1H)、1.14 (s、3H)。

中間体6：2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)
オキサン
アリルトリメチルシラン(4.34ml、27.2mmol)を、2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オール (3.0ｇ、13.6mmol)の乾燥CH₂Cl₂(100ml)溶液に0℃で加え、続いてBF₃−OEt₂(3.42ml、27.2mmol)を加えた。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応
をH₂O(10ml)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(10ml)で希釈し、そして飽和NaHCO₃(20ml)、ブ
ライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(5〜40％
EtOAc/ヘキサン)により精製して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ
−2−エン−1−イル)オキサンを無色油状物として得、これを粗製で使用した(2.49g、75
％)。

中間体7：2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒド
O₃ガスを2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキサン(1.21ｇ、5mmol)のCH₂Cl₂(50ml)溶液に−78℃にて、溶液が淡青色になるまで(約5
分)通気した。さらに５分後、反応混合物を酸素ガスで１５分間パージし、その後トリフ
ェニルホスフィン(2.62ｇ、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(10〜60％EtOAc/ヘキサン)により精製して2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒドを無色油状
物として得た(641mg、52％)。

¹H NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 9.42−9.27 (m、1H)、7.26 (dd、J＝9.9、8.0、2H)、7.20 (t、J＝8.7、2H)、3.94−3.75 (m、2H)、2.69 (dd、J＝14.6、2.5、1H)、2.51−2.38 (m、2H)、2.35 (s、3H)、2.26 (dd、J＝13.9、2.3、1H)、1.84 (ddd、J＝14.3、11.0、4.6、1H)、1.76 (d、J＝13.9、1H)、1.23 (s、3H)、0.73 (s、3H)。

実施例3：｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミン (化合物32)
2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒド (61.6 mg、0.25mmol)、3−メチルベンジルアミン(63μl、0.5mmol)及び酢酸(50μl、8.6mmol)のCH₂Cl₂(3ml)中混合物を室温で１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド(106 mg、0.50mmol)を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてMeOHに溶解し、そしてHPLCにより精製して｛2−[2,2−ジメチル−4
−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミンを白色固体として得た(35mg、40％、m/z：352.3 [M+H]⁺を観測）。

中間体8：2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた100ml丸底フラスコに6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(6ｇ、39mmol、これはHanschke、E. Chem. Ber. 1955、88、1053に従って
製造した)、シアノ酢酸メチル(4.1ml、46.7mmol)、酢酸アンモニウム(780 mg、10.1mmol)、酢酸(0.44ml、7.8mmol)及びベンゼン(40ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkにもはや水が集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン (30ml)を加え、そして有機物を水(50ml)で洗浄した。水層をCH₂Cl₂(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO₃(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過して濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)で精製して2−シアノ−2−[(9Z)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルを無色油状物として得た(8.93g、97.5％、m/z 235.1 [M+H]⁺を観測）。

中間体8の製造のための手順により2,2−ジエチルオキサン−4−オンを6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オンの代わりに用いて、2−シアノ−2−[(4Z)−2,2−ジエチルオキサン−4−イリデン]酢酸メチルを製造した(m/z 237.1 [M+H]⁺を観測）。

中間体8の製造のための手順により、1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−オンを6−
オキサスピロ[4.5]デカン−9−オンの代わりに用いて、2−シアノ−2−[(4Z)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを製造した(m/z 249.1 [M+H]⁺を観測）。

中間体9：2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、臭化4−フルオロマグネシウム(ジエチルエーテル中2.0M、7.5ml、12.5mmol)及びCuI(200mg、1.0mmol)の35ml乾燥ジエチルエーテル溶液を入れた。ジエチルエーテル(35ml)中の2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(2.5g、10.5mmol)を３０分かけて反応フラスコを氷浴で冷却しながら滴下した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を25g氷/1N HCl(20ml)混合物に注いだ。生成物をEt₂O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA₂SO₄)そして濃縮した。順相SiO₂クロマトグラフィー(8％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを無色油状物として得た(3.24ｇ、93％、m/z 331.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体9の製造において記載された手順により、2−シアノ−2−[(4Z)−2,2−ジエチル
オキサン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[2,2−ジエチル−4−(4
−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 333.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体9の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[(4Z)−1−オキサスピ
ロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 345.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体10：2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−
イル]アセトニトリル
KOH(1.1g、19.5mmol)をエチレングリコール(50ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(3.24ｇ、9.8mmol)を加えた。この混合物を120℃に３時間加熱し、次いで冷却した。H₂Oを加
え(50ml)、生成物をEt₂O(3x50ml)で抽出し、H₂O(50ml)で洗浄し、NA₂SO₄で乾燥し、ろ過
して濃縮した。(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを得た(1.96ｇ、73％、m/z 273.2 [M+H]⁺を観測）。

鏡像異性体1.96gをSFCによりAD−3カラムで15％ MeOH(0.05％ DEA)をモディファイア（modifier）として使用して分離し、2−[(9S)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサス
ピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より早く溶出する鏡像異性体、635mg、24％、m/z 274.2 [M+H]⁺を観測）及び2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より遅く溶出する鏡像異性体、703mg、26％、m/z 273.2 [M+H]⁺を観測）を得た。

中間体10の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルの代わりに用いて、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを製造した(m/z 275.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体10の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]酢酸メチルを2−シアノ−2−[9−(4
−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルの代わりに用
いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを製造した(m/z 287.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体11： 2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(500mg、1.8mmol)の無水エーテル(30ml)溶液に0℃でLAH(Et₂O中1.0M、3.7ml、3.7mmol)を滴下した。次いで反応混合物を室温まで昇温させた。２時間後に、1ml H₂O、0.2ml 15％ NaOH、次いで1ml H₂Oで反応をクエンチした。反応混合物をEt₂O(3x30ml)で抽出
し、NA₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサ
スピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(500mg、100％、m/z 277.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体11の製造において記載される手順により、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルの代わりに用いて、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミンを製造した(m/z 279.2 [M+H]⁺を観測）。

中間体11の製造において記載される手順により、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−
オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルの代わりに用いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]エタン−1−アミンを製造した(m/z 291.2 [M+H]⁺を観測）。

実施例 4： ベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物81)
無水CH₂Cl₂(6ml)中のアミン 2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(100 mg、0.361mmol)及びNA₂SO₄(256mg、1.80mmol)の溶液に、室温でベンズアルデヒド(0.055ml；0.541mmol)を加えた。反応混合物を終
夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を6ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH₄を一度に加えた(16 mg、0.433mmol)。反応混合物を0℃で１時間撹拌した。次いでこ
の溶液をH₂O(20ml)でクエンチし、CH₂Cl₂(3x30ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、
そしてNA₂SO₄で乾燥した。この混合物をHPLCにより精製してベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミンを白色固体として得た(121mg、92％、m/z 368.3 [M+H]⁺を観測）。

中間体12： 2,2−ジエチルオキサン−4−オール.
3−ブテン−1−オール(19.8ml；233mmol)及び3−ペンテノン(12.3ml；116mmol)の混合
物に、75％硫酸(19.8；334mmol；濃硫酸79mlを蒸留水で100mlに希釈することにより調製)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。水(70ml)をこ
の混合物に加え、次いでNaOH(ペレット)でpH 8に中和し、そしてジエチルエーテル(3x150ml)で抽出した。エーテル抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、K₂CO₃で乾燥し、そしてエーテルを真空でエバポレートした。残留物を減圧下で蒸留して2,2−ジ
エチルオキサン−4−オール(4.89ｇ、27％、1mm Hgで沸点65−70℃)を得た。

¹H NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 4.04−3.86 (m、1H)、3.84−3.66 (m、1H)、3.65−3.38 (m、1H)、2.06−1.95 (m、1H)、1.92−1.76 (m、2H)、1.78−1.63 (m、1H)、1.63−1.50 (m、1H)、1.51−1.31 (m、3H)、1.28−1.10 (m、1H)、0.92−0.68 (m、6H)。

中間体13： 2,2−ジエチルオキサン−4−オン
粗製2,2−ジエチルオキサン−4−オール(500mg、3.2mmol)のCH₂Cl₂(10ml)溶液に、NMO(750mg、6.41mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(2g)を加えた。この溶液を３０分撹拌し、次いでTPAP(34mg、0.096mmol)を一度に加えた。反応混合物を１０時間撹拌して放置した。TLCでチェックした後、アルコールは消失していた。これをSiO₂の短いパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して順相SiO₂クロマトグラフィー(0％〜50％ EtOAc/ヘキサン)により精製し2,2−ジエチルオキサン−4−オン(365 mg、73％)を得た。

¹H NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 3.75−3.66 (m、2H)、3.44−3.29 (m、2H)、2.51−2.31 (m、4H)、1.25−1.4 (m、4H)、0.75 (m、6H)。

中間体14： 2−(ブロモマグネシオ)ピリジン
フラスコにイソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M(6mL、12mmole)を入れて、無
水Et₂O(4ml)中2−ブロモピリジン(1.2 mL、12mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をそのまま1M Grignard溶液として使用した。

実施例5： ジベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物225)
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(30mg、0.13mmol)の無水CH₂Cl₂(3ml)溶液及びNA₂SO₄(92.3 mg、0.65mmol)に室温で2.3当量ベンズアルデヒド(0.032ml、0.32mmol)を加えた；この反応混合物を終夜撹拌した。NaBH(OAc)₃(6.6mg、0.31mmol)を一度に加えた。次いで溶液をH₂O(10ml)でクエンチし、CH₂Cl₂(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA₂SO₄で乾燥した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物をHPLCにより精製してジベンジル(｛2−[(9R)−9−
(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミンを得た(37.4 mg、50％、m/z 458.3 [M+H]⁺を観測）。

実施例6：｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミン (化合物122)
化合物81について記載された手順と類似の手順に従って、化合物122を対応する中間体
からキラルHPLC分離後に得た(AD−3カラム上でより遅く移動するフラクション。実施例（Ex.）122の絶対配置をX線結晶学により決定した。

実施例7：｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミン (化合物75)
1.0M DIBALのトルエン溶液(3.0ml、3mmol)を、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(350mg、1.4mmol)の7mL トルエン
溶液に−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で完了するまで撹拌した(1.5時間)。
次いで反応を5当量のMeOH(0.28mL)及び水0.1mLでクエンチし、昇温させながら撹拌して、175mg NA₂SO4を加え、室温で２時間撹拌して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オ
キサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド 310mg(80％)を得た。LCMS m/z 250.6(M+1)を観測した。

2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド(50mg、0.19mmole)、5mL DCM及びNA₂SO₄(134 mg、0.95mmole)の溶液に2−(ピリ
ジン−3−イル)エタン−1−アミン(31mg、0.25mmole)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌した。NaBH₄(9.5mg、0.25mmole)を加え、１０分間撹拌し、２滴のMeOHを加え、１時間
撹拌し、水でクエンチし、有機物を分離してエバポレートした。残留物をGilson逆相HPLCに通して｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミン、65.3 mg(71％)を得た。LCMS m/z 367.1 (M+1)を観測した。

実施例8：2−[(9R)−9−(2−｛4H,5H,6H−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル｝エチル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ピリジン (化合物82)
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(0.030ｇ、0.115mmol；化合物81について記載される順序に従って製造された）の乾燥ACN(5.8mL)中撹拌溶液に、2,3−ビス(ブロモメチル)チオフェン(31.1mg、0.115mmol)を加え、続いてK₂CO₃(79.62mg、0.576mmol)を加えた。３０分後、LCMSは反応が終了し
たことを示し、そして主要ピークは所望の生成物に対応する質量を有していた。次いでこれをHPLC精製した。HPLC精製方法：Luna酸媒体カラム（acid medium column）、１５分かけてH₂O中10−50％アセトニトリル、続いて100％ アセトニトリルを流し、0.1％TFAモデ
ィファイアを使用した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、2N NaOHで塩
基性化し、そしてDCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー(10gシリカゲルカラム、DCM中0−10％ MeOHで溶出、TLC測定に基づく：DCM/MeOH(10/1) Rf＝0.60)で精製して2−[(9R)−9−(2−｛4H,5H,6H−チエノ[2,3−c]
ピロール−5−イル｝エチル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ピリジン 5mgを無色油状物として収率12％で得た。LCMS m/z 369 (M+1)を観測した。

実施例9：｛2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝(チオフェン−2−イルメチル)アミン (化合物26)
Dean−Stork装置及び冷却器を備えたオーブンで乾燥させたフラスコをN₂気流下で室温
まで冷却し、6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(0.50ｇ、3.24mmol)、(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.42ｇ、3.24mmol)及びヘキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を
終夜加熱還流させた。

これを室温まで冷却し、そして真空ろ過により固形物を集めた。固形物をヘキサンで洗浄し、そして風乾して(tert−ブトキシ)−N'−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]カルボヒドラジド(0.84ｇ、収率96％)を得た。LCMS m/z 213 (M+1−t−ブチル)を観測した。

オーブンで乾燥したフラスコに(tert−ブトキシ)−N'−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]
デカン−9−イリデン]カルボヒドラジド (0.42ｇ、1.56mmol)及びTHFを入れた。この溶液を0℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムクロリド(2.0M、1.60mL)を滴下した。反応混
合物を0℃で１時間撹拌し、そして室温まで昇温させた。LC−MSは反応が完了しなかった
ことを示した。さらに2当量のアリルマグネシウムクロリドを室温で加えた。溶液を１時
間撹拌した後、MeOHでクエンチした。この溶液をDCM(60mL)及びH₂O(20mL)で希釈した。多量の沈殿物が形成され、そしてこの固形物をセライトのパッドを通してろ過した。次いで有機物を分離し、そして水層をEtOAc 10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そし
て残留物を25g Snapカラム(Hex中0〜20％ tOAc、12 CV)で精製して、(tert−ブトキシ)
−N'−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]カルボヒドラジド (0.33ｇ、収率68％)を得た。LCMS m/z 333 (M+Na)を観測した。

(tert−ブトキシ)−N'−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]カルボヒドラジド(0.33ｇ、1.06mmol)の4 mL EtOAc溶液をジオキサン中4M HClに室温で加えた。この溶液をLC−MSでモニタリングして反応が完了するまで室温で撹拌した(30時間)。次いで溶媒を除去して[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピ
ロ[4.5]デカン−9−イル]ヒドラジン (250mg)を得た。LCMS m/z 211.1 (M+1)を観測した
。

[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ヒドラジン
(250 mg、1.0mmol)の4mL i−PrOH溶液を、Et3N及び3−ジメチルアミノアクロレインに加えた。この溶液を３時間還流させ、次いで２日間50℃にした。溶媒を除去し、そして残留物を25g Biotage snapカラムで、Hex中0〜18％ EtOAc(12CV)で溶出して精製し、1−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]−1H−ピラゾール (80mg、収率31％)を得た。LCMS m/z 247.1 (M+1)を観測した。

1−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]−1H−
ピラゾール (80mg、0.32mmol)のDCM(5mL)溶液に、−78℃でO₃を溶液が青色になるまで通
気した。得られた溶液をN₂で５分間通気した。これにPPh3 (168mg、0.64mmol)を加えた。そしてこの溶液を４時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピ
ロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド (15mg、収率23％)を得た。LCMS m/z 249 (M+1)を観測した。

2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド (15 mg、0.06mmol)及びチオフェン−2−イルメタンアミン (19uL、0.18mmol)の混合物に、室温で１時間撹拌した後NaBH(OAc)₃ (25.4mg、.12mmol)を加えた。この溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をHPLCにより精製して、｛2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝(チオフェン−2−イルメチル)アミン (17 mg、収率61％)をTFA塩として得た。LCMS m/z 346 (M+1)を観測した。

実施例10： 式：

の化合物を製造するための基本的手順
スキーム8に従って、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イル]エタン−1−アミン（これは化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従うことにより製造され得る）を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM
、MeOH、EtOH)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤化合
物で還元する。(R)_n及びR_mは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は、本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。

実施例11：式：

の化合物を製造するための基本的手順。
スキーム9に従って、9−1（化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従って製造され得る）を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM、MeOH、EtOHなど)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤(すなわちNaBH₄)によ
り還元して化合物を得る。(R)_n及びR_mは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。

実施例12：オピオイド受容体リガンド
以下の表に列挙されるオピオイド受容体リガンド及び化合物は、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得るか、又は製造された。製造された化合物はNMRデータを記載しており、そして予測的例はNMRデータを記載していない。

実施例13：オピオイド受容体リガンド
表2中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬か
ら製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。

実施例14：オピオイド受容体リガンド
表３中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。

実施例15：[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物140)の合成
2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(E及びZ異性体の混合物)

6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(13.74ｇ、89.1mmol)、シアノ酢酸メチル(9.4ml、106.9mmol)、酢酸アンモニウム(1.79ｇ、26.17mmol)及び酢酸(1.02ml、17.8mmol)のベ
ンゼン(75ml)中混合物を、Dean−Stark及び還流冷却器を備えた250ml丸底フラスコで加熱還流させた。３時間後、TLC(ヘキサン中25％EtOAc、PMA染色)は反応が完了したことを示
した。冷却後、ベンゼン(50ml)を加え、そして層を分離した。有機物を水(120ml)で洗浄
し、そして水層をCH₂Cl₂(3x120ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO₃、ブライン
で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカ
ゲルカラム、ヘキサン中EtOAcで溶出：5％ EtOAc、2CV；5〜25％、14CV；25〜40％、8CV)により精製してE及びZ異性体の混合物：2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(18.37ｇ、収率87.8％、m/z 236.0 [M+H]⁺を観測）を透明油状物
として得た。

2−シアノ−2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢
酸メチル

2−ブロモピリジン(14.4ml、150mmo)のTHF(75ml)溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液(75ml、THF中2M)に0℃でN₂下にて滴下し、次いでこの混合物を室温で３時間撹拌し、ヨウ化銅(2.59ｇ、13.6mmol)を加え、そして室温でさらに３０分撹拌して放置した後、2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(16ｇ、150mmol)のE及びZ異性体の混合物のTHF(60ml)溶液を３０分で加えた。次いでこの混合物を
室温で１８時間撹拌した。反応混合物を200g氷/2N HCl(100ml)混合物に注いだ。生成物をEt₂O(3x300ml)で抽出し、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gシリカゲルカラム、ヘキサン中EtOAcにより溶出：3％ 2CV；3〜25％、12CV；25〜40％ 6CV）により精製して2−シアノ−2−[9−(ピ
リジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.44ｇ、収率72％、m/z 315.0 [M+H]+を観測）を琥珀色油状物として得た。

2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル

エチレングリコール(300ml)を、2−シアノ−2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサ
スピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.43ｇ、49mmol)に加え、続いて 水酸化カリ
ウム(5.5g、98mmol)を加え、生じた混合物を120℃に加熱し、３時間後、この反応混合物
を冷却し、そして水(300ml)を加え、生成物をEt2O(3x400ml)により抽出し、水(200ml)で
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシ
リカゲルカラム、ヘキサン中EtOAにより溶出：3％ 2CV；3〜25％、12CV；25〜40％ 6CV）により精製して2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(10.37ｇ、収率82％、m/z 257.0 [M+H]+を観測）を得た。

2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル

ラセミ 2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセト
ニトリルを、以下の分取−SFC条件下にてキラルHPLCカラムにより分離した：機器：SFC−80(Thar、Waters)；カラム：Chiralpak AD−H (Daicel)；カラム温度：40℃；移動相：メタノール/CO2＝40/60；流量：70g/分；背圧：120 Bar；スタックインジェクションのサイクル時間：6.0分；インジェクションあたりのロード：225mg；これらの条件下で、2−[9
−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(4.0g)
を分離して所望の異性体、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(2.0ｇ、>99.5％鏡像異性体過剰率)を遅く移動するフラクションとして得た。所望の異性体の絶対(R)配置を、後に化合物140のX線結晶構造解析に
より決定した。

2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン

LAH(Et2O中1M、20ml、20mmol)を、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル (2.56ｇ、10mmol)のEt2O溶液(100ml、0.1M)に0℃でN₂下にて加えた。生じた混合物を撹拌し、そして室温まで昇温させた。２時間後、LCMSは反応が完結していたことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、そして水(1.12ml)、NaOH(10％、2.24ml)、そしてさらに水3.36mlでクエンチした。固形物をろ過し、そしてフ
ィルターパッドをエーテルで洗浄した(3x20ml)。合わせた有機物を乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン (2.44ｇ、収率94％、m/z 260.6 [M+H]+を観測）を明琥珀色油状物として得た
。

あるいは、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イ
ル]エタン−1−アミンを、Raney−Nickel触媒水素添加により製造した。
オートクレーブ容器に2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4,5]デカン−9−イル]アセトニトリル及びアンモニア(メタノール中7N溶液)を入れた。生じた溶液を周囲条件で15分間撹拌し、そして水中でスラリーにしたRaney 2800 Nickelで処理した。
容器を窒素で30 psiに加圧し、そして短時間撹拌した。オートクレーブを排気し、そして窒素パージをさらに２回繰り返した。容器を水素で30psiに加圧し、そして短時間撹拌し
た。容器を排気し、そして水素でさらに２回パージした。容器を水素で85〜90psiに加圧
し、そして混合物を25〜35℃に加温した。内部温度は３０〜６０分かけて45〜50℃に上昇した。反応混合物を45〜50℃で３日間撹拌した。反応をHPLCによりモニタリングした。反応が完了したとみなされると、これを周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをメタノール(2x)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で40〜45℃にて濃縮した。生じた残留物をEtOH(3x)と共沸させて乾燥し、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イ
ル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンの粘性シロップ状物を得た。

[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン

バイアルに2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イ
ル]エタン−1−アミン (500 mg、1.92 mmole)、18 mL CH2Cl2及び硫酸ナトリウム(1.3ｇ
、9.6mmole)を加えた。次いで3−メトキシチオフェン−2−カルボキサルデヒド (354 mg
、2.4mmole)を加え、そしてこの混合物（misture）を終夜撹拌した。NaBH4 (94 mg、2.4 mmole)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、次いでMeOH(6.0mL)を加え、１時間撹拌し、
そして最後に水でクエンチした。有機物を分離し、そしてエバポレートした。粗製残留物をGilson分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを集めて濃縮し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥後、残留物をCH2Cl2と2N NaOHとの間で分配し、そして有機層を集めた。
溶媒を半分の体積まで濃縮した後、1.0当量のEt2O中1N HClを加え、溶媒の大部分を減圧
下でエバポレートした。得られた固形物をEt2Oで数回洗浄し、そして乾燥して[(3−メト
キシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサス
ピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン一塩酸塩(336 mg、収率41％、m/z 387.0 [M+H]+を観測）を白色固体として得た。化合物140についてのNMRを本明細書中に記載する。

実施例16：生物学的実施例
抗侵害受容作用についての試験のための手順
ホットプレートアッセイを、O'Callaghan及びHoltzmanによりもともと記載され(JPET、192、497、1975)そしてオピオイドアゴニストの潜在的な鎮痛薬の有効性を決定するため
に一般的に使用される手順から採用した。ホットプレートにおける本明細書に記載される組成物の抗侵害受容作用を％MPE(最大可能効果)で表す。

ラット(175〜250g)又はマウス(20〜30g)を、行動試験の前に少なくとも４８時間、動物飼育場に順応させた。試験薬物を皮下(SC)経路により投与した。動物を、化合物のインビトロでの有効性に依存して、温度を50〜56℃に設定したホットプレート上に置いた。痛覚消失を示す動物の足が熱刺激により損傷しないように、ホットプレートの温度によって30〜60秒の中断時間を使用した。中断時間を、熱傷害に対する１００％応答とみなした。薬物処理前に、各動物をベースライン応答を決定するために試験した。薬物投与の３０分後、動物を再試験した。用量応答実験を、様々な用量を投与した場合に最大痛覚消失が観測される場合の試験化合物の有効性を評価するために行った。

％MPEを以下の式に従って計算した：％MPE＝［(薬物後潜伏時間−ベースライン潜伏時
間)／(60又は30−ベースライン潜伏時間)］×100
ED₅₀値を、各グループの平均％MPE値から、対数用量−応答曲線を使用して最小二乗回
帰分析により計算した。

結果を表4に示す。未処置又はコントロールマウスは典型的にはホットプレートにおい
て10〜15秒の応答時間を示す。マウスホットプレートにおけるモルヒネのED50は3.8 mg/kgであり、完全な有効性が10 mg/kg SCの用量で観察された。比較のために、化合物122及
び化合物28は、それぞれ1.1及び1.2 mg/kg SCというED50で協力な有効性を生じた。これ
らの結果は、化合物122及び化合物28がモルヒネと比較してマウスホットプレートアッセ
イにおいてより強固な鎮痛効果を生じたということを示す。

実施例17：ヒトへのインビボ投与(予測的実験例)
１つ又はそれ以上の化合物を、0.15mg〜4mgの投薬量範囲でヒト対象に投与する。化合
物を持続注入として１時間かけて投与する。用量を、疼痛軽減を得るために適切とみなされる場合に段階的に増大させ得る。用量増大は、通常は前の用量と比較して５倍を超えない。しかし投薬量を、適切とみなされる場合に繰り返しても減少させてもよい。対象は、コントロール（プラシーボ）群と比較して、疼痛に耐えるか疼痛を認識しないそれらの能力について試験される。

寒冷疼痛試験は、アヘン剤及び他の中枢作用薬の効果の再現性のある高感度の測定であることが示されてきた(Van F and Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996；42：663−664；；Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In：Nimmo WS、Tucker G、eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991、Wolfe Publishing Limited、UK.
；Wotherspoon HA、Kenny GNC、McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled−Release DihydroCodeine. Anaesthesia 1991；46：915−917.；Lamb RJ、Mercer AJ、Posner J。 The effect of lamotrigine (300 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg)、alone and in combination、on the cold−pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994；39：539−588P.)。試験において、対象の手を1〜３℃の範囲に冷却した冷水中に浸す。冷たさの初期感覚は、静脈における侵害受容器により媒介される手における深い焼けつくような不快感に置き換わる。この不快感は約９０秒間かけて徐々に増大してプラトーとなり、次いでこれが持続するかわずかに減少するかのいずれかである。刺激は容易に制御され、そして応答は再現性がある。この技術は、異なる用量の鎮痛薬に対して感受性であることが示されてきた。

寒冷疼痛試験の間、対象は座って彼／彼女の利き手でない方の手を撹拌して定温制御した約2℃の水浴中に入れる。他方の手で、対象はキーパッド上の矢印キーを使用してコン
ピュータスクリーン上の視覚的なアナログの目盛を調整することができる。この目盛は、一方の端に「無痛」、他方の端に「最大痛」とラベルが付けられている。ポインターは最初に「無痛」の端にあり、そして対象はポインターを線にわたって動かして、試験期間にわたって彼らの感覚を継続的に評価する。２分間の終わりに、コンピュータは自動的に、
対象に彼／彼女の手を外して次いで乾燥し得るということを指示する。寒冷疼痛試験は、健常ボランティア研究において広く使用されており、非侵襲的である。

化合物の投与は、ヒト対象に、コントロール群と比較して痛みを感じなくさせるかまたはより少ない疼痛を感じるようにすることができるということが期待される。

本明細書に記載される化合物は、実施例を参照して記載されてきたが、当業者は、様々な改変がその精神及び範囲から逸脱することなく為され得るということが分かる。

本明細書において言及され、かつ／又は出願データシートに列挙される、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、参照によりそれら全体が本明細書に加入され、これらとしては、限定されないが、米国仮出願第61/596,808号（2012年２月9日出願）、及び米国仮出願第61/466,809号（2011
年3月23日出願）が挙げられる。

Claims (30)

1. 式：
   

   

   ［式中：
   Ｒ₂₁及びＲ₂₂は独立してＨ又はＣＨ₃であり；
   Ｄ₁は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
   Ｂ₃はＨ又は場合により置換されたアルキルであり；
   Ｂ₅は場合により置換されたチオフェニルであり：そして
   水素の少なくともひとつは重水素で置き換えられている］
   の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
2. Ｄ₁が場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
3. Ｄ₁がピリジルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
4. Ｄ₁が２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
5. 
   Ｂ₅が場合により置換された、
   

   

   からなる群から選択されるチオフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
6. Ｂ₅が
   

   

   であり、ここで、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄及びＲ₃₀は、それぞれ独立にＨ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニル；又はＲ₂₃、Ｒ₂₄は、一緒になってＢ₅の原子の１つ若しくはそれ以上に結合されたアリール、ヘテロアリール若しくは非アリール炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
7. Ｒ₂₃、Ｒ₂₄及びＲ₃₀は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭe、ＣＮ、ＣＨ₃、フェニル、Ｃ₃-Ｃ₆非アリール炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ₃、
   

   

   ここでＲ₂₉はＨ又は場合により置換された分枝又は非分枝アルキルである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
8. Ｂ₅が
   

   

   であり、ここでＲ₂₃及びＲ₂₄は、それぞれ独立にＨ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニル；又はＲ₂₃、Ｒ₂₄は、一緒になってＢ₅の原子の１つ若しくはそれ以上に結合されたアリール、ヘテロアリール若しくは非アリール炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
9. Ｂ₅が
   

   

   であり、ここでＲ₂₃は、Ｈ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
10. Ｒ₂₃がアルコキシである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
11. Ｒ₂₃がメトキシである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
12. Ｂ₃がＨ又はＣ₁-Ｃ₅アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
13. 式：
    

    

    ［式中：
    Ｄ₁は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｂ₃はＨ又は場合により置換されたアルキルであり；そして
    Ｂ₅は場合により置換されたチオフェニルであって、
    水素の少なくともひとつは重水素で置き換えられている］
    の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
14. Ｄ₁が場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリジルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
15. Ｄ₁がピリジルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
16. Ｄ₁が２−ピリジルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
17. Ｂ₅が
    

    

    であり、ここでＲ₂₃及びＲ₂₄は、それぞれ独立にＨ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニル；又はＲ₂₃、Ｒ₂₄は、一緒になってＢ5の原子の１つ若しくはそれ以上に結合されたアリール、ヘテロアリール若しくは非アリール炭素環を形成する、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
18. Ｂ₅が
    

    

    であり、ここでＲ₂₃は、Ｈ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト、アルキルスルファニルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
19. Ｒ₂₃がアルコキシである、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
20. Ｂ₃がＨ又はＣ₁-Ｃ₅アルキルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
21. Ｂ₃がＨ又はＣ₁-Ｃ₅アルキルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
22. Ｂ₅が、
    

    

    であり、ここでＲ₂₃は、Ｈ，ＯＨ、非アリール炭素環、アリール、ヘテロアリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトライト又はアルキルスルファニルである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
23. Ｒ₂₃がアルコキシである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
24. Ｒ₂₃がメトキシである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
25. 式：
    

    

    の構造を有し、水素の少なくともひとつは重水素で置き換えられている化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
26. 式：
    

    

    を有する、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
27. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
28. 請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
29. 請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
30. 請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。