CN110678453B - 一种氧杂螺环类衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氧杂螺环类衍生物的制备方法及其中间体，该方法缩短了反应步骤、提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

Description

一种氧杂螺环类衍生物的制备方法及其中间体
本申请要求申请日为2017年9月28日的中国专利申请CN201710896555.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种氧杂螺环类衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
术后疼痛是最常见的急性疼痛，常用药物是阿片类药，如芬太尼、吗啡、哌替啶、羟考酮等，其镇痛的药理活性是通过激活表达于中枢神经系统以及肠胃道的细胞膜上的Gαi蛋白受体(μ阿片受体，MOR)，抑制神经纤维超极化来实现。阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev2007；59：88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。
阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，对于本发明的氧杂螺环类衍生物在作为MOR选择性药物的研究中，TrevenaInc公司研究发现芳基苄位取代时活性较差(J.Med.Chem.2013，56，8019-8031)；专利申请WO2017063509A1(公开日2017-04-20)公开了单一构型的MOR化合物(式(III)所示)，化学名为(1S，4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的化合物，其制备方法如下，
Figure GPA0000281575730000021
Figure GPA0000281575730000031
该方法存在批量小、后处理方法使用手性色谱柱分离提纯、薄层色谱法纯化、产率低等问题，其中制备化合物19的反应产率仅为35％；在制备5a化合物中所用的还原剂DIBAL是一种危险易燃试剂，并且，反应过程中产生较大的杂质，不利于工业扩大生产，有必要改进其制备方法。
发明内容
本发明提供一种用于制备D1所示化合物或其盐的方法，
Figure GPA0000281575730000032
其包括：式D所示化合物或其盐经手性拆分的步骤，所述手性拆分方法优选自色谱拆分法(如手性高效液相法HPLC)或化学拆分法(如使用手性拆分剂拆分)，
Figure GPA0000281575730000033
其中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR3、C(O)R3、C(O)OR3、S(O)mR3或NR4R5中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、氘代烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2。
在一些实施方案中，手性拆分法中所用拆分剂为碱性手性拆分剂，可以为S-苯乙胺、奎尼丁、辛可尼丁或精氨酸。
在一些实施方案中，手性拆分法中所用拆分剂为S-苯乙胺。
进一步地，制备D1所示化合物或其盐的方法还包括式E所示化合物制备得式D所示化合物的步骤，所述反应条件优选自碱性水解，
Figure GPA0000281575730000041
其中，R如式D所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，水解反应所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等。
在一些实施方案中，所述式D1所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000042
其制备方法，包括：
Figure GPA0000281575730000051
在一些实施方案中，制备D1所示化合物或其盐的方法，包括：
Figure GPA0000281575730000052
其中，R如式D所示化合物中所定义。
在优选实施方案中，制备D2所示化合物或其盐的方法，包括：
Figure GPA0000281575730000053
本发明还提供了式D1所示化合物或其盐，
Figure GPA0000281575730000054
其中，R如前述所述。
在一些实施方案中，所述式D1所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000061
在一些实施方案中，所述式D1所示化合物盐为：
Figure GPA0000281575730000062
其中，所述M选自S-苯乙胺、奎尼丁、辛可尼丁或精氨酸。
在优选实施方案中，所述式D1所示化合物盐为
Figure GPA0000281575730000063
本发明还提供用于制备式D1-1所示化合物的方法，包括：包括式D所示化合物与手性拆分剂M反应得到式D1-1所示化合物的步骤，所述手性拆分剂优选碱性手性拆分剂，更优选S-苯乙胺、奎尼丁、辛可尼丁或精氨酸，
Figure GPA0000281575730000064
其中，R如式D1中所定义。
进一步地，制备式D1-1所示化合物的方法还包括：
Figure GPA0000281575730000065
其中，其中，R如式D1中所定义。
在一些实施方案中，R为
Figure GPA0000281575730000071
M为S-苯乙胺，其制备方法为：
Figure GPA0000281575730000072
进一步地，还包括：
Figure GPA0000281575730000073
本发明还提供了用于制备式B所示化合物或其立体异构体的方法，其包括：式D所示化合物或其立体异构体通过一步或一步以上反应制备得式B所示化合物或其立体异构体的步骤，
Figure GPA0000281575730000074
其中，R如式D1所示化合物中所定义，优选自
Figure GPA0000281575730000075
在一些实施方案中，式B所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000076
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000081
本领域中，由含有羧基的化合物经还原得到含有醛基的化合物有诸多熟知的方法，通常经由一步反应、两步反应或两步以上的反应制备含有醛基的化合物，本发明优选两步反应制备得到含有醛基的化合物。
在一些实施方案中，制备式B所示化合物或其立体异构体的方法包括：
Figure GPA0000281575730000082
其中，R如式D1所示化合物中所定义，优选自
Figure GPA0000281575730000083
优选地，在一些实施方案中，式B所示化合物或其立体异构体为
Figure GPA0000281575730000084
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000085
其中，R优选自
Figure GPA0000281575730000086
在一些实施方案中，式B所示化合物或其立体异构体为
Figure GPA0000281575730000091
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000092
进一步地，在一些实施方案中，制备式B所示化合物或其立体异构体的方法包括：
Figure GPA0000281575730000093
其中，R如式D1所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，制备式B所示化合物或其立体异构体的方法还包括前述制备式D1所示化合物或其盐的方法步骤。
在另一些实施方案中，式B所示化合物或其立体异构体为
Figure GPA0000281575730000094
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000101
其中，R如式D1所示化合物中所定义。
在另一些实施方案中，式B所示化合物或其立体异构体为
Figure GPA0000281575730000102
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000103
本发明还提供式C所示化合物，
Figure GPA0000281575730000104
其中，R如式D1所示化合物中所定义，优选自
Figure GPA0000281575730000105
在一些实施方案中，式C所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000106
其中，R如式D1所示化合物中所定义，优选自
Figure GPA0000281575730000111
在一些实施方案中，式C所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000112
本发明还提供用于制备式C所示化合物的方法，其包括：
Figure GPA0000281575730000113
其中，R如式D1所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式C所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000114
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000115
在一些实施方案中，制备式C1所示化合物的方法还包括前述制备式D1所示化合物方法的步骤。
在一些实施方案中，制备式C1所示化合物的方法包括：
Figure GPA0000281575730000121
其中，R如式D1所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式C所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000122
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000123
在一些实施方案中，制备式C2所示化合物的方法还包括前述制备式D-1所示化合物方法的步骤。
在一些实施方案中，制备式C2所示化合物的方法包括：
Figure GPA0000281575730000124
本发明还提供了用于制备式I所示化合物或其盐的方法，其包括式D所示化合物或其立体异构体反应后得到式B所示化合物或其立体异构体，式B所示化合物或其立体异构体与式A所示化合物或其立体异构体反应得到式I所示化合物的步骤，
Figure GPA0000281575730000125
其中，R1选自氢原子或烷基；R2选自任选取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3或-NR4R5，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n选自0、1、2或3；R、R3、R4、R5、m如式D1所示化合物所定义。
在一些实施方案中，用于制备式I所示化合物或其盐的方法还包括：
Figure GPA0000281575730000131
其中，R如式D1所示化合物中所定义。
进一步地，用于制备式I所示化合物或其盐的方法还包括：
Figure GPA0000281575730000132
在一些实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法还包括前述制备式D1所示化合物或其盐的方法步骤。
在一些实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法还包括前述制备式B所示化合物或其立体异构体的方法步骤。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物为
Figure GPA0000281575730000133
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000141
进一步地，制备式II所示化合物的方法包括：
Figure GPA0000281575730000142
在一些实施方案中，所述式I所示化合物为
Figure GPA0000281575730000143
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000144
在一些实施方案中，用于制备式III所示化合物的方法包括：
Figure GPA0000281575730000151
优选地，用于制备式III所示化合物的方法，包括：
第一步、中间体D-1的合成
式(E)所示化合物在有机溶剂中与碱反应、水解成式D-1所示化合物；所述碱性条件优选氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
第二步、中间体D2-1的合成
式D-1所示化合物在醇类溶剂中与手性拆分试剂反应生成式D2-1所示化合物；所述手性拆分试剂优选碱性手性拆分剂，更优选S-苯乙胺、奎尼丁、辛可尼丁或精氨酸；所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇。
第三步、中间体D2的合成
在碱性条件下将式D2-1所示化合物游离，得到式D2所示化合物；所述碱性条件优选氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
第四步、中间体C2的合成
式D2所示化合物与N，O-二甲羟胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶在碱性条件下反应得式C2所示化合物；所述碱性条件优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或二异丙胺。
第五步、中间体B2的合成
式C2所示化合物与还原剂反应得式B2所示化合物；所述还原剂优选红铝。
第六步、式(III)所示化合物的合成
式B2所示化合物与式A1所示化合物反应得到式III所示化合物。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物为
Figure GPA0000281575730000161
其制备方法包括：
Figure GPA0000281575730000162
在一些实施方案中，用于制备式IV所示化合物的方法包括：
Figure GPA0000281575730000163
本发明还提供了式D1所示化合物、式C所示化合物或其盐在制备式I所示化合物中的用途，
Figure GPA0000281575730000164
在一些实施方案中，式I所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000171
在一些实施方案中，式I所示化合物为：
Figure GPA0000281575730000172
本发明还提供一种制备式I、式II、式III、式IV所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括前述方案中的步骤，以及通过式I、式II、式III、式IV所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸，优选有机酸；所述有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选富马酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
术语：本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本发明所述“烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-20的直链或支链的基团，包括例如“C2-6烯基、C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本发明所述的“卤代烷基”指一个或多个“卤素原子”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基烷基或羟烷基”指一个或多个“羟基”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“烷基”如前文所定义。
本发明所述的“烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基、羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰氨基或烷基磺酰基”是指以烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-、C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、烷基-NH-、(烷基)2-N-、烷基-S(O)2-NH-或烷基-S(O)2-方式连接的基团，其中“烷基、卤代烷基”如前文所定义。
本发明所述的“氧代基”指＝O。
本发明所述“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本发明所述的“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基或芴基，最优选苯基。
本发明所述的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其余环原子为碳；任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。优选包括3至12个环原子或5至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至8个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
本发明所述的“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、、二氢吲哚基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等；所述杂芳基还可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代/氧化”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构(或对映异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光异构体(或对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明中。对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代试剂，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪和Waters 2695-2996高压液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(式(E1)化合物)的制备可参照专利申请WO2012129495A1(公开日2012-09-27)中的方法，
Figure GPA0000281575730000201
实施例1、(1S，4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备
Figure GPA0000281575730000202
第一步、中间体(D-1)的合成
将式(E1)所示化合物(25g)、氢氧化钾(22.4g)和乙二醇(150mL)混合，在150℃下搅拌16小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入水(150mL)稀释，用二氯甲烷萃取(150mL×2)，水相用3M的盐酸调节pH为6～7，用二氯甲烷萃取(200mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(26.1g，淡黄色油状物)，产率97.4％，HPLC纯度92％。
第二步、中间体(D2-1)的合成
将式(D-1)所示化合物(28g)溶于无水乙醇(100mL)中，升温至50℃，将拆分试剂S-苯乙胺(6.2g)溶于无水乙醇(100mL)中，50℃下将S-苯乙胺溶液滴入上述溶液中，升温至回流，搅拌2小时。自然降温至10℃，固体析出，过滤，洗涤，得到产物(13g，固体)，ee值：96.7％；
重结晶：将13g固体加入无水乙醇(80mL)中，升温至回流，搅拌6小时，自然冷却至10℃，固体析出，过滤，洗涤，干燥，得到产物(10.6g)，ee值：99.0％。
第三步、中间体(D2)的合成
将KOH(2.18g)溶于水(120mL)中，将式(D2-1)所示化合物溶于该溶液中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，用1N HCl溶液调节水相pH值至6～7，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(7g)，产率50％。ee值：99.4％
MS m/z(ESI)：276.71[M+H]+，298.68[M+Na]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.51(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.51-7.53(d，1H)，7.21-7.24(m，1H)，3.73-3.84(m，2H)，2.78-2.81(d，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.53-2.56(d，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.98-2.02(d，1H)，1.87-1.94(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.39-1.58(m，4H)，1.14-1.19(m，1H)，(m，1H)，(m，1H).
第四步、中间体(C2)的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷(8.5kg)，搅拌下加入原料(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙酸(350g)、N，O-二甲羟胺盐酸盐(148.8g)、EDCI(292.3g)、DMAP(15.5g)，搅拌15～25min后加入DIPEA(492.4g)，氩气保护，室温搅拌反应16～18h，反应液加入饱和氯化铵水溶液(2.8kg)，搅拌5～10min后分液；有机相用饱和氯化铵水溶液(2.8kg×2)洗涤，饱和食盐水(2.7kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，再加入二氯甲烷(2.5kg)继续减压浓缩至干得油状物(372.03g)，产率92.0％。
MS m/z(ESI)：319.1[M+H]+，341.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.51(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.43-7.45(d，1H)，7.15-7.18(m，1H)，3.63-3.66(m，2H)，3.47(s，3H)，2.86-2.88(d，3H)，2.62-2.65(d，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.36-2.39(d，1H)，1.96-2.00(d，1H)，1.80-1.86(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.31-1.46(m，4H)，1.03-1.07(m，1H)，0.63-0.71(m，1H).
第五步、中间体(B2)的合成
在反应瓶中将式(C2)所示化合物(334.4g)溶于甲苯(2.2kg)中，冷却至-45℃～-35℃，氩气保护，控制滴加温度-45～-35℃，滴加红铝(348.76g)，加毕于-45～-35℃搅拌反应3～4h，然后在-45～-35℃向反应液中滴加10％的柠檬酸水溶液(1kg)，再加入浓盐酸溶液调节pH至2～3，加入乙酸乙酯(1.8kg)，搅拌，静置分层，水相用5N氢氧化钠溶液调pH至11～13，用二氯甲烷萃取(3.3kg×2)，合并二氯甲烷层，用饱和氯化钠溶液(2.7kg)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再加入二氯甲烷(3.3kg)继续减压浓缩，得淡红色油状物，，直接投入下一步反应。
第六步、式(III)所示化合物的合成
将上述油状物加入到反应瓶中，再将二氯甲烷(8.5kg)、式(A1)所示化合物(134.56g)加入反应瓶中，搅拌反应2～3h，反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(373.86g)，室温搅拌反应16～18h，加入饱和碳酸钠溶液(2.66kg)，再用5N氢氧化钠水溶液调pH至11～13，分层，有机相用饱和氯化铵水溶液(2.83kg)洗涤，饱和氯化钠水溶液(2.74kg)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，加入乙腈(120g)，室温搅拌16～18h析晶，过滤，干燥得到产物(206.87g)，产率68.0％。
MS m/z(ESI)：435.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(d，1H)，9.58(d，1H)，8.94(d，1H)，8.37(d，1H)，7.94(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(t，1H)，4.46-4.49(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.66-3.70(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，2.82-2.85(d，2H)，2.67(s，2H)，2.39-2.41(m，4H)，2.30-2.33(m，4H)，1.85(s，2H)，1.48-1.52(m，6H)，1.27(m，3H).
实施例2
Figure GPA0000281575730000221
第一步、中间体(D-1)的合成
将式(E1)所示化合物(13.5Kg；1.0eq)、氢氧化钾(2.6Kg；2.0eq)和乙二醇(135L；10vol)混合，升温至在110℃下搅拌24小时，停止反应。减压浓缩除掉乙醇；剩余物中加入二氯甲烷(26L搅拌溶解)；用饱和氯化钠溶液洗涤(5L)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(13kg，黄色油状物)，产率90％，HPLC纯度95％。
第二步、中间体(D2-1)的合成
将上步产物(13kg)溶于乙二醇(65L；5vol)中，升温至50℃，将拆分试剂S-苯乙胺(5.7Kg；1.0eq)溶于乙二醇(1L)中，50℃下将S-苯乙胺溶液滴入上述溶液中，升温至回流，搅拌3小时。自然降温至室温，固体析出，过滤，洗涤，得到产物(6600g，固体)，
重结晶：将6600g固体加入乙二醇(3L)中，升温至回流，搅拌6小时，自然冷却至室温，固体析出，过滤，洗涤，干燥，得到产物(4700g)，ee值：99.0％。
第三步、中间体(D2)的合成
将4700g固体，加水溶解，再加氢氧化钾1.2eq搅拌溶清，用30L*3二氯甲烷(DCM)萃取，除去有机相，用盐酸将水相调节pH至6-7，用DCM 30L*5，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物3200g，ee值：99.42％，纯度：99％。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.用于制备式B所示化合物或其立体异构体的方法，
Figure 401760DEST_PATH_IMAGE002
其包括：式D所示化合物或其立体异构体反应制备得式B所示化合物或其立体异构体的步骤，
Figure 443534DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，R选自
Figure 318212DEST_PATH_IMAGE005
。
2.式C所示化合物，
Figure 41317DEST_PATH_IMAGE007
,
其中，R如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的化合物，其为
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
4.用于制备式I所示化合物或其盐的方法，其包括式D所示化合物或其立体异构体反应后得到式B所示化合物或其立体异构体，式B所示化合物或其立体异构体与式A所示化合物或其立体异构体反应得到式I所示化合物的步骤，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中，R1选自氢原子或烷基；R2选自任选取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3或-NR4R5，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、烷基、氘代烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2；n选自0、1、2或3；R如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的方法，其还包括权利要求1所述的方法步骤。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述式I所示化合物为
Figure 603492DEST_PATH_IMAGE013
。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中所述式I所示化合物为：
Figure 753851DEST_PATH_IMAGE014
。
8.用于制备式III所示化合物的方法，其包括：
Figure DEST_PATH_FDA0003692066150000051
9.用于制备式IV所示化合物的方法，其包括：
Figure DEST_PATH_FDA0003692066150000052
10.权利要求2或3所述的化合物或其盐在制备式I所示化合物中的用途，
Figure 639395DEST_PATH_IMAGE018
，
其中，R、R1、R2、n如权利要求4所述。
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