JP2020535158A - ニラパリブ処方物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、経口投与に好適な有効医薬成分としての化合物ニラパリブを含んでなる医薬錠剤組成物ならびにそれらの調製方法に関する。また、本明細書には、開示の方法により形成されたニラパリブを含有する錠剤組成物、ならびに様々な障害および病態を治療するためのこのような錠剤組成物の治療的使用も記載される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／５６３，５３５号の利益を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書の一部とされる。
発明の概要
ニラパリブは、経口で有効かつ強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩の作製方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で癌を治療するための方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号および同第６２／４０２，４２７号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１８／００５８１８号に開示されている。以上の参照文献の内容は、それらの全内容が参照により本明細書の一部とされる。
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送およびエネルギー代謝を含む、細胞における多くの機能に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を介した一本鎖破断修復に重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍に対する単剤療法として、また、ＤＮＡ損傷を誘発する抗癌薬とともに投与される場合の併用療法として活性を示している。
卵巣癌の治療にはいくつかの進展があるにもかかわらず、ほとんどの患者がやがて再発し、付加的治療に対するその後の奏効は期間が限定される場合が多い。生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を有する女性は、高悪性度血清卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症するリスクが高く、彼女らの腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による治療に特に感受性があると思われる。加えて、公開されている科学文献は、生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を持たない白金感受性ＨＧＳＯＣを有する患者もまたＰＡＲＰ阻害剤による治療から臨床利益を受け得ることを示している。
乳癌と診断された女性の５％〜１０％、または毎年１５，０００人を超える女性が、ＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかに生殖細胞系突然変異を有すると推測される。これらの女性における癌の発症は、相同組換えとして知られる重要なＤＮＡ修復経路の機能不全を伴う。癌細胞はこの相同組換え経路の破壊にもかかわらず生存力を維持することができるが、それらは別のＤＮＡ修復経路が破壊されれば化学療法に特に脆弱となる。これは合成致死、すなわち、いずれかの修復経路の個々の欠損は細胞生存に適合するが、両方の経路が同時に欠損すると癌細胞死がもたらされる状態として知られる。ＰＡＲＰ阻害剤はＤＮＡ修復を遮断するので、ＢＲＣＡ突然変異を有する癌細胞の場合、ＰＡＲＰ阻害は合成致死をもたらす。このため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有する患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による処置の後に顕著な臨床利益を示す。
驚くことに、本発明による固体投与形は、優れた保存安定性、効力、および崩壊特性を示す望ましい特性を有することが見出された。よって、このような投与形は、癌などの疾患を有する対象の治療に使用するために有利であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体投与形は、錠剤製造性を考慮し、これには製造工程中に有効医薬成分の粘着を軽減することが含まれる。
よって、一つの側面において、本発明は、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物を特徴とし、この組成物は、錠剤として処方された医薬組成物である。
一つの側面において、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）であって、
この錠剤は、下記の特徴：
（ａ）錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること；
（ｂ）約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約１か月間の保存の後に、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること；および
（ｃ）約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約２か月間の保存の後に、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること
のうちの少なくとも１つを特徴とする組成物が提供される。
複数の実施形態では、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％未満である。複数の実施形態では、約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約１か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％未満である。複数の実施形態では、約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約２か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％未満である。
いくつかの実施形態では、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約１か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約２か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
医薬品の製造および／または保存中に光、温度、湿気による影響または賦形剤との反応によりもたらされる原体における化学変化から生じる不純物または分解産物は、当業者に入手可能で既知の技術および装置を用いて特に定量的に決定される。例示的方法としては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、キラルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、イオン対／アフィニティークロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびサイズ排除クロマトグラフィー）；ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法が含まれる。例えば、好適な方法は、ＵＶ検出を用い、外標準法を用いるバリデート済みの安定性指標勾配逆相ＨＰＬＣ法であり得る。質量分析（ＭＳ）は単独またはクロマトグラフィー法と直列（例えば、ＨＰＬＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳ）で使用することができる。分光測光（例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光測光）も使用可能である。医薬品の不純物レベルは、医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization)（ＩＣＨ）Ｑ３Ｂガイドラインの要件に従って報告および規制される。
別の側面において、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）であって；
この錠剤は、下記：
（ａ）少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２００ｍｇの重量；
（ｂ）少なくとも約４．０ｍｍの厚さ；および
（ｃ）約２％未満の破砕性
のうちの少なくとも１つを有し；
有効量のニラパリブがニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、組成物が提供される。
複数の実施形態では、錠剤は、少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２００ｍｇの重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、少なくとも約２００、５００、または８００ｍｇの重量を有する。
複数の実施形態では、錠剤は、少なくとも約４．０ｍｍの厚さを有する。
複数の実施形態では、錠剤の破砕性は約２％未満である。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、少なくとも約３１０ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３３０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３７０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約３９０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４１０ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４３０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４７０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約４９０ｍｇ、または少なくとも約５００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約３００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇの正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５１０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５３０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５７０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約５９０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６１０ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６３０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６７０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約６９０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７１０ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約７３０ｍｇ、少なくとも約７４０ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約７６０ｍｇ、少なくとも約７７０ｍｇ、少なくとも約７８０ｍｇ、少なくとも約７９０ｍｇ、または少なくとも約８００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約６００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇの正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８１０ｍｇ、少なくとも約８２０ｍｇ、少なくとも約８３０ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８６０ｍｇ、少なくとも約８７０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約８９０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９１０ｍｇ、少なくとも約９２０ｍｇ、少なくとも約９３０ｍｇ、少なくとも約９４０ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約９７０ｍｇ、少なくとも約９８０ｍｇ、少なくとも約９９０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０１０ｍｇ、少なくとも約１０２０ｍｇ、少なくとも約１０３０ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ、少なくとも約１０６０ｍｇ、少なくとも約１０７０ｍｇ、少なくとも約１０８０ｍｇ、少なくとも約１０９０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１１０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１１３０ｍｇ、少なくとも約１１４０ｍｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ、少なくとも約１１６０ｍｇ、少なくとも約１１７０ｍｇ、少なくとも約１１８０ｍｇ、少なくとも約１１９０ｍｇ、または少なくとも約１２００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも約１０００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約１０００ｍｇ〜約１１５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、または約１１００ｍｇ〜約１１５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約１０５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの正味重量を有する。複数の実施形態では、錠剤は、約１１００ｍｇ〜約１１５０ｍｇの正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも４．０ｍｍ、少なくとも４．１ｍｍ、少なくとも４．２ｍｍ、少なくとも４．３ｍｍ、少なくとも４．４、少なくとも４．５ｍｍ、少なくとも４．６ｍｍ、少なくとも４．７ｍｍ、少なくとも４．８ｍｍ、少なくとも４．９ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．８、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの厚さを有する。
いくつかの実施形態では、錠剤の破砕性は、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満である。
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。
別の側面において、
（ａ）それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ；および
（ｂ）二酸化ケイ素
を含んでなり；
有効量のニラパリブがニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、
組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）が提供される。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。
別の側面において、本発明は、ニラパリブを、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）であって、
この錠剤は、粒間相と粒外相を含んでなり、かつ、
（ａ）粒間相の少なくとも１つの成分が希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、もしくは滑沢剤であり；かつ／または
（ｂ）粒外相の少なくとも１つの成分が崩壊剤、流動化剤、もしくは滑沢剤である、
組成物を特徴とする。
別の側面において、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）であって、
この錠剤は粒間相と粒外相をさらに含んでなり；かつ
この錠剤は、下記：
（ａ）粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；および
（ｂ）粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
のうちの少なくとも１つを有する組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である（例えば、粒間相を形成するために使用される成分の量は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、もしくは約９７％であり、または粒間相を形成するために使用される成分の量は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、もしくは約９７％である）。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。
いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である（例えば、粒外相を形成するために使用される成分の量は、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、もしくは約３％以下であり、または粒外相を形成するために使用される成分の量は、約２％、約３％、約４％、もしくは約５％である）。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれか１つは、第１の希釈剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれか１つは、第２の希釈剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれか１つは、滑沢剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれか１つは、結合剤を含んでなる。
別の側面において、トシル酸ニラパリブ一水和物を約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）が提供され得、この組成物は、粒間相と粒外相を含んでなる錠剤として処方された医薬組成物である。複数の実施形態では、この組成物は、トシル酸ニラパリブ一水和物を錠剤組成物の約４０〜５０重量％の量で含んでなる。
複数の実施形態では、粒間相は、希釈剤（例えば、第１の希釈剤）を錠剤組成物の約７．５〜１５重量％、約８〜１４重量％、または約９〜１１重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、第２の希釈剤を錠剤組成物の約２５〜４０重量％、約３０〜４０重量％、または約３０〜３５重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、結合剤を錠剤組成物の約１〜３重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、崩壊剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％または約０．５重量％〜１．５重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、流動化剤、吸着剤、または吸収剤を錠剤組成物の約１〜５重量％または約２〜４重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、崩壊剤(distintegrant)を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、流動化剤または吸着剤または吸収剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。
本明細書では別の側面において、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）約８〜１４％の第１の希釈剤；
（ｉｉｉ）約３０〜４０％の第２の希釈剤；
（ｉｖ）約１〜３％の結合剤；
（ｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖｉ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）が提供される。
本明細書では別の側面において、錠剤を含んでなる組成物であって、
錠剤が、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）９〜１１％の第１の希釈剤；
（ｉｉｉ）３０〜４０％の第２の希釈剤；
（ｉｖ）１〜３％の結合剤；
（ｖ）０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖｉ）２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる、組成物が提供される。
本明細書では別の側面において、錠剤を含んでなる組成物であって、
錠剤が、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）約９〜４０％の希釈剤；
（ｉｉｉ）約１〜３％の結合剤；
（ｉｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる、組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。
いくつかの実施形態では、流動化剤は二酸化ケイ素であり、場合により、流動化剤は中間メソポーラスシリカであり、さらに場合により、中間メソポーラスシリカは、サイロイドＦＰ−２４４を含んでなる。
別の側面において、
（ａ）それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ；
（ｂ）ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムから選択される第１の希釈剤；
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｄ）微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびに
（ｅ）ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される結合剤
を含んでなる（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、ラクトースは、無水、一水和物、結晶性、または噴霧乾燥品である。いくつかの実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、加工されている（例えば、噴霧乾燥されている）か、または加工されていない（例えば、粉末）。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、微晶質セルロースである。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。いくつかの実施形態では、組成物は、吸着剤または吸収剤として大メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、大メソポーラスシリカ賦形剤は、水を吸収する。いくつかの実施形態では、組成物は、流動化剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、中間メソポーラスシリカは、サイロイドＦＰ−２４４を含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、粒間相をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、二酸化ケイ素を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、粒間相は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、およびポビドンを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤もしくは吸収剤／吸着剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤または流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。
いくつかの実施形態では、粒間相は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、およびポビドンを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、粒外相をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、クロスポビドンを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、クロスカルメロースを含んでなる。
いくつかの実施形態では、粒外相は、二酸化ケイ素を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
別の側面において、本発明は、処方物１〜４２のいずれか１つを含んでなる錠剤である組成物を特徴とする。
複数の実施形態では、錠剤は、処方物１〜６のいずれか１つを含んでなる。
複数の実施形態では、錠剤は、処方物７〜１８のいずれか１つを含んでなる。
複数の実施形態では、錠剤は、処方物１９〜３０のいずれか１つを含んでなる。
複数の実施形態では、錠剤は、処方物３１〜４２のいずれか１つを含んでなる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約３００秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約２００秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約１５０秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、約１２０秒、約１３０秒、約１４０秒、約１５０秒、約１６０秒、約１７０秒、約１８０秒、約１９０秒、約２００秒、約２１０秒、約２２０秒、約２３０秒、約２４０秒、約２５０秒、約２６０秒、約２７０秒、約２８０秒、約２９０秒、または約３００秒の崩壊時間を有する。
いくつかの実施形態では、組成物に含まれる水は、１０重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、１０重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、１０重量％未満である。
複数の実施形態では、組成物は、コーティング層をさらに含んでなる。複数の実施形態では、コーティング層は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および／またはタルクを含んでなる。複数の実施形態では、コーティング層は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
別の側面において、本発明は、組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）を作製する方法を特徴とする。複数の実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の組成物（例えば、本明細書に記載の任意の錠剤組成物）を調製するために使用可能である。
本明細書では、一つの側面において、湿式造粒からニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）を作製する方法であって、
（ａ）粒間相を形成する工程であって、
ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；および
ｉｉ）前記のニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を湿式造粒して顆粒を形成する工程
を含んでなる工程；
（ｂ）粒外相を形成する工程であって、
ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
を含んでなる工程；ならびに
（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、融解結合剤である。いくつかの実施形態では、融解結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである。いくつかの実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、湿式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる。
本明細書では別の側面において、湿気活性化乾式造粒からニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）を作製する方法であって、
（ａ）粒間相を形成する工程であって、
ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；および
ｉｉ）前記のニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程
を含んでなる工程；
（ｂ）粒外相を形成する工程であって、
ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
を含んでなる工程；ならびに
（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、合わせる工程ｉ）は、吸着剤、例えば、メソポーラスコロイドシリカまたは他の吸着剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥結合剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、流動化剤の添加。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素、第３リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、またはそれらの混合物である。
本明細書では別の側面において、乾式造粒からニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）を作製する方法であって、
（ａ）粒間相を形成する工程であって、
ｉ）ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を形成す工程；および
ｉｉ）前記のニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を乾式造粒して顆粒を形成する工程
を含んでなる工程；
（ｂ）粒外相を形成する工程であって、
ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
を含んでなる工程；ならびに
（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥結合剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を形成することが、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとをブレンドすることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の乾式造粒は、スラグ化および粉砕を含んでなる。いくつかの実施形態では、リボン厚は、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成することは、顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とブレンドすることを含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、ブレンド組成物である。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。
いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２〜約０．７ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３〜約０．９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
本明細書では、一つの側面において、ニラパリブを含んでなる組成物（例えば、錠剤として処方された医薬組成物）を作製する方法であって、
（ａ）粒間相を形成する工程であって、
ｉ）ニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を合わせて、ニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を形成する工程；および
ｉｉ）前記のニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程
を含んでなる工程；
（ｂ）粒外相を形成する工程であって、
ｉｉｉ）前記顆粒と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を合わせて混合物を形成する工程
を含んでなる工程；ならびに
（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
を含んでなり；
前記錠剤は下記：
（１）前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；および
（２）前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
のうちの少なくとも１つを有する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。
いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロースである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、または第二リン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、湿式造粒である。いくつかの実施形態では、湿式造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、融解結合剤である。いくつかの実施形態では、融解結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである。いくつかの実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、湿式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥は、流動化剤の添加を含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、乾式造粒である。いくつかの実施形態では、乾式造粒は、スラグ化および粉砕を含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
本発明はまた、本明細書に記載の組成物（例えば、錠剤）で対象を治療する方法を特徴とする。
また、一つの側面において、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される錠剤組成物のいずれか１つを投与することを含んでなる癌の治療方法も提供される。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
参照文献の組み入れ
本明細書に述べられる総ての刊行物、特許、および特許出願は、各個の刊行物、特許、および特許出願が具体的にかつ個々に参照により本明細書の一部とされることが示される場合と同程度に、参照により本明細書の一部とされる。
本発明の特徴は、特に添付の特許請求の範囲に示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示す下記詳細な説明、および添付の図面を参照することにより得られる。
図１は、ニラパリブ錠剤の例示的湿式造粒製造法の図である。 図２は、ニラパリブ錠剤の例示的湿気活性化乾式造粒（ＭＡＤＧ）製造法の図である。 図３は、ニラパリブ錠剤の例示的乾式造粒製造法の図である。 図４は、ＩＲＣ評価に基づくｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（ＩＴＴ集団、Ｎ＝２０３）における無増悪生存期間に関する例示的カプラン・マイヤープロットである。 図５は、ＩＲＣ評価に基づく非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（ＩＴＴ集団、Ｎ＝３５０）全体における無増悪生存期間に関する例示的カプラン・マイヤーである。 図６は、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）で保存された１００ｍｇニラパリブ錠剤として提供された例示的処方物に関する安定性データを示す。 図７は、４０℃／７５％ＲＨで保存された１００ｍｇニラパリブ錠剤として提供された例示的処方物に関する安定性データを示す。 図８は、２５℃／６０％ＲＨで保存された３００ｍｇニラパリブ錠剤として提供された例示的処方物に関する安定性データを示す。 図９は、４０℃／７５％ＲＨで保存された３００ｍｇニラパリブ錠剤として提供された例示的処方物に関する安定性データを示す。
発明の詳細な説明
様々な医薬品が経口投与および個々の体内での薬学上活性な組成物の放出のための錠剤の形態で包装されている。経口投与医薬錠剤は一般に、選択された量の１種類以上の薬学上活性な組成物を１種類以上の不活性賦形剤材料とともに含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される経口投与医薬錠剤は、錠剤(table)製造工程中、有効医薬成分の粘着／付着を軽減することにより錠剤の製造性を改善する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される経口投与医薬錠剤は、粒間材料と粒外材料の流動、引張強度、硬度、崩壊および結合に関連する、改善された望ましい特性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される経口投与医薬錠剤は、錠剤形成を改善するために打錠に使用される最終ブレンドに所望の特性を付与する。いくつかの実施形態では、経口投与医薬錠剤は、良好な流動を提供する所望の造粒サイズ、錠剤結合、および錠剤の望ましい崩壊特性を有する顆粒から調製される。いくつかの実施形態では、経口投与医薬錠剤は、望ましい崩壊特性を提供する粒間相成分と粒外相成分の分布を有する。
本明細書に記載の錠剤組成物はまた、癌治療のための改善された方法を提供するために使用することもできる。例えば、本明細書に記載の錠剤組成物は、他の医薬投与形に比べて、ＰＫパラメーターに変動の低減をもたらし得る。
定義
用語「ＡＵＣ」は、医薬組成物の投与後の時間／血漿濃度曲線下面積を指す。ＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、０時点〜無限大の血漿濃度−時間曲線下面積を表し；ＡＵＣ０−ｔは、０時点〜ｔ時点の血漿濃度−時間曲線下面積を表す。
「結合剤」は、錠剤組成物などの組成物中に成分を一緒に保持するために使用される。いくつかの実施形態では、結合剤は、顆粒を形成するために使用される。好適な結合剤の例としては、限定されるものではないが、スクロースおよびラクトースなどの二糖類；デンプン、微晶質セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖およびそれらの誘導体；キシリトール、ソルビトール、またはマルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポリビドンまたはポビドン）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポリメタクリレートなどの糖アルコールが含まれる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤または溶液結合剤である。液体結合剤の例としては、限定されるものではないが、水、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。いくつかの実施形態では、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースまたはポリエチレングリコールは溶解させてよい。例えば、それらは水に溶解させてよい。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。好適な乾燥結合剤の例としては、限定されるものではないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコールが含まれる。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、結合剤として融解液を使用する融解結合剤である。融解結合剤を用いれば、水性溶媒または有機溶媒の必要はなくなり得る。従って、乾燥工程の必要がなくなり、総処理時間が短縮され、運転コストが軽減され得る。さらに、感水性材料は、造粒のこの非水性法を用いて処理することができる。融解結合剤としては、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポロキサマー、および疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油およびグリセリドを含み得る。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中の本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
用語「生物学的に同等」は、薬学的同等物または薬学的代替物中の有効成分または有効部分が適宜設計された試験で同等の条件下で同じモル用量で投与された場合に薬物作用部位において利用可能となる速度および程度に有意な差が無いことを意味する。実際に、２つの製品は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、または場合により、Ｔｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％の範囲内であれば、生物学的に同等とみなされる。
「嵩密度」は、本明細書で使用する場合、粒子間空隙容積の関与を含め、非タップ粉体サンプルの質量とその体積の比を指す。嵩密度は、単位体積当たりに充填可能な粉体材料の質量を示す。例えば、医薬組成物中に存在する顆粒は、０．５ｇ／ｃｍ３以上の嵩密度を有し得る。
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬組成物の投与後の血中のニラパリブの最大濃度を指す。
用語「癌」には、固形腫瘍および血液系悪性腫瘍の両方が含まれる。癌には、限定されるものではないが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄疾患（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ系疾患（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）が含まれる。
用語「組成物」は、医薬組成物の場合と同様に、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物と他の不活性成分（薬学上許容可能な賦形剤）とを含んでなる医薬品を包含するものとする。このような医薬組成物は、特定の実施形態では、「処方物」および「投与形」と同義である。本発明の医薬組成物としては、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調節錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放性錠剤）、カプセル剤（硬および軟または液体充填軟ゼラチンカプセル剤）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセル中錠剤およびミクロスフェア、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最終投与形に加工する前の本明細書で提供される組成物の原薬ブレンドを包含する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、処方物中のニラパリブを本明細書で提供される組成物の１種類以上の賦形剤とともに含んでなる中間ブレンドまたは組成物を包含する。
「即放」は、胃液と接触すると実質的にすぐに有効薬剤を放出し、約１時間以内に実質的に完全な溶解をもたらす投与形を指す。即放（ＩＲ）成分は、即時放出と呼ぶこともできる。
「Ｄ５０」とは、粒子の５０％が規定の測定値を下回り、粒子の５０％が上回ることを意味する。Ｄ５０は、種々のパラメーター（容量、長さ、数、面積など）を記述するために使用することができる。Ｄ５０は、本明細書で使用する場合、例えば、レーザー／光散乱法または同等のもので測定した際の体積加重中央径を示し、粒子の５０体積％がそれより小さい直径を有し、５０体積％がそれより大きい直径を有する。体積加重Ｄ５０もまた、ある特定のサイズより下の粒子の重量のパーセンテージに関する。例えば、５００ｎｍのＤ５０は、粒子質量の５０％が５００ｎｍ未満の直径であり、粒子質量の５０％が５００ｎｍより大きい直径であることを意味する。粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定することができる。このような技術としては、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ １５０を使用）、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。本明細書に記載の組成物、処方物および方法の目的では、有効粒径は、レーザー／光散乱装置および方法、例えば、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９１０、またはＨｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０を用いて決定されるような体積中央径である。同様に、「Ｄ９０」は、粒子の９０体積％がそれより小さい直径を有し、１０体積％がそれより大きい直径を有する場合の体積加重径であり、「Ｄ１０」は、粒子の１０体積％がそれより小さい直径を有し、９０体積％がそれより大きい直径を有する場合の体積加重径である。室温（１５℃〜３０℃）で約４０ワットの超音波力を用いて１分以内の音波処理後のＤ５０値を表すのが有用である場合がある。このような低出力および短期間は、一般に対象において組成物のｉｎ ｖｉｖｏ性能に悪影響を及ぼさない極めてルーズな凝集塊を崩壊することができる。
「希釈剤」は、圧縮を容易にするかまたは錠剤処方物用の均質なブレンドのために十分な嵩とするために組成物の嵩を増す。本明細書で使用する場合、希釈剤は、「増量剤」と同義である。このような化合物としては、例えば、ラクトース一水和物などのラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アビセル（登録商標）などの微晶質セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファー化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀物固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。１種類以上の希釈剤の組合せも使用可能である。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、希釈剤は、無水ラクトースである。いくつかの実施形態では、希釈剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、希釈剤は、微晶質セルロースである。いくつかの実施形態では、１種類以上の希釈剤は、組成物の脆性に影響を与える。いくつかの実施形態では、１種類以上の希釈剤は、組成物の可塑性に寄与する。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、組成物の脆性を調整するために使用され、第２の希釈剤は、組成物の可塑性を調整するために使用される。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、または第二リン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
「崩壊剤」は、例えば消化管内で水分が固体投与形または錠剤を崩壊させる際に膨潤および溶解し、吸収のための有効成分を放出する。崩壊剤は、錠剤が水と接触した際に、錠剤が急速に分解して小断片となり、溶解を促進することを保証する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。
用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用する場合、治療される疾患または病態の症状の１以上をある程度軽減することが期待される、投与されるニラパリブの十分な量を指す。例えば、本明細書に開示されるニラパリブの投与の結果は、癌の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害副作用なく、疾患の症状に軽減または改善をもたらすのに必要な、本明細書に開示されるような処方物を含む、ニラパリブの量である。用語「治療上有効な量」には、例えば、予防上有効な量が含まれる。「有効量」または「治療上有効な量」は、いくつかの実施形態では、対象ごとに、投与される化合物の代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって変わると理解される。
用語「増強する」(“enhance” or “enhancing”)は、ニラパリブの効力もしくは所望の効果の持続期間の増大もしくは延長、または治療薬の投与の際の結果である任意の有害な症候の減少を指す。よって、本明細書に開示されるニラパリブの効果の増強に関して、用語「増強する」は、本明細書に開示されるニラパリブと併用される他の治療薬の効力または効果の持続期間を増大されるまたは延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用する場合、所望の系において他の治療薬またはニラパリブの効果を増強するために十分なニラパリブまたは他の治療薬の量を指す。患者において使用する場合、この使用のために有効な量は、疾患、障害または病態の重篤度および経過、過去の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、および治療する医師の判断によって異なる。
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、担体などの薬理学的に不活性な成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は一般に、安全、非毒性で、ヒト医薬使用に許容される。賦形剤という場合には、１種類および複数両方のこのような賦形剤を含む。同時に加工される賦形剤も本発明の範囲に包含される。
「増量剤(“Filling agents” or “fillers”)」としては、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
「破砕性」は、より小さな小片へ縮小される固体物質の能力である、砕けやすくなる条件を意味する。破砕性は、特定の固体投与形に関して、１）欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）：追補６．６（公布２００９年６月、公式２０１０年１月）、Friability of Uncoated Tablets（参照０１／２０１０：２０９０７）；２）２００８年１１月５日にhttp://www.std.pmda.go.jp/jpPUB/Data/ENG/jpdata/H201105_jp15_errata.pdfでＭＨＬＷにより公開された正誤表により公式に更新されたＪＰ第十五改正（２００６年３月３１日、The Ministry of Health, Labour and Welfare Ministerial Notification No. 285）に記載されている通りの日本薬局方（ＪＰ）：Ｔｈｅ ＪＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ２６． Ｔａｂｌｅｔ Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ；または３）５．２．３米国薬局方（ＵＳＰ）：＜１２１６＞Ｔａｂｌｅｔ Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ、公式２００９年５月１日、ＵＳＰ ３２に従って評価され得る。以上の参照文献はそれぞれ参照により本明細書の一部とされる。破砕性はまた、適宜、上記に引用されているこれらの参照文献の更新版によって決定してもよい。
「造粒」は、本明細書で使用する場合、錠剤などの医薬投与形の生産を可能とする顆粒として知られるより大きな粒子を提供するために凝集を介して乾燥粉末組成物の粒子を結合させる工程を指す。造粒は、ほとんどの場合、工程に液体を必要とする湿式造粒と液体を必要としない乾式造粒の２つのタイプに分けられる。湿式造粒は、付着による湿潤塊の形成により凝集を促進するために造粒液（結合剤／溶媒）を使用し、乾式造粒は、凝集を促進するためにスラグ化、またはローラー圧縮などの圧縮といった機械的加圧を使用する。ローラー圧縮では、ローラーコンパクターロール間にブレンドを渡すことによってリボンが生産される。ロール圧およびギャップ距離（２つのロールの間で設定される）は、リボン厚に影響を及ぼす重要なパラメーターである。リボン厚は、リボンの粉砕効率に影響を与えるので、造粒の最終粒径の調整に重要である。リボン厚は工程中にカリパスで測定することができる。厚さを測定する１つの方法は、圧縮行程から少なくとも１インチ（２．５４ｃｍ）のリボンの矩形サンプルを得ることである。寸法（長さ、幅、および厚さ）はカリパスまたは他の１０分の１インチ〜１００分の１インチを正確に測定するための他の装置を用いて測定される。測定可能な他のパラメーターはリボン密度であり、リボンサンプルの質量をおよその体積（長さ×幅×厚さ）で割ることにより計算される。
「粒間相」とは、打錠用に調製された顆粒を含んでなり、かつ、顆粒形成前の組成物中の成分または賦形剤を含んでなる、錠剤の粒間相を指す。「粒外相」とは、錠剤の粒外相を指し、顆粒形成後および打錠前に組成物に添加される賦形剤または成分を含んでなる。
「滑沢剤」および「流動化剤」は、材料の付着または摩擦を防止、軽減または阻害する化合物である。理論に縛られるものではないが、流動化剤は、ブレンド中の粉体の付着を防止、軽減または阻害する。例えば、流動化剤は、粒子間摩擦を防止、軽減または阻害することができ、粉体の静電帯電を防止、軽減または阻害することができる。滑沢剤は、粉体が接触する表面への粉体の付着を防止、軽減または阻害することができる。流動化剤および滑沢剤は所望の機能を提供するいずれの化合物であってもよいが、例示的滑沢剤および流動化剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水添大豆油（ステロテックス（登録商標））などの水添植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛）、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロウェット（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコール（例えば、カロワックス（商標））、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ（例えば、サイロイド（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、デンプン（例えば、コーンスターチ）、シリコーンオイル、界面活性剤などが含まれる。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動化剤は、中間メソポーラスシリカ賦形剤である。
本明細書で互換的に使用される場合、用語「患者」または「対象」は、提供される化合物または本明細書に記載の化合物が例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的で本発明に従って投与されるいずれの生物も指す。典型的な対象として、動物が含まれる。用語「動物」は、動物界のいずれのメンバーも指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、いずれの発達段階でもよいが、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、いずれの発達段階でもよいが、非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、限定されるものではないが、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫、および／または蠕虫が含まれる。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作動物、および／またはクローンであり得る。複数の実施形態では、動物は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫などである。複数の実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に罹患している可能性があり、かつ／またはそれらに感受性があり得る。本明細書で使用する場合、「患者集団」または「対象の集団」は、複数の患者または対象を指す。
「薬力学」は、薬物の濃度に対して見られる生物応答を決定する因子を指す。
「薬物動態学」は、薬物の適当な濃度の到達および維持を決定する因子を指す。
「湿気活性化乾式造粒」（ＭＡＤＧ）または「湿潤造粒」とは、水などの液体を使用して結合剤を活性化し、凝集を誘発する造粒のための工程を指す。この工程は粉体粒子の湿式凝集を含み、これは一定量の水などの液体の添加、および湿気吸着または分布によって促進される。湿気吸着または分布は、過剰な湿気の吸収を促進するための、凝集後の湿気吸着材料または吸着剤または吸収剤の添加を含んでなる。好適な湿気吸着材料または吸着剤または吸収剤の例としては、限定されるものではないが、微晶質セルロースまたは二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの実施形態では、吸着剤または吸収剤は、大メソポーラスシリカ賦形剤、ベントナイト、タルク、微晶質セルロース、活性炭、フュームドシリカ、炭酸マグネシウム、または類似の賦形剤である。
「すぐに使える(Ready-to-use)」は、投与前に、例えば、希釈、再構成、滅菌などによって組成物または製品をさらに変化、修飾、または最適化する必要なく使用することができる医薬組成物または医薬品を指す。
「リボン」および「リボン厚」は、ロールまたはローラー圧縮を利用する乾式造粒の一種に関して言及される。ロールまたはローラー圧縮のいくつかの実施形態では、粉体は、重力によって、またはローラーによりかけられる圧縮圧力によって粒子を再配列し、ひいては、得られた材料の高密度化を誘導する２つの逆回転ローラーによるスクリューの手段によって供給される。得られるロールまたはローラー圧縮の材料は「リボン」として知られ、材料の均一かつ連続的な流動がフィーディングシステムにより提供され、所望の「リボン厚」の「リボン」が形成される。リボン厚は、当技術分野で使用される典型的な方法のいずれによって測定してもよい。
粒径分布に関する「安定」または「安定性」は、粒径分布、例えば、Ｄ５０またはＤ９０が、初期時間が定義された後（例えば、粉砕または硬化期間（１〜３週間）後）に実質的に（５０％を超えて）変化しないことを意味する。例えば、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（１５℃〜２５℃）で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで有効粒径に５０％を超える増大を示さない。ニラパリブ分解に関して「安定」または「安定性」は、不純物または分解産物の数が、初期時間が定義された後に実質的に（５０％を超えて）変化しないことを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、室温（１５℃〜２５℃）で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、初期時間指定時の不純物レベルに比べて、ほぼ０．１重量％を超える個々のレベルでニラパリブ分解不純物を生じない。
固体投与形を含む組成物に関する「保存」は、薬物を保持するまたは含有することが意図され、かつ、それと直接接触される、または接触され得る物品である、薬学的使用のためのいずれの容器システムまたはタイプでの保存も意味する。特定の保存条件において、容器は、その保存寿命にわたって投与形の品質に低下を生じ得る因子（例えば、温度、光）からの十分な保護を投与形に提供すべきである。保存は、ブリスター（例えば、その一層が個用量を含有するように成形された二層からなる多用量容器）、ボトル（例えば、多少とも顕著な頚と通常は平底を備えた容器）、単回用量容器（例えば、固体、半固体または液体調製物の単回用量用の容器）、ストリップ（例えば、通常ミシン目とともに提供される、固体または半固体調製物の単回用量を含有するのに好適な二層からなる多回用量容器）、バッグ（例えば、底部でおよび側面で封止により閉鎖され、意図される使用によって、上部は材料の融合により閉鎖されてもよい、可撓性材料からなる、平底を備えても備えなくともよい、表面からなる容器）、または蓋のないディッシュで行ってもよい。
用語「対象」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味して使用される。患者および対象という用語は互換的に使用され得る。
「錠剤」は、本明細書で使用する場合、ニラパリブなどの原体または医薬、および本明細書に記載の賦形剤のいずれか１つといった特定の賦形剤の粒子が一緒に加圧された、圧縮された、または押し出された投与形を指す。錠剤は、円形、またはフラットオーバルもしくは円柱形などの細長い形状を含む、様々な形状で作製することができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、好適な打錠機またはダイを用いた直接打錠から作製される。いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮装置に取り付けられた好適な鋳型を用いた注型またはまたは圧縮成形から作製される。いくつかの実施形態では、錠剤は、限定されるものではないが、流動床または高剪断造粒またはローラー圧縮などの造粒とその後の圧縮から作製される。いくつかの実施形態では、錠剤は、ペーストの鋳型への、またはある長さに切断される押出成形物への押出から作製される。いくつかの実施形態では、錠剤は、固体錠剤である。
「治療上有効な量」または「有効量」は、薬理学的効果を達成するための医薬の量である。用語「治療上有効な量」には、例えば、予防上有効な量を含が含まれる。ニラパリブの「有効量」は、過度の有害副作用なく所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するために必要な量である。有効量のニラパリブは、特定の患者および疾患に応じて当業者により選択される。「有効量」または「治療上有効な量」は、ニラパリブの代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって変わり得ると理解される。本明細書で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または病態の症状の改善または軽減とは、永続的であれ一過性であれ、持続性であれ一時的であれ、化合物または組成物の投与によるまたは投与に関連する重篤度の軽減、発症の遅延、進行の緩徐化、または持続期間の短縮を指す。
用語「ｔｍａｘ」は、医薬組成物の投与後にＣｍａｘが達成された際の時間（時間）を指す。
用語「治療(“treat,” “treating” or “treatment”)」には、本明細書で使用する場合、疾患もしくは病態、例えば、癌の症状の緩和、減退もしくは改善、さらなる症状の予防、症状の基礎にある代謝的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは病態の阻害、例えば、疾患もしくは病態の発症の阻止、疾患もしくは病態の軽減、疾患もしくは病態の退縮の誘導、疾患もしくは病態により引き起こされる状態の軽減、または予防的および／もしくは治療的いずれかの疾患もしくは病態の症状の停止が含まれる。
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、下記の詳細な説明から明らかとなる。詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しつつ、単に例示として示されることが理解されるべきである。
ニラパリブ処方物
本発明は、望ましい崩壊プロファイル、薬物動態的特徴、流動特性、および／または良好な保存安定性を有するニラパリブの改善された投与形を提供する必要を認識する。加えて、このような改善された投与形は、治療方法（例えば、癌を治療する方法）において有用であり得る。
本発明は、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤を含んでなる固体で経口投与可能な医薬組成物の調製方法、ならびに疾患の予防および／または治療のためのその使用に関する。本発明は、例えば、有利な保存安定性および崩壊特性を示す望ましい薬物動態的特徴を有するニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の固体投与形に関する。
ニラパリブは、下記の構造を有する。
Figure 2020535158
ニラパリブは、経口利用可能な選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。トシル酸ニラパリブ一水和物の化学名は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール７−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホナート水和物（１：１：１）であり、それは下記の化学構造を有する。
Figure 2020535158
ニラパリブの実験分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は５１０．６１である。トシル酸ニラパリブ一水和物原体は、白色〜灰白色の非吸湿性結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、ｐＫａ９．９５未満でｐＨ非依存性であり、生理学的ｐＨ範囲で水性遊離塩基溶解度は０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬである。
ニラパリブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびマウス異種移植モデルで腫瘍細胞を選択的に死滅させる選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害は、修復不能な二本鎖破断（ＤＳＢ）、誤りがちな(error-prone)ＤＮＡ修復経路の使用、結果としてのゲノムの不安定性、最終的には細胞死をもたらす。加えて、自己ポリＡＤＰ−リボシル化(autoparylation)の抑制の結果として遺伝子傷害部に捕捉されたＰＡＲＰは、細胞傷害に寄与し得る。
ニラパリブ、商標ＺＥＪＵＬＡ（登録商標）は、白金に基づく化学療法に対する完全または部分奏功の後に再発性上皮卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する成人患者の維持または治療に適応となる。各ＺＥＪＵＬＡカプセル剤は、１００ｍｇのニラパリブ（トシル酸塩一水和物として）を含有する。硬カプセル剤は、黒いインクで「１００ｍｇ」と印刷された白いボディと白いインクで「ニラパリブ」と印刷された紫のキャップを備え得る。単剤療法としてのＺＥＪＵＬＡの現行推奨用量は、１日１回経口服用される３個の１００ｍｇカプセル剤、総一日用量３００ｍｇ相当である。
本明細書では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含有する経口組成物が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、癌などの障害または病態の治療のための約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％のニラパリブと薬学上許容可能な担体を含み、ニラパリブは薬学上許容可能な担体中に分布している。いくつかの実施形態では、経口組成物は、癌などの障害または病態の治療のための約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のニラパリブと薬学上許容可能な担体を含み、ニラパリブは薬学上許容可能な担体中に実質的に均一に分布している。いくつかの実施形態では、経口組成物は、癌などの障害または病態の治療のための約３５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％のニラパリブと薬学上許容可能な担体を含み、ニラパリブは薬学上許容可能な担体中に実質的に均一に分布している。
複数の実施形態では、経口組成物は、錠剤である。
いくつかの実施形態では、障害または病態は、癌、例えば、卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、その薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約５２５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４２５ｍｇ〜約５２５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約５２５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。例えば、医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなり得る。例えば、医薬組成物は、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなり得る。
処方物は、ニラパリブを含む１種類以上の成分を含んでなり得る。これらの成分は合わされて顆粒を形成することができ、次に、これらの顆粒が打錠される。
ニラパリブは、薬学上許容可能な塩として処方物中に存在し得る。例えば、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物であり得る。
例示的処方物には、本明細書に記載のものが含まれる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、２０３．５ｍｇのラクトース一水和物、２０３．５ｍｇの微晶質セルロース、４０．０ｍｇのクロスポビドン、および２０．０ｍｇのポビドンと、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、２０．４重量％のラクトース一水和物、２０．４重量％の微晶質セルロース、４．０重量％のクロスポビドン、および２．０重量％のポビドンと、粒外相のための４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、１９３．５ｍｇのラクトース一水和物、１９３．５ｍｇの微晶質セルロース、４０．０ｍｇのクロスカルメロース、および４０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、５．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、１９．４重量％のラクトース一水和物、１９．４重量％の微晶質セルロース、４．０重量％のクロスカルメロース、および４．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース相のための４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、１７８．５ｍｇのラクトース一水和物、１７８．５ｍｇの微晶質セルロース、４０．０ｍｇのクロスポビドン、４０．０ｍｇのポビドン、および２５．０ｍｇの二酸化ケイ素と、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスポビドン、１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、１７．９重量％のラクトース一水和物、１７．９重量％の微晶質セルロース、４．０重量％のクロスポビドン、４．０重量％のポビドン、および２．５重量％の二酸化ケイ素と、粒外相のための４．０重量％のクロスポビドン、１．０重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、２０１．０ｍｇの微晶質セルロース、２０１．０ｍｇの第二リン酸カルシウム、４０．０ｍｇのクロスポビドン、２０．０ｍｇのポビドン、および５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、２０．１重量％の微晶質セルロース、２０．１重量％の第二リン酸カルシウム、４．０重量％のクロスポビドン、２．０重量％のポビドン、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、２０１．０ｍｇの微晶質セルロース、２０１．０ｍｇのマンニトール、４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２０．０ｍｇのヒドロキシルプロピルセルロース、および５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、５．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、２０．１重量％の微晶質セルロース、２０．１重量％のマンニトール、４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、２．０重量％のヒドロキシルプロピルセルロース、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、２０１．０ｍｇの微晶質セルロース、２０１．０ｍｇのマンニトール、４０．０ｍｇのクロスポビドン、２０．０ｍｇのポビドン、および５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素、および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。一つの実施形態では、例示的ニラパリブ処方物は、粒間相のための４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物、２０．１重量％の微晶質セルロース、２０．１重量％のマンニトール、４．０重量％のクロスポビドン、２．０重量％のポビドン、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、粒外相のための４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素、および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでなる。
ニラパリブ錠剤組成物
例示的賦形剤を含む例示的錠剤組成物が本明細書に記載される。
複数の実施形態では、本発明は、ニラパリブを、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブで含んでなる錠剤組成物を特徴とし、ここで、錠剤は、粒間相と粒外相を含んでなり、かつ、（ａ）粒間相の少なくとも１つの成分は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、または滑沢剤であり；かつ／または（ｂ）粒外相の少なくとも１つの成分は、崩壊剤、流動化剤、または滑沢剤である。
別の側面において、ニラパリブを、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブで含んでなる錠剤組成物が提供され、ここで、錠剤は、粒間相と粒外相を含んでなる。
複数の実施形態では、錠剤組成物は、ニラパリブをニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で含んでなる。複数の実施形態では、錠剤組成物は、トシル酸ニラパリブ一水和物を約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量でを含んでなる。複数の実施形態では、錠剤組成物は、トシル酸ニラパリブ一水和物を錠剤組成物の約４０〜５０重量％の量で含んでなる。
複数の実施形態では、粒間相は、希釈剤（例えば、第１の希釈剤）を錠剤組成物の約７．５〜１５％、約８〜１４％、または約９〜１１重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、第２の希釈剤を錠剤組成物の約２５〜４０％、約３０〜４０％、または約３０〜３５重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、結合剤を錠剤組成物の約１〜３重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、崩壊剤を錠剤組成物の約０．１〜２％または約０．５重量％〜１．５重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、流動化剤、吸着剤、または吸収剤を錠剤組成物の約１〜５％または約２〜４重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒間相は、滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、崩壊剤(distintegrant)を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、流動化剤または吸着剤または吸収剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。複数の実施形態では、粒外相は、滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる。
本明細書では、一つの側面において、ａ）それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ；ｂ）ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムから選択される第１の希釈剤；ｃ）ステアリン酸マグネシウム；ｄ）微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびにｅ）ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される結合剤を含んでなる錠剤組成物が開示される。
本明細書では別の側面において、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）約８〜１４％の第１の希釈剤；
（ｉｉｉ）約３０〜４０％の第２の希釈剤；
（ｉｖ）約１〜３％の結合剤；
（ｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖｉ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる錠剤組成物が開示される。
本明細書では別の側面において、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）約９〜１１％の第１の希釈剤；
（ｉｉｉ）約３０〜４０％の第２の希釈剤；
（ｉｖ）約１〜３％の結合剤；
（ｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖｉ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる錠剤組成物が開示される。
本明細書では別の側面において、錠剤を含んでなる組成物であって、
錠剤が、重量％で、下記成分：
（ａ）粒間部分に
（ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
（ｉｉ）約９〜４０％の希釈剤；
（ｉｉｉ）約１〜３％の結合剤；
（ｉｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｖ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｖｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
（ｂ）粒外部分に
（ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
（ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
を含んでなる、組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、ラクトースは、無水、一水和物、結晶性、または噴霧乾燥品である。いくつかの実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。
いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、加工されている（例えば、噴霧乾燥ラクトース一水和物）。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、加工されていない（例えば、粉末ラクトース一水和物）。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、結晶性である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。
いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、微晶質セルロースである。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトースであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はラクトース一水和物であり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は第二リン酸カルシウムであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤は微晶質セルロースであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤はＨＰＭＣである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はポリエチレンオキシドであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
複数の実施形態では、第１の希釈剤はＨＰＭＣであり、第２の希釈剤はマンニトールである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はＨＰＭＣであり、第２の希釈剤はラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。複数の実施形態では、第１の希釈剤はＨＰＭＣであり、第２の希釈剤は微晶質セルロースである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はＨＰＭＣであり、第２の希釈剤はポリエチレンオキシドである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はデンプンであり、第２の希釈剤はデンプンである。複数の実施形態では、第１の希釈剤はＨＰＭＣであり、第２の希釈剤は第二リン酸カルシウムである。
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動化剤は、中間メソポーラスシリカである。いくつかの実施形態では、中間メソポーラスシリカは、サイロイドＦＰ−２４４を含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、吸着剤として大メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、大メソポーラスシリカ賦形剤は、水を吸収する。いくつかの実施形態では、組成物は、流動化剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、中間メソポーラスシリカは、サイロイドＦＰ−２４４を含んでなる。いくつかの実施形態では、組成物は、吸着剤としてベントナイト、タルク、微晶質セルロース、木炭、フュームドシリカ、炭酸マグネシウム、または類似の賦形剤などの付加的賦形剤をさらに含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
複数の実施形態では、組成物は、ポビドン（ＰＶＰ）である結合剤を含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、崩壊剤（distintegrant）をさらに含んでなる。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）である。複数の実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる。
複数の実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である結合剤を含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、崩壊剤（distintegrant）をさらに含んでなる。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）である。複数の実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる。
複数の実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である結合剤を含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、崩壊剤（distintegrant）をさらに含んでなる。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。複数の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）である。複数の実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。複数の実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、粒間相をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、二酸化ケイ素を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、粒間相は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、およびポビドンを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤もしくは吸収剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤または流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる。
いくつかの実施形態では、粒間相は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒間相は、ニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
いくつかの実施形態では、組成物は、粒外相をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、クロスポビドンを含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相は、クロスカルメロースを含んでなる。
いくつかの実施形態では、粒外相は、二酸化ケイ素を含んでなる。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約３０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約４０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約４０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約４０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約４０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブの薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微晶質セルロースは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムなどの第１の希釈剤は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、無水、一水和物、結晶性、または噴霧乾燥品である。いくつかの実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの希釈剤は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約１０〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、クロスポビドンまたはクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンまたはクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンおよびクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンまたはクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンおよびクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンまたはクロスカルメロースなどの崩壊剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースは、クロスカルメロースナトリウムである。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの流動化剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相または粒外相中のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１〜２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
また、別の側面において、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブと、ｂ）二酸化ケイ素とを含んでなる錠剤組成物が提供され、ここで、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、流動特性の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、引張強度、硬度、および／または粒間材料の結合を改善する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、組成物の付着または粘着を軽減するなどの、直接打錠されるニラパリブを含んでなる組成物の特性を改善する。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、粒間相中に存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒間相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、粒外相中に存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１〜２．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
粒間相／粒外相分布
いくつかの実施形態では、粒間相成分と粒外相成分の分布は、望ましい崩壊プロファイルを提供する。別の側面において、本明細書では、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる錠剤組成物が提供され、ここで、錠剤は、粒間相と粒外相をさらに含んでなり；かつ、錠剤は、下記：ａ）粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；およびｂ）粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であることのうちの少なくとも１つを有する。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約６０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約６５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約７０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約７５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、または約９８重量％である。
いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約４５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約４０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約３５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約３０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約２５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約２０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６．０重量％、約６．５重量％、約７．０重量％、約７．５重量％、約８．０重量％、約８．５重量％、約９．０重量％、約９．５重量％、約１０．０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、または約５０重量％である。
薬力学
ニラパリブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２酵素をそれぞれ３．８ｎＭ（０．８２ｎｇ／ｍＬ）および２．１ｎＭ（０．６７ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０で阻害する。ニラパリブは、細胞内ＰＡＲＰ活性を４ｎＭ（１．２８ｍｇ／ｍＬ）のＩＣ５０および５０ｎＭ（１６ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ９０で阻害する。腫瘍モデルにおける５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブの単回用量は、＞９０％のＰＡＲＰ阻害をもたらし、毎日の投与で腫瘍退縮を生じた。５０ｍｇ／ｋｇの用量で、６時間で約４５６７ｎｇ／ｍＬの腫瘍濃度が達成され、これはＰＡＲＰのＩＣ９０を超え、腫瘍退縮を生じた。この同じモデルで、７５ｍｇ／ｋｇ用量のニラパリブは腫瘍退縮を生じず、投与を５０ｍｇ／ｋｇ用量のニラパリブに切り替えると腫瘍退縮が達成された。
本明細書で使用する場合、絶食ヒト薬物動態試験には、単回用量絶食ヒト薬物動態試験と多回用量絶食ヒト薬物動態試験の両方を含む。多回用量絶食ヒト薬物動態試験は、ＦＤＡガイダンス文書および／または類似のＥＭＥＡガイドラインに従って実施する。定常状態値の薬物動態パラメーターは、多回用量絶食ヒト薬物動態試験から直接決定されてもよいし、または好都合には標準法またはＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３以上などの業界標準ソフトウエアを用いた単回用量データの推定によって決定されてもよい。
いくつかの実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の１日１回経口投与は、６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の１日１回経口投与は、６００ｎｇ／ｍＬ、６２５ｎｇ／ｍＬ、６５０ｎｇ／ｍＬ、６７５ｎｇ／ｍＬ、７００ｎｇ／ｍＬ、７２５ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、７７５ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、８２５ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、８７５ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、９２５ｎｇ／ｍＬ、９５０ｎｇ／ｍＬ、９７５ｎｇ／ｍＬまたは１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の１日１回経口投与は、８０４ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の１日１回経口投与は、０．５〜６時間で平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の１日１回経口投与は、約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、または６時間で平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、等量のニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約５０％〜約１５０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約６０％〜約１４０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約７０％〜約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８０％〜約１２０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、または約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＣｍａｘは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８５％、または約１０５％である。
いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、等量のニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約５０％〜約１５０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約６０％〜約１４０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約７０％〜約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約８０％〜約１２０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約８０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＣｍａｘの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、または約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−ｔは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−ｔの約８５％、または約１０５％である。
いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、等量のニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約５０％〜約１５０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約６０％〜約１４０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約７０％〜約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約８０％〜約１２０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約８０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、または約１３０％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、ニラパリブを含んでなる錠剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、ニラパリブを含んでなるカプセル剤のＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙの約８５％、または約１０５％である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの絶対バイオアベイラビリティは、約６０〜９０％である。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの絶対バイオアベイラビリティは、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの絶対バイオアベイラビリティは、約７３％であり得る。
いくつかの実施形態では、高脂肪食の並行投与は、本明細書に記載の用量の投与後の本明細書に記載のニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼさない。例えば、高脂肪食の並行投与は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇの用量のニラパリブの投与後の本明細書に記載のニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼし得ない。
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ヒト対象への投与後にヒト血漿に対するタンパク質結合が中等度である。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％がヒト血漿に対してタンパク質結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約８３％がヒト血漿に対してタンパク質結合する。
いくつかの実施形態では、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ〜約２０００Ｌである。例えば、投与ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ、５５０Ｌ、６００Ｌ、６５０Ｌ、７００Ｌ、７５０Ｌ、８００Ｌ、８５０Ｌ、９００Ｌ、９５０Ｌ、１０００Ｌ、１１００Ｌ、１２００Ｌ、１３００Ｌ、１３５０Ｌ、１４００Ｌ、１４５０Ｌ、１５００Ｌ、１６００Ｌ、１７００Ｌ、１８００Ｌ、１９００Ｌまたは２０００Ｌである。例えば、投与ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１２２０Ｌであり得る。例えば、癌を有するヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１０７４Ｌであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４０〜６０時間である。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間または６０時間であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４８〜５１時間であり得る。例えば、ニラパリブの投与後の本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４８時間、４９時間、５０時間または５１時間であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時である。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時、１１Ｌ／時、１２Ｌ／時、１３Ｌ／時、１４Ｌ／時、１５Ｌ／時、１６Ｌ／時、１７Ｌ／時、１８Ｌ／時、１９Ｌ／時または２０Ｌ／時であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物において提供されるニラパリブの投与後のニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１６．２Ｌ／時であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処方物は、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内、または９０分以内に組成物からのニラパリブの放出をもたらす。他の実施形態では、治療上有効な量のニラパリブが組成物から１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内、または９０分以内に放出される。いくつかの実施形態では、組成物は、ニラパリブの即放をもたらすニラパリブ錠剤処方物を含んでなる。いくつかの実施形態では、組成物は、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内、または９０分以内にニラパリブの即放をもたらすニラパリブ錠剤処方物を含んでなる。
本明細書に記載のニラパリブ処方物および投与形は、定常状態で約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌのニラパリブ血漿レベルＣｍｉｎをもたらし得る薬物動態プロファイルを示す。一つの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ処方物は、定常状態で約２５ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの次用量直前血漿レベル（Ｃｍｉｎ）をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ処方物は、定常状態で約４０ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ血漿レベルをもたらす。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ処方物は、定常状態で約５０ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ血漿レベルをもたらす。
本明細書に記載のニラパリブ処方物は、個々の患者の臨床病態、投与の部位および方法、投与計画、ならびに医師に知られている他の因子を考慮し、適正診療規範に従って投与(administered and dosed)される。ヒト療法において、本明細書に記載の投与形は、ニラパリブの血漿レベルＣｍａｘの上昇に関連する副作用を軽減しつつ、定常状態で血漿中少なくとも１０ｎｇ／ｍｌまたは一般には少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌという治療上有効な量のニラパリブを維持するニラパリブ処方物を送達する。
いくつかの実施形態では、投与されたニラパリブの約９５重量％超；または約９０重量％超；または約８０重量％超；または約７０重量％超が投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、または２４時間以内に血流中に吸収される。
ニラパリブ濃度／量
本明細書に記載の方法および組成物により、本明細書に記載の所望の崩壊の特徴および標的薬物動態プロファイルを達成する処方物が作製できる。例えば、これらの結果を達成することが本明細書に記載されている製造方法および組成物を用い、錠剤において、治療上有効な用量のニラパリブが１日１回、２回または３回投与することができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、約２０〜８０ｗｔ％、４５〜７０ｗｔ％、４０〜５０ｗｔ％、４５〜５５ｗｔ％、５０〜６０ｗｔ％、５５〜６５ｗｔ％、６０〜７０ｗｔ％、６５〜７５ｗｔ％、７０〜８０ｗｔ％、または４０〜６０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、錠剤核の重量（例えば、粒間成分と粒外成分の重量を合わせたもの）の約４０〜６０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、総錠剤重量（例えば、粒間成分と粒外成分とコーティングの重量を合わせたもの）の約４０〜６０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、錠剤核（例えば、粒間成分と粒外成分の重量合わせたもの）の約４０〜５０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、総錠剤重量（例えば、粒間成分と粒外成分とコーティングの重量を合わせたもの）の約４０〜５０ｗｔ％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約７０重量％、約５重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約７０重量％、約１５重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約７０重量％、約２５重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約３５重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約４５重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約５５重量％〜約７０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約６５重量％〜約７０重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約６５重量％、約５重量％〜約６５重量％、約１０重量％〜約６５重量％、約１５重量％〜約６５重量％、約２０重量％〜約６５重量％、約２５重量％〜約６５重量％、約３０重量％〜約６５重量％、約３５重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６５重量％、約４５重量％〜約６５重量％、約５０重量％〜約６５重量％、約５５重量％〜約６５重量％、または約６０重量％〜約６５重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約４５重量％〜約６０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、または約１重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約２５重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約３５重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約５５重量％〜約６０重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約５５重量％、約５重量％〜約５５重量％、約１０重量％〜約５５重量％、約１５重量％〜約５５重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５５重量％、約３０重量％〜約５５重量％、約３５重量％〜約５５重量％、約４０重量％〜約５５重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約５０重量％〜約５５重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４５重量％、または約４０重量％〜約４５重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４０重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、または６０重量％のニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１９．１６重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約３８．３２重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約４７．８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５７．４８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約７６．６４重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物の濃度を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約７９．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約３１８．８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約４７８．０ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物の量を有する。
薬学上許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物に使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学上許容可能な塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。いつくかの場合、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩の形態を含んでなる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびその立体異性体または互変異性体が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸一水和物塩が含まれる。
付加的な薬学上許容可能な賦形剤
いくつかの側面において、本明細書に開示される医薬組成物は、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤は、約０．１〜９９重量％の量で存在する。本明細書に開示される医薬組成物の目的で、例示的な薬学上許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香味剤、流動化剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、バッファー、着色剤および甘味剤またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例としては、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、イナゴマメ(ceratonia)、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、コーンスターチ、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
種々の有用な増量剤または希釈剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ Ｃａ（商標））、無水第二リン酸カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、セルロース粉末（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ化微晶質セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ ｆｉｎｅ Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ ＭＤ １０ ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７−２２４３ ＬＶＡ（商標）、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７−２５８７（商標）、Ｓｅｎｔｒｙ Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファー化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
様々な有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ Ｔｙｌｏｓｅ ＣＢ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）） アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ８８（商標））、ケイ化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ Ｗｈｉｔｅ（商標））またはα化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、場合により、約０．１〜９９重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、場合により、約０．１〜５０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、場合により、約０．１〜１０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
様々な有用な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５（商標））、水添ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ １２９３（商標））、水添植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋｌ ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０ Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａ Ｄ−１８０３ Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で公知のようなその他のものが含まれる。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
様々な有用な流動化剤としては、限定されるものではないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、流動化剤は、場合により、約０〜１５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、流動化剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動化剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
薬学上許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、医薬投与形において使用するのに好適な非イオン性およびイオン性両方の界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の１以上を含み得る。様々な有用な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ナトリウム、モノラウリン酸ナトリウム、モノパルミチン酸ナトリウム、モノステアリン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタンの他のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシンオイル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００およびそれらの混合物のような任意の他の市販の同時加工界面活性剤が含まれる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、場合により、約０〜５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
例示的錠剤組成物
例示的錠剤組成物としては、本明細書の実施例１および２に記載の処方物１〜６が含まれる。さらに他の例示的組成物として表１〜１２に記載されるものを含むことができ、ここで、総錠剤核重量は、粒間成分と粒外成分の重量を合わせたものを含んでなる。
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約４７８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表１に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物７である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物８である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物９である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約４７８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表２に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１０である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１１である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１２である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約４７８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表３に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１３である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１４である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１５である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約４７８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表４に記載のいずれかの処方物である。実施形態では、錠剤組成物は処方物１６である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１７である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１８である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約３１８．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表５に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物１９である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２０である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２１である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約３１８．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表６に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２２である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２３である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２４である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約３１８．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表７に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２５である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２６である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２７である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約３１８．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表８に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２８である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物２９である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３０である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約１５９．３ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表９に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３１である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３２である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３３である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約１５９．３ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表１０に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３４である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３５である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３６である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約１５９．３ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表１１に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３７である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３８である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物３９である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、錠剤組成物は、約１５９．３ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる表１２に記載のいずれかの処方物である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物４０である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物４１である。複数の実施形態では、錠剤組成物は処方物４２である。
Figure 2020535158
複数の実施形態では、本明細書に記載の処方物１〜４２中のいずれの賦形剤も変更可能である。例えば、希釈剤２の量が変更可能である（例えば、約７．５〜１５ｗｔ％または約９〜１１ｗｔ％）。よって、処方物１ａ〜４２ａのそれぞれは希釈剤２を約７．５〜１５ｗｔ％の量で含んでなるが、それ以外の点では各処方物１〜４２と同一である。同様に、処方物１ｂ〜４２ｂのそれぞれは希釈剤２を約９〜１１ｗｔ％の量で含んでなるが、それ以外の点では各処方物１〜４２と同一である。
なおさらなる実施形態では、本明細書に記載のいずれかの錠剤組成物（例えば、処方物１〜４２のいずれか）は、コーティング層（例えば、本明細書に記載のいずれかのコーティング）をさらに含んでなる。
崩壊
崩壊は、経口投与形、例えば、錠剤の品質の指標である。一般に、薬局方（例えば、米国薬局方、英国薬局方、インド薬局方）は、それら独自の標準セットを備え、崩壊試験を明示している。いくつかの国際事業体の薬局方は、医薬品規制調和国際会議(International conference on Harmonization)（ＩＣＨ）によって調和が図られており、互換的である。崩壊試験は、固体経口投与形が完全に崩壊するのにかかる時間を見出すために実施される。崩壊時間は品質の指標となり得る。これは、例えば、崩壊事象が、錠剤によって運ばれる有効材料の放出の律速段階であるからである。崩壊時間が遅すぎれば、次に有効成分の放出が遅すぎることになり、従って、摂取された際に身体への活性の提供速度におそらく影響を及ぼし得ることを意味する。逆に、崩壊が早すぎれば、逆のことが言える。
崩壊試験は、崩壊装置を使用して実施される。薬局方が異なれば若干異なるが、この装置の基本構造および動作は一般に同じである。典型的な試験に従う。この装置は、透明なポリビニルまたは他のプラスチック物質から製造されたバスケットからなる。この装置は一般に、同じバスケット内に直径の等しい試験管セットを備え、均一なメッシュサイズのステンレス鋼製のワイヤメッシュがこれらの試験管のそれぞれに固定されている。投与形の完全な浸漬を可能とするために小さな金属ディスクを使用してもよい。バスケットラックアセンブリ全体が、バスケットラックアセンブリの頂点に固定された往復モーターによって動かせる。このアセンブリ全体を、崩壊試験を実施する媒体が入った容器に浸漬させる。容器には液体媒体の温度を所望の温度に調節するためのサーモスタットが設けられている。
各投与形の崩壊試験は薬局方に示されている。典型的なタイプの投与形にはいくつかの一般試験が存在する。投与形のタイプとそれらの崩壊試験のいくつかは次の通りである：（１）非コーティング錠剤−試験は媒体として蒸留水、３７＋／−２Ｃ、毎分２９〜３２サイクルを使用し得る；試験は１５分後に完了する。サイクルの終了時に触知可能な核が無い場合（少なくとも５個の錠剤またはカプセル剤について）および浸漬ディスクに塊が粘着していない場合が許容される。（２）コーティング錠剤−同じ試験手順を採用し得るが、操作時間は３０分である。（３）腸溶コーティング／胃耐性錠剤−試験をまず蒸留水中で行い（室温で５分間；ＵＳＰ（ＢＰおよびＩＰについては蒸留水なし））、次に、０．１Ｍ ＨＣＬ（最大２時間；ＢＰ）または人工胃液(Stimulated gastric fluid)（１時間；ＵＳＰ）、次いで、リン酸バッファー、ｐＨ６．８（１時間；ＢＰ）または酵素を含まない人工腸液(Stimulated intestinal fluid)（１時間；ＵＳＰ）中で試験する。（４）チュアブル錠−崩壊試験（ＢＰおよびＩＰ）、４時間（ＵＳＰ）を免除。実例として数例がある。
例示的崩壊試験は、標準的なＵＳＰ＜７０１＞試験装置を使用する。底にステンレス鋼メッシュを含む６つの崩壊テスタースロットに錠剤各１個を入れる。これらの錠剤の上に磁気センサーを置く。スロットを含むバスケットを、３７Ｃの水の制御温浴に浸漬した。このバスケットはこの温浴中で毎分２９〜３２回上下に動く。錠剤が完全に崩壊すると、錠剤上のセンサーはメッシュと接触する。センサーは自動的に、錠剤が崩壊した時間を記録する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約３００秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約２００秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約１５０秒の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、約１２０秒、約１３０秒、約１４０秒、約１５０秒、約１６０秒、約１７０秒、約１８０秒、約１９０秒、約２００秒、約２１０秒、約２２０秒、約２３０秒、約２４０秒、約２５０秒、約２６０秒、約２７０秒、約２８０秒、約２９０秒、または約３００秒の崩壊時間を有する。
安定性
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも約３０日、６０日、９０日、６か月、１年、１８か月、２年、３年、４年、または５年間、粒径分布に関して安定であり、例えば、医薬組成物の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、９０％、９５％、または１００％が粒径分布に関して安定である。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に５０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に６０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に７０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に８０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に９０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）で約３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に９５％を超える増大を示さない。
いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に５０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に６０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に７０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に８０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に９０％を超える増大を示さない。いくつかの実施形態では、固体経口投与形における本明細書に記載の安定なニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃で３、６、９、１２、２４または３６か月の保存まで、有効粒径に９５％を超える増大を示さない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも約３０日、６０日、９０日、６か月、１年、１８か月、２年、３年、４年、または５年間、化合物変性に関して安定であり、例えば、医薬組成物中の有効医薬の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、９０％、９５％、または１００％が安定である。安定性は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物中のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の約８０％〜１００％（例えば、約９０％〜１００％または９５〜１００％）が、少なくとも約３０、６０、９０、１８０、３６０、５４０、または７２０日間、例えば、９０日を超えて安定である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％（例えば、約９５％）が、３０日以上、化合物変性に関して安定である。各場合において、安定性は、ＨＰＬＣまたは当技術分野で公知の他の方法によって測定され得る。固体投与形の化学的保存安定性を評価するための方法は、文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90;およびS. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)参照。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬品は、保存条件（例えば、室温）下で少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約２４か月、または少なくとも約３６か月のいずれかの期間にわたって化合物分解に関して安定である（例えば、３０％未満の分解、２５％未満の分解、２０％未満の分解、１５％未満の分解、１０％未満の分解、８％未満の分解、５％未満の分解、３％未満の分解、２％未満の分解、または５％未満の分解）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約１週間の期間にわたって化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約１か月の期間にわたって化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約３か月の期間にわたって化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約６か月の期間にわたって化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約９か月の期間にわたって化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約１２か月の期間にわたって化合物分解に関して安定である。
加速経時条件下を含む保存中の固体投与形の化学安定性を評価するための方法は、文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90;およびS. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)参照。保存中の固体投与形の化学安定性は、医薬品規制調和国際会議(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)（ＩＣＨ）または世界保健機関（ＷＨＯ）によっても規定され得る。
医薬組成物を使用および／または保存することを意図する世界の地域によって、安定性試験は、その国の気候条件に応じて実施され得る。世界は一般に５つの異なる地帯に分けられる：温帯、地中海／亜熱帯、高温乾燥、高温湿潤／熱帯、および高温／高湿。当業者は特定の気候帯で試験するための適当な条件を決定することができる。
本明細書では、一つの側面において、錠剤を含んでなる組成物であって、錠剤が、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物が提供され；ここで、錠剤は、下記のうちの少なくとも１つを有する：ａ）錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が０．２重量％未満であること；ｂ）４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が０．２重量％未満であること；およびｃ）４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が０．２重量％未満であること。
いくつかの実施形態では、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
いくつかの実施形態では、錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、５℃での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の日に１種類以上の分解産物、例えば、１種類以上のニラパリブ分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物、例えば、１種類以上のニラパリブ分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、３０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物、例えば、１種類以上のニラパリブ分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後の１種類以上の分解産物、例えば、１種類以上のニラパリブ分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
いくつかの実施形態では、ニラパリブの１種類以上のまたは全部の不純物または分解産物の量は、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．２ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜０．９５ｍｇ、０．９ｍｇ〜１．１５ｍｇ、１．１ｍｇ〜１．３５ｍｇ、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、１．７５〜１．９５ｍｇ、１．９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、２．１ｍｇ〜２．３５ｍｇ、２．３ｍｇ〜２．５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、２．７ｍｇ〜３．０ｍｇ、２．９ｍｇ〜３．１５ｍｇ、３．１ｍｇ〜３．３５ｍｇ、３．３ｍｇ〜３．５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、３．７ｍｇ〜４．０ｍｇ、４．０ｍｇ〜４．５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、５．０ｍｇ〜５．５ｍｇ、５．５ｍｇ〜６．０ｍｇ、６．０ｍｇ〜６．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜７．０ｍｇ、７．０ｍｇ〜７．５ｍｇ、７．５ｍｇ〜８．０ｍｇ、８．０ｍｇ〜８．５ｍｇ、８．５ｍｇ〜９．０ｍｇ、９．０ｍｇ〜９．５ｍｇ、または９．５ｍｇ〜１０．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブの１種類以上のまたは全部の不純物または分解産物の量は、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．９ｍｇ、２．ｍｇ、２．３ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、もしくは１０．０ｍｇであるか、またはそれ未満である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、５℃での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、３０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量未満％である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に１種類以上の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、５℃での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に任意の単一の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に任意の単一の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、３０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に任意の単一の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後に任意の単一の分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、５℃での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後にニラパリブ分解産物を含む全分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後にニラパリブ分解産物を含む全分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、３０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後にニラパリブ分解産物を含む全分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体とを含んでなる経口投与形を提供し、ここで、この投与形は、４０℃および７０％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月の保存の後にニラパリブ分解産物を含む全分解産物の形成が１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。
いくつかの実施形態では、組成物に含まれる水は１０重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、１０重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、１０重量％未満である。
いくつかの実施形態では、組成物に含まれる水は、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満である。いくつかの実施形態では、組成物に含まれる水は、約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満である。いくつかの実施形態では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の保存の後に組成物に含まれる水は、約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％である。
錠剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体経口医薬投与形に処方される。固体経口医薬投与形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびサシェ剤が含まれる。例えば、固体経口医薬投与形は錠剤であり得る。
いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ニラパリブ処方物は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度で固体投与形として投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ処方物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの濃度で固体投与形として投与される。例えば、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。いくつかの側面において、固体経口投与形は、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与することができる。
例えば、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。いくつかの側面において、固体経口投与形は、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与することができる。
例えば、固体投与形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約７９．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１５９．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約３１８．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形を介して対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約４７８．０ｍｇである。いくつかの側面において、固体経口投与形は、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与することができる。
企図される本発明の組成物は、例えば、所望により１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能とする、投与後約３０分〜約８時間の間隔での治療上有効な量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、限定されるものではないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはそれらの組合せを含む材料を用いて形成される。いくつかの実施形態では、錠剤は、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組合せを用いて形成される。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングされる。いくつかの実施形態では、錠剤を覆うコーティングとしては、限定されるものではないが、即放コーティング、保護コーティング、腸溶または遅延放出コーティング、徐放性コーティング、遮断コーティング、封止コーティング、またはそれらの組合せが含まれる。用語「コーティング」は、非コーティング種に優る特定の利益を付与するために投与形の表面にコーティング材料の外層が施されるプロセスを意味する。コーティングは、投与形に対する糖またはポリマーコートを含むコートの塗布を含む。錠剤コーティングの利点は、矯味、矯臭、物理的および化学的保護、胃内での薬物の保護、およびその放出プロファイルの制御である。コーティングは、粒子、粉末、顆粒、結晶、ペレットおよび錠剤などの広範な経口固体投与形に施すことができる。コーティング組成物がコーティングパン内で錠剤のバッチに施される場合、錠剤表面がポリマーフィルムで覆われる。
フィルムコーティング
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択のフィルムコーティングをさらに含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、水溶性ポリマーを含んでなり、組成物の即放または不正開封防止特性に影響を及ぼさない。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリマー、色素、可塑剤、香味剤、界面活性剤、接着促進剤、ビヒクルおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリマー、色素および可塑剤を含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、糖類、ポリデキストロース、マルトデキストリン、ラクトース、ワックス、セルロース誘導体、セルロースエーテル、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、マクロゴール）、有機エステル類（例えば、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル(dibutyl sebacetate)、クエン酸エステル、トリアセチン、オイル／グリセリド（例えば、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、分留ココナッツオイルおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、四酸化三鉄およびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、ＦＤ＆Ｃブルー＃２／インジドカーミンアルミニウムレーキおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、ＦＤ＆Ｃブルー＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウムレーキおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、有機染料およびそれらのレーキ、無機色素、天然色素およびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＱＸ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＳＧＲ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｎｓ−ｇ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＮＳ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（商標）、Ｏｐａｌｕｘ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＥＺおよびそれらの任意の組合せを含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、水、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素およびそれらの任意の組合せなどの種々の溶媒を用いて調製された分散液を含んでなる。いくつかの実施形態では、分散液は、水およびアルコールを含んでなる。いくつかの実施形態では、分散液は、水を含んでなる。
いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを含んでなる。いくつかの実施形態では、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、柔らかい食品に粒子が振りかけられ、咀嚼せずに飲み込まれるように錠剤を崩壊させる。いくつかの実施形態では、錠剤の形状およびサイズも様々である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、錠剤）は、そのまま飲み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フィルムではない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、口内投与用ではない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、錠剤）は、胃または腸で溶解する。
本明細書では、一つの側面において、錠剤を含んでなる組成物であって、錠剤が、それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物が提供され；ここで、錠剤は、下記：ａ）少なくとも２００、５００、または８００ｍｇの正味重量；ｂ）少なくとも４．０ｍｍの厚さ；およびｃ）２％未満の破砕性のうちの少なくとも１つを有し；有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも３００ｍｇの正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも６００ｍｇの正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１０１０ｍｇ、少なくとも１０２０ｍｇ、少なくとも１０３０ｍｇ、少なくとも１０４０ｍｇ、少なくとも１０５０ｍｇ、少なくとも１０６０ｍｇ、少なくとも１０７０ｍｇ、少なくとも１０８０ｍｇ、少なくとも１０９０ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１１１０ｍｇ、少なくとも１１２０ｍｇ、少なくとも１１３０ｍｇ、少なくとも１１４０ｍｇ、少なくとも１１５０ｍｇ、少なくとも１１６０ｍｇ、少なくとも１１７０ｍｇ、少なくとも１１８０ｍｇ、少なくとも１１９０ｍｇ、または少なくとも１２００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、または約１２００ｍｇの正味重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも１０００の正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも４．０ｍｍ、少なくとも４．１ｍｍ、少なくとも４．２ｍｍ、少なくとも４．３ｍｍ、少なくとも４．４ｍｍ、少なくとも４．５ｍｍ、少なくとも４．６ｍｍ、少なくとも４．７ｍｍ、少なくとも４．８ｍｍ、少なくとも４．９ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．８、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約４．５ｍｍ、約４．６ｍｍ、約４．７ｍｍ、約４．８ｍｍ、約４．９ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．１ｍｍ、約５．２ｍｍ、約５．３ｍｍ、約５．４ｍｍ、約５．５ｍｍ、約５．６ｍｍ、約５．７ｍｍ、約５．８ｍｍ、約５．９ｍｍ、約６．０ｍｍ、約６．１ｍｍ、約６．２ｍｍ、約６．３ｍｍ、約６．４ｍｍ、約６．５ｍｍ、約６．６ｍｍ、約６．７ｍｍ、約６．８、約６．９ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．１ｍｍ、約７．２ｍｍ、約７．３ｍｍ、約７．４ｍｍ、約７．５ｍｍ、約７．６ｍｍ、約７．７ｍｍ、約７．８ｍｍ、約７．９ｍｍ、約８．０ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９．０ｍｍ、約９．５ｍｍ、または約１０ｍｍの厚さを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤の破砕性は、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９３ｍｇ〜約１０７ｍｇ、約９４ｍｇ〜約１０６ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇの範囲の正味重量を有し得る。他の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、約１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、約１７００〜約１７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、約１８００ｍｇ〜約１８５０ｍｇ、約１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、約１９００ｍｇ〜約１９５０ｍｇ、または約１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約１００ｍｇ、約９８ｍｇ、約９６ｍｇ、約９４ｍｇ、約９２ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの正味重量を有し得る。他の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約１０５０ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０３０ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０１０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約９４０ｍｇの範囲の正味重量を有する。
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブの薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブである。
この方法は、１日１回、２回、または３回、１、２、３、または４錠での；例えば、１または２または３錠でのニラパリブ組成物の投与を含んでなり得る。
いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、または第二リン酸カルシウム）の重量比は、それぞれ約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））の重量比は、それぞれ約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分（例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）の重量比は、それぞれ約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、または約９０：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の重量比は、それぞれ約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、または約９０：１である。いくつかの実施形態では、非有効医薬成分と有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）の重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１、または約２．５：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分の重量比は、約１：１．６である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分の重量比は、約１：２である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分の重量比は、約１：１．１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩）と非有効医薬成分の重量比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩とラクトース一水和物の重量比は、約４８：２０、例えば、４７．８：２０．４である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩とラクトース一水和物の重量比は、約４８：１９、例えば、４７．８：１９．４である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩とラクトース一水和物の重量比は、約４８：１８、例えば、４７．８：１７．９である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはトシル酸ニラパリブ一水和物などのその薬学上許容可能な塩とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約４８：１、例えば、４７．８：１である。
いくつかの実施形態では、第１の非有効医薬成分と第２の非有効医薬成分の重量比は、それぞれ約１：１〜約２００：１、例えば、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約７５：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１、または約２００：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２０：１〜約１２５：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２２．３６：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約２０：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１０：１である。
処置に好適な適応症
乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄疾患（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ系疾患（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を含む癌を有するいずれの対象も本明細書に記載の化合物および方法で治療され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏功の後の再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏功の後の再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏功の後の再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏功の後の再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法に対する完全奏効または部分奏功の後の再発性卵巣癌、再発性上皮性卵巣癌、再発性卵管癌および／または再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療し、ここで、対象は、最近の白金含有投与計画の８週間後までに治療を始める。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約７週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約６週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約６週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約５週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約４週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約３週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約２週間後にニラパリブで治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金含有投与計画の約１週間後にニラパリブで治療を始めることができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、前立腺癌を有する対象を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、小児癌を有する対象を治療する。例示的小児癌としては、限定されるものではないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡膜叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、脳室上衣細胞腫、線維肉腫、脳の胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫、びまん性橋神経膠腫、低悪性度神経膠腫、大脳神経膠腫症、肝芽細胞腫、組織球増殖症、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、脂肪肉腫、肝臓癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓の横紋筋様腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で１日１回、１日２回、または１日３回処置する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０ｍｇ〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、または３７０ｍｇ〜４００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で１日１回、１日２回、または１日３回処置する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で１日１回、１日２回、または１日３回処置する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で１日１回、１日２回、または１日３回治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３／５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で１日１回、１日２回、または１日３回処置する。
組成物の投与
本明細書に記載のニラパリブの推奨用量の１つ（例えば、単剤療法として）は、総一日用量３００ｍｇに相当する、１日１回経口服用される３回の１００ｍｇ用量である。患者は、それらの用量を毎日およそ同じ時間に服用することが推奨される。就寝時投与は悪心を管理するためには可能性のある方法であり得る。
本明細書に記載されるように、対象の治療のために１〜２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩が投与されてよく、本明細書に記載の方法および組成物は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇまでの用量の１日１回、１日２回、または１日３回投与を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌を有する対象を１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩で処置する。
いくつかの実施形態では、１ｍｇ〜２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量。いくつかの実施形態では、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、または５０〜３００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量が投与される。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１００ｍｇ／日を超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、２００ｍｇ／日を超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、３００ｍｇ／日を超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、４００ｍｇ／日を超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、５００ｍｇ／日を超える。
いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、５００ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、３００ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１００ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、５０ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な用量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、１日に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態では、１日１回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日１回投与されるニラパリブ(naraparib)またはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、１日２回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日２回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、１日３回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日３回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩は、限定されるものではないが、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３４ｍｇ、３４．５ｍｇ、３５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１２５．５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２６．５ｍｇ、１２７ｍｇ、１２７．５ｍｇ、１２８ｍｇ、１２８．５ｍｇ、１２９ｍｇ、１２９．５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇを含む、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で存在する。
いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１４０ｍｇ、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、８０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１４０ｍｇ、１４０ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で存在する。
投与頻度
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の第１の投与の後に本明細書に開示される組成物の第２の投与が行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の第１の投与の後に本明細書に開示される組成物の第２および第３の投与が行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の第１の投与の後に本明細書に開示される組成物の第２、第３および第４の投与が行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の第１の投与の後に本明細書に開示される組成物の第２、第３、第４および第５の投与が行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の第１の投与の後に休薬が行われる。
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医療専門家の判断、障害、障害の重篤度、および処方物に対する個体の応答によって異なる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度急性病態を有する個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする中等度または重度急性病態を有する個体に２回以上投与される。患者の病態が改善しない場合には、医師の判断で、ニラパリブを慢性的に、すなわち、患者の疾患または病態の症状を改善またはそうでなければ管理もしくは制限するために患者の生涯の間を含む長期間投与してもよい。
いくつかの実施形態では、組成物は、長期間、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２〜１５年間投与される。
いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、用量間のニラパリブ濃度変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満の用量で投与される。
患者の状態が改善する場合には、医師の判断で、ニラパリブの投与は継続的に行ってもよいし、あるいは投与される薬物の用量を一時的低減するか、またはある期間、一時的に停止してもよい（すなわち、「休薬」）。休薬の長さは、２日〜１年の間で可変であり、単に例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日が含まれる。休薬中の第１または第２の用量減は１０％〜１００％であってよく、単に例であるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が含まれる。例えば、休薬中の第１または第２の用量減は、５ｍｇから１ｍｇ、１０ｍｇから５ｍｇへ、２０ｍｇから１０ｍｇへ、２５ｍｇから１０ｍｇへ、５０ｍｇから２５ｍｇへ、７５ｍｇから５０ｍｇへ、７５ｍｇから２５ｍｇへ、１００ｍｇから５０ｍｇへ、１５０ｍｇから７５ｍｇへ、１００ｍｇから２５ｍｇへ、２００ｍｇから１００ｍｇへ、２００から５０ｍｇへ、２５０ｍｇから１００ｍｇへ、３００ｍｇから５０ｍｇへ、３００ｍｇから１００ｍｇへ、３００ｍｇから２００ｍｇへ、４００ｍｇから５０ｍｇへ、４００ｍｇから１００ｍｇへ、４００ｍｇから２００ｍｇへ、５００ｍｇから５０ｍｇへ、５００ｍｇから１００ｍｇへ、５００ｍｇから２５０ｍｇへ、１０００ｍｇから５０ｍｇへ、１０００ｍｇから１００ｍｇへ、または１０００ｍｇから５００ｍｇへ、５５０ｍｇから６００ｍｇへ、６００ｍｇから６５０ｍｇへ、６５０ｍｇから７００ｍｇへ、７００ｍｇから７５０ｍｇへ、７５０ｍｇから８００ｍｇへ、８００ｍｇから８５０ｍｇへ、８５０ｍｇから９００ｍｇへ、９００ｍｇから９５０ｍｇへ、９５０ｍｇから１０００ｍｇへ、１０００ｍｇから１０５０ｍｇへ、１０５０ｍｇから１１００ｍｇへ、１１００ｍｇから１１５０ｍｇへ、１１５０ｍｇから１２００ｍｇへ、１２００ｍｇから１２５０ｍｇへ、１２５０ｍｇから１３００ｍｇへ、１３００ｍｇから１３５０ｍｇへ、１３５０ｍｇから１４００ｍｇへ、１４００ｍｇから１４５０ｍｇへ、１４５０ｍｇから１５００ｍｇへ、１５００ｍｇから１５５０ｍｇへ、１５５０ｍｇから１６００ｍｇへ、１６００ｍｇから１６５０ｍｇへ、１６５０ｍｇから１７００ｍｇへ、１７００ｍｇから１７５０ｍｇへ、１７５０ｍｇから１８００ｍｇへ、１８００ｍｇから１８５０ｍｇへ、１８５０ｍｇから１９００ｍｇへ、１９００ｍｇから１９５０ｍｇへ、または１９５０ｍｇから２０００ｍｇへ低減される用量であり得る。例えば、休薬中の第１または第２の用量減は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇだけ低減される用量であり得る。
ひと度、患者の病態の改善が見られれば、必要に応じてニラパリブの維持用量が投与される。続いて、投与の用量もしくは頻度、またはその両方が、場合により、症状の関数として、疾患、障害または病態の改善が保持されるレベルまで低減されてよい。特定の実施形態では、患者は、症状の再発時には長期にわたって間欠的処置を必要とする。
併用療法
本明細書に記載のニラパリブ錠剤組成物は、単剤療法として、または１種類以上の付加的治療薬もしくは一連の療法の投与との併用療法で有用であり得る。
例えば、本明細書に記載の錠剤組成物は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬と併用投与することができる。
ニラパリブ錠剤組成物が１種類以上の異なる治療薬（例えば、本明細書に記載の）と併用投与される場合、ニラパリブ錠剤組成物の投与は、１種類以上の異なる治療薬の投与と連続して行うことができる。例えば、ニラパリブ錠剤組成物の投与を１種類以上の異なる治療薬の投与の前に行う。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物の投与を１種類以上の異なる治療薬の投与の後に行う。他の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物の投与を１種類以上の異なる治療薬の投与と同時に行う。
複数の実施形態では、本明細書に記載の錠剤組成物は、１種類以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される。複数の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、下記：ＰＤ−１（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２療法を介した阻害）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧｓ（例えば、ＬＡＧ−３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲβ）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ−１Ｒのいずれかを阻害し得る薬剤である。複数の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。
複数の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。複数の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態では、ＰＤ−１結合剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。複数の実施形態では、ＰＤ−１結合剤は、ＴＳＲ−０４２、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ−０６８０）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＳＨＲ−１３１６、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、ＡＫ １０４、またはＧＬＳ−０１０である。複数の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、または、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、もしくその誘導体などのＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２結合剤である。複数の実施形態では、抗ＰＤ−１剤(angent)は、ペンブロリズマブである。複数の実施形態では、抗ＰＤ−１剤は、ニボルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６８号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５９号に開示されている通りである。さらなる実施形態では、ＰＤ−１抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６８号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５９号に開示されている方法に従って投与される。複数の実施形態では、抗ＰＤ−１剤は、ＴＳＲ−０４２である。
複数の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３阻害剤である。複数の実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメント）である。複数の実施形態では、ＴＩＭ−３結合剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体剤は、ＭＢＧ４５３、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ−０２２、またはそれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６９号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５３号に開示されている通りである。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１２７０号、同第ＷＯ２０１８／０８５４６９号、または同第ＷＯ２０１８／１２９５５３号に開示されている通りに投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３抗体剤は、ＴＳＲ−０２２である。
複数の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３阻害剤である。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、小分子である。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、抗体、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合フラグメントである。複数の実施形態では、抗ＬＡＧ−３剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６）、ＢＩ ７５４１１１、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ−７３１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ−４２８０、ＭＧＤ−０１３、ＧＳＫ−２８３１７８１、ＦＳ−１１８、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ−２３８５、ＦＳ−１８、ＥＮＵＭ−００６、ＡＶＡ−０１７、ＡＭ−０００３、Ａｖａｃｔａ ＰＤ−Ｌ１／ＬＡＧ−３二重特異性アファマー、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ−３抗体、Ａｒｃｕｓ抗ＬＡＧ−３抗体、またはＳｙｍ０２２、またはＴＳＲ−０３３である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１２６８５８号または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７号に開示される通りである。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３抗体剤は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１２６８５８号または国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３００２７号に開示されているように投与される。複数の実施形態では、ＬＡＧ−３抗体剤は、ＴＳＲ−０３３である。
複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２、ペンブロリズマブ、またはニボルマブ）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２、ペンブロリズマブ、またはニボルマブ）およびＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２、ペンブロリズマブ、またはニボルマブ）およびＬＡＧ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）およびＬＡＧ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）と併用投与される。複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２、ペンブロリズマブ、またはニボルマブ）、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）、およびＬＡＧ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０３３）と併用投与される。
複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、１種類以上の化学療法薬と併用投与される。
複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、白金に基づく化学療法薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンのうち１種類以上）と併用投与される。
複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecan)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである化学療法薬と併用投与される。
複数の実施形態では、ニラパリブ錠剤組成物は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生薬、化学療法薬またはそれらの組合せである第２の薬剤と併用投与される。複数の実施形態では、第２の薬剤は、参照によりその全内容が本明細書の一部とされる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／３３４３７号に記載されているいずれかの第２の薬剤である。
複数の実施形態では、マクロファージ阻害剤は、マクロファージ動員阻害剤（例えば、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せ）、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極化剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、マクロファージ動員阻害剤は、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｍ２マクロファージ抗生存剤は、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレンドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒菌（例えば、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、リステリア菌(Listeria monocytogens)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極化剤は、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、マクロファージ活性阻害剤は、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍薬からなる群から選択される（例えば、マクロファージ活性阻害剤は、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３ ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート剤（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バジメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、またはＣＮＩ−１４９３、またはそれらの組合せである）。複数の実施形態では、マクロファージ阻害剤は、抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である。
複数の実施形態では、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤は、Ｔｒｅｇ除去剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｔｒｅｇ除去剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤は、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｔｒｅｇ機能阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗剤（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
複数の実施形態では、抗原特異的免疫応答増強剤は、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（glucocorticoid-induced TNFR-related protein））刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
複数の実施形態では、ＧＩＴＲ刺激剤は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、ケモカインシグナル伝達剤は、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）アゴニスト、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリバーセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、サイトカインシグナル刺激剤は、インターロイキンまたはインターフェロンである。複数の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される。複数の実施形態では、インターフェロンは、ＩＦＮαである。
複数の実施形態では、抗原特異的免疫応答増強剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される。
複数の実施形態では、抗血管新生薬は、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せである。複数の実施形態では、抗血管新生薬は、血管新生促進因子の産生を低減し、血管新生促進因子と血管新生促進受容体の間の相互作用を阻害し、血管新生促進因子の機能を阻害し、血管新生促進因子受容体の機能を阻害し、血管の破壊により血流を低下させ、血管の出芽を阻害し、またはそれらのいずれかの組合せである。複数の実施形態では、抗血管新生薬は、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生物材料から作製された抽出物；天然または合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。複数の実施形態では、抗血管新生薬は、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、フマギリン、ＣＭ１０１、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生阻害性(angiostatic)ステロイド、ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデン酸塩、トロンボスポンジン、サリドマイド、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、レナリドマイド、リノミド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、ｂＦＧＦ可溶性受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、プロタミン、ヘパリン、ステロイド、アスコルビン酸エーテル、硫酸化多糖ＤＳ ４１５２、フマギリン、ＡＧＭ １２４７０、ネオバスタット、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、ＯＭＰ−２１Ｍ１８、ナビシキシズマブ（ＯＭＰ−３０５Ｂ８３）、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＤＬＬ４／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路を阻害する血管新生阻害剤は、γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ｓｉＲＮＡ、またはＮｏｔｃｈ受容体またはリガンドに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、ＲＯ４９２９０９７、ＭＲＫ−００３、ＭＫ−０７５２、ＰＦ０３０８４０１４、ＭＥＤＩ０６３９、クルクミン、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、レスベラトロール、３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）−４−ピペリドン（ＤｉＦｉＤ）およびエピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ホノキオール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）経路を阻害する。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、Ａｋｔ阻害剤、カルシニュリン自己阻害ペプチド、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、Ｇｏ ６９８３、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤、ｃＰＬＡ２α阻害剤、ＰＩ−１０３、ＰＰ２、ＳＢ ２０３５８０、Ｕ０１２６、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｖ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＶＩ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ、ＺＭ ３３６３７２、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、ＶＥＧＦファミリータンパク質および／またはＶＥＧＦＲファミリータンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦファミリータンパク質は、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰｌＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｏｒｆ−ＶＥＧＦ）、ハブ(Trimeresurus flavoviridis)ｓｖＶＥＧＦ、またはそれらの任意の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＯＰＴ−３０２、ｚｉｖ−アフリバーセプト、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、Ｆｌｔ２−１１、ＣＢＯ−Ｐ１１、Ｊｅ−１１、Ｖ１、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、セマクサニブ、ＳＵ６６６８、バタラニブ、チボザニブ、セジラニブ、またはそれらの任意の組合せである。
ニラパリブ処方物の作製方法
本明細書では、癌を治療するためのニラパリブ錠剤組成物を製造する方法が提供される。また、本明細書では、開示される方法によって形成されたトシル酸ニラパリブ一水和物と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含有するニラパリブ錠剤処方物、およびこのような処方物の経口による治療的使用が記載される。いくつかの実施形態では、処方物は、ニラパリブ；ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムから選択される第１の希釈剤；微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびにポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される結合剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、処方物は、有効トシル酸ニラパリブ（一水和物）を約３５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗで含んでなる。いくつかの実施形態では、処方物は、有効トシル酸ニラパリブ（一水和物）を約４０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗで含んでなる。いくつかの実施形態では、処方物は、有効トシル酸ニラパリブ（一水和物）を約４５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗで含んでなる。いくつかの実施形態では、処方物は、有効トシル酸ニラパリブ（一水和物）を約４６％ｗ／ｗ〜約４８％ｗ／ｗで含んでなる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブと賦形剤をブレンドすることにより調製される。上記成分のブレンドは、好ましくは、ミキサー、例えば、タンブルブレンダーで行うことができる。嵩密度およびタップ密度は、ＵＳＰ ２４、Ｔｅｓｔ ６１６「嵩密度およびタップ密度」に従って決定することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の固体投与形は、散剤（滅菌包装散剤、分配可能な散剤、もしくは発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤の両方、例えば、動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣ製のカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、または錠剤の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬品は、散剤の形態である。加えて、本発明の医薬品は、単一カプセルまたは複数のカプセル投与形として投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬品は、１個、または２個、または３個、または４個のカプセル剤で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体投与形は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品は、単一錠剤または複数の錠剤投与形として投与される。いくつかの実施形態では、医薬品は、１個、または２個、または３個、または４個の錠剤で投与される。
いくつかの実施形態では、固体投与形は、ニラパリブ粒子を１種類以上の製薬賦形剤と混合して原薬ブレンド組成物を形成することにより調製される。これらの原薬ブレンド組成物を均質と言う場合には、組成物がカプセル剤または錠剤などの等しく有効な単位投与形に容易に分割され得るように、ニラパリブ粒子が組成物中に一様に分散されていることを意味する。個々の単投与形はまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングも含んでなり得る。
固体投与形の調製のための限定されない製薬技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接打錠、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式または乾式造粒、または（６）融合といった方法の１つまたは組合せが含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)参照。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、押出などが含まれる。
本発明は、成分を合わせることに関してこれらの特定の条件に限定されると考えるべきではなく、本開示に基づき、成分がそれらの基本的特性を保持し、かつ、処方物のブレンドされる処方物成分の実質的均質性が有意な分離なくそれ以外の方法で達成される限り、他の条件でも有利な特性が達成できることが理解されるであろう。
ブレンドを調製するための一つの実施形態では、成分を秤量してブレンド容器に入れる。ブレンドは、好適な混合装置を用い、均質なブレンドを作製するために一定期間行われる。場合により、ブレンドは、ブレンドを砕塊するためにメッシュスクリーンに通す。スクリーンに通したブレンドをブレンド容器に戻し、さらなる時間ブレンドすればよい。次に、滑沢剤を加え、そのブレンドをさらなる時間混合すればよい。
製薬工業では、固体材料の粒径を縮小するために粉砕がよく用いられる。ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多くのタイプのミルが利用可能である。最も慣用されているタイプのミルの１つがハンマーミルである。ハンマーミルは、複数の固定ハンマーまたはスイングハンマーが取り付けられた高速ローターを使用する。これらのハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のいずれかが材料と接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、それは回転しているハンマーに衝突し、崩壊してより小さな粒子となる。スクリーンがハンマーの下に存在し、より小さな粒子がそのスクリーンの開口部を通過する。より大きな粒子はミル内に保持され、粒子がスクリーンを通り抜けるに十分に微細となるまでハンマーにより崩壊され続ける。材料は場合によりスクリーンにかけてもよい。スクリーニングでは、所望の粒径を得るために材料を１つのメッシュススクリーンまたはメッシュスクリーン系に通す。
湿式造粒
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処方物を調製するために湿式造粒を使用する。
本明細書では、一つの側面において、湿式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、（ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウム）、および第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を合わせて、ニラパリブ、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含んでなる組成物を形成する工程；およびｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含んでなる組成物を湿式造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびにｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が開示される。
また、本明細書では、湿式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；およびｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を湿式造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびにｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が開示される。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、融解結合剤である。いくつかの実施形態では、融解結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである。いくつかの実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、湿式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、乾式および乾式篩い分けをさらに含んでなる。
湿気活性化乾式造粒
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処方物を調製するために湿気活性化乾式造粒を使用する。
本明細書では別の側面において、湿気活性化乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、（ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウム）、および第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を合わせて、ニラパリブ、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含んでなる組成物を形成する工程；ｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ならびに（ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびに（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が提供される。本明細書で提供されるような方法では、合わせる工程ｉ）は、吸着剤または吸収剤と合わせる工程をさらに含んでなる。
本明細書では別の側面において、湿気活性化乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、（ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；ｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ならびに（ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびに（ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥結合剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、水は、乾燥結合剤を含んでなる組成物に加えられる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥は、流動化剤の添加を含んでなる。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、またはそれらの混合物である。
乾式造粒
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処方物を調製するために乾式造粒を使用する。
別の側面において、乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウム）、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を合わせて、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および滑沢剤を含んでなる組成物を形成する工程；およびｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および滑沢剤を含んでなる組成物を乾式造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびにｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥結合剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および滑沢剤を合わせて、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および滑沢剤を含んでなる組成物を形成することが、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および滑沢剤をブレンドすることさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の乾式造粒は、スラグ化および粉砕を含んでなる。いくつかの実施形態では、リボン厚は、約０．１ｍｍ〜約３．５ｍｍである。いくつかの実施形態では、リボン厚は、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．１ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．３ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．７ｍｍ、約２．８ｍｍ、約２．９ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．１ｍｍ、約３．２ｍｍ、約３．３ｍｍ、約３．４ｍｍ、または約３．５ｍｍである。
別の側面において、乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を形成する工程；およびｉｉ）ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を乾式造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびにｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が提供される。
いくつかの実施形態では、組成物は、乾燥結合剤をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を形成することが、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとブレンドすることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の乾式造粒は、スラグ化および粉砕を含んでなる。いくつかの実施形態では、リボン厚は、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである。
いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、流動化剤（例えば、二酸化ケイ素）をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、流動化剤（例えば、二酸化ケイ素）である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成することが、顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とブレンドすることを含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、ブレンド組成物である。
いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、二酸化ケイ素をさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成することが、顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とブレンドすることを含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の組成物は、ブレンド組成物である。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。
いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．２０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．２０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
いくつかの実施形態では、顆粒は、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
粒間相／粒外相分布
別の側面において、本明細書では、粒間相および粒外相成分の特定の分布を有する処方物を調製する方法が提供される。一つの側面において、ニラパリブを含んでなる錠剤を含んでなる組成物を作製する方法であって、ａ）粒間相を形成する工程であって、ｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を合わせて、ニラパリブおよび少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を形成する工程；およびｉｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程を含んでなる工程；ｂ）粒外相を形成する工程であって、ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程を含んでなる工程；ならびにｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を含んでなる方法が提供され、ここで、この錠剤は、下記のうちの少なくとも１つを有する：（１）粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；および（２）粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること。
いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒間相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。いくつかの実施形態では、粒外相を形成するために使用される成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、第２の希釈剤（例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウム）である。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、流動化剤（例えば、二酸化ケイ素）である。
いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロースである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、または第二リン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、湿式造粒である。いくつかの実施形態では、湿式造粒は、結合剤を加えることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、液体結合剤は、融解結合剤である。いくつかの実施形態では、融解結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである。いくつかの実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、湿式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の湿式造粒は、乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、乾燥は、流動化剤の添加を含んでなる。いくつかの実施形態では、流動化剤は、二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）の造粒は、乾式造粒である。いくつかの実施形態では、乾式造粒は、スラグ化および粉砕を含んでなる。
いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を混合して混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、工程ｉｉｉ）の顆粒と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を混合して混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
投与形のコーティング
用語「コーティング」は、非コーティング種に優る特定の利益を付与するために投与形の表面にコーティング材料の外層が施されるプロセスを意味する。コーティングは、投与形に対する糖またはポリマーコートを含むコートの塗布を含む。錠剤コーティングの利点は、矯味、矯臭、物理的および化学的保護、投与形の取り扱いの安全性の増進、化学的に過酷な環境（例えば、胃）での薬物の保護、およびその放出プロファイルの制御である。コーティングは、防湿、外観の向上、機械的強度の増強、嚥下性の改善、矯味、および／または矯臭を提供し得る。コーティングは、粒子、粉末、顆粒、結晶、ペレットおよび錠剤などの広範な経口固体投与形に施すことができる。コーティング組成物がコーティングパン内で錠剤のバッチに施される場合、錠剤表面がポリマーフィルムで覆われる。いくつかの実施形態では、固体投与形は、可塑剤としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ／Ｍａｃｒｏｇｏｌ）を伴うポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のコーティング系を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、コーティング系は、ｉ）ＰＶＡ、ｉｉ）可塑剤として三酢酸グリセロール（トリアセチン）を伴うＨＰＭＣ、ｉｉｉ）可塑剤を伴うエチルセルロース、ｉｖ）可塑剤を伴うＥｕｄｒａｇｉｔ、およびｖ）アクリレートを含んでなり得る。市販のコーティング系もまた当技術分野で入手可能であり、本明細書に開示される固体投与形のいずれとも併用可能である。
用量間の均一性
いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は５０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は４０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は３０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は２０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は１０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量間のニラパリブ濃度の変動は５％未満である。用量の均一性の特定の規格は、１）Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０． Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓ、２）ＪＰ６．０２製剤均一性、および３）ＵＳＰ ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓに見出すことができ、これらはそれぞれ参照により本明細書の一部とされる。
いくつかの実施形態では、用量間のニラパリブ濃度の変動は、１０回の連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量間のニラパリブ濃度の変動は、８回の連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量間のニラパリブ濃度の変動は、５回の連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量間のニラパリブ濃度の変動は、３回の連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量間のニラパリブ濃度の変動は、２回の連続用量に基づく。
キット／製品
所望により、ニラパリブは、キットで提供され得る。これらのキットは、癌などの疾患および病態を治療するための治療上有効な用量のニラパリブを含む。投与形は、毎日の投与の利便性のためおよび付着を改善するためにブリスターカードに包装され得る。
本開示はまた、哺乳動物において疾患または障害の症状を予防、治療または改善するためのキットも提供する。このようなキットは一般に、本明細書に開示される１種類以上のニラパリブ組成物またはデバイス、およびキットの使用に関する説明書を含んでなる。本開示はまた、癌を有する、癌を有する疑いのある、または癌を発症するリスクのあるヒトなどの哺乳動物において疾患、機能不全、または障害の症状を治療、減退、軽減、または改善するための薬剤の製造における１種類以上のニラパリブ組成物の使用も企図する。
いくつかの実施形態では、キットは、それぞれ本明細書に記載の処方物の使用に関する商業的かつユーザーの観点から望ましい１種類以上の種々の材料（例えば、場合により濃縮形態の試薬、および／またはデバイス）が入った１以上の付加的容器を含む。このような材料の限定されない例としては、限定されるものではないが、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；運搬容器、包装、容器、含量を一覧化したバイアルおよび／もしくはチューブラベル、ならびに／または使用説明書および使用説明を含む添付文書を含む。場合により説明書セットを含んでもよい。さらなる実施形態では、ラベルは容器上にあるか、または容器に添付される。なおさらなる実施形態では、ラベルは、ラベルを構成する文字、数字または他の記号が容器自体に付着、型押しまたは食刻されている場合に容器上にあり；ラベルは、容器も保持している受け器または運搬容器に、例えば添付文書として存在する場合に、容器に添付されている。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療適用のために使用されるべきであることを示すために使用される。さらに別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載の方法におけるものなど、内容物の使用に関する指示を示す。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１以上の単位投与形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供される。別の実施形態では、パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含有する。さらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与に関する説明書を伴う。なおさらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、薬剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形態で容器に添付される注意書きも伴い、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態に関して当局により承認されていることを示す。別の実施形態では、このような注意書きは、例えば、処方薬に関して米国医薬品食品局により承認されたという表示、または承認済みの医薬品添付文書である。さらに別の実施形態では、適合する医薬担体として処方された本明細書で提供される化合物を含有する組成物もまた調製され、適当な容器に入れられ、適応症とされた病態の治療に関して表示される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されているが、このような実施形態は単に例として示されることが当業者には明らかである。ここで、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変化、および置換が当業者に想到するであろう。本発明を実施する上で本明細書に記載される発明の実施形態の様々な代替が使用され得ることが理解されるべきである。下記のクレームは本発明の範囲を定義すること、ならびにこれらのクレームおよびそれらの等価物の範囲内にある方法および構造はそれらに包含されることが意図される。
下記の実施例は、本発明のいくつかの実施形態および側面を示す。様々な改変、追加、置換などが本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施でき、このような改変および変形は、下記の特許請求の範囲に定義される本発明に包含されることは当業者に自明であろう。本明細書に開示される発明を下記の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は何ら限定と解釈されるべきでない。
実施例１−湿式造粒から調製された錠剤処方物
表１３〜１４に示される下記の処方物を、図１に示されるように湿式造粒により調製した。
Figure 2020535158
Figure 2020535158
実施例２−湿気活性化乾式造粒から調製された錠剤処方物
表１５に示される下記の処方物を、図２に示されるように湿気活性化乾式造粒により調製した。
Figure 2020535158
実施例３−乾式造粒から調製された錠剤処方物
表１６〜１８に示される下記の処方物を、図３に示されるように乾式造粒により調製した。
Figure 2020535158
Figure 2020535158
Figure 2020535158
実施例４−臨床試験
維持療法としてのニラパリブの安全性および有効性を、白金感受性再発性上皮卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者における第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＮＯＶＡ）で試験した。総ての患者が少なくとも２回の事前白金含有投与計画を受けており、最近の白金に基づく投与計画に奏効していた（完全または部分的）。
適格な患者を、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異検査の結果に基づいて２つのコホートのうち１つに割り当てた。遺伝性生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異の保有者であった女性を生殖細胞系ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）コホート（ｎ＝２０３）に割り当て、遺伝性生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異を保有しなかった女性を非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（ｎ＝３５０）に割り当てた。各コホート内で、患者を、ニラパリブ：プラセボを２：１の割り当てで無作為化した。無作為化は最近の白金含有投与計画の最後の投与の８週間以内に行った。
各コホート内の無作為化は、白金療法の最後から２番目の後、増悪時までの時間（６〜＜１２か月および≧１２か月）；最後から２番目または最後の白金投与計画と同時のベバシズマブの使用（有／無）；および最近の白金投与計画中の最良の奏効（完全奏功および部分奏功）によって階層化した。
患者には、連続２８日サイクルで１日１回（ＱＤ）投与される、サイクル１／１日目にニラパリブ３００ｍｇまたは対応するプラセボで処置を開始した。サイクル毎（４週間±３日）に臨床診療を行った。プラセボに無作為化した患者は、どんな場合でもニラパリブ処置と交差させなかった。
主要評価項目であるＰＦＳ（無増悪生存期間）は、ＲＥＣＩＳＴ（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、バージョン１．１）または臨床徴候および症状およびＣＡ−１２５の増加に従った中央独立評価により決定した。ＮＯＶＡ試験で定義されるＰＦＳは、無作為化時（最近の化学療法投与計画の完了後２か月までに行った）から増悪または死亡までを測定した。
試験の盲検解除の前に、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに無作為化した患者の腫瘍を、Ｍｙｒｉａｄ ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤ試験を用い、相同組換え欠損（ＨＲＤ）の存在に関して試験し、この試験は、腫瘍ゲノム不安定性の３つの独立したバイオマーカーである、異型接合性の欠損、テロメア対立遺伝子の不均衡(telomeric allelic imbalance)、および大規模転座状態(large-scale state transitions)を評価する。相同組換え欠損の腫瘍および体細胞ＢＲＣＡ突然変異を有する腫瘍は、ＨＲＤ陽性（ＨＲＤｐｏｓ）と定義された。
ＰＦＳの主要有効性分析を前向きに定義し、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに関して評価した。ＰＦＳの主要有効性分析を前向きに定義し、階層的検査法で非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに関して評価した。第１段階で、ＨＲＤｐｏｓ腫瘍を有する患者の群でＰＦＳを評価し、有意であれば、全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでＰＦＳを評価した。
副次有効性評価項目は、無化学療法期間(chemotherapy-free interval)（ＣＦＩ）、最初の後続療法までの期間(time to first subsequent therapy)（ＴＦＳＴ）、最初の後続療法後のＰＦＳ(PFS after the first subsequent therapy)（ＰＦＳ２）、２回目の後続療法までの期間(time to second subsequent therapy)（ＴＳＳＴ）およびＯＳ(overall survival)（全生存期間）を含んだ。
表１９は、主要有効性集団（ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤｐｏｓ群）のそれぞれのＰＦＳ主要評価項目の結果を示す。
ＰＦＳは、３種類総ての主要有効性集団に関して、プラセボを受容した患者に比べて、ニラパリブを受容した患者で有意に長かった。
ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート内で、無作為化時からの中央ＰＦＳは、プラセボでの５．５か月に対して、ニラパリブでは２１．０か月であった。
全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでは、無作為化時からの中央ＰＦＳは、プラセボでの３．９か月に対して、ニラパリブでは９．３か月であった。
ＰＦＳはまた、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤｐｏｓ群で、３．８か月に対して１２．９か月と、プラセボよりもニラパリブで有意に長かった。
Figure 2020535158
ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける２つの処置アームのカプラン・マイヤー曲線は、プラセボの曲線よりも一貫して上にニラパリブ曲線があるという早期の曲線相違を示し、観察期間中、これらの曲線の分離を持続した（図４）。
全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける２つの処置アームのカプラン・マイヤー曲線は、プラセボの曲線よりも一貫して上にニラパリブ曲線があるという早期の曲線相違を示し、観察期間中、これらの曲線の分離を持続した（図５）。
副次評価項目ＣＦＩおよびＴＦＳＴは、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいてニラパリブ処置アームに有利な持続的治療効果を示し：中央ＣＦＩは、プラセボアームの９．４か月（９５％ＣＩ：７．９、１０．６）に比べて、ニラパリブアームでは２２．８か月（９５％ＣＩ：１７．９、ＮＥ）であり、ＨＲは０．２６（９５％ＣＩ：０．１６６、０．４０９）（ｐ＜０．０００１）であった。中央ＴＦＳＴは、プラセボアームの８．４か月（９５％ＣＩ：６．６、１０．６）に比べて、ニラパリブアームでは２１．０か月（９５％ＣＩ：１７．５、ＮＥ）であり、ＨＲは０．３１（９５％ＣＩ：０．２０５、０．４８１）（ｐ＜０．０００１）であった。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでは、中央ＣＦＩは、プラセボアームの８．６か月（９５％ＣＩ：６．９、１０．０）に比べて、ニラパリブアームでは１２．７か月（９５％ＣＩ：１１．０、１４．７）であり、ＨＲは０．５０（９５％ＣＩ：０．３７０、０．６６６）（ｐ＜０．０００１）であった。中央ＴＦＳＴは、プラセボアームの７．２か月（９５％ＣＩ：５．７、８．５）に比べて、ニラパリブアームでは１１．８か月（９５％ＣＩ：９．７、１３．１）であり、ＨＲは０．５５（９５％ＣＩ：０．４１２、０．７２１）（ｐ＜０．０００１）であった。
分析の時点で、ＰＦＳ２、ＯＳおよびＴＳＳＴの副次評価項目結果は、評価に十分な期間でなかった。しかしながら、いずれの評価項目についても、データカットオフの時点で有害な影響は見られなかった。
実施例５−保存条件下での錠剤安定性
実施例１〜３に開示されたものなど、本明細書に開示された錠剤の安定性を、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）などの加速条件としての、ＨＤＰＥボトル「オープンディッシュ」での保存下で評価する。安定性は、例えば、１、３、６、９、１２、２４または３６か月間評価することができる。
処方物１〜６に相当する錠剤を、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での０、１、および２か月間の保存の後の総不純物量に関して評価し、各錠剤に関して測定された総不純物は０．２％未満であった。
また、処方物１〜６に相当する錠剤を、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での０、１、および２か月間の保存の後に水分含量に関しても評価し、結果を表２０にまとめる。
Figure 2020535158
実施例６−錠剤組成物の臨床試験
試験は、進行固形腫瘍を有する患者の多施設共同オープンラベル試験であり、カプセル剤処方物に対するニラパリブ錠剤処方物の相対的バイオアベイラビリティ（ＢＡ）および生体内利用率等価性（ＢＥ）を評価するための、２段階、無作為化順序、単一交差試験である。
ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基当量に関して指定された量で、トシル酸ニラパリブ一水和物として提供される。
第１相試験は、薬物動態（ＰＫ）試験である。ＰＫ相では、患者に単回用量の処方物（例えば、１個の３００ｍｇ錠剤または３個の１００ｍｇカプセル剤）を与えた後、７日（＋１日）の休薬／試験の第１段階のＰＫ期および１４日（＋／−４日）の休薬／試験の第２段階のＰＫ期、続いて絶食状態でも他方の処方物の投与、続いて７日の休薬／ＰＫ期とすることができる。第１処置期で錠剤を受容した患者は、第２処置期ではカプセル剤を受容し、またその逆とする。
評価されるＰＫパラメーターとしては、０時点から最後の定量可能な濃度までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、推定０時点から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、終末消失半減期（ｔ１／２）、見かけの終末分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、およびカプセル剤処方物に対する錠剤処方物のバイオアベイラビリティ／生体内利用率等価性を含む。
複数の実施形態では、錠剤組成物に関するＰＫパラメーターの幾何学的最小二乗法の比の９０％信頼区間は、等価投与用量のニラパリブを提供するカプセル剤処方物に関する同じＰＫパラメーターの約８０〜１２５％または約９０〜１１０％である。
患者が試験のＰＫ相を完了すると（ＰＫ第２期の開始から少なくとも７日）、それらの患者は延長相に組み入れる適格となり得、ニラパリブを受容し続ける。腫瘍評価は、延長相の初回投与の前（延長相前）に実施することができる。
延長相でのニラパリブの開始用量は、患者の基準時実体重または血小板総数に基づき得る。基準時実体重が≧７７ｋｇおよびスクリーニング血小板総数（延長相スクリーニングの一環として、ＰＫ相の完了後に取得）が≧１５０，０００／μＬの患者は、１個の３００ｍｇ強度の錠剤または３個の１００ｍｇカプセル剤を各用量投与（ＱＤ）時に服用する。基準時実体重が＜７７ｋｇかつ／またはスクリーニング血小板総数が＜１５０，０００／μＬの患者は、１個の２００ｍｇ強度の錠剤または２個の１００ｍｇカプセル剤を各用量投与（ＱＤ）時に服用する。初期開始用量が２００ｍｇ ＱＤである患者では、延長相療法の最初の２サイクルの間に処置の中断または休止が必要でなければ、２サイクルの療法の後に３００ｍｇ ＱＤへの増量が許容される。患者が延長相を１００ｍｇで始めた場合、延長相療法の最初の２サイクルの間に処置の中断または休止が必要でなければ、治験依頼者からの承認の後、２サイクルの後に２００ｍｇに増量する考慮を行ってもよい。患者は延長相の間、同じ処方物（錠剤かカプセル剤）に留まってもよい。
各処置サイクル（２８±７日）の１日目に試験薬を投与し、安全性を評価するために患者を戻す。受診はおよそ４週間ごとに処置の休止まで継続する。ニラパリブＵＳ ＰＩに即して、用量の中断（２８日を超えない）は有害事象（ＡＥ）に基づいて許容される。加えて、２００ｍｇ ＱＤ、続いて１００ｍｇ ＱＤへの用量低減もＡＥに基づいて許容される。
例えば、表２１は、非血液毒性に基づく例示的用量変更を示す。
Figure 2020535158
実施例７−安定性データ
１００および３００ｍｇ錠剤中に提供される例示的ニラパリブ処方物の安定性データを表２２および図６〜９にまとめる。これらのデータにより示されるように、本明細書に記載の処方物は、望ましい安定性を特徴とし得る。
Figure 2020535158

Claims (229)

  1. それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物であって、
    前記組成物は錠剤として処方された医薬組成物であり、
    前記錠剤は、下記：
    （ａ）前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること；
    （ｂ）約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約１か月間の保存の後に、前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること；および
    （ｃ）約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約２か月間の保存の後に、前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％未満であること
    のうちの少なくとも１つを特徴とする、前記組成物。
  2. 前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
  3. ４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に、前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
  4. 約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）での約２か月間の保存の後に、前記錠剤に含まれる任意の単一のニラパリブ分解産物が約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
  5. それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物であって、
    前記組成物は、錠剤として処方された医薬組成物であり、
    前記錠剤は、下記：
    （ａ）少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２００ｍｇの重量；
    （ｂ）少なくとも約４．０ｍｍの厚さ；および
    （ｃ）約２％未満の破砕性
    のうちの少なくとも１つを有し；
    前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、前記組成物。
  6. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである、請求項６または７に記載の組成物。
  9. 前記錠剤が少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約２９０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３１０ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３３０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３７０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約３９０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４１０ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４３０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４７０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約４９０ｍｇ、または少なくとも約５００ｍｇの正味重量を有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記錠剤が少なくとも約３００ｍｇの正味重量を有する、請求項５〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記錠剤が約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの正味重量を有する、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記錠剤が約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇの正味重量を有する、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記錠剤が少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５１０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５３０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５７０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約５９０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６１０ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６３０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６７０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約６９０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７１０ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約７３０ｍｇ、少なくとも約７４０ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約７６０ｍｇ、少なくとも約７７０ｍｇ、少なくとも約７８０ｍｇ、少なくとも約７９０ｍｇ、または少なくとも約８００ｍｇの正味重量を有する、請求項１〜５および１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記錠剤が少なくとも６００ｍｇの正味重量を有する、請求項１〜５および１３〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記錠剤が約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇの正味重量を有する、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記錠剤が約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇの正味重量を有する、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記錠剤が少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８１０ｍｇ、少なくとも約８２０ｍｇ、少なくとも約８３０ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８６０ｍｇ、少なくとも約８７０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約８９０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９１０ｍｇ、少なくとも約９２０ｍｇ、少なくとも約９３０ｍｇ、少なくとも約９４０ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約９７０ｍｇ、少なくとも約９８０ｍｇ、少なくとも約９９０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０１０ｍｇ、少なくとも約１０２０ｍｇ、少なくとも約１０３０ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ、少なくとも約１０６０ｍｇ、少なくとも約１０７０ｍｇ、少なくとも約１０８０ｍｇ、少なくとも約１０９０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１１０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１１３０ｍｇ、少なくとも約１１４０ｍｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ、少なくとも約１１６０ｍｇ、少なくとも約１１７０ｍｇ、少なくとも約１１８０ｍｇ、少なくとも約１１９０ｍｇ、または少なくとも約１２００ｍｇの正味重量を有する、請求項１〜５および２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記錠剤が少なくとも約１０００ｍｇの正味重量を有する、請求項１〜５および２０〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記錠剤が約１０００ｍｇ〜約１１５０ｍｇの正味重量を有する、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記錠剤が約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、または約１１００ｍｇ〜約１１５０ｍｇの正味重量を有する、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記錠剤が少なくとも４．０ｍｍ、少なくとも４．１ｍｍ、少なくとも４．２ｍｍ、少なくとも４．３ｍｍ、少なくとも４．４ｍｍ、少なくとも４．５ｍｍ、少なくとも４．６ｍｍ、少なくとも４．７ｍｍ、少なくとも４．８ｍｍ、少なくとも４．９ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．８ｍｍ、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの厚さを有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記錠剤の破砕性が２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記ニラパリブがニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容される塩を含んでなる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記ニラパリブの薬学上許容可能な塩がトシル酸ニラパリブである、請求項２９に記載の組成物。
  31. 錠剤を含んでなる組成物であって、
    前記錠剤は、
    （ａ）それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ；および
    （ｂ）二酸化ケイ素
    を含んでなり；
    前記有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、前記組成物。
  32. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  34. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１００ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  35. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  36. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  37. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２００ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  38. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  39. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  40. 前記有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基を基準として約３００ｍｇである、請求項３１に記載の組成物。
  41. 前記ニラパリブがニラパリブ遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記ニラパリブの薬学上許容可能な塩がトシル酸ニラパリブである、請求項４１に記載の組成物。
  43. ニラパリブを、ニラパリブ遊離塩基を基準として約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で含んでなる組成物であって、
    前記組成物は、粒間相と粒外相とを含んでなる錠剤として処方された医薬組成物であり、かつ、
    （ａ）前記粒間相の少なくとも１つの成分が希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、もしくは滑沢剤であり；かつ／または
    （ｂ）前記粒外相の少なくとも１つの成分が崩壊剤、流動化剤、もしくは滑沢剤である、前記組成物。
  44. それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含んでなる組成物であって、
    前記組成物は錠剤として処方された医薬組成物であり；
    前記錠剤は粒間相と粒外相とをさらに含んでなり；かつ
    前記錠剤は、下記：
    （ａ）前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；および
    （ｂ）前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
    のうちの少なくとも１つを有する、前記組成物。
  45. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  46. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  47. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  48. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、または約９７％である、請求項４７に記載の組成物。
  49. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、または約９７％である、請求項４７または４８に記載の組成物。
  50. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  51. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９５重量％である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  52. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  53. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、または約３％以下である、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が約２％、約３％、約４％、または約５％である、請求項５４または５５に記載の組成物。
  57. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５重量％である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 第１の希釈剤を含んでなる、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 第２の希釈剤を含んでなる、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の組成物。
  61. 滑沢剤を含んでなる、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
  62. 結合剤を含んでなる、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
  63. トシル酸ニラパリブ一水和物を約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で含んでなる組成物であって、
    前記組成物は、粒間相と粒外相とを含んでなる錠剤として処方された医薬組成物であり、かつ、
    前記組成物は、トシル酸ニラパリブ一水和物を錠剤組成物の約４０〜５０重量％の量で含んでなる、前記組成物。
  64. 前記粒間相が希釈剤を錠剤組成物の約７．５〜１５重量％、約８〜１４重量％、または約９〜１１重量％の量で含んでなる、請求項６３に記載の組成物。
  65. 前記粒間相が第２の希釈剤を錠剤組成物の約２５〜４０重量％、約３０〜４０重量％、または約３０〜３５重量％の量で含んでなる、請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記粒間相が結合剤を錠剤組成物の約１〜３重量％の量で含んでなる、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
  67. 前記粒間相が崩壊剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％または約０．５〜１．５重量％の量で含んでなる、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の組成物。
  68. 前記粒間相が流動化剤、吸着剤、または吸収剤を錠剤組成物の約１〜５重量％または約２〜４重量％の量で含んでなる、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
  69. 前記粒間相が滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の組成物。
  70. 前記粒外相が崩壊剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の組成物。
  71. 前記粒外相が流動化剤または吸着剤または吸収剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の組成物。
  72. 前記粒外相が滑沢剤を錠剤組成物の約０．１〜２重量％の量で含んでなる、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 重量％で、下記成分：
    （ａ）粒間部分に
    （ｉ）約４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
    （ｉｉ）約８〜１４％の第１の希釈剤；
    （ｉｉｉ）約３０〜４０％の第２の希釈剤；
    （ｉｖ）約１〜３％の結合剤；
    （ｖ）約０．１〜２％の崩壊剤；
    （ｖｉ）約２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
    （ｖｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤；
    （ｂ）粒外部分に
    （ｉ）約０．１〜２％の崩壊剤；
    （ｉｉ）約０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
    （ｉｉｉ）約０．１〜２％の滑沢剤
    を含んでなる、錠剤として処方された医薬組成物である組成物。
  74. 錠剤を含んでなる組成物であって、
    前記錠剤は、重量％で、下記成分：
    （ａ）粒間部分に
    （ｉ）４０〜５０％のトシル酸ニラパリブ一水和物；
    （ｉｉ）９〜１１％の第１の希釈剤；
    （ｉｉｉ）３０〜４０％の第２の希釈剤；
    （ｉｖ）１〜３％の結合剤；
    （ｖ）０．１〜２％の崩壊剤；
    （ｖｉ）２〜４％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
    （ｖｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤；
    （ｂ）粒外部分に
    （ｉ）０．１〜２％の崩壊剤；
    （ｉｉ）０．１〜２％の流動化剤または吸着剤または吸収剤；および
    （ｉｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
    を含んでなる、前記組成物。
  75. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７４に記載の組成物。
  76. 前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項７４または請求項７５に記載の組成物。
  77. 前記流動化剤が二酸化ケイ素であり、場合により、前記流動化剤が中間メソポーラスシリカであり、さらに場合により、前記中間メソポーラスシリカがサイロイドＦＰ−２４４を含んでなる、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 錠剤を含んでなる組成物であって、
    前記錠剤は、
    （ａ）それを必要とする対象に投与された際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブ；
    （ｂ）ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、および第二リン酸カルシウムから選択される第１の希釈剤；
    （ｃ）ステアリン酸マグネシウム；
    （ｄ）微晶質セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびに
    （ｅ）ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される結合剤
    を含んでなる、前記組成物。
  79. 第１の希釈剤がラクトース一水和物である、請求項５９〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記ラクトース一水和物が噴霧乾燥されているか、または結晶性である、請求項７９に記載の組成物。
  81. 前記ラクトース一水和物が加工されている、または加工されてない、請求項７９に記載の組成物。
  82. 加工ラクトース一水和物が噴霧乾燥されたラクトース一水和物であり、または非加工ラクトース一水和物が粉末ラクトース一水和物である、請求項８１に記載の組成物。
  83. 第１の希釈剤がマンニトールである、請求項５９〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
  84. 前記マンニトールが噴霧乾燥されているか、または結晶性である、請求項８３に記載の組成物。
  85. 第１の希釈剤が第二リン酸カルシウムである、請求項５９〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
  86. 第２の希釈剤が微晶質セルロースである、請求項６０〜８５のいずれか一項に記載の組成物。
  87. 第２の希釈剤がデンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項６０〜８５のいずれか一項に記載の組成物。
  88. 前記結合剤がポビドン（ＰＶＰ）である、請求項６２〜８７のいずれか一項に記載の組成物。
  89. 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項６２〜８７のいずれか一項に記載の組成物。
  90. 前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項６２〜８７のいずれか一項に記載の組成物。
  91. 崩壊剤を含んでなる、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の組成物。
  92. 前記崩壊剤がクロスポビドンまたはクロスカルメロースである、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記クロスカルメロースがクロスカルメロースナトリウムである、請求項９２に記載の組成物。
  94. 前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項９２に記載の組成物。
  95. 吸着剤または吸収剤として大メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の組成物。
  96. 前記大メソポーラスシリカ賦形剤が水を吸収する、請求項９５に記載の組成物。
  97. 中間メソポーラスシリカ賦形剤を流動化剤としてさらに含んでなる、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の組成物。
  98. 前記中間メソポーラスシリカがサイロイドＦＰ−２４４を含んでなる、請求項９７のいずれか一項に記載の組成物。
  99. 二酸化ケイ素を含んでなる、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項９９に記載の組成物。
  102. 前記二酸化ケイ素が約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する、請求項９９に記載の組成物。
  103. 粒間相を含んでなる、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の組成物。
  104. 前記粒間相が二酸化ケイ素を含んでなる、請求項１０３に記載の組成物。
  105. 前記粒間相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１０４に記載の組成物。
  106. 前記粒間相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１０４に記載の組成物。
  107. 前記粒間相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する、請求項１０４に記載の組成物。
  108. 前記粒間相がステアリン酸マグネシウムを含まない、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の組成物。
  109. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、およびポビドンを含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  110. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  111. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  112. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤もしくは吸収剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤または流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  113. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤としての大メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  114. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動化剤としての中間メソポーラスシリカ賦形剤を含んでなる、請求項１０８に記載の組成物。
  115. 前記粒間相がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の組成物。
  116. 前記粒間相がニラパリブ、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  117. 前記粒間相がニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  118. 前記粒間相がニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  119. 前記粒間相がニラパリブ、微晶質セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  120. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスポビドン、およびポビドンを含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  121. 前記粒間相がニラパリブ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる、請求項１１５に記載の組成物。
  122. 粒外相をさらに含んでなる、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の組成物。
  123. 前記粒外相がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１２２に記載の組成物。
  124. 前記粒外相がクロスポビドンを含んでなる、請求項１２２または１２３に記載の組成物。
  125. 前記粒外相がクロスカルメロースを含んでなる、請求項１２２または１２３に記載の組成物。
  126. 前記粒外相が二酸化ケイ素を含んでなる、請求項１２２〜１２５のいずれか一項に記載の組成物。
  127. 前記粒外相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１２６に記載の組成物。
  128. 前記粒外相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１２６に記載の組成物。
  129. 前記粒外相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、請求項１２６に記載の組成物。
  130. 前記粒外相中の二酸化ケイ素が約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する、請求項１２６に記載の組成物。
  131. 処方物１〜４２のいずれか１つを含んでなる錠剤である組成物。
  132. 前記錠剤が処方物１〜６のいずれか１つを含んでなる、請求項１３１に記載の組成物。
  133. 前記錠剤が処方物７〜１８のいずれか１つを含んでなる、請求項１３１に記載の組成物。
  134. 前記錠剤が処方物１９〜３０のいずれか１つを含んでなる、請求項１３１に記載の組成物。
  135. 前記錠剤が処方物３１〜４２のいずれか１つを含んでなる、請求項１３１に記載の組成物。
  136. 前記錠剤が約３０秒〜約３００秒の崩壊時間を有する、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  137. 前記錠剤が約３０秒〜約２００秒の崩壊時間を有する、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  138. 前記錠剤が約３０秒〜約１５０秒の崩壊時間を有する、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  139. 前記錠剤が約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、約１２０秒、約１３０秒、約１４０秒、約１５０秒、約１６０秒、約１７０秒、約１８０秒、約１９０秒、約２００秒、約２１０秒、約２２０秒、約２３０秒、約２４０秒、約２５０秒、約２６０秒、約２７０秒、約２８０秒、約２９０秒、または約３００秒の崩壊時間を有する、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  140. 前記組成物に含まれる水が１０重量％未満である、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の組成物。
  141. ４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での１か月間の保存の後に前記組成物に含まれる水が１０重量％未満である、請求項１〜１４０のいずれか一項に記載の組成物。
  142. ４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）での２か月の保存の後に前記組成物に含まれる水が１０重量％未満である、請求項１〜１４１のいずれか一項に記載の組成物。
  143. コーティング層をさらに含んでなる、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の組成物。
  144. 前記コーティング層がポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および／またはタルクを含んでなる、請求項１４３に記載の組成物。
  145. 前記コーティング層が組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１４３または１４４に記載の組成物。
  146. 湿式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を作製する方法であって、
    （ａ）粒間相を形成する工程であって、
    ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；および
    ｉｉ）前記のニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を湿式造粒して顆粒を形成する工程
    を含んでなる工程；
    （ｂ）粒外相を形成する工程であって、
    ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
    を含んでなる工程；ならびに
    （ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
    を含んでなる、方法。
  147. 工程ｉｉ）の湿式造粒が結合剤を加えることをさらに含んでなる、請求項１４６に記載の方法。
  148. 前記結合剤が液体結合剤である、請求項１４７に記載の方法。
  149. 前記液体結合剤が溶解ポビドンである、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記液体結合剤が溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１４８に記載の方法。
  151. 前記液体結合剤が融解結合剤である、請求項１４８に記載の方法。
  152. 前記融解結合剤が親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記結合剤が乾燥結合剤である、請求項１４７に記載の方法。
  154. 前記乾燥結合剤がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項１５３に記載の方法。
  155. 前記乾燥結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１５３に記載の方法。
  156. 前記乾燥結合剤がポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである、請求項１５３に記載の方法。
  157. 工程ｉｉ）の湿式造粒が湿式篩い分けをさらに含んでなる、請求項１４６〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
  158. 工程ｉｉ）の湿式造粒が乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 湿気活性化乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を作製する方法であって、
    （ａ）粒間相を形成する工程であって、
    ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を形成する工程；および
    ｉｉ）前記のニラパリブ、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースを含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程
    を含んでなる工程；
    （ｂ）粒外相を形成する工程であって、
    ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
    を含んでなる工程；ならびに
    （ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
    を含んでなる、方法。
  160. 工程ｉｉ）の造粒が結合剤を加えることをさらに含んでなる、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記結合剤が液体結合剤である、請求項１６０に記載の方法。
  162. 前記液体結合剤が溶解ポビドンである、請求項１６１に記載の方法。
  163. 前記液体結合剤が水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１６１に記載の方法。
  164. 前記組成物が乾燥結合剤をさらに含んでなる、請求項１５９に記載の方法。
  165. 乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる、請求項１６４に記載の方法。
  166. 工程ｉｉ）の造粒が乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる、請求項１５９〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
  167. 乾燥が流動化剤の添加を含んでなる、請求項１６６に記載の方法。
  168. 前記流動化剤が二酸化ケイ素である、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記流動化剤が二酸化ケイ素、第３リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、またはそれらの混合物である、請求項１６７に記載の方法。
  170. 乾式造粒からニラパリブを含んでなる錠剤を作製する方法であって、
    （ａ）粒間相を形成する工程であって、
    ｉ）ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を形成する工程；および
    ｉｉ）前記のニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを含んでなる組成物を乾式造粒して顆粒を形成する工程
    を含んでなる工程；
    （ｂ）粒外相を形成する工程であって、
    ｉｉｉ）前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成する工程
    を含んでなる工程；ならびに
    （ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
    を含んでなる、方法。
  171. 前記組成物が乾燥結合剤をさらに含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
  172. 乾燥結合剤を含んでなる組成物に水が加えられる、請求項１７１に記載の方法。
  173. 工程ｉ）の、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを合わせて、ニラパリブと、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムととを含んでなる組成物を形成することが、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤と、微晶質セルロースと、ステアリン酸マグネシウムとをブレンドすることをさらに含んでなる、請求項１７０〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 工程ｉｉ）の乾式造粒がスラグ化および粉砕を含んでなる、請求項１７０〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
  175. リボン厚が約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである、請求項１７０〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
  176. 工程ｉ）の組成物が二酸化ケイ素をさらに含んでなる、請求項１４６〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
  177. 工程ｉｉｉ）の、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤が二酸化ケイ素である、請求項１４６〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
  178. 工程ｉｉｉ）の、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１４６〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. 工程ｉｉｉ）の、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成することが、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とブレンドすることを含んでなる、請求項１４６〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 工程ｉ）の組成物がブレンド組成物である、請求項１４６〜１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、請求項１４６〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、請求項１４６〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  183. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、請求項１４６〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、請求項１４６〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９５重量％である、請求項１４６〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  186. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、請求項１４６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
  187. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、請求項１４６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
  188. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、請求項１４６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
  189. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、請求項１４６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
  190. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５重量％である、請求項１４６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記顆粒が約０．２〜約０．７ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する、請求項１４６〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記顆粒が約０．３〜約０．９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、請求項１４６〜１９１のいずれか一項に記載の方法。
  193. ニラパリブを含んでなる組成物を作製する方法であって、
    （ａ）粒間相を形成する工程であって、
    ｉ）ニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を合わせて、ニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を形成する工程；および
    ｉｉ）前記のニラパリブと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を造粒して顆粒を形成する工程
    を含んでなる工程；
    （ｂ）粒外相を形成する工程であって、
    ｉｉｉ）前記顆粒と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を合わせて混合物を形成する工程
    を含んでなる工程；ならびに
    （ｃ）工程ｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程
    を含んでなり；
    前記錠剤は下記：
    （１）前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること；および
    （２）前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
    のうちの少なくとも１つを有し；かつ
    前記組成物は錠剤として処方された医薬組成物である、方法。
  194. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、請求項１９３に記載の方法。
  196. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、請求項１９３に記載の方法。
  197. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、請求項１９３に記載の方法。
  198. 前記粒間相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約９５重量％である、請求項１９３に記載の方法。
  199. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、請求項１９３〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
  200. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、請求項１９３〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
  201. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、請求項１９３〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、請求項１９３〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
  203. 前記粒外相を形成するために使用される成分の量が錠剤組成物の約５重量％である、請求項１９３〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
  204. 工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤が微晶質セルロースである、請求項１９３〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
  205. 工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤がラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、または第二リン酸カルシウムである、請求項１９３〜２０４のいずれか一項に記載の方法。
  206. 工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９３〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
  207. 工程ｉ）の少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤が二酸化ケイ素である、請求項１９３〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
  208. 工程ｉｉ）の造粒が湿式造粒である、請求項１９３〜２０７のいずれか一項に記載の方法。
  209. 前記湿式造粒が結合剤を加えることをさらに含んでなる、請求項２０８に記載の方法。
  210. 前記結合剤が液体結合剤である、請求項２０９に記載の方法。
  211. 前記液体結合剤が溶解ポビドンである、請求項２１０に記載の方法。
  212. 前記液体結合剤が溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２１０に記載の方法。
  213. 前記液体結合剤が融解結合剤である、請求項２１０に記載の方法。
  214. 前記融解結合剤が親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、水添植物油、またはグリセリドである、請求項２１３に記載の方法。
  215. 前記結合剤が乾燥結合剤である、請求項２１４に記載の方法。
  216. 前記乾燥結合剤がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項２１５に記載の方法。
  217. 前記乾燥結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２１５に記載の方法。
  218. 前記乾燥結合剤がポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである、請求項２１５に記載の方法。
  219. 工程ｉｉ）の湿式造粒が湿式篩い分けをさらに含んでなる、請求項２０８〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 工程ｉｉ）の湿式造粒が乾燥および乾式篩い分けをさらに含んでなる、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の方法。
  221. 乾燥が流動化剤の添加を含んでなる、請求項２２０に記載の方法。
  222. 工程ｉｉ）の造粒が乾式造粒である、請求項１９３〜２０７のいずれか一項に記載の方法。
  223. 前記乾式造粒がスラグ化および粉砕を含んでなる、請求項２２２に記載の方法。
  224. 工程ｉｉｉ）の、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤が二酸化ケイ素である、請求項１９３〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 工程ｉｉｉ）の、前記顆粒を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と合わせて混合物を形成するための少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９３〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の組成物を調製するために使用される請求項１４６〜２２５のいずれか一項に記載の方法。
  227. 必要とする対象に有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
  228. 癌が卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２７に記載の方法。
  229. 前記癌が卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２７または２２８に記載の方法。
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