JP2020517668A - ニラパリブの製造方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩、ならびにニラパリブの合成に有用な中間体およびそれらの塩の調製方法が開示される。

Description

相互参照
本出願は、２０１７年４月２４日出願の米国仮出願第６２／４８９，３８７号および２０１７年４月２４日出願の米国仮出願第６２／４８９，４１５号の利益を主張するものであり、これは引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
ニラパリブは、経口的に有効で強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩を製造する方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。癌をニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で治療する方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号、同第６２／４０２，４２７号、および同第６２／４７０，１４１号に開示されている。以上の各参照文献の内容は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送およびエネルギー代謝を含む細胞の多くの機能に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を介した一本鎖切断修復に重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍に対する単剤療法としての、また、ＤＮＡ損傷を誘発する抗癌薬とともに投与する場合の併用療法としての活性が示されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍に対する単剤療法としての、また、ＤＮＡ損傷を誘発する抗癌薬とともに投与する場合の併用療法としての活性が示されている。
卵巣癌の治療におけるいくつかの進展にもかかわらず、ほとんどの患者はやがて再発し、その後の付加的治療に対する奏効は期間が限られる場合が多い。生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を有する女性は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症する高いリスクを有し、このような患者の腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による治療に特に感受性があると思われる。加えて、公開されている科学文献では、生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を持たない白金感受性ＨＧＳＯＣ患者もまた、ＰＡＲＰ阻害剤による治療から臨床利益を受ける可能性がある。
本明細書では、ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩、ならびにニラパリブの合成に有用な中間体およびそれらの塩を製造する方法が開示される。
一つの側面では、式（１）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）：
の化合物またはその塩を、式（３）：
の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、接触は、水分子の形成をもたらす。
いくつかの実施態様では、接触は酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである。いくつかの実施態様では、酸はＴＦＡである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、式（１）の化合物またはその塩は、式（４）：
の構造を有する。いくつかの実施態様では、式（１）の化合物は、式（４）の構造を有する。
別の側面では、式（５）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１）：
の化合物またはその塩を触媒と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、触媒は、ルイス酸、またはその溶媒和物を含んでなる。いくつかの実施態様では、ルイス酸は、式ＭＸｎを有し、ここで、Ｍは、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂ、Ｔｉ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ａｌ、またはＡｇであり、ここで、Ｘは、ハロゲン化物、トリフラート、リン酸塩、フルオロリン酸塩、または酢酸塩であり、ここで、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施態様では、ＭはＣｕである。いくつかの実施態様では、ルイス酸は銅塩である。いくつかの実施態様では、銅塩はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）である。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、式（５）の化合物またはその塩は、式（６）：
の構造を有する。いくつかの実施態様では、式（５）の化合物は、式（６）の構造を有する。
別の側面では、式（７）：
の塩を製造する方法であって、式（５）：
の化合物またはその塩を金属水酸化物と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、Ａは、陽イオンである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、陽イオンは、無機または有機陽イオンである。いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンは、リチウム陽イオン、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン、ルビジウム陽イオン、セシウム陽イオン、またはフランシウム陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、式（７）の塩は、式（８）：
の構造を有する。
別の側面では、式（９）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（７）：
の化合物またはその塩を、カップリング試薬および水酸化アンモニウムと接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、Ａは、陽イオンである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、陽イオンは、無機または有機陽イオンである。いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンは、リチウム陽イオン、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン、ルビジウム陽イオン、セシウム陽イオン、またはフランシウム陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。
いくつかの実施態様では、カップリング試薬は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）である。いくつかの実施態様では、カップリング試薬はＣＤＩである。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＤＭＦを含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである。いくつかの実施態様では、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、式（９）の化合物またはその塩は、式（１０）：
の構造を有する。いくつかの実施態様では、式（９）の化合物は、式（１０）の構造を有する。
別の側面では、式（１１）：
の塩を製造する方法であって、式（９）：
の化合物またはその塩をパラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ）と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、接触は酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである。いくつかの実施態様では、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施態様では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、式（１１）の塩は、式（１２）：
の構造を有する。
別の側面では、式（１２）：
のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、トシル酸（Ｒ）−ニラパリブ一水和物およびトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を含んでなる混合物を、水および第１の有機溶媒と接触させること；濾過により混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびにエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を、第２の有機溶媒、水、またはその任意の組合せと接触させて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、を含んでなる方法が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、方法は、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、１以上の温度サイクルを用いて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる。
いくつかの実施態様では、第１の有機溶媒はアセトニトリルを含んでなる。いくつかの実施態様では、約２００：１〜約１：２００の水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）が接触に用いられる。いくつかの実施態様では、水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約２００：１〜約１：２００であり、例えば、約２００：１〜約１００：１、約２００：１〜約１０：１、約２００：１〜約５：１、約２００：１〜約２：１、約２００：１〜約１：１、約２００：１〜約１：２、約２００：１〜約１：５、約２００：１〜約１：１０、約２００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１０：１、約１００：１〜約５：１、約１００：１〜約２：１、約１００：１〜約１：１、約１００：１〜約１：２、約１００：１〜約１：５、約１００：１〜約１：１０、約１００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１：２００、約１０：１〜約５：１、約１０：１〜約２：１、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約１：２、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約１：１０、約１０：１〜約１：１００、約１０：１〜約１：２００、約５：１〜約２：１、約５：１〜約１：１、約５：１〜約１：２、約５：１〜約１：５、約５：１〜約１：１０、約５：１〜約１：１００、約５：１〜約１：２００、約２：１〜約１：１、約２：１〜約１：２、約２：１〜約１：５、約２：１〜約１：１０、約２：１〜約１：１００、約２：１〜約１：２００、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：１００、約１：１〜約１：２００、約１：２〜約１：５、約１：２〜約１：１０、約１：２〜約１：１００、約１：２〜約１：２００、約１：５〜約１：１０、約１：５〜約１：１００、約１：５〜約１：２００、約１：１０〜約１：１００、約１：１０〜約１：２００、または約１：１００〜約１：２００である。いくつかの実施態様では、水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約５：１〜約１：５である。
いくつかの実施態様では、水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約１：０．００５、約１：０．０１、約１：０．０２、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．３、約１：０．４、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１５０、または約１：２００である。
いくつかの実施態様では、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物は、濾過後の濾液部分に存在する（例えば、フィルターを通過する）。いくつかの実施態様では、少なくとも約１％のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物が、濾過後の濾液部分に存在する。例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物が、濾過後の濾液部分に存在する。
いくつかの実施態様では、第２の有機溶媒はＤＭＳＯを含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水と接触させることを含んでなる。いくつかの実施態様では、約２００：１〜約１：２００の水：第２の有機溶媒比（ｖ／ｖ）が接触に用いられる。いくつかの実施態様では、水：第２の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約２００：１〜約１：２００、例えば、約２００：１〜約１００：１、約２００：１〜約１０：１、約２００：１〜約５：１、約２００：１〜約２：１、約２００：１〜約１：１、約２００：１〜約１：２、約２００：１〜約１：５、約２００：１〜約１：１０、約２００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１０：１、約１００：１〜約５：１、約１００：１〜約２：１、約１００：１〜約１：１、約１００：１〜約１：２、約１００：１〜約１：５、約１００：１〜約１：１０、約１００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１：２００、約１０：１〜約５：１、約１０：１〜約２：１、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約１：２、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約１：１０、約１０：１〜約１：１００、約１０：１〜約１：２００、約５：１〜約２：１、約５：１〜約１：１、約５：１〜約１：２、約５：１〜約１：５、約５：１〜約１：１０、約５：１〜約１：１００、約５：１〜約１：２００、約２：１〜約１：１、約２：１〜約１：２、約２：１〜約１：５、約２：１〜約１：１０、約２：１〜約１：１００、約２：１〜約１：２００、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：１００、約１：１〜約１：２００、約１：２〜約１：５、約１：２〜約１：１０、約１：２〜約１：１００、約１：２〜約１：２００、約１：５〜約１：１０、約１：５〜約１：１００、約１：５〜約１：２００、約１：１０〜約１：１００、約１：１０〜約１：２００、または約１：１００〜約１：２００である。いくつかの実施態様では、水：第２の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約５：１〜約１：５である。
いくつかの実施態様では、水：第２の有機溶媒比（ｖ／ｖ）は、約１：０．００５、約１：０．０１、約１：０．０２、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．３、約１：０．４、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１５０、または約１：２００である。
いくつかの実施態様では、トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物およびトシル酸（Ｒ）−ニラパリブ一水和物は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。
別の側面では、式（１２）：
のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、式（１３）：
の塩を水酸化ナトリウムおよびトルエンと接触させて、式（１４）：
の化合物を形成させること；式（１５）：
の化合物をアジ化ナトリウム、酢酸エチルおよびＤＭＳＯと接触させて、式（１６）：
の化合物を形成させること；式（１４）の化合物を式（１６）の化合物およびＴＦＡと接触させて、式（４）：
の化合物を形成させること；式（４）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、ＴＨＦおよびトルエンと接触させて、式（６）：
の化合物を形成させること；式（６）の化合物を水酸化リチウムおよびエタノールと接触させて、式（８）：
の塩を形成させること；式（８）の塩をＣＤＩ、ＴＦＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、および水酸化アンモニウムと接触させて、式（１０）:
の化合物を形成させること；式（１０）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）およびＴＨＦと接触させて、式（１２）：
のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；式（１２）のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアセトニトリルおよび水と接触させて、混合物を形成させること；濾過により混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびに、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をＤＭＳＯおよび水と接触させて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、を含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、方法は、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、１以上の温度サイクルを用いて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる。
別の側面では、式（７）：
の塩［式中、Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ、Ａは、陽イオンである］が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、陽イオンは、無機または有機陽イオンである。いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。いくつかの実施態様では、Ｒ１はアミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。いくつかの実施態様では、式（７）の塩は、式（８）：
の構造を有する。
別の側面では、式（１７）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１８）：
の化合物またはその塩をｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピル（Ｂ（Ｏｉ−Ｐｒ）３）と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ４は脱離基である］が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、方法は、加水分解反応をさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、式（１９）：
の化合物またはその塩を塩化ベンゾイルおよび有機化合物と接触させて、式（１８）の化合物またはその塩を形成させることを含んでなる［式中、Ｒ４は脱離基である］。いくつかの実施態様では、有機化合物は、トリエチルアミン(trimethylamine)（ＴＥＡ）またはトリメチルアミン（ＴＭＡ）である。いくつかの実施態様では、脱離基は、例えば、二窒素、ジアルキルエーテル、ペルフルオロアルキルスルホン酸塩（例えば、トリフラート）、トシル酸塩、メシル酸塩、ヨウ化物、臭化物、水、アルコール、塩化物、硝酸塩、リン酸塩、エステル、チオエーテル、アミン、アンモニア、フッ化物、カルボン酸塩、フェノール塩、水酸化物、アルコキシド、またはアミドである。いくつかの実施態様では、Ｒ４はＢｒである。いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。
別の側面では、式（２０）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を、式（２１）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、式（１７）の化合物またはその塩の接触は、式（２２）：
の塩の接触をさらに含んでなる。また、本明細書では、式（２６）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を、式（２２）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約２００：１〜約１：２００、例えば、約２００：１〜約１００：１、約２００：１〜約１０：１、約２００：１〜約５：１、約２００：１〜約２：１、約２００：１〜約１：１、約２００：１〜約１：２、約２００：１〜約１：５、約２００：１〜約１：１０、約２００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１０：１、約１００：１〜約５：１、約１００：１〜約２：１、約１００：１〜約１：１、約１００：１〜約１：２、約１００：１〜約１：５、約１００：１〜約１：１０、約１００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１：２００、約１０：１〜約５：１、約１０：１〜約２：１、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約１：２、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約１：１０、約１０：１〜約１：１００、約１０：１〜約１：２００、約５：１〜約２：１、約５：１〜約１：１、約５：１〜約１：２、約５：１〜約１：５、約５：１〜約１：１０、約５：１〜約１：１００、約５：１〜約１：２００、約２：１〜約１：１、約２：１〜約１：２、約２：１〜約１：５、約２：１〜約１：１０、約２：１〜約１：１００、約２：１〜約１：２００、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：１００、約１：１〜約１：２００、約１：２〜約１：５、約１：２〜約１：１０、約１：２〜約１：１００、約１：２〜約１：２００、約１：５〜約１：１０、約１：５〜約１：１００、約１：５〜約１：２００、約１：１０〜約１：１００、約１：１０〜約１：２００、または約１：１００〜約１：２００の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約１０：１〜約１：１の比（ｗ／ｗ）を有する。
いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約１：０．００５、約１：０．０１、約１：０．０２、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．３、約１：０．４、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１５０、または約１：２００の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約７：１の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約９：１の比（ｗ／ｗ）を有する。
いくつかの実施態様では、接触は配位子の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、配位子はホスフィン配位子を含んでなる。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子は、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子はＸＰｈｏｓを含んでなる。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子は、光学的に豊富化され得る。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子は、本明細書に開示される方法に使用される前に、光学的に豊富化され得る。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子（例えば、光学的に豊富化されたホスフィン配位子）は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。
いくつかの実施態様では、触媒は金属触媒を含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は遷移金属触媒を含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ウンウンニリウム、ウンウンウニウム、またはウンウンビウムを含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒はパラジウムを含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）を含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は塩基の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、塩基はアルカリ塩を含んでなる。いくつかの実施態様では、アルカリ塩は、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはその任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、式（２０）の化合物またはその塩をアセトニトリルと接触させることをさらに含んでなる。
別の側面では、式（２３）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を
と接触させることを含んでなる方法［式中、各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルである］が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ５はメチルである。いくつかの実施態様では、式（２３）の化合物またはその塩は、式（２４）：
の構造を有する。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。
別の側面では、式（２０）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２３）：
の化合物またはその塩を、式（２１）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が、本明細書に開示される。また、本明細書では、式（２６）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２３）：
の化合物またはその塩を、式（２２）：
の塩と接触させることを含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約２００：１〜約１：２００、例えば、約２００：１〜約１００：１、約２００：１〜約１０：１、約２００：１〜約５：１、約２００：１〜約２：１、約２００：１〜約１：１、約２００：１〜約１：２、約２００：１〜約１：５、約２００：１〜約１：１０、約２００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１０：１、約１００：１〜約５：１、約１００：１〜約２：１、約１００：１〜約１：１、約１００：１〜約１：２、約１００：１〜約１：５、約１００：１〜約１：１０、約１００：１〜約１：１００、約１００：１〜約１：２００、約１０：１〜約５：１、約１０：１〜約２：１、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約１：２、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約１：１０、約１０：１〜約１：１００、約１０：１〜約１：２００、約５：１〜約２：１、約５：１〜約１：１、約５：１〜約１：２、約５：１〜約１：５、約５：１〜約１：１０、約５：１〜約１：１００、約５：１〜約１：２００、約２：１〜約１：１、約２：１〜約１：２、約２：１〜約１：５、約２：１〜約１：１０、約２：１〜約１：１００、約２：１〜約１：２００、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：１００、約１：１〜約１：２００、約１：２〜約１：５、約１：２〜約１：１０、約１：２〜約１：１００、約１：２〜約１：２００、約１：５〜約１：１０、約１：５〜約１：１００、約１：５〜約１：２００、約１：１０〜約１：１００、約１：１０〜約１：２００、または約１：１００〜約１：２００の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約１０：１〜約１：１の比（ｗ／ｗ）を有する。
いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約１：０．００５、約１：０．０１、約１：０．０２、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．３、約１：０．４、約１：０．５、約１：０．６、約１：０．７、約１：０．８、約１：０．９、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１５０、または約１：２００の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約7：１の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施態様では、式（２１）の塩および式（２２）の塩は、約９：１の比（ｗ／ｗ）を有する。
いくつかの実施態様では、接触は配位子の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、配位子はホスフィン配位子を含んでなる。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子は、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、ホスフィン配位子はＸＰｈｏｓを含んでなる。
いくつかの実施態様では、触媒は金属触媒を含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は遷移金属触媒を含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ウンウンニリウム、ウンウンウニウム、またはウンウンビウムを含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒はパラジウムを含んでなる。いくつかの実施態様では、金属触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）を含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は塩基の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、塩基はアルカリ塩を含んでなる。いくつかの実施態様では、アルカリ塩は、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはその任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＴＨＦを含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、式（２０）の化合物またはその塩をアセトニトリルと接触させることをさらに含んでなる。
別の側面では、式（２５）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２０）：
の化合物またはその塩を配位子と接触させることを含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、方法は、式（２６）：
の化合物またはその塩を配位子と接触させることをさらに含んでなる。
いくつかの実施態様では、配位子はキラル配位子を含んでなる。いくつかの実施態様では、キラル配位子はＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子を含んでなる。いくつかの実施態様では、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１２、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｎ０１２、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、接触は金属塩の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、金属塩はロジウムを含んでなる。いくつかの実施態様では、金属塩はロジウム（Ｉ）を含んでなる。いくつかの実施態様では、金属塩は、テトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルエナジン）ロジウム（Ｉ）（Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４）を含んでなる。いくつかの実施態様では、配位子は、光学的に豊富化され得る。いくつかの実施態様では、配位子は、本明細書に開示される方法に使用される前に、光学的に豊富化され得る。いくつかの実施態様では、配位子（例えば、光学的に豊富化された配位子）は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＤＣＭを含んでなる。
別の側面では、式（１４）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２５）：
の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、塩基は水酸化アルカリを含んでなる。いくつかの実施態様では、水酸化アルカリは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、または水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）である。いくつかの実施態様では、水酸化アルカリは水酸化ナトリウムを含んでなる。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はエタノールを含んでなる。
別の側面では、式（１３）：
の塩を製造する方法であって、式（１４）：
の化合物またはその塩を酸と接触させることを含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである。いくつかの実施態様では、酸はＥＳＡである。
いくつかの実施態様では、接触は溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、ＤＣＭ、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒は、アセトニトリルおよびメタノールを含んでなる。
いくつかの実施態様では、溶媒は、約０．１％〜９９％（ｖ／ｖ）のメタノール：アセトニトリル比を有する。例えば、メタノール：アセトニトリル比（ｖ／ｖ）は、約０．１％〜１％、約０．１％〜５％、約０．１〜１０％、約０．１％〜２０％、約０．５％〜１％、約０．５％〜５％、約０．５％〜１０％、約０．５％〜２０％、約１％〜５％、約１％〜１０％、約１％〜２０％、約５％〜１０％、約５％〜２０％、約１０％〜２０％、約１０％〜３０％、約２０％〜３０％、約２０％〜４０％、約３０％〜４０％、約３０％〜５０％、約４０％〜５０％、約４０％〜６０％、約５０％〜６０％、約５０％〜７０％、約６０％〜７０％、約６０％〜８０％、約７０％〜８０％、約７０％〜９０％、約８０％〜９０％、約８０％〜９５％、約９０％〜９５％、約９０％〜９９％、または約９５％〜９９％である。いくつかの実施態様では、メタノール：アセトニトリル比（ｖ／ｖ）は約１％〜５０％である。
いくつかの実施態様では、溶媒は、アセトニトリルおよびＤＣＭを含んでなる。例えば、ＤＣＭ：アセトニトリル比（ｖ／ｖ）は、約０．１％〜１％、約０．１％〜５％、約０．１〜１０％、約０．１％〜２０％、約０．５％〜１％、約０．５％〜５％、約０．５％〜１０％、約０．５％〜２０％、約１％〜５％、約１％〜１０％、約１％〜２０％、約５％〜１０％、約５％〜２０％、約１０％〜２０％、約１０％〜３０％、約２０％〜３０％、約２０％〜４０％、約３０％〜４０％、約３０％〜５０％、約４０％〜５０％、約４０％〜６０％、約５０％〜６０％、約５０％〜７０％、約６０％〜７０％、約６０％〜８０％、約７０％〜８０％、約７０％〜９０％、約８０％〜９０％、約８０％〜９５％、約９０％〜９５％、約９０％〜９９％、または約９５％〜９９％である。いくつかの実施態様では、ＤＣＭ：アセトニトリル比（ｖ／ｖ）は約１％〜５０％である。
いくつかの実施態様では、式（１４）：
の化合物またはその塩および式（２７）：
の化合物またはその塩は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。
別の側面では、式（２１）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２８）：
の化合物またはその塩を酸化して、式（２９）：
の化合物またはその塩を形成させること；ならびに式（２９）の化合物またはその塩をｐ−トルエンスルホン酸無水物と接触させること、を含んでなる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様では、酸化は酸化剤の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、酸化は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で行われる。
いくつかの実施態様では、酸化または接触は、溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、溶媒はＤＣＭを含んでなる。
いくつかの実施態様では、式（２８）：
の化合物またはその塩の酸化は、重炭酸ナトリウム、臭化カリウム、亜硫酸ナトリウム、またはその任意の組合せの存在下で行われる。いくつかの実施態様では、式（２９）の化合物またはその塩の接触は、トリエチルアミン(trimethylamine)（ＴＥＡ）、水、イソプロピルアルコール、アジ化ナトリウム、またはその任意の組合せの存在下で行われる。
いくつかの実施態様では、式（２９）の化合物またはその塩の接触は、式（２１）：
の化合物および式（２２）：
の化合物の混合物の形成をもたらす。
別の側面では、式（３０）：
の組成物またはその塩［式中、各Ｒ１は、独立に、Ｈまたはアミン保護基であり；かつ、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、各Ｒ１は、独立に、アミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンゾイル（Ｂｚ）である。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
別の側面では、式（３１）または（３２）：
の組成物またはその塩［式中、各Ｒ１は、独立に、Ｈまたはアミン保護基であり；かつ、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］が、本明細書に開示される。
いくつかの実施態様では、各Ｒ１は、独立に、アミン保護基である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である。いくつかの実施態様では、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンゾイル（Ｂｚ）である。いくつかの実施態様では、各Ｒ３はＨである。
いくつかの実施態様では、化合物またはその塩は、式（２０）：
または式（２６）：
の構造を有する。いくつかの実施態様では、化合物またはその塩は、式（２０）の構造を有する。いくつかの実施態様では、化合物またはその塩は、式（２０）の構造を有する。
参考文献
本明細書に記載されている総ての刊行物、特許、および特許出願は、各個の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に引用することにより本明細書の一部とされることが示されている場合と同程度に引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明の新規の特徴は、特に添付の特許請求の範囲で示される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的実施態様を示した以下の詳述な説明および添付図面を参照することにより得られる。
図１は、化合物３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（アルデヒドＡ）の合成を示す。 図２は、化合物（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンアミニウムエタンスルホン酸塩（アニリンＥＳＡ塩）の合成を示す。 図３は、化合物トシル酸ニラパリブ一水和物の合成を示す。
発明の具体的説明
本細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「化合物(a compound)」への言及は、複数のこのような剤を含み、「塩(the salt)」への言及は、１以上の塩（または複数の塩）および当業者に公知のその同等物などを含む。分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性に対して範囲を本明細書で使用する場合、範囲およびそれにおける特定の実施態様の総ての組合せおよび部分的組合せが含まれるものとする。数または数値範囲に言及する場合の用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実験上の変動内（または統計学的な実験誤差内）の近似であることを意味し、よって、数または数値範囲は、言及される数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。用語「を含んでなる(comprising)」（および「を含んでなる(comprise)」または「を含んでなる(comprises)」または「を有する」または「を含む」などの関連する用語）は、他の特定の実施態様におけるものを排除することを意図したものではなく、例えば、本明細書に記載のいずれかの組成物(composition of matter)、組成物(composition)、方法(method)、または方法(process)などの実施態様は、記載の特徴から「なり」得る、または「本質的になり」得る。
本細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、異なる指示がない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
本明細書に開示される化合物は、１以上の不斉中心を含有し得、よって、絶対立体化学の点から、（Ｒ）-または（Ｓ）-と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形を生じさせ得る。特に断りのない限り、本明細書に開示される化合物の総ての立体異性形は、本開示により企図されるものとする。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を含有する場合、特に断りのない限り、本開示は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むものとする。同様に、総ての可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ形および光学的に純粋な形態、および総ての互変異性形も含まれるものとする。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を意味する。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト、メタ、およびパラ異性体などの、中心環周囲の構造異性体を意味する。
「鏡像体過剰率（ｅｅ）」は、サンプルが１つのエナンチオマーを他よりも多い量で含有する程度を意味する。例えば、ラセミ混合物は０％のｅｅを有するが、単一の完全に完全に純粋なエナンチオマーは１００％のｅｅを有する。別の例では、７０％の１つのエナンチオマーおよび３０％の他を有するサンプルは、４０％（７０％−３０％）のｅｅを有する。例えば、２つのエナンチオマーが存在し、それらのモルまたは重量パーセントがＲおよびＳである場合、ｅｅは、ｅｅ＝［（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）］＊１００％として計算することができる。例えば、ラセミ混合物（Ｒ＝Ｓ＝５０％）は０％のｅｅを有するが、単一の完全に完全に純粋なエナンチオマーは１００％のｅｅを有する。別の例では、７０％の１つのエナンチオマーおよび３０％の他を有するサンプルは、４０％（７０％−３０％）のｅｅを有する。いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるエナンチオマーは、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率を有する。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１−１５アルキル）、不飽和を含有しない、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−１３アルキル）。特定の実施態様では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−１０アルキル）。特定の実施態様では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−８アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−５アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−４アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−３アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−２アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、１個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ５−１５アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、５〜１０個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ５−１０アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ５−８アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ２−５アルキル）。他の実施態様では、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ３−５アルキル）。他の実施態様では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残りに結合する。本明細書において特に具体的に断りのない限り、アルキル基は、場合により、以下の１以上の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で置換され、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、カルボシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、カルボシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系に由来するラジカルを意味する。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および５〜１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系における少なくとも１つの環は完全に不飽和である、すなわち、この環系は、ヒュッケル理論に従った環式非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。アリール基が由来する環系は、限定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基を含む。本明細書において特に具体的に断りのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ-」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から独立に選択される１以上の置換基で場合により置換されたアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、シクロアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、シクロアルキルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）であり、各Ｒｂは、独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断りのない限り、非置換である。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基を意味する。特定の実施態様では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含んでなる。他の実施態様では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含んでなる。アルケニルは、単結合により分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどが挙げられる。本明細書において特に具体的に断りのない限り、アルケニル基は、場合により、以下の１以上の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で置換され、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、カルボシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、カルボシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）である。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基を意味する。特定の実施態様では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含んでなる。他の実施態様では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含んでなる。アルキニルは、単結合により分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。本明細書において特に具体的に断りのない限り、アルキニル基は、場合により、以下の１以上の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で置換され、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、カルボシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、カルボシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）である。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、１〜１２個の炭素原子を有する、不飽和を含有しない、炭素および水素のみからなる、ラジカル基に分子の残りを結合させる、直鎖または分岐二価炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ-ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１個の炭素を介したもの、または鎖内の任意の２個の炭素を介したものであり得る。特定の実施態様では、アルキレンは、１〜８個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−８アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−５アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−４アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−３アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１−２アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、１個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ５−８アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ２−５アルキレン）。他の実施態様では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子を含んでなる（例えば、Ｃ３−５アルキレン）。本明細書において特に具体的に断りのない限り、アルキレン鎖は、場合により、以下の１以上の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）で置換され、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、カルボシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、カルボシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）である。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを意味し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどが挙げられる。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部は、場合により、アルキレン鎖に対して上記のように置換される。アラルキルラジカルのアリール部は、場合により、アリール基に対して上記のように置換される。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部は、場合により、アリール基に対して上記のように置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部は、場合により、アルケニレン基に対して上記で定義されるように置換される。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部は、場合により、アリール基に対して上記のように置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部は、場合により、アルキニレン鎖に対して上記で定義されるように置換される。
「カルボシクリル」は、３〜１５個の炭素原子を有する、縮合または架橋環系を含む、炭素および水素原子のみからなる安定非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを意味する。特定の実施態様では、カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含んでなる。他の実施態様では、カルボシクリルは、５〜７個の炭素原子を含んでなる。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和でもよいし（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、不飽和でもよい（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含有する）。完全飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」ともいう。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。不飽和のカルボシクリルは、「シクロアルケニル」ともいう。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７-ジメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において特に具体的に断りのない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から独立に選択される１以上の置換基で場合により置換されたカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、シクロアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、シクロアルキルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）であり、各Ｒｂは、独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断りのない限り、非置換である。
「フルオロアルキル」は、上記で定義される１以上のフルオロラジカルで置換される上記で定義されるアルキルラジカルを意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル、１-フルオロメチル-２-フルオロエチルなどが挙げられる。フルオロアルキルラジカルのアルキル部は、場合により、アルキル基に対して上記で定義されるように置換され得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を意味する。
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含んでなる安定３〜１８員環非芳香環ラジカルを意味する。本明細書において特に具体的に断りのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は、場合により酸化され得る。１以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和である。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りと結合し得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、クタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に具体的に断りのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から選択される１以上の置換基で場合により置換された上記で定義されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、シクロアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、シクロアルキルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）であり、各Ｒｂは、独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断りのない限り、非置換である。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを意味し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されるアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子の位置でアルキルラジカルに場合により結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、場合により、アルキレン鎖に対して上記で定義されるように置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部は、場合により、ヘテロシクリル基に対して上記で定義されるように置換される。
「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含んでなる３〜１８員環芳香環ラジカルに由来するラジカルを意味する。本明細書で使用する場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、ここで、環系における少なくとも１つの環は完全に不飽和である、すなわち、この環系は、ヒュッケル理論に従った環式非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおける１つまたは複数のヘテロ原子は、場合により酸化される。１以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りと結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において特に具体的に断りのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から選択される１以上の置換基で場合により置換された上記で定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、フルオロアルキル、シクロアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、シクロアルキルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、アラルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロシクリルアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）、またはヘテロアリールアルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換された）であり、各Ｒｂは、独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断りのない限り、非置換である。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動が可能である分子を意味する。本明細書に示される化合物は、特定の実施態様において、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在することになる。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性平衡の一部の例としては、以下のものが挙げられる。
「場合による」または「場合により」は、引き続き記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに、その記載は事象または状況が生じる場合の実例および事象または状況が生じない場合の実例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されてもされなくてもよいこと、ならびに、その記載は置換されたアリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学上許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載の置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学上許容可能な塩は、あらゆる総ての薬学上好適な塩の形態を包含するものとする。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学上許容可能な塩は、薬学上許容可能な酸付加塩および薬学上許容可能な塩基付加塩である。
「薬学上許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成されるそれらの塩を意味する。また、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸と形成される塩が含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。よって、例示的塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また、アルギニン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩が企図される（例えば、Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法および技術に従って、遊離塩基形を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することにより調製してもよい。
「薬学上許容可能な塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するそれらの塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することにより調製される。薬学上許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと形成され得る。無機塩基に由来する塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩としては、限定されるものではないが、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。Berge et al., supraを参照。
特に断りのない限り、本明細書に示される構造は、１以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むものとする。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１以上の原子の位置での不自然な割合の原子同位体を場合により含有する。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉとの同位体置換は、総て企図される。放射性であるか否かを問わず、本発明の化合物の総ての同位体の変種は、本発明の範囲内に包含される。
特定の実施態様では、本明細書に開示される化合物は、２Ｈ原子と置き換わった１Ｈ原子の一部または総てを有する。重水素含有置換複素環誘導体化合物の合成方法は、当技術分野で公知であり、単に限定されない例であるが、以下の合成方法を含む。
「脱離基」は、当業者により理解されるであろう用語、すなわち、反応時、新たな結合が形成され、新たな結合の形成時に炭素が基を失う炭素上の基と定義される。好適な脱離基を用いる典型的な例は、例えば、ｓｐ３混成炭素（ＳＮ２またはＳＮ１）上での、例えば、脱離基が臭化物などのハロゲン化物であり、反応物が臭化ベンジルであり得る求核置換反応である。このような反応の別の典型的な例は、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）である。別の例は、脱離基を有する芳香族反応相手間の結合への挿入反応（例えば、遷移金属による）に次ぐ還元カップリングである。「脱離基」は、このような機構的制限に限定されない。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）、場合により置換されたスルホン酸アリールまたはスルホン酸アルキル、ホスホン酸アリールまたはホスホン酸アルキル、アリールアジドまたはアルキルアジドおよび−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒが含まれ、ここで、Ｒは、例えば、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。有機合成の当業者ならば、異なる反応条件下で所望の反応を行うための好適な脱離基を容易に同定するであろう。脱離基の限定されない特徴および例は、例えば、Organic Chemistry, 第2版, Francis Carey (1992), 328-331頁; Introduction to Organic Chemistry, 第2版, Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), 169-171頁;およびOrganic Chemistry, 第5版, John McMurry, Brooks/Cole Publishing (2000), 398および408頁に見出すことができ、この総ては引用することにより本明細書の一部とされる。
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮蔽、減少または防止する原子の基を意味する。一般に、保護基は、合成過程中に所望により選択的に除去され得る。保護基の例は、Wuts and Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,” 第4版, Wiley Interscience (2006),およびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, 第1-8巻, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見出すことができる。保護基を有し得る官能基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アミノ、およびカルボキシ基が含まれる。代表的なアミン保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル(trifiuoroacetyl)、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバミン酸塩、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(fiuorenylmethyloxycarbonyl)（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トシル（Ｔｓ）などが含まれる。
「溶媒和物」としては、限定されるものではないが、化合物の１以上の活性および／または特性を保持し、かつ、望ましくないものではない溶媒和物が含まれ得る。溶媒和物の例としては、限定されるものではないが、水と組み合わせた化合物、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの組合せが含まれる。
「塩」としては、限定されるものではないが、遊離酸および遊離塩基の１以上の活性および特性を保持し、かつ、望ましくないものではない塩が含まれ得る。塩の例示的な例としては、限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−ｌ−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
「溶媒」としては、限定されるものではないが、非極性、極性非プロトン性、および極性プロトン性溶媒が含まれ得る。非極性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）が含まれる。極性非プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、および炭酸プロピレンが含まれる。極性プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものではないが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、および水が含まれる。
「遷移金属」としては、限定されるものではないが、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ウンウンニリウム、ウンウンウニウム、およびウンウンビウムが含まれ得る。
「酸」は、ヒドロン（プロトンまたは水素イオンＨ＋）を供与できる、あるいは、電子対と共有結合を形成できる分子またはイオンを意味する（例えば、ルイス酸）。酸としては、限定されるものではないが、鉱酸、スルホン酸、カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、ビニル性カルボン酸、および核酸が含まれ得る。鉱酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、ハロゲン化水素およびそれらの溶液：フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）；ハロゲンオキソ酸：次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに臭素およびヨウ素に対応する類似体、ならびに次亜フッ素酸（ＨＦＯ）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）；硝酸（ＨＮＯ３）；リン酸（Ｈ３ＰＯ４）；フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）；フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）；ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）；クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）；ならびにホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）が含まれる。スルホン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、エタンスルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシル酸、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、およびポリスチレンスルホン酸（スルホン化ポリスチレン、［ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ４）ＳＯ３Ｈ］ｎ）が含まれる。カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、グルコン酸（ＨＯＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＯＯＨ）、乳酸（ＣＨ３−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ）、シュウ酸（ＨＯＯＣ−ＣＯＯＨ）、および酒石酸（ＨＯＯＣ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ）が含まれる。ハロゲン化カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸が含まれる。ビニル性カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸が含まれる。核酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）が含まれる。
「塩基」は、プロトン供与体からプロトンを受け取ることができる、および／または水酸化イオン（ＯＨ−）を生成することができる分子またはイオンを意味する。塩基の例示的な例としては、限定されるものではないが、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、水酸化ヒ素（Ａｓ（ＯＨ）３）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化ベリリウム（Ｂｅ（ＯＨ）２）、水酸化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｂｉ（ＯＨ）３）、水酸化ホウ素（Ｂ（ＯＨ）３）、水酸化カドミウム（Ｃｄ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化セリウム（ＩＩＩ）（Ｃｅ（ＯＨ）３）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化クロム（ＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）２）、水酸化クロム（ＩＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）３）、水酸化クロム（Ｖ）（Ｃｒ（ＯＨ）５）、水酸化クロム（ＶＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）６）、水酸化コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）２）、水酸化コバルト（ＩＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）３）、水酸化銅（Ｉ）（ＣｕＯＨ）、水酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）３）、水酸化金（Ｉ）（ＡｕＯＨ）、水酸化金（ＩＩＩ）（Ａｕ（ＯＨ）３）、水酸化インジウム（Ｉ）（ＩｎＯＨ）、水酸化インジウム（ＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）２）、水酸化インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）３）、水酸化イリジウム（ＩＩＩ）（Ｉｒ（ＯＨ）３）、水酸化鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）２）、水酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）３）、水酸化ランタン（Ｌａ（ＯＨ）、水酸化鉛（ＩＩ）（Ｐｂ（ＯＨ）２）、水酸化鉛（ＩＶ）（Ｐｂ（ＯＨ）４）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）３）、水酸化マンガン（ＩＶ）（Ｍｎ（ＯＨ）４）、水酸化マンガン（ＶＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）７）、水酸化水銀（Ｉ）（Ｈｇ２（ＯＨ）２）、水酸化水銀（ＩＩ）（Ｈｇ（ＯＨ）２）、水酸化モリブデン（Ｍｏ（ＯＨ）３）、水酸化ネオジム（Ｎｄ（ＯＨ）３）、オキソ水酸化ニッケル（ＮｉＯＯＨ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（ＯＨ）２）、水酸化ニッケル（ＩＩＩ）（Ｎｉ（ＯＨ）３）、水酸化ニオブ（Ｎｂ（ＯＨ）３）、水酸化オスミウム（ＩＶ）（Ｏｓ（ＯＨ）４）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム（ＩＶ）（Ｐｄ（ＯＨ）４）、水酸化白金（ＩＩ）（Ｐｔ（ＯＨ）２）、水酸化白金（ＩＶ）（Ｐｔ（ＯＨ）４）、水酸化プルトニウム（ＩＶ）（Ｐｕ（ＯＨ）４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ラジウム（Ｒａ（ＯＨ）２）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化ルテニウム（ＩＩＩ）（Ｒｕ（ＯＨ）３）、水酸化スカンジウム（Ｓｃ（ＯＨ）３）、水酸化ケイ素（Ｓｉ（ＯＨ）４）、水酸化銀（ＡｇＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化タンタル（Ｖ）（Ｔａ（ＯＨ）５）、水酸化テクネチウム（ＩＩ）（Ｔｃ（ＯＨ）２）、水酸化テトラメチルアンモニウム（Ｃ４Ｈ１２ＮＯＨ）、水酸化タリウム（Ｉ）（ＴｌＯＨ）、水酸化タリウム（ＩＩＩ）（Ｔｌ（ＯＨ）３）、水酸化トリウム（Ｔｈ（ＯＨ）４）、水酸化スズ（ＩＩ）（Ｓｎ（ＯＨ）２）、水酸化スズ（ＩＶ）（Ｓｎ（ＯＨ）４）、水酸化チタン（ＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）２）、水酸化チタン（ＩＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）３）、水酸化チタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯＨ）４）、水酸化タングステン（ＩＩ）（Ｗ（ＯＨ）２）、水酸化ウラニル（（ＵＯ２）２（ＯＨ）４）、水酸化バナジウム（ＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）２）、水酸化バナジウム（ＩＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）３）、水酸化バナジウム（Ｖ）（Ｖ（ＯＨ）５）、水酸化イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＨ）３）、水酸化イットリウム（Ｙ（ＯＨ）３）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、および水酸化ジルコニウム（Ｚｒ（ＯＨ）４）が含まれる。
特定の実施態様では、本明細書に開示される方法は、本明細書に記載の逐次的順序で、またはその任意の可能性のある順序で、同時に行うことができる。
方法の特定の実施態様では、開示される反応の温度は、効率的な合成のために反応の活性を維持しながら、より高い温度で反応速度を最大限にするために選択することができる。特定の実施態様では、反応は、約５〜１５０℃、例えば、約５〜１５０℃、約５〜１３０℃、約５〜１１０℃、約５〜９０℃、約５〜７０℃、約５〜５０℃、約５〜３０℃、約５〜１０℃、約１０〜１５０℃、約１０〜１３０℃、約１０〜１１０℃、約１０〜９０℃、約１０〜７０℃、約１０〜５０℃、約１０〜３０℃、約３０〜１５０℃、約３０〜１３０℃、約３０〜１１０℃、約３０〜９０℃、約３０〜７０℃、約３０〜５０℃、約５０〜１５０℃、約５０〜１３０℃、約５０〜１１０℃、約５０〜９０℃、約５０〜７０℃、約７０〜１５０℃、約７０〜１３０℃、約７０〜１１０℃、約７０〜９０℃、約９０〜１５０℃、約９０〜１３０℃、約９０〜１１０℃、約１１０〜１５０℃、約１１０〜１３０℃、または約１３０〜１５０℃の温度で実施することができる。
式（１）および（４）の化合物の製造方法
本明細書では、式（１）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）：
の化合物またはその塩を、式（３）：
の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、式（１）の化合物またはその塩は、式（４）：
の構造を有する。
式（５）および（６）の化合物の製造方法
本明細書では、式（５）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１）：
の化合物またはその塩を触媒と接触させることを含んでなる方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、式（５）の化合物またはその塩は、式（６）：
の構造を有する。
式（７）および（８）の化合物の製造方法
本明細書では、式（７）：
の塩を製造する方法であって、式（５）：
の化合物またはその塩を金属水酸化物と接触させることを含んでなる方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
Ａは、陽イオンである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、陽イオンは、無機陽イオンまたは有機陽イオンである。いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。
いくつかの実施態様では、式（７）の塩は、式（８）：
の構造を有する。
式（９）および（１０）の化合物の製造方法
本明細書では、式（９）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（７）：
の化合物またはその塩をカップリング試薬および水酸化アンモニウムと接触させることを含んでなる方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
Ａは、陽イオンである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。いくつかの実施態様では、カップリング試薬はＣＤＩである。
いくつかの実施態様では、式（９）の化合物またはその塩は、式（１０）：
の構造を有する。
式（１１）および（１２）の化合物の製造方法
本明細書では、式（１１）：
の塩を製造する方法であって、式（９）：
の化合物またはその塩をパラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ）と接触させることを含んでなる方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、式（１１）の塩は、式（１２）：
の構造を有する。
エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の製造方法
本明細書では、式（１２）：
のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、
ａ） トシル酸（Ｒ）−ニラパリブ一水和物およびトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を含んでなる混合物を、水および第１の有機溶媒と接触させること；
ｂ） 濾過により混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびに
ｃ） エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を、第２の有機溶媒、水、またはその任意の組合せと接触させて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、
を含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、方法は、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、１以上の温度サイクルを用いて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる。
また、本明細書では、式（１２）：
のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、
ａ） 式（１３）：
の塩を水酸化ナトリウムおよびトルエンと接触させて、式（１４）：
の化合物を形成させること；
ｂ） 式（１５）：
の化合物をアジ化ナトリウム、酢酸エチルおよびＤＭＳＯと接触させて、式（１６）：
の化合物を形成させること；
ｃ） 式（１４）の化合物を式（１６）の化合物およびＴＦＡと接触させて、式（４）：
の化合物を形成させること；
ｄ） 式（４）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、ＴＨＦおよびトルエンと接触させて、式（６）：
の化合物を形成させること；
ｅ） 式（６）の化合物を水酸化リチウムおよびエタノールと接触させて、式（８）：
の塩を形成させること；
ｆ） 式（８）の塩をＣＤＩ、ＴＦＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）、および水酸化アンモニウムと接触させて、式（１０）：
の化合物を形成させること；
ｇ） 式（１０）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ）およびＴＨＦと接触させて、式（１２）：
のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；
ｈ） 式（１２）のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアセトニトリルおよび水と接触させて、混合物を形成させること；
ｉ） 濾過により混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびに
ｊ） エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をＤＭＳＯおよび水と接触させて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、
を含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、方法は、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、方法は、１以上の温度サイクルを用いて、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる。
式（７）および（８）の塩
本明細書では、式（７）：
の塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
Ａは、陽イオンである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、陽イオンは金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、金属陽イオンはアルカリ金属陽イオンである。いくつかの実施態様では、アルカリ金属陽イオンはリチウム陽イオンである。
いくつかの実施態様では、式（７）の塩は、式（８）：
の構造を有する。
式（１７）の化合物の製造方法
本明細書では、式（１７）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１８）：
の化合物またはその塩をｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピル（Ｂ（Ｏｉ−Ｐｒ）３）と接触させることを含んでなる方法［式中、Ｒ４は脱離基である］が開示される。いくつかの実施態様では、方法は、加水分解反応をさらに含んでなる。
いくつかの実施態様では、方法は、式（１９）：
の化合物またはその塩を塩化ベンゾイルおよび有機化合物と接触させて、式（１８）の化合物またはその塩を形成させることを含んでなる［式中、Ｒ４は脱離基である］。
式（２０）および（２６）の化合物の製造方法
本明細書では、式（２０）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を、式（２１）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、式（１７）の化合物またはその塩の接触は、式（２２）：
の塩の接触をさらに含んでなる。
本明細書では、式（２６）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を、式（２２）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が開示される。
式（２３）および（２４）の化合物の製造方法
本明細書では、式（２３）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１７）：
の化合物またはその塩を
と接触させることを含んでなる方法
［式中、各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、式（２３）の化合物またはその塩は、式（２４）：
の構造を有する。
式（２０）および（２６）の化合物の製造方法
本明細書では、式（２０）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２３）：
の化合物またはその塩を、式（２１）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、式（２３）の化合物またはその塩の接触は、式（２２）：
の塩の接触をさらに含んでなる。
本明細書ではまた、式（２６）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２３）：
の化合物またはその塩を、式（２２）：
の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる方法が開示される。
式（２５）の化合物の製造方法
本明細書では、式（２５）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２０）：
の化合物またはその塩を配位子と接触させることを含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施態様では、方法は、式（２６）：
の化合物またはその塩を配位子と接触させることをさらに含んでなる。
式（１４）の化合物の製造方法
本明細書では、式（１４）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（２５）
の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含んでなる方法が開示される。
式（１３）の塩の製造方法
本明細書では、式（１３）：
の塩を製造する方法であって、式（１４）：
の化合物またはその塩を酸と接触させることを含んでなる方法が開示される。
式（２１）および（２２）の化合物の製造方法
本明細書では、式（２１）：
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２８）：
の化合物またはその塩を酸化剤で酸化して、式（２９）：
の化合物またはその塩を形成させること；ならびに
式（２９）の化合物またはその塩をｐ−トルエンスルホン酸無水物と接触させること、を含んでなる方法が開示される。いくつかの実施態様では、酸化剤は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）である。
いくつかの実施態様では、式（２９）の化合物またはその塩の接触は、式（２１）の化合物および式（２２）：
の化合物の混合物の形成をもたらす。
式（３０）および（２５）の化合物の製造方法
本明細書では、式（３０）：
の組成物またはその塩
［式中、
各Ｒ１は、独立に、Ｈまたはアミン保護基であり；かつ
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］
が開示される。
いくつかの実施態様では、化合物またはその塩は、式（２５）：
の構造を有する。
以下の実施例は本発明のいくつかの実施態様および側面を説明する。種々の改変、付加、および置換などが本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施可能であること、ならびにこのような改変および変形は以下の特許請求の範囲に定義される発明とともに包含されることは、関連分野の熟練者に自明であろう。本明細書に開示される発明は、何ら限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに説明する。
実施例１ − ３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（アルデヒドＡ）の合成
実施例１は、化合物３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（アルデヒドＡ）の合成を説明する（図１も参照）。
化合物３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチルの合成には、２段階反応を実施した。
反応１．１：メチル−３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−ニトロ安息香酸塩の合成
清潔な反応器に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５３０ｇ）およびメチル−３−メチル−２−ニトロ安息香酸塩（１００．０ｇ、１．０当量）を充填した。混合物を撹拌し、窒素保護下で１３０℃に加熱した。温度を１３０℃に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、１３０ｇ、当量）を滴下した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、反応完了のために採取した。完了時、混合物を５℃に冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水（５×１３０ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキ（８３．３ｇ、６５％）は、次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.88 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=13.4 Hz, 1H) 3.891 (s, 3H), 2.875 (s, 6H).
反応１．２：３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチルの合成
清潔な乾燥した反応器に、ＤＭＦ（５２５ｇ）および前工程で得た粗中間体(crude intermediated)（８３．３ｇ、３３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。全固体が溶解するまで、混合物を３３℃で撹拌した。澄明な液を除去し、栓をした。脱イオン水（６４０ｇ）を反応器に投入し、温度を３０℃に調整した。固体の過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、１４９．９ｇ、２．１当量）を加え、温度を４５℃に調整した。ＤＭＦ中のエナミン中間体の溶液をオーバーヘッド滴下漏斗に投入し、撹拌した含水過ヨウ素酸ナトリウムに徐々に加えた。添加が完了したら、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（９３３ｇ）を加え、混合物を３５℃で１時間撹拌した。三相混合物を濾過した。濾液を清潔な反応器に移した。濾過した固体を酢酸エチルでスラリー化し、混合物を濾過し、酢酸エチル濾液を最初の濾液と合わせた。合わせた濾液を３５℃で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を３０分間放置した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２２５ｇ）と混合し、５℃に冷却し、３０分間撹拌した。形成された固体を濾過により除去した。層を分離し、この過程を繰り返した。得られた有機溶液を塩化ナトリウム水溶液（３５０ｋｇ １．５％ＮａＣｌ）で２回洗浄した。最終有機溶液は、ヨウ素デンプン紙での試験に陰性であった。有機溶液を活性炭（２０ｇ）と混合し、７５℃で６時間撹拌した。混合物を４５℃に冷却し、珪藻土で濾過した。酢酸エチル濾液を減圧下（４０℃未満）で濃縮し、最終容量１２５〜１６７ｍＬとした。混合物を０℃に冷却し、６時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、２５℃にて真空下で乾燥させ、アルデヒドＡを清浄な淡黄色固体（５６．６ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s,3H).
実施例２ − （Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンアミニウムエタンスルホン酸塩（アニリンＥＳＡ塩）の合成
実施例２は、化合物（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンアミニウムエタンスルホン酸塩（アニリンＥＳＡ塩）の合成を説明する（図２も参照）。
化合物（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンアミニウムエタンスルホン酸塩（アニリンＥＳＡ塩）の合成には、多段階反応を実施した。
反応Ｓ−１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミドの合成
４−ブロモアニリン（１００ｇ、５８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を清潔な反応器に投入した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４１０ｍＬ）を加え、澄明な液が形成されるまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、６０ｇ、５９３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、混合物を約−５℃に冷却した。温度を約０℃に維持しながら、塩化ベンゾイル（８０ｇ、５６９ｍｍｏｌ、０．９８当量）を滴下した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。室温で水（１０００ｇ）を徐々に滴下した。室温で４時間撹拌した後、粗固体生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキを単離し、５０℃以下にて４０時間真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド１５６ｇ（９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.383 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5, 2H), 7.79 (d, J = 8.5, 2H), 7.61-7.52 (m, 5H)); 13C NMR (DMSO-d6, 100.61 MHz); 166.136, 139.063, 135.191, 132.173, 131.896, 128.884, 128.155, 122.687, 115.797; HRMS m/z: [M + H]+ C13H11BrNOについての計算値：276.0019; 実測値：276.0025.
反応Ｓ−２：（４−ベンズアミドフェニル）ボロン酸の合成
反応器に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド（１００ｇ、３６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２０９０ｍＬ）を充填した。固体が溶解するまで混合物を約２５℃で撹拌した後、約−８５〜−７０℃に冷却した。別の反応器に、内部温度を−８５〜−７０℃の間に維持しながらＴＨＦ中ブロモアニリンの溶液に徐々に加えたヘキサン中２．５ｎ−ブチルリチウム（１０４ｇ、３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。得られた混合物を、−８５℃および−７０℃でさらに３０分間撹拌した。内部温度を−８５〜−７０℃に維持しながら、ヘキサン中２．５ｎ−ｎ−ブチルリチウム（１４９ｇ、５３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の第２の部分。添加完了後、混合物を約−８５〜−７０℃で約３０分間撹拌し、温度を−８５〜−７０℃に維持しながら、ホウ酸トリイソプロピル（２７０ｇ、１．４ｍｏｌ、４．０当量）を徐々に加えた。次に、反応が完了に達するまで、混合物を−８５〜−７０℃で撹拌した。温度を−１０〜１０℃の間に維持しながら、酢酸（２００ｇ、３．３モル、９．１当量）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し（ｐＨ約５）、減圧下（約４５℃）で（５５０ｍＬ、５．５Ｖ）に濃縮した。混合物の温度を２０℃に調整し、水（１０５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌し、得られた粗固体生成物を濾過により単離した。粗生成物（約１４６ｇ）を、水（６５０ｇ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４５０ｇ）とともに反応器に投入した。スラリーを２０℃で約４時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を水およびＭＴＢＥで順次洗浄した。濾過ケーキを約５５℃にて４８時間真空下で乾燥させ、所望のボロン酸８０ｇ（９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.251 (s 1H), 7.94 (d, J=7.2, 4H), 7.74 (d, J=3.2, 4H), 7.58-7.54 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100.61 MHz); 166.085, 141.309, 135.461, 135.184, 132.042, 128.855, 128.141, 119.508; HRMS m/z: [M + H]+ C13H13BNO3についての計算値：241.1019; 実測値：241.1015.
反応Ｓ−３（場合による工程）：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの合成
反応器に、ＴＨＦ（７２０ｇ）に次いで、ボロン酸中間体（（４−ベンズアミドフェニル）ボロン酸）（１００ｇ、１．０当量）、およびピナコール（６０ｇ、１．２当量）を充填した。混合物を撹拌し、６５℃に４時間加熱した。混合物を７５℃に加熱し、大気圧で４．０容量（Ｖ）に濃縮した。混合物を５０℃に冷却し、約５０℃にて減圧下で２．０Ｖに濃縮した。温度を５０℃に維持しながら、ｎ−ヘプタン（１０３０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、２時間かけて５℃に冷却し、５℃で６時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。湿ケーキを４５℃にて真空下で乾燥させ、所望の生成物を灰白色固体（１３９ｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (d, J=7Hz, 3H), 7.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.70 (d, J=8Hz, 2H), 7.57 (d, J=7Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7Hz, J=8Hz, 2H), 1.374 (s, 12H); 13C NMR (DMSO-d6, 100.61 MHz); 166.201, 142.541, 135.607, 135.301, 132.144, 128.863, 128.192, 119.741, 83.948, 25.173; HRMS m/z: [M + H]+ C19H22BNO3についての計算値：323.1802; 実測値：323.1798.
反応Ｓ−９：５−（トシルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（トシルオキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
清潔な反応器に、ＤＣＭ（８００ｇ）および１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１００ｇ、１．０当量）を充填した。混合物を撹拌し、０℃に冷却した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え（５００ｇ）、混合物を０℃で撹拌した。温度を約５℃に維持しながら、固体臭化カリウム（２ｇ、０．０３当量）を加えた。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、１００ｍｇ、０．００１当量）を加え、混合物を０℃で３０分間放置した。含水次亜塩素酸ナトリウム（１０％、４５０ｇ、１．２当量）を０℃で５時間かけて徐々に加えた。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。含水亜硫酸ナトリウム（２０％ ４９０ｇ、１．６当量）を０℃で１時間かけて加え、混合物を０℃で４０分間撹拌し、放置し、層を分離した。水相を０℃のＤＣＭ（５００ｇ）で２回抽出し、合わせた有機相を０℃の水（５００ｇ）で洗浄した。層を分離し、有機相を約２５℃で真空蒸留により４５０ｍＬに濃縮した後、ＤＣＭ（６７０ｍＬ）を加えた。この溶液を冷却し、次の工程に直接使用した。
上記で調製した混合物を冷却し、ＤＣＭ（６７０ｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１８０ｇ、１．１当量）を０℃で徐々に加えた後、トリメチルアミン（ＴＥＡ９５ｇ、１．９当量）をこれも０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。２５℃まで加温した後、混合物を１４時間撹拌した。次に、混合物を５℃に冷却し、水（５３０ｇ）を５℃で１時間かけて加え、混合物を５℃で１時間撹拌した。層を分離し、有機相を水（３００ｇ）で２回洗浄した。有機相を、ＤＣＭ（４０ｇ）中活性炭（１０ｇ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物をシリカゲル（５ｇ）の層で濾過した。濾液を水（３１０ｇ）で２回洗浄し、約５０℃で真空蒸留により２５０ｍＬに濃縮した。イソプロピルアルコール（４３０ｇ）を加え、混合物を約５０℃にて真空下で２５０ｍＬに濃縮した。温度を５０℃に調整し、澄明な液が形成されるまで混合物を撹拌した。水（２９０ｇ）を５０℃で３時間かけて徐々に加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌した後、６時間かけて１５℃に冷却し、さらに６時間放置した。粗生成物を濾過により単離し、濾過ケーキをＩＰＡ／水（１：２ｗ／ｗ、１０ｇ）で洗浄した。湿ケーキを反応器に戻し、ＩＰＡ／水（１：２ｗ／ｗ）の混合物２２０ｍＬで、１５℃にて３０分間スラリー化した。生成物を真空濾過により単離し、ＩＰＡ／水（１：２ｗ／ｗ、１０ｇ）で洗浄し、４５℃にて真空下で乾燥させ、所望の生成物（１３４．８ｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.82 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.75 (s, 0.3H) 6.48 (s, 0.7H), 3.42 (t, J= 5.6, 2H), 2.46 (s, 3H),2.30 (m, 2H), 1.81 (t, J=5.6, 2H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100.61 MHz);151.560, 145.086,133.004, 132.362, 129.847, 129.723, 128.534, 128.359, 121.199, 120.654, 81.243, 41.761, 40.580, 28.352, 28.134, 25.290, 21.710, 21.134, 20.828; HRMS m/z: [M + NH4]+ C17H27N2O5Sについての計算値：371.1635; 実測値：371.1632.
反応Ｓ−４：５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
反応器に、トシル酸塩中間体（５−（トシルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（トシルオキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１１２ｇ、３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（８８４ｍＬ）を充填した。混合物の温度を２０℃に調整し、ボロン酸誘導体（８０．０ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた後、リン酸カリウム（３０％、５７１ｇ）水溶液を加えた。ＸＰｈｏｓ（６８０ｍｇ、０．００５当量）を加え、５回の真空／窒素パージサイクルにより、反応混合物を脱酸素化した。酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、０．００４当量）を加えた後、さらに真空／窒素パージサイクルを行った。混合物を撹拌し、６５℃で１０時間維持した。温度を２５℃に調整した後、相を分離し、有機相を真空下で約２５０ｍＬに濃縮した後、ＤＣＭ（１０５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で約２時間撹拌した後、濾過助剤、珪藻土で濾過した。濾液を水で２回洗浄した。有機相を活性炭（１８ｇ）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、珪藻土で濾過して澄明な液を得た。溶液を減圧下（内部温度５０℃未満）で約３００ｍＬに濃縮した。２−Ｍｅ ＴＨＦ（４４０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下（内部温度５０℃未満）で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１４５０ｍＬ）を加え、混合物を４５℃の次に約１５℃で約２時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１：３ｖ／ｖ）の混合物に次いでｎ−ヘプタンで洗浄した。湿生成物を４０〜６０℃にて真空下で乾燥させ、９２ｇ（８６．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (br s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.64-7.33 (mm, 8H), 6.19 (br s, 0.13H), 4.23 (br s, 0.27H), 3.58 (m, 2H), 2.44 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.55 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100.61 MHz); 165.822, 165.742, 155.024, 152.960, 152.443, 136.081, 135.0.46, 131.735, 128.717, 127.
076, 125.560, 124.867, 124.0634, 122.847, 122.505, 120.383, 120.281, 115.818, 81.054,80.893, 42.293, 41.265, 28.527, 28.367, 24.174, 23.788, 21.710; HRMS m/z: [M + H]+ C23H27N2O3についての計算値：379.2016; 実測値： 379.2016.
さらに、数種類の異なる塩基、溶媒および配位子（例えば、ホスフィン配位子）を試験し、その結果を以下に示した。
反応Ｓ−４ａ：５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
反応器に、ＴＨＦ（６３９ｍＬ）およびトシル酸塩中間体（５−（トシルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（トシルオキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１００ｇ、２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピナコールボラン中間体（９６ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を充填した。混合物を撹拌し、温度を２０℃に調整した。水（３６０ｍＬ）中リン酸カリウム（１９２ｇ）の溶液を新たに調製し、滴下した。ＸＰｈｏｓ（６４０ｍｇ、０．００５当量）を加え、真空／窒素パージサイクルにより、反応混合物を脱酸素化した。酢酸パラジウム（２５０ｍｇ、０．００４当量）を加えた後、さらに真空／窒素パージサイクルを行った。混合物を６５℃に加熱し、この温度で１０時間維持した。温度を２５℃に調整し、相を分離した。有機相を真空下で約３００ｍＬに濃縮した後、ＤＣＭ（１０１１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で約２時間撹拌した後、濾過助剤（珪藻土）で濾過した。濾液を水で２回洗浄した。有機相を活性炭（１５ｇ）で２５℃にて２時間処理し、濾過助剤珪藻土を投入した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。溶液を約５０℃にて減圧下で濃縮した。２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５５０ｍＬ）を加え、混合物を約５０℃にて減圧下で３５０ｍＬに濃縮した。ｎ−ヘプタン（８５０ｍＬ）を４５℃で加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、４〜６時間かけて１５℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１：３ｖ／ｖ、２００ｇ）の混合物に次いでｎ−ヘプタン（３００ｇ）で洗浄した。湿生成物を４０〜６０℃にて真空下で乾燥させ、生成物９８．８ｇ（９１％）を得た。キャラクタリゼーションについては、上記のデータを参照。
反応Ｓ−５（場合による）：５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの精製
粗不飽和アニリン誘導体（５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１００ｇ）を反応器に投入した後、アセトニトリル（ＣＡＮ、３１６ｇ）を投入した。混合物を７５℃で１時間撹拌した後、アセトニトリル（１４３ｍＬ）を加えた。水（２９１ｇ）を７５℃で徐々に加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌した後、６時間かけて４℃まで徐々に冷却し、４℃でさらに５時間維持した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキをアセトニトリル：水（２：１、７５ｇ）に次いで水（１００ｇ）で洗浄した。湿ケーキを４５℃にて真空下で４８時間乾燥させ、精製生成物（９６．０ｇ、９６％）を得た。
反応Ｓ−６およびＳ−７：（Ｓ）−３−（４−ベンズアミドフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
水素化反応器に、不飽和アニリン（５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−ベンズアミドフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１００ｇ）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ−ＳＬ−Ｊ５０５−２（７７０ｍｇ）、Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４触媒（５００ｍｇ）およびＤＣＭ（３２０ｇ）を充填した。連続的な真空／窒素バックフィルサイクルにより、混合物を脱気した。１．５５ＭＰａ（２２４ｐｓｉ）への連続的な真空／水素加圧サイクルにより、混合物を水素ガスで飽和させた。混合物の温度を４０℃に加熱し、混合物を１．５５ＭＰａ（２２４ｐｓｉ）の水素圧力下で１９時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、５回の連続的な真空／窒素バックフィルサイクルにより脱気した。反応が不完全な場合は、別の水素化サイクルを行った。反応完了時、ＤＣＭ（２３１ｇ）を加え、混合物を濾過して触媒を除去した。濾過ケーキをＤＣＭ（５８ｇ）ですすぎ、濾液を約５５℃にて真空下で２１０ｍＬに濃縮した。エタノール（３５０ｍＬ）を加え、混合物を約５５℃にて真空下で４２０ｍＬに濃縮し、さらに２回繰り返した。エタノール（１１５ｍＬ）を含水水酸化ナトリウム（３０％、３４７ｇ）とともに加えた。反応が完了するまで、混合物を８０℃に加熱した。混合物を１５℃に冷却し、水（９９６ｇ）を加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌し、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを水で洗浄し、湿ケーキを５０℃にて真空下で乾燥させ、生成物（７１ｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.02 (d, J=8 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8 Hz, 2H), 4.135 (br s, 2H), 3.601 (s, 2H), 2.69-2.557 (m, 3H), 1.74, (m, 1H), 1.611 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.529 (s, 9H).; 13C NMR (CDCl3, 100.61 MHz); 154.892, 144.947, 133.667, 127.893, 115.206, 51.017, 44.243, 43.861, 41.703, 31.947, 28.710, 28.520, 25.6
11; HRMS m/z: [M +H]+ C12H17N2O2についての計算値：221.1285; 実測値：221.1282.
さらに、数種類のさらなるキラル配位子および溶媒を試験し、その結果を以下に示した。
反応Ｓ−８：（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンアミニウムエタンスルホン酸塩の合成
反応器に、（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、３６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（９５９ｇ）を充填した。温度を２５℃に調整し、微結晶性セルロース（１０ｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（４８９ｇ）ですすいだ。濾液を０℃に冷却し、メタノール（１２６ｇ）を加えた。アセトニトリル（８７ｇ）中エタンスルホン酸（４２．６ｇ、１．０７当量）の溶液を調製した。この溶液（２０％）の一部を、０℃で反応混合物に加えた。エタンスルホン酸アニリン（２６０ｍｇ）のシードを加えた。得られた混合物を約２０℃で２時間撹拌した後、エタンスルホン酸塩溶液（１０６．０８ｇ）の残りを０℃で１３時間かけて徐々に加えた。混合物を０℃で８時間撹拌し、結晶性生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを、メタノールおよびアセトニトリル（４％）の混合物に続いてアセトニトリルで洗浄した。湿ケーキを２０℃にて２０時間真空下で乾燥させ、生成物を灰白色固体（１０８．５ｇ、７７．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3); 9.90 (br s, 3H), 7.49 (d, J=8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H),1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.106 (t, J=7 Hz, 3H): 13C NMR (DMSO-d6, 100.61 MHz); 154.324, 143.759, 131.021, 128.826, 123.452, 79.172, 45.654, 41.936, 31.670, 28.556, 25.450, 25.363, 10.299; HRMS m/z: [M +H]+ C12H17N2O2についての計算値：221.1285; 実測値：221.1282.
さらに、４つの異なる溶媒系からのＥＳＡ塩の調製は、ｅｅから８５〜９８％ｅｅの範囲へと改良することができた。結果を以下に示した。
実施例３ − トシル酸ニラパリブ一水和物の合成
実施例３は、化合物トシル酸ニラパリブ一水和物の合成を説明する（図３も参照）。
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アニリン遊離塩基）の合成
含水水酸化ナトリウム（１Ｎ、６４９ｍＬ、６７５ｇ、１．２当量、３．１３倍）を、トルエン（２７３０ｇ）中アニリンＥＳＡ塩（２１０ｇ、５４１ｍｍｏｌ）の冷却（１５℃）懸濁液に徐々に加えた。混合物を１時間撹拌し、層を放置した。相を分離し、有機相を２３℃に加温し、水相のｐＨが７〜８の間になるまで、水（７３０ｍＬ、一般に３回）で洗浄した。淡黄色の溶液が得られ（約２８３０ｇ）、アニリン遊離塩基のほぼ定量的な収率が得られた。
２−アジド−３−ホルミル安息香酸メチル（芳香族アジド）の合成
ＤＭＳＯ（４４０ｇ）中アジ化ナトリウム（３２．６ｇ、１．０５当量）の混合物を、約２５℃で２０分間撹拌した後、酢酸エチル（４５０ｇ）および３−ホルミル−２−ニトロ安息香酸メチル（アルデヒドＡ、１００ｇ、１．０当量）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、窒素パージ下で約３時間撹拌した。次に、酢酸エチル（４５０ｇ）および水（５００ｇ）を、撹拌混合物に３５℃で加えた。相を分離し、下相（水相）を３５℃にて酢酸エチル（４５０ｇ）で抽出した。合わせた有機相を２０℃にて水で洗浄し、生成物を酢酸エチル中の溶液として得た。
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（（２−アジド−３−（メトキシカルボニル）ベンズイリデン）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（イミン）の合成
上記で調製した酢酸エチル中芳香族アジドの溶液に、前工程で調製したアニリン遊離塩基トルエン溶液（溶液の９７重量％）を加えた。混合物を４５℃にて真空下で約２Ｌに濃縮した。混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸（５５ｍｇ、０．００１当量）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した後、約５０℃にて真空下で約１Ｌに濃縮した。室温に冷却した後、溶液を次の工程に直接使用した。
（Ｓ）−２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチル（複素環エステル）の合成
６０℃でのＴＨＦ（１．７８Ｌ）中銅（ＩＩ）トリフラート（９００ｍｇ、０．００５当量）の撹拌懸濁液に、上記で調製したイミン溶液を４時間かけて滴下した。添加完了後、混合物を６０℃にて約３時間撹拌した後、室温まで冷却した。エタノール（１Ｌ）を加え、５０℃にて真空下で約０．８Ｌに濃縮することにより、溶媒をエタノールに交換した。これを３回繰り返し、複素環エステル溶液のエタノール溶液を得た。この溶液を次の工程に直接使用した。
（Ｓ）−２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸リチウム（リチウム塩）の合成
エタノール（５６０ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（２２．４ｇ、１．２当量）の撹拌懸濁液を６０℃に加熱した。温度を６０℃に維持しながら、エタノール（約０．８Ｌ、上記で調製）中複素環エステルの溶液を４時間かけて滴下した。反応が完了するまで、混合物を６０℃で約２時間撹拌した。混合物を約１０℃に冷却し、約５０℃での真空蒸留により１．２Ｌに濃縮した。温度を６５℃に調整し、ｎ−ヘプタン（８２０ ｍＬ）を６５℃で８時間かけて撹拌混合物に徐々に加えた。混合物を２３℃に冷却した後、室温で約８時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール／ｎ−ヘプタン（１：１ Ｖ：Ｖ）の混合物に次いでｎ−ヘプタンで洗浄した。湿生成物を約５０℃にて真空下で乾燥させ、リチウム塩（８６％）１７６ｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 9.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 3H), 7.79 (d, J=8.0, 1 H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=12, 1 H), 2.78 (br s, 2H), 2.64 (m, 1 H), 1.85 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6, 100.61 MHz);167.85, 154.35, 148.51, 144.13, 138.48, 130.43, 128.45, 124.05, 122.77, 122.51, 122.32, 79.19, 41.98, 31.68, 28.59, 25.49; HRMS m/z: [M +H]+ C24H28N3O4についての計算値：422.2074; 実測値：422.2068.
４−メチルベンゼンスルホン酸Ｓ）−３−（４−（７−カルバモイル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イウム一水和物（トシル酸ニラパリブ一水和物）の合成
乾燥ＤＭＦ（４２０ｍＬ）中リチウム塩（１００ｇ、１．０当量）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２８．４ｇ、１．０６当量）を０〜１０℃で徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５２．８ｇ、１．３９当量）を０〜１０℃で少量ずつ投入した。混合物を約１７〜２７℃に加温し、約３〜４時間撹拌させた。反応完了後、バッチを５〜１０℃に冷却し、内部温度を５〜２０℃の間に維持しながら、水酸化アンモニウム水溶液（２７．２ｇ、約２９ｗｔ％、および２．０当量）を徐々に加えた。混合物を１５〜２３℃に加温し、約３０分間撹拌した。水（９９５ｇ）を加えた後、酢酸エチル（１３３２ｇ）を加えた。混合物を１５〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、放置した。層を分離し、必要に応じて有機相を水酸化アンモニウム（１４０ｍＬ、約６％）水溶液で洗浄し、酢酸エチル溶液から残渣のＢｏｃ複素環酸を総て除去した。有機層を５％鹹水（３×３４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空蒸留により約６４０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（８４５ｇ）を加え、６４０ｍＬへの真空蒸留を繰り返した。溶液の温度を１５〜２５℃に冷却し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ）（９９．５ｇ、２．２３当量）を加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、約１４時間還流した。脱Ｂｏｃ反応の完了時、混合物を１７〜２７℃に冷却し、水（８９ｇ）を加えた。混合物を約１７〜２７℃で３〜４時間撹拌し、粗生成物を濾過により単離した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、３５℃以下にて真空下で乾燥させ、粗トシル酸ニラパリブ一水和物（１０８ｇ、９１％）を得た。
光学的豊富化
アセトニトリル（１５８０ｇ）および水（２０００ｇ）の混合物に、粗トシル酸ニラパリブ一水和物（１００ｇ活性エナンチオマー）を加えた。混合物を１８〜２６℃で約３時間撹拌した。混合物を、活性炭を含有するカートリッジで濾過した。濾液を約４５℃での真空蒸留により１．３４０ｍＬに濃縮した。混合物を１５〜２５℃に冷却し、１時間維持した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水で洗浄した。生成物を約４５℃にて 時間真空下で乾燥させ、光学的に豊富化されたトシル酸ニラパリブ一水和物９０ｇ（８７％）を得た。
物理形態／粒子径の調整
水（８．０Ｌ）を反応器に投入し、温度を２０〜３０℃に調整した。光学的に豊富化されたトシル酸ニラパリブ一水和物（１．００ｋｇ）を第２の反応器に投入した後、ＤＭＳＯ（４．３９ｋｇ）を投入した。混合物を撹拌し、２８〜３８℃に加熱し、全固体が溶解するまで撹拌した。次に、結晶化反応器の温度を２０〜３０℃に維持しながら、この溶液を第１の反応器中の水に濾過した。混合物を１〜２時間撹拌した。場合により、粒子径を減少させるために必要な場合は、得られた混合物を湿式粉砕器を介して別の反応器に移してもよい。混合物を撹拌し、加熱した後、徐々に冷却した。必要に応じて、この温度サイクリング（アニーリング）を繰り返すことができる。最終生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水で洗浄した。湿ケーキを約４５℃にて真空下で乾燥させ、トシル酸ニラパリブ一水和物０．９ｋｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.97 (s, 1H), 8.15 (dd, J=0.9,7.1, 2H), 8.04 (d, J=8.6, 2H), 8.01 (dd, J=0.9, 8.4, 2H), 7.72 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J =7.9,2H), 7.27 (dd, J=7.1, 8.4, 2H), 7.22 (d, J=7.7, 4H), 3.49-3.44 (om, 2H), 3.19-3.06 (om, 2H), 3.11 (om, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10-2.09 (om, 2H), 1.94-1.87 (om, 2H); 13C NMR (100.6 MHz,CD3OD), 169.6, 148.0, 143.6, 143.0, 141.8, 140.4, 131.7, 129.9, 129.7, 127.2, 127.0, 125.3, 124.1, 123.1, 122.3, 121.9, 50.1, 45.1, 41.0, 30.8, 23.9, 21.3; HRMS観測m/z =321.1717 (計算m/z 321.1710).
本発明の好ましい実施態様を本明細書に示し、説明したが、このような実施態様は実施例のみにより提供されることは、当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者には想到されるであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の発明の実施態様の種々の代替が用いられ得ることに留意されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものとし、かつ、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物は、それらにより網羅されるものとする。

Claims (194)

  1. 式（１）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（２）の化合物またはその塩を式（３）の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］。
  2. 前記接触が水分子の形成をもたらす、請求項１に記載の方法。
  3. 前記接触が酸の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記酸がＴＦＡである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ１がアミン保護基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ２がＣ１−１０アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ２がメチルである、請求項９に記載の方法。
  11. 各Ｒ３がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記式（１）の化合物またはその塩が、式（４）：
    の構造を有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記式（１）の化合物またはその塩が、式（４）：
    の構造を有する、請求項１に記載の方法。
  14. 式（５）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１）の化合物またはその塩を触媒と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］。
  15. 前記触媒が、ルイス酸、またはその溶媒和物を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ルイス酸が式ＭＸｎを有し、ここで、Ｍは、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂ、Ｔｉ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ａｌ、またはＡｇであり、ここで、Ｘは、ハロゲン化物、トリフラート、リン酸塩、フルオロリン酸塩、または酢酸塩であり、ここで、ｎは、１、２、３、または４である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＭがＣｕである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ルイス酸が銅塩である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記銅塩がトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ１がアミン保護基である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ２がＣ１−１０アルキルである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. Ｒ２がメチルである、請求項２６に記載の方法。
  28. 各Ｒ３がＨである、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記式（５）の化合物またはその塩が、式（６）：
    の構造を有する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記式（５）の化合物が、式（６）：
    の構造を有する、請求項１４に記載の方法。
  31. 式（７）の塩を製造する方法であって、
    式（５）の化合物またはその塩を金属水酸化物と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    Ａは、陽イオンである］。
  32. 前記陽イオンがアルカリ金属陽イオンである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記アルカリ金属陽イオンがリチウム陽イオンである、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｒ１がアミン保護基である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｒ２がＣ１−１０アルキルである、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｒ２がメチルである、請求項３７に記載の方法。
  39. 各Ｒ３がＨである、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記式（７）の塩が、式（８）：
    の構造を有する、請求項３９に記載の方法。
  41. 式（９）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（７）の化合物またはその塩をカップリング試薬および水酸化アンモニウムと接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    Ａは、陽イオンである］。
  42. 前記陽イオンがアルカリ金属陽イオンである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記アルカリ金属陽イオンがリチウム陽イオンである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記溶媒がＤＭＦを含んでなる、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記接触が酸の存在下で行われる、請求項４１〜４６に記載の方法。
  48. 前記酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記酸がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記カップリング試薬が、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記カップリング試薬がＣＤＩである、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ１がアミン保護基である、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項５３に記載の方法。
  55. Ｒ２がＣ１−１０アルキルである、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｒ２がメチルである、請求項５５に記載の方法。
  57. 各Ｒ３がＨである、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記式（９）の化合物またはその塩が、式（１０）：
    の構造を有する、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記式（９）の化合物が、式（１０）：
    の構造を有する、請求項４１に記載の方法。
  60. 式（１１）の塩を製造する方法であって、
    式（９）の化合物またはその塩をパラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ）と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］。
  61. 前記接触が酸の存在下で行われる、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記酸がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
  67. Ｒ１がアミン保護基である、請求項６０〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項６８に記載の方法。
  70. Ｒ２がＣ１−１０アルキルである、請求項６０〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. Ｒ２がメチルである、請求項７０に記載の方法。
  72. 各Ｒ３がＨである、請求項６０〜７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記式（１１）の塩が、式（１２）：
    の構造を有する、請求項７２に記載の方法。
  74. 式（１２）のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、
    ａ） トシル酸（Ｒ）−ニラパリブ一水和物およびトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を含んでなる混合物を、水および第１の有機溶媒と接触させること；
    ｂ） 濾過により前記混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびに
    ｃ） 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を、第２の有機溶媒、水、またはその任意の組合せと接触させて、前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、
    を含んでなる、方法。
  75. 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる、請求項７４に記載の方法。
  76. １以上の温度サイクルを用いて、前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる、請求項７４または７５に記載の方法。
  77. 前記第１の有機溶媒がアセトニトリルを含んでなる、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 約２００：１〜約１：２００の水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）が前記接触に用いられる、請求項７４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記水：第１の有機溶媒比（ｖ／ｖ）が約５：１〜約１：５である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物が、前記濾過後の濾液部分に存在する、請求項７４〜７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記第２の有機溶媒がＤＭＳＯを含んでなる、請求項７４〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水と接触させることを含んでなる、請求項８１に記載の方法。
  83. 約２００：１〜約１：２００の水：ＤＭＳＯ比（ｖ／ｖ）が前記接触に用いられる、請求項８１または８２に記載の方法。
  84. 前記水：ＤＭＳＯ比（ｖ／ｖ）が約５：１〜約１：５である、請求項８３に記載の方法。
  85. 式（１２）のエナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を製造する方法であって、
    ａ） 式（１３）の塩を水酸化ナトリウムおよびトルエンと接触させて、式（１４）の化合物を形成させること；
    ｂ） 式（１５）の化合物をアジ化ナトリウム、酢酸エチルおよびＤＭＳＯと接触させて、式（１６）の化合物を形成させること；
    ｃ） 式（１４）の化合物を式（１６）の化合物およびＴＦＡと接触させて、式（４）の化合物を形成させること；
    ｄ） 式（４）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、ＴＨＦおよびトルエンと接触させて、式（６）の化合物を形成させること；
    ｅ） 式（６）の化合物を水酸化リチウムおよびエタノールと接触させて、式（８）の塩を形成させること；
    ｆ） 式（８）の塩をＣＤＩ、ＴＦＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、および水酸化アンモニウムと接触させて、式（１０）の化合物を形成させること；
    ｇ） 式（１０）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）およびＴＨＦと接触させて、式（１２）のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；
    ｈ） 式（１２）のトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアセトニトリルおよび水と接触させて、混合物を形成させること；
    ｉ） 濾過により前記混合物からトシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を分離して、エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物を形成させること；ならびに
    ｊ） 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をＤＭＳＯおよび水と接触させて、前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を形成させること、
    を含んでなる、方法。
  86. 前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物の結晶形を湿式粉砕することをさらに含んでなる、請求項８５に記載の方法。
  87. １以上の温度サイクルを用いて、前記エナンチオマー豊富化トシル酸（Ｓ）−ニラパリブ一水和物をアニーリングすることをさらに含んでなる、請求項８５に記載の方法。
  88. 式（７）の塩：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアミン保護基であり；
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールであり；かつ
    Ａは、陽イオンである］。
  89. 前記陽イオンがアルカリ金属陽イオンである、請求項８８に記載の塩。
  90. 前記アルカリ金属陽イオンがリチウム陽イオンである、請求項８９に記載の塩。
  91. Ｒ１がアミン保護基である、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の塩。
  92. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項９１に記載の塩。
  93. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である、請求項９２に記載の塩。
  94. 各Ｒ３がＨである、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の塩。
  95. 前記式（７）の塩が、式（８）：
    の構造を有する、請求項９４に記載の塩。
  96. 式（１７）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１８）の化合物またはその塩をｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピル（Ｂ（Ｏｉ−Ｐｒ）３）と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、Ｒ４は脱離基である］。
  97. 式（１９）の化合物またはその塩を塩化ベンゾイルおよび有機化合物と接触させて、式（１８）の化合物またはその塩を形成させることを含んでなる、請求項９６に記載の方法：
    ［式中、Ｒ４は脱離基である］。
  98. 前記有機化合物がトリエチルアミン(trimethylamine)（ＴＥＡ）またはトリメチルアミン（ＴＭＡ）である、請求項９７に記載の方法。
  99. Ｒ４がＢｒである、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項９６〜９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項１０１に記載の方法。
  103. 式（２０）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１７）の化合物またはその塩を式（２１）の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる、方法。
  104. 前記式（１７）の化合物またはその塩の接触が、式（２２）：
    の塩の接触をさらに含んでなる、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記式（２１）の塩および前記式（２２）の塩が、約５０：１〜約１：５０の比（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記比（ｗ／ｗ）が約７：１である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記接触が配位子の存在下で行われる、請求項１０３〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記配位子がホスフィン配位子を含んでなる、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記ホスフィン配位子が、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記ホスフィン配位子がＸＰｈｏｓを含んでなる、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記触媒が金属触媒を含んでなる、請求項１０３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記金属触媒がパラジウムを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記金属触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）を含んでなる、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記接触が塩基の存在下で行われる、請求項１０３〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記塩基がアルカリ塩を含んでなる、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記アルカリ塩が、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１０３〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記式（２０）の化合物またはその塩をアセトニトリルと接触させることをさらに含んでなる、請求項１０３〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 式（２３）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１７）の化合物またはその塩を
    と接触させることを含んでなる、方法：
    ［式中、各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルである］。
  122. 各Ｒ５が独立にＣ１−３アルキルである、請求項１２１に記載の方法。
  123. 各Ｒ５がメチルである、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記式（２３）の化合物またはその塩が、式（２４）：
    の構造を有する、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１２１〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項１２６に記載の方法。
  128. 式（２０）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    前記式（２３）の化合物またはその塩を式（２１）：
    の塩と触媒の存在下で接触させることを含んでなる、方法。
  129. 前記式（２３）の化合物またはその塩の接触が、式（２２）：
    の塩の接触をさらに含んでなる、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記式（２１）の塩および前記式（２２）の塩が、約５０：１〜約１：５０の比（ｗ／ｗ）を有する、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記比（ｗ／ｗ）が約７：１である、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記接触が配位子の存在下で行われる、請求項１２８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記配位子がホスフィン配位子を含んでなる、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記ホスフィン配位子が、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記ホスフィン配位子がＸＰｈｏｓを含んでなる、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記触媒が金属触媒を含んでなる、請求項１２８〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記金属触媒がパラジウムを含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記金属触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）を含んでなる、請求項１３７に記載の方法。
  139. 前記接触が塩基の存在下で行われる、請求項１２８〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記塩基がアルカリ塩を含んでなる、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記アルカリ塩が、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１２８〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記溶媒がＴＨＦを含んでなる、請求項１４３に記載の方法。
  145. 前記式（２０）の化合物またはその塩をアセトニトリルと接触させることをさらに含んでなる、請求項１２８〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 式（２５）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（２０）の化合物またはその塩を配位子と接触させることを含んでなる、方法。
  147. 式（２６）の化合物またはその塩を前記配位子と接触させることをさらに含んでなる、請求項１４６に記載の方法。
  148. 前記配位子がキラル配位子を含んでなる、請求項１４７に記載の方法。
  149. 前記キラル配位子がＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子が、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１２、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｎ０１２、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１４９に記載の方法。
  151. 前記接触が金属塩の存在下で行われる、請求項１４６〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記金属塩が、テトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルエナジン）ロジウム（Ｉ）（Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４）を含んでなる、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１４６〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１５３に記載の方法。
  155. 前記溶媒がＤＣＭを含んでなる、請求項１５４に記載の方法。
  156. 式（１４）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（２５）の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含んでなる、方法。
  157. 前記塩基が水酸化アルカリを含んでなる、請求項１５６に記載の方法。
  158. 前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウムを含んでなる、請求項１５７に記載の方法。
  159. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１５６〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
  160. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記溶媒がエタノールを含んでなる、請求項１６０に記載の方法。
  162. 式（１３）の塩を製造する方法であって、
    式（１４）の化合物またはその塩を酸と接触させることを含んでなる、方法。
  163. 前記酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはその任意の組合せである、請求項１６２に記載の方法。
  164. 前記酸がＥＳＡである、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
  166. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、ＤＣＭ、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１６６に記載の方法。
  168. 前記溶媒がアセトニトリルおよびメタノールを含んでなる、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記溶媒が、１％〜５０％（ｖ／ｖ）のメタノール：アセトニトリル比を有する、請求項１６８に記載の方法。
  170. 前記溶媒がアセトニトリルおよびＤＣＭを含んでなる、請求項１６７に記載の方法。
  171. 前記溶媒が、１％〜５０％（ｖ／ｖ）のＤＣＭ：アセトニトリル比を有する、請求項１７０に記載の方法。
  172. 式（２１）：
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    ａ） 式（２８）：
    の化合物またはその塩を酸化剤で酸化して、式（２９）：
    の化合物またはその塩を形成させること；ならびに
    ｂ） 前記式（２９）の化合物またはその塩をｐ−トルエンスルホン酸無水物と接触させること、
    を含んでなる、方法。
  173. 前記酸化剤が２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）である、請求項１７２に記載の方法。
  174. 前記酸化または接触が溶媒の存在下で行われる、請求項１７３に記載の方法。
  175. 前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)（ＤＭＦ）、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ−ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはその任意の組合せを含んでなる、請求項１７４に記載の方法。
  176. 前記溶媒がＤＣＭを含んでなる、請求項１７５に記載の方法。
  177. 前記式（２８）：
    の化合物またはその塩の酸化が、重炭酸ナトリウム、臭化カリウム、亜硫酸ナトリウム、またはその任意の組合せの存在下で行われる、請求項１７２〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
  178. 前記式（２９）の化合物またはその塩の接触が、トリエチルアミン(trimethylamine)（ＴＥＡ）、水、イソプロピルアルコール、アジ化ナトリウム、またはその任意の組合せの存在下で行われる、請求項１７２〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記式（２９）の化合物またはその塩の接触が、前記式（２１）：
    の化合物および前記式（２２）：
    の化合物の混合物の形成をもたらす、請求項１７２〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 式（３０）の組成物またはその塩：
    ［式中、
    各Ｒ１は、独立に、Ｈまたはアミン保護基であり；かつ
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］。
  181. 各Ｒ１が独立にアミン保護基である、請求項１８０に記載の組成物またはその塩。
  182. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項１８１に記載の組成物またはその塩。
  183. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンゾイル（Ｂｚ）である、請求項１８２に記載の組成物またはその塩。
  184. 各Ｒ３がＨである、請求項１８０〜１８３のいずれか一項に記載の組成物。
  185. 化合物またはその塩が、式（２５）：
    の構造を有する、請求項１８４に記載の組成物。
  186. 化合物が、式（２５）：
    の構造を有する、請求項１８０に記載の組成物。
  187. 式（３１）もしくは（３２）の組成物またはその塩：
    ［式中、
    各Ｒ１は、独立に、Ｈまたはアミン保護基であり；かつ
    各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、またはアリールである］。
  188. 各Ｒ１が独立にアミン保護基である、請求項１８７に記載の組成物またはその塩。
  189. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２−ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、トシル（Ｔｓ）、またはクロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）である、請求項１８８に記載の組成物またはその塩。
  190. 前記アミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンゾイル（Ｂｚ）である、請求項１８９に記載の組成物またはその塩。
  191. 各Ｒ３がＨである、請求項１８７〜１９０のいずれか一項に記載の組成物。
  192. 化合物またはその塩が、式（２０）または（２６）：
    の構造を有する、請求項１９１に記載の組成物。
  193. 化合物が、式（２０）：
    の構造を有する、請求項１８７に記載の組成物。
  194. 化合物が、式（２６）：
    の構造を有する、請求項１８７に記載の組成物。
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