KR20210108955A - Rip1 억제제 - Google Patents

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지유안 장
위 양
구오젱 왕
웬동 리우
영펜 마
얀 렌
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시로낙스 엘티디
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Abstract

본 발명은 상응하는 설폰아미드를 포함한 세포 괴사를 억제하는 아미드, 그의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 입체이성질체를 제공한다. 상기 화합물은 약학 조성물, 및 유효량의 상기 화합물 또는 조성물로 치료가 필요한 사람을 치료하고, 생성된 그의 건강 또는 상태의 개선을 검출함을 포함하는, 제조 및 사용 방법에 활용된다.

Description

RIP1 억제제
본 발명은 RIP1 억제제에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)-유도된 NF-κB 활성화는 면역계 및 염증 반응에 중심적인 역할을 한다. 수용체-상호작용 단백질 1(receptor-interacting protein 1, RIP1)은 핵 인자 κB(NF-κB) 활성화, 세포사멸 및 세포사멸괴사(necroptosis)를 매개하는데 관련된 다기능 신호 전달자이다. RIP1의 키나제 활성은 괴사성 세포사의 카스파제-독립적인 경로인 세포사멸괴사를 매개하는데 중요하게 관련된다. Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321.
세포사멸괴사는 허혈성 뇌 손상, 신경퇴행성 질병 및 바이러스 감염을 포함한 다양한 병리학적 형태의 세포사에 한가지 역할을 한다. Dunai, et al., Dec 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791-800. RIP1 키나제 활성의 소분자 억제제인 네크로스타틴-1(Nec-1)은 세포사멸괴사를 차단할 수 있다. Degterev et al. Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119.
RIP1은 D-1 면역요법 내성에 기여할 수 있으며 (가령, Manguso et al., 2017 Nature 547, 413-418) 종양 면역성을 지배하는 체크포인트 키나제로서 작용할 수 있다 (가령, Wang et al, Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018).
관련된 특허 간행물은 US 9974762, US 10092529, US6756394, US8278344, US2012122889, US2009099242, US2010317701, US2011144169, US20030083386, US20120309795, WO2009023272, WO2010075290, WO2010075561, WO2012125544를 포함한다.
본 발명은 전형적으로 장 또는 혈액 중에서 가수분해되어 상응하는 억제제를 생성시키는, 괴사, 페롭토시스(ferroptosis), 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1) 또는 관련 적응증의 억제제인 화합물, 및 그의 전구약물을 제공한다. 상기 억제제는 뜻밖에도, 간 마이크로솜 데이터 및 PK 데이터에 의해 입증된 탁월한 대사 안정성을 제공한다.
하나의 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제의 전구약물 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체를 제공하며, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(여기에서 R은 CO(R3), PO(OR4)2 또는 COR5이다)
Figure pct00002
상기 식에서:
R1은 C5 또는 C6 아릴이고;
R2는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고;
R3은 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고;
R4 및 R4'는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R5는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이다.
구현예에서:
-상기 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
R1은 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
(b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
(c) 치환되거나 비치환된 피리미딘; 또는
(d) 치환되거나 비치환된 티오펜이다.
R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐이고;
R1은 3,5 디플루오로페닐이고;
R2는, 각각 1-4 F 원자로 임의로 플루오르화된 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로프-2-에닐 또는 1,1-디메틸프로프-2-이닐이고;
R3은 OEt, 피리딘, OEtOMe, 또는 OEtOEtOMe이고;
R5는 COC(CH3)3이다;
- 상기 화합물은 하나 이상의 중수소 동위원소를 포함하고; 및/또는
- R2는 1,1-디메틸프로필이고, 상기 화합물은 2 또는 4개의 중수소 동위원소를 포함한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 아미드 화합물, 또는 그의 전구약물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 설폰아미드 또는 입체이성질체를 제공하며, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
상기 식에서:
R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐이고;
R2는, 각각 1-4 F 원자로 임의로 플루오르화된 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로프-2-에닐 또는 1,1-디메틸프로프-2-이닐이다.
구현예에서:
R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐이고;
상기 화합물은 하나 이상의 중수소 동위원소를 포함한다.
R2는 2 또는 4개의 중수소 동위원소를 포함하는 1,1-디메틸프로필이다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 화합물, 또는 그의 설폰아미드 또는 전구약물, 각각 표 1 또는 2의 구조를 갖는 화합물, 특히 화합물 2, 13, 15, 19, 26, 27, 28, 29, 30 및 31, 보다 특히 화합물 13 및 26을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 개시된 전구약물 및 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 상응하는 억제제의 혼합물, 또는 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 개시된 화합물 및 그의 전구약물의 혼합물을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은, 바람직하게는 단위 형태 및 투여량의 상기 개시된 화합물 또는 혼합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서, 상기 억제를 위한 약제의 제조에서 개시된 화합물, 혼합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서 상기 억제를 위한, 또는 상기 억제가 필요한 사람에서 상기 억제를 위한 약제의 제조에서, 개시된 화합물, 혼합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에게 개시된 화합물, 혼합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 억제 방법을 제공한다.
구현예에서, 관련 적응증은 예를 들어 뇌 손상, 신경퇴행성 질병, 바이러스 감염, 면역 관용, 및 암이며, 예를 들어 췌장암 및 흑색종에서 종양 면역성을 촉진한다.
본 발명은 각각의 조합이 공들여 인용된 바와 같이 본원에 인용된 특정 구현예의 모든 조합을 포함한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이며 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고 본 출원 및 첨부된 청구항의 범위의 진의 및 범위내에 포함되어야 함을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
"알킬"이란 용어는 1-18, 또는 1-12 또는 1-6개 탄소원자의 선형 및 분지된 포화된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 및 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu")을 포함한다. 알킬기의 다른 예는 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸기를 포함한다.
저급 알킬은 1-8, 바람직하게는 1-6, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소원자를 의미하고; 저급 알케닐 또는 알키닐은 2-8, 2-6 또는 2-4 탄소원자를 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 포함하고 2-18, 또는 2-12, 또는 2-6개의 탄소원자를 갖는 선형 및 분지된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-디에닐기 중에서 선택될 수 있다.
"알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합을 포함하고 2-18, 또는 2-12, 또는 2-6개의 탄소원자를 갖는 선형 및 분지된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐기를 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(가령, 비사이클릭 및 트리사이클릭)기를 포함하는, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어 사이클로알킬기는 3-12, 또는 3-8, 또는 3-6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 훨씬 추가의 예를 들어, 사이클로알킬기는 3-12, 또는 3-8, 또는 3-6개 탄소원자의 모노사이클릭기일 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 및 사이클로도데실기를 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬기의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템 중에서 선택된 비사이클 고리로서, 또는 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 및 비사이클로[3.2.2]노난 중에서 선택된 가교된 비사이클릭 고리로서 배열된 7-12개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 고리는 포화되거나 또는 적어도 하나의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화된)을 가질 수 있지만, 완전한 공액은 아니며, 본원에 정의된 바와 같은 방향족이 아니다.
본원에서 "아릴"이란 용어는 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐; 비사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 7-12원 비사이클릭 고리 시스템(여기에서 적어도 하나의 고리는 예를 들어 나프탈렌, 인단, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 중에서 선택된 카보사이클릭 및 방향족이다); 및 트리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 10-15원 트리사이클릭 고리 시스템(여기에서 적어도 하나의 고리는 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어 플루오렌이다) 중에서 선택되는 기를 지칭한다.
예를 들어, 아릴기는 N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리 중에서 선택되나, 단 부착점은 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리와 축합되는 경우 상기 카보사이클릭 방향족 고리에 있고, 부착점은 카보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬기와 축합되는 경우 상기 카보사이클릭 방향족 고리 또는 사이클로알킬기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼을 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명한다. 자유 원자가를 갖는 탄소원자로부터 하나의 수소원자의 제거에 의한, "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은, 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 붙여 명명한다, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 나프틸기를 나프틸리덴이라 칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"헤테로알킬"이란 용어는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 알킬을 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하기 중에서 선택되는 기를 지칭한다:
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리;
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리 중에 존재하는, 8- 내지 12-원 비사이클릭 고리;
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리 중에 존재하는, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 고리.
예를 들어, 헤테로아릴기는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리에 축합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나만이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 상기와 같이 축합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다.
헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 상기 헤테로원자는 서로에 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 (우선 순위 1이 할당된 연결 위치로부터 넘버링됨) 피리딜(가령, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(가령, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(가령, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤즈옥사졸릴(가령, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(가령, 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(가령, 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 외에 적어도 하나의 탄소원자를 포함하는, 4- 내지 12-원 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭, 포화된 및 부분적으로 불포화된 고리 중에서 선택된 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은 또한 5-, 6- 및/또는 7-원 사이클로알킬, 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 축합된, N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 지칭하나, 단 부착점은 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 축합되는 경우 상기 헤테로사이클릭 고리에 있고, 부착점은 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 축합되는 경우 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있을 수 있다.
"헤테로사이클"은 또한 N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 지칭하나, 단 부착점은 헤테로사이클릭 고리에 있다. 고리는 포화되거나 또는 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있다 (즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클릭 고리 중의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다.
헤테로사이클의 예는 비제한적으로 (우선 순위 1이 할당된 연결 위치로부터 넘버링됨) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제판, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 부분으로 치환된 고리 시스템, 예를 들어 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에서 "축합된 고리"란 용어는 폴리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 2개의 고리는 공통으로 단지 2개의 고리원자 및 하나의 결합만을 공유한다. 축합된 고리의 예는 축합된 비사이클릭 사이클로알킬 고리, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템 중에서 선택된 비사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12 고리원자를 갖는 것들; 상기 언급한 바와 같은 7 내지 12원 비사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 축합된 비사이클릭 아릴 고리, 상기 언급한 바와 같은 10 내지 15원 트리사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 축합된 트리사이클릭 아릴 고리; 상기 언급한 바와 같은 8- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 축합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리, 상기 언급한 바와 같은 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 축합된 트리사이클릭 헤테로아릴 고리; 및 상기 언급한 바와 같은 축합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 포함할 수 있다.
구현예에서 치환체는 임의로 치환된 헤테로원자 및 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 C1-C18 하이드로카빌 중에서 선택되며, 특히 여기에서 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 C1-C18 하이드로카빌은 임의로-치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로-치환된, 임의로 헤테로-아릴이고; 및/또는 임의로 치환된 헤테로원자는 할로겐, 임의로 치환된 하이드록실(가령, 알콕시, 아릴옥시), 임의로 치환된 아실(가령, 포르밀, 알카노일, 카바모일, 카복실, 아미도), 임의로 치환된 아미노(가령, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 설프아미딜), 임의로 치환된 티올(가령, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오), 임의로 치환된 설피닐 또는 설포닐(가령, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐), 니트로 또는 시아노이다.
구현예에서, 치환체는 0 내지 3 범위의 수로 -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되며, 이때 0, 1 또는 2 치환체를 갖는 기가 특히 바람직하다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, (C1-C8)알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소원자에 부착되는 경우, 이들은 질소원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고, "알킬"은 트리할로알킬(가령, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하며, 아릴기가 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 경우, 상기는 치환되거나 비치환된 (C3-C7)스피로사이클로알킬기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로사이클로알킬기는 본원에서 "사이클로알킬"에 대해 정의된 바와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
바람직한 치환체는 할로겐, -R', -OR', =O, -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되며, 이때 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 치환체는 본원에 개시되며 표, 구조, 실시예 및 청구항에 예시되고, 본 발명의 상이한 화합물들에 걸쳐 적용될 수 있다, 즉 임의의 주어진 화합물의 치환체를 다른 화합물과 조합적으로 사용할 수 있다.
특정 구현예에서 적용가능한 치환체는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C2-C6 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
보다 특정한 구현예에서, 적용가능한 치환체는 독립적으로 알데히드, 알드이민, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 아조, 할로겐, 카바모일, 카보닐, 카복스아미도, 카복실, 시아닐, 에스테르, 할로, 할로포르밀, 하이드로페록실, 하이드록실, 이민, 이소시아니드, 이소시아네이트, N-tert-부톡시카보닐, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 설파이드, 설포닐, 설포, 설프히드릴, 티올, 티오시아닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 에테르(OCF3)이다.
화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 상기 화합물은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 보다 넓은 부류의 입체이성질체 내에 있다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물뿐만 아니라 부분입체이성질체들의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 상기 가능한 이성질체 모두에 적용된다. 이성질체성 조성물이 명시되지 않는 경우는 언제라도, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
"실질적으로 순수한"이란 용어는 표적 입체이성질체가 중량을 기준으로 35% 이하, 예를 들어 30% 이하, 더욱 더 25% 이하, 훨씬 더 20% 이하로 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다. 일부 구현예에서, "실질적으로 순수한"이란 용어는 표적 입체이성질체가 중량을 기준으로 10% 이하, 예를 들어 5% 이하, 예를 들어 1% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.
화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기와 같은 이중 결합은 E 및 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하고자 한다.
화합물 중 일부는 상이한 수소 부착점으로 존재할 수 있으며, 토오토머라 지칭된다. 예를 들어, 카보닐 -CH2C(O)-기(케토 형태)를 포함하는 화합물은 토오토머화를 겪어 하이드록실 -CH=C(OH)-기(에놀 형태)를 형성할 수 있다. 케토 및 에놀 형태 모두 개별적으로뿐만 아니라 그의 혼합물도 또한, 적용가능한 경우에 포함시키고자 한다.
반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물을 당해 분야에 통상적인 기법에 의해 목적하는 동종성의 정도로 분리 및/또는 정제(본원에서 이후부터 분리)시킨다. 전형적으로 상기와 같은 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 임의의 수의 방법, 예를 들어 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 시뮬레이션된 이동층("simulated moving bed, SMB") 및 예비 박층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피뿐만 아니라, 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 수반한다. 당업자는 목적하는 분리를 성취하기에 가장 가능성 있는 기법을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물을 당업자에게 주지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 상기 혼합물의 물리화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(가령, 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 염화물)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리시키고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(가령, 가수분해)시킴으로써 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체를 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리시킬 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 광확 활성 분리제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에서 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 직접적인 분리를 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 분리시키고 단리시킬 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 비제한적으로, 예를 들어 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 및 니트레이트 중에서 선택된 무기산; 뿐만 아니라 예를 들어 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예를 들어 아세테이트 중에서 선택된 유기산과의 염, 및 HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서 n은 0 내지 4 중에서 선택된다)와의 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온의 예는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 화합물을 산 부가염으로서 수득하는 경우에, 산 염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 환언하면, 생성물이 유리 염기인 경우에, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라 산으로 처리함으로써 부가염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부가염을 생성시킬 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 무독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조할 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을, 필요성이 인정된 피실험자에게 투여함을 지칭한다.
"유효량"은 피실험자에서 질병 또는 질환을 "치료하기에" 유효하고, 추구하고자 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 어느 정도 현저한 정도로 이끌어내는, 예를 들어 투여시 치료하고자 하는 상태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나 또는 그의 발생을 예방하기에 충분한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라지게 된다.
"적어도 하나의 치환체"란 용어는 예를 들어 1 내지 4, 예를 들어 1 내지 3, 더욱 더 1 또는 2개의 치환체를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 "적어도 하나의 치환체 R16"은 본원에 기재된 바와 같은 R16의 목록 중에서 선택된 1 내지 4, 예를 들어 1 내지 3, 더욱 더 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 치료를 위한 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 다른 치료제와 단일 투여형으로 또는 별도의 투여형으로 투여할 수 있다. 별도의 투여형으로 투여하는 경우, 적어도 하나의 다른 치료제를 본원에 개시된 화합물 및/또는 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 앞서, 상기 투여와 동시에, 또는 상기 투여 다음에 투여할 수 있다.
또한 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소적으로, 직장으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 이식된 수용조를 통해 투여할 수 있지만, 임의의 주어진 사례에서 가장 적합한 경로는 특정한 호스트, 및 활성 성분을 투여하게 되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라지게 된다. 본원에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 개시된 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공하고 이를 당해 분야에 주지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 고체 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 트로키제, 당의정, 과립 및 분말, 또는 액체 투여형, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 유화액, 분산액, 및 현탁액으로 경구 투여할 수 있다. 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 멸균 액체 투여형, 예를 들어 분산액, 현탁액 또는 용액으로 비경구 투여할 수 있다. 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는데 또한, 국소 투여를 위한 연고, 크림, 점적제, 경피 패치 또는 분말로서, 눈 투여를 위한 안용액 또는 현탁액 형성, 즉 점안제로서, 흡입 또는 비내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌약으로서의 다른 투여형이 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 분말화된 담체, 예를 들어 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유하는 젤라틴 캡슐을 또한 사용할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐을 모두 서방성 제품으로서 제조하여 일정 기간에 걸친 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압착된 정제를 당 코팅하거나 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 가리고 상기 정제를 대기로부터 보호하거나, 또는 위장관내에서 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 착색제 및 풍미제 중에서 선택된 적어도 하나의 작용제를 추가로 포함하여 환자 순응성을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 수(water), 적합한 오일, 염수(saline), 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여용 용액은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물의 수용성 염, 적어도 하나의 적합한 용해제, 및 필요한 경우 적어도 하나의 완충제 물질을 포함할 수 있다. 산화제, 예를 들어 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 또는 아스코르브산은 단독으로 또는 함께 적합한 안정제의 예일 수 있다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA를 또한 적합한 안정제의 예로서 사용할 수 있다. 또한, 비경구 용액은, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤 및 클로로부탄올 중에서 선택된 적어도 하나의 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어 조성물의 활성 성분과 양립성이고(일부의 경우에, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료되는 피실험자에게 유해하지 않은 담체 중에서 선택된다. 예를 들어, 용해제, 예를 들어 사이클로덱스트린(본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 특정한, 보다 용해성인 복합체를 형성할 수 있다)을 활성 성분 전달을 위한 약학 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 색소, 예를 들어 D&C Yellow #10이 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야의 표준 참고서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 편의상 가압팩 또는 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 전달할 수 있다. 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한, 제형화될 수 있는 분말로서 전달할 수 있으며, 분말 조성물은 흡입 분말 흡입장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 하나의 예시적인 흡입용 전달 시스템은 계량 용량 흡입(metered dose inhalation, MDI) 에어로졸일 수 있으며, 이를 예를 들어 플루오로카본 및 하이드로카본 중에서 선택된 적어도 하나의 적합한 추진제 중의 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로서 제형화할 수 있다.
눈 투여를 위해서, 안용 제제를, 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 눈의 각막 및 내부 영역을 침투하도록 하기에 충분한 시간 동안 눈 표면과 접촉하여 유지되도록, 적합한 안용 비히클 중의 적합한 중량 퍼센트의 상기 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 제형화할 수 있다.
본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 유용한 약학 투여형은 비제한적으로 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액을 포함한다.
투여되는 투여량은 인자, 예를 들어 수용자의 연령, 건강 및 체중, 질병의 정도, 동반 치료(존재하는 경우)의 유형, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라지게 된다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 투여량은 예를 들어 하루에 0.1 내지 2000 밀리그램으로 변할 수 있다. 예를 들어, 하루에 1회 또는 수회의 10 내지 500 밀리그램이 목적하는 결과를 획득하기에 유효할 수 있다.
일부 구현예에서, 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐을 각각, 예를 들어 분말 중의 100 밀리그램의 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 150 밀리그램의 락토스, 50 밀리그램의 셀룰로스, 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 충전함으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 소화성 오일, 예를 들어 대두 오일, 면실유 또는 올리브 오일의 혼합물을 제조하고 용적식 펌프에 의해 젤라틴에 주입하여 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킬 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
일부 구현예에서, 투여량 단위가 예를 들어 100 밀리그램의 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화 규소, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 275 밀리그램의 미정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토스를 포함하도록 통상적인 과정에 의해 다수의 정제를 제조할 수 있다. 적합한 코팅제를 적용하여 식미를 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 1.5 중량%의 본원에 개시된 화합물 및/또는 적어도 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 용액을 주사용 수로 예상된 부피로 만들고 멸균시킨다.
일부 구현에에서, 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 예를 들어, 각각, 100 밀리그램의 미분된 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 100 밀리그램의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 5 밀리그램의 나트륨 벤조에이트, 1.0 그램의 솔비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 밀리리터의 바닐린을 포함하는 5 밀리리터의 수성 현탁액을 사용할 수 있다.
화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단계적으로 투여하거나 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 투여할 때 일반적으로 동일한 투여형을 사용할 수 있다. 약물을 물리적 조합으로 투여하는 경우, 투여형 및 투여 경로를 병용되는 약물의 양립성에 따라 선택해야 한다. 따라서 공투여란 용어는 적어도 2개의 작용제를 동시에 또는 순차적으로, 또는 한편으로 적어도 2개의 활성 성분의 고정된 용량의 조합으로서 투여함을 포함하는 것으로 이해한다.
본원에 개시된 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독 활성 성분으로서 또는 적어도 하나의 제2 활성 성분과 함께 투여할 수 있다.
주제 화합물을 약학 조성물 또는 제형에 통합시킨다. 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체, 즉 생리학적으로 양립성이고 병원성 불순물이 실질적으로 없는 희석제 또는 담체를 함유하게 된다. 투여가능한 조성물의 제조에 적합한 부형제 또는 담체는 당업자에게 공지되거나 자명하며 문헌[Remington′s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)]과 같은 간행물에 보다 상세히 기재되어 있다. 조성물은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 조절된 방출 또는 서방형 조성물의 형태일 수 있다. 다수의 적용을 위해서 주제 화합물을 밤에는 쉬고, 오전/낮시간 복용을 위해 투여한다.
주제 화합물을 그 자체로서, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 설페이트, 시트레이트, 카보네이트, 트리플루오로아세테이트 등의 형태로 사용할 수 있다. 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 목적하는 염기를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 첨가하여 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘염 등을 포함한다. 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 목적하는 산을 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 첨가하여 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 일수소카본산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성의 유기산을 포함한다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(가령, 문헌[Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조한다).
화합물의 중성 형태를, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 몇몇 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에 대한 용해도에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 달리 염은 본 발명의 목적을 위해서 화합물의 모 형태와 동일하다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물들이다. 추가로, 전구약물을 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약이 있는 경피 패치 수용조 중에 놓일 때 서서히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부 상황에서 모 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 전구약물은 예를 들어 모 약물보다 경구 투여에 의해 더욱 생물학적으로 이용가능할 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약물학적 조성물에 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체가 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 유도체는 전구약물의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 따른다. 전구약물의 일례는, 비제한적으로, 에스테르("전구약물")로서 투여되는 본 발명의 화합물일 것이나, 이는 활성적 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동일하며 이를 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다. 본 발명의 몇몇 화합물은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들이 본 발명에 의해 고려되는 용도에 균등하며 이들을 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
주제 화합물의 일부는 비대칭 탄소원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체 모두 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 원자 중 하나 이상에, 자연적이지 않은 비율의, 상기와 같은 화합물을 구성하는 원자 동위원소, 예를 들어 메틸 대신에 -CD3, CD2H 또는 CDH2를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변화를, 방사성이든 아니든간에, 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
화합물을 일반적으로는 "치료 유효량", 즉 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 주제 화합물의 양으로 투여한다. "치료 유효량"이란 용어는, 투여시 치료하고자 하는 상태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나 또는 그의 발생을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 치료 유효량은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라지게 된다.
접촉은 일반적으로, 피실험자에게 유효량의, 상술한 다양한 구현예를 포함한 화학식 I(상기)의 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 일반적으로 투여를 약 0.1 내지 50, 바람직하게는 0.5 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎏의 치료 투여량을 성취하기 위해 조절하지만, 최적의 투여량은 화합물 특이적이며, 일반적으로 각 화합물에 대해 경험적으로 결정된다.
"단위 투여형"이란 용어는 인간 피실험자 및 다른 포유동물에 대해 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키는 것으로 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리충전된, 미리측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐, 로젠지 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 모방물질은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다. 단위 투여형 제형은 바람직하게는 단위당 약 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 또는 1,000 ㎎이다. 특정 구현예에서, 단위 투여형은 차후의 용도에 적합한 멀티팩, 예를 들어 적어도 6, 9 또는 12 단위 투여형의 시트를 포함하는 블리스터팩으로 패키징된다.
주제 조성물을 또한 예정 세포사의 치료를 위한 상이한 화합물과 함께 제형화하고/하거나 함께 투여할 수 있다.
[표 1]
활성 화합물
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
괴사 억제 활성
Figure pct00008
페롭토시스 억제 활성. 추정된 1 um 한계 활성
Figure pct00009
[표 2]
활성 전구약물
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
[표 2]
활성 전구약물
Figure pct00014
전구약물 증대된 대사 안정성: 간 마이크로솜(L), 간세포(H) 및 PK
Figure pct00015
전형적인 대사 안정성 데이터 I: +, 추정함.
Figure pct00016
대표적인 대사 안정성 데이터 II, +, 추정함.
Figure pct00017
대표적인 PK 데이터
Figure pct00018
전구약물 화합물의 대표적인 PK 데이터
Figure pct00019
우리의 세포 괴사 분석의 IC50과 상관된 hRIP1 키나제 분석의 전형적인 IC50:
Figure pct00020
합성
화합물 1: N-(2-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00021
시약 및 조건: (a) tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트, 1N NaOH, TBAB, DCM; (b) TFA, DCM; (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드, 수성 NaHCO3, THF, H2O.
tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(70 ㎎) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(56.7 ㎎)을 CH2Cl2(7 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 1M NaOH(0.33 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.83 ㎎)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((tert-부톡시카보닐)옥시)(2-플루오로벤질)카바메이트(82 ㎎, 80%)를 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.37 (m, 4H), 4.52(s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
상기 중간체를 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고, TFA(0.5 ㎖)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 TFA 염으로서 N-(2-플루오로벤질)하이드록실아민(80 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 중간체를 THF(3 ㎖) 및 수(3 ㎖)에 용해시키고 1 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드(40 ㎎)를 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1(32 ㎎, 총 수율 45%)을 제공하였다. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 7H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 240.3 (M+H+)
화합물 2: N-(3-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00022
표제 화합물 2를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(70 ㎎), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(56.7 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(40.2 ㎎)로부터 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 240.4 (M+H+).
화합물 3: N-(2-클로로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00023
표제 화합물 3을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(70 ㎎), 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(61.5 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(40.2 ㎎)로부터 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 1.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256.4 (M+H+)
화합물 4: N-(3-클로로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00024
표제 화합물 4를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(70 ㎎), 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(61.5 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(40.2 ㎎)로부터 30% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256.3 (M+H+)
화합물 5: N-(3-브로모벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00025
표제 화합물 5를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(70 ㎎), 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(75 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(40.2 ㎎)로부터 30% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300.2, 302.4 (M+H+)
화합물 6: N-벤질-3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00026
n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(81.8 ㎎), 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산(80 ㎎) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(147.2 ㎎)의 혼합물을 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 0.27 ㎖의 DIEA를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 6을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 262.2 (M+H+)
화합물 7: N-벤질-N-하이드록시피발아미드
Figure pct00027
n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(50 ㎎)를 1 ㎖의 THF/H2O(1:1) 및 0.25 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 피발로일 클로라이드(37.5 ㎎)를 가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. pre-TLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 7(130 ㎎, 46%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 9H). LC-MS (m/z) 208.3 (M+H+)
화합물 8: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)부탄아미드
Figure pct00028
표제 화합물 8을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(119 ㎎), 2-(브로모메틸)피리딘(88 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(68 ㎎)로부터 31% 수율로 제조하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 223.5 (M+H+).
화합물 9: N-(2,3-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00029
시약 및 조건: (a): NH2OH*HCl; Na2CO3; (b) BH3Py; (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드, NaHCO3, THF/H2O, 0℃ 30분, 실온(rt), 16시간.
2,3-디플루오로벤즈알데히드(400 ㎎, 2.81 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(215.15 ㎎, 3.10 mmol, 1.1 당량)를 혼합물 용액(THF/EtOH/H2O, 4/10/2 ㎖) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (E)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 옥심을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(400 ㎎). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (tdd, J = 8.0, 4.8, 1.5 Hz, 1H).
5 ㎖ EtOH 및 2 ㎖ THF 중의 (E)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 옥심(400 ㎎) 및 8M 피리딘-보란 복합체(0.64 ㎖)의 혼합물을 5℃ 아래에서 유지시켰다. 10% HCl(6.5 ㎖)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 30분간 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 Na2CO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 생성물 N-(2,3-디플루오로벤질)하이드록실아민(310 ㎎)을 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N-(2,3-디플루오로벤질)하이드록실아민(100 ㎎)을 2 ㎖의 THF/H2O(1:1) 및 0.44 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 2,2-디메틸부타노일클로라이드(92 ㎎)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 9를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.13 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258.3 (M+H+).
화합물 10: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)부탄아미드
Figure pct00030
표제 화합물 10을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(191 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.625 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(125 ㎎)로부터 30% 수율로 제조하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.61-6.69 (m, 2 H)，4.96 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 276.3 (M+H+).
화합물 11: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((퍼플루오로페닐)메틸)부탄아미드
Figure pct00031
표제 화합물 11을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤즈알데히드(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(156 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.5 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(35 ㎎)로부터 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.97 (s, 2H), 1.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 312.3 (M+H+).
화합물 12: N-(3-시아노-5-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00032
표제 화합물 12를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 3-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(232 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.6 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(353 ㎎)로부터 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.43 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 265.4 (M+H+).
화합물 13: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00033
표제 화합물 13을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 3,5-디플루오로벤즈알데히드(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(215.3 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.7 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(360 ㎎)로부터 43% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 7.09 (td, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258.4 (M+H+).
화합물 14: N-(2,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00034
표제 화합물을 화합물 14에 대해 개략된 과정에 따라 2,5-디플루오로벤즈알데히드(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(215.3 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.7 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(223 ㎎)로부터 43% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89-7.02 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 1.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 258.3 (M+H+).
화합물 15: N-(4-클로로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00035
표제 화합물 15를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 4-클로로벤즈알데히드(300 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(163 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.53 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(314 ㎎)로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.31-7.34 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 1.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256.3 (M+H+).
화합물 16: N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00036
표제 화합물 16을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-클로로-3-플루오로벤질)하이드록실아민(300 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(252 ㎎)로부터 61.4% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 1H) 7.03-7.06 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 274.7 (M+H+).
화합물 17: N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00037
표제 화합물 17을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3-클로로-5-플루오로벤질)하이드록실아민(300 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(252 ㎎)로부터 65% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.10 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 6.93-6.96 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 274.4 (M+H+).
화합물 18: N-(4-브로모벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00038
표제 화합물 18을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 4-브로모벤즈알데히드(400 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(165 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.56 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(358 ㎎)로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 1.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300.2, 302.3 (M+H+).
화합물 19: N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부트-3-엔아미드
Figure pct00039
n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(140 ㎎), 2,2-디메틸부트-3-에노산(100 ㎎) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(252 ㎎)의 혼합물을 무수 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 0.45 ㎖의 DIEA를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. pre-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 19(14 ㎎, 7.3%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.24 (m, 4H), 6.03 (dd, J = 17.7, 10.5 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 13.5, 2.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 1.36 (d, J = 1.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 220.4 (M+H+).
화합물 20: N-((2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00040
표제 화합물 20을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카브알데히드(250 ㎎), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(130 ㎎), 8M 피리딘-보란 복합체(0.35 ㎖) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(544 ㎎)로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.87 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 262.4 (M+H+).
화합물 21: N-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00041
표제 화합물 21을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 N-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)하이드록실아민(200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(189 ㎎)로부터 86% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.72 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 256.14 (M+H+).
화합물 22: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)부탄아미드
Figure pct00042
표제 화합물 22를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)하이드록실아민(200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(284 ㎎)로부터 15% 수율로 제조하였다. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.76 (bs, 1H), 7.28 (d, J=8.2 MHz, 1H), 6.81 (d, J=5.76 Hz, 1H), 4.56 (bs, 2H), 1.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .LC-MS (m/z) 242.4 (M+H+).
화합물 23: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-(티오펜-3-일메틸)부탄아미드
Figure pct00043
표제 화합물 23을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 N-(티오펜-3-일메틸)하이드록실아민(200 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(289 ㎎)로부터 15% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.32 (dd, J = 3.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.07(dd, J = 1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 228.3 (M+H+).
화합물 24: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)부탄아미드
Figure pct00044
표제 화합물 24를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(185 ㎎), 5-(브로모메틸)-2-메틸티아졸(140 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(130 ㎎)로부터 29% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.36 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 243.3 (M+H+).
화합물 25: N-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00045
표제 화합물 25를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(275 ㎎), 1-(브로모메틸)사이클로헥스-1-엔(187 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일클로라이드(175 ㎎)로부터 28% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.63-5.66 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 226.3 (M+H+).
화합물 26: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00046
메탄(2H)올(25 ㎖) 중의 2,2-디메틸부트-3-에노산(5.0 g) 및 산화 백금(250 ㎎)을 실온에서 D2 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 메탄(2H)올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2,2-디메틸부트-3-에노산-3,4-d2(5.0 g)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.80 - 0.70 (m, 2H).
아르곤 하에, 옥살릴 클로라이드(8.06 g, 63.5 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 2,2-디메틸부트-3-에노산-3,4-d2(5.0 g, 42.3 mmol, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 밝은 황색 자유-유동 액체로서 중간체 산 클로라이드를 제공하였다. 무수 DCM(87 ㎖) 중의 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(6.12 g, 38.5 mmol) 및 Et3N(10.6 ㎖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 DCM(5 ㎖) 중의 상기 산 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 및 실온에서 밤새 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 26(4.4 g, 44%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77(s, 1H), 7.10 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.74-0.68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 260.3 (M+H+).
화합물 27: N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00047
표제 화합물 27을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(250 ㎎) 및 2,2-디메틸부타노일-3,4-d2 클로라이드(258.5 ㎎)로부터 43% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 1.60 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 6H), 0.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 224.3 (M+H+).
화합물 28: N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,3,4,4-d4
Figure pct00048
메탄(2H)올(2 ㎖) 중의 2,2-디메틸부트-3-이노산(200 ㎎) 및 수산화 팔라듐(10 ㎎)을 실온에서 D2 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 메탄(2H)올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2,2-디메틸부탄-3,3,4,4-d4 산(156 ㎎, 75%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.17 (m, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 1H).
아르곤하에, 옥살릴 클로라이드(0.17 ㎖)를 0℃에서 2분의 기간에 걸쳐 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 2,2-디메틸부탄-3,3,4,4-d4 산(156 ㎎)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 밝은 황색 자유-유동 액체로서 중간체 산 클로라이드를 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
무수 DCM(5 ㎖) 중의 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(207 ㎎)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 DCM(2 ㎖) 중의 상기 산 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 28(99 ㎎, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.85 - 0.78 (m, 1H). LC-MS (m/z) 226.3 (M+H+).
화합물 29: N-(4-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,3,4,4-d4
Figure pct00049
표제 화합물 29를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(235 ㎎), 2,2-디메틸부탄-3,3,4,4-d4 산(220 ㎎) 및 옥살릴 클로라이드(349 ㎎)로부터 30.1% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.31 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.79-0.83 (m, 1H). LC-MS (m/z) 244.4 (M+H+).
화합물 30: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((페닐-d5)메틸-d2)부탄아미드
Figure pct00050
시약 및 조건: (a) tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트, 1N NaOH, TBAB, DCM; (b) TFA, DCM; (c) 2,2-디메틸부타노일 클로라이드, 수성 NaHCO3, THF, H2O. tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)옥시카바메이트(400 ㎎) 및 1-(브로모메틸-d2)벤젠-2,3,4,5,6-d5(100 ㎎)를 CH2Cl2(4 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 1M NaOH(2 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(25.2 ㎎)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((tert-부톡시카보닐)옥시)((페닐-d5)메틸-d2)카바메이트(510 ㎎, 99%)를 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
상기 중간체를 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고, TFA(3 ㎖)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켜 TFA 염으로서 N-(2,3,5-트리플루오로벤질)하이드록실아민(354 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 중간체를 THF(2.5 ㎖) 및 수(2.5 ㎖)에 용해시키고, 1 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸부타노일클로라이드(0.24 ㎖)를 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 30(124 ㎎, 총 수율 35%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 229.4 (M+H+).
화합물 31: N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((페닐-d5)메틸-d2)부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00051
표제 화합물 31을 화합물 30에 대해 개략된 과정에 따라 N-((페닐-d5)메틸-d2)하이드록실아민(552 ㎎), 2,2-디메틸부탄-3,4-d2 산(550 ㎎) 및 옥살릴 클로라이드(886 ㎎)로부터 18% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66-1.69 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.83-0.89 (m, 2H). LC-MS (m/z) 231.4 (M+H+).
화합물 32: N-벤질-N-하이드록시-2-메틸-2-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00052
아르곤 하에, 옥살릴 클로라이드(102.3 ㎎, 0.732 mmol, 2.2 당량)를 0℃에서 2분의 기간에 걸쳐 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 2-메틸-2-(1-메틸사이클로프로필)프로판산(52 ㎎, 0.366 mmol, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 밝은 황색 자유-유동 액체로서 중간체 산 클로라이드를 제공하였다. n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(58.4 ㎎, 0.366 mmol)의 용액을 1 ㎖의 THF/H2O(1:1, v/v) 및 0.22 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 2-메틸-2-(1-메틸사이클로프로필)프로파노일 클로라이드(59 ㎎)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 32(136 ㎎, 40%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.24 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 248.4 (M+H+).
화합물 33: N-벤질-N-하이드록시사이클로펜탄카복스아미드
Figure pct00053
n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(100 ㎎)를 2 ㎖의 THF/H2O(1:1) 및 0.4 ㎖의 포화된 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(91.5 ㎎)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 33(59 ㎎, 43%)을 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 6H), 1.54-1.63 (m, 2H). LC-MS (m/z) 220.3 (M+H+).
화합물 34: N-벤질-N-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카복스아미드
Figure pct00054
표제 화합물 34를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(72 ㎎), 1-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카복실산(100 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(104 ㎎)로부터 28% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.31-7.40 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.14-2.21(m, 2H), 1.64-1.75 (m, 4H). LC-MS (m/z) 288.3 (M+H+)
화합물 35: N-벤질-N-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복스아미드
Figure pct00055
표제 화합물 35를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(48 ㎎), 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산(50 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(113 ㎎)로부터 30% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 22.8, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H). LC-MS (m/z) 274.3 (M+H+).
화합물 36: N-벤질-N-하이드록시-1-메틸사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct00056
표제 화합물 36을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(100 ㎎), 1-메틸사이클로헥산-1-카복실산(100 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(134 ㎎)로부터 19.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 5H), 1.33-1.41 (m, 3H), 1.25 (s, 3H). LC-MS (m/z) 248.3 (M+H+).
화합물 37: N-벤질-N-하이드록시사이클로헥산카복스아미드
Figure pct00057
표제 화합물 37을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(229 ㎎), 사이클로헥산카복실산(300 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(519.46 ㎎)로부터 30.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.25 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 1.87 - 1.41 (m, 7H), 1.36 - 1.12 (m, 3H). LC-MS (m/z) 243.3 (M+H+).
화합물 38: N-벤질-1-에틸-N-하이드록시사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct00058
표제 화합물 38을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(254 ㎎), 1-에틸사이클로프로판-1-카복실산(200 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(334 ㎎)로부터 53% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.15 (brs, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 1.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.99 (m, 2H), 0.65-0.68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 220.4 (M+H+).
화합물 39: 1-에틸-N-(4-플루오로벤질)-N-하이드록시사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct00059
표제 화합물 39를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(230 ㎎) 및 1-에틸사이클로프로판-1-카보닐 클로라이드(222 ㎎)로부터 27% 수율로 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.26-7.29 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 1.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.98 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H). LC-MS (m/z) 238.3 (M+H+).
화합물 40: N-(4-클로로벤질)-1-에틸-N-하이드록시사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct00060
표제 화합물 40을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-클로로벤질)하이드록실아민(247 ㎎) 및 1-에틸사이클로프로판-1-카보닐 클로라이드(230 ㎎)로부터 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33-7.37 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 1.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96-0.99 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 254.7 (M+H+).
화합물 41: N-(3,5-디플루오로벤질)-1-에틸-N-하이드록시사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct00061
표제 화합물 41을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(247 ㎎) 및 1-에틸사이클로프로판-1-카보닐 클로라이드(230 ㎎)로부터 7.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.81-6.86 (m, 2H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96-0.98 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H). LC-MS (m/z) 256.3 (M+H+).
화합물 42: N-(4-브로모벤질)-3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00062
표제 화합물 42를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-브로모벤질)하이드록실아민(247 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(230 ㎎)로부터 7.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.48-7.52 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 240.1, 242.2 (M+H+).
화합물 43: 3,3,3-트리플루오로-N-(4-플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00063
표제 화합물 43을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(162 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(223 ㎎)로부터 27% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.29 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 280.3 (M+H+).
화합물 44: N-(4-클로로벤질)-3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00064
표제 화합물 44를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-클로로벤질)하이드록실아민(271 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(330 ㎎)로부터 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33-7.36 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 296.7 (M+H+).
화합물 45: N-(3,5-디플루오로벤질)-3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00065
표제 화합물 45를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(183 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(223 ㎎)로부터 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.82-6.84 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS (m/z) 298.3 (M+H+).
화합물 46: 3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)프로펜아미드
Figure pct00066
표제 화합물 46을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,4,5-트리플루오로벤질)하이드록실아민(305 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(330 ㎎)로부터 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.44 (brs, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 316.3 (M+H+).
화합물 47: N-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00067
표제 화합물 47을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)하이드록실아민(200 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(244 ㎎)로부터 14% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.72 (s, 1H), 6.09 (bs, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 276.3 (M+H+).
화합물 48: 3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00068
표제 화합물 48을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)하이드록실아민(150 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(168 ㎎)로부터 8.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). LC-MS (m/z) 282.3 (M+H+).
화합물 49: 3,3,3-트리플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸-N-(티오펜-2-일메틸)프로판아미드
Figure pct00069
표제 화합물 49를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(티오펜-2-일메틸)하이드록실아민(100 ㎎) 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(170 ㎎)로부터 5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.28-7.30 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). LC-MS (m/z) 268.3 (M+H+).
화합물 50: N-벤질-N-((에톡시카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00070
5 ㎖의 무수 DCM 중의 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol) 및 DIEA(0.25 ㎖, 1.5 mmol)의 냉각된 용액에 에틸 카보노클로리데이트(130.2 ㎎, 1.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/10)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 화합물 50(243 ㎎, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 294.4 (M+H+).
화합물 51: N-(벤조일옥시)-N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00071
표제 화합물 51을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 벤조일 클로라이드(168 ㎎, 1.2 mmol), DIEA(0.25 ㎖, 1.5 mmol)로부터 65% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 7.1, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 326.4 (M+H+).
화합물 52: N,N'-(말로닐비스(옥시))비스(N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드)
Figure pct00072
3 ㎖의 무수 DCM 중의 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol) 및 피리딘(158.2 ㎎, 2 mmol)의 냉각된 용액에 말로닐 디클로라이드(140.95 ㎎, 0.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/10)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 화합물(237.5 ㎎, 83%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.29 (m, 6H), 7.22-7.24 (m, 4H), 4.87 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 1.52 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.15 (s, 12H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
LC-MS (m/z) 511.6 (M+H+).
화합물 53: N,N'-(숙시닐비스(옥시))비스(N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드)
Figure pct00073
표제 화합물 53을 화합물 52에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 숙시닐 디클로라이드(72 ㎎, 0.5 mmol) 및 피리딘(158.2 ㎎, 2 mmol)으로부터 85% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 525.7 (M+H+).
화합물 54: N,N'-(이소프탈로일비스(옥시))비스(N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드)
Figure pct00074
표제 화합물 54를 화합물 52에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 이소프탈로일 디클로라이드(101 ㎎, 0.5 mmol) 및 피리딘(158.2 ㎎, 2 mmol)으로부터 78% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 10H), 4.93 (s, 4H), 1.42 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.06 (s, 12H), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 573.7 (M+H+).
화합물 55: N,N'-(2,5,8,11-테트라옥사도데칸디오일비스(옥시))비스(N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드)
Figure pct00075
표제 화합물 55를 화합물 52에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), (에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일)비스(카보노클로리데이트)(137.5 ㎎, 0.5 mmol) 및 피리딘(0.12 ㎖, 1.5 mmol)으로부터 22% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.33 (m, 10H), 4.91 (s, 4H), 4.29-4.42 (m, 6H), 3.67-3.74 (m, 6H), 1.56 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.17 (s, 12H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 645.8 (M+H+).
화합물 56: N-벤질-2,2-디메틸-N-((피페리딘-1-카보닐)옥시)부탄아미드
Figure pct00076
표제 화합물 56을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 피페리딘-1-카보닐 클로라이드(177.12 ㎎, 1.2 mmol), DIEA(0.33 ㎖, 2.0 mmol)으로부터 93% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.26-7.34 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.54-1.59 (m, 6H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 333.4 (M+H+).
화합물 57: N-(([1,4'-비피페리딘]-1'-카보닐)옥시)-N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00077
표제 화합물 57을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 하이드로클로라이드(320.64 ㎎, 1.2 mmol) 및 DIEA(0.6 ㎖)로부터 83% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.32 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.96-2.17 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.50-1.54 (m, 5H), 1.14 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 416.6 (M+H+).
화합물 58: N-벤질-2,2-디메틸-N-((페녹시카보닐)옥시)부탄아미드
Figure pct00078
표제 화합물 58을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(330 ㎎, 1.49 mmol), 페닐 카보노클로리데이트(349.4 ㎎, 1.79 mmol) 및 TEA(0.41 ㎖, 2.98 mmol)로부터 54% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.25 (m, 8H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 342.4 (M+H+).
화합물 59: N-벤질-N-((이소부톡시카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00079
표제 화합물 59를 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(330 ㎎, 1.49 mmol), 이소부틸 카보노클로리데이트(304 ㎎, 1.79 mmol) 및 TEA(0.41 ㎖, 2.98 mmol)로부터 96% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 322.4 (M+H+).
화합물 60: N-벤질-2,2-디메틸-N-(니코티노일옥시)부탄아미드
Figure pct00080
표제 화합물 60을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 피리딘-3-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(178 ㎎, 1 mmol) 및 TEA(0.42 ㎖, 3 mmol)로부터 56% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 0.8 Hz, 5.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 1.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 327.4 (M+H+).
화합물 61: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-((에톡시카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00081
표제 화합물 61을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(170 ㎎, 0.66 mmol), 에틸 카보노클로리데이트(106 ㎎, 0.99 mmol), TEA(0.13 ㎖, 0.99 mmol)로부터 17% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 0.83-0.78 (m, 2H). LC-MS (m/z) 332.4 (M+H+).
화합물 62: N-(3,5-디플루오로벤질)-2,2-디메틸-N-(니코티노일옥시)부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00082
표제 화합물 62를 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(200 ㎎, 0.77 mmol), 피리딘-3-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(150 ㎎, 0.84 mmol) 및 TEA(0.22 ㎖, 1.54 mmol)로부터 67% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.20 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H). LC-MS (m/z) 365.4 (M+H+).
화합물 63: ((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)메틸 피발레이트
Figure pct00083
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된, 50 ㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크(3-necked round bottom flask)에, N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(880 ㎎, 4 mmol), K2CO3(1.1 g, 8 mmol) 및 DMF(10 ㎖)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 DMF(5 ㎖) 중의 클로로메틸 피발레이트(1.8 g, 12 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/20)에 의해 정제시켜 화합물 63(100 ㎎, 7.4%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.33 (m, 4H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
화합물 64: ((N-(3,5-디플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미도-3,4-d2)옥시)메틸 피발레이트
Figure pct00084
표제 화합물 64를 화합물 63에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(150 ㎎, 0.58 mmol), 클로로메틸 피발레이트(173 ㎎, 1.16 mmol), Cs2CO3(282 ㎎, 0.87 mmol) 및 피리딘(22.8 ㎎, 0.5 mmol)으로부터 12.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.82-6.87 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.75-0.79 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374.4 (M+H+).
화합물 65: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-(((2-메톡시에톡시)카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00085
표제 화합물 65를 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(150 ㎎, 0.58 mmol), 2-메톡시에틸 카보노클로리데이트(173 ㎎, 1.16 mmol)로부터 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.57-1.51(m, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.81 - 0.73 (m, 2H). LC-MS (m/z) 362.4 (M+H+).
화합물 66: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-(((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00086
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된, 50 ㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-올(360 ㎎, 3 mmol), 피리딘(284 ㎎, 3.6 mmol) 및 DCM(10 ㎖)을 넣은 다음 0℃에서 트리포스젠(311 ㎎, 1.05 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 DCM(2 ㎖) 중의 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(520 ㎎, 2 mmol) 및 TEA(455 ㎎, 4.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해 정제시켜 밝은 적색 오일로서 화합물 66(700 ㎎, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.82 (m, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 406.4 (M+H+).
화합물 67: N-((2,5,8,11-테트라옥사도데카노일)옥시)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2
Figure pct00087
표제 화합물 67을 화합물 66에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드-3,4-d2(520 ㎎, 2 mmol), 피리딘(758 ㎎), 트리포스젠(758 ㎎) 및 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄-1-올(1.3 g, 8 mmol)로부터 8% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 6H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.80-0.75 (m, 2H). LC-MS (m/z) 405.5 (M+H+).
화합물 68: N-벤질-N-((비스(디메틸아미노)포스포릴)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00088
N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎)를 4 ㎖의 무수 DMF에 용해시키고, 60 ㎎의 NaH(오일 중 60%)를 N2 하에서 0℃에서 가하고 30분간 교반하였다. N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미딕 클로라이드(116 ㎎)를 가하고 혼합물을 실온에서 가온되게 하고 11시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수로 급냉시키고 EA로 추출하고, 합한 유기층을 수, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 68(106.5 ㎎, 30%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.27-7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 356.4 (M+H+).
화합물 69: 디벤질 (((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)메틸)포스페이트
Figure pct00089
표제 화합물 69를 화합물 68에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 피리딘(758 ㎎), NaH(60 ㎎) 및 디벤질(클로로메틸) 포스페이트(424.7 ㎎, 1.3 mmol)로부터 28% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33-7.37 (m, 10H), 7.27-7.30 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 512.6 (M+H+).
화합물 70: 디메틸 ((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)포스포네이트
Figure pct00090
표제 화합물 70을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 디메틸 포스포로클로리데이트(173.38 ㎎, 1.2 mmol) 및 피리딘(0.12 ㎖, 1.5 mmol)으로부터 56% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.28-7.37 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 333.3 (M+H+).
화합물 71: ((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)포스폰산
Figure pct00091
5 ㎖의 무수 DCM 중의 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(318 ㎎, 1.44 mmol) 및 TEA(0.2 ㎖, 1.44 mmol)의 냉각된 용액에 포스포릴 트리클로라이드(0.13 ㎖, 1.44 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0.5 ㎖의 수를 가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. Pre-HPLC에 의해 정제시켜 화합물(30 ㎎, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m 3H), 5.04 (s, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 300.1 (M+H-).
화합물 72: N-벤질-2,2-디메틸-N-((5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)옥시)부탄아미드
Figure pct00092
N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(110.5 ㎎), 비오틴-COOH(183 ㎎) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(191.7 ㎎)의 혼합물을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 0.45 ㎖의 DIEA를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. pre-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 72(72 ㎎, 32%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.22 (m, 6H), 5.56 (bs, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.42 (d, J = 87.7 Hz, 2H), 3.13 (bs, 1H), 2.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (bs, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 448.6 (M+H+).
화합물 73: N-벤질-N-((4-하이드록시벤질)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00093
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된, 50 ㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(330 ㎎) 및 무수 DMF(10 ㎖)를 넣었다. 상기 혼합물에 NaH(120 ㎎, 오일 중 60%)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 4-(브로모메틸)페닐 아세테이트(510 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 및 40℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1 ㎖의 수를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 컬럼(EA/PE = 1/6)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 화합물 73(300 ㎎, 61.4%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 5H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 328.4 (M+H+).
화합물 74: N-벤질-3,3-디플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00094
표제 화합물 74를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(127 ㎎), 3,3-디플루오로-2,2-디메틸프로판산(110 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(152 ㎎)로부터 53% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.34-7.41 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.27 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.38 (t, J = 1.2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 244.3 (M+H+).
화합물 75: N-(3,5-디플루오로벤질)-3,3-디플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00095
표제 화합물 75를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(127 ㎎), 3,3-디플루오로-2,2-디메틸프로판산(110 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(152 ㎎)로부터 50% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.82-6.86 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.25 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.39 (t, J = 1.2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 280.2 (M+H+).
화합물 76: N-(3,5-디플루오로벤질)-4-플루오로-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00096
표제 화합물 76을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(361 ㎎), 3,3-디플루오로-2,2-디메틸프로판산(330 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(343 ㎎)로부터 50% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H). LC-MS (m/z) 276.3 (M+H+).
화합물 77: N-벤질-2,2-디메틸-N-(피발로일옥시)부탄아미드
Figure pct00097
표제 화합물 77을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 피발로일 클로라이드(144 ㎎, 1.2 mmol), 및 피리딘(0.12 ㎖, 1.5 mmol)으로부터 66% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 5H), 1.14 (s, 8H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+).
화합물 79: tert-부틸 (S)-(1-((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00098
무수 DCM(10 ㎖) 중의 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol, 1 당량), N-Boc-L-발린(239.36 ㎎, 1.1 mmol, 1.1 당량), DCC(247.6 ㎎, 1.2 mmol) 및 DMAP(24.4 ㎎, 0.2 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/5)에 의해 정제시켜 화합물 79를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 5H). LC-MS (m/z) 421.6 (M+H+).
화합물 80: N-((L-발릴)옥시)-N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00099
0℃에서 DCM(4 ㎖)에 용해된 화합물(200 ㎎)의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 생성물 80을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 13.7, 11.8, 6.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 321.4 (M+H+).
화합물 81: tert-부틸 (S)-2-(((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00100
표제 화합물 81을 화합물 79에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), Boc-프롤린(236.7 ㎎, 1.1 mmol), DCC(247.6 ㎎, 1.2 mmol) 및 DMAP(24.4 ㎎, 0.2 mmol)로부터 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5H), 4.94 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 419.5(M+H+).
화합물 82: N-벤질-N-((디메틸글리실)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00101
표제 화합물 82를 화합물 79에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), 디메틸글리신(153.5 ㎎, 1.1 mmol), DCC(247.6 ㎎, 1.2 mmol) 및 DMAP(24.4 ㎎, 0.2 mmol)로부터 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 307.4 (M+H+).
화합물 83: N-((L-세릴)옥시)-N-벤질-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00102
tert-부틸 (S)-(1-((N-벤질-2,2-디메틸부탄아미도)옥시)-3-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 화합물 79에 대해 개략된 과정에 따라 N-벤질-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(221 ㎎, 1 mmol), Boc-L-Ser(tBu)-OH(574.8 ㎎, 2.2 mmol), EDCI(460 ㎎, 2.4 mmol)로부터 35% 수율로 제조하였다.
상기 N-Boc 화합물(200 ㎎)을 0℃에서 DCM(4 ㎖)에 용해시키고 TFA(0.5 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 생성물 83을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 5.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 309.4 (M+H+).
화합물 84: N-벤질-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00103
표제 화합물 84를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 n-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(137 ㎎), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(195 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(163 ㎎)로부터 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H), 4.81-4.95 (m, 2H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.61-2.82 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H). LC-MS (m/z) 331.4 (M+H+).
화합물 85: N-(4-플로오로벤질)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00104
표제 화합물 85를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(4-플루오로벤질)하이드록실아민(106 ㎎), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(200 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(169 ㎎)로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 1.96 - 1.69 (m, 4H). LC-MS (m/z) 349.4 (M+H+).
화합물 86: N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00105
표제 화합물 86을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)하이드록실아민(119 ㎎), 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(200 ㎎), 및 옥살릴 클로라이드(169 ㎎)로부터 38% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 6.78-6.72 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H). LC-MS (m/z) 367.4 (M+H+).
화합물 87: N-(3,5-디플루오로벤질)-N-((에톡시카보닐)옥시)-2,2-디메틸부탄아미드
Figure pct00106
표제 화합물 87을 화합물 50에 대해 개략된 과정에 따라 N-(3,5-디플루오로벤질)-N-하이드록시-2,2-디메틸부탄아미드(500 ㎎), 에틸 카보노클로리데이트(232.24 ㎎), TEA(0.5 ㎖)로부터 87% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (ddd, J = 8.9, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 330.4 (M+H+).
생체내 약물학
마우스 EAE 모델에 대한 효과
C57/BL6 마우스를 MOG35-55(마이엘린 올리고덴드로사이트 당단백질의 아미노산 35-55)로 면역시켜 CNS의 마이엘린에 대한 자가면역 반응을 유도함으로써 다발성 경화증의 마우스 EAE 모델을 확립시켰다. 면역반응은 마이엘린, 및 후속적으로 뉴런에 대한 손상을 유발하여, 동물 마비를 발생시킨다.
SIR1-365를 음식물에 의해 10 g/㎏으로 전달하고 FTY-720을 양성 대조용으로서 사용하였다. 마우스에게 FTY-720 함유 음료수 또는 SIR1-365 함유 사료를, 28 연속일 동안 1차 면역화 2일 전에 먹였다. 1차 면역화후 8일째에 채점을 시작하였다. 결과는 SIR1-365가 EAE 마우스에서 질병 점수를 현저하게 감소시킴을 나타내었다.
병리학적 연구의 결과는 척수의 마이엘린 파괴가 SIR1-365에 의해 보호됨을 나타내었다. 3개의 상이한 척수 영역을 섹션화하고 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였으며, 척수 손상을 채점하고 정량분석하였다. SIR1-365 함유 먹이의 공급은 EAE 모델에서 자가면역 반응에 의해 유도된 척수 손상을 보호하였다. 음식물 중에 10 g/㎏(음식물 킬로그램당 화합물 10 g)으로 공급된 SIR1-365는 EAE-유도된 마이엘린 손상 및 동물 마비를 현저하게 감소시켰다.
결론: 마우스 다발성 경화증 모델에서, SIR1-365는 자가면역에 의해 유도된 마이엘린 손상의 상당한 감소를 입증하였다.
마우스 SIRS 모델에 대한 효과
전신 염증반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)이 선행된 패혈증은 위독한 환자의 주요 사망 원인이다. TNF-α는 간의 RIP1-RIP3 매개된 세포사멸괴사의 유도에 의해 SIRS 병인에 핵심 매개인자로서 기능한다. RIP1의 키나제 활성의 봉쇄는 마우스에서 유전학적으로 또는 선택적인 억제제에 의해 TNF-α-유도된 SIRS를 예방하였다.
SIR1-365를 3가지의 상이한 용량: 1, 3 및 10 ㎎/㎏으로 경구 위관영양에 의해 C57BI/6J 마우스에게 단일 용량으로서 투여하였다. TNF-α를 SIR1-365 투여후 2분째에 정맥내로 전달하였다. 대조군(비히클 제공된) 중 87.5%(8마리 중 7마리)의 마우스가 36시간 이내에 사망한 반면, 같은 기간에 1 ㎎/㎏으로 SIR1-365가 제공된 마우스의 50%(8마리 중 4마리) 및 3 ㎎/㎏으로 SIR1-365가 제공된 마우스의 25%(8마리 중 2마리)가 사망하였다. 그러나, 10 ㎎/㎏의 SIR1-365는 SIRS에 의해 유발된 사망률을 완전히 예방하였다.
결론: C57BI/6J 마우스에서, SIR1-365의 경구 투여는 TNFα-유도된 사망률을 용량-의존적인 방식으로 예방하였으며, 10 ㎎/㎏의 용량에서 완전히 예방되었다.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109

Claims (20)

  1. 괴사, 페롭토시스(ferroptosis), 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제의 하기 구조를 갖는 전구약물 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00110

    여기에서 R은 CO(R3), PO(OR4)2 또는 COR5이다:
    Figure pct00111

    상기 식에서:
    R1은 C5 또는 C6 아릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고;
    R3은 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고;
    R4 및 R4'는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    R5는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00112
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
    (b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
    (c) 치환되거나 비치환된 피리미딘; 또는
    (d) 치환되거나 비치환된 티오펜인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ,
    R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 3,5 디플루오로페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는, 각각 1-4 F 원자로 임의로 플루오르화된 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로프-2-에닐 또는 1,1-디메틸프로프-2-이닐인 화합물; 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 OEt, 피리딘, OEtOMe, 또는 OEtOEtOMe인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 COC(CH3)3인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 중수소 동위원소를 포함하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 2 또는 4개의 중수소 동위원소를 포함하는 1,1-디메틸프로필인 화합물.
  11. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 하기 구조를 갖는 아미드 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 설폰아미드, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 설폰아미드 또는 입체이성질체:
    Figure pct00113

    상기 식에서:
    R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R2는, 각각 1-4 F 원자로 임의로 플루오르화된 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로프-2-에닐 또는 1,1-디메틸프로프-2-이닐이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 할라이드-치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    하나 이상의 중수소 동위원소를 포함하는 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 2 또는 4개의 중수소 동위원소를 포함하는 1,1-디메틸프로필인 화합물.
  15. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 설폰아미드 또는 전구약물:
    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118
  16. 제1항, 제11항 또는 제15항의 전구약물 및 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 상응하는 억제제의 혼합물, 또는 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제인 제11항 또는 제15항의 화합물 및 그의 전구약물의 혼합물.
  17. 치료 유효량의, 단위 투여형의 제1항, 제11항, 제15항 또는 제16항의 화합물 또는 혼합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서, 상기 억제를 위한 약제의 제조에서 제1항, 제11항 또는 제15항의 화합물 또는 제16항의 혼합물 또는 제17항의 조성물의 용도.
  19. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서 상기 억제에 사용하기 위한, 또는 상기 억제가 필요한 사람에서 상기 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항, 제11항 또는 제15항의 화합물 또는 제16항의 혼합물 또는 제17항의 조성물.
  20. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에게 제1항, 제11항 또는 제15항의 화합물 또는 제16항의 혼합물 또는 제17항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증 억제 방법.
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