KR20200060750A - 옥사스피로사이클 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체 - Google Patents

옥사스피로사이클 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체 Download PDF

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KR20200060750A
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웬하이 리
웨이싱 치
전준 치우
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 옥사스피로사이클 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 반응 단계를 줄이고, 반응 수율을 향상시키며, 간단하고 조작하기 쉬우며, 산업용 대규모 생산에 유리하다.

Description

옥사스피로사이클 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체
본 출원은 2017년 9월 28일에 출원된 중국 특허 출원 제 201710896555.2호를 우선권 주장하며, 그 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 옥사스피로사이클릭 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체에 관한 것이다.
수술후 통증은 가장 흔한 급성 통증이다. 일반적으로 사용되는 약물은 오피오이드, 예를 들어 펜타닐, 모르핀, 페티딘, 옥시코돈 등이며, 진통 약리 활성은 중추 신경계 및 위장관의 세포막에 발현된 Gαi 단백질 수용체 (μ 오피오이드 수용체, MOR)를 활성화시키고 신경 섬유의 과분극을 억제함으로써 달성된다. 오피오이드 수용체는 중요한 종류의 G 단백질 연결 수용체 (GPCR)이며, 내인성 오피오이드 펩티드 및 오피오이드 약물이 결합하는 표적이다. 활성화된 오피오이드 수용체는 신경계 면역 및 내분비계를 조절하는 역할을 한다. 현재, 오피오이드 약물은 가장 강력하고 가장 일반적으로 사용되는 중추 진통제이다. 내인성 오피오이드 펩티드는 포유 동물에서 자연적으로 발생하는 오피오이드-유사 활성 물질이다. 현재, 공지된 내인성 오피오이드 펩티드는 엔케팔린, 엔도르핀, 디노르핀 및 노시셉틴으로 대략 분류될 수 있다 (문헌 [Pharmacol. Rev. 2007; 59: 88-123]). 중추 신경계에는 상응하는 오피오이드 수용체, 즉 μ (MOR), δ(DOR), κ(KOR)수용체 등이 있다. MOR은 내인성 엔케팔린 및 모르핀과 같은 오피오이드 진통제의 표적이다.
오피오이드 약물의 장기간 사용은 내성, 호흡 억제 및 변비와 같은 부작용을 유발할 것이며, 이러한 부작용은 β아레스틴의 기능과 밀접한 관련이 있는 것으로 입증되었다. 오피오이드 약물의 부작용을 감소시키기 위해, 약물은 MOR 음성 β아레스틴 배향 리간드에 기초하여 설계될 수 있으며, 이에 의해 β아레스틴 매개 부작용을 감소시키고 치료 효과를 향상시킨다. 선택적 MOR 약물로서 사용된 본 발명의 옥사스피로사이클릭 유도체에 대한 연구에서 트레베나 인코포레이션(Trevena Inc.) 회사는 아릴이 벤질 위치에 치환될 때 활성이 낮다는 것을 발견했다 (문헌 [J. Med. Chem. 2013, 56, 8019- 8031]). 국제 출원 제 2017063509A1호 (공개 날짜 2017-04-20)은 단일 구성을 갖는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 MOR 화합물을 개시하며, 그 화학명은 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민이다. 상기 화합물의 제조 방법은 다음과 같다:
Figure pct00001
Figure pct00002
.
이 방법은 소량 배취(batch) 생산, 키랄 크로마토그래피 컬럼 정제를 사용하는 후-처리 방법, 박층 크로마토그래피 정제, 및 낮은 수율 등과 같은 문제를 가지며, 여기서 화합물 19의 제조 수율은 단지 35%이고, 화합물 5a를 제조하는데 사용되는 환원제 DIBAL은 위험하고 가연성 시약이며, 공정 동안 많은 불순물이 생성되므로, 본 방법은 확대된 산업적 생산에 적용할 수 없으며 개선될 필요가 있다.
본 발명은 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
상기 방법은 화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 키랄 분할(resolution) 단계를 포함하고; 상기 키랄 분할 공정은 바람직하게는 크로마토그래피 분할 공정 (예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 HPLC) 또는 화학 분할 공정 (예를 들어, 분할을 위해 키랄 분할제를 사용함)으로 수행되는, 방법을 제공한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
R은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알케닐, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 및 NR4R5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록실, 아미노, 카르복실 에스테르기, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실 에스테르기, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다;
m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 키랄 분할 공정에 사용되는 분할제는 염기성 키랄 분할제이며, S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 키랄 분할 공정에 사용되는 분할제는 S-페닐에틸아민이다.
또한, 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은, 화학식 E로 표시되는 화합물로부터 화학식 D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 반응 조건은 바람직하게는 염기성 가수분해이다:
　
Figure pct00005
,
상기 식에서, R은 화학식 D로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 가수분해 반응에 사용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 리튬 등으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 D1로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00006
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서, R은 화학식 D로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 D2로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00009
.
본 발명 내용은 또한 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 D1로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
　
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, 화학식 D1로 표시되는 화합물의 염은 다음과 같다:
Figure pct00012
상기 식에서, M은 S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 D1로 표시되는 화합물의 염은 다음과 같다:
Figure pct00013
.
본 발명은 또한 화학식 D로 표시되는 화합물을 키랄 분할제 M과 반응시켜 화학식 D1-1로 표시되는 화합물을 제공하는 단계; 키랄 분할제는 바람직하게는 염기성 키랄 분할제, 더욱 바람직하게는 S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌인 화학식 D1-1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00014
상기 식에서, R은 화학식 D1에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 D1-1로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 추가로 포함한다:
Figure pct00015
상기 식에서, R은 화학식 D1에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R은
Figure pct00016
이고, M은 S-페닐에틸아민이며, 그 제조 방법은 다음과 같다:
Figure pct00017
.
또한, 상기 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00018
.
본 발명은 또한 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공하며, 이는 화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체로부터 1-단계 반응 또는 1-단계 초과의 반응을 통해 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 제조하는 단계를 포함한다:
Figure pct00019
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는
Figure pct00020
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00021
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00022
.
당해 기술 분야에서, 카르복실기를 함유하는 화합물을 환원시켜 알데하이드기를 함유하는 화합물을 수득하는 공지된 방법이 많이 있으며, 일반적으로 알데하이드기를 함유하는 화합물은 1-단계 반응, 2-단계 반응, 또는 2-단계 초과의 반응을 통해 제조된다. 본 발명에서 알데하이드기를 함유하는 화합물은 바람직하게는 2-단계 반응을 통해 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00023
상기 식에서, R은 바람직하게는 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같고 바람직하게는
Figure pct00024
이다.
바람직하게는, 일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체는 다음과 같고:
Figure pct00025
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00026
상기 식에서, R은 바람직하게는
Figure pct00027
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체는 다음과 같고:
Figure pct00028
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00029
.
또한, 일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00030
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 상기 언급된 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법의 단계를 추가로 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체는
Figure pct00031
이고,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00032
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체는 다음과 같고:
Figure pct00033
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00034
.
본 명세서는 또한 화학식 C로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00035
상기 식에서, R은 바람직하게는 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 C로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00037
상기 식에서, R은 바람직하게는 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 C로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00039
.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 화학식 C로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00040
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 C로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00041
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00042
.
일부 실시양태에서, 화학식 C1로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 상기 언급된 화학식 D1로 표시되는 화합물의 제조 방법의 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 C1로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00043
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 C로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00044
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00045
.
일부 실시양태에서, 화학식 C2로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 상기 언급된 화학식 D-1로 표시되는 화합물의 제조 방법의 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 C2로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00046
.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 반응시켜 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 제공하는 단계 및 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체와 반응시켜 화학식 I로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00047
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 치환기는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알케닐, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, 알킬, 알콕시, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, n은 0, 1, 2 또는 3이며; R, R3, R4, R5 및 m은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 추가로 다음을 포함한다:
　
Figure pct00048
상기 식에서, R은 화학식 D1로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00049
.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은, 상기 언급된 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법의 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은, 상기 언급된 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법의 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00050
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00051
.
또한, 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00052
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00053
,
이의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00054
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00055
.
바람직하게는, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
단계 1: 중간체 D-1의 합성
화학식 E로 표시되는 화합물을 유기 용매 중에서 염기와 반응시켜 가수분해를 수행하여 화학식 D-1로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 염기성 조건은 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수성 암모니아이다.
단계 2: 중간체 D2-1의 합성
화학식 D-1로 표시되는 화합물을 알코올 용매 중에서 키랄 분할제와 반응시켜 화학식 D2-1로 표시되는 화합물을 제공하는 단계; 키랄 분할제는 바람직하게는 염기성 키랄 분할제, 더욱 바람직하게는 S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌이고; 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
단계 3: 중간체 D2의 합성
염기성 조건 하에서 화학식 D2-1로 표시되는 화합물을 절단하여 화학식 D2로 표시되는 화합물을 제공하는 단계; 염기성 조건은 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수성 암모니아이다.
단계 4: 중간체 C2의 합성
염기성 조건 하에서 화학식 D2로 표시되는 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜 화학식 C2로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 염기성 조건은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민이다.
단계 5: 중간체 B2의 합성
화학식 C2로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 B2로 표시되는 화합물을 제공하는 단계; 환원제는 바람직하게는 적색 알루미늄이다.
단계 6: 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물의 합성
화학식 B2로 표시되는 화합물을 화학식 A1로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득한다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 다음과 같고:
　
Figure pct00056
,
이의 제조 방법은 다음과 같다:
Figure pct00057
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
Figure pct00058
.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조에서 화학식 D1로 표시되는 화합물, 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다:
Figure pct00059
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00060
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00061
.
본 발명은 또한 상기 실시양태에 기재된 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법 및 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 산과 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 생성하는 단계를 제공한다; 산은 유기산 또는 무기산, 바람직하게는 유기산이고; 유기산은 아세트산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 푸마르산이고; 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된다.
용어: 본 명세서에서 "할로겐 또는 할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 지칭한다.
본 명세서에서 "알킬"은 탄소수 1 내지 20의 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 "C1-6 알킬", "C1-4 알킬" 등을 포함한다. 구체적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 20의 선형 또는 분지형 기를 지칭하며, 예를 들어 "C2-6 알케닐, C2-4 알케닐" 등을 포함한다. 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 "할로알킬"은, "알킬"에 부착된 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "할로겐 원자"로 대체함으로써 유도된 기를 지칭한다. "할로겐 원자" 및 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 "하이드록시알킬 또는 하이드록시알킬"은, "알킬"에 부착된 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "하이드록실"로 대체함으로써 유도된 기를 지칭하며, "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 "알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르보닐알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술포닐아미노 또는 알킬술포닐"은 알킬-O-, 할로알킬-O-, 알킬-C(O)-, 알킬-O-C(O)-, C(O)-알킬-O-, 알킬-C(O)-NH-, 알킬-NH-C(O)-, 알킬-NH-, (알킬)2-N-, 알킬-S(O)2-NH- 또는 알킬-S(O)2- 형태의 치환기를 지칭한다. 여기서, "알킬, 할로알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 보다 바람직하게는 3 내지 10, 가장 바람직하게는 3 내지 6의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비 제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로헥세닐을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리를 함유하는 사이클로알킬을 포함한다.
본 명세서에서 "아릴"은 6 내지 14원 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리 (즉, 시스템의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 다른 고리와 공유함)를 나타내며, 고리 원자로 탄소 원자만 갖고, 공액 π전자 시스템, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 플루오레닐, 가장 바람직하게는 페닐을 갖는다.
본 명세서에서 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 C이고; 임의적으로, 사이클릭 구조를 구성하는 고리 원자 (예를 들어, C, N 또는 S)는 산화될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 헤테로 원자이고; 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비 제한적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 함유하는 헤테로사이클릴을 포함한다.
본 명세서에서 "헤테로아릴"은 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14원 아릴기를 지칭하고, 나머지 고리 원자는 C이고, 헤테로 원자는 O, S 또는 N을 포함한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로아릴을 포함하고, 구체적인 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 인돌리닐, 2-피리도닐, 4-피리도닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 아자사이클로헵타트리에닐, 1,3-디아자사이클로헵타트리에닐, 아자사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로 아릴은 또한 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 융합될 수 있다.
본 명세서에서 "C, N 또는 S는 산화된다"는 구조 C=O, N=O, S=O 또는 SO2를 형성함을 의미한다.
본 명세서에서 "알코올 용매"는 "C1-6 알킬"에 부착된 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 "하이드록실", "하이드록실" 및 "C1-6 알킬"로 치환함으로써 유도된 기를 지칭한다. 구체적인 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소펜탄올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "입체 이성질체"는 형태 이성질체 및 배위 이성질체로 분류되고, 배위 이성질체는 시스-트랜스 이성질체 및 광학 이성질체 (또는 거울상 이성질체)로 더 분류된다. 형태 이성질체는 단일 C-C 결합의 회전 또는 왜곡이, 일반적으로 알칸 및 사이클로알칸 화합물에서 특정 구성을 갖는 유기 분자에서, 원자 또는 원자 그룹의 상이한 공간 배열을 초래하는 형태의 입체 이성질체(예컨대, 의자 및 보트 이형태체의 사이클로헥산 형태)이다. "광학 이성질체 (또는 거울상 이성질체)"는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 때, 라세미 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 단일 부분 입체 이성질체일 수 있음을 의미한다. 본 발명 내용의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 이는 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 초래한다. 본 발명의 범위는 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물뿐만 아니라 순수한 또는 부분적으로 순수한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 알켄 이중 결합을 갖는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체를 포함한다. 본 발명 내용의 화합물은, 하나 이상의 이중결합 이동으로 인해 상이한 수소 연결 부위를 갖는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 이의 에놀 형태는 케토-에놀 호변 이성질체이다. 다양한 호변 이성질체 및 이들의 혼합물이 모두 본 발명에 포함된다. 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 메소머(mesomers), 라세미, 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 에피메리드(epimeride) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속한다.
화합물의 구조는 핵자기공명 (NMR) 및/또는 질량 분석 (MS)에 의해 확인되었다. NMR 이동은 10-6 (ppm)으로 제공된다. NMR은 브루커(Bruker) 아반스(AVANCE)-400 핵자기공명 분광계에 의해 측정되었고, 측정을 위한 용매는 중수소화된 시약이고 내부 표준은 테트라메틸 실란 (TMS)이었다.
MS는 피니건(FINNIGAN) LCQAd (ESI) 질량 분석기 (제조업체: 써모(Thermo), 유형: 피니건 LCQ 어드밴티지 맥스(Advantage MAX))에 의해 결정되었다.
컬럼 패킹(packing)으로서 옥타데실실란 결합된 실리카 겔을 사용하여, 애질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 측정하였다.
이하의 실시양태는 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)아세토니트릴 (화학식 (E1)로 표시)은 국제 출원 제 2012129495A1호 (공개 날짜 2012-09-27)에 개시된 방법에 따라 제조되었다:
　
Figure pct00062
.
실시양태 1: (1S, 4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민의 제조
Figure pct00063
단계 1: 중간체 (D- 1)의 합성
화학식 (E1)로 표시되는 화합물 (25 g), 수산화 칼륨 (22.4 g) 및 에틸렌 글리콜 (150 mL)을 혼합하고 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응을 중지시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (150 mL × 2)으로 추출하였다. 수성 상을 3M 염산으로 pH 6 내지 7로 조정하고 디클로로메탄 (200 mL × 4)으로 추출하였다. 합한(combined) 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물 (26.1 g, 옅은 황색 오일)을 97.4%의 수율 및 92%의 HPLC 순도로 수득하였다.
단계 2: 중간체 (D2- 1)의 합성
화학식 (D-1)로 표시되는 화합물 (28 g)을 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시키고 온도를 50℃로 올렸다. 분할제 S-페닐에틸아민 (6.2 g)을 무수 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 생성된 S-페닐에틸아민 용액을 상기 용액에 50℃에서 적가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 자연적으로 10℃로 냉각시키고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 세척하여 ee 값이 96.7%인 생성물 (13 g, 고체)을 수득하였다;
재결정: 13 g의 고체를 무수 에탄올 (80 mL)에 첨가하고, 환류 가열시키고 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 자연적으로 10℃로 냉각시키고 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 세척하고 건조시켜 ee 값이 99.0%인 생성물 (10.6 g)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 (D2)의 합성
KOH (2.18 g)를 물 (120 mL)에 용해시킨 후, 화학식 (D2-1)로 표시되는 화합물을 용액에 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl 용액으로 pH 6 내지 7로 조정한 다음, 디클로로메탄 (150 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물 (7 g)을 50%의 수율 및 99.4%의 ee 값으로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 276.71 [M+H]+, 298.68 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.73-7.77(m, 1H), 7.51-7.53(d, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 3.73-3.84(m, 2H), 2.78-2.81(d, 1H), 2.58-2.63(m, 1H), 2.53-2.56(d, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 1.98-2.02(d, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.61-1.65(m, 1H), 1.39-1.58(m, 4H), 1.14-1.19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H).
단계 4: 중간체 (C2)의 합성
디클로로메탄 (8.5 kg)을 반응 플라스크에 첨가한 다음, 원료 물질 (R)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)아세트산 (350 g), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (148.8 g), EDCI (292.3 g) 및 DMAP (15.5 g)을 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25분 동안 교반한 후, DIPEA (492.4 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 아르곤 보호 하에 16 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (2.8 kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하고 분배하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (2.8 kg × 2) 및 포화 식염수 (2.7 kg)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축 건조시킨 후, 디클로로메탄 (2.5 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켜 92.0%의 수율로 오일 (372.03 g)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 319.1 [M+H]+, 341.3 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.47(s, 3H), 2.86-2.88 (d, 3H), 2.62-2.65 (d, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.36-2.39(d, 1H), 1.96-2.00 (d, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 4H), 1.03-1.07 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H).
단계 5: 중간체 (B2)의 합성
화학식 (C2)로 표시되는 화합물 (334.4 g)을 반응 플라스크에서 톨루엔 (2.2 kg)에 용해시켰다. 용액을 -45℃ 내지 -35℃로 냉각시키고 아르곤으로 퍼지(purge)한 다음, 온도를 -45℃ 내지 -35℃로 유지하면서 적색 알루미늄 (348.76 g)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 -45℃ 내지 -35℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반한 후, -45℃ 내지 -35℃에서 10% 시트르산 수용액 (1 kg)을 반응 용액에 첨가하였다. 이어서, 농축된 염산 용액을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (1.8 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 분배되게 하였다. 5N 수산화 나트륨 용액으로 수성 상을 pH 11 내지 13으로 조정한 다음, 디클로로메탄 (3.3 kg × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 포화 염화나트륨 용액 (2.7 kg)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축한 후, 디클로로메탄 (3.3 kg)을 첨가했다. 혼합물을 다시 감압하에 농축하여 옅은 적색 오일을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6: 화학식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물의 합성
상기 오일을 반응 플라스크에 첨가한 후, 디클로로메탄 (8.5 kg) 및 화학식 (A1)로 표시되는 화합물 (134.56 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (373.86 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨(소듐 카보네이트) 용액 (2.66 kg)을 첨가하였다. 이어서, 5N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 pH 11 내지 13으로 조정하고 분배하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액 (2.83 kg) 및 포화 염화나트륨 수용액 (2.74 kg)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 건조하여 농축한 후, 아세토니트릴 (120 g)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반하여 결정화한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 생성물 (206.87 g)을 68.0%의 수율로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 435.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H).
실시양태 2
Figure pct00064
단계 1: 중간체 (D- 1)의 합성
화학식 (E1)로 표시되는 화합물 (13.5 kg, 1.0 당량), 수산화 칼륨 (2.6 kg, 2.0 당량) 및 에틸렌 글리콜 (135 L, 10 vol)을 혼합하고, 혼합물을 110℃로 가열하고 24시간 동안 교반한 후 반응을 중지시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 에탄올을 제거한 다음, 디클로로메탄 (26 L)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 용해를 위해 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화나트륨 용액 (5 L)으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 생성물 (13 kg, 황색 오일)을 90%의 수율 및 95%의 HPLC 순도로 수득하였다.
단계 2: 중간체 (D2- 1)의 합성
이전 단계 (13 kg)로부터 수득된 생성물을 에틸렌 글리콜 (65 L, 5 vol)에 용해시키고 온도를 50℃로 올렸다. 분할제 S-페닐에틸아민 (5.7 kg, 1.0 당량)을 에틸렌 글리콜 (1 L)에 용해시키고, 생성된 S-페닐에틸아민 용액을 상기 용액에 50℃에서 적가하였다. 혼합물을 환류 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 세척하여 생성물 (6600 g, 고체)을 수득하였다;
재결정화: 6600 g의 고체를 에틸렌 글리콜 (3 L)에 첨가하고, 환류 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 자연적으로 실온으로 냉각시키고 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 세척하고 건조시켜 ee 값이 99.0% 인 생성물 (4700 g)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 (D2)의 합성
4700 g 고형물을 물에 용해시킨 후, 1.2 당량의 수산화 칼륨을 첨가하고 혼합물을 용해를 위해 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (DCM) (30 L × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 염산으로 pH 6 내지 7로 조정하였다. 이어서 수성 상을 DCM (30 L x 5)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축시켜 ee 값이 99.42% 및 순도 99%인 생성물 200 g을 수득하였다.
본 발명의 특정 실시양태들이 위에서 설명되었지만, 당업자는 이들이 설명을 위한 예시일 뿐이며, 본 발명의 원리 및 실체를 벗어나지 않고 실시양태들에 대해 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 여기에 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같다.

Claims (21)

  1. 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 키랄 분할 단계를 포함하고; 상기 키랄 분할 단계는 바람직하게는 크로마토그래피 분할 공정 또는 화학 분할 공정으로 수행되는, 방법:
    Figure pct00065

    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알케닐, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 및 NR4R5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R3은 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 아미노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4 및 R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록실, 아미노, 카르복실 에스테르기, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 카르복실 에스테르기, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학 분할 공정에 사용되는 분할제가 염기성 키랄 분할제, 바람직하게는 S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 E로 표시되는 화합물로부터 화학식 D로 표시되는 화합물의 제조 단계를 추가로 포함하며, 반응 조건은 바람직하게는 염기성 가수분해인, 방법:
    Figure pct00067

    상기 식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 D1로 표시되는 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00068
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00069
    .
  6. 화학식 D1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00070

    상기 식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 다음과 같은, 화합물:
    Figure pct00071
    .
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물의 염이 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00072

    상기 식에서, M은 S-페닐에틸아민, 퀴니딘, 신코니딘 또는 아르기닌이고, 바람직하게는 S-페닐에틸아민이다.
  9. 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체로부터 1-단계 반응 또는 1-단계 초과의 반응을 통해 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 제조하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    상기 식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는
    Figure pct00075
    이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 방법은 다음과 같은 방법:
    Figure pct00076

    상기 식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는
    Figure pct00077
    이다.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 B로 표시되는 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00078
    .
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 화학식 C로 표시되는 화합물:
    Figure pct00079

    상기 식에서, R은 제 1 항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는
    Figure pct00080
    이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00081
    .
  15. 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    화학식 D로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 반응시켜 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 제조하는 단계 및 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체와 반응시켜 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 치환기는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알케닐, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R, R3, R4, R5 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 단계 또는 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00083
    .
  18. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00084
    .
  19. 다음을 포함하는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00085
    .
  20. 다음을 포함하는 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00086
    .
  21. 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조에 있어서, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 13 항, 및 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도:
    Figure pct00087

    상기 식에서, R, R1, R2 및 n은 제 15 항에 정의된 바와 같다.
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