BR112020006039A2 - formulações de niraparibe - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de comprimido compreendendo o composto niraparibe como um ingrediente farmacêutico ativo, adequadas para administração oral bem como a métodos para sua preparação. Também descritas aqui são composições de comprimido contendo niraparibe formadas pelos métodos divulgados e usos terapêuticos de tais composições de comprimido para tratar vários transtornos e condições.

Description

“FORMULAÇÕES DE NIRAPARIBE” REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001]O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA No 62/563.535, depositado em 26 de setembro de 2017, que é, por meio deste, incorporado a título de referência em sua totalidade.

RESUMO DA INVENÇÃO

[002]Niraparibe é um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase ou PARP oralmente ativo e potente. Niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, são divulgados na Publicação Internacional No WO2007/113596 e Patente Europeia No EP2007733B1; Publicação Internacional No WO2008/084261 e Patente dos EUA No

8.071.623; e Publicação Internacional No WO2009/087381 e Patente dos EUA No

8.436.185. Métodos de fabricar niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são divulgados nas Publicações Internacionais Nos WO2014/088983 e WO2014/088984. Métodos para tratar câncer com niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são divulgados nos Pedidos de Patente Provisórios dos EUA Nos 62/356.461 e 62/402.427, bem como na Publicação Internacional No WO 2018/005818. Os conteúdos de cada uma das referências precedentes são incorporados aqui, a título de referência, em sua totalidade.

[003]PARP é uma família de proteínas envolvidas em muitas funções em uma célula, incluindo reparo de DNA, expressão de gene, controle de ciclo celular, tráfego intracelular e metabolismo energético. Proteínas PARP desempenham papéis chaves no reparo da quebra do filamento único através da via de reparo de excisão de base.

Inibidores de PARP mostraram atividade como uma monoterapia contra tumores com defeitos de reparo de DNA existentes, tais como BRCA1 e BRCA2 e como uma terapia de combinação quando administrados junto com agentes anticâncer que induzem dano ao DNA.

[004]Apesar de vários avanços no tratamento de câncer ovariano, a maioria dos pacientes eventualmente reincide e respostas subsequentes ao tratamento adicional são frequentemente limitadas em duração. Mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2 de linhagem germinativa têm um risco aumentado para desenvolver câncer ovariano seroso de alto grau (HGSOC) e seus tumores parecem ser particularmente sensíveis ao tratamento com um inibidor de PARP. Além disso, a literatura científica publicada indica que pacientes com HGSOC sensível à platina que não têm mutações BRCA1 ou BRCA2 de linhagem germinativa também podem experienciar benefício clínico a partir do tratamento com um inibidor de PARP.

[005]Estima-se que 5 % a 10 % das mulheres que são diagnosticadas com câncer de mama ou mais do que 15.000 mulheres a cada ano, portam uma mutação de linhagem germinativa em seus genes BRCA1 ou BRCA2. O desenvolvimento de câncer nestas mulheres envolve a disfunção de uma via de reparo de DNA chave conhecida como recombinação homóloga. Embora células cancerosas possam manter a viabilidade apesar do rompimento da via de recombinação homóloga, elas tornam-se particularmente vulneráveis à quimioterapia se uma via de reparo de DNA alternativa for rompida. Isto é conhecido como letalidade sintética - uma situação onde a perda individual de qualquer via de reparo é compatível com a viabilidade celular; mas a perda simultânea de ambas as vias resulta em mortes de células cancerosas.

Visto que inibidores de PARP bloqueiam o reparo de DNA, no contexto de células cancerosas com a mutação de BRCA, a inibição de PARP resulta em letalidade sintética. Por esta razão, pacientes com mutações de linhagem germinativa em um gene BRCA mostram benefício clínico acentuado que segue o tratamento com um inibidor de PARP.

[006]Foi surpreendentemente descoberto que as formas de dosagem sólidas de acordo com a presente invenção têm propriedades desejáveis que demonstram excelentes perfis de estabilidade em armazenamento, potência e desintegração.

Assim, tais formas de dosagem podem ser benéficas para o uso no tratamento de sujeitos tendo doenças tais como câncer. Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas divulgadas aqui levam em consideração a fabricabilidade de comprimido, que inclui reduzir a viscosidade do ingrediente farmacêutico ativo durante o processo de fabricação.

[007]Consequentemente, em um aspecto, a invenção caracteriza uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta, em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido.

[008]Fornecida em um aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido é caracterizado por pelo menos uma das características seguintes: (a) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único; (b) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 1 mês em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH); e (c) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 2 meses em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH).

[009]Em modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único. Em modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 1 mês em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH). Em modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 2 meses em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH).

[010]Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único. Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 1 mês em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 2 meses em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH).

[011]Impurezas ou produtos de degradação resultantes de uma mudança química na substância medicamentosa ocasionada durante a fabricação e/ou armazenamento do produto medicamentoso pelo efeito de luz, temperatura, umidade ou por reação com um excipiente são especificamente quantitativamente determinados usando técnicas e equipamento disponíveis e conhecidos àqueles tendo habilidade comum na técnica. Métodos exemplares incluem métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) (por exemplo, cromatografia quiral, cromatografia de troca iônica, cromatografia de par iônico/afinidade, cromatografia de fase reversa e cromatografia de exclusão por tamanho); cromatografia gasosa (GC); e cromatografia de camada fina (TLC). Por exemplo, um método adequado pode ser um método de HPLC de fase reversa de indicação de estabilidade, validado com detecção UV e usando um método padrão externo. Espectrometria de massa (MS) pode ser usada sozinha ou em tandem com métodos cromatográficos (por exemplo, HPLC-MS ou GC-MS). Espectrometria (por exemplo, espectrometria de UV-Vis) também pode ser usada. Os níveis de impureza no produto medicamentoso são relatados e controlados pelos requisitos das diretrizes de Q3B da International Conference on Harmonization (ICH).

[012]Fornecida em um outro aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (a) um peso de pelo menos cerca de 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 ou 1200 mg; (b) uma espessura de pelo menos cerca de 4,0 mm; e (c) uma friabilidade de menos do que cerca de 2 %; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

[013]Em modalidades, o comprimido tem um peso de pelo menos cerca de 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 ou 1200 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso de pelo menos cerca de 200, 500 ou 800 mg.

[014]Em modalidades, o comprimido tem uma espessura de pelo menos cerca de 4,0 mm.

[015]Em modalidades, o comprimido tem uma friabilidade de menos do que cerca de 2 %.

[016]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 200 mg, pelo menos cerca de 210 mg, pelo menos cerca de cerca de 220 mg, pelo menos cerca de 230 mg, pelo menos cerca de 240 mg, pelo menos cerca de 250 mg, pelo menos cerca de 260 mg, pelo menos cerca de 270 mg, pelo menos cerca de 280 mg, pelo menos cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, pelo menos cerca de 310 mg, pelo menos cerca de 320 mg, pelo menos cerca de 330 mg, pelo menos cerca de 340 mg, pelo menos cerca de 350 mg, pelo menos cerca de 360 mg, pelo menos cerca de 370 mg, pelo menos cerca de 380 mg, pelo menos cerca de 390 mg, pelo menos cerca de 400 mg, pelo menos cerca de 410 mg, pelo menos cerca de 420 mg, pelo menos cerca de 430 mg, pelo menos cerca de 440 mg, pelo menos cerca de 450 mg, pelo menos cerca de 460 mg, pelo menos cerca de 470 mg, pelo menos cerca de 480 mg, pelo menos cerca de 490 mg ou pelo menos cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 300 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 300 mg a cerca de 450 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 300 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 400 mg a cerca de 450 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 300 mg a cerca de 350 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 350 mg a cerca de 400 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 400 mg a cerca de 450 mg.

[017]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 500 mg, pelo menos cerca de 510 mg, pelo menos cerca de 520 mg, pelo menos cerca de 530 mg, pelo menos cerca de 540 mg, pelo menos cerca de 550 mg, pelo menos cerca de 560 mg, pelo menos cerca de 570 mg, pelo menos cerca de 580 mg, pelo menos cerca de 590 mg, pelo menos cerca de 600 mg, pelo menos cerca de 610 mg, pelo menos cerca de 620 mg, pelo menos cerca de 630 mg, pelo menos cerca de 640 mg, pelo menos cerca de 650 mg, pelo menos cerca de 660 mg, pelo menos cerca de 670 mg, pelo menos cerca de 680 mg, pelo menos cerca de 690 mg, pelo menos cerca de 700 mg, pelo menos cerca de 710 mg, pelo menos cerca de 720 mg, pelo menos cerca de 730 mg, pelo menos cerca de 740 mg, pelo menos cerca de 750 mg, pelo menos cerca de 760 mg, pelo menos cerca de 770 mg, pelo menos cerca de 780 mg, pelo menos cerca de 790 mg ou pelo menos cerca de 800 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 600 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg ou cerca de 700 mg a cerca de 750 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 600 mg a cerca de 650 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 650 mg a cerca de 700 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 700 mg a cerca de 750 mg.

[018]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 300 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 800 mg, pelo menos cerca de 810 mg, pelo menos cerca de 820 mg, pelo menos cerca de 830 mg, pelo menos cerca de 840 mg, pelo menos cerca de 850 mg, pelo menos cerca de 860 mg, pelo menos cerca de 870 mg, pelo menos cerca de 880 mg, pelo menos cerca de 890 mg, pelo menos cerca de 900 mg, pelo menos cerca de 910 mg, pelo menos cerca de 920 mg, pelo menos cerca de 930 mg, pelo menos cerca de 940 mg, pelo menos cerca de 950 mg, pelo menos cerca de 960 mg, pelo menos cerca de 970 mg, pelo menos cerca de 980 mg, pelo menos cerca de 990 mg, pelo menos cerca de 1000 mg, pelo menos cerca de 1010 mg, pelo menos cerca de 1020 mg, pelo menos cerca de 1030 mg, pelo menos cerca de 1040 mg, pelo menos cerca de 1050 mg, pelo menos cerca de 1060 mg, pelo menos cerca de 1070 mg, pelo menos cerca de 1080 mg, pelo menos cerca de 1090 mg, pelo menos cerca de 1100 mg, pelo menos cerca de 1110 mg, pelo menos cerca de 1120 mg, pelo menos cerca de 1130 mg, pelo menos cerca de 1140 mg, pelo menos cerca de 1150 mg, pelo menos cerca de 1160 mg, pelo menos cerca de 1170 mg, pelo menos cerca de 1180 mg, pelo menos cerca de 1190 mg ou pelo menos cerca de 1200 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 1000 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1000 mg a cerca de 1150 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1000 mg a cerca de 1050 mg, de cerca de 1050 mg a cerca de 1100 mg ou cerca de 1100 mg a cerca de 1150 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1000 mg a cerca de 1050 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1050 mg a cerca de 1100 mg. Em modalidades, o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1100 mg a cerca de 1150 mg.

[019]Em algumas modalidades, o comprimido tem uma espessura de pelo menos 4,0 mm, pelo menos 4,1 mm, pelo menos 4,2 mm, pelo menos 4,3 mm, pelo menos 4,4, pelo menos 4,5 mm, pelo menos 4,6 mm, pelo menos 4,7 mm, pelo menos 4,8 mm, pelo menos 4,9 mm, pelo menos 5,0 mm, pelo menos 5,1 mm, pelo menos 5,2 mm, pelo menos 5,3 mm, pelo menos 5,4 mm, pelo menos 5,5 mm, pelo menos 5,6 mm, pelo menos 5,7 mm, pelo menos 5,8 mm, pelo menos 5,9 mm, pelo menos 6,0 mm, pelo menos 6,1 mm, pelo menos 6,2 mm, pelo menos 6,3 mm, pelo menos 6,4 mm, pelo menos 6,5 mm, pelo menos 6,6 mm, pelo menos 6,7 mm, pelo menos 6,8, pelo menos 6,9 mm, pelo menos 7,0 mm, pelo menos 7,1 mm, pelo menos 7,2 mm, pelo menos 7,3 mm, pelo menos 7,4 mm, pelo menos 7,5 mm, pelo menos 7,6 mm, pelo menos 7,7 mm, pelo menos 7,8 mm, pelo menos 7,9 mm, pelo menos 8,0 mm, pelo menos 8,5 mm, pelo menos 9,0 mm, pelo menos 9,5 mm ou pelo menos 10 mm.

[020]Em algumas modalidades, o comprimido tem uma friabilidade de menos do que 2 %, menos do que 1,9 %, menos do que 1,8 %, menos do que 1,7 %, menos do que 1,6 %, menos do que 1,5 %, menos do que 1,4 %, menos do que 1,3 %, menos do que 1,2 %, menos do que 1,1 %, menos do que 1,0 %, menos do que 0,9 %, menos do que 0,8 %, menos do que 0,7 %, menos do que 0,6 %, menos do que 0,5 %, menos do que 0,4 %, menos do que 0,3 %, menos do que 0,2 % ou menos do que 0,1 %.

[021]Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

[022]Fornecida em um outro aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo (a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; e (b) dióxido de silício; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

[023]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 300 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

[024]Em um outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido compreendendo niraparibe em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe, em que o comprimido compreende uma fase intragranular e uma fase extragranular e em que: (a) pelo menos um componente da fase intragranular é um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante; e/ou (b) pelo menos um componente da fase extragranular é um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante.

[025]Fornecida em um outro aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido compreende ainda uma fase intragranular e uma fase extragranular; e o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (a) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e (b) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

[026]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido (por exemplo, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é pelo menos cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 % ou cerca de 97 % ou a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 % ou cerca de 97 %). Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

[027]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido (por exemplo, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é não mais do que cerca de 9 %, cerca de 8 %, cerca de 7 %, cerca de 6 %, cerca de 5 %, cerca de 4 % ou cerca de 3 % ou a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 % ou cerca de 5 %). Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

[028]Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas aqui compreende um primeiro diluente. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas aqui compreende um segundo diluente. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas aqui compreende um lubrificante. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições descritas aqui compreende um aglutinante.

[029]Em um outro aspecto é fornecida uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 550 mg, em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido compreendendo uma fase intragranular e uma fase extragranular. Em modalidades, a composição compreende tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade que é cerca de 40 a 50 % em peso da composição de comprimido.

[030]Em modalidades, a fase intragranular compreende um diluente (por exemplo, um primeiro diluente) em uma quantidade que é cerca de 7,5 a 15 %, cerca de 8 a 14 % ou cerca de 9 a 11 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um segundo diluente em uma quantidade que é cerca de 25 a 40 %, cerca de 30 a 40 % ou cerca de 30 a 35 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um aglutinante em uma quantidade que é cerca de 1 a 3 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % ou cerca de 0,5 % a 1,5 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um deslizante, adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 1 a 5 % ou cerca de 2 a 4 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um deslizante ou adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

[031]Fornecida aqui em um outro aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 8 a 14 % de um primeiro diluente; (iii) cerca de 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (v) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[032]Fornecida aqui em um outro aspecto é uma composição compreendendo um comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) 9 a 11 % de um primeiro diluente; (iii) 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) 1 a 3 % de um aglutinante; (v) 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) 0,1 a 2 % de um lubrificante;

(b) em uma porção extragranular: (i) 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[033]Fornecida aqui em um outro aspecto é uma composição compreendendo um comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 9 a 40 % de um diluente; (iii) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (iv) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (v) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vi) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[034]Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

[035]Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona.

[036]Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício, opcionalmente em que o deslizante é sílica mesoporosa intermediária, opcionalmente ainda em que a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244.

[037]Fornecida em um outro aspecto é uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo (a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta;

(b) um primeiro diluente selecionado de lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico; (c) estearato de magnésio; (d) um segundo diluente selecionado de celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC); e (e) um aglutinante selecionado de povidona (PVP), hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

[038]Em algumas modalidades, o diluente é lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, a lactose é anidra, monoidratada, cristalina ou seca por pulverização. Em algumas modalidades, o manitol é seco por pulverização ou cristalino. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada é modificada (por exemplo, seca por pulverização) ou não modificada (por exemplo, pó). Em algumas modalidades, o primeiro diluente é manitol. Em algumas modalidades, o manitol é seco por pulverização ou cristalino. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico. Em algumas modalidades, o segundo diluente é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o segundo diluente é amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o aglutinante é povidona (PVP). Em algumas modalidades, o aglutinante é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um desintegrante. Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona ou croscarmelose. Em algumas modalidades, a croscarmelose é croscarmelose sódica.

Em algumas modalidades, um desintegrante é crospovidona. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente. Em algumas modalidades, o excipiente de sílica mesoporosa grande absorve água. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante. Em algumas modalidades, a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244.

[039]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[040]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma fase intragranular. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[041]Em algumas modalidades, a fase intragranular não compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e povidona.

Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil celulose (HPC).

Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil metilcelulose (HMPC). Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente/adsorvente ou um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante.

[042]Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, crospovidona, povidona e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil celulose (HPC) e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e povidona. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil celulose

(HPC).

[043]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma fase extragranular. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende crospovidona. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende croscarmelose.

[044]Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[045]Em um outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição que é um comprimido compreendendo qualquer uma das Formulações 1 a 42.

[046]Em modalidades, um comprimido compreende qualquer uma das Formulações 1 a 6.

[047]Em modalidades, um comprimido compreende qualquer uma das Formulações 7 a 18.

[048]Em modalidades, um comprimido compreende qualquer uma das Formulações 19 a 30.

[049]Em modalidades, um comprimido compreende qualquer uma das

Formulações 31 a 42.

[050]Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 300 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 200 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 150 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos, cerca de 40 segundos, cerca de 50 segundos, cerca de 60 segundos, cerca de 70 segundos, cerca de 80 segundos, cerca de 90 segundos, cerca de 100 segundos, cerca de 110 segundos, cerca de 120 segundos, cerca de 130 segundos, cerca de 140 segundos, cerca de 150 segundos, cerca de 160 segundos, cerca de 170 segundos, cerca de 180 segundos, cerca de 190 segundos, cerca de 200 segundos, cerca de 210 segundos, cerca de 220 segundos, cerca de 230 segundos, cerca de 240 segundos, cerca de 250 segundos, cerca de 260 segundos, cerca de 270 segundos, cerca de 280 segundos, cerca de 290 segundos ou cerca de 300 segundos.

[051]Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[052]Em modalidades, uma composição compreende ainda uma camada de revestimento. Em modalidades, uma camada de revestimento compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol e/ou talco. Em modalidades, uma camada de revestimento está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso da composição.

[053]Em um outro aspecto, a invenção caracteriza métodos de fabricar composições (por exemplo, composições farmacêuticas formuladas como um comprimido). Em modalidades, um método descrito aqui pode ser usado para preparar uma composição descrita aqui (por exemplo, qualquer uma das composições de comprimido descritas aqui).

[054]Fornecido aqui em um aspecto é um método de fabricar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) a partir de granulação a úmido compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; e ii) granular a úmido a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[055]Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é um aglutinante fundido. Em algumas modalidades, o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante seco. Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco.

[056]Fornecido aqui em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) a partir de granulação a seco ativada por umidade compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; e ii) granular a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[057]Em algumas modalidades, a etapa de combinação i) compreende ainda um adsorvente, por exemplo, sílica coloidal mesoporosa ou outro adsorvente. Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é água, amido dissolvido, hidroxipropil celulose

(HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um aglutinante seco. Em algumas modalidades, água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco. Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco. Em algumas modalidades, a adição de um deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício.

Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício, fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, celulose, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido, talco ou misturas destes.

[058]Fornecido aqui em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) a partir de granulação a seco compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio; e ii) granular a seco a composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[059]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um aglutinante seco. Em algumas modalidades, água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco. Em algumas modalidades, combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio da etapa i) compreende ainda combinar o niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a granulação a seco da etapa ii) compreende fluidização agregativa e moagem. Em algumas modalidades, a espessura da fita é de cerca de 0,1 mm a cerca de 2 mm.

Em algumas modalidades, a composição da etapa i) compreende ainda dióxido de silício. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício.

Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) compreende combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, a composição da etapa i) é uma composição de combinação.

[060]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

[061]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

Em algumas modalidades, os grânulos têm um em massa densidade de cerca de 0,2 a cerca de 0,7 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,3 a cerca de 0,9 g/cm 3.

[062]Fornecido aqui em um aspecto é um método de fabricar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica formulada como um comprimido) compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e ii) granular a composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii); em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (1) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e (2) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

[063]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

[064]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

[065]Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é lactose monoidratada, lactose anidra, manitol ou fosfato de cálcio dibásico. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é dióxido de silício.

[066]Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) é granulação a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é um aglutinante fundido. Em algumas modalidades, o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante seco. Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido.

[067]Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco. Em algumas modalidades, a secagem compreende a adição de um deslizante. Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) é granulação a seco. Em algumas modalidades, a granulação a seco compreende fluidização agregativa e moagem. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio.

[068]A invenção também caracteriza métodos de tratar um sujeito com composições (por exemplo, um comprimido) descritas aqui.

[069]Também fornecido em um aspecto é um método de tratar câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições de comprimido divulgadas aqui. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer de mama, câncer cervical, câncer do endométrio, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer de reto, câncer da tireoide, canceres cerebrais e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer renal, mieloma, linfoma e combinações destes. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário e combinações destes.

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[070]Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados a título de referência ao mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado a título de referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[071]As características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida a título de referência para a descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, em que os princípios da invenção são utilizados e os desenhos anexos do qual:

[072]A Figura 1 é a representação esquemática de um processo de fabricação por granulação a úmido exemplar do comprimido de niraparibe.

[073]A Figura 2 é a representação esquemática de um processo de fabricação por granulação a seco ativada por umidade (MADG) exemplar do comprimido de niraparibe.

[074]A Figura 3 é a representação esquemática de um processo de fabricação por granulação a seco exemplar do comprimido de niraparibe.

[075]A Figura 4 é um gráfico de Kaplan-Meier exemplar para a sobrevivência livre de progressão no coorte de gBRCAmut com base na avaliação de IRC (População de ITT, N = 203).

[076]A Figura 5 é um Kaplan-Meier exemplar para a sobrevivência livre de progressão no coorte que não de gBRCAmut geralmente com base na avaliação de IRC (População de ITT, N = 350).

[077]A Figura 6 descreve dados de estabilidade para uma formulação exemplar fornecida como um comprimido de niraparibe de 100 mg armazenado a 25 °C/60 % de umidade relativa (RH).

[078]A Figura 7 descreve dados de estabilidade para uma formulação exemplar fornecida como um comprimido de niraparibe de 100 mg armazenado a 40

°C/75 % de RH.

[079]A Figura 8 descreve dados de estabilidade para uma formulação exemplar fornecida como um comprimido de niraparibe de 300 mg armazenado a 25 °C/60 % de RH.

[080]A Figura 9 descreve dados de estabilidade para uma formulação exemplar fornecida como um comprimido de niraparibe de 300 mg armazenado a 40 °C/75 % de RH.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[081]Vários produtos farmacêuticos são empacotados na forma de comprimidos para dosagem oral e liberação de uma composição farmaceuticamente ativa dentro do corpo de um indivíduo. Comprimidos farmacêuticos de dosagem oral tipicamente contêm uma quantidade selecionada de uma ou mais composições farmaceuticamente ativas junto com um ou mais materiais excipientes inertes.

[082]Em algumas modalidades, os comprimidos farmacêuticos de dosagem oral divulgados aqui melhoram a fabricabilidade do comprimido reduzindo-se a viscosidade/aderência do ingrediente farmacêutico ativo durante o processo de fabricação de comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos farmacêuticos de dosagem oral divulgados aqui têm propriedades desejáveis melhoradas, aquelas relacionadas a fluxo, resistência à tração, dureza, desintegração e ligação de materiais intragranulares e extragranulares. Em algumas modalidades, os comprimidos farmacêuticos de dosagem oral divulgados aqui comunicam propriedades desejáveis à combinação final usada para comprimir comprimidos para melhorar a formação de comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos farmacêuticos de dosagem oral são preparados a partir de grânulos com o tamanho de granulação desejável que fornece bom fluxo, ligação de comprimido e perfis de desintegração desejáveis do comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos farmacêuticos de dosagem oral têm uma distribuição dos componentes de fase intragranular vs. fase extragranular que fornece perfis de desintegração desejáveis.

[083]As composições de comprimido descritas aqui também podem ser usadas para fornecer métodos melhorados para o tratamento de câncer. Por exemplo, as composições de comprimido descritas aqui podem resultar em variabilidade reduzida em parâmetros PK quando comparadas a outras formas de dosagem farmacêuticas.

Definições

[084]O termo “AUC” se refere à área sob a curva de tempo/concentração plasmática depois da administração da composição farmacêutica. AUC0-Infinito denota a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 até o infinito; AUC0-t denota a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 até o tempo t.

[085]“Aglutinantes” são usados para reter os componentes juntos em uma composição, tal como uma composição de comprimido. Em algumas modalidades, aglutinantes são usados para formar grânulos. Exemplos de aglutinantes adequados incluem, mas não são limitados a, dissacarídeos, tais como sacarose e lactose; polissacarídeos e derivados destes, tais como amidos, celulose microcristalina, metil celulose, etil celulose, hidróxi propil metil celulose, hidroxipropil celulose; álcoois de açúcar, tais como xilitol, sorbitol ou maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (polividona ou povidona), polietilenoglicol, álcool polivinílico e polimetacrilatos. Em algumas modalidades, o aglutinante é aglutinante líquido ou um aglutinante em solução.

Exemplos de aglutinantes líquidos incluem, mas não são limitados a, água, gelatina, celulose, derivados de celulose, povidona, amido, sacarose e polietilenoglicol. Em algumas modalidades, a gelatina, celulose, derivados de celulose, povidona, amido, sacarose ou polietilenoglicol podem ser dissolvidos. Por exemplo, eles podem ser dissolvidos em água. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona (PVP). Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante seco. Exemplos de aglutinante seco adequado incluem, mas não são limitados a, celulose, metil celulose, hidroxil propil celulose, povidona, polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é um aglutinante fundido que utiliza um líquido fundido como um aglutinante. Com aglutinantes fundidos, pode não haver nenhuma necessidade de solventes aquosos ou orgânicos. Consequentemente, nenhuma etapa de secagem pode ser necessária que encurta o tempo de processamento total e reduz o custo de operação. Além disso, materiais sensíveis em água podem ser processados usando este método não aquoso de granulação. Aglutinantes fundidos podem incluir polietilenoglicóis (PEGs) hidrofílicos e poloxâmeros e ácidos graxos hidrofóbicos, álcoois graxos, ceras, óleos vegetais hidrogenados e glicerídeos.

[086]“Concentração de plasma sanguíneo” se refere à concentração de compostos fornecidos aqui no componente plasmático do sangue de um sujeito

[087]O termo “bioequivalente” significa a ausência de uma diferença significativa na taxa e grau aos quais o ingrediente ativo ou porção ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas torna-se disponível no sítio de ação do fármaco quando administrado na mesma dose molar sob condições similares em um estudo apropriadamente designado. Na prática, dois produtos são considerados bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90 % da Cmax, AUC, ou, opcionalmente, Tmax estiver dentro da faixa de 80,00 % a 125,00 %.

[088]“Densidade aparente”, como usado aqui, se refere à razão da massa de uma amostra de pó não compactada e seu volume incluindo a contribuição do volume morto interparticulado. Densidade aparente indica a massa de um material em pó que pode ser cheia em por volume unitário. Por exemplo, grânulos presentes na composição farmacêutica podem ter uma densidade aparente maior do que ou igual a 0,5 g/cm3.

[089]O termo “Cmax” se refere à concentração máxima de niraparibe no sangue a seguir da administração da composição farmacêutica.

[090]O termo “câncer” inclui tanto tumores sólidos quanto malignidades hematológicas. Canceres incluem, mas não são limitados a, câncer ovariano, câncer de mama, câncer cervical, câncer do endométrio, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, NSCLC e SCLC), câncer ósseo (por exemplo, osteossarcoma), câncer de cólon, câncer de reto, câncer da tireoide, canceres cerebrais e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma (por exemplo, lipossarcoma), câncer de bexiga, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais), transtornos mieloides (por exemplo, AML, CML, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica) e transtornos linfoides (por exemplo, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, ALL, CLL, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de células pilosas).

[091]O termo “composição”, como em composição farmacêutica, é intencionado a abranger um produto medicamentoso compreendendo niraparibe ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, solvatos, polimorfos, estereoisômeros ou misturas destes e o(s) outro(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis). Tais composições farmacêuticas podem ser, em certas modalidades, sinônimas com “formulação” e “forma de dosagem”.

Composição farmacêutica da invenção inclui, mas não é limitada a, grânulos, comprimidos (comprimidos de camada única, comprimidos de multicamadas, minicomprimidos, comprimidos bioadesivos, comprimidos oblongos, comprimidos de matriz, comprimido dentro de um comprimido, comprimidos mucoadesivos, comprimidos de liberação modificada, comprimidos oralmente desintegrantes,

comprimidos de liberação pulsátil, comprimidos de liberação programada, comprimidos de liberação retardada, liberação controlada, liberação estendida e liberação sustentada), cápsulas (cápsulas de gelatina duras e moles ou moles cheias de líquido), pílulas, pastilhas, sachês, pós, microcápsulas, minicomprimidos, comprimidos em cápsulas e microesferas, composição de matriz e semelhantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se refere a comprimidos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica abrange a combinação a granel das composições fornecidas aqui antes do processamento em forma de dosagem final. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica abrange uma combinação ou composição intermediária compreendendo niraparibe em formulação com um ou mais excipientes das composições fornecidas aqui.

[092]“Liberação imediata” se refere a uma forma de dosagem que libera o agente ativo substancialmente imediatamente após o contato com sucos gástricos e resultará em dissolução substancialmente completa dentro de cerca de 1 hora.

Componentes de liberação imediata (IR) também podem ser referidos como liberação instantânea.

[093]Por “D50”, significa que 50 % das partículas estão abaixo e 50 % das partículas estão acima de uma medição definida. D50 pode ser usado para descrever diferentes parâmetros (volume, comprimento, número, área, etc.). D50 como usado aqui indica o diâmetro mediano ponderado por volume, por exemplo, como medido por um método de dispersão de laser/luz ou equivalente, em que 50 % das partículas, em volume, têm um diâmetro menor, enquanto 50 % em volume têm um diâmetro maior. O D50 ponderado por volume também se refere à porcentagem de peso da partícula sob um certo tamanho. Por exemplo, um D50 de 500 nm significa que 50 % da massa particulada é menor do que 500 nm em diâmetro e 50 % da massa particulada é maior do que 500 nm em diâmetro. O tamanho de partícula pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais bem conhecidas àqueles habilitados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionamento por fluxo, campo e sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, dispersão de luz (por exemplo, com um Microtrac UPA 150), difração a laser e centrifugação de disco. Para os propósitos das composições, formulações e métodos descritos aqui, o tamanho de partícula eficaz é o diâmetro mediano por volume como determinado usando instrumentos e métodos de dispersão de laser/luz, por exemplo, um Horiba LA-910 ou Horiba LA-950. Similarmente, “D90” é o diâmetro ponderado por volume, em que 90 % das partículas, em volume, têm um diâmetro menor, enquanto 10 % em volume têm um diâmetro maior e “D10” é o diâmetro ponderado por volume, em que 10 % das partículas, em volume, têm um diâmetro menor, enquanto 90 % em volume têm um diâmetro maior. Ocasionalmente é útil expressar o valor de D50 depois da sonicação por 1 minuto ou menos usando cerca de 40 watts de potência de sonicação na temperatura ambiente (15 °C. a 30° C.). Esta potência baixa e período curto podem quebrar agregados muito soltos que tipicamente não terão um impacto negativo sobre o desempenho in vivo da composição em um sujeito.

[094]“Diluentes” aumentam a massa da composição para facilitar a compressão ou criar massa suficiente para a combinação homogênea para formulações de comprimido. Como usado aqui, diluentes são sinônimos com “enchedor”. Tais compostos incluem por exemplo, lactose tal como lactose monoidratada, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina tal como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, fosfato de dicálcio diidratado; trifosfato de cálcio, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por pulverização; amido pré- gelatinizado, açúcar compressível, tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes com base em sacarose, açúcar de confeiteiro; sulfato de cálcio monobásico monoidratado, sulfato de cálcio diidratado; lactato de cálcio triidratado, dextratos; sólidos de cereais hidrolisados, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina,

caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita e semelhantes. Combinações de um ou mais diluentes também podem ser usadas. Em algumas modalidades, o diluente é lactose monoidratada. Em algumas modalidades, o diluente é lactose anidra. Em algumas modalidades, o diluente é manitol. Em algumas modalidades, o diluente é fosfato de cálcio dibásico. Em algumas modalidades, o diluente é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, um ou mais diluentes afetam a fragilidade da composição. Em algumas modalidades, um ou mais diluentes contribuem para a plasticidade da composição. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é usado para ajustar a fragilidade da composição e o segundo diluente é usado para ajustar a plasticidade da composição. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é lactose monoidratada, lactose anidra, manitol ou fosfato de cálcio dibásico. Em algumas modalidades, o segundo diluente é celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

[095]“Desintegrante” expande e dissolve quando úmido fazendo com que uma forma de dosagem sólida ou comprimido se separe, por exemplo, no trato digestivo, liberado os ingredientes ativos para absorção. Desintegrantes garantem que quando o comprimido está em contato com água, ele rapidamente se quebra em fragmentos menores, facilitando a dissolução. Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona ou croscarmelose.

[096]Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, se referem a uma quantidade suficiente do niraparibe sendo administrado que seria esperada aliviar a algum grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. Por exemplo, o resultado da administração de niraparibe divulgado aqui é a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas do câncer. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade de niraparibe, incluindo uma formulação como divulgado aqui necessária para fornecer uma diminuição ou melhora nos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indevidos. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. É entendido que uma “uma quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” varia, em algumas modalidades, de sujeito a sujeito, devido à variação no metabolismo do composto administrado, idade, peso, condição geral do sujeito, à condição sendo tratada, à severidade da condição sendo tratada e ao julgamento do médico prescritor.

[097]Os termos “realçar” ou “realce” se referem a um aumento ou prolongamento da potência ou duração de um efeito desejado de niraparibe ou uma diminuição de qualquer sintomatologia adversa que seja consequente após a administração do agente terapêutico. Assim, em referência ao realce do efeito de niraparibe divulgado aqui, o termo “realce” se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos que são usados em combinação com niraparibe divulgado aqui. Uma “quantidade eficaz de realce”, como usado aqui, se refere a uma quantidade de niraparibe ou outro agente terapêutico que é adequada para realçar o efeito de um outro agente terapêutico ou niraparibe em um sistema desejado. Quando usadas em um paciente, quantidades eficazes para este uso dependerão da severidade e curso da doença, transtorno ou condição, terapia prévia, do estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos e do julgamento do médico assistente.

[098]O termo “excipiente” significa um componente farmacologicamente inativo tal como um diluente, lubrificante, surfactante, portador ou semelhantes.

Excipientes que são úteis em preparar uma composição farmacêutica são geralmente seguros, não tóxicos e são aceitáveis para uso farmacêutico humano. Referência a um excipiente inclui tanto um quanto mais do que um tal excipiente. Excipientes coprocessados também são abrangidos sob o escopo da presente invenção.

[099]“Agentes de enchimento” ou “enchedores” incluem compostos tais como lactose, lactose monoidratada, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol e semelhantes.

[0100]“Friabilidade” significa a condição de ser friável, que é a capacidade de uma substância sólida de ser reduzida a pedaços menores. Friabilidade como relacionado a certas formas de dosagem sólidas pode ser avaliada de acordo com: 1) European Pharmacopoeia (Ph. Eur.): Supplement 6.6 (publicada em junho de 2009, oficialmente em janeiro de 2010), Friability of Uncoated Tablets (referência 01/2010:20907); 2) Japanese Pharmacopoeia (JP): The JP General Information 26.

Tablet Friability Test conforme aparece na décima quinta Edição de JP (31 de março de 2006, The Ministry of Health, Labour and Welfare Ministerial Notification N o 285), oficialmente atualizado por errata publicada por MHLW em http://www.std.pmda.go.jp/jpPUB/Data/ENG/jpdata/H201105_jp15_errata.pdf em 5 de novembro de 2008; ou 3) 5.2.3 United States Pharmacopeia (USP): <1216> Tablet Friability, oficialmente em USP 32, 1 de maio de 2009. Cada uma das referências supracitadas é incorporada a título de referência aqui. Friabilidade também pode ser determinada por versões atualizadas destas referências citadas acima, conforme aplicável.

[0101]“Granulação” como usado aqui se refere ao processo de ligar partículas de uma composição em pó seca através de aglomeração para fornecer partículas maiores, conhecidas como grânulos que levam em consideração a produção da forma de dosagem farmacêutica, tais como comprimidos. Granulação é o mais frequentemente dividida em dois tipos: granulação a úmido, que requer um líquido no processo e granulação a seco, que não requer nenhum líquido. Granulação a úmido usa um líquido de granulação (aglutinante/solvente) para facilitar a aglomeração por formação de uma massa úmida por adesão enquanto granulação a seco usa compressão mecânica, tal como fluidização agregativa ou compactação, tal como compactação por rolo, para facilitar a aglomeração. Em compactação por rolo, fitas são produzidas passando-se a combinação entre os rolos compactadores. A pressão e distância de intervalo do rolo (estabelecida entre os dois rolos) são parâmetros chaves que influenciam a espessura da fita. A espessura da fita é importante em adaptar o tamanho de partícula final da granulação, conforme ele afetará a eficiência de moagem das fitas. A espessura da fita pode ser medida com um calibre por todo o processo. Um método de medir a espessura é obter uma amostra retangular de fita, pelo menos 1 in (2,54 cm) a partir do processo de compactação. As dimensões (comprimento, largura e espessura) são medidas usando um calibre ou outro dispositivo para medir precisamente entre um décimo ou centésimo de uma polegada.

Um outro parâmetro que pode ser medido é a densidade da fita, que é calculada dividindo-se a massa da amostra de fita dividida pelo volume aproximado (comprimento X largura X espessura).

[0102]“Fase intragranular” se refere à fase intragranular do comprimido, que compreende os grânulos que são preparados para a produção de comprimidos e compreende os componentes ou excipientes na composição antes da formação de grânulo. “Fase extragranular” se refere à fase extragranular do comprimido e compreende os excipientes ou componentes que são adicionados à composição depois da formação de grânulo e antes da compressão para fornecer um comprimido.

[0103]“Lubrificantes” e “deslizantes” são compostos que impedem, reduzem ou inibem a adesão ou atrito dos materiais. Sem ser limitado à teoria, deslizantes impedem, reduzem ou inibem a adesão de pós em uma combinação. Por exemplo, eles podem impedir, reduzir ou inibir o atrito intraparticulado ou podem impedir, reduzir ou inibir a carga eletrostática de um pó. Lubrificantes podem impedir, reduzir ou inibir a adesão de um pó às superfícies em que ele entra em contato. Embora deslizantes e lubrificantes possam ser qualquer composto que forneceu a função desejada, lubrificantes e deslizantes exemplares incluem, por exemplo, ácido esteárico,

estearato de magnésio, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumarato de sódio, um hidrocarboneto tal como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e seus sais de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet ®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol (por exemplo, PEG-4000) ou um metoxipolietilenoglicol tal como Carbowax™, oleato de sódio, benzoato de sódio, beenato de glicerila, polietilenoglicol, lauril sulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal tal como Syloid™, Cab-O-Sil®, um amido tal como amido de milho, óleo de silicona, um surfactante e semelhantes. Em algumas modalidades, um deslizante é dióxido de silício. Em algumas modalidades, um deslizante é um excipiente de sílica mesoporosa intermediária.

[0104]Como usado permutavelmente aqui, o termo “paciente” ou “sujeito” se refere a qualquer organismo ao qual se forneceu o composto ou compostos descritos aqui são administrados de acordo com a presente invenção, por exemplo, para propósitos experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Sujeitos típicos incluem animais. O termo “animal” se refere a qualquer membro do reino animal. Em algumas modalidades, “animal” se refere a seres humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em algumas modalidades, “animal” se refere a animais não humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em certas modalidades, o animal não humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cão, um gato, uma ovelha, gado, um primata e/ou um porco).

Em algumas modalidades, animais incluem, mas não são limitados a, mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixes, insetos e/ou vermes. Em algumas modalidades, um animal pode ser um animal transgênico, animal geneticamente modificado e/ou um clone. Em modalidades, animais são mamíferos tais como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e seres humanos; insetos; vermes; etc. Em modalidades, um sujeito é um ser humano. Em algumas modalidades, um sujeito pode estar sofrendo de e/ou ser suscetível a uma doença, transtorno e/ou condição (por exemplo, câncer). Como usado aqui, uma “população de pacientes” ou “população de sujeitos” se refere a uma pluralidade de pacientes ou sujeitos.

[0105]“Farmacodinâmica” se refere aos fatores que determinam a resposta biológica observada em relação à concentração de fármaco.

[0106]“Farmacocinética” se refere aos fatores que determinam a obtenção e manutenção da concentração apropriada de fármaco.

[0107]“Granulação a seco ativada por umidade” (MADG) ou “granulação a úmido” se refere ao processo para granulação que usa líquido, tal como água, para ativar o aglutinante e iniciar a aglomeração. Este processo envolve aglomeração a úmido das partículas em pó, que é facilitada pela adição de uma quantidade de um líquido, tal como água e adsorção ou distribuição de umidade. Adsorção ou distribuição de umidade compreende a adição de um material absorvente de umidade ou adsorvente ou absorvente depois da aglomeração para facilitar a absorção de umidade excessiva. Exemplos de materiais absorventes de umidade ou adsorvente ou absorvente adequados incluem, mas não são limitados a celulose microcristalina ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, o adsorvente ou absorvente é um excipiente de sílica mesoporosa grande, bentonita, talco, celulose microcristalina, carvão vegetal, sílica fumigada, carbonato de magnésio ou excipientes similares.

[0108]“Pronto para uso” se refere a composições farmacêuticas ou produtos médicos que podem ser usados sem as necessidades de mudar, modificar ou otimizar ainda mais a composição ou o produto antes da administração, por exemplo através de diluição, reconstituição, esterilização, etc.

[0109]“Fita” e “espessura da fita” são referidos com respeito a um tipo de granulação a seco que utiliza compactação por rolo. Em algumas modalidades de compactação por rolo, pó é alimentado por gravidade ou por meio de uma rosca através de dois rolos contra-rotativos, rearranjando as partículas pela pressão de compactação aplicada pelos rolos, induzindo assim uma densificação do material resultante. O material resultante da compactação por rolo é conhecido como uma “fita”, em que um fluxo uniforme e contínuo de material é fornecido pelo sistema de alimentação para formar uma “fita” de “espessura da fita” desejada. A espessura da fita pode ser medida por qualquer um dos métodos típicos utilizados na técnica.

[0110]“Estável” ou “estabilidade” com respeito à distribuição de tamanho de partícula significa a distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, D 50 ou D90 não substancialmente muda (maior do que 50 %) depois que um tempo inicial é definido (por exemplo, depois da moagem ou um período de cura (1 a 3 semanas)). Por exemplo, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento no tamanho de partícula eficaz de mais do que 50 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (15 °C a 25 °C). “Estável” ou “estabilidade” com respeito à degradação de niraparibe significa que o número de impurezas ou produtos de degradação não substancialmente muda (maior do que 50 %) depois que um tempo inicial é definido.

Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui não produzirão impurezas de degradação de niraparibe até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (15 °C a 25 °C) em níveis individuais de cerca de mais do que 0,1 % em peso quando comparados aos níveis de impureza na designação de tempo inicial.

[0111]“Armazenamento” com respeito à composição, incluindo na forma de dosagem sólida, significa armazenamento em qualquer sistema ou tipo de recipiente para uso farmacêutico é um artigo que retém ou é intencionado a conter um fármaco e está ou pode estar em contato direto com o mesmo. Em certas condições de armazenamento, o recipiente deve fornecer a forma de dosagem com proteção adequada de fatores (por exemplo, temperatura, luz) que podem causar uma degradação na qualidade desta forma de dosagem sobre sua vida de prateleira.

Armazenamento pode ocorrer em um blister (por exemplo, um recipiente de multidose consistindo em duas camadas, das quais uma é moldada para conter as doses individuais), uma garrafa (por exemplo, um recipiente com um gargalo mais ou menos pronunciado e usualmente um fundo plano), um recipiente de dose única (por exemplo, um recipiente para doses únicas de preparações sólidas, semissólidas ou líquidas, uma tira (por exemplo, um recipiente de multidose consistindo em duas camadas, usualmente fornecidas com perfurações, adequadas para conter doses únicas de preparações sólidas ou semissólidas, um saco (por exemplo, um recipiente consistindo em superfícies, se ou não com um fundo plano, fabricado de material flexível, fechado no fundo e nos lados por vedação; o topo pode ser fechado por fusão do material, dependendo do uso intencionado) ou um prato aberto.

[0112]O termo “sujeito” é usado para significar um animal, preferivelmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e sujeito podem ser usados permutavelmente.

[0113]“Comprimido” como usado aqui se refere a uma forma de dosagem em que partículas de uma substância medicamentosa ou agente farmacêutico, tal como niraparibe e certos excipientes, tal como qualquer um dos excipientes descritos aqui, são comprimidas, compactadas ou extrusadas juntas. Comprimidos podem ser fabricados em uma variedade de formas, incluindo arredondada ou alongada, tais como formas cilíndricas ou ovoides achatadas. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado a partir de compressão direta usando punções ou matrizes adequadas. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado a partir de injeção ou moldagem por compressão usando moldes adequados adaptados a uma unidade de compressão. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado a partir de granulação, tal como, mas não limitada a, granulação em leito fluido ou de alto cisalhamento ou compactação por rolo, seguido por compressão. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado a partir de extrusão de uma pasta em um molde ou a um extrusado a ser cortado em comprimentos. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido sólido.

[0114]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” é que a quantidade de um agente farmacêutico para obter um efeito farmacológico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma “quantidade eficaz” de niraparibe é uma quantidade necessária para obter um efeito farmacológico desejado ou melhoria terapêutica sem efeitos colaterais adversos indevidos. A quantidade eficaz de um niraparibe será selecionada por aqueles habilitados na técnica dependendo do paciente e da doença particulares. É entendido que “uma quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar de sujeito a sujeito, devido à variação no metabolismo de niraparibe, idade, peso, condição geral do sujeito, à condição sendo tratada, à severidade da condição sendo tratada e ao julgamento do médico prescritor.

Como usado aqui, melhora ou piora dos sintomas de uma doença, transtorno ou condição particular por administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer diminuição da severidade, retardo no início, desaceleração da progressão ou encurtamento da duração, se permanente ou temporário, duradouro ou transitório que é atribuído a ou associado com a administração do composto ou composição.

[0115]O termo “tmax” se refere ao tempo em horas quando Cmax é obtida a seguir da administração da composição farmacêutica.

[0116]Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usado aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou condição, por exemplo câncer, sintomas, impedir sintomas adicionais, melhorar ou impedir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, parar o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição ou parar os sintomas da doença ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.

[0117]Outro objetivos, características e vantagens dos métodos e composições descritos aqui tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são fornecidos por via de ilustração apenas. Formulações de Niraparibe

[0118]A presente invenção reconhece a necessidade de fornecer formas de dosagem melhoradas de niraparibe tendo perfis de desintegração desejáveis, características farmacocinéticas, propriedades de fluxo e/ou boa estabilidade em armazenamento. Adicionalmente, tais formas de dosagem melhoradas podem ser úteis em métodos de tratamento (por exemplo, métodos de tratar câncer).

[0119]A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica oralmente administrável, sólida, compreendendo um inibidor de poli (adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP)-1 e -2 e seu uso para a profilaxia e/ou tratamento de doenças. A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de niraparibe e sais farmaceuticamente aceitáveis deste (por exemplo, tosilato de niraparibe monoidratado), tendo características farmacocinéticas desejáveis que exibem, por exemplo, propriedades de estabilidade em armazenamento e desintegração favoráveis.

[0120]Niraparibe tem a estrutura seguinte: .

[0121]Niraparibe é um inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) 1 e 2 seletivo, oralmente disponível. O nome químico para tosilato de niraparibe monoidratado é 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol 7-carboxamida 4-

metilbenzenossulfonato hidratado (1:1:1) e ele tem a estrutura química seguinte: .

[0122]A fórmula molecular empírica para niraparibe é C26H30N4O5S e seu peso molecular é 510,61. A substância medicamentosa de tosilato de niraparibe monoidratado é um sólido cristalino não higroscópico branco a branco amarelado. A solubilidade de niraparibe é independente de pH abaixo do pKa de 9,95, com uma solubilidade de base livre aquosa de 0,7 mg/mL a 1,1 mg/mL através da faixa de pH fisiológico.

[0123]Niraparibe é um inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) 1 e 2 seletivo que seletivamente mata células tumorais in vitro e em modelos de xenoenxerto de camundongo. A inibição de PARP leva a quebras de filamento duplo irreparáveis (DSBs), uso da via de reparo de DNA propensa a erro, resultante da instabilidade genômica e, finalmente, da morte celular. Adicionalmente, PARP aprisionada em lesões genéticas como um resultado da supressão de autoparilação pode contribuir para a citotoxicidade.

[0124]Niraparibe, nome comercial ZEJULA®, é indicado para a manutenção ou tratamento de pacientes adultos com câncer de ovário epitelial, tuba uterina ou peritoneal primário recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial à quimioterapia à base de platina. Cada cápsula de ZEJULA contém 100 mg de niraparibe (como tosilato monoidratado). As cápsulas duras podem ter um corpo branco com “100 mg” impresso em tinta preta e uma tampa roxa com “niraparibe” impresso em tinta branca. A dose recomendada corrente de ZEJULA como monoterapia é três cápsulas de 100 mg tomadas oralmente uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg.

[0125]Fornecida aqui é uma composição oral contendo niraparibe ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição oral inclui de cerca de 20 % em peso a cerca de 80 % em peso de niraparibe para o tratamento de um transtorno ou condição tal como câncer; e um portador farmaceuticamente aceitável, em que o niraparibe é distribuído por todo o portador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oral inclui de cerca de 20 % em peso a cerca de 60 % em peso de niraparibe para o tratamento de um transtorno ou condição tal como câncer; e um portador farmaceuticamente aceitável, em que o niraparibe é distribuído com uniformidade substancial por todo o portador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oral inclui de cerca de 35 % em peso a cerca de 55 % em peso de niraparibe para o tratamento de um transtorno ou condição tal como câncer; e um portador farmaceuticamente aceitável, em que o niraparibe é distribuído com uniformidade substancial por todo o portador farmaceuticamente aceitável.

[0126]Em modalidades, uma composição oral é um comprimido.

[0127]Em algumas modalidades, o transtorno ou condição é câncer, por exemplo, câncer ovariano.

[0128]Em algumas modalidades, o niraparibe é um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é tosilato de niraparibe monoidratado.

[0129]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg a cerca de 525 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 425 mg a cerca de 525 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 525 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de tosilato de niraparibe monoidratado.

[0130]A formulação pode compreender um ou mais componentes, incluindo niraparibe. Os componentes podem ser combinados para criar grânulos que depois são comprimidos para formar comprimidos.

[0131]O niraparibe pode estar presente na formulação como um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o niraparibe pode ser tosilato de niraparibe monoidratado.

[0132]Formulações exemplares incluem aqueles descritos aqui.

[0133]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 203,5 mg de lactose monoidratada, 203,5 mg de celulose microcristalina, 40,0 mg de crospovidona e 20,0 mg de povidona para a fase intragranular; e 40,0 mg de crospovidona, 5,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 20,4 % em peso de lactose monoidratada, 20,4 % em peso de celulose microcristalina, 4,0 % em peso de crospovidona e 2,0 % em peso de povidona para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de crospovidona, 0,5 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

[0134]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 193,5 mg de lactose monoidratada, 193,5 mg de celulose microcristalina, 40,0 mg de croscarmelose e 40,0 mg de hidroxipropil celulose para a fase intragranular; e 40,0 mg de croscarmelose sódica, 5,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 19,4 % em peso de lactose monoidratada, 19,4 % em peso de celulose microcristalina, 4,0 % em peso de croscarmelose e 4,0 % em peso de hidroxipropil celulose para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de croscarmelose sódica, 0,5 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

[0135]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 178,5 mg de lactose monoidratada, 178,5 mg de celulose microcristalina, 40,0 mg de crospovidona, 40,0 mg de povidona e 25,0 mg de dióxido de silício para a fase intragranular; e 40,0 mg de crospovidona, 10,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 17,9 % em peso de lactose monoidratada, 17,9 % em peso de celulose microcristalina, 4,0 % em peso de crospovidona, 4,0 % em peso de povidona e 2,5 % em peso de dióxido de silício para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de crospovidona, 1,0 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

[0136]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 201,0 mg de celulose microcristalina, 201,0 mg de fosfato de cálcio dibásico, 40,0 mg de crospovidona, 20,0 mg de povidona e 5,0 mg estearato de magnésio para a fase intragranular; e 40,0 mg de crospovidona, 5,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 20,1 % em peso de celulose microcristalina, 20,1 % em peso de fosfato de cálcio dibásico, 4,0 % em peso de crospovidona, 2,0 % em peso de povidona e 0,5 % em peso estearato de magnésio para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de crospovidona, 0,5 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

[0137]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 201,0 mg de celulose microcristalina, 201,0 mg de manitol, 40,0 mg de croscarmelose sódica, 20,0 mg de hidroxilpropil celulose e 5,0 mg estearato de magnésio para a fase intragranular; e 40,0 mg de croscarmelose sódica, 5,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 20,1 % em peso de celulose microcristalina, 20,1 % em peso de manitol, 4,0 % em peso de croscarmelose sódica, 2,0 % em peso de hidroxilpropil celulose e 0,5 % em peso estearato de magnésio para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de croscarmelose sódica, 0,5 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

[0138]Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 478,0 mg de tosilato de niraparibe monoidratado, 201,0 mg de celulose microcristalina, 201,0 mg de manitol, 40,0 mg de crospovidona, 20,0 mg de povidona e 5,0 mg estearato de magnésio para a fase intragranular; e 40,0 mg de crospovidona, 5,0 mg de dióxido de silício e 10,0 mg de estearato de magnésio para a fase extragranular. Em uma modalidade, uma formulação de niraparibe exemplar compreende 47,8 % em peso de tosilato de niraparibe monoidratado, 20,1 % em peso de celulose microcristalina, 20,1 % em peso de manitol, 4,0 % em peso de crospovidona, 2,0 % em peso de povidona e 0,5 % em peso de estearato de magnésio para a fase intragranular; e 4,0 % em peso de crospovidona, 0,5 % em peso de dióxido de silício e 1,0 % em peso de estearato de magnésio para a fase extragranular.

Composições de Comprimido de Niraparibe

[0139]Composições de comprimido exemplares, incluindo excipientes exemplares, são descritos aqui.

[0140]Em modalidades, a invenção caracteriza uma composição de comprimido compreendendo niraparibe em uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta, em que o comprimido compreende uma fase intragranular e uma fase extragranular e em que: (a) pelo menos um componente da fase intragranular é um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante; e/ou (b) pelo menos um componente da fase extragranular é um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante.

[0141]Em um outro aspecto é fornecida uma composição de comprimido compreendendo niraparibe em uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta, em que o comprimido compreende uma fase intragranular e uma fase extragranular.

[0142]Em modalidades, uma composição de comprimido compreende niraparibe em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe. Em modalidades, uma composição de comprimido compreende tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 550 mg. Em modalidades, uma composição de comprimido compreende tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade que é cerca de 40 a 50 % em peso da composição de comprimido.

[0143]Em modalidades, a fase intragranular compreende um diluente (por exemplo, um primeiro diluente) em uma quantidade que é cerca de 7,5 a 15 %, cerca de 8 a 14 % ou cerca de 9 a 11 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um segundo diluente em uma quantidade que é cerca de 25 a 40 %, cerca de 30 a 40 % ou cerca de 30 a 35 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um aglutinante em uma quantidade que é cerca de 1 a 3 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % ou cerca de 0,5 % a 1,5 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um deslizante, adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 1 a 5 % ou cerca de 2 a 4 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase intragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um deslizante ou adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido. Em modalidades, a fase extragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

[0144]Em um aspecto divulgado aqui é a composição de comprimido compreendendo: a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; b) um primeiro diluente selecionado de lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico; c) estearato de magnésio; d) um segundo diluente selecionado de celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC); e e) um aglutinante selecionado de povidona (PVP), hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

[0145]Em um outro aspecto divulgado aqui está a composição de comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 8 a 14 % de um primeiro diluente; (iii) cerca de 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (v) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[0146]Em um outro aspecto divulgado aqui está a composição de comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 9 a 11 % de um primeiro diluente; (iii) cerca de 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (v) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e

(iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[0147]Em um outro aspecto fornecido aqui está uma composição compreendendo um comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 9 a 40 % de um diluente; (iii) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (iv) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (v) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vi) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

[0148]Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

[0149]Em algumas modalidades, o diluente é lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, a lactose é anidra, monoidratada, cristalina ou seca por pulverização. Em algumas modalidades, o manitol é seco por pulverização ou cristalino.

[0150]Em algumas modalidades, o primeiro diluente é lactose monoidratada.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada é modificada (por exemplo, lactose monoidratada seca por pulverização). Em algumas modalidades, a lactose monoidratada é não modificada (por exemplo, lactose monoidratada em pó). Em algumas modalidades, a lactose monoidratada é cristalina. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é manitol. Em algumas modalidades, o manitol é seco por pulverização ou cristalino. Em algumas modalidades, o primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0151]Em algumas modalidades, um segundo diluente é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, um segundo diluente é amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

[0152]Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0153]Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é lactose monoidratada e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0154]Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é manitol e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0155]Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico e um segundo diluente é HPMC.

[0156]Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é celulose microcristalina e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0157]Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0158]Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é HPMC. Em modalidades, um primeiro diluente é óxido de polietileno e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0159]Em modalidades, um primeiro diluente é HPMC e um segundo diluente é manitol. Em modalidades, um primeiro diluente é HPMC e um segundo diluente é lactose (por exemplo, lactose monoidratada). Em modalidades, um primeiro diluente é HPMC e um segundo diluente é celulose microcristalina. Em modalidades, um primeiro diluente é HPMC e um segundo diluente é óxido de polietileno. Em modalidades, um primeiro diluente é amido e um segundo diluente é amido. Em modalidades, um primeiro diluente é HPMC e um segundo diluente é fosfato de cálcio dibásico.

[0160]Em algumas modalidades, o aglutinante é povidona (PVP). Em algumas modalidades, o aglutinante é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante é hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

[0161]Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona ou croscarmelose. Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o deslizante é sílica mesoporosa intermediária. Em algumas modalidades, a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244.

[0162]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um desintegrante. Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona ou croscarmelose. Em algumas modalidades, a croscarmelose é croscarmelose sódica.

Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente. Em algumas modalidades, o excipiente de sílica mesoporosa grande absorve água. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante. Em algumas modalidades, a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um excipiente adicional como um adsorvente tal como bentonita, talco, celulose microcristalina, carvão vegetal, sílica fumigada, carbonato de magnésio ou excipientes similares.

[0163]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[0164]Em modalidades, uma composição compreende um aglutinante que é povidona (PVP). Em modalidades, uma composição compreende ainda um desintegrante. Em modalidades, um desintegrante é crospovidona. Em modalidades, um desintegrante é croscarmelose (por exemplo, croscarmelose sódica). Em modalidades, uma composição compreende ainda dióxido de silício. Em modalidades, uma composição não compreende estearato de magnésio. Em modalidades, uma composição compreende ainda estearato de magnésio.

[0165]Em modalidades, uma composição compreende um aglutinante que é hidroxipropil celulose (HPC). Em modalidades, uma composição compreende ainda um desintegrante. Em modalidades, um desintegrante é crospovidona. Em modalidades, um desintegrante é croscarmelose (por exemplo, croscarmelose sódica). Em modalidades, uma composição compreende ainda dióxido de silício. Em modalidades, uma composição não compreende estearato de magnésio. Em modalidades, uma composição compreende ainda estearato de magnésio.

[0166]Em modalidades, uma composição compreende um aglutinante que é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em modalidades, uma composição compreende ainda um desintegrante. Em modalidades, um desintegrante é crospovidona. Em modalidades, um desintegrante é croscarmelose (por exemplo, croscarmelose sódica). Em modalidades, uma composição compreende ainda dióxido de silício. Em modalidades, uma composição não compreende estearato de magnésio. Em modalidades, uma composição compreende ainda estearato de magnésio.

[0167]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma fase intragranular. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[0168]Em algumas modalidades, em que a fase intragranular não compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e povidona.

Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil celulose (HPC).

Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil metilcelulose (HMPC). Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente ou um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante.

[0169]Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, crospovidona, povidona e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil celulose (HPC) e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona e estearato de magnésio.

[0170]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma fase extragranular. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende crospovidona. Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende croscarmelose.

[0171]Em algumas modalidades, a fase extragranular compreende dióxido de silício. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[0172]Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 %

em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 30 %

em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 30 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 90 %

em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe é o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe.

Em algumas modalidades, o niraparibe é tosilato de niraparibe monoidratado.

[0173]Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de

6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17

%, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28

%, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39

%, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50

%, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61

%, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0174]Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0175]Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o primeiro diluente, tal como lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0176]Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose é anidra, monoidratada, cristalina ou seca por pulverização.

Em algumas modalidades, o manitol é seco por pulverização ou cristalino.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o diluente, tal como lactose, manitol, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC), está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de

6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0177]Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9

%, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20

%, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31

%, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42

%, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53

%, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64

%, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75

%, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86

%, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0178]Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de

5 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de

10 a 70 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, a lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de

8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %,

cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0179]Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o aglutinante, tal como povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, está presente em uma quantidade de cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0180]Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 90 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 80 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 70 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a povidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 %, cerca de 40 %, cerca de 41 %, cerca de 42 %, cerca de 43 %, cerca de 44 %, cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, cerca de 55 %, cerca de 56 %, cerca de 57 %, cerca de 58 %, cerca de 59 %, cerca de 60 %, cerca de 61 %, cerca de 62 %, cerca de 63 %, cerca de 64 %, cerca de 65 %, cerca de 66 %, cerca de 67 %, cerca de 68 %, cerca de 69 %, cerca de 70 %, cerca de 71 %, cerca de 72 %, cerca de 73 %, cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 %, cerca de 82 %, cerca de 83 %, cerca de 84 %, cerca de 85 %, cerca de 86 %, cerca de 87 %, cerca de 88 %, cerca de 89 % ou cerca de 90 % em peso.

[0181]Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona ou croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso.

Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona ou croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona e croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona ou croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona e croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o desintegrante, tal como crospovidona ou croscarmelose, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0182]Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %,

cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0183]Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso.

Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, a croscarmelose está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso. Em algumas modalidades, a croscarmelose é croscarmelose sódica.

[0184]Em algumas modalidades, o deslizante, tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante, tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante,

tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante, tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante, tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o deslizante, tal como dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0185]Em algumas modalidades, o dióxido de silício, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %,

cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0186]Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso.

Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o lubrificante, tal como estearato de magnésio, na fase intragranular ou fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22

%, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0187]Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0188]Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso.

Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0189]Também fornecida em um outro aspecto é uma composição de comprimido compreendendo a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; e b) dióxido de silício; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

[0190]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 300 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

[0191]Em algumas modalidades, dióxido de silício fornece propriedades de fluxo melhorada. Em algumas modalidades, dióxido de silício melhora a resistência à tração, dureza e/ou ligação de materiais intragranulares. Em algumas modalidades, dióxido de silício melhora as propriedades da composição compreendendo niraparibe que é diretamente comprimido para formar o comprimido, tal como reduzindo a aderência ou viscosidade da composição.

[0192]Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente na fase intragranular. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

[0193]Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente na fase extragranular. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 30 % em peso. Em algumas modalidades, dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 % em peso. Em algumas modalidades, dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 2,5 % em peso. Em algumas modalidades, o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, cerca de 30 %, cerca de 31 %, cerca de 32 %, cerca de 33 %, cerca de 34 %, cerca de 35 %, cerca de 36 %, cerca de 37 %, cerca de 38 %, cerca de 39 % ou cerca de 40 % em peso.

Distribuição de Fase Intragranular/Fase Extragranular

[0194]Em algumas modalidades, a distribuição dos componentes da fase intragranular e componentes da fase extragranular fornecem perfis de desintegração desejáveis. Em um outro aspecto, fornecida aqui é uma composição de comprimido compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido compreende ainda uma fase intragranular e uma fase extragranular; e o comprimido tem pelo menos um do seguinte: a) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e b) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

[0195]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 55 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 60 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 65 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 70 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 75 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 80 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 % ou cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

[0196]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 45 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 40 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 35 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 30 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 25 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 20 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de

4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 5 %, cerca de 5,5 %, cerca de 6,0 %, cerca de 6,5 %, cerca de 7,0 %, cerca de 7,5 %, cerca de 8,0 %, cerca de 8,5 %, cerca de 9,0 %, cerca de 9,5 %, cerca de 10,0 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 % ou cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

Farmacodinâmica

[0197]Niraparibe inibe enzimas PARP-1 e PARP-2 in vitro com IC50 de 3,8 nM (0,82 ng/mL) e 2,1 nM (0,67 ng/mL), respectivamente. Niraparibe inibe a atividade de PARP intracelular, com uma IC50 de 4 nM (1,28 mg/mL) e uma IC90 de 50 nM (16 ng/mL). Uma dose única de 50 mg/kg de niraparibe em modelos tumorais resultou em >90 % de inibição de PARP e com dosagem diária, regressão do tumor. Em uma dose de 50 mg/kg, concentrações tumorais de ~4567 ng/mL foram obtidas em 6 horas, o que excede a IC90 de PARP e resultaram na regressão do tumor. Neste mesmo modelo, uma dose de 75 mg/kg de niraparibe não resultou na regressão do tumor; a regressão do tumor foi obtida quando a dosagem foi comutada para uma dose de niraparibe de 50 mg/kg.

[0198]Como usado aqui, estudos farmacocinéticos humanos no jejum incluem tanto estudos farmacocinéticos humanos, no jejum, de dose única e estudos farmacocinéticos humanos, no jejum, de doses múltiplas. Estudos farmacocinéticos humanos, no jejum, de doses múltiplas são realizados de acordo com os documentos da FDA Guidance e/ou EMEA Guidelines análogas. Parâmetros farmacocinéticos para valores no estado estacionário podem ser determinados diretamente de estudos farmacocinéticos humanos, no jejum, de doses múltiplas ou podem ser convenientemente determinados por extrapolação de dados de dose única usando métodos padrão ou programa padrão industrial tal como WinNonlin versão 5.3 ou superior.

[0199]Em algumas modalidades, uma administração oral de uma vez ao dia de uma composição de niraparibe descrita aqui a um sujeito humano fornece uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de 600 ng/mL a 1000 ng/mL. Por exemplo, uma administração oral de uma vez ao dia de uma composição de niraparibe descrita aqui a um sujeito humano pode fornecer uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de 600 ng/mL, 625 ng/mL, 650 ng/mL, 675 ng/mL, 700 ng/mL, 725 ng/mL, 750 ng/mL, 775 ng/mL, 800 ng/mL, 825 ng/mL, 850 ng/mL, 875 ng/mL, 900 ng/mL, 925 ng/mL, 950 ng/mL, 975 ng/mL ou 1000 ng/mL. Por exemplo, uma administração oral de uma vez ao dia de uma composição de niraparibe descrita aqui a um sujeito humano pode fornecer uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de 804 ng/mL.

[0200]Em algumas modalidades, uma administração oral de uma vez ao dia de uma composição de niraparibe descrita aqui a um sujeito humano fornece uma concentração plasmática de pico média (Cmax) em 0,5 a 6 horas. Por exemplo, uma administração oral de uma vez ao dia de uma composição de niraparibe descrita aqui a um sujeito humano pode fornecer uma concentração plasmática de pico média (Cmax) em torno de 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75 ou 6 horas.

[0201]Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 50 % a cerca de 150 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo uma quantidade equivalente de niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 60 % a cerca de 140 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 70 % a cerca de 130 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % a cerca de 120 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % comparada à C max de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 %, cerca de 105 %, cerca de 110 %, cerca de 115 %, cerca de 120 %, cerca de 125 % ou cerca de 130 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 % ou cerca de 105 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a Cmax de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 85 % ou cerca de 105 % comparada à C max de uma cápsula compreendendo niraparibe.

[0202]Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 50 % a cerca de 150 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo uma quantidade equivalente de niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 60 % a cerca de 140 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe.

Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 70 % a cerca de 130 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % a cerca de 120 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % comparada à AUC 0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 %, cerca de 105 %, cerca de 110 %, cerca de 115 %, cerca de 120 %, cerca de 125 % ou cerca de 130 % comparada à Cmax de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 % ou cerca de 105 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-t de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 85 % ou cerca de 105 % comparada à AUC0-t de uma cápsula compreendendo niraparibe.

[0203]Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 50 % a cerca de 150 % comparada à AUC0- Infinito de uma cápsula compreendendo uma quantidade equivalente de niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 60 % a cerca de 140 % comparada à AUC0-Infinito t de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 70 % a cerca de 130 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % a cerca de 120 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe.

Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 %, cerca de 105 %, cerca de 110 %, cerca de 115 %, cerca de 120 %, cerca de 125 % ou cerca de 130 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe. Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 100 % ou cerca de 105 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe.

Em algumas modalidades, a AUC0-Infinito de um comprimido compreendendo niraparibe é cerca de 85 % ou cerca de 105 % comparada à AUC0-Infinito de uma cápsula compreendendo niraparibe.

[0204]Em algumas modalidades, uma biodisponibilidade absoluta de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui é cerca de 60 a 90 %. Por exemplo, uma biodisponibilidade absoluta de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui pode ser cerca de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou 90 %. Por exemplo, uma biodisponibilidade absoluta de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui pode ser cerca de 73 %.

[0205]Em algumas modalidades, a administração concomitante de uma farinha com alto teor de gordura não afeta significativamente a farmacocinética de uma composição de niraparibe descrita aqui depois da administração de uma dose descrita aqui. Por exemplo, a administração concomitante de uma farinha com alto teor de gordura pode não afetar significativamente a farmacocinética de uma composição de niraparibe descrita aqui depois da administração de uma dose de niraparibe de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg ou 400 mg.

[0206]Em algumas modalidades, niraparibe é moderadamente ligado à proteína no plasma humano depois da administração a um sujeito humano. Por exemplo, depois da administração a um sujeito humano cerca de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou 90 % do niraparibe é ligado à proteína no plasma humano. Por exemplo, depois de administração a um sujeito humano cerca de 83 % do niraparibe é ligado à proteína no plasma humano.

[0207]Em algumas modalidades, um volume evidente de distribuição (Vd/F) de niraparibe é de cerca de 500 L a cerca de 2000 L depois da administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume evidente de distribuição (Vd/F) de niraparibe pode ser cerca de 500 L, 550 L, 600 L, 650 L, 700 L, 750 L, 800 L, 850 L, 900 L, 950 L, 1000 L, 1100 L, 1200 L, 1300 L, 1350 L, 1400 L, 1450 L, 1500 L, 1600 L, 1700 L, 1800 L, 1900L ou 2000 L depois da administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume evidente de distribuição (Vd/F) de niraparibe pode ser cerca de 1220 L depois da administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume evidente de distribuição (Vd/F) de niraparibe pode ser cerca de 1074 L depois da administração a um sujeito humano com câncer.

[0208]Em algumas modalidades, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a meia-vida terminal média (t 1/2) de niraparibe é de cerca de 40 a 60 horas. Por exemplo, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a meia-vida terminal média (t1/2) de niraparibe pode ser de cerca de 40 horas, 42 horas, 44 horas, 46 horas, 48 horas, 50 horas, 52 horas, 54 horas, 56 horas, 58 horas ou 60 horas. Por exemplo, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a meia-vida terminal média (t1/2) de niraparibe pode ser de cerca de 48 a 51 horas. Por exemplo, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a meia-vida terminal média (t1/2) de niraparibe pode ser de cerca de 48 horas, 49 horas, 50 horas ou 51 horas.

[0209]Em algumas modalidades, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a depuração total evidente (CL/F) de niraparibe é de cerca de 10 L/hora a cerca de 20 L/hora. Por exemplo, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a depuração total evidente (CL/F) de niraparibe pode ser cerca de 10 L/hora, 11 L/hora, 12 L/hora, 13 L/hora, 14 L/hora, 15 L/hora, 16 L/hora, 17L/hora, 18 L/hora, 19 L/hora ou 20 L/hora.

Por exemplo, a seguir da administração de niraparibe fornecido em uma composição descrita aqui, a depuração total evidente (CL/F) de niraparibe pode ser cerca de 16,2 L/hora.

[0210]Em algumas modalidades, as formulações divulgadas aqui fornecem uma liberação de niraparibe da composição dentro de 1 minuto ou dentro de 5 minutos ou dentro de 10 minutos ou dentro de 15 minutos ou dentro de 30 minutos ou dentro de 60 minutos ou dentro de 90 minutos. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe é liberada da composição dentro de 1 minuto ou dentro de 5 minutos ou dentro de 10 minutos ou dentro de 15 minutos ou dentro de 30 minutos ou dentro de 60 minutos ou dentro de 90 minutos. Em algumas modalidades a composição compreende uma formulação de comprimido de niraparibe fornecendo liberação imediata de niraparibe. Em algumas modalidades a composição compreende uma formulação de comprimido de niraparibe fornecendo liberação imediata de niraparibe dentro de 1 minuto ou dentro de 5 minutos ou dentro de 10 minutos ou dentro de 15 minutos ou dentro de 30 minutos ou dentro de 60 minutos ou dentro de 90 minutos.

[0211]As formulações de niraparibe e formas de dosagem descritas aqui exibem perfis farmacocinéticos que podem resultar em níveis de plasma sanguíneo de niraparibe de Cmin no estado estacionário de cerca de 10 ng/ml a cerca de 100 ng/ml. Em uma modalidade, as formulações de niraparibe descritas aqui fornecer níveis de plasma sanguíneo imediatamente antes da dose seguinte (Cmin) no estado estacionário de cerca de 25 ng/ml a cerca de 100 ng/ml. Em uma outra modalidade, as formulações de niraparibe descritas aqui fornecem níveis de plasma sanguíneo de Cmin no estado estacionário de cerca de 40 ng/ml a cerca de 75 ng/ml. Ainda em uma outra modalidade, as formulações de niraparibe descritas aqui fornecem níveis de plasma sanguíneo de Cmin no estado estacionário de cerca de 50 ng/ml.

[0212]As formulações de niraparibe descritas aqui são administradas e dosadas de acordo com a boa prática médica, levando em conta a condição clínica do paciente individual, do sítio e método de administração, cronograma de administração e outros fatores conhecidos aos médicos. Na terapia humana, as formas de dosagem descritas aqui liberam formulações de niraparibe que mantêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe de pelo menos 10 ng/ml ou tipicamente pelo menos cerca de 100 ng/ml no plasma no estado estacionário enquanto reduzindo os efeitos colaterais associados com um nível elevado de plasma sanguíneo de Cmax de niraparibe.

[0213]Em algumas modalidades, mais do que cerca de 95 %; ou mais do que cerca de 90 %; ou mais do que cerca de 80 %; ou mais do que cerca de 70 % do niraparibe dosado em peso é absorvido na corrente sanguínea dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18 ou 24 horas depois da administração.

Concentração/Quantidade de Niraparibe

[0214]Por meio dos métodos e composições descritos aqui, as formulações podem ser fabricadas que obtêm as características de desintegração desejadas e alvejam os perfis farmacocinéticos descritos aqui. Por exemplo, doses terapeuticamente eficazes de niraparibe podem ser administradas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em comprimidos usando os métodos de fabricação e composições que foram descritos aqui para obter estes resultados. Em algumas modalidades, o niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma quantidade de cerca de 20 a 80 % em peso, 45 a 70 % em peso, 40 a 50 % em peso, 45 a 55 % em peso, 50 a 60 % em peso, 55 a 65 % em peso, 60 a 70 % em peso, 65 a 75 % em peso, 70 a 80 % em peso ou 40 a 60 % em peso. Em algumas modalidades, o niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 60 % em peso do peso de comprimido de núcleo (por exemplo, o peso combinado de componentes intragranulares e extragranulares). Em algumas modalidades, o niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 60 % em peso do peso de comprimido total (por exemplo, o peso combinado de componentes intragranulares, componentes extragranulares e um revestimento). Em algumas modalidades, o niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 50 % em peso do peso de comprimido de núcleo (por exemplo, o peso combinado de componentes intragranulares e extragranulares). Em algumas modalidades, o niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma quantidade de cerca de 40 a 50 % em peso do peso de comprimido total (por exemplo, o peso combinado de componentes intragranulares, componentes extragranulares e um revestimento).

[0215]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 70 %, de cerca de 5 % a cerca de 70 %, de cerca de 10 % a cerca de 70 %, de cerca de 15 % a cerca de 70 %, de cerca de 20 % a cerca de 70 %, de cerca de 25 % a cerca de 70 %, de cerca de 30 % a cerca de 70 %, de cerca de 35 % a cerca de 70 %, de cerca de 40 % a cerca de 70 %, de cerca de 45 % a cerca de 70 %, de cerca de 50 % a cerca de 70 %, de cerca de 55 % a cerca de 70 %, de cerca de 60 % a cerca de 70 %, de cerca de 65 % a cerca de 70 % em peso da composição.

[0216]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 65 %, de cerca de 5 % a cerca de 65 %, de cerca de 10 % a cerca de 65 %, de cerca de 15 % a cerca de 65 %, de cerca de 20 % a cerca de 65 %, de cerca de 25 % a cerca de 65 %, de cerca de 30 % a cerca de 65 %, de cerca de 35 % a cerca de 65 %, de cerca de 40 % a cerca de 65 %, de cerca de 45 % a cerca de 65 %, de cerca de 50 % a cerca de 65 %, de cerca de 55 % a cerca de 65 % ou de cerca de 60 % a cerca de 65 % em peso da composição.

[0217]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 60 %, de cerca de 5 % a cerca de 60 %, de cerca de 10 % a cerca de 60 %, de cerca de 15 % a cerca de 60 %, de cerca de 20 % a cerca de 60 %, de cerca de 25 % a cerca de 60 %, de cerca de 30 % a cerca de 60 %, de cerca de 35 % a cerca de 60 %, de cerca de 40 % a cerca de 60 %, de cerca de 45 % a cerca de 60 %, de cerca de 50 % a cerca de 60 % ou de cerca de 55 % a cerca de 60 % em peso da composição.

[0218]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 55 %, de cerca de 5 % a cerca de 55 %, de cerca de 10 % a cerca de 55 %, de cerca de 15 % a cerca de 55 %, de cerca de 20 % a cerca de 55 %, de cerca de 25 % a cerca de 55 %, de cerca de 30 % a cerca de 55 %, de cerca de 35 % a cerca de 55 %, de cerca de 40 % a cerca de 55 %, de cerca de 45 % a cerca de 55 % ou de cerca de 50 % a cerca de 55 % em peso da composição.

[0219]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 50 %, de cerca de 5 % a cerca de 50 %, de cerca de 10 % a cerca de 50 %, de cerca de 15 % a cerca de 50 %, de cerca de 20 % a cerca de 50 %, de cerca de 25 % a cerca de 50 %, de cerca de 30 % a cerca de 50 %, de cerca de 35 % a cerca de 50 %, de cerca de 40 % a cerca de 50 % ou de cerca de 45 % a cerca de 50 % em peso da composição.

[0220]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 45 %, de cerca de 5 % a cerca de 45 %, de cerca de 10 % a cerca de 45 %, de cerca de 15 % a cerca de 45 %, de cerca de 20 % a cerca de 45 %, de cerca de 25 % a cerca de 45 %, de cerca de 30 % a cerca de 45 %, de cerca de 35 % a cerca de 45 % ou de cerca de 40 % a cerca de 45 % em peso da composição.

[0221]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 40 %, de cerca de 5 % a cerca de 40 %, de cerca de 10 % a cerca de 40 %, de cerca de 15 % a cerca de 40 %, de cerca de 20 % a cerca de 40 %, de cerca de 25 % a cerca de 40 %, de cerca de 30 % a cerca de 40 %, de cerca de 35 % a cerca de 40 % em peso da composição.

[0222]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 % a cerca de 35 %, de cerca de 5 % a cerca de 35 %, de cerca de 10 % a cerca de 35 %, de cerca de 15 % a cerca de 35 %, de cerca de 20 % a cerca de 35 %, de cerca de 25 % a cerca de 35 % ou de cerca de 30 % a cerca de 35 % em peso da composição.

[0223]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 % ou 60 % em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 19,16 % em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 38,32 % em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 47,8 % em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 57,48 % em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma concentração de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 76,64 % em peso da composição.

[0224]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Por exemplo, as composições descritas aqui podem ter uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

[0225]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg. Por exemplo, as composições descritas aqui podem ter uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg.

[0226]Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de niraparibe ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg. Por exemplo, as composições descritas aqui podem ter uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg,

cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 79,7 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 159,4 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 318,8 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm uma quantidade de tosilato de niraparibe monoidratado de cerca de 478,0 mg.

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[0227]Em algumas modalidades, o niraparibe usado em uma composição divulgada aqui está na forma de uma base livre, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, análogo ou complexo. Em alguns exemplos, o niraparibe compreende a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, com respeito a niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, sais de 4-metilbenzenossulfonato, sais de sulfato, sais de benzenossulfato, sais de fumarato, sais de succinato e estereoisômeros ou tautômeros destes. Em algumas modalidades, com respeito a niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, sais de tosilato. Em algumas modalidades, com respeito a niraparibe em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, sais de tosilato monoidratado.

Excipientes Farmaceuticamente Aceitáveis Adicionais

[0228]Em alguns aspectos, a composição farmacêutica divulgada aqui compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 a 99 % em peso. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis exemplares para os propósitos das composições farmacêuticas divulgadas aqui incluem, mas não são limitados a, aglutinantes, desintegrantes, superdesintegrantes, lubrificantes, diluentes, enchedores, sabores, deslizantes, sorventes, solubilizadores, agentes quelantes, emulsionantes, agentes espessantes, dispersantes, estabilizadores, agentes de suspensão, adsorventes, agentes granuladores, preservantes, tampões, agentes corantes e adoçantes ou combinações destes. Exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose, polímero de carboxivinila, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, ceratonia, quitosana, óleo de caroço de algodão, dextratos, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, beenato de glicerila, polissacarídeo de galactomanana, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, inulina, lactose, aluminossilicato de magnésio, maltodextrina, metilcelulose, poloxâmero, policarbofila, polidextrose, polietilenoglicol, óxido de polietileno, polimetacrilatos, alginato de sódio, sorbitol, amido, sacarose, óleo de girassol, óleo vegetal, tocofersolana, zeína ou combinações destes. Exemplos de desintegrantes incluem hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose pouco substituída (L-HPC), croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, lactose, aluminossilicato de magnésio, metilcelulose, polacrilina potássica, alginato de sódio, amido ou combinações destes. Exemplos de um lubrificante incluem ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerila, estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, palmitoestearato de glicerila,

lauril sulfato de magnésio, óleo mineral, ácido palmítico, ácido mirístico, poloxâmero, polietilenoglicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, talco, estearato de zinco, benzoato de potássio, estearato de magnésio ou combinações destes. Exemplos de diluentes incluem talco, alginato de amônio, carbonato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose, acetato de celulose, amido de milho, dextratos, dextrina, dextrose, eritritol, etilcelulose, frutose, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerila, isomalte, caulim, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, maltose, manitol, celulose microcristalina, polidextrose, polimetacrilatos, simeticona, alginato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, sulfobutiléter β-ciclodextrina, tragacanto, trealose, xilitol ou combinações destes. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropil celulose pouco substituída (L-HPC). Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada e estearato de magnésio.

[0229]Vários enchedores ou diluentes úteis incluem, mas não são limitados a carbonato de cálcio (Barcroft™, MagGran™, Millicarb™, Pharma-Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™), fosfato de cálcio, anidro dibásico (Emcompress Anhydrous™, Fujicalin™), fosfato de cálcio, diidratado dibásico (Calstar™, Di- Cafos™, Emcompress™), fosfato de cálcio tribásico (Tri-Cafos™, TRI- TAB™), sulfato de cálcio (Destab™, Drierite™, Snow White™, Cal-Tab™, Compactrol™), celulose em pó (Arbocel™, Elcema™, Sanacet™), celulose microcristalina silicificada, acetato de celulose, açúcar compressível (Di-Pac™), açúcar de confeiteiro, dextratos

(Candex™, Emdex™), dextrina (Avedex™, Caloreen™, Primogran W™), dextrose (Caridex™, Dextrofin™, Tab fine D-IOO™), frutose (Fructofin™, Krystar™), caulim (Lion™, Sim 90™), lactitol (Finlac DC™, Finlac MCX™), lactose (Anhidrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohaie™, Lactopress™, Microfme™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™), lactose monoidratada, carbonato de magnésio, óxido de magnésio (MagGran MO™), maltodextrina (C*Dry MD™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maitagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), maltose (Advantose 100™), manitol (Mannogem™, Pearlitol™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrose (Litesse™), simeticona (Dow Corning Q7-2243 LVA™, Dow Corning Q7-2587™, Sentry Simethicone™), alginato de sódio (Keltone™, Protanal™), cloreto de sódio (Alberger™), sorbitol (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), amido (Flufiex W™, Instant Pure-Cote™, Melojei™, Meritena Paygel 55™, Perfectamil D6PH™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), amido pré-gelatinizado, sacarose, trealose e xilitol ou misturas destes.

[0230]Vários desintegrantes úteis incluem, mas não são limitados a, ácido algínico (Protacid™, Satialgine H8™), fosfato de cálcio, tribásico (TRI-TAB™), carboximetilcelulose cálcica (ECG 505™), carboximetilcelulose sódica (Akucell™, Finnfix™, Nymcel Tylose CB™), dióxido de silício coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Wacker HDK™), croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™, Pharmacel XL™, Primellose™, Solutab™, Vivasol™), crospovidona (Collison CL™, Collison CL-M™, Poliplasdone XL™), docusato sódico, goma guar (Meyprodor™, Meyprofm™, Meyproguar™), hidroxipropil celulose pouco substituída, aluminossilicato de magnésio (Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), metilcelulose (Methocel™, Metolose™),

celulose microcristalina (Avicel PH™, Ceoius KG™, Emcoel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Vivapur™), povidona (Collison™, Plasdone™) alginato de sódio (Kelcosol™, Ketone™, Protanal™), amidoglicolato de sódio, polacrilina potássica (Amberlite IRP88™), celulose microcristalina silicificada (ProSotv™), amido (Aytex P™, Fluftex W™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamil D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) ou amido pré-gelatinizado (Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma- Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™) ou misturas destes. Em algumas modalidades, um desintegrante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 99 % em peso. Em algumas modalidades, um desintegrante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 50 % em peso. Em algumas modalidades, um desintegrante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, um desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg ou 95 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, um desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg.

[0231]Vários lubrificantes úteis incluem, mas não são limitados a, estearato de cálcio (HyQual™), monoestearato de glicerina (Imwitor™ 191 e 900, Kessco

GMS5™, 450 e 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Rita GMS™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 e 515, Tegin 4100™, Tegin M™, Unimate GMS™), beenato de glicerila (Compritol 888 ATO™), palmitoestearato de glicerila (Precirol ATO 5™), óleo de mamona hidrogenado (Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina HR™, Fancol™, Simulsol 1293™), óleo vegetal hidrogenado 0 tipo I (Sterotex™, Dynasan P60™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média (Captex 300™, Labrafac CC™, Miglyol 810™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), poloxâmero (Pluronic™, Synperonic™), polietileno 5 glicol (Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol E™), benzoato de sódio (Antimol™), cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio (Elfan 240™, Texapon Kl 2P™), estearil fumarato de sódio (Pruv™), ácido esteárico (Hystrene™, industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, 0 Magsil Star™, Superiore™), estearato de sacarose (Surfhope SE Pharma D-1803 F™) e estearato de zinco (HyQual™) ou misturas destes. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, beenato de glicerila, polietilenoglicol, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL-leucina, sílica coloidal e outros como conhecido na técnica. Em algumas modalidades um lubrificante é estearato de magnésio.

[0232]Vários deslizantes úteis incluem, mas não são limitados a, fosfato de cálcio tribásico (TRI- TAB™), silicato de cálcio, celulose, em pó (Sanacel™, Solka- Floe™), dióxido de silício coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido (Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamil D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) e talco (Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™) ou misturas destes. Em algumas modalidades, um deslizante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0 a 15 % em peso. Em algumas modalidades, um deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg ou 95 mg a 100 mg.

Em algumas modalidades, um deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg.

[0233]Surfactantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas são limitados a surfactantes tanto não iônicos quanto iônicos adequados para o uso em formas de dosagem farmacêuticas. Surfactantes iônicos podem incluir um ou mais de surfactantes aniônicos, catiônicos ou zwitteriônicos. Vários surfactantes úteis incluem, mas não são limitados a, lauril sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou um outro éster de polioxietileno sorbitano, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de ricina de polioxietileno, glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno, poloxâmero ou qualquer outro surfactante coprocessado comercialmente disponível como SEPITRAP® 80 ou SEPITRAP® 4000 e misturas destes. Em algumas modalidades, o surfactante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0 a 5 % em peso. Em algumas modalidades, um surfactante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg ou 95 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, um surfactante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg.

Composições de Comprimido Exemplares

[0234]Composições de comprimido exemplares incluem as Formulações 1 a 6 descritas aqui nos Exemplos 1 e 2. Ainda outras composições exemplares podem incluir aquelas descritas nas Tabelas 1 a 12, onde o peso de comprimido de núcleo total compreende o peso combinado de componentes intragranulares e componentes extragranulares.

[0235]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 1 compreendendo cerca de 478 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 7. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 8.

Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 9.

Tabela 1. Comprimidos de niraparibe de 300 mg exemplares (Formulações 7 a 9) Componente % em Formulação Formulação 8 Formulação 9 peso* 7 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total)

Componente % em Formulação Formulação 8 Formulação 9 peso* 7

Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado

40 a 50

Diluente 1 cerca de lactose monoidratada

8 a 14

Diluente 2 cerca de celulose microcristalina

30 a 40

Aglutinante cerca de povidona

1a3

Desintegrante cerca de crospovidona

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício

Adsorvente 2a4

Lubrificante cerca de estearato de magnésio

0,1 a 2

Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo)

Desintegrante cerca de crospovidona

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício

Adsorvente 0,1 a 2

Lubrificante cerca de estearato de magnésio

0,1 a 2

Peso de comprimido de -- ~ 950 a 1050 ~ 1050 a ~ 1150 a núcleo total mg 1150 mg 1250 mg

* com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares

+ extragranulares)

[0236]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 2 compreendendo cerca de 478 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 10. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

11. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 12.

Tabela 2. Comprimidos de niraparibe de 300 mg exemplares (Formulações 10 a 12) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 10 11 12 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de lactose anidra 8 a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de povidona 1a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 2a4 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de croscarmelose sódica 0,1 a 2

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 10 11 12 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 950 a 1050 ~ 1050 a ~ 1150 a núcleo total mg 1150 mg 1250 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0237]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 3 compreendendo cerca de 478 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 13. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

14. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 15.

Tabela 3. Comprimidos de niraparibe de 300 mg exemplares (Formulações 13 a 15) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 13 14 15 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de lactose monoidratada 8 a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 13 14 15 Aglutinante cerca de povidona 1a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 2a4 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 950 a 1050 ~ 1050 a ~ 1150 a núcleo total mg 1150 mg 1250 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0238]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 4 compreendendo cerca de 478 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 16. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

17. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 18.

Tabela 4. Comprimidos de niraparibe de 300 mg exemplares (Formulações 16 a 18)

Componente % em peso* Formulação 16 Formulação Formulação 17 18 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de 40 tosilato de niraparibe monoidratado a 50 Diluente 1 cerca de 8 lactose anidra a 14 Diluente 2 cerca de 30 celulose microcristalina a 40 Aglutinante cerca de 1 povidona a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício Adsorvente a4 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de croscarmelose sódica 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido -- ~ 950 a 1050 ~ 1050 a ~ 1150 a de núcleo total mg 1150 mg 1250 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0239]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 5 compreendendo cerca de 318,7 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 19. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

20. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 21.

Tabela 5. Comprimidos de niraparibe de 200 mg exemplares (Formulações 19 a 21) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 19 20 21 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de lactose monoidratada 8 a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de povidona 1a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 2a4 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 19 20 21 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 600 a 650 ~ 650 a ~ 700 a núcleo total mg 700 mg 750 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0240]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 6 compreendendo cerca de 318,7 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 22. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

23. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 24.

Tabela 6. Comprimidos de niraparibe de 200 mg exemplares (Formulações 22 a 24) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 22 23 24 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de 8 lactose anidra a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 22 23 24 Aglutinante cerca de 1 povidona a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício Adsorvente a4 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de croscarmelose sódica 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 600 a 650 ~ 650 a ~ 700 a núcleo total mg 700 mg 750 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0241]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 7 compreendendo cerca de 318,7 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 25. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

26. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 27.

Tabela 7. Comprimidos de niraparibe de 200 mg exemplares (Formulações 25 a 27)

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 25 26 27

Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total)

Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado

40 a 50

Diluente 1 cerca de 8 lactose monoidratada a 14

Diluente 2 cerca de celulose microcristalina

30 a 40

Aglutinante cerca de 1 povidona a3

Desintegrante cerca de crospovidona

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício

Adsorvente a4

Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo)

Desintegrante cerca de crospovidona

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício

Adsorvente 0,1 a 2

Lubrificante cerca de estearato de magnésio

0,1 a 2

Peso de comprimido de -- ~ 600 a 650 ~ 650 a ~ 700 a núcleo total mg 700 mg 750 mg

* com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares

+ extragranulares)

[0242]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 8 compreendendo cerca de 318,7 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 28. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

29. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 30.

Tabela 8. Comprimidos de niraparibe de 200 mg exemplares (Formulações 28 a 30) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 28 29 30 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de 8 lactose anidra a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de 1 povidona a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício Adsorvente a4 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de croscarmelose sódica 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 28 29 30 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 600 a 650 ~ 650 a ~ 700 a núcleo total mg 700 mg 750 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0243]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 9 compreendendo cerca de 159,3 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 31. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

32. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 33.

Tabela 9. Comprimidos de niraparibe de 100 mg exemplares (Formulações 31 a 33) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 31 32 33 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de lactose monoidratada 8 a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de povidona 1a3

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 31 32 33 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 2a4 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 300 a 350 ~ 350 a ~ 400 a núcleo total mg 400 mg 450 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0244]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 10 compreendendo cerca de 159,3 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 34. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

35. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 36.

Tabela 10. Comprimidos de niraparibe de 100 mg exemplares (Formulações 34 a 36)

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 34 35 36

Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total)

Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado

40 a 50

Diluente 1 cerca de 8 lactose anidra a 14

Diluente 2 cerca de celulose microcristalina

30 a 40

Aglutinante cerca de 1 povidona a3

Desintegrante cerca de crospovidona

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício

Adsorvente a4

Lubrificante cerca de estearato de magnésio

0,1 a 2

Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo)

Desintegrante cerca de croscarmelose sódica

0,1 a 2

Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício

Adsorvente 0,1 a 2

Lubrificante cerca de estearato de magnésio

0,1 a 2

Peso de comprimido de -- ~ 300 a 350 ~ 350 a ~ 400 a núcleo total mg 400 mg 450 mg

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 34 35 36 * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0245]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 11 compreendendo cerca de 159,3 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 37. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

38. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 39.

Tabela 11. Comprimidos de niraparibe de 100 mg exemplares (Formulações 35 a 39) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 37 38 39 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de 8 lactose monoidratada a 14 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de 1 povidona a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício Adsorvente a4 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo)

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 37 38 39 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 300 a 350 ~ 350 a ~ 400 a núcleo total mg 400 mg 450 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0246]Em modalidades, uma composição de comprimido é qualquer formulação descrita na Tabela 12 compreendendo cerca de 159,3 mg de tosilato de niraparibe monoidratado. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 40. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação

41. Em modalidades, uma composição de comprimido é a Formulação 42.

Tabela 12. Comprimidos de niraparibe de 100 mg exemplares (Formulações 40 a 42) Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 40 41 42 Fase intragranular (~ 94 a 98 % de peso de comprimido de núcleo total) Ativo cerca de tosilato de niraparibe monoidratado 40 a 50 Diluente 1 cerca de 8 lactose anidra a 14

Componente % em Formulação Formulação Formulação peso* 40 41 42 Diluente 2 cerca de celulose microcristalina 30 a 40 Aglutinante cerca de 1 povidona a3 Desintegrante cerca de crospovidona 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de 2 dióxido de silício Adsorvente a4 Fase extragranular (~ 2 a 6 % em peso de peso de comprimido de núcleo) Desintegrante cerca de croscarmelose sódica 0,1 a 2 Deslizante/Absorvente/ cerca de dióxido de silício Adsorvente 0,1 a 2 Lubrificante cerca de estearato de magnésio 0,1 a 2 Peso de comprimido de -- ~ 300 a 350 ~ 350 a ~ 400 a núcleo total mg 400 mg 450 mg * com base no peso de comprimido de núcleo total (soma de fases intragranulares + extragranulares)

[0247]Em modalidades, qualquer excipiente nas formulações 1 a 42 descritas aqui pode ser variado. Por exemplo, a quantidade de Diluente 2 pode ser variada (por exemplo, cerca de 7,5 a 15 % em peso ou cerca de 9 a 11 % em peso).

Consequentemente, cada uma das Formulações 1a a 42a compreendem o Diluente 2 em uma quantidade que é cerca de 7,5 a 15 % em peso mas são de outro modo idênticas às respectivas Formulações 1 a 42. Similarmente, cada uma das

Formulações 1b a 42b compreendem o Diluente 2 em uma quantidade que é cerca de 9 a 11 % em peso mas são de outro modo idênticas às respectivas Formulações 1 a

42.

[0248]Ainda em outras modalidades, qualquer composição de comprimido descrita aqui (por exemplo, qualquer uma das formulações 1 a 42) compreende ainda uma camada de revestimento (por exemplo, qualquer revestimento descrito aqui).

Desintegração

[0249]Desintegração é uma medida da qualidade das formas de dosagem oral, por exemplo, comprimidos. Em general, a farmacopeia (por exemplo, a US Pharmacopeia, British Pharmacopoeia, Indian Pharmacopoeia) têm seu próprio conjunto de padrões e especificam os testes de desintegração. A farmacopeia de várias entidades internacionais foi harmonizada pela International Conference on Harmonization (ICH) e são permutáveis. Um teste de desintegração é realizado para descobrir o tempo necessário para que uma forma de dosagem oral sólida desintegre completamente. O tempo de desintegração pode ser uma medida da qualidade. Isto é porque, por exemplo, o evento de desintegração é a etapa limitante de taxa para a liberação do material ativo que é carregado pelo comprimido. Se o tempo de desintegração for muito lento; significa que o ingrediente ativo pode, por sua vez, ser liberado muito lentamente, assim, possivelmente impactando a taxa de apresentação do ativo ao corpo uma vez ingerido. Reciprocamente, se a desintegração for muito rápida o inverso pode ser verdadeiro.

[0250]Um teste de desintegração é conduzido usando um aparelho de desintegração. Embora existam leves variações nas diferentes farmacopeias, a construção básica e o funcionamento do aparelho em geral permanece o mesmo. Um teste típico segue. O aparelho consiste em um cesto fabricado de polivinila transparente ou outro material plástico. Ele tipicamente tem tubos ajustados no mesmo cesto com diâmetro igual e uma tela metálica fabricada de aço inoxidável com tamanho de malha uniforme é fixada a cada um dos tubos. Discos metálicos pequenos podem ser usados para permitir a imersão da forma de dosagem completamente. A montagem de suporte para cesto inteira é móvel pelo motor alternativo que é fixado ao ápice do suporte para a montagem do cesto. A montagem inteira é imersa em um vaso contendo o meio em que o teste de desintegração deve ser realizado. O vaso é fornecido com um termostato para regular a temperatura do meio fluido até a temperatura desejada.

[0251]O teste de desintegração para cada forma de dosagem é fornecido em uma farmacopeia. Existem alguns testes gerais para tipos típicos de formas de dosagem. Alguns dos tipos de formas de dosagem e seus testes de desintegração são: (1) Comprimidos não revestidos - o teste pode usar água destilada como meio a 37+/-2 C em 29 a 32 ciclos por minuto; o teste é concluído depois de 15 minutos. Isto é aceitável quando não existe nenhum núcleo evidente no final do ciclo (para pelo menos 5 comprimidos ou cápsulas) e se a massa não aderir ao disco de imersão. (2) Comprimidos revestidos - o mesmo procedimento de teste pode ser adaptado mas o tempo de operação é de 30 minutos. (3) Comprimidos de revestimento entérico/gastrorresistentes - o teste pode ser realizado primeiro em água destilada (na temperatura ambiente por 5 min.; USP e nenhuma água destilada por BP e IP), depois ele é testado em HCL 0,1 M (até 2 horas; BP) ou fluido gástrico estimulado (1 hora; USP) seguido por tampão de fosfato, pH 6,8 (1 hora; BP) ou fluido intestinal estimulado sem enzimas (1 hora; USP). (4) Comprimidos mastigáveis - eximidos do teste de desintegração (BP e IP), 4 horas (USP). Estes são alguns exemplos para ilustração.

[0252]Um teste de desintegração exemplar usa um aparelho de teste USP <701> padrão. Cada comprimido é colocado em seis das ranhuras do testador de desintegração, contendo uma malha de aço inoxidável no fundo. Um sensor magnético é colocado no topo dos comprimidos. O cesto contendo as ranhuras é imerso em um banho de temperatura controlada de água a 37 °C. O cesto se move para cima e para baixo no banho entre 29 a 32 ciclos por minuto. Uma vez que o comprimido desintegra completamente, o sensor no topo do comprimido faz contato com a malha. O sensor automaticamente registrará o tempo no qual o comprimido desintegrou.

[0253]Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 300 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 200 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 150 segundos. Em algumas modalidades, o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos, cerca de 40 segundos, cerca de 50 segundos, cerca de 60 segundos, cerca de 70 segundos, cerca de 80 segundos, cerca de 90 segundos, cerca de 100 segundos, cerca de 110 segundos, cerca de 120 segundos, cerca de 130 segundos, cerca de 140 segundos, cerca de 150 segundos, cerca de 160 segundos, cerca de 170 segundos, cerca de 180 segundos, cerca de 190 segundos, cerca de 200 segundos, cerca de 210 segundos, cerca de 220 segundos, cerca de 230 segundos, cerca de 240 segundos, cerca de 250 segundos, cerca de 260 segundos, cerca de 270 segundos, cerca de 280 segundos, cerca de 290 segundos ou cerca de 300 segundos.

Estabilidade

[0254]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui é estável com respeito à distribuição de tamanho de partícula por pelo menos cerca de: 30 dias, 60 dias, 90 dias, 6 meses, 1 ano, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos ou 5 anos, por exemplo cerca de 80 % a 100 % tal como cerca de: 80 %, 90 %, 95 % ou 100 % da composição farmacêutica é estável com respeito à distribuição de tamanho de partícula. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento no tamanho de partícula eficaz de mais do que 50 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C). Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 60 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C). Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 70 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C). Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 80 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C). Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 90 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C). Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 95 % até cerca de 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento na temperatura ambiente (cerca de 15 °C a cerca de 25 °C).

[0255]Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 50 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 60 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 70 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 80 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 90 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C. Em algumas modalidades, as partículas de niraparibe estáveis descritas aqui em uma forma de dosagem oral sólida não mostrarão um aumento em tamanho de partícula eficaz de mais do que 95 % até 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses de armazenamento em torno de 15 °C a 30 °C, 15 °C a 40 °C ou 15 °C a 50 °C.

[0256]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui é estável com respeito à degeneração do composto por pelo menos cerca de: 30 dias, 60 dias, 90 dias, 6 meses, 1 ano, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos ou 5 anos, por exemplo cerca de 80 % a 100 % tal como cerca de: 80 %, 90 %, 95 % ou 100 % do agente farmacêutico ativo na composição farmacêutica é estável. A estabilidade pode ser medida por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Em algumas modalidades, cerca de 80 % a 100 % (por exemplo, cerca de: 90 % a 100 % ou 95 a 100 %) de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, tosilato de niraparibe monoidratado) na composição farmacêutica divulgada aqui é estável por pelo menos cerca de: 30, 60, 90, 180, 360, 540 ou 720 dias, por exemplo mais do que 90 dias. Em algumas modalidades, cerca de: 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % (por exemplo, cerca de 95 %) do niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, tosilato de niraparibe monoidratado) é estável com respeito à degeneração do composto por 30 dias ou mais. Em cada caso, a estabilidade pode ser medida por HPLC ou um outro método conhecido na técnica.

Métodos para avaliar a estabilidade química em armazenamento de formas de dosagem sólidas são descritos na literatura. Consultar, para exemplo, S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science e Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm.

Innov. 7:205 - 2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms.

Pharm Res 2007; 24(4):780 - 90; e S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259 - 271 (2014).

[0257]Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto (por exemplo, menos do que 30 % de degradação, menos do que 25 % de degradação, menos do que 20 % de degradação, menos do que 15 % de degradação, menos do que 10 % de degradação, menos do que 8 % de degradação, menos do que 5 % de degradação, menos do que 3 % de degradação, menos do que 2 % de degradação ou menos do que 5 % de degradação) durante um período de qualquer um de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 24 meses ou pelo menos cerca de 36 meses sob condições de armazenamento (por exemplo, temperatura ambiente). Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 1 mês. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 3 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 6 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 9 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são estáveis com respeito à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 12 meses.

[0258]Métodos para avaliar a estabilidade química de formas de dosagem sólidas durante o armazenamento, incluindo sob condições de envelhecimento aceleradas, são descritos na literatura. Consultar, para exemplo, S. T. Colgan, T. J.

Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm.

Innov. 7:205 - 2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms.

Pharm Res 2007; 24(4):780 - 90; e S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259 - 271 (2014). A estabilidade química das formas de dosagem sólidas durante o armazenamento também pode ser prescrita pelo International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ou pela World Health Organization (WHO).

[0259]Dependendo da região do mundo em que uma composição farmacêutica é intencionada a ser usada e/ou armazenada, estudos de estabilidade podem ser realizados de acordo com as condições climáticas do país. O mundo é geralmente dividido em cinco zonas diferentes: temperada, mediterrânea/subtropical, seca quente, úmida quente/zona tropical e quente/de umidade mais alta. Aqueles habilitados na técnica relevante podem determinar as condições apropriadas para o teste em uma zona climática específica.

[0260]Em um aspecto fornecido aqui está a composição compreendendo um comprimido compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: a) o comprimido compreende menos do que 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único; b) o comprimido compreende menos do que 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH); e c) o comprimido compreende menos do que 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0261]Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único. Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, o comprimido compreende menos do que 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0262]Em algumas modalidades, o comprimido compreende cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único. Em algumas modalidades, o comprimido compreende cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, o comprimido compreende cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0263]Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação, tal como um ou mais produtos de degradação de niraparibe, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 °C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4

%, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação, tal como um ou mais produtos de degradação de niraparibe, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 25 °C e 60 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação, tal como um ou mais produtos de degradação de niraparibe, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 30 °C e 65 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação, tal como um ou mais produtos de degradação de niraparibe, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0264]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais ou impureza total ou produtos de degradação de niraparibe é de cerca de 0,01 mg a 0,05 mg, 0,05 mg a 0,1 mg, 0,1 mg a 0,2 mg, 0,2 mg a 0,25 mg, 0,25 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 0,75 mg, 0,7 mg a 0,95 mg, 0,9 mg a 1,15 mg, 1,1 mg a 1,35 mg, 1,3 mg a 1,5 mg, 1,5 mg a 1,75 mg, 1,75 a 1,95 mg, 1,9 mg a 2,15 mg, 2,1 mg a 2,35 mg, 2,3 mg a 2,55 mg, 2,5 mg a 2,75 mg, 2,7 mg a 3,0 mg, 2,9 mg a 3,15 mg, 3,1 mg a 3,35 mg, 3,3 mg a 3,5 mg, 3,5 mg a 3,75 mg, 3,7 mg a 4,0 mg, 4,0 mg a 4,5 mg, 4,5 mg a 5,0 mg, 5,0 mg a 5,5 mg, 5,5 mg a 6,0 mg, 6,0 mg a 6,5 mg, 6,5 mg a 7,0 mg, 7,0 mg a 7,5 mg, 7,5 mg a 8,0 mg, 8,0 mg a 8,5 mg, 8,5 mg a 9,0 mg, 9,0 mg a 9,5 mg ou 9,5 mg a 10,0 mg.

Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais ou impureza total ou produtos de degradação de niraparibe é menos do que cerca de ou cerca de 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 0,9 mg, 1,1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg, 1,9 mg, 2, mg, 2,3 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,1 mg, 3,3 mg, 3,5 mg, 3,7 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg ou 10,0 mg.

[0265]Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 °C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 25 °C e 60 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09

%, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 30 °C e 65 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 % 0,005 % ou 0,001 % em peso de formação de um ou mais produtos de degradação depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0266]Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de qualquer produto de degradação único, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 °C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de qualquer produto de degradação único, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 25 °C e 60 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %,

0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de qualquer produto de degradação único, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 30 °C e 65 % de umidade relativa (RH).

Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de qualquer produto de degradação único, depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

[0267]Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de produtos de degradação totais, incluindo produtos de degradação de niraparibe depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5° C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de produtos de degradação totais, incluindo produtos de degradação de niraparibe depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 25 °C e 60 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %,

0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de produtos de degradação totais, incluindo produtos de degradação totais de niraparibe depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 30 °C e 65 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparibe e um portador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos do que 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 % 1,1 %, 1,0 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,025 % ou 0,001 % em peso de formação de produtos de degradação totais, incluindo produtos de degradação de niraparibe depois do armazenamento por 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 70 % de umidade relativa (RH).

[0268]Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água. Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,1 % em peso de água depois do armazenamento por 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

Comprimidos

[0269]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada em formas de dosagem farmacêuticas orais sólidas. Formas de dosagem farmacêuticas orais sólidas incluem, mas não são limitadas a, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e sachês. Por exemplo, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida pode ser um comprimido.

[0270]Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg.

Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida está na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg.

Em algumas modalidades, uma formulação de niraparibe é administrada como uma forma de dosagem sólida em uma concentração de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg.

Em algumas modalidades, a formulação de niraparibe é administrada como uma forma de dosagem sólida em concentração de cerca de 100 mg a cerca de

300 mg.

Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a

1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a

1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a

1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a

1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a

1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a

175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrado uma (s.i.d.), duas (b.i.d.) ou três vezes por dia (t.i.d.).

[0271]Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrado uma (s.i.d.), duas (b.i.d.) ou três vezes por dia (t.i.d.).

[0272]Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a

1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a

1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a

1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a

1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a

1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida pode ser cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg,

35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg,

130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg,

1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg,

1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg,

1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg,

1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg,

1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida é cerca de

79,7 mg.

Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida é cerca de 159,4 mg.

Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida é cerca de

318,8 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado administrada a um sujeito por intermédio de uma forma de dosagem sólida é cerca de 478,0 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrado uma (s.i.d.), duas (b.i.d.) ou três vezes por dia (t.i.d.).

[0273]As composições consideradas da presente invenção fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste durante um intervalo de cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas depois da administração, permitindo, por exemplo, a administração uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia e etc. se desejado.

[0274]Em algumas modalidades, o comprimido é formado usando materiais que incluem, mas não são limitados a, gelatina natural ou sintética, pectina, caseína, colágeno, proteína, amido modificado, polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos, derivados de celulose ou combinações destes. Em algumas modalidades, o comprimido é formado usando preservantes, agentes corantes opacificantes, flavorizantes e adoçantes, açúcares, substâncias gastrorresistentes ou combinações destes. Em algumas modalidades, o comprimido é revestido. Em algumas modalidades, o revestimento que cobre o comprimido inclui, mas não é limitado a, revestimentos de liberação imediata, revestimentos protetivos, revestimentos entéricos ou de liberação retardada, revestimentos de liberação sustentada, revestimentos de barreira, revestimentos de selo ou combinações destes. O termo “revestimento” significa um processo pelo qual uma camada externa de material de revestimento é aplicada à superfície de uma forma de dosagem de modo a conferir benefícios específicos sobre a variedade não revestida. O mesmo envolve a aplicação de um revestimento, incluindo açúcar ou revestimentos poliméricos, sobre a forma de dosagem. As vantagens do revestimento do comprimido são mascaramento do sabor, mascaramento do odor, proteção física e química, proteção do fármaco no estômago e controle de seu perfil de liberação. O revestimento pode ser aplicado a uma ampla faixa de forma de dosagem sólida oral, tais como partículas, pós, grânulos, cristais, pelotas e comprimidos. Quando a composição de revestimento é aplicada a um lote de comprimidos em um recipiente de revestimento, as superfícies do comprimido ficam cobertas com uma película polimérica.

Revestimentos de Película

[0275]Em algumas modalidades, os comprimidos podem compreender ainda um revestimento de película opcional. Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende polímero(s) solúvel(is) em água e não afeta as propriedades de liberação imediata ou de resistência à violação da composição.

[0276]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende um polímero, pigmento, plasticizador, sabores, surfactantes, realçadores de adesão, veículo(s) e qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende um polímero, pigmento e um plasticizador.

[0277]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende um sacarídeo, polidextrose, maltodextrina, lactose, ceras, derivados de celulose, éteres de celulose, polímeros e copolímeros acrílicos, polietilenoglicóis, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose e qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e qualquer combinação destes.

[0278]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende polióis tais como glicerol, propileno glicol, macrogóis, ésteres orgânicos tais como ésteres de ftalato, sebacetato de dibutila, ésteres de citrato, triacetina, óleos/glicerídeos tais como óleo de mamona, monoglicerídeos acetilados, óleo de coco fracionado e qualquer combinação destes.

[0279]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco, óxido ferroso-férrico e qualquer combinação destes.

[0280]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco, FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake e qualquer combinação destes.

[0281]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco, FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake e qualquer combinação destes.

[0282]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende corantes orgânicos e suas lacas, cores inorgânicas, cores naturais e qualquer combinação destes.

[0283]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende, Opadry®, Opadry® II, Opadry® QX, Opadry® SGR, Opadry® AMB, Opadry® fxtm, Opadry® ns-g, Opadry® NS, Opadry® tm, Opalux®, Opadry® EZ e qualquer combinação destes.

[0284]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende uma dispersão preparada usando solventes diferentes tais como água, álcoois, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos clorados e qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, a dispersão compreende água e álcoois. Em algumas modalidades, a dispersão compreende água.

[0285]Em algumas modalidades, o revestimento de película compreende Opadry® II. Em algumas modalidades, o Opadry® II está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso. Em algumas modalidades, o Opadry® II está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso. Em algumas modalidades, o Opadry® II está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

[0286]Em algumas modalidades, o comprimido é quebrado tal que os particulados são aspergidos em alimentos macios e engolidos sem mastigação. Em algumas modalidades, a forma e tamanho do comprimido também variam. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui (por exemplo, comprimido) é engolida como um todo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui não é uma película. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui não é para administração bucal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada aqui (por exemplo, comprimido) dissolve no estômago ou intestino.

[0287]Em um aspecto fornecido aqui está uma composição compreendendo um comprimido compreendendo: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: a) um peso líquido de pelo menos 200, 500 ou 800 mg; b) uma espessura de pelo menos 4,0 mm; e c) uma friabilidade de menos do que 2 %; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

[0288]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe.

[0289]Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de pelo menos 200 mg, pelo menos 210 mg, pelo menos 220 mg, pelo menos

230 mg, pelo menos 240 mg, pelo menos 250 mg, pelo menos 260 mg, pelo menos 270 mg, pelo menos 280 mg, pelo menos 290 mg, pelo menos 300 mg, pelo menos 310 mg, pelo menos 320 mg, pelo menos 330 mg, pelo menos 340 mg, pelo menos 350 mg, pelo menos 360 mg, pelo menos 370 mg, pelo menos 380 mg, pelo menos 390 mg, pelo menos 400 mg, pelo menos 410 mg, pelo menos 420 mg, pelo menos 430 mg, pelo menos 440 mg, pelo menos 450 mg, pelo menos 460 mg, pelo menos 470 mg, pelo menos 480 mg, pelo menos 490 mg ou pelo menos 500 mg. Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de pelo menos 300 mg.

[0290]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe.

[0291]Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de pelo menos 500 mg, pelo menos 510 mg, pelo menos 520 mg, pelo menos 530 mg, pelo menos 540 mg, pelo menos 550 mg, pelo menos 560 mg, pelo menos 570 mg, pelo menos 580 mg, pelo menos 590 mg, pelo menos 600 mg, pelo menos 610 mg, pelo menos 620 mg, pelo menos 630 mg, pelo menos 640 mg, pelo menos 650 mg, pelo menos 660 mg, pelo menos 670 mg, pelo menos 680 mg, pelo menos 690 mg, pelo menos 700 mg, pelo menos 710 mg, pelo menos 720 mg, pelo menos 730 mg, pelo menos 740 mg, pelo menos 750 mg, pelo menos 760 mg, pelo menos 770 mg, pelo menos 780 mg, pelo menos 790 mg ou pelo menos 800 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos 600 mg.

[0292]Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 300 mg com base na base livre de niraparibe.

[0293]Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de pelo menos 800 mg, pelo menos 810 mg, pelo menos 820 mg, pelo menos 830 mg, pelo menos 840 mg, pelo menos 850 mg, pelo menos 860 mg, pelo menos 870 mg, pelo menos 880 mg, pelo menos 890 mg, pelo menos 900 mg, pelo menos 910 mg, pelo menos 920 mg, pelo menos 930 mg, pelo menos 940 mg, pelo menos 950 mg, pelo menos 960 mg, pelo menos 970 mg, pelo menos 980 mg, pelo menos 990 mg, pelo menos 1000 mg, pelo menos 1010 mg, pelo menos 1020 mg, pelo menos 1030 mg, pelo menos 1040 mg, pelo menos 1050 mg, pelo menos 1060 mg, pelo menos 1070 mg, pelo menos 1080 mg, pelo menos 1090 mg, pelo menos 1100 mg, pelo menos 1110 mg, pelo menos 1120 mg, pelo menos 1130 mg, pelo menos 1140 mg, pelo menos 1150 mg, pelo menos 1160 mg, pelo menos 1170 mg, pelo menos 1180 mg, pelo menos 1190 mg ou pelo menos 1200 mg. Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de cerca de 900 mg, cerca de 910 mg, cerca de 920 mg, cerca de 930 mg, cerca de 940 mg, cerca de 950 mg, cerca de 960 mg, cerca de 970 mg, cerca de 980 mg, cerca de 990 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1010 mg, cerca de 1020 mg, cerca de 1030 mg, cerca de 1040 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1060 mg, cerca de 1070 mg, cerca de 1080 mg, cerca de 1090 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1110 mg, cerca de 1120 mg, cerca de 1130 mg, cerca de 1140 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1160 mg, cerca de 1170 mg, cerca de 1180 mg, cerca de 1190 mg ou cerca de 1200 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem um peso líquido de pelo menos 1000.

[0294]Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem uma espessura de pelo menos 4,0 mm, pelo menos 4,1 mm, pelo menos 4,2 mm, pelo menos 4,3 mm, pelo menos 4,4 mm, pelo menos 4,5 mm, pelo menos 4,6 mm, pelo menos 4,7 mm, pelo menos 4,8 mm, pelo menos 4,9 mm, pelo menos 5,0 mm, pelo menos 5,1 mm, pelo menos 5,2 mm, pelo menos 5,3 mm, pelo menos 5,4 mm, pelo menos 5,5 mm, pelo menos 5,6 mm, pelo menos 5,7 mm, pelo menos 5,8 mm, pelo menos 5,9 mm, pelo menos 6,0 mm, pelo menos 6,1 mm, pelo menos 6,2 mm, pelo menos 6,3 mm, pelo menos 6,4 mm, pelo menos 6,5 mm, pelo menos 6,6 mm, pelo menos 6,7 mm, pelo menos 6,8, pelo menos 6,9 mm, pelo menos 7,0 mm, pelo menos 7,1 mm, pelo menos 7,2 mm, pelo menos 7,3 mm, pelo menos 7,4 mm, pelo menos 7,5 mm, pelo menos 7,6 mm, pelo menos 7,7 mm, pelo menos 7,8 mm, pelo menos 7,9 mm, pelo menos 8,0 mm, pelo menos 8,5 mm, pelo menos 9,0 mm, pelo menos 9,5 mm ou pelo menos 10 mm. Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem uma espessura de cerca de 4,5 mm, cerca de 4,6 mm, cerca de 4,7 mm, cerca de 4,8 mm, cerca de 4,9 mm, cerca de 5,0 mm, cerca de 5,1 mm, cerca de 5,2 mm, cerca de 5,3 mm, cerca de 5,4 mm, cerca de 5,5 mm, cerca de 5,6 mm, cerca de 5,7 mm, cerca de 5,8 mm, cerca de 5,9 mm, cerca de 6,0 mm, cerca de 6,1 mm, cerca de 6,2 mm, cerca de 6,3 mm, cerca de 6,4 mm, cerca de 6,5 mm, cerca de 6,6 mm, cerca de 6,7 mm, cerca de 6,8, cerca de 6,9 mm, cerca de 7,0 mm, cerca de 7,1 mm, cerca de 7,2 mm, cerca de 7,3 mm, cerca de 7,4 mm, cerca de 7,5 mm, cerca de 7,6 mm, cerca de 7,7 mm, cerca de 7,8 mm, cerca de 7,9 mm, cerca de 8,0 mm, cerca de 8,5 mm, cerca de 9,0 mm, cerca de 9,5 mm ou cerca de 10 mm.

[0295]Em algumas modalidades, o comprimido divulgado aqui tem uma friabilidade de menos do que 2 %, menos do que 1,9 %, menos do que 1,8 %, menos do que 1,7 %, menos do que 1,6 %, menos do que 1,5 %, menos do que 1,4 %, menos do que 1,3 %, menos do que 1,2 %, menos do que 1,1 %, menos do que 1,0 %, menos do que 0,9 %, menos do que 0,8 %, menos do que 0,7 %, menos do que 0,6 %, menos do que 0,5 %, menos do que 0,4 %, menos do que 0,3 %, menos do que 0,2 % ou menos do que 0,1 %.

[0296]Em algumas modalidades, um comprimido divulgado aqui tem um peso líquido variando de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a

235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg,

310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a

450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg,

650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a

900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

Por exemplo, um comprimido divulgado aqui pode ter um peso líquido variando de cerca de 50 mg a 150 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, cerca de 90 mg a cerca de 110 mg, cerca de 93 mg a cerca de 107 mg, cerca de 94 mg a cerca de 106 mg ou cerca de 95 mg a cerca de 105 mg.

Em outros exemplos, um comprimido divulgado aqui tem um peso líquido variando de cerca de 850 mg a 900 mg, de cerca de 900 mg a cerca de 950 mg, de cerca de 950 mg a 1000 mg, de cerca de 1000 mg a cerca de 1050 mg, de cerca de

1050 mg a cerca de 1100 mg, de cerca de 1100 mg a 1150 mg, de cerca de 1150 mg a 1200 mg, de cerca de 1200 mg a 1250 mg, de cerca de 1250 mg a 1300 mg, de cerca de 1300 mg a 1350 mg, de cerca de 1350 mg a 1400 mg, de cerca de 1400 mg a 1450 mg, de cerca de 1450 mg a 1500 mg, de cerca de 1500 mg a 1550 mg, de cerca de 1550 mg a 1600 mg, de cerca de 1600 mg a 1650 mg, de cerca de 1650 mg a 1700 mg, de cerca de 1700 a cerca de 1750 mg, de cerca de 1750 mg a 1800 mg,

de cerca de 1800 mg a cerca de 1850 mg, de cerca de 1850 mg a 1900 mg, de cerca de 1900 mg a cerca de 1950 mg ou de cerca de 1950 mg a 2000 mg.

[0297]Em algumas modalidades, um comprimido divulgado aqui tem um peso líquido de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg. Por exemplo, um comprimido divulgado aqui pode ter um peso líquido de cerca de 100 mg, cerca de 98 mg, cerca de 96 mg, cerca de 94 mg, cerca de 92 mg, cerca de 90 mg, cerca de 80 mg, cerca de 70 mg, cerca de 60 mg ou cerca de 50 mg.

Em outros exemplos, um comprimido divulgado aqui tem um peso líquido variando de cerca de 1050 mg, 1040 mg, 1030 mg, 1020 mg, 1010 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 990 mg, cerca de 980 mg, cerca de 970 mg, cerca de 960 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 940 mg.

[0298]Em algumas modalidades, o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

[0299]O método pode compreender a administração de uma composição de niraparibe em 1, 2, 3 ou 4 comprimidos uma vez, duas vezes ou três vezes por dia; por exemplo 1 ou 2 ou 3 comprimidos.

[0300]Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, lactose monoidratada, lactose anidra, manitol ou fosfato de cálcio dibásico) é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, respectivamente, por exemplo cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7,

cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1 ou cerca de 2:1.

Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, respectivamente, por exemplo cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1 ou cerca de 2:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, povidona, hidroxilpropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose) é de cerca de 10:1 a cerca de 100:1, respectivamente, por exemplo cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1, cerca de 50:1, cerca de 60:1, cerca de 70:1, cerca de 80:1 ou cerca de 90:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, estearato de magnésio) é de cerca de 10:1 a cerca de 100:1, respectivamente, por exemplo cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1, cerca de 50:1, cerca de 60:1, cerca de 70:1, cerca de 80:1 ou cerca de 90:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico não ativo para um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) é de cerca de 3:2 a cerca de 11:1, de cerca de 3:1 a cerca de 7:1, de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, de cerca de 9:2 a cerca de 11:2, de cerca de 4:2 a cerca de 6:2, cerca de 5:1 ou cerca de 2,5:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo é cerca de 1:1,6. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo é cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo é cerca de 1:1,1. Em algumas modalidades, a razão em peso de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado) para um ingrediente farmacêutico não ativo é cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado para lactose monoidratada é cerca de 48:20, por exemplo, 47,8:20,4 Em algumas modalidades, a razão em peso de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado para lactose monoidratada é cerca de 48:19, por exemplo, 47,8:19,4. Em algumas modalidades, a razão em peso de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado para lactose monoidratada é cerca de 48:18, por exemplo, 47,8:17,9. Em algumas modalidades, a razão em peso de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tal como tosilato de niraparibe monoidratado para estearato de magnésio é cerca de 48:1, por exemplo, 47,8:1.

[0301]Em algumas modalidades, a razão em peso de um primeiro ingrediente farmacêutico não ativo para um segundo ingrediente farmacêutico não ativo é de cerca de 1:1 a cerca de 200:1, respectivamente, por exemplo cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de

20:1, cerca de 25:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1, cerca de 50:1, cerca de 60:1, cerca de 70:1, cerca de 75:1, cerca de 80:1, cerca de 90:1, cerca de 100:1, cerca de 110:1, cerca de 120:1, cerca de 130:1, cerca de 140:1, cerca de 150:1, cerca de 160:1, cerca de 170:1, cerca de 180:1, cerca de 190:1 ou cerca de 200:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de lactose monoidratada para estearato de magnésio é cerca de 120:1 a cerca de 125:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de lactose monoidratada para estearato de magnésio é cerca de 122,36:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de lactose monoidratada para estearato de magnésio é cerca de 20:1. Em algumas modalidades, a razão em peso de lactose monoidratada para estearato de magnésio é cerca de 10:1 Indicações Adequadas para o Tratamento

[0302]Qualquer sujeito tendo câncer, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer ovariano epitelial, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, câncer do endométrio, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, NSCLC e SCLC), câncer ósseo (por exemplo, osteossarcoma), câncer de cólon, câncer de reto, câncer da tireoide, canceres cerebrais e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma (por exemplo, lipossarcoma), câncer de bexiga, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais), transtornos mieloides (por exemplo, AML, CML, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica) e transtornos linfoides (por exemplo, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, ALL, CLL, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de células pilosas) pode ser tratado com compostos e métodos descritos aqui.

[0303]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano epitelial. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer da tuba uterina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário.

[0304]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano epitelial recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer da tuba uterina recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário recorrente.

[0305]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano epitelial recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer da tuba uterina recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina.

[0306]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer ovariano recorrente, câncer ovariano epitelial recorrente, câncer da tuba uterina recorrente e/ou câncer peritoneal primário recorrente a seguir de uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia à base de platina, em que os sujeitos começam o tratamento não mais tarde do que 8 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 7 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 6 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 6 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 5 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 4 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente.

Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 3 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 2 semanas depois de seu regime contendo platina mais recente. Por exemplo, os sujeitos podem começar o tratamento com niraparibe cerca de 1 semana depois de seu regime contendo platina mais recente.

[0307]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de próstata.

[0308]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer pediátrico. Canceres pediátricos exemplares incluem, mas não são limitados a carcinoma adrenocortical, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, tumores cerebrais, condroblastoma, tumor do plexo coroide, craniofaringioma, tumor desmoide, tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNT), ependimoma, fibrossarcoma, tumor de célula germinativa do cérebro, glioblastoma multiforme, glioma pontinho difuso, glioma de baixo grau, gliomatose cerebral, hepatoblastoma, histiocitose, tumor renal, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), lipossarcoma, câncer de fígado, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, histiocitoma fibroso maligno, melanoma, síndrome mielodisplásica, nefroblastoma, neuroblastoma, neurofibrossarcoma,

osteossarcoma, astrocitoma pilocítico, retinoblastoma, tumor rabdoide do rim, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de tecidos moles, sarcoma sinovial, tumor da medula espinhal e tumor de Wilm.

[0309]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de 150 mg a 175 mg, 170 mg a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 a 295 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg ou 370 mg a 400 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg. 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

[0310]Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a cerca de 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de cerca de 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23/5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 30 mg a 35 mg, 35 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg ou 95 mg a 100 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Administração das Composições

[0311]Uma das dosagens recomendadas do niraparibe descrito aqui (por exemplo, como monoterapia) é três doses de 100 mg tomadas oralmente uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg. Pacientes podem ser encorajados a tomar sua dose aproximadamente ao mesmo tempo todo dia. A administração na hora de dormir pode ser um método potencial para manejar a náusea.

[0312]Como descrito aqui, doses de 1 a 2000 mg de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser administradas para o tratamento de sujeitos e métodos e composições descritos aqui podem compreender a administração uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia de uma dose de até 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg,

400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg,

1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Em algumas modalidades, a dose de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste é de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a

195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg,

270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a

375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg,

550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a

800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg,

1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg,

1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg,

1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg,

1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg,

1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg

375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

[0313]Em algumas modalidades, uma dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de 1 mg a 2000 mg. Em algumas modalidades, uma dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de 1 mg a 1000 mg, por exemplo ou 50 a 300 mg, é administrada. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada excede 100 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada excede 200 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada excede 300 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada excede 400 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada excede 500 mg por dia.

[0314]Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada não excede 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada não excede 300 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada não excede 100 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrada não excede 50 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparibe ou sal farmaceuticamente aceitável deste é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg a dose diária total de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg.

[0315]Uma dose terapeuticamente eficaz de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg,

cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado diariamente é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg por dia.

[0316]Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado uma vez por dia é 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado uma vez por dia é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg.

[0317]Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado duas vezes por dia é 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado duas vezes por dia é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg.

[0318]Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado três vezes por dia é 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste administrado três vezes por dia é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg.

[0319]Em algumas modalidades, o niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, incluindo, mas não limitada a, cerca de 1 mg, 5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 34 mg, 34,5 mg, 35 mg, 35,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg, 49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 120,5 mg, 121 mg, 121,5 mg, 122 mg, 122,5 mg, 123 mg, 123,5 mg, 124 mg, 124,5 mg, 125 mg, 125,5 mg, 126 mg, 126,5 mg, 127 mg, 127,5 mg, 128 mg, 128,5 mg, 129 mg, 129,5 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg,

1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg ou cerca de 2000 mg.

[0320]Em algumas modalidades, o niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste está presente em uma dose de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 100 mg, 35 mg a 140 mg, 70 mg a 140 mg, 80 mg a 135 mg, 10 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 100 mg, 100 mg a 150 mg, 150 mg a 200 mg, 10 mg a 35 mg, 35 mg a 70 mg, 70 mg a 105 mg, 105 mg a 140 mg, 140 mg a 175 mg ou 175 mg a 200 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg.

Frequência de Administração

[0321]Em algumas modalidades, uma composição divulgada aqui é administrada a um indivíduo em necessidade desta uma vez. Em algumas modalidades, uma composição divulgada aqui é administrada a um indivíduo em necessidade desta mais do que uma vez. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada aqui é seguida por uma segunda administração de uma composição divulgada aqui. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada aqui é seguida por uma segunda e terceira administração de uma composição divulgada aqui. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada aqui é seguida por uma segunda, terceira e quarta administração de uma composição divulgada aqui. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada aqui é seguida por uma segunda, terceira, quarta e quinta administração de uma composição divulgada aqui. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada aqui é seguida por uma pausa do fármaco.

[0322]O número de vezes que uma composição é administrada a um indivíduo em necessidade desta depende do critério de um profissional médico, do transtorno, da severidade do transtorno e da resposta do indivíduo à formulação. Em algumas modalidades, uma composição divulgada aqui é administrada uma vez a um indivíduo em necessidade desta com uma condição aguda suave. Em algumas modalidades, uma composição divulgada aqui é administrada mais do que uma vez a um indivíduo em necessidade desta com uma condição aguda moderada ou severa. No caso em que a condição do paciente não melhora, após o critério do médico a administração de niraparibe pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo por toda a duração da vida do paciente de modo a melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[0323]Em algumas modalidades, a composição é administrada em intervalos de tempo predeterminados durante um período de tempo prolongado. Em algumas modalidades, a composição de niraparibe é administrada uma vez a cada dia. Em algumas modalidades, a composição de niraparibe é administrada dia sim dia não.

Em algumas modalidades, a composição de niraparibe é administrada durante 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos ou 12 a 15 anos.

[0324]Em algumas modalidades, a composição de niraparibe é administrada em doses tendo uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 50 %, menos do que 40 %, menos do que 30 %, menos do que 20 %, menos do que 10 % ou menos do que 5 %.

[0325]No caso em que o estado do paciente melhora, após o critério do médico a administração do niraparibe pode ser fornecida continuamente; alternativamente, a dose de fármaco sendo administrado pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por uma certa duração de tempo (isto é, uma “pausa do fármaco”). A duração da pausa do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo por via de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias e 365 dias. Uma primeira ou segunda redução de dose durante uma pausa do fármaco pode ser de 10 % a 100 %, incluindo por via de exemplo apenas 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % e 100 %. Por exemplo, uma primeira ou segunda redução de dose durante uma pausa do fármaco pode ser uma dose reduzida de 5 mg a 1 mg, 10 mg a 5 mg, 20 mg a 10 mg, 25 mg a 10 mg, 50 mg a 25 mg, 75 mg a 50 mg, 75 mg a 25 mg, 100 mg a 50 mg, 150 mg a 75 mg, 100 mg a 25 mg, 200 mg a 100 mg, 200 a 50 mg, 250 mg a 100 mg, 300 mg a 50 mg, 300 mg a 100 mg, 300 mg a 200 mg, 400 mg a 50 mg, 400 mg a 100 mg, 400 mg a 200 mg, 500 mg a 50 mg, 500 mg a 100 mg, 500 mg a 250 mg, 1000 mg a 50 mg, 1000 mg a 100 mg ou 1000 mg a 500 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg, 950 mg a 1000 mg, 1000 mg a 1050 mg, 1050 mg a 1100 mg, 1100 mg a 1150 mg, 1150 mg a 1200 mg, 1200 mg a 1250 mg, 1250 mg a 1300 mg, 1300 mg a 1350 mg, 1350 mg a 1400 mg, 1400 mg a 1450 mg, 1450 mg a 1500 mg, 1500 mg a 1550 mg, 1550 mg a 1600 mg, 1600 mg a 1650 mg, 1650 mg a 1700 mg, 1700 mg a 1750 mg, 1750 mg a 1800 mg, 1800 mg a 1850 mg, 1850 mg a 1900 mg, 1900 mg a 1950 mg ou 1950 mg a 2000 mg. Por exemplo, uma primeira ou segunda redução de dose durante uma pausa do fármaco pode ser uma dose reduzida em 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg ou 2000 mg.

[0326]Uma vez que a melhoria da condição do paciente ocorreu, uma dose de niraparibe de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração ou ambas, são opcionalmente reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível em que a doença, transtorno ou condição melhorados são mantidos. Em certas modalidades, pacientes requerem tratamento intermitente em uma base a longo prazo após qualquer reincidência dos sintomas.

Terapias de Combinação

[0327]As composições de comprimido de niraparibe descritas aqui podem ser úteis como monoterapia ou em terapia de combinação com a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou linhas de terapia.

[0328]Por exemplo, uma composição de comprimido descrita aqui pode ser administrada em combinação com cirurgia, uma radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um agente anti-inflamatório.

[0329]Onde uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um ou mais agentes terapêuticos diferentes (por exemplo, como descrito aqui), a administração da composição de comprimido de niraparibe pode ocorrer sequencialmente com a administração de o um ou mais agentes terapêuticos diferentes. Por exemplo, a administração da composição de comprimido de niraparibe ocorre antes da administração de o um ou mais agentes terapêuticos diferentes. Em modalidades, a administração da composição de comprimido de niraparibe ocorre depois da administração de o um ou mais agentes terapêuticos diferentes. Em outras modalidades, a administração da composição de comprimido de niraparibe ocorre simultaneamente com a administração de o um ou mais agentes terapêuticos diferentes.

[0330]Em modalidades, uma composição de comprimido descrita aqui é administrada em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico. Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação é um agente capaz de inibir qualquer um do seguinte: PD-1 (por exemplo, inibição por intermédio de terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (por exemplo, LAG-3), CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC classe I, MHC classe II, GALS, adenosina, TGFR (por exemplo, TGFR beta), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO ou CSF-1R. Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste.

[0331]Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-1 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste). Em modalidades, um agente de ligação a PD-1 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste.

Em modalidades, um agente de ligação a PD-1 é TSR-042, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, PDR-001, tislelizumabe (BGB-A317), cemiplimabe (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI- 754091, IBI-308, camrelizumabe (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB- A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021, SHR-1316, PF- 06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumabe (CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK 104 ou GLS-010. Em modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-L1 ou PD-L2 tal como durvalumabe, atezolizumabe, avelumabe, BGB-A333, SHR- 1316, FAZ-053, CK-301, ou, milla-molécula de PD-L1 ou derivados destes. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é pembrolizumabe. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é nivolumabe. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 é como divulgado nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais N os WO2014/179664, WO 2018/085468 ou WO 2018/129559. Em outras modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 é administrado de acordo com um método divulgado nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais Nos WO2014/179664, WO 2018/085468 ou WO 2018/129559. Em modalidades, um agente anti-PD-1 é TSR-042.

[0332]Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação imunológico é um inibidor de TIM-3. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de ligação a TIM-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste). Em modalidades, um agente de ligação a TIM-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de TIM-3 é MBG453, LY3321367, Sym023, TSR-022 ou um derivado destes. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de TIM-3 é como divulgado nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais Nos WO2016/161270, WO 2018/085469 ou WO 2018/129553. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de TIM-3 é administrado como divulgado nas Publicações de Pedido de Patente Internacionais Nos WO2016/161270, WO 2018/085469 ou WO 2018/129553. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de TIM-3 é TSR-022.

[0333]Em modalidades, um inibidor de ponto de verificação imunológico é um inibidor de LAG-3. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é uma molécula pequena. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um agente de ligação a LAG-3. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno deste. Em modalidades, um agente anti-LAG-3 é IMP321, relatlimabe (BMS-986016), BI 754111, GSK2831781 (IMP-731), Novartis LAG525 (IMP701), REGN3767, MK-4280, MGD-013, GSK-2831781, FS-118, XmAb22841, INCAGN-2385, FS-18, ENUM-006, AVA-017, AM-0003, affamer biespecífico PD-L1/LAG-3 Avacta, anticorpo anti-LAG-3 iOnctura, anticorpo anti-LAG- 3 Arcus ou Sym022 ou TSR-033. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de LAG-3 é como divulgado na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2016/126858 ou no Pedido de Patente Internacional No PCT/US18/30027. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de LAG-3 é administrado como divulgado na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2016/126858 ou no Pedido de Patente Internacional No PCT/US18/30027. Em modalidades, um agente de anticorpo de LAG-3 é TSR-033.

[0334]Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042, pembrolizumabe ou nivolumabe). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de LAG-3 (por exemplo, TSR-033). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042, pembrolizumabe ou nivolumabe) e um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042, pembrolizumabe ou nivolumabe) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, TSR-033). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, TSR-033). Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um inibidor de PD-1 (por exemplo, TSR-042, pembrolizumabe ou nivolumabe), um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022) e um inibidor de LAG-3 (por exemplo, TSR-033).

[0335]Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos.

[0336]Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um agente quimioterapêutico à base de platina (por exemplo, um ou mais de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina e satraplatina).

[0337]Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um agente quimioterapêutico que é aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, busserrelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramnustina, etoposido, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracila, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, ironotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoína, vimblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina.

[0338]Em modalidades, uma composição de comprimido de niraparibe é administrada em combinação com um segundo agente que é um agente inibitório de célula T reguladora (Treg), um agente inibitório de macrófago, um agente realçador de resposta imune específico de antígeno, agente realçador de resposta imune específico de antígeno, agente antiangiogênico, um agente quimioterapêutico ou uma combinação destes. Em modalidades, um segundo agente é qualquer segundo agente descrito no Pedido Internacional No PCT/US18/33437, aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

[0339]Em modalidades, um agente inibitório de macrófago é selecionado do grupo consistindo em um agente inibitório de recrutamento de macrófago (por exemplo, um agente anti-CCL2/CCR2, um agente anti-IL6, um agente anti-M-CSFR e combinações destes), um agente anti-sobrevivência de macrófago M2, um agente de realce de macrófago M1, um agente polarizante de M2 a M1, um agente inibidor de atividade de macrófago e combinações destes.

Em modalidades, um agente inibitório de recrutamento de macrófago é selecionado do grupo consistindo em trabectedina,

RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, esiltuximabe, JNJ-28312141,

GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), emactuzumabe, AMG820, pexidartinibe, linifanibe,

OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110,

PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008 e combinações destes.

Em modalidades,

um agente anti-sobrevivência de macrófago M2 é selecionado do grupo consistindo em um inibidor de MMP, clodronato, ácido zoledrônico, bisfosfonato de diclorometileno, trabectedina, dasatinibe, ácido retinóico, bactérias atenuadas (por exemplo, Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogens,

Chlamydia psittaci, Legionelose pneumophila) e combinações destes.

Em modalidades, um agente de realce de macrófago M1 ou o agente polarizante de M2 a

M1 é selecionado do grupo consistindo em um agente anti-CD40, um agente anti-IL-

10R, um antagonista de CD47 (por exemplo, Hu5F9-G4, CC-90002 e proteína TTI-

621 de fusão de CD47-Fc), PolyI:C, LPS, monofosforila A, imiquimod, R-848, CpG-

ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, ibrutinibe, EF-022 e combinações destes.

Em modalidades, o agente inibitório de atividade de macrófago é selecionado do grupo consistindo em um inibidor de STAT3, um inibidor de STAT6 ou um agente medicamentoso antitumoral (por exemplo, um agente inibitório de atividade de macrófago é WP1066, sunitinibe, sorafenibe, STA-21, IS3 295, S3I-

M2001, AS1517499, leflunomida, TMC-264, glicoproteína rica em histidina (HRG),

quelato de cobre (CuNG), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (MDXAA), vadimezan

(ASA404), cisplatina, silibinina, inibidor da bomba de próton de pantoprazol (PPZ) ou

CNI-1493 ou combinações destes). Em modalidades, um agente inibidor de macrófago é um agente anti-IL-1α (por exemplo, xilonix).

[0340]Em modalidades, um agente inibitório de célula T reguladora (Treg) é selecionado do grupo consistindo em um agente de ablação de Treg, um agente inibidor de migração de Treg, um agente inibidor de função de Treg e combinações destes. Em modalidades, um agente de ablação de Treg é selecionado do grupo consistindo em ciclofosfamida, paclitaxel, imatinibe, sunitinibe, sorafenibe, dasatinibe, temozolomide, daclizumabe, denileucina diftitox e combinações destes. Em modalidades, um agente inibidor de migração de Treg é selecionado do grupo consistindo em AMD3100, mogamulizumabe, casuarinina, fucoidan e combinações destes. Em modalidades, um agente inibidor de função de Treg é selecionado do grupo consistindo em um agente anti-CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe, tremelimumabe), um agente anti-OX40, um agente anti-GITR, um antagonista do receptor de adenosina (por exemplo, cafeína, teofilina, teobromina e 8-fenilxantinas), P60 e combinações destes.

[0341]Em modalidades, um agente realçador de resposta imune específico de antígeno é selecionado do grupo consistindo em um agente anti-PD-1, um agente anti- PD-L1, um agente estimulante de GITR (proteína relacionada a TNFR induzida por glicocorticoide), um agente anti-CTLA4, um agente anti-TIM-3, um agente anti-LAG-3, um agente anti-IDO, um agente que realça a apresentação de antígeno tumoral (por exemplo, vacina personalizada contra o câncer, célula apresentadora de antígeno autóloga, células dendríticas autólogas, célula apresentadora de antígeno artificial), um agente de sinalização de quimiocina, um agente anti-VEGF, um agente estimulante de sinal de citocina e combinações destes.

[0342]Em modalidades, um agente estimulante de GITR é selecionado do grupo consistindo em DTA-1, mGITRL, pGITRL e combinações destes. Em modalidades, um agente anti-CTLA4 é selecionado do grupo consistindo em ipilimumabe, tremelimumabe e combinações destes. Em modalidades, um agente de sinalização de quimiocina é selecionado do grupo consistindo em CXCL16, um agonista do receptor de CXCR6 quimiocina (CD186) e combinações destes. Em modalidades, um agente anti-VEGF é selecionado do grupo consistindo em bevacizumabe, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, regorafenibe, cabozantinibe, vandetanibe, ramucirumabe, lenvatinibe, ziv-aflibercepte e combinações destes. Em modalidades, um agente estimulante de sinal de citocina é uma interleucina ou um interferon. Em modalidades, uma interleucina é selecionada do grupo consistindo em IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18 e combinações destas. Em modalidades, um interferon é IFN alfa.

[0343]Em modalidades, um agente realçador de resposta imune específico de antígeno é selecionado do grupo consistindo em um flavonoide (por exemplo, glicosídeo de flavonoide), lidocaína, lamotrigina, sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina, sulfametoxazol, fenitoína, alopurinol, paracetamol, mepivacaína, p- fenilenodiamina, ciprofloxacina e moxifloxacina.

[0344]Em modalidades, um agente antiangiogênico é TNP-470, fator plaquetário 4, trombospondina-1, inibidores teciduais de metaloproteases (TIMP1 e TIMP2), prolactina, angiostatina, endostatina, receptor solúvel de bFGF, fator de transformação do crescimento beta, interferon alfa, KDR solúvel e receptores de FLT- 1, proteína relacionada à proliferina placentária e combinações destes. Em modalidades, um agente antiangiogênico reduz a produção de um fator pró- angiogênico, inibe uma interação entre um fator pró-angiogênico e um receptor pró- angiogênico, inibe uma função de um fator pró-angiogênico, inibe uma função de um receptor do fator pró-angiogênico, reduz o fluxo sanguíneo por rompimento de vasos sanguíneos, inibe germinação do vaso ou quaisquer combinações destes. Em modalidades, um agente antiangiogênico é uma molécula orgânica ou inorgânica pequena; uma sacarina; um oligossacarídeo; um polissacarídeo; um carboidrato; um peptídeo; uma proteína; um análogo de peptídeo; um derivado de peptídeo; um lipídeo; um anticorpo; um fragmento de anticorpo, um peptidomimético; um ácido nucleico; um análogo de ácido nucleico; um derivado de ácido nucleico; um extrato fabricado de materiais biológicos; uma composição que ocorre naturalmente ou sintética; um metal; uma toxina; ou qualquer combinação destes. Em modalidades, um agente antiangiogênico é selecionado do grupo consistindo em bevacizumabe, itraconazol, carboxiamidotriazol, TNP-470, fumagilina, CM101, IL-12, fator plaquetário-4, suramina, SU5416, trombospondina, esteroides angiostáticos, heparina, fator inibitório de angiogênese derivado de cartilagem, inibidor de metaloproteinase da matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalana, tetratiomolibdato, trombospondina, talidomida, prolactina, inibidor de αVβ3, lenalidomida, linomida, ramucirumabe, tasquinimode, ranibizumabe, sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo, inibidores teciduais de metaloproteases (TIMP1 e TIMP2), receptor solúvel de bFGF, fator de transformação do crescimento beta, interferon alfa, KDR solúvel e receptores de FLT-1, proteína relacionada à proliferina placentária, pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe, protamina, heparina, esteroides, éteres de ácido ascórbico, polissacarídeo sulfatado DS 4152, fumagilina, AGM 12470, neovastat, RO4929097, MRK-003, MK- 0752, PF03084014, MEDI0639, curcumina, 3,3′-diindolilmetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DiFiD) e epigalocatequin-3-galato (EGCG), honokiol, OMP-21M18, navicixizumabe (OMP-305B83), Flt 2-11, CBO-P11, Je-11, V1 e qualquer combinação destes.

[0345]Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico inibe uma via de sinalização de DLL4/Notch.

[0346]Em algumas modalidades, o inibidor de angiogênese que inibe a via de sinalização de DLL4/Notch é um inibidor de gama-secretase (GSI), um siRNA ou um anticorpo monoclonal contra um receptor ou ligante de Notch. Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico é selecionado do grupo consistindo em RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, curcumina, 3,3′- diindolilmetano (DIM), resveratrol, 3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona (DiFiD) e epigalocatequin-3-galato (EGCG), honokiol e qualquer combinação destes.

[0347]Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico inibe uma via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico é selecionado do grupo consistindo em Inibidor de Akt, peptídeo autoinibitório de calcineurina, ET-18-OCH3, Go 6983, éster metílico de NG-Nitro-L-arginina, inibidor de cinase ativado por p21, inibidor de cPLA2α, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, inibidor V de VEGFR tirosina cinase, inibidor VI de VEGFR2 cinase, inibidor III de VEGFR2 cinase, ZM 336372 e qualquer combinação destes.

[0348]Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico inibe uma proteína da família de VEGF e/ou uma proteína da família de VEGFR. Em algumas modalidades, a proteína da família de VEGF compreende VEGF-A, VEGF-B, VEGF- C, VEGF-D, PlGF (fator de crescimento placentário), VEGF-E (Orf-VEGF), svVEGF de Trimeresurus flavoviridis ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico é bevacizumabe, ranibizumabe, OPT-302, ziv-aflibercepte ou quaisquer combinações destes. Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico é Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1 ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, um agente antiangiogênico é pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, ponatinibe, cabozantinibe, regorafenibe, vandetanibe, lenvatinibe, semaxanibe, SU6668, vatalanibe, tivozanibe, cediranibe ou qualquer combinação destes.

Métodos de Fabricar Formulações de Niraparibe

[0349]Fornecidos aqui são métodos de fabricar composições de comprimido de niraparibe para tratar canceres. Também descritos aqui são formulações de comprimido de niraparibe contendo tosilato de niraparibe monoidratado e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável formado pelos métodos divulgados e o uso terapêutico de tal formulação oralmente. Em algumas modalidades, a formulação compreende niraparibe; um primeiro diluente selecionado de lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio; um segundo diluente selecionado de celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC); e um aglutinante selecionado de povidona, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Em algumas modalidades, a formulação compreende o tosilato de niraparibe ativo (monoidratado) em torno de 35 % p/p a cerca de 60 % p/p. Em algumas modalidades, a formulação compreende o tosilato de niraparibe ativo (monoidratado) em torno de 40 % p/p a cerca de 55 % p/p.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o tosilato de niraparibe ativo (monoidratado) em torno de 45 % p/p a cerca de 50 % p/p. Em algumas modalidades, a formulação compreende o tosilato de niraparibe ativo (monoidratado) em torno de 46 % p/p a cerca de 48 % p/p.

[0350]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada combinando-se o niraparibe com excipientes. A combinação dos componentes acima pode ser preferivelmente realizada em um misturador, por exemplo em um misturador de centrifugação. A densidade aparente e a densidade compactada podem ser determinadas de acordo com USP 24, Test 616 “Bulk Density and Tapped Density”.

[0351]Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas da presente invenção podem estar na forma de um pó (incluindo um pó empacotado estéril, um pó dispensável ou um pó efervescente), uma cápsula (incluindo tanto cápsulas moles quanto duras, por exemplo, cápsulas fabricadas de gelatina derivada de animal ou HPMC derivada de planta ou “cápsulas de aspersão”) ou um comprimido. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Adicionalmente, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas como uma única cápsula ou em forma de dosagem de cápsulas múltiplas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em uma ou duas ou três ou quatro, cápsulas. Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas divulgadas aqui estão na forma de comprimido. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas divulgadas aqui são administradas como um único comprimido ou em formas de dosagem de comprimidos múltiplos. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em um ou dois ou três ou quatro comprimidos.

[0352]Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas são preparadas misturando-se as partículas de niraparibe com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de combinação a granel. Quando se referindo a estas composições de combinação a granel como homogêneas, significa que as partículas de niraparibe são dispersas uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como cápsulas ou comprimidos. As dosagens unitárias individuais também podem compreender revestimentos de película, que desintegram após a ingestão oral ou após o contato com diluentes.

[0353]Técnicas farmacêuticas não limitantes para a preparação de formas de dosagem sólidas incluem, por exemplo, um ou uma combinação dos métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação a seco ou não aquosa, (5) granulação a úmido ou a seco ou (6) fusão. Consultar, para exemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em recipiente, granulação por fusão, granulação, secagem por pulverização em leito fluidizado ou revestimento (por exemplo, revestimento de Wurster), revestimento tangencial, pulverização de topo, produção de comprimidos, extrusão e semelhantes.

[0354]A invenção não deve ser considerada limitada a estas condições particulares para combinar os componentes e será entendido, com base nesta divulgação que as propriedades vantajosas podem ser obtidas através de outras condições fornecidas de modo que os componentes retenham duas propriedades básicas e a homogeneidade substancial dos componentes de formulação combinados da formulação é de outro modo obtida sem qualquer segregação significativa.

[0355]Em uma modalidade para preparar a combinação, os componentes são pesados e colocados em um recipiente de combinação. A combinação é realizada por um período de tempo para produzir uma combinação homogênea usando equipamento de mistura adequado. Opcionalmente, a combinação é passada através de uma peneira de malha para desagregar a combinação. A combinação peneirada pode ser devolvida ao recipiente de combinação e combinada por um período de tempo adicional. Lubrificante depois pode ser adicionado e a combinação misturada por um período de tempo adicional.

[0356]Na indústria farmacêutica, a moagem é frequentemente usada para reduzir o tamanho de partícula de materiais sólidos. Muitos tipos de moinhos estão disponíveis incluindo moinhos de pinos, moinhos de martelos e moinhos de jatos. Um dos tipos mais comumente usados de moinho é o moinho de martelos. O moinho de martelos utiliza um rotor de alta velocidade ao qual vários martelos fixos ou oscilantes são anexados. Os martelos podem ser anexados tal que a face da faca ou a face do martelo contate o material. Conforme o material é alimentado no moinho, ele colide com os martelos rotativos e se fragmenta em partículas menores. Uma peneira é localizada abaixo dos martelos, o que permite que as partículas menores passem através das aberturas na peneira. Partículas maiores são retidas no moinho e continuam a ser fragmentadas pelos martelos até que as partículas sejam finas o bastante para fluir através da peneira. O material pode ser opcionalmente peneirado.

Na peneiração, o material é colocado através de uma peneira de malha ou série de peneiras de malha para obter o tamanho de partícula desejado.

Granulação a Úmido

[0357]Em algumas modalidades, a granulação a úmido é usada para preparar as formulações divulgadas aqui.

[0358]Divulgado aqui em um aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a úmido compreendendo niraparibe compreendendo: a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um primeiro diluente (por exemplo, lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico) e um segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina-celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) para formar uma composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente e o segundo diluente; e ii) granular a úmido a composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente e segundo diluente para formar grânulos; b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[0359]Também divulgado aqui é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a úmido compreendendo niraparibe compreendendo: a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; e ii) granular a úmido a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[0360]Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é um aglutinante fundido. Em algumas modalidades, o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante seco. Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco.

Granulação a Seco Ativada por Umidade

[0361]Em algumas modalidades, granulação a seco ativada por umidade é usada para preparar a formulação descrita aqui.

[0362]Fornecido aqui em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a seco ativada por umidade compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um primeiro diluente (por exemplo, lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico) e um segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina-celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) para formar uma composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente e o segundo diluente; ii)

granular a composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente e o segundo diluente para formar grânulos; e (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii). Um método como fornecido aqui onde a etapa de combinação i) compreende ainda combinação com um adsorvente ou absorvente.

[0363]Fornecido aqui em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a seco ativada por umidade compreendendo niraparibe compreendendo: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; ii) granular a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; e (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[0364]Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é água, amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um aglutinante seco. Em algumas modalidades, água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco. Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco. Em algumas modalidades, a secagem compreende a adição de um deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício, fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, celulose, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido, talco ou misturas destes.

Granulação a Seco

[0365]Em algumas modalidades, a granulação a seco é usada para preparar as formulações descritas aqui.

[0366]Fornecido em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a seco compreendendo niraparibe compreendendo: a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um primeiro diluente (por exemplo, lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico), um segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina-celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC)) e um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) para formar uma composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente, o segundo diluente e o lubrificante; e ii) granular a seco a composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente, o segundo diluente e o lubrificante para formar grânulos; b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[0367]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um aglutinante seco. Em algumas modalidades, água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco. Em algumas modalidades, combinar niraparibe, o primeiro diluente, o segundo diluente e o lubrificante para formar uma composição compreendendo niraparibe, o primeiro diluente, o segundo diluente e o lubrificante da etapa i) compreende ainda combinar o niraparibe, o primeiro diluente, o segundo diluente e o lubrificante. Em algumas modalidades, a granulação a seco da etapa ii) compreende fluidização agregativa e moagem. Em algumas modalidades, a espessura da fita é de cerca de 0,1 mm a cerca de 3,5 mm. Em algumas modalidades, a espessura da fita é cerca de 0,1 mm, cerca de 0,2 mm, cerca de 0,3 mm, cerca de 0,4 mm, cerca de 0,5 mm, cerca de 0,6 mm, cerca de 0,7 mm, cerca de 0,8 mm, cerca de 0,9 mm, cerca de 1,0 mm, cerca de 1,1 mm, cerca de 1,2 mm, cerca de 1,3, cerca de 1,4 mm, cerca de 1,5 mm, cerca de 1,6 mm, cerca de 1,7 mm, cerca de 1,8 mm, cerca de 1,9 mm, cerca de 2,0 mm, cerca de 2,1 mm, cerca de 2,2 mm cerca de 2,3 mm, cerca de 2,4 mm, cerca de 2,5 mm, cerca de 2,6 mm, cerca de 2,7 mm, cerca de 2,8 mm, cerca de 2,9 mm, cerca de 3,0 mm, cerca de 3,1 mm, cerca de 3,2 mm, cerca de 3,3 mm, cerca de 3,4 mm ou cerca de 3,5 mm.

[0368]Fornecido em um outro aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido a partir de granulação a seco compreendendo niraparibe compreendendo: a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio; e ii) granular a seco a composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar grânulos; b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

[0369]Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um aglutinante seco. Em algumas modalidades, água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco. Em algumas modalidades, combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio da etapa i) compreende ainda combinar o niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a granulação a seco da etapa ii) compreende fluidização agregativa e moagem. Em algumas modalidades, a espessura da fita é de cerca de 0,1 mm a cerca de 2 mm.

[0370]Em algumas modalidades, a composição da etapa i) compreende ainda um deslizante (por exemplo, dióxido de silício). Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é um deslizante (por exemplo, dióxido de silício). Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio). Em algumas modalidades, combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) compreende combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, a composição da etapa i) é uma composição de combinação.

[0371]Em algumas modalidades, a composição da etapa i) compreende ainda dióxido de silício. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) compreende combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição da etapa i) é uma composição de combinação.

[0372]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

[0373]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

[0374]Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,99 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,90 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,80 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,70 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,60 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,50 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,40 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,30 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10 a cerca de 0,20 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,99 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,90 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,80 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,70 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,60 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,50 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,40 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,20 a cerca de 0,30 g/cm3.

[0375]Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,10, cerca de 0,11, cerca de 0,12, cerca de 0,13, cerca de 0,14, cerca de 0,15, cerca de 0,16, cerca de 0,17, cerca de 0,18, cerca de 0,19, cerca de 0,20, cerca de 0,21, cerca de 0,22, cerca de 0,23, cerca de 0,24, cerca de 0,25, cerca de 0,26, cerca de 0,27, cerca de 0,28, cerca de 0,29, cerca de 0,30, cerca de 0,31, cerca de 0,32, cerca de 0,33, cerca de 0,34, cerca de 0,35, cerca de 0,36, cerca de 0,37, cerca de 0,38, cerca de 0,39, cerca de 0,40, cerca de 0,41, cerca de 0,42, cerca de 0,43, cerca de 0,44, cerca de 0,45, cerca de 0,46, cerca de 0,47, cerca de 0,48, cerca de 0,49, cerca de 0,50, cerca de 0,51, cerca de 0,52, cerca de 0,53, cerca de 0,54, cerca de 0,55, cerca de 0,56, cerca de 0,57, cerca de 0,58, cerca de 0,59, cerca de 0,60, cerca de 0,61, cerca de 0,62, cerca de 0,63, cerca de 0,64, cerca de 0,65, cerca de 0,66, cerca de 0,67, cerca de 0,68, cerca de 0,69, cerca de 0,70, cerca de 0,71, cerca de 0,72, cerca de 0,73, cerca de 0,74, cerca de 0,75, cerca de 0,76, cerca de 0,77, cerca de 0,78, cerca de 0,79, cerca de 0,80, cerca de 0,81, cerca de 0,82, cerca de 0,83, cerca de 0,84, cerca de 0,85, cerca de 0,86, cerca de 0,87, cerca de 0,88, cerca de 0,89, cerca de 0,90, cerca de 0,91, cerca de 0,92, cerca de 0,93, cerca de 0,94, cerca de 0,95, cerca de 0,96, cerca de 0,97, cerca de 0,98 ou cerca de 0,99 g/cm 3.

[0376]Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,99 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,90 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,80 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,70 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,60 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,50 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,40 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,30 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10 a cerca de 0,20 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,99 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,90 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,80 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,70 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,60 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,50 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,40 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,20 a cerca de 0,30 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,99 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,90 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,80 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,70 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,60 g/cm3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,50 g/cm 3. Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,30 a cerca de 0,40 g/cm3.

[0377]Em algumas modalidades, os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,10, cerca de 0,11, cerca de 0,12, cerca de 0,13, cerca de 0,14, cerca de 0,15, cerca de 0,16, cerca de 0,17, cerca de 0,18, cerca de 0,19, cerca de 0,20, cerca de 0,21, cerca de 0,22, cerca de 0,23, cerca de 0,24, cerca de 0,25, cerca de 0,26, cerca de 0,27, cerca de 0,28, cerca de 0,29, cerca de 0,30, cerca de 0,31, cerca de 0,32, cerca de 0,33, cerca de 0,34, cerca de 0,35, cerca de 0,36, cerca de 0,37, cerca de 0,38, cerca de 0,39, cerca de 0,40, cerca de 0,41, cerca de 0,42, cerca de 0,43, cerca de 0,44, cerca de 0,45, cerca de 0,46, cerca de 0,47, cerca de 0,48, cerca de 0,49, cerca de 0,50, cerca de 0,51, cerca de 0,52, cerca de 0,53, cerca de 0,54, cerca de 0,55, cerca de 0,56, cerca de 0,57, cerca de 0,58, cerca de 0,59, cerca de

0,60, cerca de 0,61, cerca de 0,62, cerca de 0,63, cerca de 0,64, cerca de 0,65, cerca de 0,66, cerca de 0,67, cerca de 0,68, cerca de 0,69, cerca de 0,70, cerca de 0,71, cerca de 0,72, cerca de 0,73, cerca de 0,74, cerca de 0,75, cerca de 0,76, cerca de 0,77, cerca de 0,78, cerca de 0,79, cerca de 0,80, cerca de 0,81, cerca de 0,82, cerca de 0,83, cerca de 0,84, cerca de 0,85, cerca de 0,86, cerca de 0,87, cerca de 0,88, cerca de 0,89, cerca de 0,90, cerca de 0,91, cerca de 0,92, cerca de 0,93, cerca de 0,94, cerca de 0,95, cerca de 0,96, cerca de 0,97, cerca de 0,98 ou cerca de 0,99 g/cm3.

Distribuição de Fase Intragranular/Fase Extragranular

[0378]Em um outro aspecto, fornecido aqui é o método de preparar formulações com distribuições específicas de componentes de fase intragranular e fase extragranular. Fornecido em um aspecto é um método de fabricar uma composição compreendendo um comprimido compreendendo niraparibe compreendendo: a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e ii) granular a composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar grânulos; b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii); em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (1) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e (2) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

[0379]Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido. Em algumas modalidades, a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

[0380]Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é um segundo diluente (por exemplo, celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxilpropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é um primeiro diluente (por exemplo, lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico). Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio). Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um deslizante (por exemplo, dióxido de silício).

[0381]Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é lactose monoidratada, lactose anidra, manitol ou fosfato de cálcio dibásico. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é dióxido de silício

[0382]Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) é granulação a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido compreende ainda adicionar um aglutinante. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é povidona dissolvida. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido. Em algumas modalidades, o aglutinante líquido é um aglutinante fundido. Em algumas modalidades, o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo. Em algumas modalidades, o aglutinante é um aglutinante seco. Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido. Em algumas modalidades, a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco. Em algumas modalidades, em que secagem compreende a adição de um deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício.

[0383]Em algumas modalidades, a granulação da etapa ii) é granulação a seco. Em algumas modalidades, a granulação a seco compreende fluidização agregativa e moagem.

[0384]Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício. Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio.

Revestimento da Forma de Dosagem

[0385]O termo “revestimento” significa um processo pelo qual uma camada externa de material de revestimento é aplicada à superfície de uma forma de dosagem de modo a conferir benefícios específicos sobre a variedade não revestida. O mesmo envolve a aplicação de um revestimento, incluindo açúcar ou revestimentos poliméricos, na forma de dosagem. As vantagens de revestimento do comprimido são mascaramento do sabor, mascaramento do odor, proteção física e química, segurança realçada do manejo da forma de dosagem, proteção do fármaco em ambientes quimicamente desafiadores (por exemplo, estômago) e controle de seu perfil de liberação. O revestimento pode fornecer proteção contra umidade, aparência melhorada, integridade mecânica aumentada, deglutibilidade melhorada, sabor melhorado e/ou mascaramento de odores. O revestimento pode ser aplicado a uma ampla faixa de forma de dosagem sólida oral, tais como partículas, pós, grânulos, cristais, pelotas e comprimidos. Quando a composição de revestimento é aplicada a um lote de comprimidos em um recipiente de revestimento, as superfícies do comprimido ficam cobertas com uma película polimérica. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem sólida pode compreender um sistema de revestimento de álcool polivinílico (PVA) com polietilenoglicol (PEG/Macrogol) como um plasticizador.

Em algumas modalidades, sistemas de revestimento podem compreender: i) PVA, ii) HPMC com triacetato de glicerol (triacetina) como um plasticizador, iii) etilcelulose com um agente plasticizador, iv) Eudragit com um agente plasticizador e v) acrilatos.

Sistemas de revestimento comerciais também estão disponíveis na técnica e podem ser usados com qualquer uma das formas de dosagem sólidas divulgadas aqui.

Uniformidade de Dose-a-Dose

[0386]Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 50 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 40 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 30 %.

Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 20 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 10 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose de menos do que 5 %. Padrões específicos para uniformidade da dosagem podem ser encontrados em: 1) Ph. Eur.

2.9.40. Uniformity of Dosage Units, 2) JP 6.02 Uniformity of Dosage Units e 3) USP Geral Chapter Uniformity of Dosage Units cada um dos quais é incorporado a título de referência aqui.

[0387]Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose é fundamentada em 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose é fundamentada em 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose é fundamentada em 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose é fundamentada em 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparibe de dose-a-dose é fundamentada em 2 doses consecutivas.

Kits/Artigos de Fabricação

[0388]Se desejado, o niraparibe pode ser fornecido em um kit. Os kits incluem uma dose terapeuticamente eficaz de niraparibe para tratar doenças e condições, tal como câncer. As formas de dosagem podem ser empacotadas em cartões blister para conveniência de administração diária e para melhorar a aderência.

[0389]A divulgação também fornece kits para prevenir, tratar ou melhorar os sintomas de uma doença ou transtorno em um mamífero. Tais kits geralmente compreenderão uma ou mais de composições ou dispositivos de niraparibe divulgados aqui e instruções para usar o kit. A divulgação também considera o uso de uma ou mais de composições de niraparibe, na fabricação de medicamentos para tratar, mitigar, reduzir ou melhorar os sintomas de uma doença, disfunção ou transtorno em um mamífero, tal como um ser humano que tem, é suspeito de ter ou está em risco de desenvolver câncer.

[0390]Em algumas modalidades, um kit inclui um ou mais recipientes adicionais, cada com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do usuário para o uso de uma formulação descrita aqui.

Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não se limitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos para portador, pacote, recipiente, frasco e/ou tubo listando os conteúdos e/ou instruções para o uso e bulas com instruções para o uso. Um conjunto de instruções é opcionalmente incluído. Em uma outra modalidade, um rótulo está sobre o recipiente ou associado com o mesmo. Ainda em uma outra modalidade, um rótulo está sobre um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são anexados, moldados ou gravados no recipiente propriamente dito; um rótulo é associado com um recipiente quando ele está presente dentro de um receptáculo ou portador que também mantém o recipiente,

por exemplo, como uma bula. Em outras modalidades um rótulo é usado para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. Ainda em uma outra modalidade, um rótulo também indica instruções para o uso dos conteúdos, tal como nos métodos descritos aqui.

[0391]Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo um composto fornecido aqui. Em uma outra modalidade, a embalagem por exemplo contém folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem blister. Em uma outra modalidade, a embalagem ou dispositivo dispensador são acompanhados por instruções para administração. Ainda em uma outra modalidade, a embalagem ou dispensador também são acompanhados com um aviso associado com o recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso este que é refletivo de aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em uma outra modalidade, tal aviso, por exemplo, é a rotulagem aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration para fármacos de prescrição ou a bula do produto aprovado. Ainda em uma outra modalidade, composições contendo um composto fornecido aqui formuladas em um portador farmacêutico compatível também são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.

[0392]Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, estará óbvio àqueles habilitados na técnica que tais modalidades são fornecidas por via de exemplo apenas. Numerosas variações, mudanças e substituições não ocorrerão àqueles habilitados na técnica sem divergir da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as modalidades da invenção descritas aqui podem ser utilizadas na prática da invenção. É intencionado que as reivindicações seguintes definem o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos desse modo.

EXEMPLOS

[0393]Os exemplos seguintes ilustram algumas modalidades e aspectos da invenção. Estará evidente àqueles habilitados na técnica relevante que várias modificações, adições, substituições e semelhantes podem ser realizadas sem alterar o espírito ou escopo da invenção e tais modificações e variações são abrangidas com a invenção como definido nas reivindicações que seguem. A invenção divulgada aqui é ilustrada ainda pelos exemplos seguintes que em nenhum modo devem ser interpretados como sendo limitantes.

Exemplo 1 - Formulações de comprimido preparadas a partir de granulação a úmido

[0394]As formulações seguintes mostradas nas Tabelas 13 a 14 foram preparadas através de granulação a úmido como mostrado na Figura 1.

Tabela 13: Formulação 1 (300 mg de Niraparibe) Componente Quantidade (mg) % Fase intragranular Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8 Lactose monoidratada 203,5 20,4 Celulose microcristalina 203,5 20,4 Crospovidona 40,0 4,0 Povidona 20,0 2,0 Água purificada N/A Total (fase intragranular) 945,0 94,5 Fase extragranular Crospovidona 40,0 4,0 Dióxido de silício 5,0 0,5

Componente Quantidade (mg) % Estearato de magnésio 10,00 1,0 Total (fase extragranular) 55,0 5,5 Tabela 14: Formulação 2 (300 mg de Niraparibe) Componente Quantidade (mg) % Fase intragranular Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8 Lactose monoidratada 193,5 19,4 Celulose microcristalina 193,50 19,4 Croscarmelose 40,0 4,0 Hidroxipropil celulose 40,0 4,0 Água purificada N/A Total (fase intragranular) 945,0 94,5 Fase extragranular Croscarmelose sódica 40,0 4,0 Dióxido de silício 5,00 0,5 Estearato de magnésio 10,00 1,0 Total (fase extragranular) 55,00 5,5 Exemplo 2 - Formulações de comprimido preparadas a partir de granulação a seco ativada por umidade

[0395]As formulações seguintes mostradas na Tabela 15 foram preparadas através de granulação a seco ativada por umidade como mostrado na Figura 2.

Tabela 15: Formulação 3 (300 mg de Niraparibe) Componente Quantidade (mg) % Fase intragranular

Componente Quantidade (mg) % Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8 Lactose monoidratada 178,5 17,9 Celulose microcristalina 178,5 17,9 Crospovidona 40,0 4,0 Povidona 40,0 4,0 Água purificada N/A Dióxido de silício 25,0 2,5 Total (fase intragranular) 940,0 94,0 Fase extragranular Crospovidona 40,0 4,0 Dióxido de silício 10,0 1,0 Estearato de magnésio 10,00 1,0 Total (fase extragranular) 60,00 6,00 Exemplo 3 - Formulações de comprimido preparadas a partir de granulação a seco

[0396]As formulações seguintes mostradas nas Tabelas 16 a 18 foram preparadas através de granulação a seco como mostrado na Figura 3.

Tabela 16: Formulação 4 (300 mg de Niraparibe) Componente Quantidade (mg) % Fase intragranular Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8 Celulose microcristalina 201,0 20,1 Fosfato de cálcio dibásico 201,0 20,1 Crospovidona 40,0 4,0 Povidona 20,0 2,0

Estearato de magnésio 5,0 0,5

Total (fase intragranular) 945,0 94,5

Fase extragranular

Crospovidona 40,0 4,0

Dióxido de silício 5,0 0,5

Estearato de magnésio 10,00 1,0

Total (fase extragranular) 55,0 5,5

Tabela 17: Formulação 5 (300 mg de Niraparibe)

Componente Quantidade (mg) %

Fase intragranular

Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8

Celulose microcristalina 201,0 20,1

Manitol 201,0 20,1

Croscarmelose sódica 40,0 4,0

Hidroxipropil celulose 20,0 2,0

Estearato de magnésio 5,0 0,5

Total (fase intragranular) 945,0 94,5

Fase extragranular

Croscarmelose sódica 40,0 4,0

Dióxido de silício 5,0 0,5

Estearato de magnésio 10,00 1,0

Total (fase extragranular) 55,0 5,5

Tabela 18: Formulação 6 (300 mg de Niraparibe)

Componente Quantidade (mg) %

Fase intragranular

Componente Quantidade (mg) % Tosilato de niraparibe monoidratado 478,0 47,8 Celulose microcristalina 201,0 20,1 Manitol 201,0 20,1 Crospovidona 40,0 4,0 Povidona 20,0 2,0 Estearato de magnésio 5,0 0,5 Total (fase intragranular) 945,0 94,5 Fase extragranular Crospovidona 40,0 4,0 Dióxido de silício 5,0 0,5 Estearato de magnésio 10,00 1,0 Total (fase extragranular) 55,0 5,5 Exemplo 4 - Estudos Clínicos

[0397]A segurança e eficácia de niraparibe como terapia de manutenção foram estudadas em uma experiência controlada por placebo, duplo-cega, randomizada de 3 fases (NOVA) em pacientes com câncer do ovário epitelial, da tuba uterina ou peritoneal primário recorrente sensível à platina. Todos os pacientes receberam pelo menos dois regimes anteriores contendo platina e estavam em resposta (completa ou parcial) ao seu regime com base em platina mais recente.

[0398]Os pacientes elegíveis foram designados a um de dois coortes com base nos resultados de um teste de mutação de BRCA de linhagem germinativa.

Mulheres que foram portadoras de mutação de BRCA de linhagem germinativa hereditária foram designadas ao coorte mutado de BRCA de linhagem germinativa (gBRCAmut) (n = 203) e mulheres que não portaram uma mutação de BRCA de linhagem germinativa hereditária foram designadas ao coorte de não-gBRCAmut (n = 350). Dentro de cada coorte, os pacientes foram randomizados usando uma alocação de 2:1 de niraparibe para placebo. A randomização ocorreu dentro de 8 semanas da última dose do regime contendo platina mais recente.

[0399]A randomização dentro de cada coorte foi estratificada pelo tempo até a progressão depois da penúltima terapia com platina (6 a <12 meses e ≥12 meses); pelo uso de bevacizumabe em combinação com o penúltimo ou último regime de platina (sim/não); e pela melhor resposta durante o regime de platina mais recente (resposta completa e resposta parcial).

[0400]Os pacientes começaram o tratamento no Ciclo 1/Dia 1 com niraparibe a 300 mg ou placebo combinado administrado QD em ciclos de 28 dias contínuos. As visitas clínicas ocorreram a cada ciclo (4 semanas ± 3 dias). Os pacientes randomizados ao placebo não foram autorizados a passar para o tratamento com niraparibe em qualquer momento.

[0401]O parâmetro de avaliação primário, PFS (sobrevivência livre de progressão), foi determinado por avaliação independente central por RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versão 1.1) ou sinais e sintomas clínicos e aumentou CA-125. PFS como definido no estudo de NOVA foi medido a partir do tempo de randomização (que ocorreu até 2 meses depois da conclusão do regime quimioterapêutico mais recente) até a progressão da doença ou morte.

[0402]Antes da exposição do estudo, os tumores de pacientes randomizados ao coorte de não-gBRCAmut foram testados quanto à presença de deficiência de recombinação homóloga (HRD) usando o teste de HRD Myriad myChoice ®, que avalia três biomarcadores independentes de instabilidade de genoma tumoral: perda de heterozigosidade, desequilíbrio alélico telomérico e transições de estado em grande escala. Tumores com deficiências de recombinação homóloga e aqueles com mutações de BRCA somáticas foram definidos como positivos para HRD (HRDpos).

[0403]A análise de eficácia primária para PFS foi prospectivamente definida e avaliada quanto ao coorte de gBRCAmut. A análise de eficácia primária para PFS foi prospectivamente definida e avaliada quanto ao coorte de não-gBRCAmut com um esquema de teste hierárquico. Na primeira etapa, PFS foi avaliada no grupo de pacientes com tumores HRDpos e se significativa, PFS foi avaliada no coorte de não- gBRCAmut global.

[0404]Parâmetros de avaliação de eficácia secundária incluíram intervalo livre de quimioterapia (CFI), tempo até a primeira terapia subsequente (TFST), PFS depois da primeira terapia subsequente (PFS2), tempo até a segunda terapia subsequente (TSST) e OS (sobrevivência global).

[0405]A Tabela 19 mostra os resultados para o parâmetro de avaliação primário de PFS para cada uma das populações de eficácia primária (coorte de gBRCAmut, o coorte de não-gBRCAmut global e o grupo HRDpos no coorte de não- gBRCAmut).

[0406]PFS foi significativamente mais longa para pacientes que receberam niraparibe comparados àqueles que receberam placebo para todas as três populações de eficácia primária.

[0407]Dentro do coorte de gBRCAmut, a PFS mediana do tempo de randomização foi 21,0 meses com niraparibe versus 5,5 meses com placebo.

[0408]No coorte de não-gBRCAmut global, a PFS mediana do tempo de randomização foi 9,3 meses com niraparibe versus 3,9 meses com placebo.

[0409]A PFS também foi significativamente mais longa com niraparibe do que com placebo no grupo HRDpos do coorte de não-gBRCAmut: 12,9 meses versus 3,8 meses.

Tabela 19: Parâmetros de avaliação primária de PFS

Coorte de gBRCAmut Coorte de não- HRDpos* gBRCAmut Niraparibe Placebo Niraparibe Placebo Niraparibe Placebo (N = 138) (N = 65) (N = 234) (N = 116) (N = 106) (N = 56) Mediana de 21,0 5,5 9,3 3,9 12,9 3,8 PFS (95 % (12,9, NR) (3,8, 7,2) (7,2, 11,2) (3,7, 5,5) (8,1, 15,9) (3,5, CI)† 5,7) valor de p <0,0001 <0,0001 <0,0001 Razão de 0,27 0,45 0,38 risco (HR) (0,173, 0,410) (0,338, 0,607) (0,243, 0,586) (95 % de CI) *HRDpos representa um subgrupo prospectivamente definido do coorte de não-gBRCAmut. † Sobrevivência livre de progressão é definida como o tempo em meses da data de randomização até a progressão da doença ou morte.

[0410]As curvas de Kaplan-Meier para os 2 braços de tratamento no coorte de gBRCAmut mostram divergência inicial das curvas com a curva de niraparibe consistentemente acima daquela de placebo e separação sustentada nas curvas por todo o período de observação (Figura 4).

[0411]As curvas de Kaplan-Meier para os 2 braços de tratamento no coorte de não-gBRCAmut global mostram divergência inicial das curvas com a curva de niraparibe consistentemente acima daquela de placebo e separação sustentada nas curvas por todo o período de observação (Figura 5).

[0412]Os parâmetros de avaliação secundários CFI e TFST demonstraram um efeito de tratamento persistente em favor do braço de tratamento com niraparibe no coorte de gBRCAmut: CFI mediano foi 22,8 meses (95 % de CI: 17,9, NE) no braço de niraparibe comparado aos 9,4 meses (95 % de CI: 7,9, 10,6) no braço de placebo com um HR de 0,26 (95 % de CI: 0,166, 0,409) (p<0,0001). TFST mediano foi 21,0 meses (95 % de CI: 17,5, NE) no braço de niraparibe comparado aos 8,4 meses (95 % de CI: 6,6, 10,6) no braço de placebo com um HR de 0,31 (95 % de CI: 0,205, 0,481) (p<0,0001).

[0413]No coorte de não-gBRCAmut: CFI mediano foi 12,7 meses (95 % de CI: 11,0, 14,7) no braço de niraparibe comparado aos 8,6 meses (95 % CI: 6,9, 10,0) no braço de placebo com um HR de 0,50 (95 % de CI: 0,370, 0,666) (p<0,0001). TFST mediano foi 11,8 meses (95 % de CI: 9,7, 13,1) no braço de niraparibe comparado aos 7,2 meses (95 % de CI: 5,7, 8,5) no braço de placebo com um HR de 0,55 (95 % de CI: 0,412, 0,721) (p<0,0001).

[0414]No momento da análise, os resultados do parâmetro de avaliação secundário para PFS2, OS e TSST não foram maduros o bastante para avaliar.

Entretanto, nenhum efeito prejudicial foi observado no momento do corte de dados para qualquer um dos parâmetros de avaliação.

Exemplo 5 - Estabilidade do comprimido sob condições de armazenamento A estabilidade dos comprimidos divulgados aqui, tais como aqueles divulgados nos Exemplos 1 a 3, é avaliada sob armazenamento em garrafas de HDPE ‘prato aberto’ sob condições aceleradas, tal como a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH). A estabilidade pode ser avaliada, por exemplo, por 1 3, 6, 9, 12, 24 ou 36 meses.

[0415]Os comprimidos correspondendo às Formulações 1 a 6 foram avaliados quanto à quantidade de impurezas totais a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH) depois do armazenamento por 0, 1 e 2 meses e a impureza total medida para cada um dos comprimidos foi menos do que 0,2 %.

[0416]Os comprimidos correspondendo às Formulações 1 a 6 também foram avaliados quanto ao teor de água a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH) depois do armazenamento por 0, 1 e 2 meses e os resultados são resumidos na Tabela 20.

Tabela 20: Teor de Água (%) Comprimido Teor de Água em 0 Teor de Água em 1 Teor de Água em 2 meses mês meses [%] (40 °C/75 RH) [%] (40 °C/75 RH) [%] Formulação 5,0 7,2 6,0 1 Formulação 4,3 6,4 5,7 2 Formulação 7,7 7,6 7,0 3 Formulação 4,3 6,4 6,0 4 Formulação 3,4 5,1 4,1 5 Formulação 4,2 6,0 4,9 6 Exemplo 6 - Estudo clínico das composições de comprimido

[0417]O estudo é um estudo aberto, multicêntrico, em pacientes com tumores sólidos avançados e é um estudo de cruzamento único, de sequência randomizada, de 2 estágios para avaliar a biodisponibilidade relativa (BA) e bioequivalência (BE) da formulação de comprimido de niraparibe em relação à formulação de cápsula.

[0418]Niraparibe será fornecido como tosilato de niraparibe monoidratado, com as quantidades específicas referindo-se à quantidade equivalente da base livre de niraparibe.

[0419]A primeira fase do estudo é um estudo da farmacocinética (PK). Na fase PK, um paciente pode receber uma dose única da formulação (por exemplo, um único comprimido de 300 mg ou três cápsulas de 100 mg) seguido por um período de

Suspensão/PK de 7 dias (+ 1 dia) para o estágio 1 do estudo e um período de Suspensão/PK de 14 dias (+/- 4 dias) para o estágio 2 do estudo, seguido por uma dose da formulação alternada também em um estado em jejum, seguido por um período de Suspensão/PK de 7 dias. Os pacientes que recebem o comprimido no primeiro período de tratamento receberão as cápsulas no segundo período de tratamento e reciprocamente.

[0420]Os parâmetros PK que serão estimados incluem área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do tempo 0 até o tempo da última concentração quantificável (AUC0-t), área sob a curva de concentração plasmática- tempo do tempo 0 extrapolado até o infinito (AUC0-∞), depuração corporal total evidente (CL/F), Cmax, tmax, meia-vida de eliminação da terminação (t1/2), volume terminal evidente de distribuição (Vz/F) e biodisponibilidade/bioequivalência da formulação de comprimido em relação à formulação de cápsula.

[0421]Em modalidades, o intervalo de confiança de 90 % da razão de médias geométricas dos quadrados mínimos de um parâmetro PK para uma composição de comprimido é cerca de 80 a 125 % ou cerca de 90 a 110 % do mesmo parâmetro PK para que uma formulação de cápsula forneça a dose de niraparibe administrada equivalente.

[0422]Quando pacientes concluem a Fase PK do estudo (pelo menos 7 dias a partir do começo do período PK 2), eles podem ser elegíveis a participarem na Fase de Extensão e continuarem a receber niraparibe. Uma avaliação do tumor pode ser realizada antes da primeira dose da Extensão (Fase pré-Extensão).

[0423]A dose de partida de niraparibe na Fase de Extensão pode ser baseada no corpóreo real de valor de referência ou contagem de plaquetas do paciente. Os pacientes com um peso corpóreo real de valor de referência de ≥77 kg e contagem de plaquetas de triagem de ≥150.000/µL (obtidos depois da conclusão da fase PK, como parte da triagem da Fase de Extensão) tomarão um comprimido de concentração a

300 mg ou 3 x cápsulas de 100 mg em cada administração de dose (QD). Os pacientes com um peso corpóreo real de valor de referência de <77 kg e/ou contagem de plaquetas de triagem de <150.000/µL tomarão um comprimido de concentração a 200 mg ou 2 x cápsulas de 100 mg em cada administração de dose (QD). Para pacientes cuja dose de partida inicial é 200 mg QD, o aumento para 300 mg QD é permitido depois de 2 ciclos de terapia se nenhuma interrupção ou descontinuação do tratamento foi necessária durante os primeiros 2 ciclos de terapia de Fase de Extensão. Se um paciente iniciar a Fase de Extensão em 100 mg, pode-se considerar o aumento para 200 mg depois de 2 ciclos, terapia se nenhuma interrupção ou descontinuação do tratamento foi necessária durante os primeiros 2 ciclos de terapia de Fase de Extensão e depois da aprovação do Patrocinador. Um paciente pode permanecer na mesma formulação (comprimido versus cápsula) por toda a fase de extensão.

[0424]Os pacientes retornarão no primeiro dia de cada ciclo de tratamento (28 ± 7 dias) para receber o fármaco de estudo e pra avaliações de segurança. As visitas continuarão aproximadamente a cada 4 semanas até a descontinuação do tratamento.

De acordo com o US PI de niraparibe, a interrupção da dose (não mais do que 28 dias) será permitida com base nos eventos adversos (AEs). Além disso, reduções de dose para 200 mg QD e subsequentemente para 100 mg QD serão permitidas com base em AEs.

[0425]Por exemplo, a Tabela 21 fornece modificações de dose exemplares com base nas toxicidades não hematológicas.

Tabela 21: Reduções da dose de niraparibe para toxicidades não hematológicas Evento Dose1 Dose inicial 300 mg QD

Evento Dose1 Primeira redução de dose para o NCI-CTCAE relacionado 200 mg QD ao tratamento v.4.03 Grau 3 ou 4 AE ou SAE onde a profilaxia não é considerada factível Segunda redução de dose para NCI-CTCAE v.4.03 Grau 3 100 mg QD ou 4 AE ou SAE onde a profilaxia não é considerada factível CTCAE relacionado ao tratamento continuado Grau 3 ou 4 Descontinuar a AE ou SAE ≥28 dias medicação do estudo Abreviações: AE = evento adverso; CTCAE = Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos; NCI-CTCAE = Instituto Nacional do Câncer CTCAE; SAE = evento adverso sério; QD = uma vez ao dia 1 Dose não deve ser diminuída abaixo de 100 mg por dia.

Exemplo 7 - Dados de estabilidade

[0426]Dados de estabilidade para uma formulação de niraparibe exemplar como fornecida em comprimidos de 100 e 300 mg são resumidos na Tabela 22 e FIGURAS 6 a 9. Como mostrado por estes dados, as formulações descritas aqui podem caracterizar a estabilidade desejável.

Tabela 22: Dados de estabilidade para comprimidos de niraparibe Número do lote e Condições de Tempo de Figura Concentração da armazenamento armazenamento Correspondente dosagem (Meses) LOTE A 25 °C/60 % de RH T=6 FIGURA 6 (100 mg) 40 °C/75 % de RH T=6 FIGURA 7 LOTE B 25 °C/60 % de RH T=6 FIGURA 8 (300 mg) 40 °C/75 % de RH T=6 FIGURA 9

Claims (229)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido e em que o comprimido é caracterizado por pelo menos um do seguinte: (a) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único; (b) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 1 mês em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH); e (c) o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 2 meses em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH).

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende menos do que cerca de 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,005 % ou 0,001 % em peso de qualquer produto de degradação de niraparibe único depois do armazenamento por cerca de 2 meses em torno de 40 °C e cerca de 75 % de umidade relativa (RH).

5. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido e o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (a) um peso de pelo menos cerca de 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 ou 1200 mg; (b) uma espessura de pelo menos cerca de 4,0 mm; e (c) uma friabilidade de menos do que cerca de 2 %; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 200 mg, pelo menos cerca de 210 mg, pelo menos cerca de 220 mg, pelo menos cerca de 230 mg, pelo menos cerca de 240 mg, pelo menos cerca de 250 mg, pelo menos cerca de 260 mg, pelo menos cerca de 270 mg, pelo menos cerca de 280 mg, pelo menos cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, pelo menos cerca de 310 mg, pelo menos cerca de 320 mg, pelo menos cerca de 330 mg, pelo menos cerca de 340 mg, pelo menos cerca de 350 mg, pelo menos cerca de 360 mg, pelo menos cerca de 370 mg, pelo menos cerca de 380 mg, pelo menos cerca de 390 mg, pelo menos cerca de 400 mg, pelo menos cerca de 410 mg, pelo menos cerca de 420 mg, pelo menos cerca de 430 mg, pelo menos cerca de 440 mg, pelo menos cerca de 450 mg, pelo menos cerca de 460 mg, pelo menos cerca de 470 mg, pelo menos cerca de 480 mg, pelo menos cerca de 490 mg ou pelo menos cerca de 500 mg.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 300 mg.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 300 mg a cerca de 450 mg.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 300 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 400 mg a cerca de 450 mg.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 13 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 500 mg, pelo menos cerca de 510 mg, pelo menos cerca de 520 mg, pelo menos cerca de 530 mg, pelo menos cerca de 540 mg, pelo menos cerca de 550 mg, pelo menos cerca de 560 mg, pelo menos cerca de 570 mg, pelo menos cerca de 580 mg, pelo menos cerca de 590 mg, pelo menos cerca de 600 mg, pelo menos cerca de 610 mg, pelo menos cerca de 620 mg, pelo menos cerca de 630 mg, pelo menos cerca de 640 mg, pelo menos cerca de 650 mg, pelo menos cerca de 660 mg, pelo menos cerca de 670 mg, pelo menos cerca de 680 mg, pelo menos cerca de 690 mg, pelo menos cerca de 700 mg, pelo menos cerca de 710 mg, pelo menos cerca de 720 mg, pelo menos cerca de 730 mg, pelo menos cerca de 740 mg, pelo menos cerca de 750 mg, pelo menos cerca de 760 mg, pelo menos cerca de 770 mg, pelo menos cerca de 780 mg, pelo menos cerca de 790 mg ou pelo menos cerca de 800 mg.

17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 13 a 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos 600 mg.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg ou cerca de 700 mg a cerca de 750 mg.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe.

21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de

300 mg com base na base livre de niraparibe.

23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 20 a 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 800 mg, pelo menos cerca de 810 mg, pelo menos cerca de 820 mg, pelo menos cerca de 830 mg, pelo menos cerca de 840 mg, pelo menos cerca de 850 mg, pelo menos cerca de 860 mg, pelo menos cerca de 870 mg, pelo menos cerca de 880 mg, pelo menos cerca de 890 mg, pelo menos cerca de 900 mg, pelo menos cerca de 910 mg, pelo menos cerca de 920 mg, pelo menos cerca de 930 mg, pelo menos cerca de 940 mg, pelo menos cerca de 950 mg, pelo menos cerca de 960 mg, pelo menos cerca de 970 mg, pelo menos cerca de 980 mg, pelo menos cerca de 990 mg, pelo menos cerca de 1000 mg, pelo menos cerca de 1010 mg, pelo menos cerca de 1020 mg, pelo menos cerca de 1030 mg, pelo menos cerca de 1040 mg, pelo menos cerca de 1050 mg, pelo menos cerca de 1060 mg, pelo menos cerca de 1070 mg, pelo menos cerca de 1080 mg, pelo menos cerca de 1090 mg, pelo menos cerca de 1100 mg, pelo menos cerca de 1110 mg, pelo menos cerca de 1120 mg, pelo menos cerca de 1130 mg, pelo menos cerca de 1140 mg, pelo menos cerca de 1150 mg, pelo menos cerca de 1160 mg, pelo menos cerca de 1170 mg, pelo menos cerca de 1180 mg, pelo menos cerca de 1190 mg ou pelo menos cerca de 1200 mg.

24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 20 a 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de pelo menos cerca de 1000 mg.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1000 mg a cerca de 1150 mg.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um peso líquido de cerca de 1000 mg a cerca de 1050 mg, de cerca de 1050 mg a cerca de 1100 mg ou cerca de 1100 mg a cerca de 1150 mg.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem uma espessura de pelo menos 4,0 mm, pelo menos 4,1 mm, pelo menos 4,2 mm, pelo menos 4,3 mm, pelo menos 4,4, pelo menos 4,5 mm, pelo menos 4,6 mm, pelo menos 4,7 mm, pelo menos 4,8 mm, pelo menos 4,9 mm, pelo menos 5,0 mm, pelo menos 5,1 mm, pelo menos 5,2 mm, pelo menos 5,3 mm, pelo menos 5,4 mm, pelo menos 5,5 mm, pelo menos 5,6 mm, pelo menos 5,7 mm, pelo menos 5,8 mm, pelo menos 5,9 mm, pelo menos 6,0 mm, pelo menos 6,1 mm, pelo menos 6,2 mm, pelo menos 6,3 mm, pelo menos 6,4 mm, pelo menos 6,5 mm, pelo menos 6,6 mm, pelo menos 6,7 mm, pelo menos 6,8, pelo menos 6,9 mm, pelo menos 7,0 mm, pelo menos 7,1 mm, pelo menos 7,2 mm, pelo menos 7,3 mm, pelo menos 7,4 mm, pelo menos 7,5 mm, pelo menos 7,6 mm, pelo menos 7,7 mm, pelo menos 7,8 mm, pelo menos 7,9 mm, pelo menos 8,0 mm, pelo menos 8,5 mm, pelo menos 9,0 mm, pelo menos 9,5 mm ou pelo menos 10 mm.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem uma friabilidade de menos do que 2 %, menos do que 1,9 %, menos do que 1,8 %, menos do que 1,7 %, menos do que 1,6 %, menos do que 1,5 %, menos do que 1,4 %, menos do que 1,3 %, menos do que 1,2 %, menos do que 1,1 %, menos do que 1,0 %, menos do que 0,9 %, menos do que 0,8 %, menos do que 0,7 %, menos do que 0,6 %, menos do que 0,5 %, menos do que 0,4 %, menos do que 0,3 %, menos do que 0,2 % ou menos do que 0,1 %.

29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

31. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um comprimido compreendendo (a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; e (b) dióxido de silício; em que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg com base na base livre de niraparibe.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg com base na base livre de niraparibe.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 100 mg com base na base livre de niraparibe.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg com base na base livre de niraparibe.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 150 mg, 200 mg ou cerca de 250 mg com base na base livre de niraparibe.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 200 mg com base na base livre de niraparibe.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 275 mg a cerca de 325 mg com base na base livre de niraparibe.

39. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 250 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz de niraparibe é de cerca de 300 mg com base na base livre de niraparibe.

41. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparibe compreende a base livre de niraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

42. Composição, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de niraparibe é tosilato de niraparibe.

43. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende niraparibe em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 350 mg com base na base livre de niraparibe, em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido compreendendo uma fase intragranular e uma fase extragranular e em que: (a) pelo menos um componente da fase intragranular é um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante; e/ou (b) pelo menos um componente da fase extragranular é um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante.

44. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido;

em que o comprimido compreende ainda uma fase intragranular e uma fase extragranular; e o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (a) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e (b) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

45. Composição, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

46. Composição, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

47. Composição, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

48. Composição, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é pelo menos cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 % ou cerca de 97 %.

49. Composição, de acordo com a reivindicação 47 ou 48, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 % ou cerca de 97 %.

50. Composição, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido.

51. Composição, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

52. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

53. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido.

54. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido.

55. Composição, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é não mais do que cerca de 9 %, cerca de 8 %, cerca de 7 %, cerca de 6 %, cerca de 5 %, cerca de 4 % ou cerca de 3 %.

56. Composição, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 % ou cerca de 5 %.

57. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido.

58. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

59. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um primeiro diluente.

60. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um segundo diluente.

61. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um lubrificante.

62. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um aglutinante.

63. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 550 mg, em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido compreendendo uma fase intragranular e uma fase extragranular e em que a composição compreende tosilato de niraparibe monoidratado em uma quantidade que é cerca de 40 a 50 % em peso da composição de comprimido.

64. Composição, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um diluente em uma quantidade que é cerca de 7,5 a 15 %, cerca de 8 a 14 % ou cerca de 9 a 11 % em peso da composição de comprimido.

65. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um segundo diluente em uma quantidade que é cerca de 25 a 40 %, cerca de 30 a 40 % ou cerca de 30 a 35 % em peso da composição de comprimido.

66. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 65,

CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um aglutinante em uma quantidade que é cerca de 1 a 3 % em peso da composição de comprimido.

67. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 66, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % ou cerca de 0,5 % a 1,5 % em peso da composição de comprimido.

68. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 67, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um deslizante, adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 1 a 5 % ou cerca de 2 a 4 % em peso da composição de comprimido.

69. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 68, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

70. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 69, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende um desintegrante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

71. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende um deslizante ou adsorvente ou absorvente em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

72. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 71, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende um lubrificante em uma quantidade que é cerca de 0,1 a 2 % em peso da composição de comprimido.

73. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso:

(a) em uma porção intragranular: (i) cerca de 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) cerca de 8 a 14 % de um primeiro diluente; (iii) cerca de 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) cerca de 1 a 3 % de um aglutinante; (v) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) cerca de 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) cerca de 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) cerca de 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) cerca de 0,1 a 2 % de um lubrificante.

74. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um comprimido compreendendo os componentes seguintes em uma base de porcentagem em peso: (a) em uma porção intragranular: (i) 40 a 50 % de tosilato de niraparibe monoidratado; (ii) 9 a 11 % de um primeiro diluente; (iii) 30 a 40 % de um segundo diluente; (iv) 1 a 3 % de um aglutinante; (v) 0,1 a 2 % de um desintegrante; (vi) 2 a 4 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (vii) 0,1 a 2 % de um lubrificante; (b) em uma porção extragranular: (i) 0,1 a 2 % de um desintegrante; (ii) 0,1 a 2 % de um deslizante ou adsorvente ou absorvente; e (iii) 0,1 a 2 % de um lubrificante.

75. Composição, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADA pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.

76. Composição, de acordo com a reivindicação 74 ou reivindicação 75, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é crospovidona.

77. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 76, CARACTERIZADA pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício, opcionalmente em que o deslizante é sílica mesoporosa intermediária, opcionalmente ainda em que a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244.

78. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um comprimido compreendendo (a) uma quantidade eficaz de niraparibe para inibir poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um sujeito em necessidade desta; (b) um primeiro diluente selecionado de lactose monoidratada, lactose anidra, manitol e fosfato de cálcio dibásico; (c) estearato de magnésio; (d) um segundo diluente selecionado de celulose microcristalina, amido, óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulose (HPMC); e (e) um aglutinante selecionado de povidona (PVP), hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

79. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 78, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro diluente é lactose monoidratada.

80. Composição, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactose monoidratada é seca por pulverização ou cristalina.

81. Composição, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactose monoidratada é modificada ou não modificada.

82. Composição, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactose monoidratada modificada é lactose monoidratada seca por pulverização ou lactose monoidratada não modificada é lactose monoidratada em pó.

83. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 78, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro diluente é manitol.

84. Composição, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADA pelo fato de que o manitol é seco por pulverização ou cristalino.

85. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 78, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro diluente é fosfato de cálcio dibásico.

86. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 85, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo diluente é celulose microcristalina.

87. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 85, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo diluente é amido, óxido de polietileno ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

88. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 87, CARACTERIZADA pelo fato de que o aglutinante é povidona (PVP).

89. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 87, CARACTERIZADA pelo fato de que o aglutinante é hidroxipropil celulose (HPC).

90. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 87, CARACTERIZADA pelo fato de que o aglutinante é hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

91. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 90, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um desintegrante.

92. Composição, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é crospovidona ou croscarmelose.

93. Composição, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a croscarmelose é croscarmelose sódica.

94. Composição, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é crospovidona.

95. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 94, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente.

96. Composição, de acordo com a reivindicação 95, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente de sílica mesoporosa grande absorve água.

97. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 94, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende ainda um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante.

98. Composição, de acordo com a reivindicação 97, CARACTERIZADA pelo fato de que a sílica mesoporosa intermediária compreende syloid FP-244.

99. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 98, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende dióxido de silício.

100. Composição, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso.

101. Composição, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso.

102. Composição, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

103. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 102, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende uma fase intragranular.

104. Composição, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende dióxido de silício.

105. Composição, de acordo com a reivindicação 104, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso.

106. Composição, de acordo com a reivindicação 104, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso.

107. Composição, de acordo com a reivindicação 104, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase intragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

108. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular não compreende estearato de magnésio.

109. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e povidona.

110. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil celulose (HPC).

111. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil metilcelulose (HMPC).

112. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente ou um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante.

113. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa grande como um adsorvente ou absorvente.

114. Composição, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, povidona e um excipiente de sílica mesoporosa intermediária como um deslizante.

115. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende estearato de magnésio.

116. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, crospovidona, povidona e estearato de magnésio.

117. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil celulose (HPC) e estearato de magnésio.

118. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e estearato de magnésio.

119. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona e estearato de magnésio.

120. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e povidona.

121. Composição, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase intragranular compreende niraparibe, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose e hidroxipropil celulose (HPC).

122. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 121, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende ainda uma fase extragranular.

123. Composição, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende estearato de magnésio.

124. Composição, de acordo com a reivindicação 122 ou 123, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende crospovidona.

125. Composição, de acordo com a reivindicação 122 ou 123, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende croscarmelose.

126. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122 a 125, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase extragranular compreende dióxido de silício.

127. Composição, de acordo com a reivindicação 126, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso.

128. Composição, de acordo com a reivindicação 126, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso.

129. Composição, de acordo com a reivindicação 126, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 2,5 % em peso.

130. Composição, de acordo com a reivindicação 126, CARACTERIZADA pelo fato de que o dióxido de silício na fase extragranular está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 % ou cerca de 5 % em peso.

131. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que é um comprimido compreendendo qualquer uma das Formulações 1 a 42.

132. Composição, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende qualquer uma das Formulações 1 a 6.

133. Composição, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende qualquer uma das Formulações 7 a 18.

134. Composição, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende qualquer uma das Formulações 19 a 30.

135. Composição, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido compreende qualquer uma das Formulações 31 a 42.

136. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 135, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 300 segundos.

137. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 135, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 200 segundos.

138. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 135, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos a cerca de 150 segundos.

139. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 135, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido tem um tempo de desintegração de cerca de 30 segundos, cerca de 40 segundos, cerca de 50 segundos, cerca de 60 segundos, cerca de 70 segundos, cerca de 80 segundos, cerca de 90 segundos, cerca de 100 segundos, cerca de 110 segundos, cerca de 120 segundos, cerca de 130 segundos, cerca de 140 segundos, cerca de 150 segundos, cerca de 160 segundos, cerca de 170 segundos, cerca de 180 segundos, cerca de 190 segundos, cerca de 200 segundos, cerca de 210 segundos, cerca de 220 segundos, cerca de 230 segundos, cerca de 240 segundos, cerca de 250 segundos, cerca de 260 segundos, cerca de 270 segundos, cerca de 280 segundos, cerca de 290 segundos ou cerca de 300 segundos.

140. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 139, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende menos do que 10 % em peso de água.

141. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 140, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 1 mês a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

142. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 141, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende menos do que 10 % em peso de água depois do armazenamento por 2 meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa (RH).

143. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 142, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma camada de revestimento.

144. Composição, de acordo com a reivindicação 143, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de revestimento compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol e/ou talco.

145. Composição, de acordo com a reivindicação 143 ou 144, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de revestimento está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso da composição.

146. Método de fabricar um comprimido a partir de granulação a úmido compreendendo niraparibe, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; e ii) granular a úmido a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

147. Método, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante.

148. Método, de acordo com a reivindicação 147, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante é um aglutinante líquido.

149. Método, de acordo com a reivindicação 148, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é povidona dissolvida.

150. Método, de acordo com a reivindicação 148, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido.

151. Método, de acordo com a reivindicação 148, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é um aglutinante fundido.

152. Método, de acordo com a reivindicação 151, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo.

153. Método, de acordo com a reivindicação 147, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante é um aglutinante seco.

154. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC).

155. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

156. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido.

157. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 156, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido.

158. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 157, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco.

159. Método de fabricar um comprimido a partir de granulação a seco ativada por umidade compreendendo niraparibe, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar uma composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina; e ii) granular a composição compreendendo niraparibe, lactose monoidratada e celulose microcristalina para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

160. Método, de acordo com a reivindicação 159, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação da etapa ii) compreende ainda adicionar um aglutinante.

161. Método, de acordo com a reivindicação 160, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante é um aglutinante líquido.

162. Método, de acordo com a reivindicação 161, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é povidona dissolvida.

163. Método, de acordo com a reivindicação 161, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é água, amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido.

164. Método, de acordo com a reivindicação 159, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende ainda um aglutinante seco.

165. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco.

166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 159 a 165, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco.

167. Método, de acordo com a reivindicação 166, CARACTERIZADO pelo fato de que a secagem compreende a adição de um deslizante.

168. Método, de acordo com a reivindicação 167, CARACTERIZADO pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício.

169. Método, de acordo com a reivindicação 167, CARACTERIZADO pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício, fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, celulose, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido, talco ou misturas destes.

170. Método de fabricar um comprimido a partir de granulação a seco compreendendo niraparibe, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio; e ii) granular a seco a composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii).

171. Método, de acordo com a reivindicação 170, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende ainda um aglutinante seco.

172. Método, de acordo com a reivindicação 171, CARACTERIZADO pelo fato de que água é adicionada à composição compreendendo o aglutinante seco.

173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 170 a 172, CARACTERIZADO pelo fato de que combinar niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparibe, o diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio da etapa i) compreende ainda combinar o niraparibe, um diluente selecionado de manitol e fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 170 a 173, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a seco da etapa ii) compreende fluidização agregativa e moagem.

175. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 170 a 174, CARACTERIZADO pelo fato de que a espessura da fita é de cerca de 0,1 mm a cerca de 2 mm.

176. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 175, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição da etapa i) compreende ainda dióxido de silício.

177. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício.

178. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 177, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio.

179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 178, CARACTERIZADO pelo fato de que combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) compreende combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

180. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 179, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição da etapa i) é uma composição de combinação.

181. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

182. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido.

185. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

186. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

187. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido.

188. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido.

189. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido.

190. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

191. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 190, CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos têm uma densidade aparente de cerca de 0,2 a cerca de 0,7 g/cm3.

192. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 191, CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos têm uma densidade compactada de cerca de 0,3 a cerca de 0,9 g/cm3.

193. Método de fabricar uma composição compreendendo niraparibe, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) formar uma fase intragranular compreendendo i) combinar niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e ii) granular a composição compreendendo niraparibe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar grânulos; (b) formar uma fase extragranular compreendendo iii) combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura; e (c) formar um comprimido comprimindo-se a mistura obtida a partir da etapa iii); em que o comprimido tem pelo menos um do seguinte: (1) a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido; e (2) a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido; e em que a composição é uma composição farmacêutica formulada como um comprimido.

194. Método, de acordo com a reivindicação 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 50 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

195. Método, de acordo com a reivindicação 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 85 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

196. Método, de acordo com a reivindicação 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 90 % a cerca de 98 % em peso da composição de comprimido.

197. Método, de acordo com a reivindicação 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 92,5 % a cerca de 97,5 % em peso da composição de comprimido.

198. Método, de acordo com a reivindicação 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase intragranular é cerca de 95 % em peso da composição de comprimido.

199. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 198, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 50 % em peso da composição de comprimido.

200. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 198, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 15 % em peso da composição de comprimido.

201. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 198, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição de comprimido.

202. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 198, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 2,5 % a cerca de 7,5 % em peso da composição de comprimido.

203. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 198, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de componentes usados para formar a fase extragranular é cerca de 5 % em peso da composição de comprimido.

204. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 203, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é celulose microcristalina.

205. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 204, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é lactose monoidratada, lactose anidra, manitol ou fosfato de cálcio dibásico.

206. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 205, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é estearato de magnésio.

207. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 206, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável da etapa i) é dióxido de silício.

208. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 207, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação da etapa ii) é granulação a úmido.

209. Método, de acordo com a reivindicação 208, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido compreende ainda adicionar um aglutinante.

210. Método, de acordo com a reivindicação 209, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante é um aglutinante líquido.

211. Método, de acordo com a reivindicação 210, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é povidona dissolvida.

212. Método, de acordo com a reivindicação 210, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é amido dissolvido, hidroxipropil celulose (HPC) dissolvida, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) dissolvida ou polietilenoglicol (PEG) líquido.

213. Método, de acordo com a reivindicação 210, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante líquido é um aglutinante fundido.

214. Método, de acordo com a reivindicação 213, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante fundido é um polietilenoglicol (PEG) hidrofílico, poloxâmero, ácido graxo hidrofóbico, álcool graxo, cera, óleo vegetal hidrogenado ou glicerídeo.

215. Método, de acordo com a reivindicação 214, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante é um aglutinante seco.

216. Método, de acordo com a reivindicação 215, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é hidroxipropil celulose (HPC).

217. Método, de acordo com a reivindicação 215, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

218. Método, de acordo com a reivindicação 215, CARACTERIZADO pelo fato de que o aglutinante seco é povidona (PVP) ou amido.

219. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 208 a 218, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda peneiração a úmido.

220. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 208 a 219, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a úmido da etapa ii) compreende ainda secagem e peneiração a seco.

221. Método, de acordo com a reivindicação 220, CARACTERIZADO pelo fato de que a secagem compreende a adição de um deslizante.

222. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 207, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação da etapa ii) é granulação a seco.

223. Método, de acordo com a reivindicação 222, CARACTERIZADO pelo fato de que a granulação a seco compreende fluidização agregativa e moagem.

224. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 223, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é dióxido de silício.

225. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 193 a 224, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para combinar os grânulos com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura da etapa iii) é estearato de magnésio.

226. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 146 a 225, CARACTERIZADO pelo fato de ser usado para preparar uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 145.

227. Método de tratar câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade eficaz de uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 145.

228. Método, de acordo com a reivindicação 227, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer de mama, câncer cervical, câncer do endométrio, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer de reto, câncer da tireoide, canceres cerebrais e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer renal, mieloma, linfoma e combinações destes.

229. Método, de acordo com as reivindicações 227 ou 228, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário e combinações destes.