BR112021009723A2 - compostos pró-fármaco e de amida, mistura de um pró-fármaco ou de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou mistura ou composição, e, método para inibir necrose, ferroptose, rip1 humana ou indicações relacionadas. - Google Patents

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Zhiyuan Zhang
Yi Yang
Guozheng Wang
Wendong LIU
Yongfen Ma
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Abstract

COMPOSTOS PRÓ-FÁRMACO E DE AMIDA, MISTURA DE UM PRÓFÁRMACO OU DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU MISTURA OU COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA INIBIR NECROSE, FERROPTOSE, RIP1 HUMANA OU INDICAÇÕES RELACIONADAS. A invenção provê amidas que inibem a necrose celular incluindo sulfonamidas, pró-fármacos e sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis correspondentes dos mesmos. Os compostos são utilizados em composições farmacêuticas e métodos de fabricação e uso, incluindo tratar uma pessoa em necessidade dos mesmos com uma quantidade eficaz do composto ou composição e detectar uma melhora resultante na saúde ou condição da pessoa.

Description

COMPOSTOS PRÓ-FÁRMACO E DE AMIDA, MISTURA DE UM PRÓ- FÁRMACO OU DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU MISTURA OU COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA INIBIR NECROSE, FERROPTOSE, RIP1 HUMANA OU
INDICAÇÕES RELACIONADAS Introdução
[001] A ativação de NF-κB induzida pelo fator alfa de necrose de tumor (TNF-α) desempenha um papel central no sistema imune e respostas inflamatórias. A proteína 1 interagente com receptor (RIP1) é um transdutor de sinal multifuncional envolvido na mediação da ativação, apoptose e necroptose do fator nuclear κB (NF-κB). A atividade de cinase de RIP1 está criticamente envolvida na mediação da necroptose, um caminho independente da caspase de morte de célula necrótica. Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489–495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313–321.
[002] A necroptose desempenha um papel em várias formas patológicas de morte de célula, incluindo lesão cerebral isquêmica, doenças neurodegenerativas e infecções virais. Dunai, et al., dez 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791–800. Necrostatina-1 (Nec-1), um inibidor de molécula pequena da atividade de RIP1 cinase, pode bloquear a necroptose. Degterev et al. Nat Chem Biol 2005; 1: 112–119.
[003] RIP1 pode contribuir para a resistência à imunoterapia D-1 (por exemplo Manguso et al., 2017 Nature 547, 413–418) e pode atuar como um ponto de checagem da cinase controlando a imunidade de tumor (por exemplo Wang et al, Cancer Cell 34, 757-774, 12 de novembro de 2018).
[004] As publicações de patente relacionadas incluem: US 9974762, US 10092529, US6756394, US8278344, US2012122889, US2009099242, US2010317701, US2011144169, US20030083386, US20120309795, WO2009023272, WO2010075290, WO2010075561, WO2012125544. Sumário da Invenção
[005] A invenção provê compostos que são inibidores de necrose, ferroptose, proteína 1 cinase interatuante no receptor humano (RIP1) ou indicações relacionadas e pró-fármacos dos mesmos, que são hidrolisados, tipicamente no intestino ou sangue, para produzir os inibidores correspondentes. Os inibidores proveem inesperadamente estabilidade metabólica excepcional, evidenciada pelos dados de microssoma hepático e dados de PK.
[006] Em um aspecto a invenção provê um composto pró-fármaco de um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, o composto da estrutura: em que R é CO(R3), PO(OR4)2 ou COR5: , , , em que: R1 é C5 ou C6 arila; R2 é hidrocarbila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído; R3 é hidrocarbila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído; R4 e R4’ são independentemente H ou CH3; R5 é hidrocarbila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído;r um sal, hidrato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do composto.
[007] Em modalidades: - o composto é da estrutura:
O N R2 R1
O O R3 . R1 é: (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) pirimidina substituída ou não substituída; ou (d) tiofeno substituído ou não substituído. R1 é fenila substituída ou não substituída por haleto; R1 é 3,5 diflorofenila; R2 é 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilprop-2-enila ou 1,1- dimetilprop-2-inila, cada uma opcionalmente fluorada com 1 a 4 átomos F; R3 é OEt, piridina, OEtOMe ou OEtOEtOMe; R5 é COC(CH3)3; - o composto compreende um ou mais isótipos de deutério; e/ou - R2 é 1,1-dimetilpropila e o composto compreende 2 ou 4 isótipos de deutério.
[008] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de amida que é um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 ou indicações relacionadas ou pró-fármaco do mesmo, o composto da estrutura:
O N R2 R1
OH em que:
R1 é fenila substituída ou não substituída por haleto; R2 é 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilprop-2-enila ou 1,1- dimetilprop-2-inila, cada uma opcionalmente fluorada com 1 a 4 átomos F; um sal, hidrato, sulfonamida ou estereoisômero do composto farmaceuticamente aceitáveis.
[009] Em modalidades: R1 é fenila substituída ou não substituída por haleto; o composto compreende um ou mais isótipos de deutério. R2 é 1,1-dimetilpropila compreendendo 2 ou 4 isótipos de deutério.
[0010] Em um outro aspecto a invenção provê um composto que é um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas ou sulfonamida ou pró-fármaco do mesmo, o composto de uma estrutura da Tabela 1 ou 2, respectivamente, particularmente os compostos 2, 13, 15, 19, 26, 27, 28, 29 30 e 31, mais particularmente os compostos 13 e 26.
[0011] Em um outro aspecto a invenção provê um mistura de um pró- fármaco divulgado e um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas correspondentes ou uma mistura de um composto divulgado que é um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas e um pró-fármaco do mesmo.
[0012] Em um outro aspecto a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo os compostos divulgados ou misturas, preferivelmente na forma unitária e dosagem e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0013] Em um outro aspecto a invenção provê o uso de um composto, mistura ou composição divulgados na fabricação de um medicamento para inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas em uma pessoa em necessidade do mesmo.
[0014] Em um outro aspecto a invenção provê o uso de um composto,
mistura ou composição divulgados para inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas em uma pessoa em necessidade do mesmo ou na fabricação de um medicamento para as mesmas em uma pessoa em necessidade do mesmo.
[0015] Em um outro aspecto a invenção provê um método de inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, compreendendo administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo um composto, mistura ou composição divulgados.
[0016] Em modalidades, as indicações relacionadas são tais como lesão cerebral, doenças neurodegenerativas, infecções virais, tolerância imune e câncer por exemplo promover imunidade de tumor em câncer pancreático e melanoma.
[0017] A invenção abrange todas as combinações das modalidades particulares aqui citadas, como se cada combinação fosse laboriosamente citada. Descrição de modalidades particulares da invenção
[0018] É entendido que os exemplos e modalidades aqui descritas são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças com base nos mesmo serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são por meio deste incorporados por referência em suas totalidades para todos os propósitos.
[0019] O termo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados de 1 a 18 ou 1 a 12 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquila incluem metila, etila, 1-propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila (“n-Bu”), 2-metil-1-propila ou isobutila (“i-Bu”), 1-metilpropila ou s-butila (“s-Bu”) e 1,1-dimetiletila ou t-butila (“t-Bu”).
Outros exemplos do grupo alquila incluem os grupos 1-pentila, 2-pentila, 3- pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1-butila, 1- hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2- pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila e 3,3-dimetil- 2-butila.
[0020] Alquila inferior significa 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono; alquenila ou alquinila inferior significa 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono.
[0021] O termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 18 ou 2 a 12 ou 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquenila podem ser selecionados dentre os grupos etenila ou vinila, prop-1-enila, prop-2-enila, 2- metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2- metilbuta-1,3-dieno, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa- 1,3-dienila.
[0022] O termo “alquinila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir do grupo hidrocarboneto linear e ramificado, compreendendo pelo menos uma ligação tripla C≡C e de 2 a 18 ou 2 a 12 ou 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquinila incluem os grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.
[0023] O termo “cicloalquila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). Por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser de 3 a 12 ou 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono. Ainda mais, por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser um grupo monocíclico de 3 a 12 ou 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo cicloalquila monocíclica incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-
2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2- enila, 1-ciclo-hex-3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Os exemplos dos grupos cicloalquila bicíclica incluem aqueles tendo 7 a 12 átomos no anel arranjados como um anel bicíclico selecionado dentre sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] ou como um anel bicíclico ligado em ponte selecionado dentre biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano e biciclo[3,2,2]nonano. O anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado), mas não é completamente conjugado e não é aromático, como aromático é aqui definido.
[0024] O termo “arila” aqui se refere a um grupo selecionado dentre: anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila; sistemas de anel bicíclico tais como sistemas de anel bicíclico de 7 a 12 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, selecionado, por exemplo, dentre naftaleno, indano e 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina; e sistemas de anel tricíclico tais como sistemas de anel tricíclico de 10 a 15 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
[0025] Por exemplo, o grupo arila é selecionado dentre anéis carbocíclicos aromáticos de 5 e 6 membros fundidos a um anel cicloalquila ou heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, contanto que o ponto de afixação esteja no anel carbocíclico aromático quando o anel carbocíclico aromático estiver fundido com um anel heterocíclico e o ponto de afixação pode estar no anel carbocíclico aromático ou no grupo cicloalquila quando o anel carbocíclico aromático estiver fundido com um grupo cicloalquila. Os radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituído e tendo as valências livres nos átomos do anel são denominados como radicais de fenileno substituído. Os radicais bivalentes derivados a partir de radicais de hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-ila” pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo de carbono com a valência livre são denominados pela adição de “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de afixação é denominado naftilideno.
[0026] O termo “halogênio” ou “halo” se refere a F, Cl, Br ou I.
[0027] O termo “heteroalquila” se refere a alquila compreendendo pelo menos um heteroátomo.
[0028] O termo “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre: Anéis aromáticos, monocíclicos de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono; Anéis bicíclicos de 8 a 12 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e Anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.
[0029] Por exemplo, o grupo heteroarila inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anel heteroarila fundido, bicíclico em que apenas um dos anéis compreende pelo menos um heteroátomo, o ponto de afixação pode estar no ou no anel cicloalquila.
[0030] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é mais do que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1.
[0031] Os exemplos do grupo heteroarila incluem, mas não são limitados a, (como numerado a partir da posição de ligação designada prioritária 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolinila, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, triazinila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4- diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia- 2,4-diazolila, 1-tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-il) e 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina.
[0032] O termo “heterocíclico” ou “heterociclo” ou “heterociclila” se refere a um anel selecionado dentre anéis saturados e parcialmente insaturados monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos 4 a 12 membros, compreendendo pelo menos um átomos de carbono além de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio. “Heterociclo” também se refere a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S fundidos com anel cicloalquila 5, 6 e/ou 7 membros, carbocíclico aromático ou heteroaromático, contanto que o ponto de afixação está no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico é fundido com um carbocíclico aromático ou um anel heteroaromático e que o ponto de afixação pode estar no anel cicloalquila ou heterocíclico quando o anel heterocíclico é fundido com cicloalquila.
[0033] “Heterociclo” também se refere a um anel espirocíclico alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, contanto que o ponto de afixação esteja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado). O heterociclo pode ser substituído com oxo. O ponto da afixação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é um heteroarila como aqui definido.
[0034] Os exemplos do heterociclo incluem, mas não limitados a (como numerado a partir da posição de ligação designada prioritária 1) 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-piperazinila, piranila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, oxiranila, aziridinila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, di- hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,4- oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4-oxa-azepanila, 1,4- ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepano, 1,4-ditianila, 1,4-azatianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di-hidropiranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinilimidazolinila, pirimidinonila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]- heptanila e azabiciclo[2,2,2]hexanila. Heterociclo substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais porções oxo, tais como piperidinila N-óxido, morfolinila-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1- dioxo-1-tiomorfolinila.
[0035] O termo “anel fundido” aqui se refere a um sistema de anel policíclico, por exemplo, um sistema de anel bicíclico ou tricíclico, no qual dois anéis compartilham apenas dois átomos do anel e uma ligação em comum. Os exemplos de anéis fundidos podem compreender um anel cicloalquila bicíclico fundido tal como aqueles tendo de 7 a 12 átomos no anel arranjados como um anel bicíclico selecionado dentre sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] como mencionado acima; um anel arila bicíclico fundido tal como sistemas de anel de arila bicíclico de 7 a 12 membros como mencionado acima, um anel arila tricíclico fundido tal como sistemas de anel arila tricíclico de 10 a 15 membros mencionados acima; um anel heteroarila bicíclico fundido tal como anéis heteroarila bicíclicos de 8 a 12 membros como mencionados acima, um anel heteroarila tricíclico fundido tal como anéis heteroarila tricíclicos de 11 a 14 membros como mencionados acima; e um anel heterociclila bicíclico ou tricíclico fundido como mencionado acima.
[0036] Em modalidades, os substituintes são selecionados dentre heteroátomo opcionalmente substituído e hidrocarbila C1-C18 opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica, particularmente em que a hidrocarbila C1-C18 opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica é alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica ou arila opcionalmente substituída, opcionalmente hetero; e/ou o heteroátomo opcionalmente substituído é halogênio, hidroxila opcionalmente substituída (tal como alcóxi, arilóxi), acila opcionalmente substituída (tal como formila, alcanoíla, carbamoíla, carboxila, amido), amino opcionalmente substituído (tal como amino, alquilamino, dialquilamino, amido, sulfamidila), tiol opcionalmente substituído (tal como mercapto, alquiltiol, ariltiol), sulfinila ou sulfonila opcionalmente substituída (tal como alquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfonila), nitro ou ciano.
[0037] Em modalidades, os substituintes são selecionados dentre:
halogênio, -R’, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, - OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, - NR’-C(O)NR”R’”, -NR’-SO2NR’”, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, - NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, - NR”SO2R, -CN e -NO2, -N3, -CH(F)2, perfluoro(C1-C4)alcóxi e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número variando de zero a três, com aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo particularmente preferidos. R’, R” e R’” cada um independentemente se refere a hidrogênio, (C1- C8)alquila e heteroalquila não substituídas, (C1-C8)alquila e heteroalquila substituídas com um a três halogênios, arila não substituída, arila substituída com um a três halogênios, grupos alquila, alcóxi ou tioalcóxi não substituídos ou grupos aril-(C1-C4)alquila. Quando R’ e R” são afixados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Consequentemente, -NR’R” inclui 1- pirrolidinila e 4-morfolinila, “alquila” inclui grupos tais como tri-haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e quando o grupo arila é 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno, o mesmo pode ser substituído com um grupo (C3- C7)espirocicloalquila substituído ou não substituído. O grupo (C3- C7)espirocicloalquila pode ser substituído na mesma maneira como aqui definido para “cicloalquila”.
[0038] Os substituintes preferidos são selecionados dentre: halogênio, -R’, -OR’, =O, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, - CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”CO2R’, -NR’-SO2NR”R’”, - S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN e -NO2, perfluoro(C1- C4)alcóxi e perfluoro(C1-C4)alquila, onde R’ e R” são como definidos acima.
[0039] Os substituintes preferidos são aqui divulgados e exemplificados nas tabelas, estruturas, exemplos e reivindicações e podem ser aplicados através de compostos diferentes da invenção, isto é, substituintes de qualquer composto dado podem ser combinatoriamente usados com outros compostos.
[0040] Em modalidades particulares, os substituintes aplicáveis são independentemente heteroátomos substituídos ou não substituídos, 0 a 3 heteroátomos C1-C6 alquila substituída ou não substituída, 0 a 3 heteroátomos C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, 0 a 3 heteroátomos C2-C6 alquinila substituída ou não substituída ou 0 a 3 heteroátomos C6-C14 arila substituída ou não substituída, em que cada heteroátomo é independentemente oxigênio, fósforo, enxofre ou nitrogênio.
[0041] Em modalidades mais particulares, os substituintes aplicáveis são independentemente aldeído, aldimina, alcanoilóxi, alcóxi, alcoxicarbonila, alquilóxi, alquila, amina, azo, halogênios, carbamoíla, carbonila, carboxamido, carboxila, cianila, éster, halo, haloformila, hidroperoxila, hidroxila, imina, isocianeto, isciante, N-terc-butoxicarbonila, nitrato, nitrila, nitrito, nitro, nitroso, fosfato, fosfono, sulfeto, sulfonila, sulfo, sulfidrila, tiol, tiocianila, trifluorometila ou éter triflurometílico (OCF3).
[0042] Os compostos podem conter um centro assimétrico e pode assim existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Enantiômeros e diastereômeros caem dentro da classe mais ampla de estereoisômeros. Todos tais estereoisômeros possíveis como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, assim como misturas de diastereômeros são intencionadas ser incluídas. Todos os estereoisômeros dos compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são intencionados ser incluídos. A menos que especificamente mencionado de outro modo, referência a um isômero se aplica a qualquer um dos isômeros possíveis. Sempre que a composição isomérica não for especificada, todos os isômeros possíveis são incluídos.
[0043] O termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 35%, tal como não mais do que
30%, adicionalmente tal como não mais do que 25%, ainda adicionalmente tal como não mais do que 20%, em peso de qualquer outro(s) estereoisômero(s). Em algumas modalidades, o termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, tal como não mais do que 1%, em peso de qualquer outro(s) estereoisômero(s).
[0044] Quando os compostos contêm ligações duplas de olefina, a menos que de outro modo especificado, tais ligações duplas são intencionadas incluir isômeros geométricos tanto E quanto Z.
[0045] Alguns dos compostos podem existir com pontos diferentes de afixação de hidrogênio, aludidos como tautômeros. Por exemplo, compostos incluindo grupos carbonila -CH2C(O)- (formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxila -CH=C(OH)- (formas enol). As formas tanto ceto quanto enol, individualmente assim como misturas das mesmas, também são intencionadas a ser incluídas onde aplicável.
[0046] Pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejáveis de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (daqui em diante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de fase múltipla, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: métodos e aparelho de cromatografia de fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca iônica; líquida de alta, média e baixa pressão; cromatografia analítica de escala pequena; leito móvel simulado (“SMB”) e de camada fina ou espessa preparativa, assim como técnicas de cromatografia de escala pequena, camada fina e cintilante. Uma pessoa versada na técnica aplicará técnicas mais prováveis para obter a separação desejada.
[0047] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como pela cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podem ser separados pela conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diaestereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0048] Um estereoisômero único, por exemplo, um enantiômero substancialmente puro, pode ser obtido pela resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos. Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação pela cristalização fracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quiral, separação dos diastereômeros e conversão para os estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
[0049] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não são limitados aos sais com ácidos inorgânicos, selecionados, por exemplo, dentre cloridratos, fosfatos, difosfatos, bromidratos, sulfatos, sulfinatos e nitratos; assim como sais com ácidos orgânicos, selecionados, por exemplo, dentre malatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, succinatos, citratos, lactatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos tais como acetato e sais com HOOC-
(CH2)n-COOH, em que n é selecionado dentre 0 a 4. Similarmente, exemplos de cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio.
[0050] Além disso, se um composto é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal ácido. Ao contrário, se o produto for uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Aqueles versados na técnica reconhecem várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0051] “Tratando,” “tratar,” ou “tratamento” se referem a administrar pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade reconhecida do mesmo.
[0052] Uma “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para “tratar” uma doença ou distúrbio em um sujeito e que evocará, em algum grau significante, a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada, tal como quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar em algum grau, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0053] O termo “pelo menos um substituinte” inclui, por exemplo, de 1 a 4, tal como de 1 a 3, adicionalmente como 1 ou 2, substituintes. Por exemplo, “pelo menos um substituinte R16” aqui inclui de 1 a 4, tal como de 1 a 3, adicionalmente como 1 ou 2, substituintes selecionados dentre a lista de R16 como aqui descrita.
[0054] Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico para o tratamento. Em algumas modalidades, os compostos, estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. O composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado pode ser administrado com o pelo menos um outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o pelo menos um outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo como ou a seguir da administração do composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado.
[0055] Também é provida uma composição compreendendo um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0056] A composição compreendendo um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode ser administrada em várias maneiras conhecidas, tais como oralmente, topicamente, retalmente, parenteralmente, pela pulverização de inalação ou via um reservatório implantado, embora a maioria das vias adequadas em qualquer caso dado dependerá do hospedeiro particular e natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. O termo “parenteral” como aqui usado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-arteriais, intrasinoviais, intraesternais, intratecais,
intralesionais e intracranianas. As composições aqui divulgadas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica.
[0057] Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados oralmente em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, tabletes, trociscos, drágeas, grânulos e pós ou nas formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes, emulsões, dispersões e suspensões. Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados também podem ser administrados parenteralmente, em formas de dosagem líquidas estéreis, tais como dispersões, suspensões ou soluções. Outras formas de dosagem que também podem ser usadas para administrar os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados como um unguento, creme, gotas, emplastro transdérmico ou pó para a administração tópica, como uma solução oftálmica ou formação de suspensão, isto é, gotas oculares, para a administração ocular, como uma pulverização aerossol ou composição em pó para inalação ou administração intranasal ou como um creme, unguento, pulverização ou supositório para a administração retal ou vaginal.
[0058] Cápsulas de gelatina contendo o composto e/ou o pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgado e carreadores em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes, também podem ser usados. Diluentes similares podem ser usados para fabricar tabletes comprimidos. Tanto os tabletes quanto as cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para prover a liberação contínua de medicação em um período de tempo. Os tabletes comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o tablete da atmosfera ou revestido entérico para a desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
[0059] As formas de dosagem líquidas para a administração oral podem compreender adicionalmente pelo menos um agente selecionado dentre agentes corantes e flavorizantes para aumentar a aceitação do paciente.
[0060] No geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis podem ser exemplos de carreadores adequados para soluções parenterais. Soluções para administração parenteral podem compreender um sal solúvel em água do pelo menos um composto aqui descrito, pelo menos um agente estabilizante adequado e se necessário, pelo menos uma substância tamponizante. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, sozinhos ou combinados, podem ser exemplos de agentes de estabilização adequados. Ácido cítrico e seus sais e EDTA sódico também podem ser usados como exemplos de agentes estabilizantes adequados. Além disso, soluções parenterais podem adicionalmente compreender pelo menos um preservante, selecionado, por exemplo, de cloreto de benzalcônio, metil- e propilparabeno e clorobutanol.
[0061] Um carreador farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, selecionado dentre carreadores que são compatíveis com ingredientes ativos da composição (e em algumas modalidades, capazes de estabilizar os ingredientes ativos) e não deletério para o sujeito a ser tratado. Por exemplo, agentes solubilizantes, tais como ciclodextrinas (que podem formar complexos específicos, mais solúveis com o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgados), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a liberação dos ingredientes ativos. Os exemplos de outros carreadores incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio e pigmentos tais como
D&C Yellow # 10. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference text in the art.
[0062] Para a administração pela inalação, os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também podem ser liberados como pós, que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo inalador de pó de insuflação. Um sistema de liberação exemplar para a inalação pode ser aerossol de inalação de dose medida (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo aqui divulgado em pelo menos um propelente adequado, selecionado, por exemplo, dentre fluorocarbonetos e hidrocarbonetos.
[0063] Para a administração ocular, uma preparação oftálmica pode ser formulada com uma porcentagem em peso apropriada de uma solução ou suspensão do composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um veículo oftálmico apropriado, tal que o composto objeto e estereoisômeros do mesmo e pelo menos um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo sejam mantidos em contato com a superfície ocular por um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre as regiões da córnea e internas do olho.
[0064] As formas de dosagem farmacêutica úteis para a administração dos compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados incluem, mas não são limitados a cápsulas de gelatina moles e duras, tabletes, injetáveis parenterais e suspensões orais.
[0065] A dosagem administrada será dependente de fatores, tais como a idade, saúde e peso do receptor, o grau de doença, tipo de tratamento concorrente, se algum, frequência de tratamento e da natureza do efeito desejado. No geral, uma dosagem diária do ingrediente ativo pode variar, por exemplo, de 0,1 a 2000 miligramas por dia. Por exemplo, 10 a 500 miligramas uma vez ou múltiplas vezes por dia podem ser eficazes para se obter os resultados desejados.
[0066] Em algumas modalidades, um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado pelo enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas partes padrão cada uma com, por exemplo, 100 miligramas do composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgado em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
[0067] Em algumas modalidades, uma mistura do composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um óleo digestível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva pode ser preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo dentro da gelatina para formar cápsulas de gelatina moles contendo 100 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas.
[0068] Em algumas modalidades, um grande número de tabletes pode ser preparado pelos procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem compreenda, por exemplo, 100 miligramas do composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Os revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
[0069] Em algumas modalidades, uma composição parenteral adequada para a administração pela injeção pode ser preparada pela agitação de 1,5% em peso do composto e/ou pelo menos um enantiômero, um diastereômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgados em 10% em volume de propileno glicol. A solução é feita com o volume esperado com água para injeção e esterilizada.
[0070] Em alguma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser preparada para a administração oral. Por exemplo, cada 5 mililitros de uma suspensão aquosa compreendendo 100 miligramas de composto finamente divididos, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, 100 miligramas de carboximetil celulose sódica, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 grama de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mililitros de vanilina podem ser usados.
[0071] As mesmas formas de dosagem podem ser geralmente usadas quando o composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados escalonadamente ou em conjunção com pelo menos um outro agente terapêutico. Quando fármacos são administrados em combinação física, a forma de dosagem e via de administração devem ser selecionadas dependendo da compatibilidade dos fármacos combinados. Assim o termo coadministração é entendido incluir a administração de pelo menos dois agentes concomitantemente ou sequencialmente ou alternativamente como uma combinação de dose fixa dos pelo menos dois componentes ativos.
[0072] Os compostos, estereoisômeros do mesmo e sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos aqui divulgados podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou em combinação com pelo menos um segundo ingrediente ativo.
[0073] Os compostos objetos são incorporados dentro de composições ou formulações farmacêuticas. As composições conterão diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, isto é, diluentes ou carreadores que são fisiologicamente compatíveis e substancialmente livres de impurezas patogênicas. Excipientes ou carreadores e métodos adequados para preparar composições administráveis são conhecidos ou evidentes para aqueles versados na técnica e são descritos em mais detalhes em tais publicações como Remington’s Pharmaceuticals Science, Mack Publishing Co, NJ (1991). As composições também podem estar na forma de composições de liberação controlada ou liberação prolongada como conhecido na técnica. Para muitas aplicações os compostos objetos são administrados para dosagem pela manhã/diurna, com período de descanso à noite.
[0074] Os compostos objetos podem ser usados por si ou na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridretos, bromidretos, acetatos, sulfatos, citratos, carbonatos, trifluoroacetatos e semelhantes. Quando os compostos contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais podem ser obtidos pela adição da base desejada, puros ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou magnésio ou semelhantes. Quando os compostos contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais podem ser obtidos pela adição do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados dentre ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e semelhantes, assim como os sais derivados a partir de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também são incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galacturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, “Pharmaceuticals Salts”, Journal of Pharmaceuticals Science, 1977, 66, 1-19).
[0075] As formas neutras dos compostos podem ser regeradas contactando-se o sal com uma base ou ácido e isolando o composto precursor na maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas salinas em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma precursora do composto para os propósitos desta invenção.
[0076] Além das formas salinas, esta invenção provê compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção pelos métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico. Pró- fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco precursor. Eles podem, por exemplo, ser mais biodisponíveis pela administração oral do que o fármaco precursor. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacológicas em relação ao fármaco precursor. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármaco é conhecida na técnica, tal como aqueles que contam com a clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró- fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o “pró-fármaco”), mas depois é metabolicamente hidrolisado para o ácido carboxílico, a entidade ativa.
[0077] Certos compostos da invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como nas solvatadas, incluindo formas hidratadas. No geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são intencionadas serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. No geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e são intencionados estar dentro do escopo da invenção.
[0078] Alguns dos compostos objetos possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são todos intencionados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[0079] Os compostos da invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos, tais como deutério, por exemplo –CD3, CD2H ou CDH2 no lugar de metila. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, sejam radioativos ou não, são intencionados a ser abrangidos dentro do escopo da invenção.
[0080] Os compostos são geralmente administrados em uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, isto é, a quantidade do composto objeto que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui aquela quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar em algum grau, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0081] O contato é geralmente efetuado pela administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos tendo a fórmula geral I (supra), incluindo as várias modalidades descritas acima. Geralmente a administração é ajustada para se obter uma dosagem terapêutica de cerca de 0,1 a 50, preferivelmente 0,5 a 10, mais preferivelmente 1 a 10 mg/kg, embora as dosagens ótimas sejam específicas de composto e geralmente empiricamente determinadas para cada composto.
[0082] O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, tabletes, cápsulas, comprimidos ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o mimético é usualmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o resto sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada. As formulações de dosagem unitária são preferivelmente de cerca de 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500 ou 1.000 mg por unidade. Em uma modalidade particular, as formas de dosagem unitária são embaladas em uma embalagem múltipla adaptada para uso sequencial, tal como embalagem bolha compreendendo folhas de pelo menos 6, 9 ou 12 formas de dosagem unitária.
[0083] As composições objetos também podem ser coformuladas e/ou coadministradas com um composto diferente para tratar a morte de célula programada. Tabela 1 Compostos Ativos
O D D N
OH 25 27 26 28 29 30
O N
OH 37 38 39 40 42 41 44 43 4 5 4 47 48 6 49 74 75 8 7 5 6 84 8 6 Atividade Inibidora de Necrose # EC50 # EC50 # EC50 1 1-1000 nM 21 1-1000 nM 41 1-10uM 2 1-1000 nM 22 1-10uM 42 1-1000 nM 3 1-1000 nM 23 1-1000 nM 43 1-1000 nM
4 1-1000 nM 24 1-1000 nM 44 1-1000 nM 5 1-1000 nM 25 1-1000 nM 45 1-1000 nM 6 1-1000 nM 26 1-1000 nM 46 1-10uM 7 1-1000 nM 27 1-1000 nM 47 1-1000 nM 8 1-10uM 28 1-1000 nM 48 1-10uM 9 1-1000 nM 29 1-1000 nM 49 1-1000 nM 10 1-10uM 30 1-1000 nM 74 1-1000 nM 11 1-10uM 31 1-1000 nM 75 1-1000 nM 12 1-1000 nM 32 1-1000 nM 76 1-10uM 13 1-1000 nM 33 1-10uM 84 1-1000 nM 14 1-1000 nM 34 1-1000 nM 85 1-10uM 15 1-1000 nM 35 1-1000 nM 86 1-1000 nM 16 1-1000 nM 36 1-1000 nM 17 1-1000 nM 37 1-10uM 18 1-1000 nM 38 1-10uM 19 1-1000 nM 39 1-100uM 20 1-1000 nM 40 1-10uM
Atividade Inibidora de Ferroptose, 1o limiar de atividade, extrapolado # EC50 # EC50 # EC50 1 1-10uM 21 1-10uM 41 1-10uM 2 1-10uM 22 1-10uM 42 1-10uM 3 1-10uM 23 1-10uM 43 1-10uM 4 1-10uM 24 1-10uM 44 1-10uM 5 1-10uM 25 1-10uM 45 1-10uM 6 1-10uM 26 1-10uM 46 1-10uM 7 1-10uM 27 1-10uM 47 1-10uM 8 1-10uM 28 1-10uM 48 1-10uM 9 1-10uM 29 1-10uM 49 1-10uM 10 1-10uM 30 1-10uM 74 1-10uM 11 1-10uM 31 1-10uM 75 1-10uM 12 1-10uM 32 1-10uM 76 1-10uM 13 1-10uM 33 1-10uM 84 1-10uM 14 1-10uM 34 1-10uM 85 1-10uM 15 1-10uM 35 1-10uM 86 1-10uM 16 1-10uM 36 1-10uM 17 1-10uM 37 1-10uM 18 1-10uM 38 1-10uM 19 1-10uM 39 1-10uM 20 1-10uM 40 1-10uM
Tabela 2. Pró-fármacos Ativos
50 65
51 66
O N N
O 63 O 82 64 83 87 Tabela 2. Pró-fármacos Ativos Composto EC50(nM) 50 69,62 65 37,2 51 283,8 66 46,0 52 42,23 67 58,5 53 85,5 68 1620 54 465,7 69 fraco 55 99,29 70 1695 56 fraco 71 28,71 57 fraco 72 159,3 58 45,1 73 489 59 44,8 77 6832 60 83,5 79 1432 61 127,5 80 24,24
62 45,3 81 3252 63 62,9 82 115,5 64 91,4 83 898 87 67,8
Estabilidade metabólica realçada do Pró-fármaco: microssoma hepático (L), hepatócito (H) e PK # L H PK # L H PK # L H PK 50 + + + 62 + + + 74 + + + 51 + + + 63 + + + 75 + + + 52 + + + 64 + + + 76 + + + 53 + + + 65 + + + 77 + + + 54 + + + 66 + + + 78 + + + 55 + + + 67 + + + 79 + + + 56 + + + 68 + + + 80 + + + 57 + + + 69 + + + 81 + + + 58 + + + 70 + + + 82 + + + 59 + + + 71 + + + 83 + + + 60 + + + 72 + + + 87 + + + 61 + + + 73 + + +
Dados de estabilidade metabólica representativa I; +, extrapolada.
Comp Estabilidade em microssoma hepático Ser Humano Rato Camundon Cão mini-porco Macaco go T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) 92 204,0 25,15 32,45 7,1 53,5 2,95 13 228 19,9 17,1 2,34 + 4,72 15 96,75 41,10 16,56 + + + 27 178,30 19,79 26,53 1,5 + 0,6 28 195,49 28,61 33,61 3,5 + 3,3 26 136 23,3 21,1 2,31 + 4,97 19 153,59 28,86 25,38 6,0 + 0,3
Dados de estabilidade metabólica representativa II; +, extrapolada.
Comp Estabilidade de Hepatócito
Ser Humano Rato Camundon Cão mini-porco Macaco go T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) 92 73,1 14,2 24,4 13,9 23,1 18,9 13 152 28 20,1 12,8 21,2 24,9 15 + + + + + + 27 + + + + + + 28 + + + + + + 26 109,6 33,36 20,98 8,43 ND 19,33 19 + + + + + +
Dados de PK Representativos ID SD rato.
PO-10mg/kg t1/2 (h) AUCtot F (%) (ng∙h/ml) 92 0,64 29,9 1,15 13 1,17a 7525a 62,8a 15 4,884 923 20,3 27 0,92 78,6 5,29 28 0,617 318 14,8 26 2,85a 8341a 74,1a
Nota: a: dose de 60 mg/Kg de micropó, Dados de PK Representativos de compostos pró-fármaco Comp Espécie Formulação po, 10 mg/mL AUCtot (ng∙h/ml) F (%) 50 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 380 13,5 60 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 421 23,9 63 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 443 25,8 61 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 2393 163 62 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 1378 103 64 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 1342 71,6 65 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 1147 61,2 87 Rato Canulação do duto biliar （BDC） 1783 85 IC50 Representativo de ensaio de hRIP1 cinase correlacionado com nosso IC50 de ensaio de necrose celular: Composto No Ensaio de viabilidade celular, EC50 Ensaio de RIP1 humana cinase, IC50 (nM) (nM) 13 <100nM <100nM 35 1-1000nM 100-1000nM 20 <100nM <100nM 38 1-10000nM 100-1000nM 84 <100nM <100nM 86 1-1000nM <100nM 24 1-1000nM 100-1000nM 48 1-10000nM 100-1000nM 23 1-1000nM <100nM 16 1-1000nM <100nM Síntese Composto 1: Preparação de N-(2-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida
[0084] Reagente e condições; (a) (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila, NaOH 1 N, TBAB, DCM; (b) TFA, DCM; (c) cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla, NaHCO3 aq., THF, H2O.
[0085] (Terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (70 mg) e 1- (bromometil)-2-fluorobenzeno (56,7 mg) foram dissolvidos em CH2Cl2 (7 mL). À mistura foram adicionados NaOH 1 M (0,33 mL) e brometo de tetrabutilamônio (4,83 mg) e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi lavada com água e secada com Na2SO4,
concentrada a vácuo e a purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o ((terc-butoxicarbonil)óxi)(2-fluorobenzil)carbamato de terc-butila (82 mg, 80%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,37 (m, 4H), 4,52(s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
[0086] O intermediário acima foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL), TFA (0,5 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e concentrada para dar N-(2-fluorobenzil)hidroxilamina (80 mg) como um Sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem a purificação adicional.
[0087] O intermediário acima foi dissolvido em THF (3 mL) e água (3 mL) e 1 mL de NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, depois resfriada até 0ºC, cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (40 mg) foi adicionado e agitado durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 1 (32 mg, rendimento total de 45%). 1HRMN (400MHz, CDCl3): δ 7,34 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,12 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,09 – 7,03 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 1,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 7H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 240,3 (M+H+) Composto 2: N-(3-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[0088] O composto 2 do título foi preparado em 35% de rendimento a partir de (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (70 mg), 1- (bromometil)-3-fluorobenzeno (56,7 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (40,2 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,27 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t,
J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 240,4 (M+H+). Composto 3: N-(2-clorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[0089] O composto 2 do título foi preparado em 33% de rendimento a partir de (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (70 mg), 1- (bromometil)-2-clorobenzeno (61,5 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (40,2 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 1,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256,4 (M+H+) Composto 4: N-(3-clorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[0090] O composto 4 do título foi preparado em 30% de rendimento a partir de (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (70 mg), 1- (bromometil)-3-clorobenzeno (61,5 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (40,2 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 – 7,26 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256,3 (M+H+) Composto 5: N-(3-bromobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[0091] O composto 5 do título foi preparado em 30% de rendimento a partir de (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (70 mg), 1-bromo- 3-(bromometil)benzeno (75 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (40,2 mg)
de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 – 7,40 (m, 2H), 7,23 – 7,19 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300,2, 302,4 (M+H+) Composto 6: N-benzil-3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida
[0092] Uma mistura de cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (81,8 mg), ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanóico (80 mg) e cloridreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida (147,2 mg) foi dissolvida em DMF seco (2 mL) e 0,27 mL de DIEA foi adicionado. As misturas de reação foram agitadas na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto
6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,32 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 262,2 (M+H+) Composto 7: N-benzil-N-hidroxipivalamida
[0093] Cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (50 mg) foi dissolvido em 1 mL de THF/ H2O (1:1) e 0,25 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi resfriada até 0ºC e o cloreto de pivaloíla (37,5 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela pré-TCL para dar o composto 7 (130 mg, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,32 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 1,33 – 1,31 (m, 9H). LC-MS (m/z) 208,3 (M+H+) Composto 8: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)butanamida
[0094] O composto 8 do título foi preparado em 31% de rendimento a partir de (Terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (119 mg), 2- (bromometil)piridina (88 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (68 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1.
[0095] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,75 – 7,65 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 223,5 (M+H+). Composto 9: N-(2,3-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[0096] Reagente e condições: (a): NH2OH*HCl; Na2CO3 ;(b): BH3 Py; (c) cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla, NaHCO3, THF/H2O, 0ºC 30 min, temperatura ambiente, 16 h.
[0097] 2,3-Difluorobenzaldeído (400 mg, 2,81 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (215,15 mg, 3,10 mmol, 1,1 equiv) foram agitados na temperatura ambiente em uma solução de mistura (THF/EtOH/H2O, 4/10/2 mL) por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para dar (E)-2,3- difluorobenzaldeído oxima como um sólido branco que foi usado para a etapa seguinte sem a purificação adicional ( 400 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,52 – 7,47 (m, 1H), 7,22 – 7,13 (m, 1H), 7,08 (tdd, J = 8,0, 4,8, 1,5 Hz, 1H).
[0098] Uma mistura de (E)-2,3-difluorobenzaldeído oxima (400 mg) e complexo de piridina-borano 8 M (0,64 mL) em 5 mL de EtOH e 2 mL de THF e mantida abaixo de 5ºC. HCl a 10% (6,5 mL) foi adicionado às gotas. A mistura foi depois aquecida por 30 min até a temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com Na2CO3 , extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para dar o produto N-(2,3- difluorobenzil)hidroxilamina bruto (310 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem a purificação.
[0099] N-(2,3-difluorobenzil)hidroxilamina (100 mg) foi dissolvida em 2 mL de THF/ H2O (1:1) e 0,44 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi resfriada até 0ºC e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (92 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03-7,13 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258,3 (M+H+). Composto 10: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-(2,4,6-trifluorobenzil)butanamida
[00100] O composto 10 do título foi preparado em 30% de rendimento a partir de 2,4,6-trifluorobenzaldeído (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (191 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,625 mL ) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (125 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9.
[00101] 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,61-6,69 (m, 2 H)，4,96 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 276,3 (M+H+) . Composto 11: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((perfluorofenil)metil)-butanamida
[00102] O composto 11 do título foi preparado em 33% de rendimento a partir de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldeído (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (156 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,5 mL ) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (35 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4,97 (s, 2H), 1,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 312,3 (M+H+). Composto 12: N-(3-ciano-5-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00103] O composto 12 do título foi preparado em 33% de rendimento a partir de 3-fluoro-5-formilbenzonitrila (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (232 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,6 mL ) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (353 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,43 (s, 1H), 7,29- 7,32 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 1,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 265,4 (M+H+). Composto 13: N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00104] O composto 13 do título foi preparado em 43% de rendimento a partir de 3,5-difluorobenzaldeído (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (215,3 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,7 mL ) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (360 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,76 (s, 1H), 7,09 (td, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,95 – 6,86 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,13 (s, 6H), 0,72 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258,4 (M+H+).
Composto 14: N-(2,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00105] O composto do título foi preparado em 43% de rendimento a partir de 2,5-difluorobenzaldeído (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (215,3 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,7 mL ) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (223 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 14.
[00106] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,89-7,02 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 1,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258,3 (M+H+). Composto 15: N-(4-clorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00107] O composto do título 15 foi preparado em 40% de rendimento a partir de 4-clorobenzaldeído (300 mg), cloridreto de hidroxilamina (163 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,53 mL ) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (314 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,31-7,34 (m, 2H), 7,18- 7,25 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 1,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256,3 (M+H+). Composto 16: N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2- dimetilbutanamida
[00108] O composto do título 16 foi preparado em 61,4% de rendimento a partir de N-(4-cloro-3-fluorobenzil)hidroxilamina (300 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (252 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0 Hz, 9,6 Hz, 1H) 7,03-7,06 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 274,7 (M+H+). Composto 17: N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00109] O composto do título 17 foi preparado em 65% de rendimento a partir de N-(3-cloro-5-fluorobenzil)hidroxilamina (300 mg) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (252 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,10 (s, 1H), 7,04 (dt, 1H, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 6,93-6,96 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 274,4 (M+H+). Composto 18: N-(4-bromobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida
[00110] O composto do título 18 foi preparado em 40% de rendimento a partir de 4-bromobenzaldeído (400 mg), cloridreto de hidroxilamina (165 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,56 mL) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (358 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 1,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300,2, 302,3 (M+H+). Composto 19: N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbut-3-enamida
[00111] Uma mistura de cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (140 mg), ácido 2,2-dimetilbut-3-enóico ( 100 mg) e cloridreto de N-(3-dimetil- aminopropil)-N’-etilcarbodiimida (252 mg) foram dissolvidos em DMF seco (5 mL) e 0,45 mL de DIEA foi adicionado. As misturas de reação foram agitadas na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela pré-HPLC para dar o composto 19(14 mg, 7,3%)
[00112] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 – 7,24 (m, 4H), 6,03 (dd, J = 17,7, 10,5 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 13,5, 2,5 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 1,36 (d, J = 1,3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 220,4 (M+H+). Composto 20: N-((2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida
[00113] O composto 20 do título foi preparado em 40% de rendimento a partir de 2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldeído (250 mg), cloridreto de hidroxilamina (130 mg), complexo de piridina-borano 8 M (0,35 mL ) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (544 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,87 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 262,4 (M+H+). Composto 21: N-((4,5-dimetiltiofen-2-il)metil)-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida
[00114] O composto 21 do título foi preparado em 86% de rendimento a partir de N-((4,5-dimetiltiofen-2-il)metil)hidroxilamina (200 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (189 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,72 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256,14 (M+H+). Composto 22: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)-butanamida
[00115] O composto 22 do título foi preparado em 15% de rendimento a partir de N-((3-metiltiofen-2-il)metil)hidroxilamina (200 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (284 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,76 (bs, 1H), 7,28 (d, J=8,2 MHz, 1H), 6,81 (d, J=5,76 Hz, 1H), 4,56 (bs, 2H), 1,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .LC-MS (m/z) 242,4 (M+H+). Composto 23: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-(tiofen-3-ilmetil)butanamida
[00116] O composto 23 do título foi preparado em 15% de rendimento a partir de N-(tiofen-3-ilmetil)hidroxilamina (200 mg) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla (289 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,32 (dd, J = 3,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,07(dd, J = 1,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 228,3 (M+H+).
[00117] Composto 24: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((2-metilthiazol-5- il)metil)butanamida
[00118] O composto 24 do título foi preparado em 29% de rendimento a partir de (Terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (185 mg), 5-
(bromometil)-2-metiltiazol (140 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (130 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,36 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,74 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 243,3 (M+H+). Composto 25: N-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)-N-hidróxi-2,2-dimetil-butanamida
[00119] O composto 25 do título foi preparado em 28% de rendimento a partir de (Terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila (275 mg), 1- (bromometil)ciclohex-1-eno (187 mg) e cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (175 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,63-5,66 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 1,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,56- 1,62 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 226,3 (M+H+). Composto 26: N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4- d2
[00120] O ácido 2,2-dimetilbut-3-enóico (5,0 g) e óxido de platina (250 mg) em metan(2H)ol (25 mL) foram agitados na temperatura ambiente sob D2 por 3 horas. O catalisador foi separado por filtração e lavado com metan(2H)ol. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o ácido 2,2- dimetilbut-3-enóico-3,4-d2 (5,0 g) 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,00 (s, 1H), 1,40-1,46 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,80 – 0,70 (m, 2H).
[00121] Sob argônio, cloreto de oxalila ( 8,06 g, 63,5 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado a uma solução de ácido 2,2-dimetilbut-3-enóico-3,4-d2 (5,0 g,
42,3 mmol, 1 equiv) em diclorometano (100 mL) em um período de 20 minutos a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20° C por 2 h, depois concentrada a vácuo para dar um cloreto ácido intermediário, como um líquido de fluxo livre amarelo claro. Uma solução de N-(3,5-difluorobenzil)- hidroxilamina (6,12 g , 38,5 mmol) e Et3N (10,6 mL) em DCM seco (87 mL) foi resfriada até 0ºC e o cloreto ácido acima em DCM seco (5 mL) foi adicionado. As misturas foram agitadas por 1 h e na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE= 1/5) para dar o composto 26 (4,4 g, 44%) como um sólido branco.
[00122] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,77(s, 1H), 7,10 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 6,94 – 6,88 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 1,13 (s, 6H), 0,74-0,68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 260,3 (M+H+). Composto 27: N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2
[00123] O composto 27 do título foi preparado em 43% de rendimento a partir de cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (250 mg) e cloreto de 2,2- dimetilbutanoil-3,4-d2 (258,5 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 2H), 7,25 – 7,19 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 1,60 (dt, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,12 (s, 6H), 0,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 224,3 (M+H+). Composto 28: N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,3,4,4-d4
[00124] O ácido 2,2-dimetilbut-3-inôico (200 mg) e hidróxido de paládio (10 mg) em metan(2H)ol (2 mL) foram agitados na temperatura ambiente sob D2 por 3 horas. O catalisador foi separado por filtração e lavado com metan(2H)ol. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar ácido 2,2- dimetilbutanóico-3,3,4,4-d4 (156 mg, 75%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 – 1,17 (m, 6H), 0,90 – 0,84 (m, 1H).
[00125] Sob argônio, cloreto de oxalila (0,17 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 2,2-dimetilbutanóico-3,3,4,4-d4 (156 mg) em diclorometano (2 mL) em um período de 2 minuto a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20° C por 2 h, depois concentrada a vácuo para dar um cloreto ácido intermediário, como um líquido de fluxo livre amarelo claro, que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem a purificação.
[00126] Uma solução de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (207 mg) em DCM seco (5 mL) foi resfriada até 0ºC e o cloreto ácido acima em DCM seco (2 mL) foi adicionado. As misturas foram agitadas por 1 h e na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE= 1/5) para dar o composto 28 (99 mg, 34%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 – 7,27 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 – 0,78 (m, 1H). LC-MS (m/z) 226,3 (M+H+). Composto 29: N-(4-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,3,4,4- d4
[00127] O composto 29 do título foi preparado em 30,1% de rendimento a partir de N-(4-fluorobenzil)hidroxilamina (235 mg), ácido 2,2- dimetilbutanóico-3,3,4,4-d4 (220 mg) e cloreto de oxalila (349 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 28. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,31 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,79-0,83 (m, 1H). LC-MS (m/z) 244,4 (M+H+). Composto 30: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((fenil-d5)metil-d2)butanamida
[00128] Reagente e condições: (a) (terc-butoxicarbonil)oxicarbamato de terc-butila, NaOH 1 N, TBAB, DCM; (b) TFA, DCM; (c) cloreto de 2,2- dimetilbutanoíla, NaHCO3 aq., THF, H2O. (Terc-butoxicarbonil)óxi- carbamato de terc-butila (400 mg) e 1-(bromometil-d2)benzeno-2,3,4,5,6-d5 (100 mg) foram dissolvidos em CH2Cl2(4 mL). À mistura foi adicionado NaOH 1 M (2 mL) e brometo de tetrabutilamônio (25,2 mg) e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi lavada com água e secada com Na2SO4, concentrada a vácuo e a purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar ((terc-butoxicarbonil)óxi)((fenil- d5)metil-d2)carbamato de terc-butila (510 mg, 99%). 1HRMN(400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
[00129] O intermediário acima foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL), o TFA (3 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h e concentrada para dar N-(2,3,5-trifluorobenzil)hidroxil- amina (354 mg) como um sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem a purificação adicional.
[00130] O intermediário acima foi dissolvido em THF (2,5 mL) e água (2,5 mL) e 1 mL de NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, depois resfriada até 0ºC, o cloreto de 2,2-dimetilbutanoíla (0,24 mL) foi adicionado e agitado durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 30 (124 mg, rendimento total 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 229,4 (M+H+). Composto 31: N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((fenil-d5)metil-d2)butanamida-3,4- d2
[00131] O composto 31 do título foi preparado em 18 % de rendimento a partir de N-((fenil-d5)metil-d2)hidroxilamina (552 mg), ácido 2,2-dimetilbutanóico-3,4-d2 (550 mg) e cloreto de oxalila (886 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 30. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,66-1,69 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 0,83-0,89 (m, 2H). LC-MS (m/z) 231,4 (M+H+). Composto 32: N-benzil-N-hidróxi-2-metil-2-(1-metilciclopropil)- propanamida
[00132] Sob argônio, o cloreto de oxalila (102,3 mg, 0,732 mmol, 2,2 equiv) foi adicionado a uma solução de ácido 2-metil-2-(1-metilciclo- propil)propanóico (52 mg, 0,366 mmol, 1 equiv) em diclorometano (2 mL) em um período de 2 minuto a 0ºC. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois concentrada a vácuo para dar um cloreto ácido intermediário, como um líquido de fluxo livre amarelo claro. Uma solução de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (58,4 mg, 0,366 mmol) foi dissolvida em 1 mL de THF/ H2O (1:1, v/v) e 0,22 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi resfriada até 0ºC e cloreto de 2-metil-2-(1- metilciclopropil)propanoíla (59 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 32 (136 mg, 40%) s sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 – 7,24 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,71 – 0,66 (m, 2H), 0,39 (q, J = 4,8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 248,4 (M+H+).
Composto 33: N-benzil-N-hidroxiciclopentanocarboxamida
[00133] O cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (100 mg) foi dissolvido em 2 mL de THF/ H2O (1:1) e 0,4 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi resfriada até 0ºC e o cloreto de ciclopentanocarbonila (91,5 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 33. (59 mg, 43%).
[00134] 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,33-7,39 (m, 2H), 7,28- 7,32 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 2,84-2,90 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 6H), 1,54-1,63 (m, 2H). LC-MS (m/z) 220,3 (M+H+). Composto 34: N-benzil-N-hidróxi-1-(trifluorometil)ciclopentano-1- carboxamida
[00135] O composto 34 do título 4 foi preparado em 28 % de rendimento a partir de cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (72 mg), ácido 1- (trifluorometil)ciclopentano-1-carboxílico (100 mg) e cloreto de oxalila (104 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,31-7,40 (m, 3H), 7,27-7,30 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,14-2,21(m, 2H), 1,64-1,75 (m, 4H). LC-MS (m/z) 288,3 (M+H+) Composto 35: N-benzil-N-hidróxi-1-(trifluorometil)ciclobutano-1- carboxamida
[00136] O composto 35 do título foi preparado em 30 % de rendimento a partir de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (48 mg), ácido 1- (trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico (50 mg) e cloreto de oxalila (113 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,29 (m, 3H), 7,30 – 7,25 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 22,8, 10,0 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,16 – 2,02 (m, 1H), 1,91 – 1,78 (m, 1H). LC-MS (m/z) 274,3 (M+H+). Composto 36: N-benzil-N-hidróxi-1-metilciclohexano-1-carboxamida
[00137] O composto 36 do título foi preparado em 19,2 % de rendimento a partir de cloridreto de n-benzil-hidroxilamina (100 mg), ácido 1- metilciclohexano-1-carboxílico (100 mg) e cloreto de oxalila (134 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,35-7,39 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 5H), 1,33-1,41 (m, 3H), 1,25 (s, 3H). LC- MS (m/z) 248,3 (M+H+). Composto 37: N-benzil-N-hidroxiciclo-hexanocarboxamida
[00138] O composto 37 do título foi preparado em 30,2 % de rendimento a partir de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (229 mg), ácido ciclo-hexanocarboxílico (300 mg) e cloreto de oxalila (519,46 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,25 (m, 5H), 4,84 (s, 2H), 2,52-2,36 (m, 1H), 1,87 – 1,41 (m, 7H), 1,36 – 1,12 (m, 3H). LC-MS (m/z) 243,3 (M+H+). Composto 38: N-benzil-1-etil-N-hidroxiciclopropano-1-carboxamida
[00139] O composto 38 do título foi preparado em 53 % de rendimento a partir de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (254 mg), ácido 1- etilciclopropano-1-carboxílico (200 mg) e cloreto de oxalila (334 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8,15 (brs, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 1,55 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98-0,99 (m, 2H), 0,65-0,68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 220,4 (M+H+). Composto 39: 1-etil-N-(4-fluorobenzil)-N-hidroxiciclopropano-1- carboxamida
[00140] O composto 39 do título foi preparado em 27% de rendimento a partir de N-(4-fluorobenzil)hidroxilamina (230 mg) e cloreto de 1-etil- ciclopropano-1-carbonila (222 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1HRMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,26-7,29 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 1,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97-0,98 (m, 2H), 0,66-0,69 (m, 2H). LC-MS (m/z) 238,3 (M+H+). Composto 40: N-(4-clorobenzil)-1-etil-N-hidroxiciclopropano-1-carboxamida
[00141] O composto 49 do título foi preparado em 20% de rendimento a partir de N-(4-clorobenzil)hidroxilamina (247 mg) e cloreto de 1- etilciclopropano-1-carbonila (230 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,33- 7,37 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 1,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96-0,99 (m, 2H), 0,66-0,68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 254,7
(M+H+). Composto 41: N-(3,5-difluorobenzil)-1-etil-N-hidroxiciclopropano-1- carboxamida
[00142] O composto 41 do título foi preparado em 7,5% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)hidroxilamina (247 mg) e cloreto 1- etilciclopropano-1-carbonila (230 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,81- 6,86 (m, 2H), 6,73-6,79 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96-0,98 (m, 2H), 0,66-0,69 (m, 2H). LC-MS (m/z) 256,3 (M+H+). Composto 42: N-(4-bromobenzil)-3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil- propanamida
[00143] O composto 42 do título foi preparado em 7,5% de rendimento a partir de N-(4-bromobenzil)hidroxilamina (247 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (230 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,48- 7,52 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 240,1, 242,2 (M+H+). Composto 43: 3,3,3-trifluoro-N-(4-fluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetil- propanamida
[00144] O composto 43 do título foi preparado em 27% de rendimento a partir de N-(4-fluorobenzil)hidroxilamina (162 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (223 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27- 7,29 (m, 2H), 7,03-7,07 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 280,3 (M+H+). Composto 44: N-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil- propanamida
[00145] O composto 44 do título foi preparado em 33% de rendimento a partir de N-(4-clorobenzil)hidroxilamina (271 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (330 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,33- 7,36 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 296,7 (M+H+). Composto 45: N-(3,5-difluorobenzil)-3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil- propanamida
[00146] O composto 45 do título foi preparado em 34% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)hidroxilamina (183 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (223 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,82- 6,84 (m, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,55 (s, 6H). LC-MS (m/z) 298,3 (M+H+). Composto 46: 3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluoro- benzil)propenamida
[00147] O composto 46 do título foi preparado em 34% de rendimento a partir de N-(3,4,5-trifluorobenzil)hidroxilamina (305 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (330 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,95 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,44 (brs, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 316,3 (M+H+). Composto 47: N-((4,5-dimetiltiofen-2-il)metil)-3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida
[00148] O composto 47 do título foi preparado em 14% de rendimento a partir de N-((4,5-dimetiltiofen-2-il)metil)hidroxilamina (200 mg) e cloreto de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (244 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,72 (s, 1H), 6,09 (bs, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09(s, 3H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 276,3 (M+H+). Composto 48: 3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil-N-((3-metiltiofen-2-il)- metil)propanamida
[00149] O composto 48 do título foi preparado em 8,2% de rendimento a partir de N-((3-metiltiofen-2-il)metil)hidroxilamina (150 mg) e cloreto de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (168 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 282,3 (M+H+).
Composto 49: 3,3,3-trifluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil-N-(tiofen-2-ilmetil)- propanamida
[00150] O composto 49 do título foi preparado em 5% de rendimento a partir de N-(tiofen-2-ilmetil)hidroxilamina (100 mg) e cloreto de 3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropanoíla (170 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,28- 7,30 (m, 1H), 7,05-7,06 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,53 (s, 6H). LC-MS (m/z) 268,3 (M+H+). Composto 50: N-benzil-N-((etoxicarbonil)óxi)-2,2-dimetilbutanamida
[00151] A uma solução resfriada de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida (221 mg, 1 mmol) e DIEA( 0,25 mL,1,5 mmol) em 5 mL de DCM seco foi adicionado carbonocloridrato de etila (130,2 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/10) para dar o composto 50 (243 mg, 83%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,25 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 6H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 294,4 (M+H+). Composto 51: N-(benzoilóxi)-N-benzil-2,2-dimetilbutanamida
[00152] O composto 51 do título foi preparado em 65% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), cloreto de benzoíla (168 mg, 1,2 mmol), DIEA ( 0,25 mL,1,5 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50.
[00153] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 – 8,15 (m, 1H), 7,97 – 7,93 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 7,1, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,56 – 7,45 (m, 3H), 7,32 – 7,29 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 326,4 (M+H+). Composto 52: N,N’-(malonilbis(óxi))bis(N-benzil-2,2-dimetilbutanamida)
[00154] A uma solução resfriada de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida (221 mg, 1 mmol) e piridina ( 158,2 mg, 2 mmol) em 3 mL de DCM seco foi adicionado dicloreto de malonila (140,95 mg, 0,5 mmol) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/10) para dar o composto (237,5 mg, 83%) como um óleo incolor.
[00155] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,29 (m, 6H), 7,22-7,24 (m, 4H), 4,87 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 1,52 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,15 (s, 12H), 0,80 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
[00156] LC-MS (m/z) 511,6 (M+H+). Composto 53: N,N’-(succinilbis(óxi))bis(N-benzil-2,2-dimetilbutanamida)
[00157] O composto 53 do título foi preparado em 85% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), dicloreto de succinila (72 mg, 0,5 mmol) e piridina ( 158,2 mg, 2 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 52.
[00158] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,25 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,53 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 525,7 (M+H+). Composto 54: N,N’-(isoftaloilbis(óxi))bis(N-benzil-2,2-dimetilbutanamida)
O O O N N O O O
[00159] O composto 54 do título foi preparado em 78% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), dicloreto de isoftaloíla (101 mg, 0,5 mmol) e piridina ( 158,2 mg, 2 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 52.
[00160] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 – 7,16 (m, 10H), 4,93 (s, 4H), 1,42 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 1,06 (s, 12H), 0,72 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LC- MS (m/z) 573,7 (M+H+). Composto 55: N,N’-(2,5,8,11-tetraoxadodecanodioilbis(óxi))bis(N-benzil- 2,2-dimetilbutanamida)
[00161] O composto 55 do título5 foi preparado em 22% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), bis(carbonocloridrato) de (etano-1,2-diilbis(óxi))bis(etano-2,1-diíla) (137,5 mg, 0,5 mmol) e piridina ( 0,12 mL, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 52. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,33 (m, 10H), 4,91 (s, 4H), 4,29-4,42 (m, 6H), 3,67-3,74 (m, 6H), 1,56 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,17 (s, 12H), 0,78 (t, J = 7,6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 645,8 (M+H+). Composto 56: N-benzil-2,2-dimetil-N-((piperidino-1-carbonil)óxi)- butanamida
[00162] O composto 56 do título foi preparado em 93% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), cloreto de piperidino-1-carbonila (177,12 mg, 1,2 mmol), DIEA (0,33 mL,2,0 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,26-7,34 (m, 5H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,54-1,59 (m, 6H), 1,36-1,46 (m, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 333,4 (M+H+). Composto 57: N-(([1,4’-bipiperidino]-1’-carbonil)óxi)-N-benzil-2,2- dimetilbutanamida
[00163] O composto 57 do título foi preparado em 83% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), cloridreto de 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina (320,64 mg, 1,2 mmol) e DIEA ( 0,6 mL) de acordo com o procedimento esboçado para o composto
50. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,32 (m, 3H), 7,23-7,25 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 1H), 3,85-4,00 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 1H), 2,91-3,03 (m, 2H), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,25 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,96- 2,17 (m, 4H), 1,57-1,68 (m, 3H), 1,50-1,54 (m, 5H), 1,14 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 416,6 (M+H+). Composto 58: N-benzil-2,2-dimetil-N-((fenoxicarbonil)óxi)butanamida
[00164] O composto 58 do título foi preparado em 54% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (330 mg, 1,49 mmol), carbonocloridrato de fenila (349,4 mg, 1,79 mmol) e TEA ( 0,41 mL, 2,98 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 – 7,25 (m, 8H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 342,4 (M+H+). Composto 59: N-benzil-N-((isobutoxicarbonil)óxi)-2,2-dimetilbutanamida
[00165] O composto 59 do título foi preparado em 96% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (330 mg, 1,49 mmol), carbonocloridrato se isobutila (304 mg, 1,79 mmol) e TEA ( 0,41 mL, 2,98 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 – 7,25 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,98 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 322,4 (M+H+). Composto 60: N-benzil-2,2-dimetil-N-(nicotinoilóxi)butanamida
[00166] O composto do título 60 foi preparado em 56% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), cloreto cloridreto de piridina-3-carbonila (178 mg, 1 mmol) e TEA ( 0,42 mL, 3 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 0,8 Hz, 5,2 Hz, 5,6 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 1,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 327,4 (M+H+). Composto 61: N-(3,5-difluorobenzil)-N-((etoxicarbonil)óxi)-2,2-dimetil- butanamida-3,4-d2
[00167] O composto do título 61 foi preparado em 17% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2 (170 mg, 0,66 mmol), carbonocloridrato de etila (106 mg, 0,99 mmol), TEA ( 0,13 mL, 0,99 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 – 6,81 (m, 2H), 6,72 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H), 0,83-0,78 (m, 2H). LC-MS (m/z) 332,4 (M+H+). Composto 62: N-(3,5-difluorobenzil)-2,2-dimetil-N-(nicotinoilóxi)- butanamida-3,4-d2
[00168] O composto do título 62 foi preparado em 67% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2 (200 mg, 0,77 mmol), cloreto cloridreto de piridina-3-carbonila (150 mg, 0,84 mmol) e TEA ( 0,22 mL, 1,54 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9,20 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 6,83-6,89 (m, 2H), 6,71-6,77 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,20 (s, 6H), 0,82-0,86 (m, 2H). LC-MS (m/z) 365,4 (M+H+). Composto 63: Pivalato de ((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)metila
[00169] Em um frasco de fundo redondo de três bocas de 50 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de Nitrogênio, foram colocados N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (880 mg, 4 mmol), K2CO3 (1,1 g, 8 mmol) e DMF(10 mL). A solução resultante foi agitada por 10 min na temperatura ambiente. Isto foi seguido pela adição de pivalato de clorometila (1,8 g,12 mmol) em DMF (5 mL) com às gotas na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por mais 4 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/20) para dar o composto 63 (100 mg, 7,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,33 (m, 4H), 7,22-7,25 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 1,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,19 (s, 6H), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 336,4 (M+H+). Composto 64: Pivalato de ((N-(3,5-difluorobenzil)-2,2-dimetilbutanamido- 3,4-d2)óxi)metila
[00170] O composto do título 64 foi preparado em 12,5% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida-3,4-d2 (150 mg, 0,58 mmol), pivalato de clorometila ( 173 mg, 1,16 mmol), Cs2CO3 (282 mg, 0,87mmol )e piridina (22,8 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 63. 1H RMN (400
MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,82-6,87 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,20 (s, 6H), 1,19 (s, 9H), 0,75-0,79 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374,4 (M+H+). Composto 65: N-(3,5-difluorobenzil)-N-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)-2,2- dimetilbutanamida-3,4-d2
[00171] O composto do título 65 foi preparado em rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2 (150 mg, 0,58 mmol), carbonocloridrato de 2-metoxietila ( 173 mg, 1,16 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 – 6,79 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,45 – 4,40 (m, 2H), 3,64 – 3,59 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,57-1,51(m, 1H), 1,16 (s, 6H), 0,81 – 0,73 (m, 2H). LC-MS (m/z) 362,4 (M+H+). Composto 66: N-(3,5-difluorobenzil)-N-(((2-(2-metoxietóxi)etóxi)- carbonil)óxi)-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2
[00172] Em um frasco de fundo redondo de três bocas de 50 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de Nitrogênio, foram colocados 2-(2-metoxietóxi)etan-1-ol (360 mg, 3 mmol), piridina (284 mg, 3,6 mmol) e DCM(10 mL) e seguidos pela adição de trifosgênio (311 mg, 1,05 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A esta solução foram adicionados N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida- 3,4-d2 (520 mg, 2 mmol) e TEA (455 mg, 4,5 mmol) em DCM (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, foi extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/3) para dar o composto 66 (700 mg, 86%) como um óleo vermelho claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,88-6,82 (m, 2H), 6,76 – 6,68 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,48 – 4,43 (m, 2H), 3,80 – 3,72 (m, 2H), 3,66 – 3,63 (m, 2H), 3,57 – 3,52 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,59 – 1,52 (m, 1H), 1,18 (s, 6H), 0,80 (q, J = 7,0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 406,4 (M+H+). Composto 67: N-((2,5,8,11-tetraoxadodecanoil)óxi)-N-(3,5-difluorobenzil)- 2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2
[00173] O composto do título 67 foi preparado em 8% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida-3,4-d2 (520 mg, 2 mmol), piridina (758 mg), trifosgênio (758 mg) e 2-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)etan-1-ol ( 1,3 g, 8 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 66. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 – 6,80 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,44 – 4,40 (m, 2H), 3,76 – 3,72 (m, 2H), 3,68 – 3,59 (m, 6H), 3,53 – 3,50 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,57- 1,51 (m, 1H), 1,16 (s, 6H), 0,80-0,75 (m, 2H). LC-MS (m/z) 405,5 (M+H+). Composto 68: N-benzil-N-((bis(dimetilamino)fosforil)óxi)-2,2-dimetil- butanamida
[00174] N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg) foi dissolvida em 4 mL de DMF seco, 60 mg de NaH (60% em óleo) foram adicionados a 0ºC sob N2 e agitados por 30 min. Cloreto de N,N,N’,N’- tetrametilfosforodiamídico (116 mg ) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 11 h. A mistura foi extinta com água fria e extraída com EA, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica para dar o produto 68 (106,5 mg, 30%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27-7,35 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 356,4 (M+H+). Composto 69: (((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)metil)fosfato de di- benzila
[00175] O composto do título 69 foi preparado em 28% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), piridina (758 mg), NaH (60 mg) e (clorometil) fosfato de dibenzila ( 424,7 mg, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 68. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,33-7,37 (m, 10H), 7,27-7,30 (m, 5H), 5,64 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 1,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,14 (s, 6H), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 512,6 (M+H+).
Composto 70: ((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)fosfonato de dimetila
[00176] O composto do título 70 foi preparado em 56% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), fosforocloridrato de dimetila (173,38 mg, 1,2 mmol) e piridina ( 0,12 ml, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,28-7,37 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 333,3 (M+H+). Composto 71: Ácido ((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)fosfônico
O N OH O P OH O
[00177] A uma solução resfriada de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida (318 mg, 1,44 mmol) e TEA (0,2 mL, 1,44 mmol) em 5 mL de DCM seco foi adicionado tricloreto de fosforila (0,13 mL, 1,44 mmol) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e 0,5 mL de água foi adicionado e mantida agitando por 2 h. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela pré-HPLC para dar o composto (30 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m 3H), 5,04 (s, 2H), 1,65 – 1,54 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300,1 (M+H-). Composto 72: N-benzil-2,2-dimetil-N-((5-((3aS,4S,6aR)-2-oxo-hexa-hidro- 1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)óxi)butanamida
[00178] Uma mistura de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (110,5 mg), biotina-COOH (183 mg) e cloridreto de N-(3-dimetilamino- propil)-N’-etilcarbodi-imida (191,7 mg) foi dissolvida em DMF seco (10 mL) e 0,45 mL de DIEA foi adicionado. As misturas de reação foram agitadas a 50ºC por 24 h. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela pré- HPLC para dar o composto 72 (72 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 – 7,22 (m, 6H), 5,56 (bs, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,42 (d, J = 87,7 Hz, 2H), 3,13 (bs, 1H), 2,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (bs, 4H), 1,60 – 1,55 (m, 2H), 1,44 (bs, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 448,6 (M+H+). Composto 73: N-benzil-N-((4-hidroxibenzil)óxi)-2,2-dimetilbutanamida
[00179] Em um frasco de fundo redondo de três bocas de 50 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de Nitrogênio, foram colocados N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (330 mg) e DMF seco (10 mL). A esta mistura foi adicionado NaH (120 mg, 60% em óleo). As misturas de reação foram agitadas na temperatura ambiente por 30 min e seguidas pela adição de acetato de 4-(bromometil)fenila (510 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h e 40ºC por 30 min, depois da adição de 1 mL de água e agitada por 2 h . A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela coluna em gel de sílica (EA/PE = 1/6) para dar o composto 73 (300 mg, 61,4%)
como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,25 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 5H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 328,4 (M+H+). Composto 74: N-benzil-3,3-difluoro-N-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida
[00180] O composto do título 74 foi preparado em 53 % de rendimento a partir de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (127 mg), ácido (3,3- difluoro-2,2-dimetilpropanóico 110 mg) e cloreto de oxalila (152 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32,1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,34-7,41 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H), 6,27 (t, J = 56,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,38 (t, J = 1,2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 244,3 (M+H+). Composto 75: N-(3,5-difluorobenzil)-3,3-difluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil- propanamida
[00181] O composto do título 75 foi preparado em 50 % de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)hidroxilamina (127 mg), ácido 3,3-difluoro- 2,2-dimetilpropanóico (110 mg) e cloreto de oxalila (152 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6,82-6,86 (m, 2H), 6,74-6,81 (m, 1H), 6,25 (t, J = 56,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,39 (t, J = 1,2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 280,2 (M+H+). Composto 76: N-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoro-N-hidróxi-2,2-dimetil- butanamida
[00182] O composto do título 76 foi preparado em 50 % de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)hidroxilamina (361 mg), 3,3-difluoro-2,2- dimetilpropanóico (330 mg) e cloreto de oxalila (343 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,85 – 6,79 (m, 2H), 6,72 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,33 (s, 6H). LC-MS (m/z) 276,3 (M+H+). Composto 77: N-benzil-2,2-dimetil-N-(pivaloilóxi)butanamida
[00183] O composto do título 77 foi preparado em 66% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), o cloreto de pivaloíla (144 mg, 1,2 mmol) e piridina ( 0,12 ml, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,25 (m, 2H), 7,25 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,22 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,17 (s, 5H), 1,14 (s, 8H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 306,4 (M+H+). Composto 79: (S)-(1-((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)-3-metil-1- oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila
[00184] Uma mistura de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol, 1 eq), N-Boc-L-valina (239,36 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq), DCC (247,6 mg, 1,2 mmol) e DMAP (24,4 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq) em DCM seco (10 mL) foi agitado na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/5) para dar o composto 79. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 – 7,28 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 9,7, 4,8 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 11,7, 6,8 Hz, 1H), 1,66 – 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,21 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 – 0,80 (m, 5H). LC-MS (m/z) 421,6 (M+H+). Composto 80: N-((L-valil)óxi)-N-benzil-2,2-dimetilbutanamida
[00185] A uma solução de composto (200 mg) foi dissolvida em DCM (4 mL) a 0ºC foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a por 1 h e na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e extraído com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para dar o produto 80. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,22 (m, 5H), 5,17 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,8, 6,8 Hz, 2H), 1,70 – 1,49 (m, 3H), 1,22 – 1,15 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 321,4 (M+H+). Composto 81: (S)-2-(((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)carbonil)- pirrolidino-1-carbamato de terc-butila
[00186] O composto 81 do título foi preparado em 35% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), Boc-prolina (236,7 mg, 1,1 mmol), DCC (247,6 mg, 1,2 mmol) e DMAP (24,4 mg, 0,2 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 79.
[00187] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,29 (m, 5H), 4,94 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 3,48 – 3,41 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 419,5(M+H+). Composto 82: N-benzil-N-((dimetilglicil)óxi)-2,2-dimetilbutanamida
[00188] O composto 82 do título foi preparado em 35% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), dimetilglicina (153,5 mg, 1,1 mmol), DCC (247,6 mg, 1,2 mmol) e DMAP (24,4mg, 0,2 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 79.
[00189] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,27 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,92 (s, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,45 (s, 6H), 1,57 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 307,4 (M+H+). Composto 83: N-((L-seril)óxi)-N-benzil-2,2-dimetilbutanamida
[00190] (S)-(1-((N-benzil-2,2-dimetilbutanamido)óxi)-3-(terc-butóxi)- 1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila foi preparado em 35% de rendimento a partir de N-benzil-N-hidróxi-2,2-dimetilbutanamida (221 mg, 1 mmol), Boc-L-Ser(tBu)-OH (574,8 mg, 2,2 mmol), EDCI (460 mg, 2,4 mmol) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 79.
[00191] O composto N-Boc acima (200 mg) foi dissolvido em DCM (4 mL) a 0ºC foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada por 1 h e na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com DCM e a camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para dar o produto 83. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,25 (m, 5H), 5,04 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,23 – 4,13 (m, 1H), 4,03 – 3,88 (m, 2H), 1,64 – 1,54 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 309,4 (M+H+). Composto 84 : N-benzil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-hidroxipiperidino-4- carboxamida
[00192] O composto 84 do título foi preparado em 42 % de rendimento a partir de cloridreto de N-benzil-hidroxilamina (137 mg), ácido 1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico (195 mg) e cloreto de oxalila (163 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32.
[00193] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,19 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 5H), 4,81-4,95 (m, 2H), 4,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,85-3,02 (m, 2H), 2,61-2,82 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H). LC-MS (m/z) 331,4 (M+H+). Composto 85 : N-(4-fluorobenzil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-hidróxi- piperidino-4-carboxamida
[00194] O composto 85 do título foi preparado em 40 % de rendimento a partir de N-(4-fluorobenzil)hidroxilamina (106 mg), ácido 1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico (200 mg) e cloreto de oxalila
(169 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32.
[00195] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 2H), 7,32 – 7,25 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,70 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,09 – 2,88 (m, 3H), 1,96 – 1,69 (m, 4H). LC-MS (m/z) 349,4 (M+H+). Composto 86: N-(3,5-difluorobenzil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-hidróxi- piperidino-4-carboxamida
[00196] O composto 86 do título foi preparado em 38 % de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)hidroxilamina (119 mg), ácido 1-(5- fluoropirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico (200 mg) e cloreto de oxalila (169 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32.
[00197] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 2H), 6,78-6,72 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,70 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,04 – 2,86 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H). LC-MS (m/z) 367,4 (M+H+). Composto 87: N-(3,5-difluorobenzil)-N-((etoxicarbonil)óxi)-2,2-dimetil- butanamida
[00198] O composto 87 do título foi preparado em 87% de rendimento a partir de N-(3,5-difluorobenzil)-N-hidróxi-2,2-dimetil-butanamida (500 mg), carbonocloridrato de etila (232,24 mg), TEA ( 0,5 mL) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 – 6,77 (m, 2H), 6,70 (ddd, J = 8,9, 5,6, 2,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 330,4 (M+H+).
Farmacologia In Vivo Efeito sobre Modelo EAE de Camundongo
[00199] Um modelo EAE de camundongo de esclerose múltipla foi estabelecido pela imunização de camundongos C57/BL6 com MOG35-55 (aminoácidos 35 a 55 de glicoproteína de oligodendrócito de mielina) para induzir a reação autoimune para a mielina do CNS. A reação imune causa danos à mielina e subsequentemente aos neurônios, resultando em paralisia do animal.
[00200] SIR1-365 foi administrado pelo alimento a 10 g/kg e FTY-720 foi usado como um controle positivo. Os camundongos foram alimentados com água de beber contendo FTY-720 ou com ração contendo SIR1-365 2 dias antes da 1a imunização por 28 dias consecutivos. A contagem iniciada no Dia 8 após a 1a imunização. Os resultados indicaram que SIR1-365 significantemente reduziu a contagem da doença nos camundongos EAE.
[00201] Os resultados de estudos patológicos indicaram que a destruição da mielina da medula espinhal foi protegida pelo SIR1-365. Três regiões da medula espinhal diferentes foram seccionadas e tingidas com hematoxilina e eosina (H&E), os danos à medula espinhal foram pontuados e quantificados. A alimentação com alimento contendo SIR1-365 protegeu o dano à medula espinhal induzido pela reação autoimune no modelo EAE. A alimentação com SIR1-365 com 10 g/kg no alimento (10 g de composto por quilograma de alimento) significantemente reduziu dano à mielina induzida no EAE e a paralisia do animal.
[00202] Conclusões: Em um modelo de esclerose múltipla de camundongo, SIR1-365 demonstrou redução substancial do dano à mielina induzido pela autoimunidade. Efeito sobre o Modelo SIRS de Camundongo
[00203] A septicemia precedida pela síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), é uma causa principal de morte em pacientes criticamente enfermos. As funções de TNF-α como um mediador chave na patogênese da SIRS pela indução de necroptose mediada por RIP1-RIP3 do fígado. O bloqueio da atividade de cinase de RIP1 geneticamente ou pelo inibidor seletivo preveniu SIRS induzido por TNF-α em camundongos.
[00204] SIR1-365 foi administrado como uma dose única pela gavagem oral em 3 doses diferentes: 1, 3 e 10 mg/kg aos camundongos C57BI/6J. O TNF-α foi liberado intravenosamente 2 minutos depois da administração de SIR1-365. 87,5% (7 dos 8) camundongos no grupo de controle (dado o veículo) morreram dentro de 36 horas, ao passo que 50% (4 dos 8) camundongos dados SIR1-365 a 1 mg/kg e 25% (2 dos 8) camundongos dados SIR1-365 a 3 mg/kg morreram no mesmo período. Entretanto, 10 mg/kg de SIR1-365 completamente preveniram a mortalidade causada pelo SIRS.
[00205] Conclusão: Nos camundongos C57BI/6J, a administração oral de SIR1-365 preveniu a mortalidade induzida por TNFα em uma maneira dependente da dose, com prevenção completa na dose de 10 mg/kg.
Microssoma Microssoma Microssoma Microssoma Comp No Microssoma Hepático Comp EC50/nM Hepático Hepático de Hepático de Hepático de WO2016/10 Estrutura de Macaco ID (HT-29) Humano Rato camundongo Cão 1885 T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min)
13 SIR1- PCT/CN201 28 228 20 17 2 5 365 8/
Petição 870210059568, de 01/07/2021, pág. 82/93 116555
SIR1- 92 25 204 25 32 7 3 165
SIR1- 94 64 178 37 24 NA NA 181
SIR1- 99 46 64 21 6 NA NA 76/78
186
SIR1- 96 197 198 28 23 NA NA 179
SIR1- 95 55 107 29 11 NA NA 180
SIR1- 97 272 36 19 12 NA NA 184
SIR1- 93 65 67 22 9 NA NA 176
Estabilidade de Hepatócito Comp No Comp EC50/nM Ser Humano Rato Camundongo Cão Macaco WO2016/10 Estrutura ID (HT-29) T1/2 1885 T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min) T1/2 (min)
Petição 870210059568, de 01/07/2021, pág. 83/93 (min)
13 SIR1- PCT/CN201 28 152 28 20 13 25 365 8/116555
SIR1- 92 25 73 14 24 14 19 165 77/78
Comp No SIR1-165 SIR1-365 SIR1-181 Camun Macac camund Espécie Rato Cão Camundongo Rato Cão Macaco Rato Cão dongo o ongo Dose (IV) 2 2 3 2 2 2 2 2 2 5 (mg/kg) T1/2 (h) 3,1 0,3 1,2 0,77 0,29 0,59 1,02 1,12 0,595 2 AUC0-inf 323 520 1963 1940 489 540 1840 1760 522 3210 (ng∙h/ml) Vdss 3,08 1,2 1,24 0,86 1,7 1,9 0,73 0,93 3,28 1,8 (L/kg) CL(mL·kg 103 64 25,6 17,6 68,2 61,7 18,5 19,3 63,71 25,9 -1·min-1) Dose (PO) 10 10 10 10 10 40 20 60 10 60 150 30 100 200 10 10 10 (mg/kg) T1/2 (h) 1,6 0,8 1,35 0,73 0,48 0,83 1,4 1,2 7,15 5,65 11,9 1,50 1,77 2,16 0,513 0,541 4,6 Cmax 249 148 171 185 1004 5423 1571 4906 981 938 2443 3730 10700 20600 2850 32,3 195 (ng/ml)
AUC0-t 349 214 126 374 823 5409 1576 7525 1320 2050 7232 6930 41600 87200 1737 24,3 147,9 (ng∙h/ml) F(%) 21,6 1,2 1,95 2,6 33,7 55,4 39,4 62,8 14,9 4,06 5,33 26,3 47,5 49,5 66,6 NA 2,5
Petição 870210059568, de 01/07/2021, pág. 84/93 78/78

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES:
1. Composto pró-fármaco, caracterizado pelo fato de ser de um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, de composto da estrutura: em que R é CO(R3), PO(OR4)2 ou COR5: , , , em que: R1 é arila C5 ou C6; R2 é substituído ou não substituído, hidrocarbila com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído; R3 é substituído ou não substituído, hidrocarbila com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído; R4 e R4’ são independentemente H ou CH3; R5 é substituído ou não substituído, hidrocarbila com 0 a 3 heteroátomos ou heteroátomo substituído; ou um sal, hidrato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do composto.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da estrutura:
.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é: (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) pirimidina substituída ou não substituída; ou (d) tiofeno substituído ou não substituído.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é haleto-fenila substituída ou não substituída.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1 é 3,5 difluorofenila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de que: R2 é 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilprop-2-enila ou 1,1- dimetilprop-2-inila, cada uma opcionalmente fluorada com 1 a 4 átomos de F; um sal farmaceuticamente aceitável,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado pelo fato de que: R3 é OEt, piridina, OEtOMe ou OEtOEtOMe.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R5 é COC(CH3)3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais isótipos de deutério.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R2 é 1,1-dimetilpropil compreendendo 2 ou 4 isótipos de deutério.
11. Composto de amida, caracterizado pelo fato de ser um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas ou pró-fármaco ou sulfonamida do mesmo, o composto da estrutura: em que: R1 é haleto-fenila substituída ou não substituída; R2 é 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilprop-2-enila ou 1,1- dimetilprop-2-inila, cada uma opcionalmente fluorada com 1 a 4 átomos de F; um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sulfonamida ou estereoisômero do composto.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: R1 é haleto-fenila substituída ou não substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais isótipos de deutério.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que: R2 é 1,1-dimetilpropila compreendendo 2 ou 4 isótipos de deutério.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas ou sulfonamida ou pró-fármaco do mesmo, o composto da estrutura:
1 3 2
6 4 5
7 8 9
10 12 11
14 15 13
16 18 17
19 20 21
23 22 24
25 27 26
28 29 30
O
O
P N O
HO
OH 69 70 71 72 73 79 77 80 82 81 83 87
16. Mistura de um pró-fármaco como definido na reivindicação 1, 11 ou 15 e um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas correspondente ou uma mistura de um composto como definido na reivindicação 11 ou 15, caracterizada pelo fato de que é um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas e um pró-fármaco do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou mistura como definidos na reivindicação 1, 11, 15 ou 16 na forma de dosagem unitária e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, 11 ou 15 ou mistura como definida na reivindicação 16 ou composição como definida na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, em uma pessoa em necessidade do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, 11 ou 15 ou mistura de acordo com a reivindicação 16 ou composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de serem para o uso na inibição da necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas em uma pessoa em necessidade do mesmo ou na fabricação de um medicamento do mesmo em uma pessoa em necessidade do mesmo.
20. Método para inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo um composto como definido na reivindicação 1, 11 ou 15 ou mistura como definida na reivindicação 16 ou composição como definida na reivindicação 17.
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