CN113272272A - Rip1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抑制细胞坏死的酰胺,包括相应的磺酰胺、其前药和药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。所述化合物被应用于药物组合物、制造和使用方法，包括用有效量的化合物或组合物治疗有其需要的人，并检测产生的该人的健康或状况的改善。

Description

RIP1抑制剂
引言
肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB激活在免疫系统和炎症反应中起主要作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是一种参与介导核因子κB(NF-κB)激活、凋亡和坏死性凋亡(necroptosis)的多功能信号转导物。RIP1的激酶活性关键地参与介导坏死性凋亡—坏死性细胞死亡的胱天蛋白酶不依赖性途径。Holler等人，Nat Immunol 2000；1:489–495；Degterev等人，Nat Chem Biol 2008；4:313–321。
坏死性凋亡在包括缺血性脑损伤、神经退行性疾病和病毒感染的各种病理形式的细胞死亡中起作用。Dunai等人,2011年12月,Pathol.Oncol.Res.:POR 17(4):791–800。RIP1激酶活性的小分子抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)可以阻止坏死性凋亡。Degterev等人，Nat Chem Biol 2005；1:112–119。
RIP1可以有助于D-1免疫治疗抗性(例如，Manguso等人，2017Nature547，413-418)，并且可以起控制肿瘤免疫的检查点激酶的作用(例如，Wang等人，癌症细胞(CancerCell)34，757-774，2018年11月12日)。
相关专利公开包括：US 9974762、US 10092529、US6756394、US8278344、US2012122889、US2009099242、US2010317701、US2011144169、US20030083386、US20120309795、WO2009023272、WO2010075290、WO2010075561、WO2012125544。
发明概述
本发明提供是坏死、铁死亡、人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)或相关适应症的抑制剂的化合物及其前药，其通常在肠或血液中被水解以产生相应的抑制剂。这些抑制剂提供出乎意料的异常代谢稳定性，肝微粒体数据和PK数据证明了这一点。
在一个方面，本发明提供一种坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的前药化合物，所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或立体异构体；所述化合物的结构为：
Figure BDA0003140411560000021
其中R是CO(R3)、PO(OR4)2或COR5：
Figure BDA0003140411560000022
其中：
R1是C5或C6芳基；
R2是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子；
R3是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子；
R4和R4’独立地是H或CH3；
R5是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子。
在实施方案中：
-所述化合物的结构为：
Figure BDA0003140411560000023
R1是：(a)取代或未取代的苯基；
(b)取代或未取代的2-、3-或4-吡啶；
(c)取代或未取代的嘧啶；或
(d)取代或未取代的噻吩。
R1是卤素取代或未取代的苯基；
R1是3,5二氟苯基；
R2是1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丙-2-烯基或1,1-二甲基丙-2-炔基，各自任选地被1-4个F原子氟化；
R3是OEt、吡啶、OEtOMe或OEtOEtOMe；
R5是COC(CH3)3；
-所述化合物包含一种或多种氘同位素；和/或
-R2是1,1-二甲基丙基，并且所述化合物包含2或4个氘同位素。
在另一方面，本发明提供是坏死、铁死亡、RIP1或相关适应症的抑制剂的酰胺化合物，或其前药，所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、磺酰胺或立体异构体；所述化合物的结构为：
Figure BDA0003140411560000031
其中：
R1是卤素取代或未取代的苯基；
R2是1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丙-2-烯基或1,1-二甲基丙-2-炔基，各自任选地被1-4个F原子氟化。
在实施方案中：
R1是卤素取代或未取代的苯基；
所述化合物包含一种或多种氘同位素。
R2是包含2或4个氘同位素的1,1-二甲基丙基。
在另一方面，本发明提供是坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的化合物，或者其磺酰胺或其前药，分别为表1或2的结构的化合物，特别是化合物2、13、15、19、26、27、28、29、30和31，更特别是化合物13和26。
在另一方面，本发明提供所公开的前药和相应的坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的混合物，或所公开的是坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的化合物和其前药的混合物。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其优选以单位形式和剂量包含所公开的化合物或混合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供所公开的化合物、混合物或组合物在制备用于在有其需要的人中抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供所公开的化合物、混合物或组合物用于在有其需要的人中抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的用途，或在制备有其需要的人的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的方法，其包括向有其需要的人给予所公开的化合物、混合物或组合物。
在实施方案中，相关的适应症是例如脑损伤、神经退行性疾病、病毒感染、免疫耐受和癌症如在胰腺癌和黑色素瘤中促进肿瘤免疫。
本发明涵盖本文叙述的具体实施方案的所有组合，就好像每个组合已经被费力地叙述一样。
本发明的具体实施方案的描述
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将被建议给本领域的技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有公开、专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
术语“烷基”是指选自1-18、或1-12、或1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)和1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。烷基基团的其他实例包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
低级烷基是指1-8个，优选1-6个，更优选1-4个碳原子；低级烯基或炔基是指2-8、2-6或2-4个碳原子。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2-18、或2-12、或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团的实例可以选自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2-18、或2-12、或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如，双环和三环)基团的饱和和部分不饱和的环状烃基团的烃基团。例如，环烷基基团可以是3-12、或3-8、或3-6个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以是3-12、或3-8、或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。双环环烷基基团的实例包括排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系的双环，或排列成选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环的具有7-12个环原子的那些。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但是不完全共轭，并且不是如本文所定义的芳族的芳族。
术语“芳基”在本文中是指选自以下的基团：5-和6-元碳环芳族环，例如苯基；双环体系如7-12元双环体系，其中至少一个环是例如选自萘、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉的碳环和芳族；以及三环体系如10-15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳族，例如芴。
例如，芳基基团选自与5-至7-元环烷基或杂环稠合的5-和6-元碳环芳族环，所述杂环任选包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是当碳环芳族环与杂环稠合时，连接点在碳环芳族环上，并且当碳环芳族环与环烷基基团稠合时，连接点可以在碳环芳族环上或在环烷基基团上。由取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子而衍生自其名称以“基”结尾的单价多环烃基团的二价基团是通过在相应的单价基团的名称上加上“亚”来命名，例如具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。
术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指F、Cl、Br或I。
术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳的5-至7-元芳族单环；
包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳并且其中至少一个环为芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中的8-至12-元双环；和
包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳并且其中至少一个环为芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中的11-至14-元三环。
例如，杂芳基基团包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂环芳族环。对于其中仅一个环包含至少一个杂原子的这种稠合双环杂芳基环体系，连接点可以在杂芳族环或在环烷基环上。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。
杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为优先1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、肉啉基(cinnolinyl)、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4-至12-元单环、双环和三环的饱和和部分不饱和环的环，该环除了1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子之外，还包含至少一个碳原子。“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，其与5-、6-和/或7-元环烷基、碳环芳族或杂芳族环稠合，条件是当杂环与碳环芳族或杂芳族环稠合时，连接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环上。
“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接点在杂环上。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。连接点可以是杂环中的碳或杂原子。杂环不是本文所定义的杂芳基。
杂环的实例包括但不限于(从指定为优先1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基(oxiranyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、硫杂丙环基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、1,1-二氧代硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环体系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文中的术语“稠合环”是指多环体系，例如双环或三环体系，其中两个环共享仅两个环原子和一个键。稠合环的实例可以包括如上所述的稠合双环环烷基环，例如排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系的双环的具有7至12个环原子的那些；如上所述的稠合双环芳基环，例如7至12元双环芳基环体系，如上所述的稠合三环芳基环，例如10至15元三环芳基环体系；如上所述的稠合双环杂芳基环，例如8-至12-元双环杂芳基环，如上所述的稠合三环杂芳基环，例如11-至14-元三环杂芳基环；以及如上所述的稠合双环或三环杂环基环。
在实施方案中，取代基选自任选取代的杂原子和任选取代的、任选杂化的、任选环状的C1-C18烃基，特别地其中任选取代的、任选杂化的、任选环状的C1-C18烃基是任选取代的、任选杂化的、任选环状的烷基、烯基或炔基，或任选取代的、任选杂化的芳基；和/或任选取代的杂原子是卤素、任选取代的羟基(例如烷氧基、芳基氧基)、任选取代的酰基(例如甲酰基、烷酰基、氨基甲酰基、羧基、酰胺基)、任选取代的氨基(例如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、磺酰胺基)、任选取代的硫醇(例如巯基、烷基硫醇、芳基硫醇)、任选取代的亚磺酰基或磺酰基(例如烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基)、硝基或氰基。
在实施方案中，取代基选自：卤素、-R'、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR'-SO2NR'"、-NR"CO2R'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数量为零至三个，其中具有零、一个或两个取代基的那些基团是特别优选的。R'、R"和R'"各自独立地是指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、被一至三个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被一至三个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R"与相同的氮原子连接时，它们可以与氮原子组合以形成5-、6-或7-元环。因此，-NR'R"包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，“烷基”包括例如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)的基团，并且当芳基基团为1,2,3,4-四氢化萘时，它可以被取代或未取代的(C3-C7)螺环烷基基团取代。(C3-C7)螺环烷基基团可以以与本文中定义的“环烷基”相同的方式被取代。
优选的取代基选自：卤素、-R'、-OR'、＝O、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-SO2NR"R'"、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN和-NO2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'和R"如上所定义。
优选的取代基在本文中公开并且在表、结构，实施例和权利要求中举例说明，并且可以应用于本发明的不同化合物，即，任何给定化合物的取代基可以与其他化合物组合使用。
在具体的实施方案中，适用的取代基是独立地取代或未取代的杂原子、取代或未取代的0-3个杂原子的C1-C6烷基、取代或未取代的0-3个杂原子的C2-C6烯基、取代或未取代的0-3个杂原子的C2-C6炔基、或取代或未取代的0-3个杂原子的C6-C14芳基，其中每个杂原子独立地为氧、磷、硫或氮。
在更具体的实施方案中，适用的取代基独立地是醛、醛亚胺、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮、卤素(halogens)、氨基甲酰基、羰基、甲酰胺基、羧基、氰基、酯、卤代(halo)、卤代甲酰基、氢过氧基、羟基、亚胺、异氰化物、异氰酸酯(iscyante)、N-叔丁氧基羰基、硝酸酯、腈、亚硝酸酯、硝基、亚硝基、磷酸酯、膦酰基、硫化物、磺酰基、磺基、巯基、硫醇、硫氰基、三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。
化合物可包含不对称中心，因此可以以对映异构体形式存在。当化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外以非对映异构体形式存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有这些可能的立体异构体，如基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另有具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指明异构体组成时，均包括所有可能的异构体。
术语“基本上纯的”是指目标立体异构体包含按重量计不超过35％，例如不超过30％，进一步例如不超过25％，甚至进一步例如不超过20％的任何其他立体异构体(多种其他立体异构体)。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”是指目标立体异构体包含按重量计不超过10％，例如不超过5％，例如不超过1％的任何其他立体异构体(多种其他立体异构体)。
当化合物包含烯烃双键时，除非另有说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
某些化合物可能以不同的氢连接点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。在适用的情况下也旨在包括酮和烯醇形式二者，单独地以及它们的混合物。
将反应产物彼此分离和/或从起始材料中分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的期望产物通过本领域普通技术分离和/或纯化(下文中分离)至期望的均一性程度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异分离成它们单个非对映异构体。通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应，通过将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物、分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯的对映异构体，可以将对映异构体分离。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离。
单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体，可以通过使用诸如使用旋光拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物而获得。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法进行分离和离析(isolate)，合适的方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物、分离非对映异构体，以及转化为纯的立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本纯的或富集的立体异构体。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如选自盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸的盐，例如选自苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐如乙酸盐和与HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可根据由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液制备加成盐，例如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以使用各种合成方法而无需过度实验来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐给予公认有此需要的受试者。
“有效量”是指有效“治疗”受试者的疾病或病症的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐的量，和正在寻求的在某种程度上会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，例如在给予时足以防止一种或多种所治疗状况或病症的症状的发展或在一定程度上缓解一种或多种所治疗状况或病症的症状的量。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“至少一个取代基”包括例如1至4个，例如1至3个，进一步为1或2个取代基。例如，本文的“至少一个取代基R16"”包括1至4个，例如1至3个，进一步为1或2个选自本文所述的R16的取代基。
主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可单独使用或与至少一种其他治疗剂组合使用用于治疗。在一些实施方案中，化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以与至少一种另外的治疗剂组合使用。本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂以单一剂型或作为单独剂型给予。当作为单独剂型给予时，至少一种其他治疗剂可以在本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐的给药之前、同时或之后给予。
还提供包含主题化合物和其立体异构体，和其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
包含主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入的储库(implantedreservoir)给予，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于具体的宿主以及正给予活性成分的条件的性质和严重程度。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过本领域众所周知的任何方法制备。
主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以以固体剂型如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒和粉末口服给予，或以液体剂型如酏剂、糖浆、乳液、分散液和悬浮液口服给予。本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型如分散液、悬浮液或溶液肠胃外给予。其他剂型作为局部给药的软膏、乳膏、滴剂、透皮贴剂或粉末，作为眼部给药的眼用溶液或悬浮液形式，即滴眼液，作为吸入或鼻内给药的气雾剂喷雾或粉末组合物，或作为直肠或阴道给药的乳膏、软膏、喷雾或栓剂也可被用于给予本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐。
也可以使用包含本文公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的明胶胶囊以及粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊均可制成缓释产品，以在一段时间内连续释放药物。压制的片剂可以是糖涂覆的或薄膜涂覆的以掩盖任何不愉快的味道并保护片剂不受大气影响，也可以是肠溶衣涂覆的，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可以进一步包含至少一种选自着色剂和调味剂的试剂，以增加患者的接受度。
通常，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二醇可以是用于肠胃外溶液的合适载体的实例。用于肠胃外给药的溶液可包含本文所述的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂，以及如果需要的话至少一种缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，可以是合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可以用作合适的稳定剂的实例。另外，肠胃外溶液还可包含至少一种例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇的防腐剂。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其可以与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶的络合物)可以用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料如D&C Yellow#10。合适的药学上可接受的载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol，本领域的标准参考文献中进行了描述。
对于通过吸入给药，主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以方便地以气雾喷雾形式从加压包装或喷雾器中递送。主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以以被配制的粉末形式递送，并且粉末组合物可以借助吹入式粉末吸入器装置被吸入。用于吸入的一种示例性递送系统可以是计量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成在至少一种合适的例如选自碳氟化合物和烃的推进剂中的本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的悬浮液或溶液。
对于眼部给药，可将眼用制剂配制成在适当的眼用媒介物(vehicle)中含有适当重量百分比的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液，使得主题化合物及其立体异构体及其至少一种药学上可接受的盐与眼表面接触保持足够的时间段，以使该化合物渗透到角膜和眼睛的内部区域。
用于本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的有用药物剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服悬浮液。
给予的剂量将取决于因素如接受者的年龄、健康状况和体重、疾病的程度、同时治疗的类型(如果有的话)、治疗的频率以及期望效果的性质。通常，活性成分的日剂量可以例如每天从0.1至2000毫克不等。例如，每天一次或多次10-500毫克可能对获得期望的结果有效。
在一些实施方案中，大量的单位胶囊可以通过各自用例如100毫克本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的粉末、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准的两片硬明胶胶囊制备。
在一些实施方案中，可以制备化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物，并借助于正排量泵将其注入明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。
在一些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位包含例如100毫克化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适合于通过注射给药的肠胃外组合物可以通过将1.5重量％的本文公开的化合物和/或至少一种对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐在10体积％的丙二醇中搅拌制备。用注射用水将溶液调至预期体积并进行灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性悬浮液用于口服给药。例如，可以使用每5毫升的水性悬浮液包含100毫克的细分化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，100毫克的羧甲基纤维素钠，5毫克的苯甲酸钠，1.0克的山梨糖醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升香兰素。
当化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐逐步给予或与至少一种其他治疗剂联合给予时，通常可以使用相同的剂型。当药物以物理组合给予时，应根据组合药物的相容性选择剂型和给药途径。因此，术语“共同给药”应理解为包括至少两种药剂同时或顺序给药，或供选择地作为至少两种活性成分的固定剂量组合给药。
本文公开的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分组合给予。
将主题化合物掺入药物组合物或制剂中。该组合物将包含药学上可接受的稀释剂和/或载体，即生理上相容且基本不含致病性杂质的稀释剂或载体。合适的用于制备可给药组合物的赋形剂或载体以及方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington'sPharmaceutical Science,Mack Publishing Co,NJ(1991)的公开中有更详细的描述。该组合物也可以是本领域已知的控释或缓释组合物的形式。对于许多应用，主题化合物用于早晨/白天定量给予，夜间不给予。
主题化合物本身可以使用，或者以它们药学上可接受的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等的形式使用。当化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望的碱获得盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望的酸获得盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸(hydriodic)或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式离析母体化合物再生。化合物的母体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是对于本发明的目的，盐与化合物的母体形式等同。
除了盐形式，本发明提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化为本发明的化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更易于给予。例如，通过口服给药，它们可能比母体药物具有更高的生物利用度。前药比母体药物也可能具有在药物组合物中改善的溶解度。多种前药衍生物在本领域中是已知的，例如那些依赖于前药的水解裂解或氧化活化的衍生物。前药的一个非限制性实例是本发明的化合物，其以酯(“前药”)的形式给予，但随后被代谢水解为羧酸，即活性实体。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，并且旨在落入本发明的范围内。
一些主题化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体均旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素，例如氘，例如-CD3、CD2H或CDH2代替甲基。例如，可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对化合物进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在被包括在本发明的范围内。
化合物通常以“治疗有效量”给予，即研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的引发组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主题化合物的量。术语“治疗有效量”包括在给予时足以防止正治疗状况或病症的一种或多种症状的发展或在一定程度上缓解正治疗状况或病症的一种或多种症状的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
通常通过向受试者给予有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物进行接触，包括上述各种实施方案。尽管最佳剂量是化合物特异性的，并且对于每种化合物通常经验确定，但是通常调整给药以达到约0.1至50，优选0.5至10，更优选1至10mg/kg的治疗剂量。
术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性材料，并与合适的药物赋形剂结合。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下为丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(按重量计约0.1％至约50％，或优选按重量计约1％至约40％)，其余为各种媒介物或载体和有助于形成期望剂型的加工助剂。单位剂量制剂优选为每单位约5、10、25、50、100、250、500或1,000mg。在一个具体的实施方案中，单位剂型包装在适于顺序使用的多包装中，例如包含至少6、9或12个单位剂型的片的泡罩包装。
还可以将主题组合物与不同的化合物共配制和/或共给予以治疗程序性细胞死亡。
表1活性化合物
Figure BDA0003140411560000161
Figure BDA0003140411560000171
Figure BDA0003140411560000181
坏死抑制活性
# EC<sub>50</sub> # EC<sub>50</sub> # EC<sub>50</sub>
1 1-1000nM 21 1-1000nM 41 1-10uM
2 1-1000nM 22 1-10uM 42 1-1000nM
3 1-1000nM 23 1-1000nM 43 1-1000nM
4 1-1000nM 24 1-1000nM 44 1-1000nM
5 1-1000nM 25 1-1000nM 45 1-1000nM
6 1-1000nM 26 1-1000nM 46 1-10uM
7 1-1000nM 27 1-1000nM 47 1-1000nM
8 1-10uM 28 1-1000nM 48 1-10uM
9 1-1000nM 29 1-1000nM 49 1-1000nM
10 1-10uM 30 1-1000nM 74 1-1000nM
11 1-10uM 31 1-1000nM 75 1-1000nM
12 1-1000nM 32 1-1000nM 76 1-10uM
13 1-1000nM 33 1-10uM 84 1-1000nM
14 1-1000nM 34 1-1000nM 85 1-10uM
15 1-1000nM 35 1-1000nM 86 1-1000nM
16 1-1000nM 36 1-1000nM
17 1-1000nM 37 1-10uM
18 1-1000nM 38 1-10uM
19 1-1000nM 39 1-100uM
20 1-1000nM 40 1-10uM
铁死亡抑制活性，1um阈值活性，外推的
# EC<sub>50</sub> # EC<sub>50</sub> # EC<sub>50</sub>
1 1-10uM 21 1-10uM 41 1-10uM
2 1-10uM 22 1-10uM 42 1-10uM
3 1-10uM 23 1-10uM 43 1-10uM
4 1-10uM 24 1-10uM 44 1-10uM
5 1-10uM 25 1-10uM 45 1-10uM
6 1-10uM 26 1-10uM 46 1-10uM
7 1-10uM 27 1-10uM 47 1-10uM
8 1-10uM 28 1-10uM 48 1-10uM
9 1-10uM 29 1-10uM 49 1-10uM
10 1-10uM 30 1-10uM 74 1-10uM
11 1-10uM 31 1-10uM 75 1-10uM
12 1-10uM 32 1-10uM 76 1-10uM
13 1-10uM 33 1-10uM 84 1-10uM
14 1-10uM 34 1-10uM 85 1-10uM
15 1-10uM 35 1-10uM 86 1-10uM
16 1-10uM 36 1-10uM
17 1-10uM 37 1-10uM
18 1-10uM 38 1-10uM
19 1-10uM 39 1-10uM
20 1-10uM 40 1-10uM
表2.活性前药
Figure BDA0003140411560000201
Figure BDA0003140411560000211
Figure BDA0003140411560000221
Figure BDA0003140411560000231
表2.活性前药
化合物 EC50(nM)
50 69.62 65 37.2
51 283.8 66 46.0
52 42.23 67 58.5
53 85.5 68 1620
54 465.7 69 弱
55 99.29 70 1695
56 弱 71 28.71
57 弱 72 159.3
58 45.1 73 489
59 44.8 77 6832
60 83.5 79 1432
61 127.5 80 24.24
62 45.3 81 3252
63 62.9 82 115.5
64 91.4 83 898
87 67.8
前药增强的代谢稳定性：肝微粒体(L)、肝细胞(H)和PK
# L H PK # L H PK # L H PK
50 + + + 62 + + + 74 + + +
51 + + + 63 + + + 75 + + +
52 + + + 64 + + + 76 + + +
53 + + + 65 + + + 77 + + +
54 + + + 66 + + + 78 + + +
55 + + + 67 + + + 79 + + +
56 + + + 68 + + + 80 + + +
57 + + + 69 + + + 81 + + +
58 + + + 70 + + + 82 + + +
59 + + + 71 + + + 83 + + +
60 + + + 72 + + + 87 + + +
61 + + + 73 + + +
代表性代谢稳定性数据I；+，外推的。
Figure BDA0003140411560000251
代表性代谢稳定性数据II，+，外推的。
Figure BDA0003140411560000261
代表性PK数据
Figure BDA0003140411560000262
注：a：剂量为60mg/Kg微功率，
前药化合物的代表性PK日期
Figure BDA0003140411560000271
与我们的细胞坏死测定的IC50相关的hRIP1激酶测定的代表性IC50：
化合物编号 细胞活力测定，EC50(nM) 人RIP1激酶测定，IC50(nM)
13 <100nM <100nM
35 1-1000nM 100-1000nM
20 <100nM <100nM
38 1-10000nM 100-1000nM
84 <100nM <100nM
86 1-1000nM <100nM
24 1-1000nM 100-1000nM
48 1-10000nM 100-1000nM
23 1-1000nM <100nM
16 1-1000nM <100nM
合成
化合物1：N-(2-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的制备
Figure BDA0003140411560000272
试剂和条件；(a)(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯，1N NaOH，TBAB，DCM；(b)TFA，DCM；(c)2,2-二甲基丁酰基氯，NaHCO3水溶液，THF，H2O。
将(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(70mg)和1-(溴甲基)-2-氟苯(56.7mg)溶解在CH2Cl2(7ml)中。向混合物中加入1M NaOH(0.33ml)和四丁基溴化铵(4.83mg)，并在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用水洗涤并用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以得到((叔丁氧基羰基)氧基)(2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.37(m,4H),4.52(s,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H)。
将上述中间体溶解在CH2Cl2(2ml)中，在0℃下添加TFA(0.5ml)。将混合物在室温搅拌2h并浓缩，以得到N-(2-氟苄基)羟胺(80mg)，为TFA盐，其无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述中间体溶解在THF(3ml)和水(3ml)中，并加入1ml饱和NaHCO3水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(40mg)并搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物1(32mg，总收率45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),4.96(s,2H),1.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,7H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)240.3(M+H+)。
化合物2：N-(3-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000281
根据关于化合物1概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(70mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(56.7mg)和2,2-二甲基丁酰氯(40.2mg)以35％的收率制备标题化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),4.87(s,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(s,6H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)240.4(M+H+)。
化合物3：N-(2-氯苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000282
根据关于化合物1概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(70mg)、1-(溴甲基)-2-氯苯(61.5mg)和2,2-二甲基丁酰氯(40.2mg)以33％的收率制备标题化合物3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.33(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),5.01(s,2H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(s,6H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)256.4(M+H+)。
化合物4：N-(3-氯苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000291
根据关于化合物1概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(70mg)、1-(溴甲基)-3-氯苯(61.5mg)和2,2-二甲基丁酰氯(40.2mg)以30％的收率制备标题化合物4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.26(m,3H),7.19-7.16(m,1H),4.85(s,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(s,6H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)256.3(M+H+)。
化合物5：N-(3-溴苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000292
根据关于化合物1概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(70mg)、1-溴-3-(溴甲基)苯(75mg)和2,2-二甲基丁酰氯(40.2mg)以30％的收率制备标题化合物5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.40(m,2H),7.23–7.19(m,2H),4.83(s,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,6H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)300.2,302.4(M+H+)。
化合物6：N-苄基-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000293
将正苄基羟胺盐酸盐(81.8mg)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(80mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(147.2mg)的混合物溶解于无水DMF(2mL)中，并添加0.27mL的DIEA。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,3H),7.30-7.27(m,2H),4.89(s,2H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)262.2(M+H+)。
化合物7：N-苄基-N-羟基新戊酰胺
Figure BDA0003140411560000301
将正苄基羟胺盐酸盐(50mg)溶于1ml THF/H2O(1:1)和0.25ml饱和NaHCO3水溶液中。将溶液冷却至0℃，加入新戊酰氯(37.5mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过制备TLC(pre-TLC)纯化，以得到化合物7(130mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.32(m,3H),7.31-7.29(m,2H),4.93(s,2H),1.33–1.31(m,9H).LC-MS(m/z)208.3(M+H+)。
化合物8：N-羟基-2,2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000302
根据关于化合物1概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(119mg)、2-(溴甲基)吡啶(88mg)和2,2-二甲基丁酰氯(68mg)以31％的收率制备标题化合物8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝4.6Hz,1H),7.75–7.65(m,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),4.97(s,2H),1.78(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(s,6H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)223.5(M+H+)。
化合物9：N-(2,3-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000303
试剂和条件：(a)：NH2OH*HCl；Na2CO3；(b)：BH3 Py；(c)2,2-二甲基丁酰氯，NaHCO3，THF/H2O，0℃30分钟，室温，16h。
将2,3-二氟苯甲醛(400mg，2.81mmol)和羟胺盐酸盐(215.15mg，3.10mmol，1.1当量)在室温下在混合溶液(THF/EtOH/H2O，4/10/2mL)中搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，以得到(E)-2,3-二氟苯甲醛肟，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步(400mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.22–7.13(m,1H),7.08(tdd,J＝8.0,4.8,1.5Hz,1H)。
(E)-2,3-二氟苯甲醛肟(400mg)和8M吡啶-硼烷络合物(0.64mL)在5ml EtOH和2mLTHF中的混合物，并保持低于5℃。滴加10％HCl(6.5mL)。然后将混合物加热30分钟至室温。将混合物用Na2CO3中和，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，以得到粗产物N-(2,3-二氟苄基)羟胺(310mg)，其不经纯化直接用于下一步。
将N-(2,3-二氟苄基)羟胺(100mg)溶解在2mL的THF/H2O(1:1)和0.44ml的饱和NaHCO3水溶液中。将溶液冷却至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(92mg)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物9.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-7.13(m,3H),4.96(s,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,3H),1.24(s,6H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)258.3(M+H+)。
化合物10：N-羟基-2,2-二甲基-N-(2,4,6-三氟苄基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000311
根据关于化合物9概述的程序，由2,4,6-三氟苯甲醛(400mg)、羟胺盐酸盐(191mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.625mL)和2,2-二甲基丁酰氯(125mg)以30％的收率制备标题化合物10。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.61-6.69(m,2H)，4.96(s,2H),1.67(q,J＝7.5Hz,3H),1.24(s,6H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)276.3(M+H+)。
化合物11：N-羟基-2,2-二甲基-N-((全氟苯基)甲基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000312
根据关于化合物9概述的程序，由2,3,4,5,6-五氟苯甲醛(400mg)、羟胺盐酸盐(156mg)，8M吡啶-硼烷络合物(0.5mL)和2,2-二甲基丁酰氯(35mg)以33％的收率制备标题化合物11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.97(s,2H),1.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)312.3(M+H+)。
化合物12：N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000321
根据关于化合物9概述的程序，由3-氟-5-甲酰基苄腈(400mg)、羟胺盐酸盐(232mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.6mL)和2,2-二甲基丁酰氯(353mg)以33％的收率制备标题化合物12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43(s,1H),7.29-7.32(m,2H),4.89(s,2H),1.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(s,6H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)265.4(M+H+)。
化合物13：N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000322
根据关于化合物9概述的程序，由3,5-二氟苯甲醛(400mg)、羟胺盐酸盐(215.3mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.7mL)和2,2-二甲基丁酰氯(360mg)以43％的收率制备标题化合物13。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),7.09(td,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.95–6.86(m,2H),4.66(s,2H),1.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.13(s,6H),0.72(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)258.4(M+H+)。
化合物14：N-(2,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000323
根据关于化合物14概述的程序，由2,5-二氟苯甲醛(400mg)、羟胺盐酸盐(215.3mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.7mL)和2,2-二甲基丁酰氯(223mg)以43％的收率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89-7.02(m,3H),4.97(s,2H),1.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)258.3(M+H+)。
化合物15：N-(4-氯苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000331
根据关于化合物9概述的程序，由4-氯苯甲醛(300mg)、羟胺盐酸盐(163mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.53mL)和2,2-二甲基丁酰氯(314mg)以40％的收率制备标题化合物15。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31-7.34(m,2H),7.18-7.25(m,2H),4.85(s,2H),1.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)256.3(M+H+)。
化合物16：N-(4-氯-3-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000332
根据关于化合物9概述的程序，由N-(4-氯-3-氟苄基)羟胺(300mg)和2,2-二甲基丁酰氯(252mg)以61.4％的收率制备标题化合物16。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,9.6Hz,1H)7.03-7.06(m,1H),4.85(s,2H),1.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,6H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)274.7(M+H+)。
化合物17：N-(3-氯-5-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000333
根据关于化合物9概述的程序，由N-(3-氯-5-氟苄基)羟胺(300mg)和2,2-二甲基丁酰氯(252mg)以65％的收率制备标题化合物17。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10(s,1H),7.04(dt,1H,J＝2.0Hz,8.4Hz),6.93-6.96(m,1H),4.85(s,2H),1.68(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(s,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)274.4(M+H+)。
化合物18：N-(4-溴苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000334
根据关于化合物9概述的程序，由4-溴苯甲醛(400mg)、羟胺盐酸盐(165mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.56mL)和2,2-二甲基丁酰氯(358mg)以40％的收率制备标题化合物18。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(s,2H),1.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,6H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)300.2,302.3(M+H+)。
化合物19：N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁-3-烯酰胺
Figure BDA0003140411560000341
将正苄基羟胺盐酸盐(140mg)，2,2-二甲基丁-3-烯酸(100mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(252mg)的混合物溶解于无水DMF(5mL)，并添加0.45mL的DIEA。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过制备HPLC(pre-HPLC)纯化，以得到化合物19(14mg，7.3％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.24(m,4H),6.03(dd,J＝17.7,10.5Hz,1H),5.08(dt,J＝13.5,2.5Hz,2H),4.85(s,2H),1.36(d,J＝1.3Hz,6H).LC-MS(m/z)220.4(M+H+)。
化合物20：N-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000342
根据关于化合物9概述的程序，由2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(250mg)、羟胺盐酸盐(130mg)、8M吡啶-硼烷络合物(0.35mL)和2,2-二甲基丁酰氯(544mg)以40％的收率制备标题化合物20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(d,1H,J＝7.6Hz),4.87(s,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,4H),2.04-2.11(m,2H),1.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(s,6H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)262.4(M+H+)。
化合物21：N-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000343
根据关于化合物9概述的程序，由N-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)羟胺(200mg)和2,2-二甲基丁酰氯(189mg)以86％的收率制备标题化合物21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.72(s,1H),4.90(s,2H),2.30(s,3H),2.08(s,3H),1.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,6H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)256.14(M+H+)。
化合物22：N-羟基-2,2-二甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000351
根据关于化合物9概述的程序，由N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)羟胺(200mg)和2,2-二甲基丁酰氯(284mg)以15％的收率制备标题化合物22。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.76(bs,1H),7.28(d,J＝8.2MHz,1H),6.81(d,J＝5.76Hz,1H),4.56(bs,2H),1.68(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(s,6H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)242.4(M+H+)。
化合物23：N-羟基-2,2-二甲基-N-(噻吩-3-基甲基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000352
根据关于化合物9概述的程序，由N-(噻吩-3-基甲基)羟胺(200mg)和2,2-二甲基丁酰氯(289mg)以15％的收率制备标题化合物23。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(dd,J＝3.2Hz,5.2Hz,1H),7.23-7.24(m,1H),7.07(dd,J＝1.2Hz,4.8Hz,1H),4.88(s,2H),1.68(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(s,6H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)228.3(M+H+)。
化合物24：N-羟基-2,2-二甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000353
根据关于化合物9概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(185mg)、5-(溴甲基)-2-甲基噻唑(140mg)和2,2-二甲基丁酰氯(130mg)以29％的收率制备标题化合物24。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),4.88(s,2H),2.63(s,3H),1.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(s,6H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)243.3(M+H+)。
化合物25：N-(环己-1-烯-1-基甲基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000361
根据关于化合物9概述的程序，由(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(275mg)、1-(溴甲基)环己-1-烯(187mg)和2,2-二甲基丁酰氯(175mg)以28％的收率制备标题化合物25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.63-5.66(m,1H),4.21(s,2H),2.03-2.07(m,2H),1.91-1.95(m,2H),1.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.63-1.66(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.25(s,6H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)226.3(M+H+)。
化合物26：N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000362
在室温下在D2下将2,2-二甲基丁-3-烯酸(5.0g)和氧化铂(250mg)的氚代甲醇(methan(2H)ol)(25mL)溶液搅拌3小时。滤出催化剂，并用氚代甲醇洗涤。真空浓缩滤液，以得到2,2-二甲基丁-3-烯酸-3,4-d2(5.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),1.40-1.46(m,1H),1.04(s,6H),0.80–0.70(m,2H)。
在氩气下，在0℃在20分钟内将草酰氯(8.06g，63.5mmol，1.5当量)加入到2,2-二甲基丁-3-烯酸-3,4-d2(5.0g，42.3mmol，1当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后真空浓缩，以得到中间体酰基氯(acid chloride)，为浅黄色自由流动的液体。将N-(3,5-二氟苄基)羟胺(6.12g，38.5mmol)和Et3N(10.6mL)的无水DCM(87mL)溶液冷却至0℃，并加入上述酰基氯的无水DCM(5mL)溶液。将混合物搅拌1h，并在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EA/PE＝1/5)，以得到化合物26(4.4g，44％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),7.10(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),4.66(s,2H),1.65–1.57(m,1H),1.13(s,6H),0.74-0.68(m,2H).LC-MS(m/z)260.3(M+H+)。
化合物27：N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000371
根据关于化合物26概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(250mg)和2,2-二甲基丁酰基-3,4-d2氯化物(258.5mg)以43％的收率制备标题化合物27。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),7.32–7.26(m,2H),7.25–7.19(m,3H),4.64(s,2H),1.60(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.12(s,6H),0.71(q,J＝7.2Hz,2H).LC-MS(m/z)224.3(M+H+)。
化合物28：N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,3,4,4-d4
Figure BDA0003140411560000372
在室温，在D2下，将2,2-二甲基丁-3-炔酸(200mg)和氢氧化钯(10mg)的氚代甲醇(2mL)溶液搅拌3小时。滤出催化剂，并用氚代甲醇洗涤。真空浓缩滤液，以得到2,2-二甲基丁-3,3,4,4-d4酸(156mg，75％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22–1.17(m,6H),0.90–0.84(m,1H)。
在氩气下，在0℃在2分钟内将草酰氯(0.17mL)添加到2,2-二甲基丁-3,3,4,4-d4酸(156mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后真空浓缩，得到中间体酰基氯，为浅黄色自由流动的液体，其无需纯化即可直接用于下一步骤。
将正苄基羟胺盐酸盐(207mg)的无水DCM(5mL)溶液冷却至0℃，并加入上述酰基氯的无水DCM(2mL)溶液。将混合物搅拌1h，并在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EA/PE＝1/5)，以得到化合物28(99mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,5H),4.90(s,2H),1.25(s,6H),0.85–0.78(m,1H).LC-MS(m/z)226.3(M+H+)。
化合物29：N-(4-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,3,4,4-d4
Figure BDA0003140411560000373
根据关于化合物28概述的程序，由N-(4-氟苄基)羟胺(235mg)、2,2-二甲基丁-3,3,4,4-d4酸(220mg)和草酰氯(349mg)以30.1％的收率制备标题化合物29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.31(m,2H),7.02-7.07(m,2H),4.86(s,2H),1.25(s,6H),0.79-0.83(m,1H).LC-MS(m/z)244.4(M+H+)。
化合物30：N-羟基-2,2-二甲基-N-((苯基-d5)甲基-d2)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000381
试剂和条件：(a)(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯，1N NaOH，TBAB，DCM；(b)TFA，DCM；(c)2，2-二甲基丁酰氯，NaHCO3水溶液，THF，H2O。将(叔丁氧基羰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(400mg)和1-(溴甲基-d2)苯-2,3,4,5,6-d5(100mg)溶解在CH2Cl2(4ml)中。向混合物中加入1M NaOH(2ml)和四丁基溴化铵(25.2mg)，并在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用水洗涤并用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以得到((叔丁氧基羰基)氧基)((苯基-d5)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯(510mg，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.44(s,9H)。
将上述中间体溶解在CH2Cl2(10ml)中，在0℃下加入TFA(3ml)。将混合物在室温搅拌4h并浓缩，以得到N-(2,3,5-三氟苄基)羟胺(354mg)，为TFA盐，其无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述中间体溶解在THF(2.5ml)和水(2.5ml)中，并加入1ml饱和NaHCO3水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入2,2-二甲基丁酰氯(0.24mL)并搅拌过夜。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物30(124mg，总收率35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(s,6H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)229.4(M+H+)。
化合物31：N-羟基-2,2-二甲基-N-((苯基-d5)甲基-d2)丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000382
根据关于化合物30概述的程序，由N-((苯基-d5)甲基-d2)羟胺(552mg)、2,2-二甲基丁-3,4-d2酸(550mg)和草酰氯(886mg)以18％的收率制备标题化合物31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.66-1.69(m,1H),1.27(s,6H),0.83-0.89(m,2H).LC-MS(m/z)231.4(M+H+)。
化合物32：N-苄基-N-羟基-2-甲基-2-(1-甲基环丙基)丙酰胺
Figure BDA0003140411560000391
在氩气下，在0℃在2分钟内将草酰氯(102.3mg，0.732mmol，2.2当量)添加至2-甲基-2-(1-甲基环丙基)丙酸(52mg，0.366mmol，1当量)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩，以得到中间体酰基氯，为浅黄色自由流动的液体。将正苄基羟胺盐酸盐(58.4mg，0.366mmol)的溶液溶于1ml THF/H2O(1:1，体积/体积)和0.22ml饱和NaHCO3水溶液中。将溶液冷却至0℃，加入2-甲基-2-(1-甲基环丙基)丙酰氯(59mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物32(136mg，40％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.24(m,5H),5.04(s,2H),1.14(s,6H),1.03(s,3H),0.71–0.66(m,2H),0.39(q,J＝4.8Hz,2H).LC-MS(m/z)248.4(M+H+)。
化合物33：N-苄基-N-羟基环戊烷甲酰胺
Figure BDA0003140411560000392
将正苄基羟胺盐酸盐(100mg)溶于2ml THF/H2O(1:1)和0.4ml饱和NaHCO3水溶液中。将该溶液冷却至0℃，加入环戊烷羰基氯(91.5mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以得到化合物33。(59mg，43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.39(m,2H),7.28-7.32(m,3H),4.88(s,2H),2.84-2.90(m,1H),1.74-1.92(m,6H),1.54-1.63(m,2H).LC-MS(m/z)220.3(M+H+)。
化合物34：N-苄基-N-羟基-1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000401
根据关于化合物32概述的程序由N-苄基羟胺盐酸盐(72mg)，1-(三氟甲基)环戊烷-1-羧酸(100mg)和草酰氯(104mg)以28％的收率制备标题化合物34。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31-7.40(m,3H),7.27-7.30(m,2H),4.92(s,2H),2.43-2.50(m,2H),2.14-2.21(m,2H),1.64-1.75(m,4H).LC-MS(m/z)288.3(M+H+)。
化合物35：N-苄基-N-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000402
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(48mg)、1-(三氟甲基)环丁烷-1-羧酸(50mg)和草酰氯(113mg)以30％的收率制备标题化合物35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.29(m,3H),7.30–7.25(m,2H),4.82(s,2H),2.73(dd,J＝22.8,10.0Hz,2H),2.50(t,J＝10.2Hz,2H),2.16–2.02(m,1H),1.91–1.78(m,1H).LC-MS(m/z)274.3(M+H+)。
化合物36：N-苄基-N-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000403
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(100mg)、1-甲基环己烷-1-羧酸(100mg)和草酰氯(134mg)以19.2％的收率制备标题化合物36。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35-7.39(m,2H),7.29-7.32(m,3H),4.94(s,2H),2.10-2.15(m,2H),1.46-1.57(m,5H),1.33-1.41(m,3H),1.25(s,3H).LC-MS(m/z)248.3(M+H+)。
化合物37：N-苄基-N-羟基环己烷甲酰胺
Figure BDA0003140411560000404
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(229mg)、环己烷甲酸(300mg)和草酰氯(519.46mg)以30.2％的收率制备标题化合物37。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.25(m,5H),4.84(s,2H),2.52-2.36(m,1H),1.87–1.41(m,7H),1.36–1.12(m,3H).LC-MS(m/z)243.3(M+H+)。
化合物38：N-苄基-1-乙基-N-羟基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000411
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(254mg)、1-乙基环丙烷-1-羧酸(200mg)和草酰氯(334mg)以53％的收率制备标题化合物38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(brs,1H),7.36-7.40(m,2H),7.28-7.33(m,3H),5.01(s,2H),1.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.99(m,2H),0.65-0.68(m,2H).LC-MS(m/z)220.4(M+H+)。
化合物39：1-乙基-N-(4-氟苄基)-N-羟基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000412
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-氟苄基)羟胺(230mg)和1-乙基环丙烷-1-羰基氯(222mg)以27％的收率制备标题化合物39。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.29(m,2H),7.04-7.09(m,2H),4.97(s,2H),1.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.98(m,2H),0.66-0.69(m,2H).LC-MS(m/z)238.3(M+H+)。
化合物40：N-(4-氯苄基)-1-乙基-N-羟基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000413
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-氯苄基)羟胺(247mg)和1-乙基环丙烷-1-羰基氯(230mg)以20％的收率制备标题化合物40。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.37(m,2H),7.22-7.24(m,2H),4.97(s,2H),1.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.96-0.99(m,2H),0.66-0.68(m,2H).LC-MS(m/z)254.7(M+H+)。
化合物41：N-(3,5-二氟苄基)-1-乙基-N-羟基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000421
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)羟胺(247mg)和1-乙基环丙烷-1-羰基氯(230mg)以7.5％的收率制备标题化合物41。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.81-6.86(m,2H),6.73-6.79(m,1H),4.97(s,2H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.96-0.98(m,2H),0.66-0.69(m,2H).LC-MS(m/z)256.3(M+H+)。
化合物42：N-(4-溴苄基)-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000422
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-溴苄基)羟胺(247mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(230mg)以7.5％的收率制备标题化合物42。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48-7.52(m,2H),7.17-7.20(m,2H),4.83(s,2H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)240.1,242.2(M+H+)。
化合物43：3,3,3-三氟-N-(4-氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000423
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-氟苄基)羟胺(162mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(223mg)以27％的收率制备标题化合物43。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.29(m,2H),7.03-7.07(m,2H),4.83(s,2H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)280.3(M+H+)。
化合物44：N-(4-氯苄基)-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000424
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-氯苄基)羟胺(271mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(330mg)以33％的收率制备标题化合物44。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.36(m,2H),7.23-7.25(m,2H),4.86(s,2H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)296.7(M+H+)。
化合物45：N-(3,5-二氟苄基)-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000431
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)羟胺(183mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(223mg)以34％的收率制备标题化合物45。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.82-6.84(m,2H),6.74-6.80(m,1H),4.85(s,2H),1.55(s,6H).LC-MS(m/z)298.3(M+H+)。
化合物46：3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基-N-(3,4,5-三氟苄基)丙酰胺(propenamide)
Figure BDA0003140411560000432
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,4,5-三氟苄基)羟胺(305mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(330mg)以34％的收率制备标题化合物46。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.95(t,2H,J＝6.8Hz),6.44(brs,1H),4.79(s,2H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)316.3(M+H+)。
化合物47：N-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000433
根据关于化合物32概述的程序，由N-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)羟胺(200mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(244mg)以14％的收率制备标题化合物47。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.72(s,1H),6.09(bs,1H),4.89(s,2H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)276.3(M+H+)。
化合物48：3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)丙酰胺
Figure BDA0003140411560000441
根据关于化合物32概述的程序，由N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)羟胺(150mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(168mg)以8.2％的收率制备标题化合物48。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),2.24(s,3H),1.54(s,6H).LC-MS(m/z)282.3(M+H+)。
化合物49：3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺
Figure BDA0003140411560000442
根据关于化合物32概述的程序，由N-(噻吩-2-基甲基)羟胺(100mg)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯(170mg)以5％的收率制备标题化合物49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.30(m,1H),7.05-7.06(m,1H),6.98-7.00(m,1H),5.01(s,2H),1.53(s,6H).LC-MS(m/z)268.3(M+H+)。
化合物50：N-苄基-N-((乙氧基羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000443
向冷却的N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)和DIEA(0.25ml，1.5mmol)的5ml无水DCM溶液中加入氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)(130.2mg，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法(EA/PE＝1/10)纯化，以得到化合物50(243mg，83％)，为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,5H),4.90(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(s,6H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)294.4(M+H+)。
化合物51：N-(苯甲酰氧基)-N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000451
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、苯甲酰氯(168mg，1.2mmol)、DIEA(0.25ml，1.5mmol)以65％的收率制备标题化合物51。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.15(m,1H),7.97–7.93(m,2H),7.64(ddd,J＝7.1,4.8,1.2Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),7.32–7.29(m,3H),5.02(s,2H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.18(s,6H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)326.4(M+H+)。
化合物52：N,N'-(丙二酰基双(氧基))双(N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺)
Figure BDA0003140411560000452
向冷却的N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)和吡啶(158.2mg，2mmol)的3mL无水DCM溶液中添加丙二酰二氯(140.95mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法(EA/PE＝1/10)纯化，以得到化合物(237.5mg，83％)，为无色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.29(m,6H),7.22-7.24(m,4H),4.87(s,4H),3.41(s,2H),1.52(q,J＝7.6Hz,4H),1.15(s,12H),0.80(t,J＝7.6Hz,6H)。
LC-MS(m/z)511.6(M+H+)。
化合物53：N,N'-(琥珀酰双(氧基))双(N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺)
Figure BDA0003140411560000453
根据关于化合物52概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、琥珀酰二氯(72mg，0.5mmol)和吡啶(158.2mg，2mmol)以85％的收率制备标题化合物53。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.25(m,4H),4.87(s,2H),2.63(s,2H),1.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.15(s,6H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)525.7(M+H+)。
化合物54：N,N'-(间苯二甲酰基双(氧基))双(N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺)
Figure BDA0003140411560000461
根据关于化合物52概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、间苯二甲酰二氯(101mg，0.5mmol)和吡啶(158.2mg，2mmol)以78％的收率制备标题化合物54。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(t,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.19–7.16(m,10H),4.93(s,4H),1.42(q,J＝7.5Hz,4H),1.06(s,12H),0.72(t,J＝7.5Hz,6H).LC-MS(m/z)573.7(M+H+)。
化合物55：N,N'-(2,5,8,11-四氧杂十二烷二酰基双(氧基))双(N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺)
Figure BDA0003140411560000462
根据关于化合物52概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基)双(氯甲酸酯)(137.5mg，0.5mmol)和吡啶(0.12mL，1.5mmol)以22％的收率制备标题化合物55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.33(m,10H),4.91(s,4H),4.29-4.42(m,6H),3.67-3.74(m,6H),1.56(q,J＝7.6Hz,4H),1.17(s,12H),0.78(t,J＝7.6Hz,6H).LC-MS(m/z)645.8(M+H+)。
化合物56：N-苄基-2,2-二甲基-N-((哌啶-1-羰基)氧基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000471
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、哌啶-1-羰基氯(177.12mg，1.2mmol)、DIEA(0.33ml,2.0mmol)以93％的收率制备标题化合物56。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.34(m,5H),3.47(s,2H),3.28(s,2H),1.54-1.59(m,6H),1.36-1.46(m,2H),1.17(s,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)333.4(M+H+)。
化合物57：N-(([1,4'-双哌啶]-1'-羰基)氧基]-N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000472
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(320.64mg，1.2mmol)和DIEA(0.6ml)以83％的收率制备标题化合物57。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.32(m,3H),7.23-7.25(m,2H),4.25-4.40(m,1H),3.85-4.00(m,1H),3.58-3.69(m,2H),3.16-3.21(m,1H),2.91-3.03(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.25(d,J＝11.2Hz,2H),1.96-2.17(m,4H),1.57-1.68(m,3H),1.50-1.54(m,5H),1.14(s,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)416.6(M+H+)。
化合物58：N-苄基-2,2-二甲基-N-((苯氧羰基)氧基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000481
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(330mg，1.49mmol)、氯甲酸苯酯(349.4mg，1.79mmol)和TEA(0.41ml，2.98mmol)以54％的收率制备标题化合物58。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.25(m,8H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(d,J＝1.0Hz,1H),4.98(s,2H),1.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,6H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)342.4(M+H+)。
化合物59：N-苄基-N-((异丁氧基羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000482
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(330mg，1.49mmol)、氯甲酸异丁酯(304mg，1.79mmol)和TEA(0.41ml，2.98mmol)以96％的收率制备标题化合物59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,5H),4.90(s,2H),4.02(d,J＝6.7Hz,2H),1.98(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.16(s,6H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)322.4(M+H+)。
化合物60：N-苄基-2,2-二甲基-N-(烟酰氧基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000483
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、吡啶-3-羰基氯盐酸盐(178mg，1mmol)和TEA(0.42ml，3mmol)以56％的收率制备标题化合物60。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.86(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),8.23(dt,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝0.8Hz,5.2Hz,5.6Hz,1H),7.28-7.31(m,5H),5.04(s,2H),1.56(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)327.4(M+H+)。
化合物61：N-(3,5-二氟苄基)-N-((乙氧基羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000491
根据关于化合物50概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(170mg，0.66mmol)、氯甲酸乙酯(106mg，0.99mmol)、TEA(0.13mL，0.99mmol)以17％的收率制备标题化合物61。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89–6.81(m,2H),6.72(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.59-1.53(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(s,6H),0.83-0.78(m,2H).LC-MS(m/z)332.4(M+H+)。
化合物62：N-(3,5-二氟苄基)-2,2-二甲基-N-(烟酰氧基)丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000492
根据关于化合物50概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(200mg，0.77mmol)、吡啶-3-羰基氯盐酸盐(150mg，0.84mmol)和TEA(0.22ml，1.54mmol)以67％的收率制备标题化合物62。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.77(m,1H),4.97(s,2H),1.53-1.59(m,1H),1.20(s,6H),0.82-0.86(m,2H).LC-MS(m/z)365.4(M+H+)。
化合物63：新戊酸((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)甲酯
Figure BDA0003140411560000501
将N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(880mg，4mmol)、K2CO3(1.1g，8mmol)和DMF(10mL)置于50ml 3颈圆底烧瓶中，用氮气惰性气氛吹扫并维持。将所得溶液在室温搅拌10分钟。随后在室温下滴加新戊酸氯甲酯(1.8g，12mmol)的DMF(5ml)溶液。将混合物再搅拌4小时。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO2)并真空浓缩。通过硅胶色谱法(EA/PE＝1/20)纯化，以得到化合物63(100mg，7.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.33(m,4H),7.22-7.25(m,1H),5.63(s,2H),4.92(s,2H),1.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(s,9H),1.19(s,6H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)336.4(M+H+)。
化合物64：新戊酸((N-(3,5-二氟苄基)-2,2-二甲基丁酰胺基-3,4-d2)氧基)甲酯
Figure BDA0003140411560000502
根据关于化合物63概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(150mg，0.58mmol)、新戊酸氯甲酯(173mg，1.16mmol)、Cs2CO3(282mg，0.87mmol)和吡啶(22.8mg，0.5mmol)以12.5％的收率制备标题化合物64。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.82-6.87(m,2H),6.67-6.73(m,1H),5.64(s,2H),4.87(s,2H),1.58-1.62(m,1H),1.20(s,6H),1.19(s,9H),0.75-0.79(m,2H).LC-MS(m/z)374.4(M+H+)。
化合物65：N-(3,5-二氟苄基)-N-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000511
根据关于化合物50概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(150mg，0.58mmol)、氯甲酸2-甲氧基乙酯(173mg，1.16mmol)以收率制备标题化合物65。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86–6.79(m,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.45–4.40(m,2H),3.64–3.59(m,2H),3.37(s,3H),1.57-1.51(m,1H),1.16(s,6H),0.81–0.73(m,2H).LC-MS(m/z)362.4(M+H+)。
化合物66：N-(3,5-二氟苄基)-N-(((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000512
将2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-醇(360mg，3mmol)、吡啶(284mg，3.6mmol)和DCM(10mL)置于50ml 3颈圆底烧瓶中，用氮气惰性气氛吹扫并维持，然后在0℃加入三光气(311mg，1.05mmol)。将混合物在室温搅拌1h。向该溶液中加入N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(520mg，2mmol)和TEA(455mg，4.5mmol)的DCM(2ml)溶液。将混合物在室温搅拌3h，用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法(EA/PE＝1/3)纯化，以得到化合物66(700mg，86％)，为浅红色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.82(m,2H),6.76–6.68(m,1H),4.85(s,2H),4.48–4.43(m,2H),3.80–3.72(m,2H),3.66–3.63(m,2H),3.57–3.52(m,2H),3.37(s,3H),1.59–1.52(m,1H),1.18(s,6H),0.80(q,J＝7.0Hz,2H).LC-MS(m/z)406.4(M+H+)。
化合物67：N-((2,5,8,11-四氧杂十二烷酰基)氧基)-N-(3,5-二氟苄基)-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2
Figure BDA0003140411560000521
根据关于化合物66概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺-3,4-d2(520mg，2mmol)、吡啶(758mg)、三光气(758mg)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.3g，8mmol)以8％的收率制备标题化合物67。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87–6.80(m,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.44–4.40(m,2H),3.76–3.72(m,2H),3.68–3.59(m,6H),3.53–3.50(m,2H),3.35(s,3H),1.57-1.51(m,1H),1.16(s,6H),0.80-0.75(m,2H).LC-MS(m/z)405.5(M+H+)。
化合物68：N-苄基-N-((双(二甲基氨基)磷酰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000522
将N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg)溶解在4ml无水DMF中，在0℃下在N2下加入60mg NaH(60％在油中)，并搅拌30min。加入N,N,N',N'-四甲基磷酰二酰胺氯(Tetramethylphosphorodiamidic chloride)(116mg)，将混合物加热至室温并搅拌11h。将混合物用冷水淬灭并用EA萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到产物68(106.5mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27-7.35(m,5H),5.19(s,2H),2.76(s,3H),2.72(s,3H),2.57(s,3H),2.54(s,3H),1.66(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,6H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)356.4(M+H+)。
化合物69：(((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)甲基)磷酸二苄酯
Figure BDA0003140411560000531
根据关于化合物68概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、吡啶(758mg)，NaH(60mg)和(氯甲基)磷酸二苄酯(424.7mg，1.3mmol)以28％的收率制备标题化合物69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.37(m,10H),7.27-7.30(m,5H),5.64(s,1H),5.60(s,1H),5.40(s,1H),5.37(s,1H),5.11(s,1H),5.09(s,1H),4.90(s,2H),1.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.14(s,6H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)512.6(M+H+)。
化合物70：((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)膦酸二甲酯
Figure BDA0003140411560000532
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、磷酸氯二甲酯(173.38mg，1.2mmol)和吡啶(0.12ml，1.5mmol)以56％的收率制备标题化合物70。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.37(m,5H),5.07(s,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),1.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(s,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)333.3(M+H+)。
化合物71：((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)膦酸
Figure BDA0003140411560000533
向冷却的N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(318mg，1.44mmol)和TEA(0.2mL，1.44mmol)的5ml无水DCM溶液中加入三氯氧磷(0.13mL，1.44mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并加入0.5mL水并保持搅拌2h。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过制备HPLC法纯化，以得到化合物(30mg，7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝6.5Hz,2H),7.22-7.17(m 3H),5.04(s,2H),1.65–1.54(m,2H),1.14(s,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)300.1(M+H-)。
化合物72：N-苄基-2,2-二甲基-N-((5-((3aS,4S,6aR)-2-氧六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰基)氧基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000541
将N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(110.5mg)、生物素-COOH(183mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(191.7mg)的混合物溶解在无水DMF(10mL)中，并加入0.45mL的DIEA。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过制备HPLC纯化，以得到化合物72(72mg，32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.22(m,6H),5.56(bs,1H),4.94(s,2H),4.42(d,J＝87.7Hz,2H),3.13(bs,1H),2.93(d,J＝12.1Hz,1H),2.75(d,J＝11.9Hz,1H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),1.67(bs,4H),1.60–1.55(m,2H),1.44(bs,2H),1.20(s,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)448.6(M+H+)。
化合物73：N-苄基-N-((4-羟基苄基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000542
将N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(330mg)和无水DMF(10mL)置于50ml的3颈圆底烧瓶中，用氮气惰性气氛吹扫并维持。向该混合物中加入NaH(120mg，60％在油中)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入乙酸4-(溴甲基)苯酯(510mg)。将混合物在室温搅拌3h，在40℃搅拌30min，然后加入1ml水并搅拌2h。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶柱纯化(EA/PE＝1/6)，以得到化合物73(300mg，61.4％)，为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.25(m,4H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.87(s,2H),4.75(s,2H),1.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.21(s,5H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)328.4(M+H+)。
化合物74：N-苄基-3,3-二氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000551
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(127mg)、3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(110mg)和草酰氯(152mg)以53％的收率制备标题化合物74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.41(m,3H),7.29-7.32(m,2H),6.27(t,J＝56.8Hz,1H),4.87(s,2H),1.38(t,J＝1.2Hz,6H).LC-MS(m/z)244.3(M+H+)。
化合物75：N-(3,5-二氟苄基)-3,3-二氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003140411560000552
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)羟胺(127mg)、3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(110mg)和草酰氯(152mg)以50％的收率制备标题化合物75。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.82-6.86(m,2H),6.74-6.81(m,1H),6.25(t,J＝56.8Hz,1H),4.83(s,2H),1.39(t,J＝1.2Hz,6H).LC-MS(m/z)280.2(M+H+)。
化合物76：N-(3,5-二氟苄基)-4-氟-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000553
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)羟胺(361mg)、3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(330mg)和草酰氯(343mg)以50％的收率制备标题化合物76。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85–6.79(m,2H),6.72(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(t,J＝5.6Hz,1H),2.15(t,J＝5.6Hz,1H),2.08(t,J＝5.6Hz,1H),1.33(s,6H).LC-MS(m/z)276.3(M+H+)。
化合物77：N-苄基-2,2-二甲基-N-(新戊酰氧基)丁酰胺
Figure BDA0003140411560000561
根据关于化合物50概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、新戊酰氯(144mg，1.2mmol)和吡啶(0.12ml，1.5mmol)以66％的收率制备标题化合物77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,2H),7.25(t,J＝1.5Hz,1H),7.24–7.22(m,1H),5.70(s,1H),4.89(s,2H),1.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.17(s,5H),1.14(s,8H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)306.4(M+H+)。
化合物79：(S)-(1-((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)-3-甲基-1-氧丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003140411560000562
将N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol，1当量)、N-Boc-L-缬氨酸(239.36mg，1.1mmol，1.1当量)、DCC(247.6mg，1.2mmol)和DMAP(24.4mg，0.2mmol，0.2当量)的无水DCM(10mL)溶液的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EA/PE＝1/5)以得到化合物79。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,3H),7.26(dd,J＝2.5,0.9Hz,1H),5.20(d,J＝15.7Hz,1H),4.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.69(d,J＝15.6Hz,1H),4.32(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),2.00(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),1.66–1.54(m,2H),1.44(s,9H),1.21(d,J＝8.1Hz,6H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.86–0.80(m,5H).LC-MS(m/z)421.6(M+H+)。
化合物80：N-((L-缬氨酰)氧基)-N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000571
将TFA(0.5mL)加入到化合物(200mg)在0℃溶解于DCM(4mL)的溶液中。将混合物搅拌1h，并且在室温下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以得到产物80。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),5.17(d,J＝15.7Hz,1H),4.69(d,J＝15.7Hz,1H),3.28(d,J＝4.7Hz,1H),1.88(ddd,J＝13.7,11.8,6.8Hz,2H),1.70–1.49(m,3H),1.22–1.15(m,6H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)321.4(M+H+)。
化合物81：(S)-2-(((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003140411560000572
根据关于化合物79概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、Boc-脯氨酸(236.7mg，1.1mmol)，DCC(247.6mg，1.2mmol)和DMAP(24.4mg，0.2mmol)以35％的收率制备标题化合物81。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,5H),4.94(s,2H),4.41(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),3.48–3.41(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.45(s,9H),1.21(s,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)419.5(M+H+)。
化合物82：N-苄基-N-((二甲基甘氨酰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000573
根据关于化合物79概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、二甲基甘氨酸(153.5mg，1.1mmol)、DCC(247.6mg，1.2mmol)和DMAP(24.4mg，0.2mmol)以35％的收率制备标题化合物82。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,4H),4.95(s,2H),4.92(s,1H),3.30(s,2H),2.45(s,6H),1.57(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(s,6H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)307.4(M+H+)。
化合物83：N-((L-丝氨酰基)氧基)-N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000581
根据关于化合物79概述的程序，由N-苄基-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(221mg，1mmol)、Boc-L-Ser(tBu)-OH(574.8mg，2.2mmol)、EDCI(460mg，2.4mmol)以35％的收率制备(S)-(1-((N-苄基-2,2-二甲基丁酰胺基)氧基)-3-(叔丁氧基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
将上述N-Boc化合物(200mg)在0℃溶解于DCM(4mL)中，加入TFA(0.5mL)。将混合物搅拌1h，并且在室温搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以得到产物83。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.25(m,5H),5.04(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.0Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.03–3.88(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.19(s,6H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).LC-MS(m/z)309.4(M+H+)。
化合物84：N-苄基-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000582
根据关于化合物32概述的程序，由正苄基羟胺盐酸盐(137mg)、1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(195mg)和草酰氯(163mg)以42％的收率制备标题化合物84。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(s,2H),7.30-7.42(m,5H),4.81-4.95(m,2H),4.70(d,J＝12.8Hz,2H),2.85-3.02(m,2H),2.61-2.82(m,1H),1.75-1.92(m,4H).LC-MS(m/z)331.4(M+H+)。
化合物85：N-(4-氟苄基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000591
根据关于化合物32概述的程序，由N-(4-氟苄基)羟胺(106mg)、1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(200mg)和草酰氯(169mg)以40％的收率制备标题化合物85。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),7.32–7.25(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.83(s,2H),4.70(d,J＝13.6Hz,2H),3.09–2.88(m,3H),1.96–1.69(m,4H).LC-MS(m/z)349.4(M+H+)。
化合物86：N-(3,5-二氟苄基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003140411560000592
根据关于化合物32概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)羟胺(119mg)、1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(200mg)和草酰氯(169mg)以38％的收率制备标题化合物86。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,2H),6.78-6.72(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.78-6.72(m,1H),4.83(s,2H),4.70(d,J＝13.6Hz,2H),3.04–2.86(m,3H),1.90-1.70(m,4H).LC-MS(m/z)367.4(M+H+)。
化合物87：N-(3,5-二氟苄基)-N-((乙氧羰基)氧基)-2,2-二甲基丁酰胺
Figure BDA0003140411560000593
根据关于化合物50概述的程序，由N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(500mg)、氯甲酸乙酯(232.24mg)、TEA(0.5mL)以87％的收率制备标题化合物87。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87–6.77(m,2H),6.70(ddd,J＝8.9,5.6,2.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,6H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)330.4(M+H+)。
体内药理学
对小鼠EAE模型的影响
通过用MOG35-55(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白的氨基酸35-55)免疫C57/BL6小鼠以诱导对CNS的髓磷脂的自身免疫反应，建立了多发性硬化的小鼠EAE模型。免疫反应引起对髓磷脂的损伤，及随后对神经元的损伤，导致动物瘫痪。
通过食物以10g/kg递送SIR1-365，并且将FTY-720用作阳性对照。第一次免疫前2天连续28天给小鼠喂食含有饮用水的FTY-720或含有食物的SIR1-365。从第1次免疫后第8天开始评分。结果表明，SIR1-365显著降低了EAE小鼠的疾病评分。
病理学研究的结果表明脊髓的髓磷脂破坏受到SIR1-365的保护。切开三个不同的脊髓区域，并用苏木精和曙红(H&E)染色，对脊髓损伤进行评分和量化。在EAE模型中，喂食含食物的SIR1-365保护由自身免疫反应引起的脊髓损伤。以10g/kg的食物(每千克食物10g的化合物)喂食SIR1-365显著减少EAE诱导的髓磷脂损伤和动物麻痹。
结论：在小鼠多发性硬化症模型中，SIR1-365显示出由自身免疫引起的髓磷脂损伤的显著降低。
对小鼠SIRS模型的影响
在全身性炎症反应综合征(SIRS)之前的败血症，是重症患者死亡的主要原因。TNF-α通过诱导RIP1-RIP3介导的肝坏死在SIRS发病机理中起关键介质的作用。通过基因或选择性抑制剂阻断RIP1的激酶活性预防了TNF-α诱导的小鼠SIRS。
SIR1-365以3种不同的剂量：1、3和10mg/kg通过口服灌胃以单剂给予C57BI/6J小鼠。SIR1-365给药后2分钟静脉内递送TNF-α。对照组(给定的媒介物)中有87.5％(8只中的7只)小鼠在36小时内死亡，而给予1mg/kg的SIR1-365的小鼠中50％(8只中的4只)和给予3mg/kg的SIR1-365的小鼠中25％(8只中的2只)同期死亡。但是，10mg/kg的SIR1-365完全预防由SIRS引起的死亡率。
结论：在C57BI/6J小鼠中，SIR1-365的口服给药以剂量依赖性方式预防TNFα-诱导的致死，并以10mg/kg的剂量完全预防。
Figure BDA0003140411560000611
Figure BDA0003140411560000621
Figure BDA0003140411560000631

Claims (20)

1.坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的前药化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或立体异构体；所述化合物的结构为：
Figure FDA0003140411550000011
其中R是CO(R3)、PO(OR4)2或COR5：
Figure FDA0003140411550000012
其中：
R1是C5或C6芳基；
R2是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子；
R3是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子；
R4和R4’独立地是H或CH3；
R5是取代或未取代的、0-3个杂原子的烃基或取代的杂原子。
2.权利要求1所述的化合物，其结构为：
Figure FDA0003140411550000013
3.权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1为：(a)取代或未取代的苯基；
(b)取代或未取代的2-、3-或4-吡啶；
(c)取代或未取代的嘧啶；或
(d)取代或未取代的噻吩。
4.权利要求1、2或3所述的化合物，其中：
R1是卤素取代或未取代的苯基。
5.权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中：
R1是3,5-二氟苯基。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的化合物、药学上可接受的盐，其中：
R2是1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丙-2-烯基或1,1-二甲基丙-2-炔基，各自任选地被1-4个F原子氟化。
7.权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，其中：
R3是OEt、吡啶、OEtOMe或OEtOEtOMe。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物，其中：
R5是COC(CH3)3。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其包含一种或多种氘同位素。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中：
R2是包含2或4个氘同位素的1,1-二甲基丙基。
11.是坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的酰胺化合物，或其前药或其磺酰胺，所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、磺酰胺或立体异构体；所述化合物的结构为：
Figure FDA0003140411550000021
其中：
R1是卤素取代或未取代的苯基；
R2是1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丙-2-烯基或1,1-二甲基丙-2-炔基，各自任选地被1-4个F原子氟化。
12.权利要求11所述的化合物，其中：
R1是卤素取代或未取代的苯基。
13.权利要求11或12所述的化合物，其包含一种或多种氘同位素。
14.权利要求11、12或13所述的化合物，其中：
R2是包含2或4个氘同位素的1,1-二甲基丙基。
15.是坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的化合物，或其磺酰胺或其前药，所述化合物的结构为：
Figure FDA0003140411550000031
Figure FDA0003140411550000041
Figure FDA0003140411550000051
Figure FDA0003140411550000061
Figure FDA0003140411550000071
16.权利要求1、11或15的前药与相应的坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的混合物，或者是坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的抑制剂的权利要求11或15的化合物和其前药的混合物。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的单位剂型的权利要求1、11、15或16的化合物或混合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求1、11或15的化合物或权利要求16的混合物或权利要求17的组合物在制备用于在有其需要的人中抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的药物中的用途。
19.权利要求1、11或15的化合物或权利要求16的混合物或权利要求17的组合物，其用于在有其需要的人中抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症，或用于制备有其需要的人的药物。
20.一种抑制坏死、铁死亡、人RIP1或相关适应症的方法，其包括向有其需要的人给予权利要求1、11或15的化合物或权利要求16的混合物或权利要求17的组合物。
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