BR112020005858A2 - compostos derivados oxaspirocíclicos e intermediários do mesmo, métodos de preparação e uso dos referidos compostos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção está relacionada a um método para preparar um derivado oxaspirocíclico, e um intermediário do mesmo. O método reduz etapas de reação, melhora o rendimento da reação, é simples e fácil de operar, e é favorável para produção industrial em larga escala.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Chinesa No CN201710896555.2 depositado em 28 de setembro de 2017, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção está relacionada a um método para preparar um derivado oxaspirocíclico e um intermediário do mesmo.
[003] A dor pós-operatória é a dor aguda mais comum. Fármacos comumente utilizados são opioides, por exemplo: Fentanil, Morfina, Petidina, Oxicodona, etc., cuja atividade farmacológica analgésica é alcançada ativando o receptor de proteína Gαi (receptor opioide μ, MOR) expresso na membrana celular do sistema nervoso central e trato gastrointestinal e inibindo a hiperpolarização das fibras nervosas. Receptores opioides são um tipo importante de receptores acoplados de proteína G (GPCR) e são os alvos aos quais os peptídeos opioides endógenos e os fármacos opioides se ligam. Os receptores opioides ativados desempenham um papel na regulação da imunidade do sistema nervoso e do sistema endócrino. Atualmente, fármacos opioides são os analgésicos centrais mais fortes e mais comumente utilizados. Peptídeos opioides endógenos são substâncias ativas do tipo opioide que ocorrem naturalmente em mamíferos. Atualmente, os conhecidos peptídeos opioides endógenos podem ser aproximadamente classificados como encefalina, endorfina, dinorfina e nociceptina (Pharmacol. Rev. 2007, 59: 88- 123). Existem receptores opioides correspondentes no sistema nervoso central,
ou seja, receptores μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR), etc. O MOR é o alvo de analgésicos opioides, como encefalina endógena e morfina.
[004] O uso prolongado de fármacos opioides causará efeitos colaterais como tolerância, depressão respiratória e constipação, e foi demonstrado que esses efeitos colaterais estão intimamente relacionados à função da β- arrestina. A fim de reduzir os efeitos colaterais dos fármacos opioides, os fármacos podem ser projetados com base no ligante orientado de β-arrestina negativa MOR, reduzindo assim os efeitos colaterais mediados pela β-arrestina e intensificando o efeito terapêutico. Em um estudo dos derivados oxaspirocíclicos da presente invenção utilizados como fármacos MOR seletivos, a empresa Trevena Inc. descobriu que a atividade é mais baixa quando a arila é substituída na posição benzílica (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031). O pedido de patente WO2017063509A1 (data de publicação 20/04/2017) revela um composto MOR representado pela fórmula (III) com uma única configuração, cujo nome químico é (1S,4S)-4-etóxi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaspiro[4.5]decan-9-il)etil)-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-1-amina. O método para preparar o composto é mostrado abaixo, .
[005] Este método apresenta problemas, tal como produção em pequenos lotes, método pós-tratamento utilizando purificação por coluna de cromatografia quiral, purificação por cromatografia em camada delgada, e baixo rendimento, etc., em que o rendimento para a preparação do composto 19 é de apenas 35%, o redutor DIBAL utilizado para preparar o composto 5a é um reagente perigoso e inflamável, e muitas impurezas são geradas durante o processo, portanto, o método não é aplicável à produção industrial expandida e necessita ser aprimorado.
[006] A presente invenção fornece um método para preparar um composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo,
O ( D1 ) .
[007] O método compreende uma etapa de resolução quiral de um composto representado por uma fórmula D ou um sal do mesmo; o método para a resolução quiral é preferencialmente um método de resolução cromatográfica (por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência quiral HPLC) ou método de resolução química (por exemplo, utilizando um agente de resolução quiral para resolução),
O O (D) ( D1 )
em que R é selecionado a partir de arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, oxo, alquenila, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 e NR4R5; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila deuterada, amino, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de R4 e R5 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, hidróxialquila, hidroxila, amino, grupo éster carboxílico, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, amino, grupo éster carboxílico, nitro, ciano, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; m é 0, 1 ou 2.
[008] Em algumas modalidades, o agente de resolução utilizado no método de resolução quiral é um agente de resolução quiral básico, que pode ser S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina.
[009] Em algumas modalidades, o agente de resolução utilizado no método de resolução quiral é S-feniletilamina.
[010] Adicionalmente, o método para preparar o composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo compreende adicionalmente uma etapa de preparação do composto representado pela fórmula D a partir de um composto representado pela fórmula E, e a condição de reação é preferencialmente hidrólise básica,
O O (E) (D) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D.
[011] Em algumas modalidades, a base utilizada na reação de hidrólise é selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio, etc.
[012] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula D1 é ilustrado como a seguir,
O ( D2 ) , método de preparação que compreende:
O O ( D-1 ) ( D2 ) .
[013] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo compreende:
OH OH OH NH2 R R • R
O O O (D) ( D1-1 ) ( D1 ) , em que R é como definido em um composto representado pela fórmula D.
[014] Em modalidades preferenciais, o método para preparar o composto representado pela fórmula D2 ou um sal do mesmo compreende: O NH2 O • O
O O O ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 ) .
[015] A presente invenção também fornece um composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo,
O ( D1 ) , em que R é como definido acima.
[016] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula D1 é ilustrado como a seguir,
O ( D2 ) .
[017] Em algumas modalidades, o sal do composto representado pela fórmula D1 é ilustrado como a seguir,
O ( D1-1 ) em que M é S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina.
[018] Em modalidades preferenciais, o sal do composto representado pela fórmula D1 é ilustrado como a seguir, O • NH2
O ( D2-1 ) .
[019] A presente invenção também fornece um método para preparar um composto representado pela fórmula D1-1, compreendendo reagir um composto representado pela fórmula D com um agente de resolução quiral M para obter o composto representado pela fórmula D1-1; o agente de resolução quiral é preferencialmente um agente de resolução quiral básico, mais preferencialmente S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina,
O O (D) ( D1-1 ) , em que R é como definido na fórmula D1.
[020] Além disso, o método para preparar o composto representado pela fórmula D1-1 compreende adicionalmente:
O O (E) (D) , em que R é como definido na fórmula D1.
[021] Em algumas modalidades, R é N , M é S-feniletilamina, cujo método de preparação é ilustrado como a seguir: O NH2 O •
O O ( D-1 ) ( D2-1 ) .
[022] Além disso, o método de preparação compreende, adicionalmente:
O O ( E1 ) ( D-1 ) .
[023] A presente invenção também fornece um método para preparar um composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, o qual compreende preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, a partir de um composto representado pela fórmula D, ou um estereoisômero do mesmo, através de uma reação de etapa única ou de uma reação de mais de uma etapa,
em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1, preferencialmente N .
[024] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula B é ilustrado como a seguir,
O ( B1 ) , o método de preparação que compreende:
O O ( D1 ) ( B1 ) .
[025] Na técnica, existem muitos métodos bem conhecidos para reduzir um composto contendo um grupo carboxila para obter um composto contendo um grupo aldeído, geralmente o composto contendo um grupo aldeído é preparado através de uma reação de etapa única, de uma reação de duas etapas, ou de uma reação de mais de duas etapas. O composto contendo um grupo aldeído é preferencialmente preparado através de uma reação de duas etapas na presente invenção.
[026] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, compreende:
O O O (D) (C) (B) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1, preferencialmente N .
[027] Preferencialmente, em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, é ilustrado como a seguir,
O ( B1 ) o método de preparação que compreende
O ( D1 ) ( C1 ) ( B1 ) , em que R é preferencialmente N .
[028] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula B ou um estereoisômero do mesmo é ilustrado como a seguir,
O ( B2 ) o método de preparação que compreende:
O O O ( D2 ) ( C2 ) ( B2 ) .
[029] Além disso, em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, compreende:
O O O (E) (D) (C) (B) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1.
[030] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, compreende adicionalmente uma etapa do método mencionado acima para preparar o composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo.
[031] Em algumas outras modalidades, o composto representado pela fórmula B, ou estereoisômero do mesmo, é:
O ( B1 ) , o método de preparação que compreende:
OH OH OH H CN NH2 N O
O O (E) (D) ( D1-1 ) ( D1 ) ( C1 ) ( B1 ) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1.
[032] Em algumas outras modalidades, o composto representado pela fórmula B ou um estereoisômero do mesmo é ilustrado como a seguir,
O ( B2 ) , o método de preparação que compreende: O NH2 N O O O • O
O O O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 ) ( C2 ) ( B2 ) .
[033] A presente invenção também fornece um composto representado pela fórmula C,
O (C) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1, preferencialmente N .
[034] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula C é ilustrado como a seguir,
O ( C1 ) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1, preferencialmente N .
[035] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula C é ilustrado como a seguir,
O ( C2 ) .
[036] A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula C, que compreende:
O O (D) (C) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1.
[037] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula C é ilustrado como a seguir,
O ( C1 ) , o método de preparação que compreende:
O ( D1 ) ( C1 ) .
[038] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula C1 compreende, adicionalmente, uma etapa do método mencionado acima para preparar o composto representado pela fórmula D1.
[039] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula C1 compreende:
OH OH OH N O R CN NH2 R R • R R
O O (E) (D) ( D1-1 ) ( D1 ) ( C1 ) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1.
[040] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula C é ilustrado como a seguir,
O ( C2 ) o método de preparação que compreende:
O O ( D2 ) ( C2 ) .
[041] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula C2 compreende, adicionalmente, uma etapa do método mencionado acima para preparar o composto representado pela fórmula D-1.
[042] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula C2 compreende: O NH2 N O O • O
O O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 ) ( C2 ) .
[043] A presente invenção também fornece um método para preparar um composto representado pela fórmula I, ou um sal do mesmo, que compreende reagir um composto representado pela fórmula D, ou um estereoisômero do mesmo, para obter um composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, e reagir o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, com um composto representado pela fórmula A, ou um estereoisômero do mesmo, para obter o composto representado pela fórmula I, R1 OH H R1 N R2 R R R N R2 H n (A) O O n
O O O (D) (B) (I) , em que R1 é um hidrogênio ou uma alquila; R2 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, oxo, alquenila, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR3 , -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 e -NR4R5, em que alquila, alcóxi, alquenila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais de um substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2 ou 3; R, R3, R4, R5 e m são como definidos no composto representado pela fórmula D1.
[044] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula I ou um sal do mesmo compreende, adicionalmente:
O O O (D) (C) (B) , em que R é como definido no composto representado pela fórmula D1.
[045] Além disso, o método para preparar o composto representado pela fórmula I ou um sal do mesmo compreende, adicionalmente:
[046] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula I, ou um sal do mesmo, compreende adicionalmente uma etapa do método mencionado acima para preparar o composto representado pela fórmula D1, ou um sal do mesmo.
[047] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula I, ou um sal do mesmo, compreende adicionalmente uma etapa do método mencionado acima para preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo.
[048] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I é ilustrado como a seguir, R1 R N R2 n
O ( II ) , o método de preparação que compreende:
R1 OH OH H R1 N R2 R R R H n R N R2 O O O (A) n
O O O O (D) ( D1 ) ( B1 ) ( II ) .
[049] Além disso, o método para preparar o composto representado pela fórmula II compreende: R1 OH OH H R1 N O N R2 R R R H n R N R2 R (A) O O O n
O (D) ( D1 ) ( C1 ) ( B1 ) ( II ) .
[050] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I é ilustrado como a seguir,
O ( III ) , o método de preparação que compreende:
N N H NH2 ( A1 )
O O ( B2 ) ( III ) .
[051] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula III compreende:
O NH2 O • O
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 )
N N N O H NH2 ( A1 )
O O O ( C2 ) ( B2 ) ( III ) .
[052] Preferencialmente, o método para preparar o composto representado pela fórmula III compreende: Etapa um, síntese do intermediário D-1
[053] Reagir o composto representado pela fórmula (E) com uma base em um solvente orgânico para sofrer hidrólise para obter o composto representado pela fórmula D-1, a condição básica é preferencialmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou amônia aquosa. Etapa dois, síntese do intermediário D2-1
[054] Reagir o composto representado pela fórmula D-1 com um agente de resolução quiral em um solvente de álcool para obter o composto representado pela fórmula D2-1; o agente de resolução quiral é preferencialmente um agente de resolução quiral básico, mais preferencialmente S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina; o solvente de álcool é preferencialmente metanol, etanol ou isopropanol. Etapa três, síntese do intermediário D2
[055] Clivar o composto representado pela fórmula D2-1 sob uma condição básica para obter o composto representado pela fórmula D2; a condição básica é preferencialmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou amônia aquosa. Etapa quatro, síntese do intermediário C2
[056] Reagir o composto representado pela fórmula D2 com cloridrato de N,O-dimetil-hidróxilamina, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina sob uma condição básica para obter o composto representado pela fórmula C2; a condição básica é preferencialmente N,N-di-isopropiletilamina, trietilamina ou di-isopropilamina. Etapa cinco, síntese do intermediário B2
[057] Reagir o composto representado pela fórmula C2 com um redutor para obter o composto representado pela fórmula B2, o redutor é preferencialmente alumínio vermelho. Etapa seis, síntese do composto representado pela fórmula (III)
[058] Reagir o composto representado pela fórmula B2 com o composto representado pela fórmula A1 para obter o composto representado pela fórmula III.
[059] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I é ilustrado como a seguir,
O ( IV ) , o método de preparação que compreende:
N N H H 2N S ( A2 )
O O ( B2 ) ( IV ) .
[060] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto representado pela fórmula IV compreende: O NH2 O • O
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 )
N N N O H H 2N S ( A2 )
O O O ( C2 ) ( B2 ) ( IV ) .
[061] A presente invenção também fornece uma utilização do composto representado pela fórmula D1, o composto representado pela fórmula C ou um sal do mesmo, na preparação do composto representado pela fórmula I, R1 R N R2 n
[062] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I é ilustrado como a seguir,
[063] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I é ilustrado como a seguir,
[064] A presente invenção também fornece um método para preparar um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, que compreende a etapa como descrita nas modalidades acima e uma etapa de reação do composto representado pela fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV com um ácido para obter o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; o ácido é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico, preferencialmente um ácido orgânico; o ácido orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, preferencialmente ácido fumárico; o ácido inorgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico.
[065] O termo: "halogênio ou átomo de halogênio" na presente invenção refere-se a flúor, cloro, bromo, iodo, etc.
[066] A "alquila" na presente invenção refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 20 átomos de carbono e inclui, por exemplo, "C1-6 alquila", "C1-4 alquila", etc. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n- hexila, isohexila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 1,2-dimetilpropila, etc.
[067] A "alquenila" na presente invenção refere-se a um grupo linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação dupla e 2 a 20 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, "C2-6 alquenila, C2-4 alquenila", etc. Exemplos da alquenila incluem, mas não estão limitados a vinila, propenila, 2-butenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, etc.
[068] A "haloalquila" na presente invenção refere-se a um grupo derivado ao substituir um ou mais de um átomo de hidrogênio ligado à "alquila" por um ou mais de um "átomo de halogênio", o "átomo de halogênio" e a "alquila" são como definidos acima.
[069] A "hidroxilalquila ou hidróxialquila" na presente invenção refere-se a um grupo derivado pela substituição de um ou mais de um átomo de hidrogênio ligado à "alquila" por uma ou mais de uma "hidroxila", a "alquila" é como definida acima.
[070] O "alcóxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alcóxicarbonila, carbonilalcóxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino ou alquilsulfonila" na presente invenção refere-se ao substituinte na forma de alquil-O-, haloalquil-O-, alquil- C(O)-, alquil-O-C(O)-, C(O)-alquil-O-, alquil-C(O)-NH-, alquil-NH-C(O)-, alquil-NH- , (alquil)2-N-, alquil-S(O)2-NH- ou alquil-S(O)2-, em que a "alquila, haloalquila" é como definida acima.
[071] O "oxo" na presente invenção refere-se a =O.
[072] A "cicloalquila" na presente invenção refere-se a um substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 3 a 10 átomos de carbono e mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,
ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloexadienila, ciclo-heptilo, ciclo- heptatrienila, ciclo-octila, etc., preferencialmente ciclopropila, ciclohexenila. Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila contendo um anel em espiro, anel fundido e anel em ponte.
[073] A "arila" na presente invenção refere-se a um anel monocíclico ou um anel fundido policíclico de 6 a 14 membros (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel), com apenas átomo de carbono como átomos do anel, tendo um sistema de elétron π conjugado, preferencialmente arila de 6 a 10 membros, mais preferencialmente fenila, naftila, di-hidronaftila, tetra-hidronaftila, indenila ou fluorenila, e mais preferencialmente fenila.
[074] A"heterociclila" na presente invenção refere-se a um substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3 a 20 átomos de anel, em que pelo menos um átomo de anel é heteroátomo, ou seja, N, O ou S, e os átomos de anel restantes são C; opcionalmente, os átomos de anel (por exemplo, C, N ou S) que constituem a estrutura cíclica podem ser oxidados. Preferencialmente, a heterociclila contém 3 a 12 átomos de anel ou 5 a 12 átomos de anel em que 1 a 4 átomos de anel são heteroátomos; mais preferencialmente, a heterociclila contém 3 a 8 átomos de anel e mais preferencialmente, 5 a 6 átomos de anel. Exemplos não limitantes de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila, piranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, etc. A heterociclila policíclica inclui heterociclila contendo um anel em espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[075] A "heteroarila" na presente invenção refere-se a um grupo arila de 5 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel, e os átomos de anel restantes são C, em que o heteroátomo inclui O, S ou N. A heteroarila é preferencialmente uma heteroarila com 5 a 10 membros, mais preferencialmente heteroarila com 5 a 6 membros, exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, furila, tienila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridila, indolinila, 2-piridonila, 4-piridonila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4,5- tetrazinila, azacicloheptatrienila, 1,3-diazacicloheptatrienila, azaciclo- octatetraenila, etc. A heteroarila também pode ser fundida com uma arila, heterociclila ou cicloalquila.
[076] O "C, N ou S é oxidado" na presente invenção significa formar a estrutura C=O, N=O, S=O ou SO2.
[077] O "solvente de álcool" na presente invenção refere-se a um grupo derivado ao substituir um ou mais de um átomo de hidrogênio ligado à "C1-6 alquila" por uma ou mais de uma "hidroxila", a "hidroxila" e "C1-6 alquila" são como definido acima; exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isopentanol ou trifluoroetanol.
[078] A "estereoisomeria” descrita na presente invenção é classificada em isomeria conformacional e isomeria configuracional, e a isomeria configuracional é ainda classificada em isomeria cis-trans e isomeria óptica (ou enantiomerismo). A isomeria conformacional é uma forma de estereoisomeria na qual rotações ou distorções de ligações C-C únicas resultam em diferentes arranjos espaciais de átomos ou grupos atômicos em uma molécula orgânica com uma determinada configuração, comumente em compostos alcanos e cicloalcanos, como as conformações do cicloexano com confórmeros de cadeira e bote. "Isômeros (ou enantiômeros) ópticos" significam que, quando os compostos da presente invenção têm um ou mais de um centro de assimetria e, portanto, podem ser racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas de diastereoisômeros e diastereoisômeros únicos. Os compostos da presente invenção têm centros de assimetria, cada um dos quais leva independentemente a dois isômeros ópticos. O escopo da presente invenção inclui todos os possíveis isômeros ópticos e misturas de diastereoisômeros, bem como compostos puros ou parcialmente puros. Se os compostos da presente invenção tiverem ligações duplas de alqueno, a menos que especificado de outra forma, os compostos da presente invenção incluem isômeros cis e isômeros trans. Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de tautômeros, os quais possuem diferentes locais de conexão de hidrogênio devido a um ou mais de um deslocamento de ligação dupla. Por exemplo, a cetona e a sua forma enol são tautômeros ceto-enol. Vários tautômeros e suas misturas estão todos incluídos na presente invenção. Todos os enantiômeros, diastereoisômeros, racematos, mesômeros, isômeros cis-trans, tautômeros, isômeros geométricos, epimerídeos e misturas dos mesmos se enquadram no escopo da presente invenção.
[079] As estruturas dos compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear (NMR) e/ou espectrometria de massa (MS). Deslocamentos NMR são dados em 10-6 (ppm). A NMR foi determinada por um espectrômetro de ressonância magnética nuclear Bruker AVANCE-400, os solventes para determinação foram reagentes deuterados e o padrão interno foi tetrametilsilano (TMS).
[080] A MS foi determinada por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[081] A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi determinada em um espectrômetro de cromatografia líquida de alta eficiência Agilent 1200DAD e um espectrômetro de cromatografia líquida de alta eficiência Waters 2695- 2996, com sílica gel ligada a octadecilsilano como a recheio da coluna. Descrição detalhada da modalidade preferencial
[082] As seguintes modalidades ilustram adicionalmente a presente invenção, mas a presente invenção não se limita a isso.
[083] 2-(9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-il)acetonitrila (representado pela fórmula (E1)) foi preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente WO2012129495A1 (data da publicação 27/09/2012),
O ( E1 ) . Modalidade 1: preparação de (1S,4S)-4-etóxi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6 oxaspiro[4,5]decan-9-il)etil)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-amina
O ( III ) O NH2 O • O
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 )
N N N O H NH2 ( A1 )
O O O ( C2 ) ( B2 ) ( III )
Etapa um: síntese do intermediário (D-1)
[084] O composto representado pela fórmula (E1) (25 g), hidróxido de potássio (22,4 g) e etilenoglicol (150 mL) foram misturados e a mistura foi agitada a 100°C por 16 horas, a reação então foi parada. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (150 mL) e extraída com diclorometano (150 mL × 2). A fase aquosa foi ajustada para pH=6,7 com ácido clorídrico 3M e extraída com diclorometano (200 mL × 4). A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto (26,1 g, óleo amarelo pálido) com um rendimento de 97,4% e uma pureza de HLPC de 92%. Etapa dois: síntese do intermediário (D2-1)
[085] O composto representado pela fórmula (D-1) (28 g) foi dissolvido em etanol anidro (100 mL) e a temperatura foi aumentada para 50°C. O agente de resolução S-feniletilamina (6,2 g) foi dissolvido em etanol anidro (100 mL) e a solução de S-feniletilamina resultante foi adicionada gota a gota à solução acima a 50°C. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 2 horas. Então deixou-se a mistura esfriar naturalmente até 10°C e o sólido foi precipitado. A mistura foi filtrada e o resíduo de filtração foi lavado para obter o produto (13 g, sólido) com um valor ee de 96,7%;
[086] recristalização: 13 g de sólido foram adicionados a etanol anidro (80 mL), aquecidos ao refluxo e agitados durante 6 horas. A mistura foi então resfriada naturalmente a 10°C e o sólido foi precipitado. A mistura foi filtrada, o resíduo de filtração foi lavado e seco para obter o produto (10,6 g) com um valor ee de 99,0%. Etapa três: síntese do intermediário (D2)
[087] O KOH (2,18 g) foi dissolvido em água (120 mL), e então o composto representado pela fórmula (D2-1) foi dissolvido na solução. A mistura foi extraída com diclorometano (100 mL × 3). A fase aquosa foi ajustada para pH=6 a 7 com solução de HCL a 1N e então extraída com diclorometano (150 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto (7 g) com um rendimento de 50% e um valor ee de 99,4%.
[088] MS m/z (ESI): 276,71 [M+H]+, 298,68 [M+Na]+.
[089] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,73-7,77(m, 1H), 7,51-7,53(d, 1H), 7,21-7,24(m, 1H), 3,73-3,84(m, 2H), 2,78-2,81(d, 1H), 2,58- 2,63(m, 1H), 2,53-2,56(d, 1H), 2,39-2,43(m, 1H), 1,98-2,02(d, 1H), 1,87-1,94(m, 1H), 1,76-1,80(m, 1H), 1,61-1,65(m, 1H), 1,39-1,58(m, 4H), 1,14-1,19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H). Etapa quatro: síntese do intermediário (C2)
[090] Foi adicionado diclorometano (8,5 kg) a um frasco de reação e, então, a matéria-prima ácido (R)-2-(9-(piridin-2-il)-6-oxaspiro[4.5]decan-9- il)acético (350 g), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (148,8 g), EDCI (292,3 g) e DMAP (15,5 g) foram adicionados sob agitação. Depois de a mistura ter sido agitada durante 15 a 25 minutos, foi adicionado DIPEA (492,4 g). Depois a mistura foi agitada sob proteção de argônio à temperatura ambiente durante 16 a 18 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2,8 kg) foi adicionada à solução de reação e a mistura resultante foi agitada por 5 a 10 minutos e particionada. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2,8 kg × 2) e salmoura saturada (2,7 kg), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para secar sob pressão reduzida e então foi adicionado diclorometano (2,5 kg). A mistura foi concentrada até secar sob pressão reduzida para obter um óleo (372,03 g) com um rendimento de 92,0%.
[091] MS m/z (ESI): 319,1 [M+H]+, 341,3 [M+Na]+.
[092] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,43-7,45 (d, 1H), 7,15-7,18(m, 1H), 3,63-3,66(m, 2H), 3,47(s, 3H), 2,86-2,88 (d, 3H), 2,62-2,65 (d, 1H), 2,50-2,57(m, 1H), 2,36-2,39(d, 1H), 1,96-2,00 (d, 1H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 1H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,03- 1,07 (m, 1H), 0,63-0,71 (m, 1H). Etapa cinco: síntese do intermediário (B2)
[093] O composto representado pela fórmula (C2) (334,4 g) foi dissolvido em tolueno (2,2 kg) num frasco de reação. A solução foi esfriada para -45°C a - 35°C e purgada com argônio, então alumínio vermelho (348,76 g) foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a temperatura entre -45°C e - 35°C. Após a conclusão da adição, a solução de reação foi agitada de -45°C a - 35°C por 3 a 4 horas e, em seguida, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (1 kg) foi adicionada à solução de reação a -45°C a -35°C. Em seguida, foi adicionada uma solução concentrada de ácido clorídrico para ajustar o pH para 2 a 3, seguida pela adição de acetato de etila (1,8 kg). A mistura foi agitada e deixada para repousar para particionar. A fase aquosa foi ajustada para pH = 11 a 13 com solução de hidróxido de sódio a 5N e depois extraída com diclorometano (3,3 kg × 2). A fase combinada do diclorometano foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (2,7 kg), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e então foi adicionado diclorometano (3,3 kg). A mistura foi concentrada de novo sob pressão reduzida para render um óleo vermelho pálido, o qual foi diretamente utilizado na próxima etapa. Etapa seis: síntese do composto representado pela fórmula (III)
[094] O óleo acima foi adicionado a um frasco de reação, seguido pela adição de diclorometano (8,5 kg) e do composto representado pela fórmula (A1) (134,56g). A mistura foi agitada por 2 a 3 horas, seguida pela adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (373,86 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 a 18 horas, seguida pela adição de solução saturada de carbonato de sódio (2,66 kg). Então, a mistura foi ajustada para pH= 11 a 13 pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N e particionada. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2,83 kg) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2,74 kg), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado até secar sob pressão reduzida e, em seguida, foi adicionado acetonitrila (120 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 a 18 horas para cristalizar e então filtrada. O resíduo de filtração foi seco para obter o produto (206,87 g) com um rendimento de 68,0%.
[095] MS m/z (ESI): 435,3 [M+H]+.
[096] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,39-2,41 (m, 4H), 2,30-2,33 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,52 (m, 6H), 1,27 (m, 3H). Modalidade 2 O NH2 O • O
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 ) Etapa um: síntese do intermediário (D-1)
[097] O composto representado pela fórmula (E1) (13,5 kg, 1,0 eq), hidróxido de potássio (2,6 kg, 2,0 eq) e etilenoglicol (135 L, 10 vol) foram misturados, e a mistura foi aquecida a 110°C e agitada durante 24 horas, e então a reação foi parada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol, em seguida foi adicionado diclorometano (26 L) ao resíduo e a mistura foi agitada para dissolução. A mistura foi lavada duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio (5 L), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto (13 kg, óleo amarelo) com um rendimento de 90% e uma pureza HPLC de 95%. Etapa dois: síntese do intermediário (D2-1)
[098] O produto obtido a partir da etapa anterior (13 kg) foi dissolvido em etilenoglicol (65 L, 5 vol) e a temperatura foi aumentada para 50°C. O agente de resolução S-feniletilamina (5,7 kg, 1,0 eq) foi dissolvido em etilenoglicol (1 L) e a solução de S-feniletilamina resultante foi adicionada gota a gota à solução acima a 50°C. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 3 horas. Depois a mistura foi deixada para esfriar até a temperatura ambiente naturalmente, e o sólido foi precipitado. A mistura foi filtrada e o resíduo de filtração foi lavado para obter o produto (6600 g, sólido);
[099] recristalização: adicionaram-se 6600 g de sólido a etilenoglicol (3 L), aquecido ao refluxo e agitado durante 6 horas. A mistura então foi naturalmente esfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi precipitado. A mistura foi filtrada, o resíduo de filtração foi lavado e seco para obter o produto (4700 g) com um valor ee de 99,0%. Etapa três: síntese do intermediário (D2)
[100] Dissolveu-se 4700 g de sólido em água, e então foram adicionados 1,2 eq de hidróxido de potássio e a mistura foi agitada para dissolução. A mistura foi extraída com diclorometano (DCM) (30 L × 3). A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi ajustada para pH = 6-7 com ácido clorídrico. A fase aquosa foi então extraída com DCM (30 L × 5). A fase orgânica combinada foi seca e concentrada para obter 200 g de produto com um valor ee de 99,42% e uma pureza de 99%.
[101] Embora modalidades específicas da presente invenção sejam descritas acima, os técnicos no assunto devem entender que estes são apenas exemplos para ilustração, várias modificações e alterações podem ser feitas às modalidades sem se afastar do princípio e da substância da presente invenção. Assim, o escopo da presente invenção é como definido nas reivindicações anexas na presente invenção.
Claims (21)
1. Método de preparação de um composto representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo:
OH
R
O
O ( D1 ) caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de resolução quiral de um composto representado pela fórmula D ou um sal do mesmo, em que o método para a resolução quiral é preferencialmente um método de resolução cromatográfica ou um método de resolução química:
OH OH
R R
O O
O O (D) ( D1 ) em que R é arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, oxo, alquenila, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 e NR4R5; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila deuterada, amino, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, hidróxialquila, hidroxila, amino, grupo éster carboxílico, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, amino, grupo éster carboxílico, nitro, ciano, alcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; m é 0, 1 ou 2.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de resolução utilizado no método de resolução química é um agente de resolução quiral básico, preferencialmente S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de preparação do composto representado pela fórmula D a partir de um composto representado pela fórmula E, em que a condição de reação é preferencialmente hidrólise básica:
OH
R CN
R
O
O
O (E) (D) em que R é definido na reivindicação 1.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula D1 é ilustrado a seguir:
O
N
OH
O ( D2 ) .
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o método é ilustrado a seguir:
OH OH OH NH2 R R • R
O O O
O O O (D) ( D1-1 ) ( D1 ) .
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula D1 ou um sal do mesmo:
OH
R
O
O ( D1 ) , em que R é definido na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser ilustrado a seguir:
O
N
OH
O ( D2 ) .
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal do composto é ilustrado a seguir:
OH
R
O • M
O ( D1-1 ) , em que M é S-feniletilamina, quinidina, cinchonidina ou arginina, preferencialmente S-feniletilamina.
9. Método de preparação de um composto representado pela fórmula B ou um estereoisômero do mesmo:
H
R
O
O (B) , caracterizado pelo fato de que compreende preparar o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, a partir de um composto representado pela fórmula D, ou um estereoisômero do mesmo, através de uma reação de etapa única ou uma reação de mais de uma etapa:
OH H
R R
O O
O O (D) (B) , em que R é definido na reivindicação 1, preferencialmente N .
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o método é ilustrado a seguir:
OH N O H
R R R
O O O
O O O (D) (C) (B) , em que R é definido na reivindicação 1, preferencialmente N .
11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula B é ilustrado a seguir:
O
N
H
O ( B2 ) .
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa do método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula C:
N O
R
O
O (C) , em que R é definido na reivindicação 1, preferencialmente N .
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é ilustrado a seguir:
N O
N
O
O ( C2 ) .
15. Método de preparação de um composto representado pela fórmula I, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto representado pela fórmula D, ou um estereoisômero do mesmo, para preparar um composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, e reagir o composto representado pela fórmula B, ou um estereoisômero do mesmo, com um composto representado pela fórmula A, ou um estereoisômero do mesmo, para obter o composto representado pela fórmula I: R1 OH H R1 N R2 R R R N R2 H n (A) O O n
O O O (D) (B) (I) , em que R1 é um hidrogênio ou uma alquila; R2 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, oxo, alquenila, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 e -NR4R5, em que a alquila, alcóxi, alquenila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2 ou 3; R, R3, R4, R5 e m são definidos na reivindicação 1.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa do método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou uma etapa do método definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.
17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula I é ilustrado a seguir:
HN O
N
O ( III ) .
18. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula I é ilustrado a seguir:
O
NH S
N
O ( IV ) .
19. Método de preparação de um composto representado pela fórmula III, caracterizado pelo fato de que compreende:
O NH2 O • O
N CN N N N
OH OH OH
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 )
O
N O O HN O
N N N O H NH2 ( A1 )
O O O ( C2 ) ( B2 ) ( III ) .
20. Método de preparação de um composto representado pela fórmula IV, caracterizado pelo fato de que compreende: O NH2 O • O
N CN N N N
OH OH OH
O O O O ( E1 ) ( D-1 ) ( D2-1 ) ( D2 )
O
N O O O NH S
N N N O H H 2N S ( A2 )
O O O ( C2 ) ( B2 ) ( IV ) .
21. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, 13 e 14 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto representado pela fórmula I: R1 R N R2 n
O (I) , em que R, R1, R2 e n são definidos na reivindicação 15.
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