BR112019023591A2

BR112019023591A2 - Terapias de combinação para tratar câncer

Info

Publication number: BR112019023591A2
Application number: BR112019023591-4A
Authority: BR
Inventors: Bobilev Dmitri; Dezube Bruce; Sun Peng; R. Ferguson Andrew
Original assignee: Tesaro, Inc.; Merck Sharp & Dohme B.V.
Priority date: 2017-05-09
Filing date: 2018-05-09
Publication date: 2020-05-26
Also published as: AU2021218080B2; WO2018208968A1; JP2023093603A; TW201906632A; US20200289493A1; MX2019013373A; MA48637A; EP3621592A1; JP2020519621A; KR20200018436A; CN110831580A; AU2023274126A1; AU2018264992A1; EP3621592A4; AU2021218080A1; CA3063201A1

Abstract

a presente invenção fornece métodos de tratamento para câncer(es) recorrente(s) através de terapia de combinação com um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (pd-1) e um agente que inibe a sinalização da poli [adp-ribose] polimerase (parp).

Description

“TERAPIAS DE COMBINAÇÃO PARA TRATAR CÂNCER” REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N²62/503.879, depositado em 9 de maio de 2017, Pedido Provisório U.S. N² 62/508.359, depositado em 18 de maio de 2017, Pedido Provisório U.S. N^ 62/556.255, depositado em 8 de setembro de 2017, Pedido Provisório U.S. N² 62/634.789, depositado em 23 de fevereiro de 2018, Pedido Provisório U.S. N² 62/646.332, depositado em 21 de março de 2018 e Pedido Provisório U.S. N² 62/648.327, depositado em 26 de março de 2018, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

SUBMISSÃO DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS NO ARQUIVO DE TEXTO ASCII

[002]O conteúdo da seguinte submissão no arquivo de texto ASCII é incorporado aqui por referência em sua totalidade: um formulário legível por computador (CRF) das Listagens de Sequência (nome do arquivo: 757822000140SEQLIST.TXT, data de registro: 9 de maio de 2018, tamanho: 10 KB).

FUNDAMENTOS

[003]O câncer é um grave problema de saúde pública, com cerca de 595.690 pessoas nos Estados Unidos da América que morrerão de câncer apenas em 2016 de acordo com a American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016 (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc047079.pdf).

SUMÁRIO

[004]A presente divulgação abrange o reconhecimento de que uma terapia de combinação com um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) e um agente que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) é útil para tratar certos cânceres. Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer em um sujeito, em que o câncer é resistente à platina e o

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2/130 sujeito é negativo para BRCA, o método incluindo administrar uma ou ambas as terapias que inibem a sinalização de PD-1 (“terapia anti-PD-1 ”) e uma terapia que inibe a PARP) (“terapia anti-PARP”) a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambas as terapias.

[005]Entre outras coisas, a presente divulgação fornece a compreensão de que a terapia de combinação tanto com um agente que inibe a sinalização de PD-1 quanto um agente que inibe a PARP pode reduzir a dose eficaz de um ou ambos os agentes.

[006]Agentes que inibem sinalização de PD-1 incluem aqueles que se ligam e bloqueiam os receptores de PD-1 em células T sem desencadear a transdução inibitória de sinal, agentes que se ligam a ligantes de PD-1 para impedir sua ligação a PD-1, agentes que fazem ambos e agentes que evitam a expressão de genes que codificam PD-1 ou ligantes naturais de PD-1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo. Agentes anticorpos anti-PD-1 podem incluir qualquer polipeptídio ou complexo de polipeptídio que inclui elementos estruturais de imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica. Agentes anticorpos exemplares incluem, mas não são limitados a anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab’, fragmentos F(ab’)2, fragmentos Fd’, fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos dos mesmos; Fvs de cadeia única; fusões de polipeptídio-Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou fragmentos do mesmo); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Small Modular ImmunoPharmaceuticals (“SMIPs™”); diacorpos de cadeia única ou Tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minicorpos Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; anticorpos tipo TCR; Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyrins®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um

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3/130 agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo monoclonal ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou um derivado dos mesmos. Os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 incluem, por exemplo, atezolizumabe, avelumabe, BGB-A317, BI 754091, CX-072, durvalumabe, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, milamolécula PD-L1, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN2810, TSR-042, qualquer um dos anticorpos divulgados em WO2014/179664, e quaisquer derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente inclui combinações de agentes que inibem a sinalização de PD-1.

[007]Em algumas modalidades, agentes que inibem a PARP incluem agentes que inibem a PARP-1 e/ou PARP-2. Em algumas modalidades, agentes que inibem a PARP incluem ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol e sais ou derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é um agente anticorpo. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é niraparibe ((3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina) ou um sal ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente inclui combinações de agentes que inibem a PARP.

[008]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é

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4/130 administrado a um sujeito que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com niraparibe, um inibidor de PARP oralmente ativo. Em algumas modalidades, o pembrolizumabe é administrado a um sujeito que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com niraparibe. Em algumas modalidades, o niraparibe é administrado a um sujeito que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com pembrolizumabe.

[009]Em algumas modalidades, os cânceres para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação incluem câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma e um câncer hematológico, tal como mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B do mediastino primário e leucemia mielógena crônica. Outros cânceres para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação podem incluir câncer testicular e cânceres do trato gastrointestinal (isto é, intestino delgado, câncer de reto).

[010]Em algumas modalidades, os cânceres para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação incluem cânceres do sistema reprodutivo feminino. Em algumas modalidades, os cânceres do sistema reprodutivo feminino incluem, mas não são limitados a câncer de ovário, câncer da(s) tuba(s) uterina(s), câncer peritoneal e câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama triplo negativo.

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[011]Em algumas modalidades, um câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para BRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para tBRCA. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina e o sujeito é negativo para BRCA.

[012]Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma ou ambas as terapias que inibem a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD1) (“terapia anti-PD-1 ”) e uma terapia que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) (“terapia anti-PARP”) a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambas as terapias. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento é um câncer ginecológico ou um câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento é selecionado de: câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o câncer para tratamento é negativo para PD-L1.

[013]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 compreende administrar um agente que inibe a sinalização de PD-1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídio (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PD-1. Em algumas modalidades, um agente anticorpo antiPD-1 é um anticorpo anti-PD-1 substituto para administração a um sujeito animal (por exemplo, um anticorpo murino para administração a um camundongo ou rato). Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-1 é para administração a um sujeito humano.

[014]Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo

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6/130 selecionado do grupo consistindo em: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo.

[015]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 compreende administrar um agente anti-PD-L1/L2. Em algumas modalidades, um agente anti-PDL1/L2 é um agente anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo anti-PD-1 substituto para administração a um sujeito animal (por exemplo, um anticorpo murino para administração a um camundongo ou rato). Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-L1 é para administração a um sujeito humano. Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZ053, LY3300054, milamolécula PD-L1 ou derivados dos mesmos.

[016]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PARP compreende administrar um agente que inibe a PARP. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídio (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, IN01001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol e sais ou derivados de qualquer um dos precedentes. Em algumas modalidades, um agente

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7/130 que inibe a PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é um agente anticorpo. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma combinação de agentes.

[017]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação compreende administrar uma ou ambas de uma terapia anti-PD-1 e uma terapia anti-PARP de modo que um sujeito receba ambas, em que qualquer uma ou ambas de terapia antiPD-1 e terapia anti-PARP são administradas de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas. A duração do tratamento será determinada por um médico. Nas modalidades, o tratamento pode continuar até a progressão da doença ou toxicidade. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento é de 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 e uma terapia anti-PARP são administradas em ciclos de repetição de 21 dias. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada no dia um do ciclo um. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada no dia um de um ciclo subsequente. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada entre um a três dias antes ou depois do dia um de um ciclo subsequente.

[018]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 200 mg de pembrolizumabe ou 2 mg/kg de pembrolizumabe. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente. Nas modalidades relacionadas, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente durante cerca de 30 minutos.

[019]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 3 mg/kg ou 240 mg de nivolumabe. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente. Nas modalidades relacionadas, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente

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8/130 durante cerca de 60 minutos.

[020]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA. Nas modalidades relacionadas, o agente que inibe a PARP pode ser administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA para o uso do agente como um agente único. Nas modalidades, um agente que inibe a PARP é niraparibe e o niraparibe é administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA. Nas modalidades relacionadas, o niraparibe é administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA para o uso como um agente único. Em algumas modalidades, o niraparibe é administrado em uma dose que é menor que 300 mg.

[021 ]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg de niraparibe uma vez ao dia. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é administrado oralmente. Em algumas modalidades, uma dose de 100 mg ou 200 mg de niraparibe é administrada uma vez ao dia.

[022]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da presente divulgação inclui a administração de uma ou ambas de uma terapia anti-PD-1 e uma terapia anti-PARP de modo que um sujeito receba ambas, incluem tratamento com uma dose que é equivalente a 200 mg de niraparibe uma vez ao dia.

[023]Em algumas modalidades, um tratamento com uma terapia de combinação da presente divulgação demonstrou obter benefício clínico em uma porcentagem de pacientes. Em algumas modalidades, um tratamento da presente divulgação demonstrou obter um benefício clínico em pelo menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 % 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou 90 % dos pacientes. Em algumas modalidades, um tratamento da presente divulgação demonstrou obter um benefício clínico em uma quantidade dentro de uma

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9/130 faixa delimitada por um limite inferior e um limite superior, o limite superior sendo maior que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 % ou 40 % dos pacientes. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser cerca de 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 % 65 %, 70 %, 75 %, 85 % ou 90 % dos pacientes. Em algumas modalidades, um benefício clínico é doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

[024]Em algumas modalidades, um câncer para tratamento da presente divulgação é refratário à platina.

[025]Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, uma terapia anterior é terapia citotóxica. Em algumas modalidades, a terapia citotóxica inclui quimioterapia.

[026]Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina.

[027]Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina

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[028]Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratar câncer, onde o método inclui administrar tanto a terapia anti-PD-1 quanto a terapia anti-PARP ao sujeito.

[029]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer, o método incluindo administrar um ou ambos de um agente que inibe a sinalização de PD-1 e um agente que inibe a PARP a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o sujeito receba o tratamento com um agente que inibe a PARP administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA. Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a PARP e um agente que inibe a sinalização de PD-1 a um sujeito, em que o sujeito é negativo para BRCA e o câncer é negativo para PD-L1. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é recorrente. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é refratário à platina.

[030]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a PARP e um agente que inibe a sinalização de PD-1 a um sujeito, em que os agentes são administrados ao sujeito independente do status de reparo de DNA e, opcionalmente, independente do status de BRCA. Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a PARP e um agente que inibe a sinalização de PD-1 a um sujeito, em que a administração dos agentes ao sujeito é iniciada antes de determinar o status de reparo de DNA do sujeito ou o status de BRCA do sujeito. Em algumas modalidades, o câncer

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11/130 para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é recorrente. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é refratário à platina.

[031 ]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar câncer, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a PARP e um agente que inibe a sinalização de PD-1 a um sujeito, em que a administração dos agentes ao sujeito é iniciada na ausência de determinar o status de reparo de DNA do sujeito ou o status de BRCA do sujeito. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é recorrente. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é refratário à platina.

[032]Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para BRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para tBRCA. Em algumas modalidades, o câncer para tratamento é negativo para PD-L1. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para BRCA e o câncer para tratamento com a terapia de combinação é negativo para PD-L1.

[033]Em algumas modalidades, um sujeito foi tratado previamente com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Em algumas modalidades, um sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior. Em algumas modalidades, o

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12/130 sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, a terapia anterior é terapia citotóxica. Em algumas modalidades, terapia citotóxica inclui quimioterapia.

[034]Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina. Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina.

[035]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg de niraparibe diariamente. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é administrado oralmente.

[036]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídio (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), velipahbe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol e sais ou derivados de qualquer um dos precedentes. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente de molécula pequena que inibe a PARP é selecionado do grupo consistindo em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe e sais ou derivados dos mesmos. Em algumas modalidades,

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13/130 um agente que inibe a PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo.

[037]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídio (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo antiPD-1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo anti-PD-1 selecionado do grupo consistindo em: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo.

[038]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 compreende administrar um agente anti-PD-L1/L2. Em algumas modalidades, um agente anti-PDL1/L2 é um agente anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, um agente anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZ053, LY3300054, milamolécula PD-L1 ou derivados dos mesmos.

[039]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação compreende administrar uma ou ambas de uma terapia anti-PD-1 e uma terapia anti-PARP de modo que um sujeito receba ambas, em que qualquer uma ou ambas de terapia antiPD-1 e terapia anti-PARP são administradas de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas. Duração do tratamento será determinada por um médico. Nas modalidades, o tratamento pode continuar até a progressão da doença ou toxicidade. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento é 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 e uma terapia antiPARP são administradas em ciclos de repetição de 21 dias. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada no dia um do ciclo um. Em algumas

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14/130 modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada no dia um de um ciclo subsequente. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada entre um a três dias antes ou depois do dia um de um ciclo subsequente.

[040]Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento é de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas ou pelo menos 4 semanas. Em algumas modalidades, um regime inclui pelo menos 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, um regime inclui pelo menos 3 ciclos de tratamento.

[041 ]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 200 mg de pembrolizumabe ou 2 mg/kg de pembrolizumabe. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente. Nas modalidades relacionadas, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente durante cerca de 30 minutos.

[042]Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 3 mg/kg ou 240 mg de nivolumabe. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente. Nas modalidades relacionadas, uma terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente durante cerca de 60 minutos.

[043]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação inclui tratamento tal que um sujeito recebe uma dose aumentada de um agente que inibe a PARP se a hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100,000/pL e neutrófilos > 1500/pL do sujeito para todos os laboratórios realizados durante um ou mais ciclos. Em algumas modalidades, uma dose do agente que inibe a PARP é aumentada depois de dois ciclos. Em algumas modalidades relacionadas, a dose aumentada do agente que inibe a PARP é a dose aprovada pela FDA. Em algumas modalidades, a dose aumentada do agente que inibe a PARP é a dose aprovada pela FDA para o uso do agente como um agente único. Em algumas modalidades, a dose aumentada do agente que inibe a PARP é equivalente a 300 mg de niraparibe.

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[044]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação inclui tratamento tal que um sujeito recebe uma dose que é equivalente a 100 mg, 200 mg ou 300 mg de niraparibe diariamente.

[045]Em algumas modalidades, o sujeito a ser tratado com uma terapia de combinação da presente divulgação tem um câncer selecionado de: câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma e um câncer hematológico, tal como mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B do mediastino primário e leucemia mielógena crônica. Outros cânceres podem incluir câncer testicular e cânceres do trato gastrointestinal (isto é, intestino delgado, câncer de reto). Em algumas modalidades, um câncer para tratamento é selecionado de: câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, um câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é recorrente. Em algumas modalidades, um câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, um câncer para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é refratário à platina.

[046]Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para BRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para tBRCA. Em algumas

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16/130 modalidades, o câncer para tratamento é negativo para PD-L1. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para BRCA e o câncer para tratamento com a terapia de combinação é negativo para PD-L1.

[047]Em algumas modalidades, um sujeito foi tratado previamente com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Em algumas modalidades, um sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, a terapia anterior é terapia citotóxica. Em algumas modalidades, terapia citotóxica inclui quimioterapia. Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina. Em algumas modalidades, em que um sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anteriores à base platina, o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina.

[048]Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratar câncer, os métodos incluindo administrar tanto um agente que inibe a sinalização de PD-1 quanto um agente que inibe a PARP ao sujeito.

[049]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar um câncer recorrente, o método compreendendo administrar uma ou ambos de um agente anticorpo anti-PD-1 e niraparibe a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o câncer é um câncer ginecológico ou um câncer de mama e em que o tratamento demonstrou obter benefício clínico em uma porcentagem de pacientes, em que o benefício clínico é ou compreende doença

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17/130 estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”). Em algumas modalidades, um câncer recorrente para tratamento é selecionado de: câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o câncer recorrente para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é resistente à platina. Em algumas modalidades, o câncer recorrente para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é refratário à platina. Em algumas modalidades, o sujeito para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é negativo para BRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA. Em algumas modalidades, o sujeito é negativo para tBRCA. Em algumas modalidades, o câncer recorrente para tratamento é negativo para PD-L1. Em algumas modalidades, o sujeito para tratamento com a terapia de combinação da presente divulgação é negativo para BRCA e o câncer recorrente para tratamento com a terapia de combinação é negativo para PD-L1.

[050]Em algumas modalidades, um método de tratar um câncer recorrente inclui uma etapa de administrar uma composição que libera o agente anticorpo PD-1 a um sujeito que recebeu ou receberá niraparibe. Em algumas modalidades, uma etapa de administrar compreende administrar uma composição que libera niraparibe a um sujeito que recebeu ou receberá o agente anticorpo PD-1. Em algumas modalidades, um benefício clínico foi demonstrado em pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % dos pacientes. Em algumas modalidades, um benefício clínico foi demonstrado em 10 % dos pacientes. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende SD e pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende SD e pelo menos 10 % dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, um benefício

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18/130 clínico é ou compreende PR e pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % dos pacientes alcançam pelo menos a PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende PR e 10 % dos pacientes alcançam pelo menos a PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende CR e pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % dos pacientes alcançam pelo menos a CR. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende CR e 10 % dos pacientes alcançam pelo menos a CR. Em algumas modalidades, um benefício clínico foi demonstrado em 20 % dos pacientes. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende SD e pelo menos 20 % dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico é ou compreende PR e 20 % dos pacientes alcançam pelo menos a PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

[051 ]Em algumas modalidades, um método de tratar um câncer recorrente inclui administrar um anticorpo anti-PD-1 e niraparibe ao sujeito. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratar um câncer recorrente ginecológico ou câncer de mama. Em algumas modalidades, um tratamento demonstrou obter taxa de resposta global de pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % ou 60 %. Em algumas modalidades, um tratamento demonstrou obter taxa de resposta global de pelo menos 30 %.

[052]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar um câncer recorrente ginecológico ou câncer de mama incluindo administrar um ou ambos de um agente anticorpo da proteína 1 da morte programada (PD-1) e niraparibe a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o tratamento demonstrou obter taxa de resposta global de pelo menos 30 %. Em algumas modalidades, uma resposta é avaliada como pelo menos uma SD. Em algumas modalidades, uma resposta é avaliada como uma diminuição na

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19/130 concentração sérica de CA-125. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é selecionado de: câncer de ovário, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário ou câncer de mama triplo negativo. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é um seroso de alto grau ou um câncer recorrente com histologia predominantemente serosa de alto grau. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é resistente à platina no início do tratamento. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é refratário à platina no início do tratamento. Em algumas modalidades, um sujeito experienciou previamente uma resposta à terapia à base de platina que durou pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é câncer de ovário. Em algumas modalidades, um câncer de ovário é seroso de alto grau ou um câncer de ovário com histologia predominantemente serosa de alto grau. Em algumas modalidades, um câncer de ovário é resistente à platina no início do tratamento. Em algumas modalidades, um câncer de ovário é refratário à platina no início do tratamento. Em algumas modalidades, um câncer recorrente é câncer de mama triplo negativo.

[053]Em algumas modalidades, um sujeito a ser tratado por qualquer um dos métodos da divulgação tem pelo menos uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Em algumas modalidades, um sujeito a ser tratado por qualquer um dos métodos da divulgação é caracterizado por uma ausência de uma mutação em BRCA1 e BRCA2.

[054]Em algumas modalidades, o sujeito a ser tratado por qualquer um dos métodos da divulgação é humano.

[055]Em algumas modalidades, o câncer é: i) um câncer associado com uma alta carga de mutação tumoral (TMB); ii) um câncer que é estável a microssatélites (MSS); iii) um câncer que é caracterizado por instabilidade de microssatélites; iv) um câncer que tem um alto status de instabilidade de microssatélites (MSI-H); v) um câncer que tem um baixo status de instabilidade de microssatélites (MSI-L); vi) um câncer associado com a TMB alta e MSI-H; vii) um câncer associado com a TMB alta

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20/130 e MSI-L ou MSS; viii) um câncer que tem um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito; ix) um câncer que tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA; x) um câncer hipermutado; xi) um câncer compreendendo uma mutação no delta da polimerase (POLD); xii) um câncer compreendendo uma mutação no epsilon da polimerase (POLE); xiii) um câncer que tem deficiência de reparo por recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR); xiv) adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, carcinoma de células escamosas da vulva, sarcoma de tecidos moles, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B do mediastino primário, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de não Hodgkin, neuroblastoma, um tumor do CNS, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma ou tumor de Wilms; ou xv) um câncer de xiv), em que o câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSIH, tem TMB alta, tem TMB alta e é MSS ou MSI-L, tem TMB alta e é MSI-H, tem um

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21/130 sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito, tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD ou HRR, compreende uma mutação no delta da polimerase (POLD) ou compreende uma mutação no epsilon da polimerase (POLE). Em algumas modalidades, o câncer é melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer do endométrio, câncer de ovário ou carcinoma de células de Merkel. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer do endométrio, carcinoma de células renais, câncer cervical, câncer de estômago, câncer colorretal ou câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer que tem deficiência de reparo por recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR). Em algumas modalidades, o câncer é câncer do endométrio, opcionalmente, câncer do endométrio MSI-H ou MSS/MSI-L. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer com MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente, um câncer de não endométrio MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, opcionalmente, câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário, opcionalmente, câncer epitelial de ovário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão, opcionalmente, câncer de pulmão de células não pequenas. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina ou

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22/130 carcinoma de células escamosas da vulva. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfoblástica aguda. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de não Hodgkin. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Hodgkin. Em algumas modalidades, o câncer é neuroblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor do CNS. Em algumas modalidades, o câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma de Ewing. Em algumas modalidades, o câncer é rabdomiossarcoma embrionário. Em algumas modalidades, o câncer é osteossarcoma. Em algumas modalidades, o câncer é tumor de Wilms. Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma de tecidos moles. Em algumas modalidades, o câncer é leiomiossarcoma.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[056]A FIG. 1 representa curvas de crescimento tumoral de camundongos tratados com veículo, anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW), niraparibe (50 mg/kg, QD), ou niraparibe (50 mg/kg, QD) em combinação com anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW). O ponto final da combinação é observado por uma seta.

[057]A FIG. 2 representa curvas de crescimento tumoral de camundongos tratados com veículo, anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW), niraparibe (25 mg/kg, QD), ou niraparibe (25 mg/kg, QD) em combinação com anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW). O ponto final da combinação é observado por uma seta.

[058]A FIG. 3 representa o projeto de estudo clínico.

[059]A FIG. 4 representa a melhor alteração percentual no tamanho da lesão em pacientes incluídos na fase 1 do estudo clínico.

[060]A FIG. 5A e FIG. 5B representam a melhor alteração percentual preliminar no tamanho da lesão em pacientes incluídos na fase 2 com câncer de ovário (OC) resistente à platina recorrente e câncer de mama triplo negativo (TNBC) avançado ou metastático, respectivamente.

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[061 ]A FIG. 6 representa o status de capacidade de resposta à platina de pacientes com base no intervalo livre de platina (PFI) da linha mais recente de terapia à base de platina.

[062]A FIG. 7 representa a duração do tratamento para pacientes que mostram uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou doença estável.

[063]A FIG. 8 representa a resposta ao tratamento observada em pacientes com câncer de ovário classificados pelo status de biomarcadores.

[064]A FIG. 9 representa a resposta ao tratamento observada em cada paciente resistente à platina.

[065]A FIG. 10 representa a resposta ao tratamento observada em cada paciente que mostra a progressão da doença dentro de 30 dias da última linha (mais recente) de terapia à base de platina (refratário à platina).

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES

Definições

[066]Como aqui utilizado, o termo “administração” tipicamente refere-se à administração de uma composição a um sujeito ou sistema. Aqueles com habilidade comum na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, serem utilizadas para a administração a um sujeito, por exemplo, um sujeito (por exemplo, um sujeito humano). Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. Em algumas modalidades particulares, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreende, por exemplo, uma ou mais de tópica à derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), enteral, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vitreal,

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24/130 etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver uma dosagem que é intermitente (por exemplo, uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou uma dosagem periódica (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado.

[067]Como aqui utilizado, os termos “forma de dosagem” ou “forma de dosagem unitária” refere-se a uma unidade fisicamente discreta de um agente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou de diagnóstico) para a administração a um sujeito. Tipicamente, cada uma dessas unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, essa quantidade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira da mesma) apropriada para a administração de acordo com um regime que foi determinado para correlacionar-se com um resultado desejado ou benéfico quando administrada a uma população relevante (isto é, com um regime terapêutico). Aqueles com habilidade comum na técnica avaliam que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrada a um sujeito particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem.

[068]Como aqui utilizado, o termo “regime” refere-se a um conjunto de doses unitárias (tipicamente mais que uma) que são administradas individualmente a um sujeito, tipicamente separadas por um ou mais períodos de tempo. Em algumas modalidades, um dado agente terapêutico é administrado de acordo com um regime, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, doses individuais são separadas de uma outra por um período de tempo do mesmo comprimento; em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses, em que as doses são separadas por período de tempos de diferentes comprimentos. Em algumas modalidades, um

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25/130 regime compreende doses da mesma quantidade. Em algumas modalidades, um regime compreende doses de quantidades diferentes. Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária do agente terapêutico. Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende dois ou mais doses unitárias do agente terapêutico. Por exemplo, uma dose de 250 mg pode ser administrada como uma dose unitária única de 250 mg ou como duas doses unitárias de 125 mg. Em algumas modalidades, um regime está correlacionado com ou resulta em um resultado desejado ou benéfico quando administrado em uma população relevante (isto é, é um regime terapêutico).

[069]Como aqui utilizado, a frase “dose aprovada pela FDA” refere-se a uma dose ou regime de dosagem de um agente que foi determinado pela Food & Drug Administration (“FDA”) dos Estados Unidos tendo demonstrado segurança e efetividade suficiente par atender aos requisitos da FDA para aprovação de mercadologia. Em algumas modalidades, a segurança e efetividade de uma dose ou regime de dosagem de um agente foi avaliada conduzindo-se um ou mais ensaios clínicos. Em algumas modalidades, a aprovação de mercadologia da FDA foi concedida para um agente para uma ou mais indicações. Em algumas modalidades, a aprovação de mercadologia da FDA foi concedida para um agente para o tratamento de um câncer.

[070]Como aqui utilizado, o termo “paciente”, “sujeito” ou “sujeito de teste” refere-se a qualquer organismo ao qual o composto ou os compostos aqui descritos são administrados de acordo com a presente invenção, por exemplo, para propósitos experimentais, de diagnóstico, profiláticos e/ou terapêuticos. Sujeitos exemplares incluem animais (por exemplo, mamíferos tais como camundongos, ratos, coelhos, caninos, felinos, cavalos, gado, porcos, veados, primatas não humanos e humanos; insetos; vermes; pássaros; répteis; anfíbios; etc.). Em uma modalidade preferida, um

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26/130 sujeito é um ser humano. Em algumas modalidades, um sujeito pode estar sofrendo de e/ou suscetível a uma doença, transtorno e/ou condição (por exemplo, câncer). Em algumas modalidades, um paciente é um humano que foi diagnosticado com um câncer. Em algumas modalidades, um paciente é um humano que possui um ou mais órgãos reprodutivos femininos. Em algumas modalidades, um paciente é uma fêmea humana (isto é, uma mulher) que foi diagnosticada com um câncer ginecológico ou câncer de mama (por exemplo, um câncer tal como câncer de ovário, câncer da(s) tuba(s) uterina(s), câncer peritoneal e câncer de mama). Como aqui utilizado, uma “população de pacientes” ou “população de sujeitos” refere-se a uma pluralidade de pacientes ou sujeitos.

[071]Como aqui utilizado, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico que produz o efeito desejado para o qual é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população sofrendo de ou suscetível a uma doença, transtorno e/ou condição de acordo com um regime, para tratar a doença, transtorno e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma que reduz a incidência e/ou severidade de e/ou previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, transtorno e/ou condição. Aqueles com habilidade comum na técnica avaliarão que o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” não exige de fato que a doença, transtorno e/ou condição sejam resolvidos em um indivíduo particular. Preferivelmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que fornece uma resposta farmacológica particular desejada em um número significativo de sujeitos quando administrada a pacientes em necessidade desse tratamento. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade como medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, transtorno ou condição) ou fluidos (por

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27/130 exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc.). Aqueles com habilidade comum na técnica avaliarão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou terapia particular pode ser formulada e/ou administrada em uma dose única. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente eficaz pode ser formulado e/ou administrado em uma pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime. Em algumas modalidades, a combinação de terapia anti-PD-1 e terapia anti-PARP é terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a combinação de um agente que inibe a sinalização de PD-1 e um agente que inibe a PARP é terapeuticamente eficaz.

[072]Como aqui utilizado, “CA-125” significa antígeno de câncer 125. Um teste CA-125 é utilizado para medir a quantidade da proteína CA-125 no sangue de um paciente. Um teste CA-125 pode ser utilizado para monitorar certos cânceres durante e depois do tratamento, incluindo a utilização para avaliar o prolongamento da sobrevida livre de progressão. Em alguns casos, um teste CA-125 pode ser utilizado para procurar por sinais precoces de câncer de ovário em mulheres com um risco muito alto da doença.

[073]Como aqui utilizado, um “agente quimioterapêutico” refere-se a um agente químico que inibe a proliferação, crescimento, tempo de vida e/ou atividade metastática de células cancerosas. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclofosfamida CYTOXAN®; alquilsulfonatos tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas (por exemplo, altretamina, thetilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina); acetogeninas; delta-9-tetrahidrocanabinol (por exemplo, dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético (HYCAMTIN®), CPT-11 (ihnotecano, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina e 9

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28/130 aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposídeo; criptoficinas (por exemplo, criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como mostarda de clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridreto de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enedina (por exemplo, caliqueamicina); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antiobiótico enedina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (incluindo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2pirrolino-doxorubicina e desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano;

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29/130 reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; phenamet, pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanium; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (por exemplo, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), formulação de nanopartícula manipulada com albumina livre de Cremophor ABRAXANE™ de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.) e doxetaxel TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); cloranbucil; gencitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina (VELBAN®); platina; etoposideo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vinchstina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinóico; capecitabina; sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima; bem como combinações de dois ou mais dos acima tais como CHOP, uma abreviação para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona, e FOLFOX, uma abreviação para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN™) combinada com 5-FU e leucovovina.

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[074]Também estão incluídos nesta definição agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como antiestrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, droloxifeno, 4hidroxitamoxifeno, thoxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno FARESTON®; inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)imidazol, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGACE®, exemestano AROMASIN®, formestanie, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® e anastrozol ARIMIDEX®; e anti-andrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo de 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes nas vias de sinalização implicadas na proliferação celular anômala, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras e receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF-R); vacinas tais como vacinas de terapia gênica, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; inibidor da topoisomerase 1 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.

[075]Um “agente quimioterapêutico antimetabólito” é um agente que é estruturalmente similar a um metabólito, mas não pode ser utilizado pelo corpo de uma maneira produtiva. Muitos agentes quimioterápicos antimetabólitos interferem na produção dos ácidos nucleicos, RNA e DNA. Exemplos de agentes quimioterápicos antimetabólitos incluem gencitabina (GEMZAR®), 5-fluorouracila (5-FU), capecitabina (XELODA™), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexede, raltitrexede, arabinosilcitosina ARA-C citarabina (CYTOSAR-U®), dacarbazina (DTICDOMED), azocitosina, deoxicitosina, piridmideno, fludarabina (FLUDARA®), cladrabina, 2-deóxi-D-glicose, etc. Em algumas modalidades, um agente

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31/130 quimioterapêutico antimetabólito é gencitabina. HCI de gencitabina é vendido pela Eli Lilly sob a marca comercial GEMZAR®.

[076]Como aqui utilizado, um “agente quimioterapêutico à base de platina” é um agente quimioterapêutico que compreende um composto orgânico que contém platina como uma parte integral da molécula. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é um agente de platina. Em algumas dessas modalidades, o agente de platina é selecionado de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.

[077]Como aqui utilizado, “mutação em BRCA” ou “mutação no BRCA” referese a uma mudança ou diferença na sequência de pelo menos uma cópia de um ou ambos os genes BRCA1 ou BRCA2 em relação a uma sequência de referência apropriada (por exemplo, uma referência de tipo selvagem e/ou uma sequência que está presente em células não cancerosas no sujeito). Uma mutação no gene BRCA1/2 pode resultar em uma deficiência de BRCA1/2, que pode incluir, por exemplo, uma perda ou redução na expressão ou função do gene BRCA e/ou proteína codificada. Essas mutações podem também serem referidas como “mutações deletérias” ou podem ser suspeitas de serem mutações deletérias. Uma mutação no BRCA pode ser uma “mutação no BRCA de linhagem germinativa”, que indica que foi herdada de um ou ambos os pais. As mutações na linhagem germinativa afetam todas as células em um organismo e são passadas para a prole. Uma mutação no BRCA também pode ser adquirida durante a vida de alguém, isto é, que surge espontaneamente em qualquer célula no corpo (“soma”) em qualquer tempo durante a vida do paciente, (isto é, não herdada), que é aqui referida permutavelmente como uma “mutação no BRCA esporádica” ou uma “mutação no BRCA somática”. Testes genéticos estão disponíveis e são conhecidos por aqueles com habilidade na técnica. Por exemplo, o kit BRACAnalysis CDx® é um diagnóstico in vitro para a detecção e classificação de variantes da linhagem germinativa de BRCA1/2. Utilizando DNA genômico isolado, o

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BRACAnalysis CDx identifica mutações nas regiões codificadores de proteína e limites intron/exon dos genes BRCA1 e BRCA2. As variantes de nucleotídeo único e inserções e deleções pequenas (indels) podem ser identificadas por reação em cadeia de polimerase (PCR) e sequenciamento de nucleotídeos. Grandes deleções e duplicações em BRCA1 e BRCA2 podem ser detectadas utilizando PCR multiplex. A indicação de um “status de BRCA” refere-se a, em pelo menos alguns casos, se uma mutação está presente em pelo menos uma cópia de BRCA1 ou BRCA2. Em algumas modalidades, a indicação de um status de BRCA pode referir-se ao nível de expressão de mRNA, nível de metilação ou outra modificação epigenética de um ou ambos os BRCA1 e BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “status de BRCA positivo”, “BRCA+” ou “BRCA-mutante” refere-se a um paciente do qual uma amostre foi determinada por conter uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “status de BRCA positivo” refere-se a um paciente do qual uma amostre foi determinada como tendo uma expressão reduzida de BRCA1 e/ou BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “status de BRCA negativo”, “BRCA-” “BRCA-tipo selvagem” refere-se a um paciente do qual uma amostre foi determinada como tendo uma sequência de BRCA1 e/ou BRCA2 de tipo selvagem (por exemplo, BRCA'*). Em algumas modalidades, o status de BRCA é determinado para a presença de mutações no BRCA de linhagem germinativa (por exemplo, gBRCA^mut). Em algumas modalidades, o status de BRCA é determinado para a presença de mutações no BRCA de DNA tumoral circulante (por exemplo, ctBRCA^mut) e/ou mutações no BRCA de DNA livre de células (por exemplo, cfBRCA^mut). Em algumas modalidades, o status da mutação no BRCA é realizado em uma amostre de sangue de um sujeito. Em algumas modalidades, o status de BRCA é determinado para a presença de mutações somáticas de BRCA (sBRCA^mut) e/ou mutações tumorais de BRCA (tBRCA^mut). Em algumas modalidades, o status de BRCA é determinado para a presença de um ou mais de sBRCA^mut, tBRCA^mut,

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33/130 gBRCA^mut ctBRCA^mut e cfBRCA^mut.

[078]Como aqui utilizado, o termo “sobrevida livre de progressão” significa ο período de tempo pelo qual um sujeito tendo uma doença (por exemplo, câncer) sobrevive, sem uma piora significativa do estado da doença. A sobrevida livre de progressão pode ser avaliada como um período de tempo em que não existe progressão do crescimento do tumor e/ou em que o status da doença de um paciente não está determinado como sendo uma doença progressiva. Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão de um sujeito tendo câncer é avaliada pela avaliação do tamanho do tumor (lesão), número de tumores (lesão) e/ou metástase.

[079]O termo “progressão” de crescimento do tumor ou uma “doença progressiva” (PD) como aqui utilizado em referência ao status do câncer indica um aumento na soma dos diâmetros das lesões alvo (tumores). Em algumas modalidades, a progressão de crescimento do tumor refere-se a pelo menos um aumento de 20 % na soma de diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma do valor de referência, se for a menor no estudo). Em algumas modalidades, além de um aumento relativo de 20 %, a soma de diâmetros das lesões alvo também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de uma ou mais novas lesões também pode ser levado em consideração na determinação da progressão de crescimento do tumor. A progressão para o propósitos de determinar a sobrevida livre de progressão também pode ser determinada se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido: 1) avaliação do tumor por CT/MRI mostra inequivocadamente a doença progressiva de acordo com os critérios RECIST 1.1; ou 2) testes de diagnóstico adicionais (por exemplo, histologia/citologia, técnicas de ultrassom, endoscopia, tomografia de emissão de positrons) identificam novas lesões ou determinam as lesões existentes qualificadas para a progressão inequívoca da doença progressiva AND CA-125 de

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34/130 acordo com os critérios do Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (ver Rustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419 - 423 que é incorporado aqui em sua totalidade); 3) sinais e sintomas clínicos definitivos de PD não relacionada a causas não malignas ou iatrogênicas ([i] dor relacionada ao câncer intratável; [ii] obstrução intestinal maligna/piora da disfunção; ou [iii] piora sintomática inequívoca de ascite ou efusão pleural) progressão de AND CA-125 de acordo com os critérios da GCIG.

[080]Como aqui utilizado, o termo “resposta parcial” ou “PR” refere-se a uma diminuição na progressão tumoral em um sujeito como indicado por uma diminuição na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros do valor de referência. Em algumas modalidades, a PR refere-se a pelo menos uma redução de 30 % na soma de diâmetros ou lesões alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros do valor de referência. Métodos exemplares para avaliar a resposta parcial são identificados pelas orientações de RECIST. Ver E.A. Eisenhauer, etal., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 - 247 (2009).

[081]Como aqui utilizado, “estabilização” do crescimento do tumor ou uma “doença estável” (SD) refere-se a nenhuma diminuição suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD. Em algumas modalidades, a estabilização refere-se a uma alteração menor que 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 % ou 5 % (aumento ou redução) na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros do valor de referência. Métodos exemplares para avaliar a estabilização do crescimento do tumor ou uma doença estável são identificados pelas orientações de RECIST. Ver E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 - 247 (2009).

[082]Como aqui utilizado, o termo “resposta completa” ou “CR” é utilizado para significar o desaparecimento de todas ou substancialmente todas as lesões alvo. Em

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35/130 algumas modalidades, a CR refere-se a uma redução de 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % na soma dos diâmetros das lesões alvo (isto é, perda de lesões), tomando como referência a soma dos diâmetros do valor de referência. Em algumas modalidades, a CR indica que menos de 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % ou menos do diâmetro total da lesão permanece depois do tratamento. Métodos exemplares para avaliar a resposta completa são identificados pelas orientações de RECIST. Ver E. A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[083]Como aqui utilizado, uma “taxa de risco” é a expressão do risco ou chance de eventos que ocorrem no ramo de tratamento como uma razão dos eventos que ocorrem no ramo de controle. As taxas de risco podem ser determinadas por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, o modelo Cox, um método de regressão para dados de sobrevida, que fornece uma estimativa da taxa de risco e seu intervalo de confiança. A taxa de risco é uma estimativa da razão da taxa de risco no grupo tratado versus o grupo controle. A taxa de risco é a probabilidade de que, se o evento em questão ainda não tiver ocorrido, ocorrerá no próximo intervalo de tempo, dividida pelo comprimento daquele intervalo. Uma suposição de regressão de riscos proporcional é que a taxa de risco é constante com o passar do tempo.

[084]Como aqui utilizado, o termo “tratamento” (também “tratar” ou “tratando”) refere-se a qualquer administração de uma terapia que alivia parcialmente ou completamente, melhora, revive, inibe, retarda o início de, reduz a severidade de e/ou reduz a incidência de um ou mais sintomas, características e/ou causas de uma doença, transtorno e/ou condição particular. Em algumas modalidades, esse tratamento pode ser de um sujeito que não exibe sinais da doença, transtorno e/ou condição relevante e/ou de um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, transtorno e/ou condição. Alternativamente ou adicionalmente, esse tratamento pode

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36/130 ser de um sujeito que exibe um ou mais sinais estabelecidos da doença, transtorno e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito que foi diagnosticado como sofrendo da doença, transtorno e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito conhecido por ter um ou mais fatores de suscetibilidade que são estatisticamente correlacionados com risco aumentado de desenvolvimento da doença, transtorno e/ou condição relevante.

[085]Como aqui utilizado, o termo “polimorfo” refere-se a uma estrutura cristalina de um composto. Como aqui utilizado, o termo “solvato” refere-se a uma forma de cristal com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente incorporado na estrutura cristalina. Similarmente, o termo “hidrato” refere-se a uma forma de cristal com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água incorporada na estrutura cristalina.

[086]Como aqui utilizado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo de um bom julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e semelhantes, e são proporcionais com uma razão risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et aí, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóhco, ácido sulfúrico e ácido perclorídhco ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico

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37/130 ou utilizando-se outros métodos utilizados na técnica tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gliconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodidreto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes.

[087]Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N⁺(alquila Ci-4)4. Sais metálicos alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions amônio não tóxicos, amônio quaternário e amina formados utilizando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

[088]Como aqui utilizado, o termo “composição farmacêutica” refere-se a uma composição em que um agente ativo é formulado junto com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente na quantidade de dose unitária apropriada para a administração em um regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de alcançar um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para administração oral, por exemplo, drenches (suspensões ou

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38/130 soluções aquosas ou não aquosas), tabletes, por exemplo, aqueles direcionados para uso bucal, sublingual e absorção sistêmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua. Uma composição farmacêutica também pode referir-se a um medicamento.

[089]Como aqui utilizado, o termo “anticorpo” refere-se a um polipeptídio que inclui elementos de sequência de imunoglobulina canônica suficientes para conferir ligação específica a um antígeno alvo particular. Como é conhecido na técnica, anticorpos intactos como produzidos na natureza são agentes tetraméricos de aproximadamente 150 kD compostos por dois polipeptídios de cadeia pesada idênticos (cerca de 50 kD cada) e dois polipeptídios de cadeia leve idênticos (cerca de 25 kD cada) que associam entre si no que é comumente referido como uma estrutura “em forma de Y”. Cada cadeia pesada é composta por pelo menos quatro domínios (cada um com cerca de 110 aminoácidos de comprimento) - um domínio amino-terminal variável (VH) (localizado nas pontas da estrutura em Y), seguido por três domínios constantes: CH1, CH2 e o terminal carbóxi-CH3 (localizado na base da haste de Y). Uma região curta, conhecida como a “troca”, conecta a cadeia pesada variável e as regiões constantes. A “dobradiça” conecta os domínios CH2 e CH3 ao restante do anticorpo. Duas ligações dissulfeto nesta região de dobradiça conectam os dois polipeptídios de cadeia pesada um ao outro em um anticorpo intacto. Cada cadeia leve é composta por dois domínios - um domínio amino-terminal variável (VL), seguido por um domínio carbóxi-terminal constante (CL), separados um do outro por outra “troca”. Aqueles habilitados na técnica estão bem familiarizados com os elementos de sequência e estrutura do anticorpo, reconhecem regiões “variáveis” e “constantes” nas sequências fornecidas e entendem que pode haver alguma flexibilidade na definição de um “limite” entre esses domínios, tal que diferentes apresentações da mesma sequência de cadeia de anticorpo podem, por exemplo, indicar um limite em um local que é deslocado um ou alguns resíduos em relação a

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39/130 uma apresentação diferente da mesma sequência de cadeia de anticorpo. Os tetrâmeros de anticorpos intactos são compostos por dois dímeros de cadeia pesadacadeia leve em que as cadeias leves e pesadas estão ligadas uma à outra por uma única ligação dissulfeto; duas outras ligações dissulfeto conectam as regiões de dobradiça de cadeia pesada umas às outras, de modo que os dímeros sejam conectados um ao outro e o tetrâmero é formado. Anticorpos naturalmente produzidos também são glicosilados, tipicamente no domínio CH2. Cada domínio em um anticorpo natural tem uma estrutura caracterizada por uma “dobra de imunoglobulina” formada a partir de duas folhas beta (por exemplo, folhas de 3, 4 ou 5 fitas) comprimidas uma contra a outra em um barril beta antiparalelo comprimido. Cada domínio variável contém três alças hipervariáveis conhecidas como “regiões determinantes de complementariedade” (CDR1, CDR2 e CDR3) e quatro regiões “estruturais” um tanto invariantes (FR1, FR2, FR3 e FR4). Quando os anticorpos naturais se dobram, as regiões FR das folhas beta que fornecem o quadro estrutural para os domínios e as regiões da alça de CDR de ambas as cadeias leves e pesadas são reunidas no espaço tridimensional de modo que criam um único sítio de ligação ao antígeno hipervahável localizado na extremidade da estrutura em Y. A região Fc de anticorpos de ocorrência natural se liga aos elementos do sistema complementar e também aos receptores em células efetoras, incluindo, por exemplo, células efetoras que mediam citotoxicidade. Como é conhecido na técnica, a afinidade e/ou outros atributos de ligação de regiões Fc para os receptores de Fc podem ser modulados através de glicosilação ou outra modificação. Em algumas modalidades, os anticorpos produzidos e/ou utilizados de acordo com a presente invenção incluem domínios Fc glicosilados, incluindo domínios Fc com essa glicosilação modificada ou manipulada. Para os propósitos da presente invenção, em certas modalidades, qualquer polipeptídio ou complexo de polipeptídios que inclui sequências de domínio de imunoglobulina suficientes, como encontrado em anticorpos naturais, pode ser

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40/130 referido e/ou utilizado como um “anticorpo”, seja esse polipeptídio produzido naturalmente (por exemplo, gerado por um organismo reagindo a um antígeno), ou produzido por engenharia recombinante, síntese química ou outro sistema ou metodologia artificial. Em algumas modalidades, um anticorpo é policlonal; em algumas modalidades, um anticorpo é monoclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo tem sequências de regiões constantes que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, elementos de sequência de anticorpos são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Além disso, o termo “anticorpo” como aqui utilizado, pode referir-se, em modalidades apropriadas (a menos que estabelecido de outro modo ou claro a partir do contexto) a qualquer um dos construtos ou formatos desenvolvidos ou conhecidos na técnica para utilizar características estruturais e funcionais do anticorpo em apresentação alternativa. Por exemplo, modalidades, um anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado de, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi- ou multiespecíficos (por exemplo, Zybodies®, etc); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab’, fragmentos F(ab’)2, fragmentos Fd’, fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos dos mesmos; Fvs de cadeia única; fusões de polipeptídios-Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou fragmentos do mesmo); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Small Modular ImmunoPharmaceuticals (“SMIPs™”); diacorpos de cadeia única ou Tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minicorpos Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; anticorpos tipo TCR;, Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyhns®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode carecer de uma modificação covalente (por exemplo, fixação de um glicano) que

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41/130 deveria ter se fosse produzido naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, fixação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma porção detectável, uma porção terapêutica, uma porção catalítica, etc], ou outro grupo pendente [por exemplo, polietileno glicol, etc.]

[090]Como aqui utilizado, o termo “agente anticorpo” refere-se a um agente que se liga especificamente a um antígeno particular. Em algumas modalidades, o termo abrange qualquer polipeptídio ou complexo de polipeptídio que inclui elementos estruturais de imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica. Agentes anticorpos exemplares incluem, mas não estão limitados a anticorpos monoclonais ou anticorpos policlonais. Em algumas modalidades, um agente anticorpo pode incluir uma ou mais sequências de regiões constantes que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, um agente anticorpo pode incluir um ou mais elementos de sequência que são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Em muitas modalidades, o termo “agente anticorpo” é utilizado para referir-se a um ou mais dos construtos ou formatos desenvolvidos ou conhecidos na técnica para utilizar as características estruturais e funcionais do anticorpo em apresentação alternativa. Por exemplo, modalidades, um agente anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado de, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi- ou multi-específicos (por exemplo, Zybodies®, etc); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab’, fragmentos F(ab’)2, fragmentos Fd’, fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos dos mesmos; Fvs de cadeia única; fusões de polipeptídio-Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou fragmentos do mesmo); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Small Modular ImmunoPharmaceuticals (“SMIPs™”); diacorpos de cadeia única ou Tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minicorpos Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de

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42/130 repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; anticorpos tipo TCR;, Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyrins®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode carecer de uma modificação covalente (por exemplo, fixação de um glicano) que deveria ter se fosse produzido naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, fixação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma porção detectável, uma porção terapêutica, uma porção catalítica, etc], ou outro grupo pendente [por exemplo, polietileno glicol, etc.]. Em muitas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídio cuja sequência de aminoácidos inclui um ou mais elementos estruturais reconhecidos por aqueles habilitados na técnica como uma região determinante de complementariedade (CDR); em algumas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídio cuja sequência de aminoácidos inclui pelo menos uma CDR (por exemplo, pelo menos uma CDR de cadeia pesada e/ou pelo menos uma CDR de cadeia leve) que é substancialmente idêntica a uma encontrada em um anticorpo de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência, pois é idêntica em sequência ou contém entre 1 a 5 substituições de aminoácidos em comparação com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que exibe pelo menos 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que exibe pelo menos 96 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é suprimido, adicionado ou substituído em comparação com a CDR de referência, mas

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43/130 a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é, de outro modo, idêntica à da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que 1 a 5 aminoácidos dentro da CDR incluída são suprimidos, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é, de outro modo, idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é, de outro modo, idêntica à da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência em que 1 a 5 aminoácidos dentro da CDR incluída são suprimidos, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é, de outro modo, idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, um agente anticorpo é ou compreende um polipeptídio cuja sequência de aminoácidos inclui elementos estruturais reconhecidos por aqueles habilitados na técnica como um domínio variável de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente anticorpo é uma proteína polipeptídica tendo um domínio de ligação que é homólogo ou amplamente homólogo a um domínio de ligação à imunoglobulina.

[091]Como aqui utilizado, o termo “homologia” refere-se à relação global entre moléculas poliméhcas, por exemplo, entre moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre moléculas de polipeptídio. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas como sendo “homólogas” umas às outras se suas sequências forem pelo menos 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 99 % idênticas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas como sendo “homólogas” umas às outras se suas sequências forem pelo menos 25

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44/130 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 99 % similares (por exemplo, contendo resíduos com propriedades químicas relacionadas nas posições correspondentes). Por exemplo, como é bem conhecido por aqueles com habilidade comum na técnica, certos aminoácidos são tipicamente classificados como similares uns aos outros como aminoácidos “hidrofóbicos” ou “hidrofílicos” e/ou como tendo cadeias laterais “polares” ou “apoiares”. A substituição de um aminoácido por outro do mesmo tipo pode frequentemente ser considerada uma substituição “homóloga”.

[092]Como será entendido por aqueles habilitados na técnica, estão disponíveis uma variedade de algoritmos que permitem a comparação de sequências de modo a determinar seu grau de homologia, inclusive permitindo-se intervalos de comprimento designados em uma sequência em relação à outra quando considerando que os resíduos “correspondem” uns aos outros em diferentes sequências. O cálculo da porcentagem de homologia entre duas sequências de ácido nucleico, por exemplo, pode ser realizado alinhando-se as duas sequências para fins de comparação ótima (por exemplo, os intervalos podem ser introduzidos em uma ou ambas de uma primeira e uma segunda sequência de ácido nucleico para alinhamento ótimo e sequências não correspondentes podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em certas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada para fins de comparação é pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 80 %, pelo menos 90 %, pelo menos 95 % ou substancialmente 100 % do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições nucleotídicas correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo na posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição; quando uma posição na primeira sequência é ocupada por um nucleotídeo similar na posição correspondente na segunda sequência, então as

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45/130 moléculas são similares nessa posição. A porcentagem de homologia entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas e similares compartilhadas pelas sequências, levando em consideração o número de intervalos, e o comprimento de cada intervalo, que precisa ser introduzido para o alinhamento ótimo das duas sequências. Algoritmos e programas de computador representativos úteis na determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências de nucleotídios incluem, por exemplo, o algoritmo de Meyers e Miller (CABIOS, 1989, 4: 11 -17), que foi incorporado no programa ALIGN (versão 2.0) utilizando uma tabela de resíduo de peso PAM120, uma penalidade de comprimento de intervalo de 12 e uma penalidade de intervalo de 4. A porcentagem de homologia entre duas sequências de nucleotídios pode, alternativamente, ser determinado, por exemplo, utilizando o programa GAP no pacote de software GCG utilizando um NWSgapdna.CMP matrix.

[093]Como aqui utilizado, o termo “terapia de combinação” refere-se a uma intervenção clínica em que um sujeito é simultaneamente exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, um primeiro regime administrado antes da administração de quaisquer doses de um segundo regime). Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos são administrados em regimes de dosagem sobrepostos. Em algumas modalidades, a administração de terapia de combinação pode envolver a administração de uma ou mais modalidades ou agentes terapêuticos a um sujeito que recebe o(s) outro(s) agente(s) ou modalidade(s). Em algumas modalidades, a terapia de combinação não necessariamente requer que agentes individuais sejam administrados juntos em uma única composição (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo). Em algumas modalidades, duas ou mais modalidades ou agentes terapêuticos de uma terapia de

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46/130 combinação são administrados a um sujeito separadamente, por exemplo, em composições separadas, por meio de vias de administração separadas (por exemplo, um agente oralmente e outro agente intravenosamente) e/ou em diferentes pontos no tempo. Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos em uma composição de combinação, ou mesmo em um composto de combinação (por exemplo, como parte de um único complexo químico ou entidade covalente), pela mesma via de administração e/ou ao mesmo tempo.

Cânceres

[094]O câncer é um crescimento anormal de células que tendem a proliferar de uma maneira descontrolada e, em alguns casos, a metastizar (disseminação). O câncer não é uma doença. É um grupo de mais de 100 doenças diferentes e distintas. O câncer pode envolver qualquer tecido do corpo e tem muitas formas diferentes em cada área do corpo. A maioria dos cânceres é nomeada pelo tipo de célula ou órgão em que inicia. Um tumor pode ser canceroso ou benigno. Um tumor benigno significa que o tumor pode crescer, mas não se espalha. Um tumor canceroso é maligno, o que significa que pode crescer e espalhar para outras partes do corpo. Se um câncer se espalhar (metastizar), o novo tumor terá o mesmo nome que o tumor original (primário). A frequência de um câncer particular pode depender do gênero. Embora o câncer de pele seja o tipo mais comum de malignidade para homens e mulheres, o segundo tipo mais comum no homem é o câncer de próstata e na mulher, o câncer de mama.

[095]Os métodos da divulgação podem ser utilizados para tratar qualquer tipo de câncer conhecido na técnica. Exemplos não limitantes de cânceres a serem tratados pelos métodos da presente divulgação podem incluir melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratário a hormônios), adenocarcinoma pancreático, câncer de mama, câncer de

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47/130 cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer esofágico, carcinoma de células escamosas, câncer de fígado, câncer de ovário, câncer cervical, câncer da tireoide, glioblastoma, glioma, leucemia, linfoma, mesotelioma, sarcoma e outras malignidades neoplásicas. Adicionalmente, a invenção inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os métodos da invenção. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente divulgação inclui, por exemplo, carcinoma, carcinoma escamoso (por exemplo, canal cervical, pálpebra, túnica conjuntiva, vagina, pulmão, cavidade oral, pele, bexiga urinária, cabeça e pescoço, língua, laringe e garganta), e adenocarcinoma (por exemplo, próstata, intestino delgado, endométrio, canal cervical, intestino grosso, pulmão, pâncreas, garganta, reto intestinal, útero, estômago, glândula mamária e ovário). Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente divulgação ainda inclui sarcomata (por exemplo, sarcoma miogênico), leucose, neuroma, melanoma e linfoma.

[096]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratada com terapia de combinação da presente divulgação tem um tumor sólido. Em algumas modalidades, um tumor sólido é um melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, sarcoma ou carcinoma de células de Merkel. Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratada com terapia de combinação da presente divulgação tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico tal como linfoma difuso de células B grandes (“DLBCL”), linfoma de Hodgkin (“HL”), Linfoma de não Hodgkin (“NHL”), Linfomafolicular (“FL”), leucemia mieloide aguda (“AML”) ou Mieloma múltiplo (“MM”).

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[097]Nas modalidades, um câncer é um câncer avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer em estágio II, estágio III ou estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer em estágio II. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer em estágio III. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer em estágio IV.

[098]Nas modalidades, um câncer é um câncer metastático.

[099]Nas modalidades, os métodos aqui descritos são úteis para reduzir tumores ou inibir o crescimento de células tumorais em um sujeito.

[0100]Nas modalidades, um câncer é um câncer recorrente.

[0101]0s cânceres que podem ser tratados com os métodos aqui descritos também incluem cânceres associados com uma alta carga de mutação tumoral (TMB), cânceres que são estáveis em microssatélites (MSS), cânceres que são caracterizados por instabilidade de microssatélites, cânceres que têm um alto status de instabilidade de microssatélites (MSI-H), cânceres que têm baixo status de instabilidade de microssatélites (MSI-L), cânceres associados com a TMB alta e MSIH, cânceres associados com a TMB alta e MSI-L ou MSS), cânceres tendo um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito, cânceres tendo um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA, cânceres hipermutados, cânceres tendo deficiência de reparo por recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou caracterizados por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR), cânceres compreendendo uma mutação no delta da polimerase (POLD) e cânceres compreendendo uma mutação no epsilon da polimerase (POLE). Nas modalidades, um câncer é um câncer caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR), uma mutação na via de reparos de danos no DNA (DDR), deficiência de BRCA, mutação de isocitrato desidrogenase (IDH) e/ou um translocação cromossômica. Nas modalidades, um câncer é um câncer hipermutante, um câncer com MSI-H, um câncer

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49/130 com MSI-L ou um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer é caracterizado por uma ou mais dessas características.

[0102]Em algumas modalidades, um tumor a ser tratado é caracterizado por instabilidade de microssatélites. Em algumas modalidades, um tumor é caracterizado por alto status de instabilidade de microssatélites (MSI-H). A instabilidade de microssatélites (“MSI”) é ou compreende uma alteração no DNA de certas células (tais como células tumorais) em que o número de repetições de microssatélites (sequências curtas e repetidas de DNA) é diferente do número de repetições contidas no DNA do qual foi herdado. Cerca de 15 % de cânceres colorretais esporádicos (CRC) abrigam alterações inesperadas no comprimento de sequências de microssatélites (MS), conhecidas como instabilidade de microssatélites (MSI) (Boland e Goel, 2010). Os tumores CRC esporádicos com MSI exibem características clinicopatológicas únicas incluindo cahótipo quase diploide, alta frequência em populações mais velhas e em fêmeas e um melhor prognóstico (de Ia Chapelle e Hampel, 2010; Popat et aí, 2005). A MSI também está presente em outros tumores, tais como no câncer endometrial (EC) do útero, a malignidade ginecológica mais comum (Duggan et aí, 1994). O mesmo painel Bethesda de referência originalmente desenvolvido para rastrear um transtorno genético herdado (síndrome de Lynch) (limar et aí, 2004) é atualmente aplicado para testar MSI para CRCs e ECs. Entretanto, os genes frequentemente alvejados pela MSI em genomas de CRC raramente abrigam eventos de deslizamento de DNA nos genomas de EC (Gurin et aí, 1999).

[0103]A instabilidade de microssatélites surge a partir de uma falha no reparo erros associados à replicação devido a um sistema defeituoso de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR). Essa falha permite a persistência de mutações de incompatibilidade em todo o genoma, mas especialmente em regiões de DNA repetitivo conhecidas como microssatélites, levando a uma carga mutacional

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50/130 aumentada. Foi demonstrado que pelo menos alguns tumores caracterizados por MSIH têm respostas melhoradas a certos agentes PD-1 (Le etal., (2015) N. Engl. J. Med. 372(26): 2509 - 2520; Westdorp et aí, (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10): 1249 - 1259). Em algumas modalidades, um câncer tem uma instabilidade de microssatélites de alta instabilidade de microssatélites (por exemplo, status com MSIH). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélites de baixa instabilidade de microssatélites (por exemplo, MSI-Baixa). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélites de microssatélites estável (por exemplo, status MSS). Em algumas modalidades, o status de instabilidade de microssatélites é avaliado por um ensaio com base em sequenciamento de próxima geração (NGS), um ensaio com base em imuno-histoquímica (IHC) e/ou um ensaio com base em PCR. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélites é detectada por NGS. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélites é detectada por IHC. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélites é detectada por PCR.

[0104]Nas modalidades, um paciente tem um câncer com MSI-L.

[0105]Nas modalidades, um paciente tem um câncer com MSI-H. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido com MSI-H. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é câncer com MSI-H do endométrio. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é um tumor metastático. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é câncer do endométrio. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é um não câncer do endométrio. Nas modalidades, um câncer com MSI-H é câncer colorretal.

[0106]Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer MSS é câncer do endométrio MSS.

[0107]Nas modalidades, um câncer está associado com uma mutação no POLE (epsilon da polimerase de DNA) (isto é, um câncer é um câncer mutante no

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POLE). Nas modalidades, uma mutação no POLE é uma mutação no domínio da exonuclease. Nas modalidades, uma mutação no POLE é uma mutação na linhagem germinativa. Nas modalidades, uma mutação no POLE é uma mutação esporádica. Nas modalidades, um câncer com MSI também está associado com uma mutação no POLE. Nas modalidades, um câncer MSS também está associado com uma mutação no POLE. Nas modalidades, uma mutação no POLE é identificada utilizando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer mutante no POLE é câncer do endométrio. Nas modalidades, um câncer mutante no POLE é câncer de cólon. Nas modalidades, um câncer mutante no POLE é câncer pancreático, câncer de ovário ou câncer do intestino delgado.

[0108]Nas modalidades, um câncer está associado com uma mutação no POLD (delta da polimerase de DNA) (isto é, um câncer é um câncer mutante no POLD). Nas modalidades, uma mutação no POLD é uma mutação no domínio da exonuclease. Nas modalidades, uma mutação no POLD é uma mutação somática. Nas modalidades, uma mutação no POLD é uma mutação na linhagem germinativa. Nas modalidades, um câncer mutante no POLD é identificado utilizando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer mutante no POLD é câncer do endométrio. Nas modalidades, um câncer mutante no POLD é câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer mutante no POLD é câncer cerebral.

[0109]Nas modalidades, um câncer tem um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito (por exemplo, é um câncer deficiente no reparo de incompatibilidade (MMRd)). Nas modalidades, um câncer tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer deficiente no reparo de incompatibilidade.

[0110]Nas modalidades, um câncer MMRd é câncer colorretal.

[0111 ]Nas modalidades, um câncer é um câncer hipermutado.

[0112]Nas modalidades, um câncer tem deficiência de reparo por

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52/130 recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR).

[0113]Nas modalidades, um câncer (por exemplo, um câncer MMRd) é caracterizado por uma alta carga de mutação tumoral (isto é, um câncer é um câncer de TMB alta). Em algumas modalidades, o câncer está associado com a TMB alta e MSI-H. Em algumas modalidades, o câncer está associado com a TMB alta e MSI-L ou MSS. Em algumas modalidades, o câncer é câncer do endométrio associado com a TMB alta. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer do endométrio está associado com a TMB alta e MSI-H. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer do endométrio está associado com a TMB alta e MSI-L ou MSS. Nas modalidades, um câncer de TMB alta é câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer de TMB alta é câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) ou câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) tal como NSCLC escamoso ou NSCLC não escamoso). Nas modalidades, um câncer de TMB alta é melanoma. Nas modalidades, um câncer de TMB alta é câncer urotelial.

[0114]Nas modalidades, um paciente tem um câncer com expressão elevada de linfócitos infiltratantes de tumor (TILs), isto é, um paciente tem um câncer de TIL alto. Nas modalidades, um câncer de TIL alto é câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC) ou câncer de mama positivo para HER2). Nas modalidades, um câncer de TIL alto é um câncer metastático (por exemplo, um câncer metastático de mama).

[0115]Exemplos não limitantes de cânceres a serem tratados pelos métodos da presente divulgação podem incluir melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratário a hormônios), adenocarcinoma pancreático, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer esofágico, câncer

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53/130 de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas, câncer de fígado, câncer de ovário, câncer cervical, câncer da tireoide, glioblastoma, glioma, leucemia, linfoma, mesotelioma, sarcoma e outras malignidades neoplásicas. Adicionalmente, a invenção inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os métodos da invenção. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente divulgação inclui, por exemplo, carcinoma, carcinoma escamoso (por exemplo, canal cervical, pálpebra, túnica conjuntiva, vagina, pulmão, cavidade oral, pele, bexiga urinária, cabeça e pescoço, língua, laringe e garganta) e adenocarcinoma (por exemplo, próstata, intestino delgado, endométrio, canal cervical, intestino grosso, pulmão, pâncreas, garganta, reto intestinal, útero, estômago, glândula mamária e ovário). Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente divulgação ainda inclui sarcomata (por exemplo, sarcoma miogênico), leucose, neuroma, melanoma e linfoma. Em algumas modalidades, um câncer é um melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático ou carcinoma de células de Merkel (ver, por exemplo, Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)).

[0116]Nas modalidades, um câncer é leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”), adenocarcinoma, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma adrenocortical, câncer anal (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus), câncer de apêndice, leucemia derivada de células B, linfoma derivado de células B, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC) ou câncer de mama não triplo negativo), câncer da(s) tuba(s) utehna(s), câncer dos testículos, câncer cerebral, câncer cervical (por exemplo, carcinoma de células escamosas do colo do útero), colangiocarcinoma,

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54/130 coriocarcinoma, leucemia mielógena crônica, urn tumor do CNS, adenocarcinoma do cólon, câncer de cólon ou câncer colorretal (por exemplo, adenocarcinoma do cólon), glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), linfoma difuso de células B grandes (“DLBCL”), rabdomiossarcoma embrionário (ERMS), câncer do endométrio, câncer epitelial, câncer esofágico (por exemplo, carcinoma de células escamosas do esôfago), sarcoma de Ewing, câncer de olho (por exemplo, melanoma uveal), linfoma folicular (“FL”), câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma (por exemplo, glioma de grau inferior), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCHNC)), um câncer hematológico, câncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin (HL)/linfoma de células B do mediastino primário, câncer de rim (por exemplo, câncer de células claras do rim, câncer papilar no rim ou câncer cromofóbico no rim), linfoma de células B grandes, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão ou carcinoma de células escamosas do pulmão), linfoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, monocitica leucemia, mieloma múltiplo, mieloma, urn tumor do CNS derivado de neuroblásticos (por exemplo, neuroblastoma (NB)), linfoma de não Hodgkin (NHL), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, carcinoma de ovário, câncer pancreático, câncer peritoneal, feocromocitoma, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, linfoma de Hodgkin clássico recidivado ou refratário (cHL), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais), câncer de reto (carcinoma de reto), câncer de glândulas salivares (por exemplo, um tumor de glândulas salivares), sarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do pênis, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCHNC), carcinoma

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55/130 de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, leucemia derivada de células T, linfoma derivado de células T, tumor testicular, câncer tímico, um timoma, câncer da tireoide (carcinoma de tireoide), melanoma uveal, carcinoma de células uroteliais, câncer uterino (por exemplo, câncer endometrial do útero ou sarcoma uterino tal como carcinosarcoma uterino), câncer vaginal (por exemplo, carcinoma de células escamosas da vagina), câncer vulvar (por exemplo, carcinoma de células escamosas da vulva) ou tumor de Wilms.

[0117]Nas modalidades, um câncer é adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, carcinoma de células escamosas da vulva, sarcoma de tecidos moles, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B do mediastino primário, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de não Hodgkin, neuroblastoma, um tumor do CNS, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma ou tumor de Wilms. Nas modalidades, o câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem TMB alta, tem TMB

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56/130 alta e é MSS ou MSI-L, tem TMB alta e é MSI-H, tem um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito, tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD ou HRR, compreende uma mutação no delta da polimerase (POLD) ou compreende uma mutação no epsilon da polimerase (POLE).

[0118]Nas modalidades, um câncer é linfoma de células B grandes, timoma, leucemia mieloide aguda, tumor testicular, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células claras do rim, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de mama não triplo negativo (não TNBC), câncer gástrico, câncer de células escamosas do pulmão, mesotelioma, câncer pancreático, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer de nasofaringe, câncer esofágico, adenocarcinoma do cólon, câncer colorretal, carcinoma de reto, colangiocarcinoma, câncer endometrial do útero, sarcoma, câncer de bexiga, carcinoma de tireoide, câncer papilar no rim, glioblastoma multiforme, câncer de fígado, carcinosarcoma uterino, feocromocitoma, glioma de grau inferior, cromófobo renal, câncer adrenocortical ou melanoma uveal.

[0119]Em outras modalidades, um câncer é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células de Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer do endométrio, um câncer de ovário, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândulas salivares, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer esofágico, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital incluindo anus, pênis, cervix, vagina ou vulva; ou do esôfago).

[0120]Em algumas modalidades, um câncer para tratamento no contexto da

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57/130 presente divulgação é um melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático ou carcinoma de células de Merkel.

[0121 ]Nas modalidades um câncer é um linfoma tal como doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, Doença de cadeia pesada e Policitemia vera.

[0122]Nas modalidades, um câncer é um carcinoma de células escamosas. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do esôfago. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, cervix, vagina ou vulva). Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC).

[0123]Nas modalidades, um câncer é câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC)), câncer da(s) tuba(s) uterina(s), colagiocarcinoma, adenocarcinoma do cólon, câncer do endométrio, câncer esofágico, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, câncer de células claras do rim, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma de pulmão ou câncer de células escamosas do pulmão), mesotelioma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer peritoneal, câncer de próstata, câncer endometrial do útero ou melanoma uveal. Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário, câncer da(s) tuba(s) uterina(s) ou câncer peritoneal. Nas modalidades, um câncer é câncer de mama (por exemplo, TNBC). Nas modalidades, um câncer é câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Nas modalidades, um câncer é câncer de próstata.

[0124]Nas modalidades, um câncer é um CNS ou câncer cerebral tal como neuroblastoma (NB), glioma, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), astrocitoma

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58/130 pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma do acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwannoma vestibular, adenoma, tumor metastático cerebral, meningioma, tumor espinhal ou meduloblastoma. Nas modalidades, um câncer é urn tumor do CNS.

[0125]Em outras modalidades, um câncer é melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático ou carcinoma de células de Merkel (ver, por exemplo, Bhatia etal., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488 - 497 (2011)).

[0126]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes têm um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico tal como linfoma difuso de células B grandes (“DLBCL”), linfoma de Hodgkin (“HL”), linfoma de não Hodgkin (“NHL”), linfoma folicular (“FL”), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Nas modalidades, um câncer é um câncer transmissível pelo sangue tal como leucemia linfoblástica aguda (“ALL”), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”), leucemia promielocítica aguda (“APL”), leucemia monoblástica aguda, leucemia ehtroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não lifocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica (“CML”), leucemia linfocítica crônica (“CLL”), leucemia de células pilosas e mieloma múltiplo; leucemias agudas e crônicas tais como leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas e mielocíticas. Nas modalidades, um câncer hematológico é um linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico recidivado ou refratário (cHL),

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59/130 linfoma de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes ou linfoma T-linfoblástico precursor), linfocarcinoma epitelial ou histiocitose maligna.

[0127]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes têm um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer é um tumor sólido tal como fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfongiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de rim, câncer pancreático, câncer ósseo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer esofágico, câncer de estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas de suor, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma das vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer utehno, câncer testicular, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de pulmão de células pequenas, bexiga carcinoma, câncer de pulmão, carcinoma epitelial, câncer de pele, melanoma, neuroblastoma (NB) ou retinoblastoma. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido em estágio avançado. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido metastático. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido com MSI-H. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSS. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante no POLE. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSS. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante no POLD.

[0128]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou é suscetível a câncer, tal como

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60/130 um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células de Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer do endométrio, um câncer de ovário, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândulas salivares, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer esofágico, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital incluindo anus, pênis, cervix, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou é suscetível a câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer renal, melanoma, câncer cervical, câncer colorretal ou câncer do endométrio (por exemplo, câncer do endométrio MSS ou câncer com MSIH do endométrio).

[0129]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou é suscetível a câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, cervix, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de ovário ou um câncer do endométrio. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido em estágio avançado, tal como um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer hepatocelular, um câncer renal, um melanoma, um câncer cervical, um câncer colorretal, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, cervix, vagina ou vulva), um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de ovário ou um câncer do endométrio.

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Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido em estágio avançado com instabilidade de microssatélites.

[0130]Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico (isto é, um câncer do sistema reprodutivo feminino tal como câncer de ovário, câncer de tuba uterina, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer uterino ou câncer peritoneal primário ou câncer de mama). Em algumas modalidades, os cânceres do sistema reprodutivo feminino incluem, mas não são limitados a câncer de ovário, câncer da(s) tuba(s) uterina(s), câncer peritoneal e câncer de mama.

[0131]Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário de células claras ou serosas). Nas modalidades, um câncer é câncer de tuba uterina (por exemplo, câncer de tuba uterina de células claras ou serosas). Nas modalidades, um câncer é câncer peritoneal primário (por exemplo, câncer peritoneal primário de células claras ou serosas).

[0132]Em algumas modalidades, um câncer de ovário é um carcinoma epitelial. Carcinomas epiteliais constituem 85 % a 90 % dos cânceres de ovário. Embora historicamente se considere iniciar na superfície do ovário, novas evidências sugerem que pelo menos parte do câncer de ovário começa em células especiais em uma parte da tuba uterina. As tubas uterinas são pequenos duetos que ligam os ovários da mulher ao útero que são uma parte do sistema reprodutor da mulher. Em um sistema reprodutor feminino normal, existem duas tubas uterinas, uma localizada em cada lado do útero. Células cancerosas que começam na tuba uterina podem ir para a superfície do ovário desde o início. O termo ‘câncer de ovário’ é frequentemente utilizado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, na tuba uterina, e a partir da mucosa da cavidade abdominal, chamada de peritônio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de células germinativas. Os tumores de células germinativas são um tipo de câncer de ovário que se desenvolve nas células produtoras de óvulos dos ovários. Em algumas modalidades, um câncer

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62/130 é ou compreende um tumor estromal. Os tumores estromais se desenvolvem nas células do tecido conjuntivo que mantêm os ovários unidos, que às vezes é o tecido que produz hormônios femininos chamados estrogênio. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor de células da granulosa. Os tumores de células da granulosa podem secretar estrogênio, resultando em sangramento vaginal incomum no momento do diagnóstico. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”), uma mutação ou deleção do gene de reparo de recombinação homóloga (HRR) e/ou mutação(ções) no BRCA1/2. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico é sensível à platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico respondeu a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico desenvolveu resistência a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico mostrou ao mesmo tempo uma resposta parcial ou completa à terapia à base de platina (por exemplo, uma resposta parcial ou completa à última terapia à base de platina ou à penúltima terapia à base de platina). Em algumas modalidades, um câncer ginecológico agora é resistente à terapia à base de platina.

[0133]Nas modalidades, um câncer é um câncer de mama. Geralmente, o câncer de mama começa nas células das glândulas produtoras de leite, conhecidas como lóbulos ou nos duetos. Menos comumente, o câncer de mama pode começar nos tecidos estromais. Estes incluem os tecidos conjuntivos gordurosos e fibrosos da mama. Com o tempo, as células do câncer de mama podem invadir tecidos próximos, como os gânglios linfáticos das axilas ou os pulmões, em um processo conhecido como metástase. O estágio de um câncer de mama, o tamanho do tumor e sua taxa de crescimento são fatores que determinam o tipo de tratamento oferecido. As opções de tratamento incluem cirurgia para remover o tumor, tratamento medicamentoso que inclui quimioterapia e terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia. O prognóstico e

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63/130 a taxa de sobrevivência variam amplamente; a as taxas de sobrevivência relativa de cinco anos variam de 98 % a 23 %, dependendo do tipo de câncer de mama que ocorre. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1,7 milhão de novos casos em 2012 e a quinta causa mais comum de morte por câncer, com aproximadamente 521.000 mortes. Nesses casos, aproximadamente 15 % são triplos negativos, que não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterone (PR) ou HER2. Em algumas modalidades, o câncer de mama triplo negativo (TNBC) é caracterizado como células de câncer de mama que são negativas para expressão do receptor de estrogênio (<1 % das células), negativas para expressão do receptor de progesterona (<1 % das células) e negativas para HER2.

[0134]Nas modalidades, um câncer é câncer de mama positivo para ER, câncer de mama negativo para ER, câncer de mama positivo para PR, câncer de mama negativo para PR, câncer de mama positivo para HER2, câncer de mama negativo para HER2, câncer de mama positivo para BRCA1/2, câncer negativo para BRCA1/2 ou câncer de mama triplo negativo (TNBC). Nas modalidades, um câncer é um câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama nos estágios II, III ou IV. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama em estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama com MSI-H. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama MSS. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama mutante de POLE. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama mutante de POLD. Nas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama com TMB alto. Nas

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64/130 modalidades, um câncer de mama está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo de recombinação homóloga (HRR).

[0135]Em algumas modalidades, um paciente ou uma população de pacientes a serem tratados pelos métodos da presente divulgação têm ou são suscetíveis ao câncer do endométho (“EC”). O carcinoma endometrial é o câncer mais comum do órgão genital feminino, representando 10 a 20 por 100.000 pessoas-ano. O número anual de novos casos de câncer de endométho (EC) é estimado em cerca de 325 mil em todo o mundo. Além disso, o EC é o câncer mais comum em mulheres na pósmenopausa. Cerca de 53 % dos casos de câncer de endométrio ocorrem em países desenvolvidos. Em 2015, aproximadamente 55.000 casos de EC foram diagnosticados nos EUA e nenhuma terapia direcionada está atualmente aprovada para uso no EC. Há necessidade de agentes e regimes que melhorem a sobrevida para EC avançada e recorrente nas configurações de 1L e 2L. Prevê-se que aproximadamente 10.170 pessoas morram com EC nos EUA em 2016. A forma histológica mais comum é o adenocarcinoma endometrioide, representando cerca de 75 a 80 % dos casos diagnosticados. Outras formas histológicas incluem serosas papilares uterinas (menos de 10 %), células claras a 4 %, mucosas a 1 %, escamosas inferiores a 1 % e misturadas em cerca de 10 %.

[0136]Do ponto de vista patogenético, o EC se divide em dois tipos diferentes, os chamados tipos I e II. Os tumores tipo I são carcinomas endomethoides (EEC) de baixo grau e relacionados ao estrogênio, enquanto o tipo II são carcinomas não endometrioides (NEEC) (principalmente células serosas e claras). A Organização Mundial da Saúde atualizou recentemente a classificação patológica do EC, reconhecendo nove subtipos diferentes de EC, mas o EEC e o carcinoma seroso (SC) são responsáveis pela grande maioria dos casos. Os EECs são carcinomas relacionados ao estrogênio, que ocorrem em pacientes na perimenopausa e são

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65/130 precedidos por lesões precursoras (hiperplasia endometrial/neoplasia intraepitelial endometrioide). Microscopicamente, o EEC de baixo grau (EEC 1-2) contém glândulas tubulares, que se assemelham um pouco ao endométrio proliferativo, com complexidade arquitetônica com fusão das glândulas e padrão cribriforme. O EEC de alto grau mostra sólido padrão de crescimento. Por outro lado, a SC ocorre em pacientes na pós-menopausa na ausência de hiperestrogenismo. No microscópio, a SC mostra papilas grossas, fibróticas ou edematosas com estratificação proeminente de células tumorais, brotamento celular e células anaplásicas com grandes citoplasmas eosinofílicos. A grande maioria dos EEC são tumores de baixo grau (graus 1 e 2) e estão associados a um bom prognóstico quando restritos ao útero. O EEC de grau 3 (EEC3) é um tumor agressivo, com maior frequência de metástases linfonodais. Os SC são muito agressivos, não relacionados à estimulação com estrogênio, ocorrendo principalmente em mulheres mais velhas. EEC 3 e SC são considerados tumores de alto grau. SC e EEC3 foram comparados utilizando os dados do programa de vigilância, epidemiologia e resultados finais (SEER) de 1988 a 2001. Eles representavam 10 % e 15 % do EC, respectivamente, mas representavam 39 % e 27 % da morte por câncer, respectivamente. O câncer de endométrio também pode ser classificado em quatro subgrupos moleculares: (1) ultramutado/mutante de POLE; (2) MSI + hipermutado (por exemplo, MSI-H ou MSI-L); (3) número de cópias baixo/estável em microssatélites (MSS); e (4) número de cópias alto/tipo seroso. Aproximadamente 28 % dos casos são altos em MSI. (Murali, Lancet Oncol. (2014). Em algumas modalidades, um paciente tem um subconjunto deficiente reparação de emparelhamentos incorretos do câncer do endométrio 2L. Nas modalidades, um câncer do endométrio é câncer do endométrio metastático. Nas modalidades, um paciente tem um câncer do endométrio MSS. Nas modalidades, um paciente tem um câncer do endométrio com MSI-H. Nas modalidades, um câncer de endométrio é um câncer de endométrio com MSI-L. Nas modalidades, um câncer de endométrio é um

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66/130 câncer de endométrio MSS. Nas modalidades, um câncer de endométrio é um endométrio mutante de POLE (por exemplo, um câncer do endométrio com MSI-H compreendendo uma mutação de POLE). Nas modalidades, um câncer do endométrio é um câncer do endométrio mutante de POLD (por exemplo, câncer do endométrio com MSI-H compreendendo uma mutação de POLD). Nas modalidades, um câncer do endométrio é um câncer do endométrio de TMB alto. Nas modalidades, um câncer do endométrio está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo de recombinação homóloga (HRR).

[0137]Nas modalidades, um câncer é um tumor gonadal.

[0138]Nas modalidades, um câncer é um câncer não endometrial (por exemplo, um tumor sólido não endometrial). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer com MSI-H. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer do endométrio MSI-L. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer mutante de POLE (por exemplo, um câncer não endometrial com MSI-H compreendendo uma mutação de POLE). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer mutante de POLD (por exemplo, um câncer não endometrial com MSI-H compreendendo uma mutação de POLD). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido MSS, um tumor sólido com MSI-H, um tumor sólido mutante de POLD ou um tumor sólido mutante de POLE). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer de TMB alto. Nas modalidades, um câncer não endometrial está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo de recombinação homóloga (HRR).

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[0139]Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), como o NSCLC escamoso. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão translocado por ALK (por exemplo, NSCLC translocado por ALK). Nas modalidades, um câncer é NSCLC com uma translocação de ALK identificada. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante em EGFR (por exemplo, NSCLC mutante em EGFR). Nas modalidades, um câncer é NSCLC com uma mutação de EGFR identificada.

[0140]Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal avançado. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal metastático. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal com MSIH. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSS. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante de POLE. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante de POLD. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal de TMB alto.

[0141]Nas modalidades, um câncer é um melanoma. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma avançado. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma metastático. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma com MSIH. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSS. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante de POLE. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante de POLD. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma de TMB alto.

[0142]Nas modalidades, um câncer é um câncer recorrente (por exemplo, um câncer ginecológico recorrente, como câncer de ovário epitelial recorrente, câncer de

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68/130 tubas uterinas recorrente, câncer peritoneal primário recorrente ou câncer do endométrio recorrente).

Cânceres Ginecológicos

[0143]Em algumas modalidades, os métodos da divulgação podem ser utilizados para tratar um câncer ginecológico, como câncer de ovário, câncer de tubas uterinas, câncer de colo do útero, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer uterino ou câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, um câncer de ovário é um carcinoma epitelial. Os carcinomas epiteliais representam 85 % a 90 % dos cânceres de ovário. Embora historicamente se considere iniciar na superfície do ovário, novas evidências sugerem que pelo menos parte do câncer de ovário começa em células especiais em uma parte das tubas uterinas. As tubas uterinas são pequenos duetos que ligam os ovários da mulher ao útero e fazem parte do sistema reprodutor da mulher. Em um sistema reprodutor feminino normal, existem duas tubas uterinas, uma localizada em cada lado do útero. As células cancerosas que começam nas tubas uterinas podem ir para a superfície do ovário desde o início. O termo “câncer de ovário” é frequentemente utilizado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, nas tubas uterinas e, a partir do mucosa da cavidade abdominal, chamada pehtônio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de células germ inativas. Os tumores de células germ inativas são um tipo de câncer de ovário que se desenvolve nas células produtoras de óvulos dos ovários. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor estromal. Tumores estromais se desenvolvem nas células do tecido conjuntivo que mantêm os ovários unidos, que às vezes é o tecido que produz hormônios femininos chamados estrogênio. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor de células da granulosa. Os tumores de células da granulosa podem secretar estrogênio, resultando em sangramento vaginal incomum no momento do diagnóstico.

[0144]Em algumas modalidades, um câncer ginecológico (por exemplo,

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69/130 câncer de ovário) é metastático. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico (por exemplo, câncer de ovário) é um câncer ginecológico avançado (por exemplo, câncer de ovário). Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico nos estágios II, III ou IV (por exemplo, câncer de ovário).

[0145]A incidência esperada de câncer epitelial de ovário em mulheres nos Estados Unidos em 2012 é de aproximadamente 22.280 (15.500 mortes) e na Europa em 2012 foi estimada em 65.538 casos de pacientes (42.704 mortes). No diagnóstico, a maioria das mulheres apresenta doença avançada, responsável pela alta taxa de mortalidade. A terapia padrão para o câncer de ovário avançado geralmente consiste em depuração cirúrgica e um regime de quimioterapia. A quimioterapia inicial consiste em quimioterapia com taxano ou platina ou uma combinação dos mesmos. Embora tenha sido relatado que os pacientes respondem inicialmente à terapia de linha de frente, muitos dos pacientes que respondem inicialmente acabam recaída dentro de 1 a 3 anos. Após a recidiva, os pacientes respondem moderada ou mal à quimioterapia subsequente. Além disso, a intolerância a agentes de platina é uma preocupação clínica, pois o risco de toxicidade cumulativa aumenta ao longo dos tratamentos contínuos. Existe uma necessidade não atendida significativa devido à alta taxa de recorrência, apesar de uma taxa de resposta inicialmente alta. Tentativas de melhorar a quimioterapia padrão com dois medicamentos (carboplatina e paclitaxel) adicionando um terceiro medicamento citotóxico (topotecano, gemcitabina ou doxil) falharam (du Bois et al, 2006 e Pfisterer et al, 2006).

Câncer de Mama

[0146]Em algumas modalidades, os métodos da divulgação podem ser utilizados para tratar o câncer de mama. Geralmente, o câncer de mama começa nas células das glândulas produtoras de leite, conhecidas como lóbulos ou nos duetos. Menos comumente, o câncer de mama pode começar nos tecidos estremais. Estes incluem os tecidos conjuntivos gordurosos e fibrosos da mama. Com o tempo, as

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70/130 células do câncer de mama podem invadir tecidos próximos, como os gânglios linfáticos das axilas ou os pulmões, em um processo conhecido como metástase. O estágio de um câncer de mama, o tamanho do tumor e sua taxa de crescimento são fatores que determinam o tipo de tratamento oferecido. As opções de tratamento incluem cirurgia para remover o tumor, tratamento medicamentoso que inclui quimioterapia e terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia. O prognóstico e a taxa de sobrevivência variam amplamente; as taxas de sobrevida relativa de cinco anos variam de 98 % a 23 %, dependendo do tipo de câncer de mama que ocorre. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1,7 milhão de novos casos em 2012 e a quinta causa mais comum de morte por câncer, com aproximadamente 521.000 mortes. Nesses casos, aproximadamente 15 % são triplos negativos, que não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterone (PR) ou HER2. Em algumas modalidades, o câncer de mama triplo negativo (TNBC) é caracterizado como células de câncer de mama que são negativas para expressão do receptor de estrogênio (<1 % das células), negativas para expressão do receptor de progesterona (<1 % das células) e negativas para HER2.

[0147]Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama nos estágios II, III ou IV. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama em estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.

Cânceres Recorrentes

[0148]Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer recorrente que foi tratado anteriormente com quimioterapia. Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico é um agente de platina. Em algumas dessas modalidades, o agente de platina é selecionado entre cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina,

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71/130 tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.

[0149]Em algumas modalidades, um câncer é caracterizado como “resistente à platina”. Em algumas modalidades, um câncer resistente à platina é um câncer que progrediu dentro de 3 anos (por exemplo, dentro de 30 meses, dentro de 24 meses, dentro de 18 meses, dentro de 12 meses, dentro de 6 meses) após a conclusão de um regime de quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer resistente à platina é um câncer que progrediu enquanto o paciente está recebendo quimioterapia à base de platina (isto é, o paciente é “refratário à platina”). Em algumas modalidades, um câncer é caracterizado como “refratário à platina”.

[0150]Em algumas modalidades, um paciente com câncer recorrente que foi tratado anteriormente com quimioterapia à base de platina experimentou uma resposta com duração de pelo menos 6 meses (por exemplo, pelo menos 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 24 meses) à terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um paciente experimentou uma resposta que durou pelo menos 6 meses à terapia à base de platina de primeira linha, mas atualmente considerada resistente à platina. Em algumas modalidades, um paciente com câncer recorrente foi tratado com 1,2, 3, 4 ou 5 linhas de quimioterapia anterior. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer seroso de ovário, tubas utehnas ou câncer peritoneal primário de alto grau e foi previamente tratado com quimioterapia para doença avançada/metastática e teve uma resposta que durou pelo menos 6 meses à terapia à base de platina de primeira linha, mas atualmente considerada resistente à platina.

[0151]Em algumas modalidades, um paciente com câncer recebeu terapia adjuvante. Em algumas modalidades, uma terapia adjuvante é um tratamento adicional contra o câncer que é administrado após um tratamento primário para diminuir o risco de o câncer voltar. A terapia adjuvante pode incluir quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou terapia biológica. Em algumas

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72/130 modalidades, um paciente com câncer foi tratado com pelo menos 1 regime anterior para doença avançada/metastática recidivou/progrediu enquanto em ou dentro de 1 mês após a conclusão da quimioterapia adjuvante. Em algumas modalidades, um paciente com câncer recorrente foi tratado com 1,2, 3, 4 ou 5 linhas de quimioterapia anterior. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer de mama triplo negativo (TNBC) foi tratado com pelo menos 1 regime anterior para doença avançada/metastática recidivou/progrediu enquanto em ou dentro de 1 mês após a conclusão da quimioterapia adjuvante.

[0152]Em algumas modalidades, os pacientes têm progressão da doença dentro de seis meses após a última linha (mais recente) de terapia à base de platina e podem ser referidos como “resistentes à platina”. Em algumas modalidades, os pacientes têm progressão da doença dentro de 30 dias da última linha (mais recente) de terapia à base de platina e pode ser referido como “refratário à platina”. Em algumas dessas modalidades, o paciente teve uma resposta que durou pelo menos 6 meses à terapia à base de platina de primeira linha.

BRCA

[0153]Em algumas modalidades, um câncer é caracterizado por deficiências no reparo do DNA, como mutações no BRCA. Os BRCA 1 e 2 foram inicialmente identificados como genes supressores de tumores que estavam associados ao aumento da incidência de certas neoplasias quando defeituosas. Em algumas modalidades, um câncer tem uma ou mais mutações no BRCA germinativas, mutações no BRCA esporádicas e hipermetilação do promotor de BRCA. Em algumas modalidades, um câncer tem uma combinação de duas ou mais mutações no BRCA da linha germinativa, mutações no BRCA esporádicas e hipermetilação do promotor de BRCA. Mutações na linha germinativa dos genes BRCA-1 e BRCA-2 são encontradas na maioria dos pacientes com câncer de mama ou ovário herdado. A inativação do gene BRCA-1 ou BRCA-2 por outros mecanismos, incluindo mutações

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73/130 somáticas no BRCA-1/2 e/ou silenciamento de genes por hipermetilação do promotor, ocorre em uma porção significativa de vários cânceres esporádicos. Em particular, no câncer de ovário, são encontradas mutações somáticas de BRCA-1 ou BRCA-2 em 10 % a 15 % de todos os carcinomas epiteliais de ovário (EOCs), e uma expressão fortemente reduzida de BRCA-1 foi observada em uma porção significativa de cânceres ovarianos esporádicos.

[0154]O BRCA desempenha um papel fundamental no reparo do DNA, incluindo recombinação homóloga. Estima-se que mais da metade do câncer de ovário seroso de alto grau sofresse defeitos no reparo do DNA. As células tumorais com deficiência de BRCA podem fornecer uma oportunidade para intervenção terapêutica com agentes que inibem as vias de reparo do DNA e exploram mecanismos de letalidade sintética do tratamento do câncer.

[0155]Em algumas modalidades, um sujeito a ser tratado pelos métodos da presente divulgação é caracterizado por um “status de BRCA positivo”, “BRCA+” ou “BRCA mutante”. Em algumas modalidades, um paciente com um “status de BRCA positivo” refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como tendo uma expressão reduzida de BRCA1 e/ou BRCA2.

[0156]Em algumas modalidades, um sujeito a ser tratado pelos métodos da presente divulgação é caracterizado por um “status de BRCA negativo”, “BRCA-” ou “BRCA tipo selvagem”. Em algumas modalidades, um status de BRCA negativo refere-se a um paciente do qual foi determinada uma amostra como sequência BRCA1 e/ou BRCA2 do tipo selvagem (por exemplo, BRCA^).

Deficiência Homóloga de Recombinação

[0157]Em alguns aspectos e em algumas modalidades, o status da deficiência de recombinação homóloga (HRD) pode ser avaliado em um sujeito ou em um câncer de um sujeito a ser tratado pelos métodos da presente divulgação. Em algumas modalidades, a HRD pode ser avaliada utilizando os seguintes marcadores

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74/130 cromossômicos: LOH (perda de heterozigosidade), LST (transições de estado em larga escala) e TAI (desequilíbrio alélico telomérico).

[0158]A recombinação homóloga é uma via essencial para a reparação do DNA, particularmente no contexto da reparação de quebras de DNA de cadeia dupla. Uma deficiência na recombinação homóloga pode resultar na utilização de outras vias para reparo do DNA, como junção final não homóloga (NHEJ). No entanto, a NHEJ é mais suscetível a erros em comparação com a recombinação homóloga no reparo do DNA, resultando em um número maior de mutações e aumentando o risco de instabilidade cromossômica e transformação do tumor.

[0159]Em algumas modalidades da divulgação, o paciente pode ser negativo para HRD. Como será entendido por um especialista na técnica, um sujeito com um status negativo para HRD refere-se a um sujeito sem deficiência de recombinação homóloga de acordo com um ensaio de uma amostra biológica do sujeito. Em algumas modalidades da divulgação, o paciente pode ser positivo para HRD. Como será entendido por um especialista na técnica, um sujeito com um status positivo para HRD refere-se a um sujeito com recombinação homóloga deficiente de acordo com um ensaio de uma amostra biológica do sujeito.

Câncer Negativo para PD-L1

[0160]Em alguns aspectos e em algumas modalidades da divulgação, o câncer é negativo para PD-L1. Como será entendido por um especialista na técnica, um sujeito com um câncer que é negativo para PD-L1 significa que a expressão de PD-L1 está reduzida ou ausente em uma célula cancerosa no sujeito. A expressão de PD-L1 pode ser medida por qualquer método conhecido por um especialista na técnica. Por exemplo, a expressão de PD-L1 pode ser medida por imuno-histoquímica (IHC) utilizando o pharmDx PD-L1 IHC 22C3 (Agilent, Carpinteria, CA, EUA). Em algumas modalidades, um câncer é negativo para PD-L1 se a expressão em células cancerosas em comparação com células imunes por IHC for 1 % ou menos.

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Papel das poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs)

[0161]As poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs) são uma família de enzimas que clivam NAD+, liberando nicotinamida e adicionam sucessivamente unidades de ADP-ribose para formar polímeros de ADP-ribose. Consequentemente, a ativação das enzimas de PARP pode levar ao esgotamento dos níveis celulares de NAD+ (por exemplo, PARPs como consumidores de NAD+) e medeia a sinalização celular através da ribossilação porADP de alvos a jusante. PARP-1 é uma enzima de ligação ao DNA de dedo de zinco que é ativada pela ligação a quebras de fita dupla ou única de DNA. Sabia-se que os agentes anti-alquilantes poderíam esgotar o conteúdo de NAD+ das células tumorais, e a descoberta de PARPs explicou esse fenômeno. (Inibidores de Parp e terapia de câncer. Curtin N. em Poly ADP Ribosylation. Ed. Alexander Burke, Lands Bioscience e Springer Bioscience, 2006: 218 - 233). Os agentes anti-alquilantes induzem a quebra da fita de DNA, que é ativada pela PARP1, que faz parte da via de reparo do DNA. A poli-ADP-ribosilação de proteínas nucleares pela PARP-1 converte dano ao DNA em sinais intracelulares que podem ativar o reparo do DNA (por exemplo, pela via de reparo por excisão de base (BER)); ou desencadear a morte celular na presença de danos no DNA que são muito extensos e não podem ser reparados com eficiência.

[0162]A PARP-2 contém um domínio catalítico e é capaz de catalisar uma reação de poli (ADP-ribosil)ação. A PARP-2 exibe propriedades de modificação automática semelhantes à PARP-1. A proteína está localizada no núcleo in vivo e pode ser responsável pela síntese residual de poli (ADP-ribose) observada em células com deficiência de PARP-1, tratadas com agentes alquilantes ou peróxido de hidrogênio. Alguns agentes que inibem a PARP (por exemplo, agentes voltados principalmente para inibir a PARP-1) também podem inibir a PARP-2 (por exemplo, niraparibe).

[0163]O papel das enzimas PARP na resposta a danos no DNA (por exemplo,

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76/130 reparo do D NA em resposta ao estresse genotóxico) levou à sugestão convincente de que os inibidores da PARP podem ser agentes anti-câncer úteis. Os inibidores de PARP podem ser particularmente eficazes no tratamento de cânceres resultantes de linha germinativa ou deficiência esporádica na via de reparo de DNA de recombinação homóloga, como cânceres com deficiência de BRCA-1 e/ou BRCA-2.

[0164]Expehmentos pré-clínicos ex vivo e in vivo sugerem que os inibidores de PARP são seletivamente citotóxicos para tumores com inativação homozigótica dos genes BRCA-1 e/ou BRCA-2, que são conhecidos por serem importantes na via de reparo de DNA de recombinação homóloga (HR). A base biológica para o uso de inibidores de PARP como agentes únicos em cânceres com defeitos no BRCA-1 e/ou BRCA-2 é o requisito do PARP-1 e PARP-2 para reparo por excisão de base (BER) do DNA danificado. Após a formação de quebras de DNA de fita simples, PARP-1 e PARP-2 se ligam nos locais das lesões, tornam-se ativadas e catalisam a adição de longos polímeros de ADP-ribose (cadeias PAR) em várias proteínas associadas à cromatina, incluindo histonas, PARP em si e várias proteínas de reparo do DNA. Isso resulta em relaxamento da cromatina e recrutamento rápido de fatores de reparo do DNA que acessam e reparam as quebras de DNA. Células normais reparam até 10.000 defeitos de DNA diariamente e quebras de fita simples são a forma mais comum de dano ao DNA. Células com defeitos na via de BER entram na fase S com quebras de fita simples não reparadas. As quebras preexistentes de fita simples são convertidas em quebras de fita dupla à medida que o mecanismo de replicação passa pela quebra. As quebras de fita dupla presentes durante a fase S são preferencialmente reparadas pela via de FC sem erros. Células com inativação de genes necessários para a FC, como BRCA-1 e/ou BRCA-2, acumulam garfos de replicação paralisados durante a fase S e podem usar junção de extremidade não homóloga (NHEJ) propensa a erros para reparar o DNA danificado. Pensa-se que a incapacidade de concluir a fase S (por causa dos garfos de replicação paralisados) e

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77/130 o reparo propenso a erros pelo NHEJ contribuam para a morte celular.

[0165]Sem desejar estar vinculado à teoria, é hipotético que o tratamento com inibidores da PARP possa matar seletivamente um subconjunto de células cancerosas com deficiências nas vias de reparo do DNA (por exemplo, inativação do BRCA-1 e/ou BRCA-2). Por exemplo, um tumor que surge em um paciente com uma mutação no BRCA na linha germinativa tem uma via de reparo de DNA de recombinação homóloga defeituosa e seria cada vez mais dependente do BER, uma via bloqueada pelos inibidores da PARP, para manutenção da integridade genômica. Este conceito de indução de morte pelo uso de inibidores de PARP para bloquear uma via de reparo de DNA em tumores com deficiências pré-existentes em vias complementares de reparo de DNA é chamado de letalidade sintética.

[0166]O potencial terapêutico dos inibidores de PARP é ainda mais expandido pela observação de que os inibidores de PARP não apenas têm atividade de monoterapia em tumores com deficiência de FC, mas também são eficazes em modelos pré-clínicos em combinação com outros agentes, como cisplatina, carboplatina, agentes de alquilação e metilação, radioterapia e inibidores da topoisomerase I. Em contraste com a justificativa para a monoterapia, na qual a inibição da PARP sozinha é suficiente para a morte celular em cânceres com deficiência de FC (devido a dano endógeno ao DNA), a PARP é necessária para a reparação do dano ao DNA induzido pela quimioterapia citotóxica padrão. Em alguns casos, o papel específico da PARP não é conhecido, mas sabe-se que a PARP é necessária para liberar complexos de topoisomerase l/ihnotecano presos do DNA. O dano ao DNA induzido pela temozolomida é reparado pela via de BER, que exige que a PARP recrute proteínas de reparo. As terapias combinadas que melhoram ou sinergizam a terapia do câncer sem aumentar significativamente a toxicidade proporcionariam benefícios substanciais aos pacientes com câncer, incluindo pacientes com câncer de ovário.

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Inibidores da PARP

[0167]Sem desejar estar vinculado pela teoria, o tratamento com inibidores de PARP (por exemplo, inibidores de PARP-1/2) pode matar seletivamente um subconjunto de tipos de células cancerosas, explorando suas deficiências no reparo do DNA. Os cânceres humanos exibem instabilidade genômica e aumento da taxa de mutação devido a defeitos subjacentes no reparo do DNA. Essas deficiências tomam as células cancerosas mais dependentes das vias remanescentes de reparo do DNA, e espera-se que o direcionamento dessas vias tenha um impacto muito maior na sobrevivência das células tumorais do que nas células normais.

[0168]Em algumas modalidades, um inibidor de PARP é ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, anticorpo monoclonal conjugado B3LysPE40, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), velipahbe (ABT-888), WW 46, 2-(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol, incluindo quaisquer sais ou seus derivados. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é um agente anticorpo. Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP é uma combinação de agentes. Em algumas modalidades, um inibidor de PARP é niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe, veliparibe ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um inibidor de PARP pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um especialista na técnica compreenderá que essas formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas.

[0169]O acoplamento alvo também foi demonstrado medindo a atividade da PARP em homogenatos tumorais a partir de estudos de xenoenxerto de tumor.

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Demonstrou-se que o niraparibe induz a parada do ciclo celular, particularmente na fase G2/M do ciclo celular. Por conseguinte, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para induzir a parada do ciclo celular de uma célula tumoral, o método compreendendo a administração de niraparibe a um paciente que dela necessite. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para induzir a interrupção da fase G2/M do ciclo celular de uma célula tumoral, o método compreendendo a administração de niraparibe a um paciente em necessidade. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de indução de parada na fase G2/M do ciclo celular de células com deficiência de BRCA1 e/ou BRCA-2, o método compreendendo a administração de niraparibe a um paciente com necessidade.

[0170]No diagnóstico do câncer de ovário, a maioria das mulheres apresenta doença avançada, o que é responsável pela alta taxa de mortalidade. Pacientes com doença nos estágios 2, 3 ou 4 serão submetidos a cirurgia redutora de tumor se a doença for potencialmente ressecável e puder sofrer quimioterapia subsequente por 4 a 8 ciclos. A quimioterapia inicial pode consistir em quimioterapia IV ou uma combinação de quimioterapia IV e intraperitoneal (IP). A quimioterapia IV geralmente consiste em um taxano (paclitaxel ou docetaxel) e uma platina (cisplatina ou carboplatina). Aproximadamente 75 % dos pacientes respondem à terapia de linha de frente e são considerados sensíveis à platina, definidos de forma padrão como uma duração mínima de 6 meses após o tratamento sem recidiva ou progressão da doença. No entanto, até 70 % dos pacientes eventualmente recaem dentro de 1 a 3 anos. Tentativas de melhorar a quimioterapia padrão com dois medicamentos à base de platina, adicionando um terceiro medicamento citotóxico, não afetaram a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global e resultaram em um aumento nos efeitos tóxicos (du Bois et al, 2006 e Pfisterer, 2006 et al). Existe uma alta necessidade não atendida devido à alta taxa de recorrência, mesmo após uma taxa de resposta

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80/130 inicialmente alta.

Niraparibe

[0171]O niraparibe, (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina, é um inibidor da poli (adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP)-1 e -2 potente e disponível por via oral. Ver WO 2008/084261 (publicado em 17 de julho de 2008) e WO 2009/087381 (publicado em 16 de julho de 2009), cuja totalidade de cada um deles é aqui incorporada por referência. O niraparibe pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 do documento WO 2008/084261. Como aqui utilizado, o termo “niraparibe” significa qualquer um dos compostos de base livre ((3S)3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina), uma forma de sal, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina (por exemplo, tosilato de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina) ou uma forma solvatada ou hidratada (por exemplo, tosilato de (3S)3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina mono-hidratado). Em algumas modalidades, essas formas podem ser referidas individualmente como “base livre de niraparibe”, “tosilato de niraparibe” e “tosilato de niraparibe mono-hidratado”, respectivamente. Salvo indicação em contrário, o termo “niraparibe” inclui todas as formas do composto (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina.

[0172]Em algumas modalidades, o niraparibe pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um especialista na técnica compreenderá que essas formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas. Em algumas modalidades, o niraparibe é preparado na forma de um hidrato.

[0173]Em certas modalidades, o niraparibe é preparado na forma de um sal de tosilato. Em algumas modalidades, o niraparibe é preparado na forma de um tosilato mono-hidratado.

[0174]O sal mono-hidrato de tosilato cristalino de niraparibe está a ser desenvolvido como um agente em monoterapia para tumores com defeitos na

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81/130 recombinação homóloga (RH) de ácido desoxirribonucleico (DNA) da via de reparação e como um agente de sensibilização em combinação com agentes citotóxicos e radioterapia.

[0175]O nirapahbe é um inibidor de PARP-1 e PARP-2 potente e seletivo com concentração inibitória em 50 % do controle (ICso) = 3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e é pelo menos 100 vezes mais seletivo em relação a outros membros da família da PARP. Niraparibe inibe a atividade de PARP, estimulada, como resultado de danos no DNA causados por adição de peróxido de hidrogênio, em várias linhagens de células com um ICso e uma concentração inibitória a 90 % de controle (IC90) de cerca de 4 e 50 nM, respectivamente.

[0176]O nirapahbe demonstra atividade antiproliferativa seletiva para linhagens de células de câncer que foram silenciadas por BRCA-1 ou BRCA-2, ou carregam mutações em BRCA-1 ou BRCA-2 em comparação com suas contrapartes do tipo selvagem. A atividade antiproliferativa do niraparibe nas células defeituosas do BRCA é uma consequência de uma parada do ciclo celular no G2/M seguida de apoptose. O niraparibe também é seletivamente citotóxico para o sarcoma de Ewing selecionado, leucemia linfocítica aguda (ALL), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e linhagens de células de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), bem como para linhagens de células tumorais portadoras de inativação homozigótica do gene de ATM. O nirapahbe demonstra atividade fraca nas células humanas normais. Estudos in vivo demonstraram forte atividade antitumoral com câncer de mama mutante BRCA-1 (MDA-MB-436), câncer pancreático mutante BRCA-2 (CAPAN-1), linfoma de células do manto mutante ATM (GRANTA-519), câncer de ovário seroso (OVCAR3), câncer colorretal (HT29 e DLD-1), sarcoma de Ewing derivado do paciente e modelos de xenoenxerto TNBC em camundongos.

Morte Programada 1 (PD-1)

[0177]A morte programada 1 (PD-1) (também conhecida como morte celular

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82/130 programada 1) (codificada pelo gene Pdcdl) é uma proteína transmembranartipo I de 268 aminoácidos originalmente identificados por hibridação subtrativa de uma linhagem de células T de camundongo em apoptose (Ishida et al., Embo J. 11: 3887 95 (1992)). A função normal da PD-1, expressa na superfície celular das células T ativadas em condições saudáveis, é modular as respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes.

[0178]PD-1 é um membro da família CD28/CTLA-4 de reguladores de células T, e é expresso em células T ativadas, células B, e células da linhagem mielóide (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515 - 548 (2005) e Sharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239 - 245 (2007)). PD-1 é um membro inibidor da família CD28 de receptores que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. PD-1 é expressa em células B ativadas, células T e células mielóides (Agata et al., Supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14: 391779 - 82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170: 711 -8).

[0179]Foram identificados dois ligantes para PD-1, PD ligante 1 (PD-L1) e PD ligante 2 (PD-L2), ambos os quais pertencem à superfamília de proteínas B7 (Greenwald et al, supra). Demonstrou-se que PD-1 regula negativamente a sinalização do receptor de antígeno após o acoplamento de seus ligantes (PD-L1 e/ou PD-L2).

[0180]PD-LI é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células do pulmão, coração, timo, baço e rim (ver, por exemplo, Freeman etal., J. Exp. Med., 192 (7): 1027 - 1034 (2000) e Yamazaki et al., J. Immunol., 169 (10): 5538 5545 (2002)). A expressão de PD-L1 é regulada positivamente em macrófagos e células dendríticas (DCs) em resposta ao tratamento com lipopolissacarídeo (LPS) e GM-CSF, e em células T e células B mediante sinalização através de receptores de células T e células B. PD-L1 também é expresso em uma variedade de linhagens de células tumorais murino (ver, por exemplo, Iwai et al., Proc. Nat.l Acad. Sei. EUA, 99

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83/130 (9): 12293 - 12297 (2002); e Blank et al., Cancer Res., 64 (3): 1140 - 1145 (2004)). Em contraste, PD-L2 exibe um padrão de expressão mais restrito e é expresso principalmente por células apresentadoras de antígeno (por exemplo, células dendríticas e macrófagos) e algumas linhagens de células tumorais (ver, por exemplo, Latchman et al., Nat. Immunol., 2 (3): 261 - 238 (2001)). A alta expressão de PD-L1 nos tumores, seja na célula tumoral, estroma ou outras células dentro do microambiente tumoral, correlaciona-se com um mau prognóstico clínico, presumivelmente inibindo células T efetoras e regulando positivamente as células T reguladoras (Treg) no tumor.

[0181 ]PD-1 e membros da família são glicoproteínas transmembranares do tipo I que contêm um domínio do tipo variável de Ig (tipo V) responsável pela ligação ao ligante e uma cauda citoplasmática, que é responsável pela ligação de moléculas de sinalização. A cauda citoplasmática da PD-1 contém 2 motivos de sinalização à base de tirosina, um motivo de inibição à base de tirosina e imunorreceptor (ITIM) e um motivo de troca à base de tirosina (ITSM). PD-1 regula negativamente a ativação das células T, e essa função inibidora está ligada a um ITSM no domínio citoplasmático (ver, por exemplo, Greenwald et al., Supra', e Parry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543 - 9553 (2005)). Após a estimulação das células T, PD-1 recruta as tirosina fosfatases SHP-1 e SHP-2 para o motivo ITSM dentro de sua cauda citoplasmática, levando à desfosforilação de moléculas efetoras, como Οϋ3ζ, PKC0 e ZAP70, que estão envolvidas na cascata de sinalização de células T CD3. O mecanismo pelo qual PD-1 modula negativamente as respostas das células T é semelhante, mas distinto, ao do CTLA-4. Demonstrou-se que PD-1 é expresso em linfócitos ativados, incluindo células T CD4+ e CD8+ periféricas, células B, regs T e células assassinas naturais. Também foi demonstrada expressão durante o desenvolvimento tímico em células T CD4-/CD8- (duplo-negativas), bem como subconjuntos de macrófagos e células dendríticas. Os ligantes para PD-1 (PD-L1 e

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PD-L2) são expressos constitutivamente ou podem ser induzidos em uma variedade de tipos de células. PD-L1 é expresso em baixos níveis em vários tecidos não hematopoiéticos, principalmente no endotélio vascular, enquanto a proteína PD-L2 é predominantemente expressa em células apresentadoras de antígenos encontradas no tecido linfóide ou em ambientes inflamatórios crônicos. Ambos os ligantes são receptores transmembranares do tipo I que contêm os domínios do tipo IgV e IgC na região extracelular e regiões citoplasmáticas curtas sem motivos de sinalização conhecidos. A ligação de qualquer ligante PD-1 a PD-1 inibe a ativação de células T desencadeada através do receptor de células T. Pensa-se que o PD-L2 controla a ativação imune das células T nos órgãos linfóides, enquanto o PD-L1 serve para amortecer a função injustificada das células T nos tecidos periféricos. Embora órgãos saudáveis expressem pouco (se houver) PD-L1, uma variedade de cânceres demonstrou níveis abundantes desse inibidor de células T, que, por meio de sua interação com o receptor PD-1 em células T específicas de tumores, desempenham um papel crítico na evasão imune por tumores.

[0182]A deficiência de PD-1 pode levar à autoimunidade. Por exemplo, demonstrou-se que camundongos knockout para C57BL/6 PD-1 desenvolvem uma síndrome do tipo lúpus (ver, por exemplo, Nishimura et al., Immunity, 11: 141 -1151 (1999)). Em humanos, um polimorfismo de nucleotídeo único no gene PD-1 está associado a maiores incidências de lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo 1, artrite reumatoide e progressão da esclerose múltipla (ver, por exemplo, Nielsen etal., Tissue Antigens, 62 (6): 492 - 497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60 (1): 207 - 218 (2009); Ni et al., Hum. Genet., 121 (2): 223 - 232 (2007).); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29 (5): 763 - 767 (2011); e Kroner et al., Ann. Neurol., 58 (1): 50 57 (2005). A expressão anormal de PD-1 também foi implicada em disfunções de células T em várias patologias, como evasão imunológica de tumores e infecções virais crônicas (ver, por exemplo, Barber et a!., Nature, 439: 682-687 (2006); e Sharpe

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85/130 et al., supra). PD-1 é anormalmente expressa em uma variedade de cânceres (ver, por exemplo, Brown et al., J. Immunol., 170: 1257 - 1266 (2003); e Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409 - 421 (2011)), e a expressão de PD-L1 em alguns pacientes com carcinoma de células renais se correlaciona com a agressividade do tumor.

[0183]Estudos recentes demonstram que a supressão de células T induzida por PD-1 também desempenha um papel na supressão de imunidade anti-tumor. Por exemplo, PD-L1 é expresso em uma variedade de tumores humanos e de camundongos, e a ligação de PD-1 a PD-L1 em tumores resulta em supressão de células T e evasão e proteção imunológica do tumor (Dong et al., Nat. Med 8: 793 800 (2002)). A expressão de PD-L1 por células tumorais foi diretamente associada à sua resistência à lise por células T antitumorais in vitro (Dong et al., Supra', e Blank et al., Cancer Res., 64: 1140 - 1145 (2004)). Os camundongos knockout PD-1 são resistentes ao desafio do tumor (Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133 - 144 (2005)), e as células T de camundongos knockout PD-1 são altamente eficazes na rejeição do tumor quando transferidas adotivamente a ratinhos portadores de tumor (Blank et al., supra). O bloqueio dos sinais inibitórios da PD-1 utilizando um anticorpo monoclonal pode potencializar a imunidade antitumoral do hospedeiro em camundongos (Iwai et al., Supra; e Hirano et al., Cancer Res., 65: 1089 - 1096 (2005)) e altos níveis da expressão de PD-L1 em tumores estão associados a um mau prognóstico para muitos tipos de câncer humano (Hamanishi etal., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 104: 3360 - 335 (2007), Brown et al., J. Immunol., 170: 1257 - 1266 (2003) e Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84 (4): 409 - 421 (2011)).

[0184]Tendo em conta o que precede, as estratégias para a inibição da PD-1 atividade para tratar vários tipos de câncer e para imunopotenciação (por exemplo, para o tratamento de doenças infecciosas) foram desenvolvidas (ver, por exemplo, Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19 (5): 1009 - 1020 (2013)). A esse respeito, os

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86/130 anticorpos monoclonais direcionados ao PD-1 foram desenvolvidos para o tratamento de câncer (ver, por exemplo, Weber, Semin. Oncol., 37 (5): 430 - 4309 (2010); e Tang et al., Current Oncology Reports, 15 (2): 98 -104 (2013)). Por exemplo, o nivolumabe (também conhecido como BMS-936558) produziu respostas completas ou parciais no câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma e câncer de células renais em um ensaio clínico de Fase I (ver, por exemplo, Topalian, New England J. Med. 366: 2443 - 2454 (2012)) e está atualmente em fase de ensaios clínicos de Fase III. O MK3575 é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra PD-1 que mostrou evidências de atividade antitumoral em ensaios clínicos de Fase I (ver, por exemplo, Patnaik et al., Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2012, Resumo #2512). Além disso, evidências recentes sugerem que terapias direcionadas à PD-1 podem melhorar as respostas imunes a patógenos, como o HIV (ver, por exemplo, Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9 (1): 81 - 90 (2012)). Apesar desses avanços, no entanto, permanece a necessidade de desenvolver terapias e regimes eficazes em humanos.

Agentes que inibem a sinalização PD-1

[0185]Os agentes que inibem a sinalização de PD-1 para uso em terapias combinadas da presente divulgação incluem aqueles que se ligam e bloqueiam os receptores de PD-1 nas células T sem desencadear a transdução de sinal inibitória, agentes que se ligam aos ligantes de PD-1 para impedir sua ligação a PD-1, agentes que fazem as duas coisas e agentes que impedem a expressão de genes que codificam PD-1 ou ligantes naturais de PD-1. Os compostos que se ligam a ligantes naturais de PD-1 incluem o próprio PD-1, bem como fragmentos ativos de PD-1 e, no caso do ligante B7-H1, proteínas e fragmentos B7.1. Tais antagonistas incluem proteínas, anticorpos, moléculas anti-sentido e pequenos compostos orgânicos.

[0186]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 se liga à PD-1 humana. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização

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87/130 de PD-1 se liga à PD-L1 humana.

[0187]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 para uso em terapias combinadas da presente divulgação é um agente anticorpo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 liga um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a qualquer um ou mais de seus ligantes putativos. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 liga um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a dois ou mais de seus ligantes putativos. Em uma modalidade preferida, um agente anticorpo PD-1 liga um epítopo de uma proteína PD1 que bloqueia a ligação de PD-1 a PD-LI e/ou PD-L2. Os agentes de anticorpo PD-1 da presente divulgação podem compreender uma região constante da cadeia pesada (Fc) de qualquer classe adequada. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma região constante da cadeia pesada que é baseada em anticorpos IgGI, lgG2 ou lgG4 do tipo selvagem, ou variantes dos mesmos.

[0188]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo monoclonal, ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo de PD-1 ou seu fragmento. Anticorpos monoclonais que têm como alvo PD-1 que foram testados em estudos clínicos e/ou receberam aprovação de marketing nos Estados Unidos. Exemplos de agentes de anticorpo que têm como alvo a sinalização de PD-1, incluem, por exemplo, qualquer um dos agentes de anticorpo listados na Tabela 1 a seguir:

Tabela 1: Agentes de anticorpos que têm como alvo PD-1.

Agente Anticorpo Alvo (Formato)	Desenvolvedor
Opdivo Nivolumabe PD-1 (lgG4 Humana)	Bristol-Myers Squibb ONO
Keytruda Pembrolizumabe PD-1 (lgG4 Humanizada)	Merck
Tecentriq Atezolizumabe PD-L1 (lgG1 Humana)	Roche
Imfinzi Durvalumabe	Astra Zeneca

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PD-L1 (lgG1 Humana)
Bavencio Avelumabe PD-L1 (lgG1 Humana)	Merck KGaA/Pfizer
PDR001 PD-1 (lgG4 Humanizada)	Novartis
REGN2810 (SAR-439684) PD-1 (lgG4 completamente humana)	Sanofi, Regeneron
BGB-A317 PD-1 (lgG4 humanizada) manipulado para não se ligar a FcyRI	BeiGene
LY3300054 PD-L1	Eli Lilly
BI 754091 (anti-PD-1)	Boehringer Ingelheim
IBI308 (anti-PD-1)	Innovent Biologies (Eli Lilly)
INCSHR-1210 (anti-PD-1)	Incyte
JNJ-63723283 (anti-PD-1)	Janssen Research & Development, LLC
JS-001 (anti-PD-1)	Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd.
MEDI0680 (AMP-514) anti-PD-1 (lgG4 humanizada)	Medlmmune Inc
MGA-012 (anti-PD-1)	MacroGenics
PF-06801591 (anti-PD-1)	Pfizer
REGN-2810 (anti-PD-1)	Regeneron
TSR-042 anti-PD-1 (lgG4 humanizada)	TESARO
CX-072 anti-PD-L1	CytomX Therapeutics
FAZ053 anti-PD-L1	Novartis
PD-L1 milamolécula	Bristol-Myers Squibb

[0189]Em algumas modalidades, um agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é atezolizumabe, avelumabe, BGB-A317, BI 754091, CX-072, durvalumabe,

FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, qualquer um dos anticorpos divulgados em WO2014/179664, ou seus derivados. Em

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89/130 algumas modalidades, um agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo PD-1 selecionado do grupo que consiste em BGB-A317, BI 754091, CX072, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI0680, MGA-012, nivolumabe, PD-L1 millamolecule, PDR001, pembrolizumabe, PF06801591, REGN-2810 e TSR-042. Em algumas modalidades, um agente anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo PD-1 selecionado do grupo que consiste em nivolumabe, pembrolizumabe e TSR-042.

[0190]Em algumas modalidades, um agente de ligação ao PD-1 é TSR-042, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, PDR-001, tislelizumabe (BGB-A317), cemiplimabe (REGN2810), LY-3300054, JNJ- 63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, camrelizumabe (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021, SHR-1316, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, genolimzumabe (CBT-501), FAZ-053, CK301, AK 104 ou GLS-010 ou qualquer um dos anticorpos PD-1 divulgados em WO2014/179664. Nas modalidades, um inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD1 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno). Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação a PD-L1 ou PD-L2 é durvalumabe, atezolizumabe, avelumabe, BGB-A333, SHR-1316, FAZ053, CK-301 ou, milamolécula de PD-L1 ou seus derivados.

[0191]Em algumas modalidades, um anticorpo PD-1 é o pembrolizumabe.

[0192]O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 (“mAb”) (também conhecido como MK-3475, SCH 9000475, Keytruda). O pembrolizumabe é um mAb humanizado com imunotipo G4/kappa. O mecanismo do pembrolizumabe consiste na ligação do mAb ao receptor de PD-1 de linfócitos para bloquear a interação do PD-1 com os ligantes PD-L1 e PD-L2 produzidos por outras células do corpo, incluindo células tumorais de certos tipos de câncer.

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[0193]Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma cadeia pesada que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntica à SEQ ID NO: 1 ou um fragmento da mesma. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende um domínio variável da cadeia leve que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 2 ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende um domínio variável da cadeia pesada que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 1 e um domínio variável da cadeia leve que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico àSEQ ID NO: 2.

SEQ ID NO: 1 - Cadeia pesada de pembrolizumabe

[0194]QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGL EWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRD YRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSN TKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO: 2 - Cadeia leve de pembrolizumabe

[0195]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQ APRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGG GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC

[0196]Da mesma forma que o pembrolizumabe, o nivolumabe (também conhecido como BMS-936558, Opdivo) foi aprovado pela primeira vez pelo FDA em

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2014 para tratar melanoma que não pode ser removido cirurgicamente ou foi metastizado após o tratamento com ipilimumabe e um inibidor de BRAF, quando apropriado.

[0197]Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 é como divulgado na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/179664, cuja totalidade é aqui incorporada. Nas modalidades, um agente anticorpo PD-1 é como divulgado no Pedido de Patente Internacional N² PCT/US18/13029, cuja totalidade é aqui incorporada. Nas modalidades, um agente anticorpo PD-1 é como divulgado no Pedido de Patente Internacional N² PCT/US17/59618, cuja totalidade é aqui incorporada.

[0198]Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende um domínio variável da cadeia pesada que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende um domínio variável da cadeia leve que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende um domínio variável da cadeia pesada que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 3 e um domínio variável da cadeia leve que é 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idêntico à SEQ ID NO: 4.

SEQ ID NO: 3 - Domínio variável da cadeia pesada de agente anticorpo PD1

[0199]EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGL EWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AM DYWGQGTTVTVSSA

SEQ ID NO: 4 - Domínio variável da cadeia leve do agente anticorpo PD-1

[0200]DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLL IYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIKR

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[0201 ]Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma ou mais sequências de CDR, como divulgado na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/179664, cuja totalidade é aqui incorporada. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma ou mais sequências de CDR que são 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idênticas a:________________

HC-CDR1	GFTFSSYDMS	SEQ ID NO	5
HC-CDR2	TISGGGSYTY	SEQ ID NO	6
HC-CDR3	PYYAMDY	SEQ ID NO	7
LC -CDR1	KASQDVGTAVA	SEQ ID NO	8
LC -CDR2	WASTLHT	SEQ ID NO	9
LC-CDR3	QHYSSYPWT	SEQ ID NO:	10

[0202]Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma, duas ou três sequências de CDR da cadeia pesada que são 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idênticas às sequências de CDR listadas acima. Em algumas modalidades, um agente anticorpo PD-1 compreende uma, duas ou três sequências de CDR de cadeia leve que são 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % idênticas às sequências de CDR listadas acima.

Avaliação da Resposta Terapêutica

[0203]A resposta tumoral pode ser medida através de, por exemplo, orientações de RECIST v 1.1. As orientações são fornecidas por EA Eisenhauer, et aí, “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009), que é incorporado por referência em sua totalidade. O RECIST pode ser utilizado para avaliar uma ou mais respostas tumorais ao tratamento, data de progressão da doença e como base para todas as orientações de protocolo relacionadas ao status da doença. As orientações de RECIST requerem, em primeiro lugar, uma estimativa da carga global do tumor no valor de referência, que é utilizada como um comparador para medições subsequentes. Em algumas modalidades, a imagem inicial do tumor na fase de triagem do paciente é realizada dentro de 21 dias antes da data da primeira dose do tratamento do estudo. Os tumores podem ser medidos através do uso de qualquer

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93/130 sistema de imagem conhecido na técnica, por exemplo, por uma tomografia computadorizada ou um raio-X. A ressonância magnética (RM) pode ser utilizada, por exemplo, quando a TC é contraditória ou para imagens do cérebro. A tomografia computadorizada é a técnica de imagem preferida. Em algumas modalidades, a mesma técnica de imagem é utilizada para o paciente durante todo o estudo.

[0204]Em algumas modalidades, a doença mensurável é definida pela presença de pelo menos uma lesão mensurável. Em algumas modalidades, quando mais de uma lesão mensurável está presente no valor de referência, todas as lesões até um máximo de cinco lesões no total (e um máximo de duas lesões por órgão) representativas de todos os órgãos envolvidos devem ser identificadas como lesões alvo e serão registradas e medidas no valor de referência (isso significa nos casos em que os pacientes têm apenas um ou dois locais de órgãos envolvidos, um máximo de duas e quatro lesões respectivamente serão registradas).

[0205]Em algumas modalidades, as lesões alvo são selecionadas com base em seu tamanho (lesões com o diâmetro mais longo), para serem representativas de todos os órgãos envolvidos e/ou seleção para lesões que se prestam a medições repetidas reproduzíveis.

[0206]0s linfonodos podem merecer menção especial uma vez que são estruturas anatômicas normais que podem ser visíveis por imagem, mesmo que não participe pelo tumor. Nós patológicos que são definidos como mensuráveis podem ser identificados como lesões alvo com um eixo curto de >15 mm por tomografia computadorizada. Em algumas modalidades, apenas o eixo curto desses nós contribui para a soma do valor de referência. O eixo curto do nó é o diâmetro normalmente utilizado pelos radiologistas para julgar se um nó está envolvido por um tumor sólido. O tamanho nodal é normalmente relatado como duas dimensões no plano em que a imagem é obtida (para tomografia computadorizada é quase sempre o plano axial; para ressonância magnética, o plano de aquisição pode ser axial, sagital ou coronal).

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A menor dessas medidas é o eixo curto.

[0207]Por exemplo, um nó abdominal que é relatado como sendo 20 mm 30 mm tem um eixo curto de 20 mm e qualifica-se como um nó maligno e mensurável. Neste exemplo, 20 mm devem ser registrados como a medição do nó. Todos os outros nós patológicos (aqueles com eixo curto >10 mm, mas <15 mm) devem ser considerados lesões não-alvo. Os nós que têm um eixo curto <10 mm são considerados não patológicos e não devem ser registrados ou seguidos.

[0208]Uma soma dos diâmetros (mais longa para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvo será calculada e relatada como os diâmetros da soma do valor de referência. Se os linfonodos devem ser incluídos na soma, como observado acima, apenas o eixo curto é adicionado à soma. Os diâmetros da soma do valor de referência serão utilizados como referência para caracterizar ainda mais qualquer regressão objetiva do tumor na dimensão mensurável da doença.

[0209]Todas as outras lesões (ou locais da doença), incluindo linfonodos patológicos, devem ser identificadas como lesões não-alvo e também devem ser registradas no valor de referência. As medidas não são necessárias e essas lesões devem ser seguidas como ‘presente’, ‘ausente’ ou, em casos raros, ‘progressão inequívoca’. Além disso, é possível registrar múltiplas lesões não direcionadas que envolvam o mesmo órgão como um único item no formulário de registro de caso (por exemplo, ‘múltiplos linfonodos pélvicos aumentados’ ou ‘múltiplas metástases hepáticas’).

[0210]Em algumas modalidades, a primeira avaliação de imagem em estudo deve ser realizada em 9 semanas (63 dias ± 7 dias) a partir da data da primeira dose do tratamento do estudo. Em algumas modalidades, no caso de doença progressiva (PD), uma imagem confirmatória será necessária 4 semanas depois (91 dias ± 7 dias).

[0211]Em algumas modalidades, a imagiologia subsequente deve ser

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95/130 realizada a cada 9 semanas (63 dias ± 7 dias) ou mais frequentemente, se clinicamente indicado no momento da suspeita de progressão da doença.

[0212]Em algumas modalidades, após 1 ano de avaliações radiográficas, os pacientes terão imagens realizadas a cada 12 semanas (84 dias ± 7 dias).

[0213]Em algumas modalidades, a geração de imagens continuará sendo realizada até que ocorra um dos seguintes: o início de um novo tratamento contra o câncer, o consentimento para a retirada do paciente, o paciente morre ou o fim do estudo.

[0214]Em algumas modalidades, os pacientes que descontinuam o tratamento do estudo por outros motivos que não a PD, continuarão os estudos de imagem póstratamento para acompanhamento do status da doença a cada 9 semanas (63 dias ± 7 dias), dependendo da duração do tratamento com o estudo até: progressão da doença, o paciente inicia um novo tratamento fora do estudo, o paciente retira o consentimento, perde-se o acompanhamento, morre ou o final do estudo foi atingido.

[0215]Em algumas modalidades, as orientações de irRECIST também serão incorporadas em casos de progressão da doença para levar em consideração características únicas do tumor observadas durante o tratamento com pembrolizumabe e para avaliar a continuação do tratamento em pacientes clinicamente estáveis até a progressão ser confirmada. Em algumas modalidades, o RECIST v1.1 será adaptado para incorporar essas orientações especiais, pois o uso do RECIST v1.1 sozinho em ensaios de imunoterapia levaria à declaração de doença progressiva (PD) muito cedo. Os agentes anticorpos que inibem a sinalização de PD1 (por exemplo, pembrolizumabe) podem produzir efeitos antitumorais ao potencializar respostas imunes endógenas específicas para o câncer. Os padrões de resposta com esse tipo de abordagem tendem a se estender além do curso típico das respostas observadas com agentes citotóxicos e podem manifestar uma resposta clínica após um aumento inicial na carga do tumor ou aparecimento de novas lesões.

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[0216]Portanto, em algumas modalidades, se a repetição de imagens mostrar aumento de <20 % na carga do tumor em comparação com (1) nadir, estável ou com nova lesão indicada anteriormente melhorada (se identificada como causa da PD inicial) e (2) estável/doença não alvo melhorada (se identificada como causa da PD inicial), o tratamento pode ser continuado ou retomado, e a próxima imagem deve ser realizada de acordo com o protocolo acima mencionado, programado por 9 semanas (63 dias ± 7 dias) ou se foi um ano desde o início do tratamento (primeira imagem radiográfica tirada), 12 semanas (84 dias ± 7 dias).

[0217]Em algumas modalidades, incorporando as orientações de RECIST v1.1 e irRESIST v1.1, os pacientes serão descontinuados do estudo se a repetição de imagens confirmar a PD devido a um dos seguintes procedimentos: a carga do tumor permanece >20 % e pelo menos um aumento absoluto de 5 mm no tamanho do tumor em comparação com o nadir, a doença não alvo resultando em PD inicial é pior, a nova lesão resultando em PD inicial é pior, novas lesões adicionais apareceram desde a última avaliação, adicionalmente nova progressão não alvo adicional é vista desde a última avaliação.

[0218]Em algumas modalidades, incorporando as orientações de RECIST v1.1 e irRESIST v1.1, os pacientes podem permanecerem pembrolizumabeenquanto aguardam a confirmação da PD se forem clinicamente estáveis, o que significa que o paciente tem ausência de sinais e sintomas indicando progressão significativamente clínica da doença, incluindo piora dos valores laboratoriais, o paciente não apresenta declínio no status de ECOG (0 = assintomático até 5 = morte), paciente ausente de rápida progressão da doença e paciente ausente de tumor progressivo em locais anatômicos críticos. Os pacientes em imunoterapia podem ter surtos transitórios de tumor nos primeiros meses de tratamento, mas com subsequente resposta à doença. Portanto, é melhor manter os pacientes em tratamento enquanto aguarda a confirmação de PD, se possível.

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[0219]Em algumas modalidades, o ponto final de eficácia primário para o estudo é a taxa de resposta objetiva (ORR) definida como uma proporção de pacientes que atingem CR ou PR conforme avaliado pelo RECIST v1.1. ORR por irRESIST também será avaliado como um ponto final secundário. As avaliações tumorais após o início de mais terapia anticâncer são excluídas para avaliação da melhor resposta geral.

[0220]Em algumas modalidades, a duração da resposta (DOR) será avaliada como um ponto final secundário. Em algumas modalidades, a DOR é definida como o tempo desde a primeira documentação de CR ou PR pelas orientações de RESIST v1.1 até (1) o tempo da primeira documentação de progressão da doença de acordo com o RESIST v1.1 e (2) o tempo da primeira documentação de progressão da doença por irRESIST. Em algumas modalidades, a data da progressão com base em RESIST v1.1 ou irRESIST pode ser substituída em pacientes com OC se os critérios clínicos indicarem progressão anterior conforme recomendado pelo comitê de estudo.

[0221 ]Em algumas modalidades, a taxa de controle da doença (DCR) será avaliada como um ponto final secundário e é definida como a proporção de pacientes que atingem CR, PR ou SD, conforme avaliado pelo RESIST v1.1 e irRESIST.

[0222]Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão (PFS) será avaliada como desfecho secundário e é definida como o tempo desde a inscrição até a data anterior da avaliação da progressão ou morte por qualquer causa na ausência de progressão com base em (1) o horário da primeira documentação de progressão da doença conforme RESIST v1.1 e (2) o horário da primeira documentação de progressão da doença por irRESIST. Em algumas modalidades, a data da progressão com base em RESIST v1.1 ou irRESIST pode ser substituída em pacientes com OC se os critérios clínicos indicarem progressão anterior conforme recomendado pelo comitê de estudo.

[0223]Em algumas modalidades, a sobrevida global (OS) será avaliada como

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98/130 um objetivo secundário e é definida como o tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a data da morte por qualquer causa. Novas informações sobre malignidade também serão coletadas como parte dessa avaliação.

[0224]Em algumas modalidades, os marcadores tumorais (CA-125) não serão utilizados para definir respostas objetivas ou progressão da doença, mas podem ser utilizados para decisões clínicas.

[0225]Em algumas modalidades, o critério clínico GCIG será utilizado para o tratamento de pacientes com OC com eventos clínicos (por exemplo, obstrução do niraparibe) sem evidência radiográfica de progressão da doença.

[0226]Em algumas modalidades, a presente divulgação inclui comparações de resultados alcançados para dois ou mais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, populações etc. Como será entendido pelos versados na técnica, tais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, populações etc. podem ser considerados “comparáveis” entre si quando não são idênticos, mas são suficientemente semelhantes para permitir a comparação entre eles, de modo que conclusões possam ser razoavelmente tiradas com base nas diferenças ou semelhanças observadas. Em algumas modalidades, conjuntos comparáveis de condições, circunstâncias, indivíduos ou populações são caracterizados por uma pluralidade de características substancialmente idênticas e uma ou um pequeno número de características variadas. Os versados na técnica entenderão, em contexto, que grau de identidade é necessário em qualquer circunstância para que dois ou mais desses agentes, entidades, situações, conjuntos de condições sejam considerados comparáveis. Por exemplo, aqueles versados na técnica apreciarão que conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são comparáveis entre si quando caracterizados por um número e tipo suficiente de características substancialmente idênticas para garantir uma conclusão razoável de que diferenças nos resultados obtidos ou fenômenos observados sob ou com diferentes conjuntos de circunstâncias,

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99/130 indivíduos ou populações são causados ou indicativos da variação nos recursos que são variados.

[0227]As comparações descritas aqui são frequentemente feitas com uma “referência” apropriada. Como aqui utilizado, o termo “referência” refere-se a um padrão ou controle em relação ao qual uma comparação é realizada. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de interesse é comparado com um agente de referência ou controle, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e/ou determinado substancialmente simultaneamente com o teste ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente corporificado em um meio tangível. Tipicamente, como seria entendido pelos especialistas na técnica, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado em condições ou circunstâncias comparáveis àquelas sob avaliação. Os especialistas na técnica apreciarão quando houver semelhanças suficientes para justificar a confiança e/ou comparação com uma referência ou controle possível particular.

Farmacocinética

[0228]Em algumas modalidades, os pacientes podem ser avaliados para obter informações farmacocinéticas. Os dados farmacocinéticos podem fornecer informações sobre o destino de um determinado medicamento (isto é, agente terapêutico) desde a administração até a eliminação do corpo humano.

[0229]Os dados farmacocinéticos podem ser obtidos por técnicas conhecidas no ramo. Devido à variação inerente nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos do metabolismo do fármaco em seres humanos, os componentes farmacocinéticos e farmacodinâmicos apropriados do perfil que descrevem uma composição específica podem variar. Normalmente, os perfis farmacocinéticos e

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100/130 farmacodinâmicos são baseados na determinação dos parâmetros médios de um grupo de indivíduos. O grupo de sujeitos inclui qualquer número razoável de sujeitos adequados para determinar uma média representativa, por exemplo, 5 sujeitos, 10 sujeitos, 16 sujeitos, 20 sujeitos, 25 sujeitos, 30 sujeitos, 35 sujeitos ou mais. A média é determinada calculando a média de todas as medidas do sujeito para cada parâmetro medido.

[0230]Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos (“uma população de indivíduos”) que sofrem de doença metastática.

[0231 ]Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos que sofrem ou são suscetíveis ao câncer. Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos (por exemplo, compreende ou consiste em indivíduos) que sofrem de câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, uma população de pacientes que sofre de câncer pode ter sido tratada anteriormente com uma terapia anterior, por exemplo, radiação e/ou quimioterapia.

[0232]Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever a presente composição.

Protocolo Geral de Dosagem

[0233]Como aqui descrito, os métodos fornecidos compreendem a administração de uma terapia que inibe a PARP e uma terapia que inibe a PD-1 sinalizando uma em combinação com um paciente, um sujeito ou uma população de indivíduos de acordo com um regime que atinge qualquer uma ou combinação de: sobrevida livre de progressão prolongada; taxa de risco reduzida para progressão ou morte da doença; e/ou sobrevida global prolongada ou uma taxa de resposta geral positiva.

[0234]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é administrado em combinação (por exemplo, simultânea ou sequencialmente) com um agente que inibe a sinalização de PD-1. Em algumas

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101/130 modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma proteína, anticorpo, molécula anti-sentido ou inibidor de molécula orgânica pequena da sinalização de PD1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 se liga a PD1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe).

[0235]Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é administrado em combinação (por exemplo, simultânea ou sequencialmente) com uma imunoterapia (por exemplo, um agente anticorpo PD-1). Em algumas modalidades, a imunoterapia é ou compreende a administração de um agente que tem como alvo um antígeno específico (por exemplo, PD-1); em algumas modalidades, a imunoterapia é ou compreende a administração de um agente anticorpo que tem como alvo PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe).

[0236]Em algumas modalidades, uma ou mais doses de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) são administradas antes, durante ou após a administração de uma ou mais doses de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe). Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) e um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) são administrados em regimes sobrepostos. Em algumas modalidades, pelo menos um ciclo de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é administrado antes do início da terapia com um agente que inibe a sinalização da PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe). Em algumas modalidades, a administração “em combinação” inclui a administração de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparib) e a administração simultânea ou sequencial de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente anticorpo como o pembrolizumabe).

[0237]Em algumas modalidades, a administração de uma dose ou ciclo específico de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é separada no

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102/130 tempo de uma dose ou ciclo específico de um agente que inibe a sinalização de PD1 (por exemplo, pembrolizumabe) por um período de duração que pode ser, por exemplo, 1 minuto, 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas ou mais. Em algumas modalidades, a faixa pode ser limitada por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas ou cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades, a administração de uma dose específica de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é separada no tempo de uma dose específica de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) por um período dentro do intervalo de cerca de 1 minuto a cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 8 semanas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 6 semanas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 96 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 48 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a

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103/130 cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 11 minutos.

[0238]Em algumas modalidades, a terapia combinada com um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) e um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) é administrada a um paciente ou população de indivíduos que exibiu resposta à terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de indivíduos exibiu resposta à terapia anterior com um agente quimioterapêutico. Em algumas dessas modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente de platina. Em algumas modalidades, um agente à base de platina é selecionado entre cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.

[0239]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos uma dose oral de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe). Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de doses orais. Em algumas modalidades, o regime compreende uma dose diária (QD). Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é administrado no primeiro dia de um ciclo de 21 dias após a conclusão da infusão com um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe). Em algumas modalidades, um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) é administrado diariamente durante todo o ciclo do regime, à mesma hora todos os dias. Em algumas modalidades, a mesma hora todos os dias é preferencialmente de manhã.

[0240]Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) por ciclo de

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104/130 regime. Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de 30 minutos de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) por ciclo de regime. Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de 30 minutos de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) no primeiro dia de cada ciclo do regime.

[0241 ]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 2 semanas a 8 semanas.

[0242]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 28 dias.

[0243]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 21 dias.

[0244]Em algumas modalidades, o regime compreende a administração de uma dose eficaz de um agente que inibe a PARP (por exemplo, niraparibe) diariamente até que ocorra a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em

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105/130 algumas modalidades, o regime compreende uma dose diária de 100 mg, 200 mg, 300 mg ou mais de um inibidor de PARP (por exemplo, niraparibe) por dia doseado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em algumas modalidades, a faixa é limitada por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a dose oral é uma quantidade de um inibidor de PARP (por exemplo, niraparibe) dentro de um intervalo de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 150 mg a cerca de 350 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de um intervalo de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg.

[0245]Em algumas modalidades, a dose oral de niraparibe é administrada em uma ou mais formas de dosagem unitárias. Em algumas modalidades, as uma ou mais formas de dosagem unitária são cápsulas. Em algumas modalidades, cada forma de dosagem unitária compreende cerca de 100 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparibe). Entende-se que qualquer combinação de formas de dosagem unitárias pode ser combinada para formar uma dose uma vez ao dia (QD). Por exemplo, três formas de dosagem unitária de 100 mg podem ser tomadas uma vez ao dia, de modo que 300 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparibe) sejam administrados uma

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106/130 vez ao dia. Em algumas modalidades, duas formas de dosagem unitária de 100 mg podem ser tomadas uma vez ao dia, de modo que 200 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparibe) sejam administradas uma vez ao dia Em algumas modalidades, uma forma de dosagem unitária de 100 mg pode ser tomada uma vez ao dia, de modo que 100 mg do inibidor da PARP (por exemplo, niraparibe) sejam administrados uma vez ao dia.

[0246]Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão única de pelo menos 200 mg de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe). Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão única de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumab) durante um período de pelo menos 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos ou mais. Em algumas modalidades, a faixa pode ser limitada por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de 25 minutos ou cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 35 minutos ou cerca de 40 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 40 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 35 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) é administrado por infusão intravenosa (IV). Em algumas modalidades, uma dose intravenosa de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) é administrada em uma ou mais formas de dosagem unitárias.

EXEMPLOS

[0247]Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.

Exemplo 1 - Doses baixas de um agente que inibe a PARP em combinação

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107/130 com um agente que inibe a sinalização de PD-1 induzem atividade anti-tumoral sinérgica

Programação de inoculação e tratamento de tumor

[0248]Qs camundongos C57BL/6 foram inoculados subcutaneamente no flanco direito com fragmento primário de câncer de pele modelo murino mSK6005 desenvolvido a partir do fundo heterozigoto Apc^Min/J (R2P4, 2 a 4 mm em diâmetro) para o desenvolvimento de tumor. Os camundongos foram randomizados e o tratamento iniciado quando o tamanho médio do tumor atingiu 148 mm³.

[0249]Os camundongos foram separados em seis grupos e tratados com niraparibe, anti-PD-1 (Bio X Cell, New Hampshire), veículo (compreendendo metilcelulose a 0,5 %) ou isotipo PD-1 (Bio X Cell, New Hampshire). Especificamente, a programação do tratamento para cada grupo é descrita na Tabela 2.

Tabela 2: Programação do tratamento para cada grupo.

Grupo	N	Tratamento	Dose (mg/kg)	Via de dosagem	Programação
1	5	Veículo	-	oral (p.o.)	Todos os dias (QD) x 19
Isotipo PD-1	5	intraperitoneal (i.p.)	Duas vezes por semana (BIW) x 3
2	5	Niraparibe	50	p.o.	QD x 19
3	5	anti-PD-1	5	i.p.	BIW x 3
4	5	Niraparibe	50	p.o.	QD x 19
anti-PD-1	5	i.p.	BIW x 3
5	5	Niraparibe	25	p.o.	QD x 19
6	5	Niraparibe	25	p.o.	QD x 19
anti-PD-1	5	__	BIW x 3

[0250]Todos os procedimentos relacionados ao manuseio, cuidados e tratamento de animais neste estudo foram realizados de acordo com as orientações aprovadas pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais (IACUC) seguindo as orientações da Associação para Avaliação e Acreditação de Cuidados de Animais de Laboratório (AAALAC). No momento do monitoramento de rotina, os animais foram verificados quanto a quaisquer efeitos de crescimento do tumor no comportamento normal, tal como mobilidade, consumo de comida e água (apenas olhando),

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108/130 ganho/perda de peso corpóreo, alterações nos olhos/cabelos e qualquer outro efeito anormal. Sinais clínicos observados foram registrados com base nos números de animais dentro de cada subconjunto.

[0251 ]O tamanho do tumor foi medido duas vezes por semana utilizando uma pinça. Como mostrado na FIG. 1, a combinação de niraparibe de alta dose (50 mg/kg, QD) e anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW) não apresentou efeito sinérgico ou aditivo. Ao contrário, como mostrado na FIG. 2, a combinação de niraparibe de baixa dose (25 mg/kg, QD) e anti-PD-1 (5 mg/kg, BIW) induziu a atividade anti-tumoral sinérgica.

Exemplo 2 - Tratamento de câncer com um inibidor de PARP em combinação com um agente anti-PD-1

[0252]Este exemplo descreve um estudo de Fase 1/2 multicêntrico de ramo único sem ocultação avaliando a segurança e eficácia do tratamento de combinação com um inibidor de PARP (niraparibe) em combinação com um agente anti-PD-1 (pembrolizumabe).

Critérios de Inclusão

[0253]Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes precisaram ter câncer metastático, histologicamente comprovado, avançado (irressecável). Especificamente, os pacientes com câncer de ovário seroso, tuba utehna ou peritoneal primário de alto grau, que são cânceres ginecológicos exemplares, que têm doença recorrente e foram previamente tratados para doença avançada/metastática e que experienciaram uma resposta que durou pelo menos 6 meses à terapia de primeira linha à base de platina, mas correntemente considerada resistente à platina, foram elegíveis para o tratamento de terapia de combinação aqui descrito.

Administração de um agente exemplar que inibe a PARP

[0254]Niraparibe foi fornecido como cápsulas de 100 mg e administrado oralmente uma vez ao dia (QD) continuamente iniciando no Ciclo 1 /Dia 1. A dose diária administrada todos os dias dependeu da fase do estudo, e na Fase 1, da atrabuição

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109/130 do coorte. Doses diárias de niraparibe foram 200 mg/dia ou 300 mg/dia oralmente (300 mg como cápsulas de 3 χ 100 mg ou 200 mg como cápsulas de 2 χ 100 mg).

[0255]O tratamento com niraparibe foi interrompido para qualquer evento de CTCAE não hematológico de Grau 3 ou 4 relacionado ao tratamento. Uma vez resolvido para o Grau < 1, eo paciente pode reiniciar o tratamento com niraparibe com uma redução do nível de dose.

Administração de um agente exemplar que inibe PD-1

[0256]Pembrolizumabe foi administrado no local do estudo no Dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias após a conclusão de todos os procedimentos e avaliações. Pembrolizumabe foi administrado até 3 dias antes ou depois do Dia 1 programado de cada ciclo depois do Ciclo 2 devido às razões administrativas.

[0257]Pembrolizumabe foi administrado em uma dose de 200 mg IV utilizando uma infusão IV de 30 minutos. Dada a variabilidade das bombas de infusão de local para local, entretanto, é permitida uma janela entre -5 minutos e +10 minutos.

Resultados

[0258]Um total de nove pacientes com câncer de ovário foram avaliados na parte de Fase I deste teste, e os resultados dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 são mostrados na Tabela 3. Com base nestes resultados, a dose da Fase 2 (RP2D) e programação foram determinadas com sendo niraparibe 200 mg/dia oralmente nos dias 1 a 21 e pembrolizumabe 200 mg intravenosamente no dia 1 de cada ciclo de 21 dias; desde que, entretanto, a dose de niraparibe possa ser escalada de 200 mg diariamente a 300 mg diariamente se hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100,000/pL e neutrófilos > 1500/pL para todos os laboratórios realizados durante um ou mais ciclos.

Ta	bela 3: Resultados c	e RECIST para pacientes com OC.
Paciente	Tipo de Tumor	Resposta	Dose de Niraparibe	Dose de Pembrolizumabe	Tempo no Ciclo de Estudo	Sta de BRCA

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110/130

1	ovário	CR	300 mg, reduziu para 200 mg	200 mg	9+	WT
2	ovário	PR	200 mg	200 mg	9	Mutante
3	ovário	PR	300 mg, reduziu para 200 mg	200 mg	11 +	Mutante
4	ovário	PR	300 mg, reduziu para 200 mg	200 mg	8+	WT
5	ovário	SD	200 mg	200 mg	3	WT
6	ovário	SD	200 mg	200 mg	6	WT
7	ovário	SD	200 mg	200 mg	5	Não determinado
8	ovário	SD	200 mg	200 mg	6	WT
9	ovário	NE	200 mg	200 mg	-	WT

[0259]Compatível com os dados descritos no Exemplo 1, este estudo clínico demonstrou que o inibidor de PARP de baixa dose (por exemplo, niraparibe) é eficaz quando utilizado em combinação com um agente para inibir a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe). Além disso, este estudo surpreendentemente demonstrou que a inibição de PARP em combinação com a inibição da sinalização de PD-1 é eficaz em tratar pacientes com BRCA tipo selvagem que são resistentes à platina e têm um câncer ginecológico. Embora estudos anteriores tenham demonstrado melhoria na sobrevivência livre de progressão em pacientes com recidiva de câncer de ovário seroso sensíveis à platina que continham uma mutação BRCA1/2, nenhum benefício foi observado em coortes resistentes à platina sem mutação BRCA 1/2 (ver, NCT00753545; D0810C00019; Estudo 19). Consequentemente, os Requerentes descobriram uma terapia de combinação que satisfaz uma necessidade médica altamente não atendida e é eficaz para pacientes com BRCA tipo selvagem que são resistentes à platina.

Exemplo 3 - Estudo clínico de combinação de determinação de dose de um inibidor de PARP e um agente anti-PD-1 para o tratamento de câncer

[0260]0 seguinte Exemplo descreve os resultados da fase 1 e os resultados

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111/130 intermediários da fase 2 (TOPACIO; NCT02657889) de um estudo clínico projetado para avaliar o tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 (pembrolizumabe).

Fundamentos

[0261 ]As opções de tratamento para pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) avançado ou metastático ou câncer de ovário (OC) resistente à platina recorrente são limitadas. Atividade de agente único é modesta com inibidores de PARP em TNBC com BRCA tipo selvagem (taxa de resposta objetiva (ORR): 0 %) e OC resistente à platina (ORR: <16 %) e com agentes anti-PD-1 em TNBC (pembrolizumabe ORR: 4,7 %) e OC (nivolumabe ORR: 15 %) previamente tratados (Gelmon KA, et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 852 - 861; Sandhu SK, et al. Lancet Oncol. 2013; 14: 882-892; Adams S, et al. J Clin Oncol. 2017: 35 (supl. 15): 1008; Hamanishi J, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 4015 - 4022).

[0262]lnibição de PARP pode realçar a resposta imune em tumores tratados com terapia anti-PD-1, através da geração de DNA citosólico que depois ativa células T através do estimulador de vias dos genes de interferon (STING), que toma os tumores imunologicamente “quentes” com um aumento de linfócitos infiltrantes (Erdal E, et al. Genes Dev. 2017; 31: 353 - 369; Mouw KW, et al. Cancer Discov. 2017; 7: 675 - 693). Dados pré-clínicos sugeriram sinergia terapêutica entre os inibidores de PARP e os inibidores de PD-1 em OC e TNBC (Higuchi T, et al. Cancer Immunol Res. 2015; 3: 1257 - 1268; Huang J, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 463: 551 - 556; Jiao S, et al. Clin Cancer Res. 2017; 23: 3711 - 3720).

Objetivos do Estudo Clínico

[0263]O objetivo primário da fase 1 deste estudo clínico foi avaliar toxicidades limitantes de dose (DLTs) do tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1, e estabelecer uma dose recomendada da fase 2 (RP2D) de niraparibe para ser administrada com um agente anti-PD-1. O objetivo da fase 2 foi estimar a atividade

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112/130 clínica de tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 separadamente para pacientes com TNBC metastático e pacientes com OC recorrente resistente à platina. Objetivos secundários para ambas as fases incluiram avaliação de segurança e tolerabilidade do tratamento de combinação e avaliação da duração de resposta ao tratamento de combinação na fase 2.

Métodos

Critérios de Inclusão

[0264]Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes com câncer de mama ou ovário avançado (irressecável) ou metastático foram submetidos aos seguintes critérios. Para a população da fase 1, os pacientes com câncer de mama avançado ou metastático que foi negativo para expressão do receptor de estrogênio (<1 % de células), negativo para expressão do receptor de progesterona (<1 % de células) e negativo para HER2 (isto é, TNBC) foram incluídos. Um máximo de quatro linhas de terapia citotóxica foi permitida. Também incluídos na fase 1 foram pacientes com câncer primário de ovário epitelial, tuba uterina ou peritoneal que foram considerados ter doença resistente à platina ou doença refratária à platina, mas experienciaram uma resposta que durou pelo menos seis meses como um resultado da primeira linha de terapia à base de platina. Pacientes que receberam até cinco linhas de terapia citotóxica foram incluídos.

[0265]Para a população da fase 2, os pacientes com TNBC avançado ou metastático que receberam até duas linhas de terapia citotóxica anteriores foram incluídos. Terapias adjuvantes e/ou neoadjuvantes não foram contadas no número de linhas de terapia. Pacientes que receberam quimioterapia de platina previamente no cenário metastático puderam se inscrever no estudo se não progredissem durante ou dentro de oito semanas a partir do dia da última administração de platina. Adicionalmente, os pacientes com câncer primário de ovário seroso ou endometroide, tuba uterina ou peritoneal de alto grau que foram considerados ter doença resistente

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113/130 à platina foram incluídos. Um máximo de duas linhas de terapia citotóxica foi permitida.

[0266]Outros critérios de inclusão chave para o estudo incluíram lesões mensuráveis por RECIST v1.1 e um escore de desempenho do Grupo de Cooperativa de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1.

Critérios de Exclusão

[0267]Pacientes com OC refratáho à platina primário, tal como doença progressiva dentro de 6 meses de primeira linha de terapia de platina, foram excluídos do estudo. Adicionalmente, os pacientes que receberam tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou inibidor de PARP conhecido foram inelegíveis para participar do estudo.

Projeto de Estudo Clínico

[0268]Na fase 1, DLTs foram avaliados em um projeto de escalonamento de dose 6+6 (FIG. 3). Nível de dose 1 incluiu 200 mg de niraparibe por dia oralmente e 200 mg de pembrolizumabe intravenoso (IV) no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Nível de dose 2 incluiu 300 mg de niraparibe por dia oralmente e 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. RP2D foi determinada com base no seguinte: taxa de DLT no primeiro ciclo e ciclos subsequentes de tratamento, taxa de um evento adverso (AE) sem DLT, modificações de dose, farmacocinética, intensidade da dose de niraparibe e sinais de eficácia clínica. Status de mutação no BRCA tumoral (tBRCA) foi avaliado utilizando o ensaio de deficiência de recombinação homóloga da Myriad Genetics. A expressão de PD-L1 foi avaliada e o status de PD-L1 para TNBC e OC foi determinado utilizando um corte provisório de 1 % por imuno-histoquímica (IHC) utilizando uma versão investigacional de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent, Carpinteria, CA, EUA). O “escore positivo combinado” foi definido como o número de células tumorais e imunes coradas em relação ao número total de células tumorais.

[0269]Na fase 2, dois coortes de pacientes com TNBC ou OC avançado foram avaliados utilizando a RP2D de 200 mg de niraparibe (FIG. 3). O estudo foi alterado

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114/130 no meio do caminho para permitir o escalonamento de niraparibe para 300 mg depois de 2 ciclos em pacientes que não apresentavem toxicidade hematológica significativa. A programação de avaliações em estudo foi a seguinte. A primeira varredura foi realizada em nove semanas (±7 dias). Se a doença progressiva foi evidente, uma varredura confirmatória foi realizada quatro semanas mais tarde. Varreduras subsequentes foram realizadas a cada nove semanas, e no momento da progressão. Se uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) foi observada, a resposta foi confirmada por imagens repetidas. A Fase 2 incluída um projeto de estágio 2 (total n = 24+24 para cada coorte de tumor). A população de eficácia incluiu pacientes que receberam qualquer quantidade de fármaco de estudo com pelo menos uma varredura tumoral avaliada após valor de referência.

Resultados

Pacientes - Fase 1

[0270]Quatorze pacientes foram incluídos na fase 1 do estudo (TNBC, n=5; OC, n=9) como mostrado na Tabela 4. Os tratamentos anteriores mais comuns para pacientes com OC na fase 1 foram terapia à base de platina (recebida por todos os pacientes) e taxanos (recebidos por 89 % dos pacientes). Os tratamentos anteriores mais comuns para TNBC metastático foram taxanos e ciclofosfamida (recebidos por todos os pacientes) e antraciclina (recebida por 60 % dos pacientes).

Tabela 4: Características demográficas e de valor de referência de pacientes na Fase 1.

	OC (n = 9)	TNBC (n =5)
Idade (anos)
Média (min, max)	62,0 (48, 72)	56,0(43, 71)
Escore de desempenho do ECOG, n (%)
0	7 (77,8)	2 (40,0)
1	2 (22,2)	3 (60,0)
Média do número de linhas de terapia anteriores para doença avançada (faixa)	2 (1 -4)	2 (1 -4)

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115/130

Pacientes com terapias neoadjuvantes/adjuvantes anteriores n (%)	6 (66,7)	5(100,0)
SD: desvio padrão; min: mínimo; max: máximo

Segurança - Fase 1

[0271 ]Dos sete pacientes administrados com nível de dose 1, um paciente apresentou DLTs (neutropenia, anemia e trombocitopenia) e interrompeu o niraparibe, mas continuou com pembrolizumabe. Dos sete pacientes administrados com nível de dose 2, um paciente apresentou uma DLT e 1 apresentou uma DLT equivalente (ambos trombocitopenia); após a interrupção do niraparibe, ambos os pacientes retomaram o niraparibe a 200 mg e continuaram com pembrolizumabe.

[0272]A RP2D foi determinada como sendo 200 mg de niraparibe por dia oralmente e 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

[0273]Foi relatado um grau de 3 ou mais eventos adversos emergentes ao tratamento (TEAEs) em seis dos sete pacientes (85,7 %) no nível de dose 1 e todos os sete pacientes no nível de dose 2. Os eventos adversos (AEs) relacionados ao tratamento mais comuns, que foram relatados em pelo menos dois pacientes, são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: TEAEs de grau > 3 relacionados ao tratamento na Fase 1 ocorrendo em pacientes > 2 _________________________________________________________

Term, de AE, n (%)	Nível de dose 1 (n = 7)	Nível de dose 2 (n = 7)	Global (n = 14)
Anemia	2 (28,6)	3 (42,9)	5 (35,7)
Trombocitopenia	1 (14,3)	4 (57,1)	5 (35,7)
Neutropenia	1 (14,3)	1 (14,3)	2 (14,3)
Contagem de plaquetas diminuída	0	2 (28,6)	2 (14,3)

Eficácia - Fase 1

[0274]Respostas parciais (PR) ou completas (CR) foram observadas em cinco dos nove pacientes avaliados com OC que tiveram pelo menos uma varredura; três dos respondentes apresentaram tumores testados como tBRCA1/2 de tipo selvagem e três dos respondentes apresentaram tumores testados como negativo para PD-L1 (<1 %) (FIG. 4). Quatro dos pacientes remanescentes com OC apresentaram doença

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116/130 estável. No momento da coleta de dados, o tratamento estava em andamento em dois pacientes (48 e 54 semanas no estudo, respectivamente).

[0275]Dos quatro pacientes com TNBC que tiveram pelo menos uma varredura, três pacientes apresentaram doença estável (FIG. 4). Um paciente com TNBC adicional saiu do estudo antes da primeira varredura no estudo devido à progressão clínica.

Pacientes - Fase 2

[0276]No momento da coleta de dados, 36 pacientes com OC e 47 pacientes com TNBC foram incluídos na fase 2. Para TNBC, 27 pacientes apresentaram pelo menos uma varredura e oito pacientes apresentaram pelo menos duas varreduras. Para OC, 29 pacientes apresentaram pelo menos uma varredura e 13 pacientes apresentaram pelo menos duas varreduras. Todos os pacientes eram mulheres. Características demográficas e valores de referência são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6: Caracterísi	icas demográficas e valores de referência da Fase 2.
	OC (n = 36)	TNBC (n = 47)
Idade (anos)
Média (min, max)	60 (47, 83)	54 (32, 90)
Escore de desempenho do ECOG, n (%)
0	24 (66,7)	26 (55,3)
1	12 (33,3)	21 (44,7)
Média do número de linhas de terapia anteriores para doença avançada (faixa)	3(1 -6)	1 (0-3)
Pacientes com terapias neoadjuvantes/adjuvantes anteriores n (%)	26 (72,2)	36 (76,6)
Pacientes com terapia de platina anterior n (%)	36 (97,2)	18 (38,3)

Segurança e Eficácia - Fase 2

[0277]Não foram observados novos sinais de segurança para a fase 2. Adicionalmente, menos de 7 % dos pacientes da fase 2 experienciou trombocitopenia de grau >3 durante o primeiro ciclo de tratamento. Trinta pacientes (36,1 %) incluídos na fase 2 relataram AEs de grau >3 relacionados ao tratamento (Tabela 7).

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[0278]Após uma alteração no protocolo, dois pacientes que passaram de 200 mg para 300 mg de niraparibe depois de dois ciclos não apresentaram eventos de grau >3.

Tabela 7: TEAEs de grau > 3 relacionados ao tratamento na Fase 2 ocorrendo em > 5 % dos pacientes.____________________________________________________

	OC (n = 36)	TNBC (n = 47)	Global (n = 83)
Pacientes com TEAEs de grau > 3, n (%)	16 (44,4)	14 (29,8)	30 (36,1)
Anemia	6(16,7)	1 (2,1)	7 (8,4)
Fadiga	2 (5,6)	3 (6,4)	5 (6,0)
Contagem de plaquetas diminuída	2 (5,6)	3 (6,4)	5 (6,0)
Trombocitopenia	1 (2,8)	4 (8,5)	5 (6,0)

[0279]Como mostrado na FIG. 5A, doença estável, respostas parciais (PR) e respostas completas (CR) foram observadas em pacientes com OC. As respostas foram observadas em pacientes que testaram como tBRCA1/2 de tipo selvagem e negativo para PD-L1.

[0280]Como mostrado na FIG. 5B, doença estável, respostas parciais (PR) e respostas completas (CR) foram observadas em pacientes com TNBC. As respostas foram observadas em pacientes que testaram como tBRCA1/2 de tipo selvagem e negativo para PD-L1.

Conclusões

[0281 ]A dose recomendada da fase 2 de niraparibe foi estabelecida como 200 mg de niraparibe oral uma vez ao dia (aumentando para 300 mg depois do ciclo 2 em pacientes que não apresentaram toxicidades hematológicas significativas) em combinação com 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Adicionalmente, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

[0282]No geral, as respostas ao tratamento foram observadas em pacientes com tumores BRCA tipo selvagem e negativos para PD-L1 tanto no câncer de ovário quanto no câncer de mama triplo negativo. Esses resultados sustentam a

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118/130 aplicabilidade de niraparibe e pembrolizumabe como uma terapia de combinação em outros tumores sensíveis à terapia anti-PD-1.

Exemplo 4 - Resultados complementares no estudo clínico de combinação de determinação de dose de TOPACIO

[0283]O Exemplo a seguir descreve os resultados complementares da fase 1 e fase 2 (TOPACIO; NCT02657889) do estudo clínico descrito acima projetado para avaliar o tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 (pembrolizumabe) em pacientes com câncer de ovário (OC).

Objetivos do Estudo Clínico

[0284]Como descrito no Exemplo 3, o objetivo primário da fase 1 deste estudo clínico foi para avaliar toxicidades limitantes de dose (DLTs) do tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1, e estabelecer uma dose recomendada da fase 2 (RP2D) de niraparibe a ser administrada com um agente antiPD-1 . O objetivo da fase 2 foi estimar a atividade clínica do tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 para pacientes com OC recorrente resistente à platina. Os objetivos secundários da fase 2 incluíram uma avaliação do status da capacidade de resposta à palatina de pacientes e a duração da resposta ao tratamento de combinação.

Métodos

Critérios de Inclusão

[0285]Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes com câncer de ovário foram submetidos aos seguintes critérios. Para as populações de fase 1 e fase 2, os pacientes com câncer epitelial de ovário, de tuba uterina ou câncer peritoneal primário que foram considerados portadores de doença resistente à platina e experienciaram uma resposta que durou pelo menos seis meses como um resultado da primeira linha de terapia à base de platina foram incluídos. Os pacientes que receberam até cinco linhas de terapia citotóxica foram incluídos.

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[0286]Outros critérios de inclusão chave para o estudo incluíram lesões mensuráveis por RECIST v1.1 e um escore de desempenho do Grupo de Cooperativa de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1.

Critérios de Exclusão

[0287]Pacientes com OC primário refratário à platina, tal como doença progressiva em ou dentro de 30 dias de primeira linha de terapia de platina, foram excluídos do estudo. Além disso, os pacientes que receberam tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou inibidor conhecido de PARP foram inelegíveis para participar do estudo.

Projeto de Estudo Clínico

[0288]Como descrito no Exemplo 3, as toxicidades limitantes de dose (DLTs) foram avaliadas em um projeto de escalonamento de dose 6+6 (FIG. 3). A dose recomendada da fase 2 (RP2D) foi determinada com base no seguinte: taxa de DLT no primeiro ciclo e ciclos subsequentes de tratamento, taxa de um evento adverso (AE) sem DLT, modificações de dose, farmacocinética, intensidade da dose de niraparibe e sinais de eficácia clínica. Como descrito no Exemplo 3, a RP2D foi determinada como sendo 200 mg de niraparibe por dia oralmente e 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O status de mutação do tumor BRCA (tBRCA) foi avaliado utilizando o ensaio de investigação de deficiência de recombinação homóloga Myriad Genetics. O status de deficiência de recombinação homóloga (HRD) foi avaliado utilizando os seguintes marcadores cromossômicos: LOH (perda de heterozigosidade), LST (transições de estado em grande escala) e TAI (desequilíbrio alélico teloméhco). A expressão de PD-L1 foi avaliada e o status de PDL1 foi determinado utilizando um ponto de corte provisório de 1 % por imunohistoquímica (IHC) utilizando uma versão investigacional de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent, Carpinteria, CA, EUA). O “escore positivo combinado” foi definido como o número de células tumorais e imunes coradas em relação ao número total de

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120/130 células tumorais.

[0289]Na fase 2, os pacientes com OC foram avaliados utilizando a RP2D de 200 mg de niraparibe por dia oralmente e 200 mg intravenoso (IV) de pembrolizumabe no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O estudo foi alterado no meio do caminho para permitir o escalonamento de niraparibe para 300 mg depois de 2 ciclos em pacientes que não apresentaram toxicidade hematológica significativa. A programação de avaliações no estudo foi como a seguir. A primeira varredura foi realizada em nove semanas (±7 dias). Se s doença progressiva era aparente, uma varredura confirmatória foi realizada quatro semanas mais tarde. As varreduras subsequentes foram realizadas a cada nove semanas e no momento da progressão. Se uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) fosse observada, a resposta era confirmada por imagens repetidas. Um perfil de biomarcador, incluindo o status de tBRCA, HRD e PD-L1 foi estabelecido durante a fase 2 para pacientes com OC.

Resultados

Pacientes - Fase 1 e Fase 2

[0290]Quatorze pacientes com OC foram incluídos na fase 1 do estudo e 9 pacientes foram avaliados. No momento da coleta de dados, 53 pacientes com OC foram incluídos na fase 2 e a população de eficácia incluía pacientes que receberam sua varredura de 9 semanas (N=51). As características demográficas e de valor de referência de pacientes para a combinação da fase 1 e fase 2 são mostradas na Tabela 8.

Tabela 8: Características demográficas e de valor de referência de pacientes na fase 1 e fase 2.

Características	Fase 1 e Fase 2 (N=62 pacientes)
Idade média (anos)	60,0
Status de desempenho do ECOG, n (%)
0	44 (71 %)
1	18 (29%)
Média de terapias anteriores (faixa)	2 (1 a 5 %)
Terapia com bevacizumabe anterior, n (%)	39 (63 %)

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Quimioterapia anterior em ajuste recorrente, n (%)
Antraciclina	38 (61 %)
Ciclofosfamida	5 (8 %)
Gemcitabina	28 (45 %)
Paclitaxel	60 (97 %)
Platina	61 (98 %)
Topotecano	3 (5 %)

[0291 ]Os tratamentos anteriores mais comuns para pacientes com OC foram terapia à base de platina (recebida por 98 % dos pacientes) e paclitaxel (recebida por 97 % dos pacientes). Para a combinação da fase 1 e fase 2, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 60 anos. O número médio de linhas de quimioterapia anteriores foi de 2 com 18 % dos pacientes recebendo uma linha de quimioterapia anterior, 37 % dos pacientes recebendo duas linhas de quimioterapia anteriores e 45 % dos pacientes recebendo pelo menos três linhas de quimioterapia anteriores (Tabela 8). Com respeito ao status de desempenho do ECOG, aproximadamente 71 % dos pacientes da fase 1 e fase 2 apresentaram um escore de 0 enquanto aproximadamente 29 % dos pacientes apresentaram um escore de 1.

[0292]Adicionalmente, o status da capacidade de resposta à palatina de pacientes da fase 1 e fase 2 foi avaliada (FIG. 6). Verificou-se que 48 % dos pacientes da fase 1 e fase 2 eram resistentes à platina, tendo um intervalo livre de platina (PFI) da última linha de terapia anterior à base platina (mais recente) de menos de 6 meses e apresentando progressão tumoral dentro deste período. Verificou-se que 29 % dos pacientes eram refratáhos à platina, tendo um PFI da última linha de terapia anterior à base platina (mais recente) de menos de 30 dias e apresentando progressão tumoral dentro deste período. Verificou-se que 23 % dos pacientes eram inelegíveis à platina, tendo um intervalo livre de platina (PFI) da última linha de terapia anterior à base platina (mais recente) de pelo menos 6 meses, mas que foram removidos do tratamento com platina devido a outras razões.

[0293]O perfil de biomarcador para a combinação de pacientes da fase 1 e fase 2 foi avaliado e os resultados são mostrados na Tabela 9.

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Tabela 9: Status de biomarcadores

Status de biomarcadores	Fase 1 e Fase 2(N=62)*
tBRCA
BRCA1/2 mutante	11 (18 %)
WT	45 (73 %)
Não testado	6 (9,7 %)
HRD
Positivo	22 (35 %)
Negativo	31 (50 %)
Inconclusivo	3 (4,8 %)
Não testado	6 (9,7 %)
PD-L1
Positivo	33 (53 %)
Negativo	21 (34 %)
Não testado	8(13%)

‘Status de biomarcadores avaliados em N = 60 pacientes. Dois pacientes com BRCA tipo selvagem não foram avaliados para eficácia.

[0294]Verificou-se que aproximadamente 73 % dos pacientes da fase 1 e fase 2 têm tumores de BRCA1 /2 tipo selvagem enquanto 18 % dos pacientes apresentaram tumores com mutações em BRCA1 ou BRCA1 (Tabela 9). Verificou-se que aproximadamente 50 % dos pacientes da fase 1 e fase 2 eram negativos para HRD, indicando status de tipo selvagem, enquanto 35 % dos pacientes eram positivos para HRD, indicativo de uma deficiência na recombinação homóloga. Aproximadamente 53 % dos pacientes da fase 1 e fase 2 apresentaram tumores positivos para PD-L1 enquanto 34 % dos pacientes apresentaram tumores negativos para PD-L1.

[0295]Eventos adversos emergentes ao tratamento (TEAEs) ocorrendo em pelo menos 10 % dos pacientes também foram relatados para a fase 1 e a fase 2 (Tabela 10). Os TEAEs mais comuns de qualquer grau foram fadiga (45 % dos pacientes da fase 1 e fase 2) seguido por náusea (42 % dos pacientes). Os TEAEs mais comuns de grau 3 ou mais foram relatados, como um evento de anemia (19 % dos pacientes da fase 1 e fase 2) seguido por um evento de trombocitopenia (15 % dos pacientes). (85,7 %).

_______Tabela 10: TEAEs da fase 1 e fase 2 em > 10 % pacientes________________

Evento adverso emergente do Qualquer Grau

Grau >3

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tratamento	(N=53)	(N=53)
Fadiga	24 (45 %)	2 (4 %)
Náusea	22 (42 %)	1 (2 %)
Constipação	18 (34 %)	1 (2 %)
Evento de anemia¹	16 (30 %)	10 (19 %)
Evento de trombocitopenia²	20 (38 %)	8(15%)
Apetite diminuído	11 (21 %)	1 (2 %)
Vômito	10 (19 %)	1 (2 %)
Evento de neutropenia³	8(15%)	3 (6 %)
Dor de cabeça	7 (13%)	1 (2 %)
Insônia	7 (13%)	0
Diarréia	6 (11 %)	1 (2 %)
Dispnéia	6 (11 %)	1 (2 %)

¹Evento de anemia: anemia e contagem de hemoglobina diminuída ²Evento de Trombocitopenia: trombocitopenia e contagem de plaquetas diminuída ³Evento de Neutropenia: neutropenia, sepse neutropênica e contagem de neutrófilos diminuída

Resposta do Paciente

[0296]A eficácia da terapia de combinação em pacientes na fase 1 e fase 2 no momento da coleta de dados é mostrada na Tabela 11. A taxa de resposta objetiva (ORR), inclusive de pacientes que mostram uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR), foi encontrada ser 25 %. Levando em consideração os pacientes que mostram uma resposta parcial, resposta completa ou doença estável, a taxa de controle de doença global foi determinada ser 68 %. Como mostrado na FIG. 7, aproximadamente 33 % dos pacientes na fase 1 e fase 2 permaneceram em tratamento de combinação como no momento da coleta de dados com 18 % dos pacientes recebendo pelo menos seis meses de tratamento. Adicionalmente, aproximadamente 60 % (9/15) dos pacientes na fase 1 e fase 2 que mostram uma resposta parcial ou completa permaneceu em tratamento de combinação como no momento da coleta de dados. A duração média de resposta foi de aproximadamente 9,3 meses e a sobrevida média livre de progressão foi de aproximadamente 3,5 meses em pacientes na fase 1 e fase 2 (dados não mostrados).

Tabela 11: Eficácia do tratamento de combinação em pacientes na fase 1 e

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124/130 fase 2.

Resposta do Paciente	Fase 1 e Fase 2 (N=60)
Número de pacientes	Porcentagem de Pacientes	Pacientes Remanescentes no Tratamento
Resposta completa (CR)	2	3%	1
Resposta parcial (PR)	13	22 %	8
Doença estável (SD)	26	43 %	9
Doença progressiva (PD)	19	32 %	2
Taxa de resposta objetiva (ORR): CR + PR	15	25 %
Taxa de controle de doença (DCR): CR+PR+SD	41	68 %

[0297]Adicionalmente, a eficácia da terapia de combinação em pacientes na fase 1 e fase 2 tendo um status específico de biomarcadores foi avaliada e os resultados são mostrados na Tabela 12.

Tabela 12: Eficácia do tratamento em pacientes com um status específico de biomarcadores.

Status de Platina	Resposta	Total	tBRCA mutante	Positivo para HRD¹	tBRCA tipo selvagem	Negativo para HRD
Todos	ORR (%)	15/60 (25 %)	5/11 (45 %)	7/22 (32 %)	10/44 (23 %)	8/33 (24 %)
DCR (%)	41/60 (68 %)	8/11 (73 %)	17/22 (77 %)	29/44 (66 %)	20/33 (61 %)
Resistente à Platina e Refratário à Platina	ORR (%)	11/46 (24 %)	2/7 (29 %)	4/15 (27 %)	9/34 (26 %)	7/24 (29 %)
DCR (%)	31/46 (67 %)	4/7 (57 %)	10/15 (67 %)	23/34 (68 %)	15/24 (63 %)

¹1nclui genótipo de tBRCA mutante

[0298]As respostas foram observadas em pacientes na fase 1 e fase 2 independentemente do status de tBRCA e HRD de biomarcadores assim como a capacidade de resposta à platina (FIG. 8 e Tabela 12). Em geral, os pacientes com tumores BRCA tipo selvagem mostraram uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 23 % e uma taxa de controle de doença de 66 %. Pacientes com um status negativo para HRD apresentaram uma ORR de 24 % e uma DCR de 61 %.

[0299]Uma avaliação mais detalhada nas populações combinadas resistentes à platina e refratárias à platina indicou que pacientes com tumores BRCA tipo selvagem exibiram uma ORR de 26 % e uma DCR de 68 %, enquanto pacientes com um status negativo para HRD apresentaram uma ORR e DCR de 29 % e 63 %,

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125/130 respectivamente.

[0300]Análise da população resistente à platina isoladamente revelou que os pacientes tiveram uma ORR de 24 % e DCR de 72 % independentemente do status de biomarcadores (FIG. 9). Além disso, os pacientes resistentes à platina com tumores BRCA tipo selvagem tiveram uma ORR de 29 % e uma DCR de 76 %. Do mesmo modo, os pacientes resistentes à platina com um status negativo para HRD apresentaram uma ORR e DCR de 31 % e 69 %, respectivamente. Aproximadamente 57 % dos pacientes resistentes à platina na fase 1 e fase 2 que mostram uma resposta parcial ou completa permaneceram em tratamento de combinação como no momento da coleta de dados.

[0301]Dentro da população refratária à platina, os pacientes tiveram uma ORR de 24 % e DCR de 59 % independentemente do status de biomarcadores (FIG. 10). Foi descoberto que aproximadamente 12 % de pacientes refratários à platina tiveram tumores com mutações em BRCA1 ou BRCA2. Finalmente, 65 % de pacientes refratários à platina receberam pelo menos três linhas de terapia anteriores e aproximadamente 35 % dos pacientes refratários à platina receberam tratamento de combinação por pelo menos seis meses.

Conclusões

[0302]A dose recomendada na fase 2 de niraparibe foi estabelecido como 200 mg de niraparibe oral uma vez ao dia em combinação com 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Foi determinado que a dose de niraparibe pode opcionalmente ser aumentada para 300 mg depois do ciclo 2 em pacientes que não apresentaram toxicidades hematológicas significativas. Adicionalmente, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

[0303]No geral, foi observada a regressão e estabilização tumoral durável em pacientes com câncer de ovário recebendo o tratamento de combinação de niraparibe e pembrolizumabe independente das mutações BRCA ou níveis de PD-L1. A eficácia

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126/130 da combinação de niraparibe e pembrolizumabe em pacientes resistentes à platina ou refratários à platina independentemente do status de biomarcadores indicou que a combinação oferece benefícios a pacientes difíceis de tratar. Além disso, a combinação de niraparibe e um inibidor de PD-1 oferece uma possível alternativa de quimioterapia, uma vez que a duração prolongada do tratamento (até pelo menos 18 meses) foi observada. Os dados da fase 1 e fase 2 demonstram o benefício da combinação de niraparibe e inibidor de PD-1 para esta população de paciente com necessidades elevadas e não atendidas.

Exemplo 5 - Resultados complementares no estudo clínico de combinação de determinação de dose de TOPACIO para pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) avançado ou metastático

[0304]0 seguinte Exemplo descreve resultados complementares da fase 1 e fase 2 (TOPACIO; NCT02657889) do estudo clínico descrito acima projetado para avaliar o tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 (pembrolizumabe) em pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) avançado ou metastático.

Objetivos do Estudo Clínico

[0305]Como descrito no Exemplo 3, o objetivo primário da fase 1 deste estudo clínico foi para avaliar toxicidades limitantes de dose (DLTs) do tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1, e estabelecer uma dose recomendada na fase 2 (RP2D) de niraparibe para ser administrada com um agente anti-PD-1. O objetivo da fase 2 foi estimar a atividade clínica do tratamento de combinação com niraparibe e um agente anti-PD-1 para pacientes com TNBC avançado ou metastático. Objetivos secundários da fase 2 incluíram uma avaliação da duração de resposta ao tratamento de combinação. Sobrevida livre de progressão também foi avaliada para pacientes com TNBC avançado ou metastático recebendo tratamento de combinação.

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Métodos

Critérios de Inclusão

[0306]Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes com TNBC foram submetidos aos seguintes critérios. Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático que foi negativo para expressão do receptor de estrogênio (<1 % de células), negativo para expressão do receptor de progesterona (<1 % de células) e negativo para HER2 (isto é, TNBC) foram incluídos. Adicionalmente, os pacientes que demonstraram recorrência ou progressão doença após a terapia neoadjuvante e/ou adjuvante foram incluídos. Um máximo de duas linhas de terapia citotóxica anteriores foi permitido durante a fase 2 do teste. Terapias adjuvantes e/ou neoadjuvantes não foram contadas no número de linhas de terapia. Os pacientes que receberam quimioterapia de platina previamente no cenário metastático puderam se inscrever no estudo se não progredissem durante ou dentro de oito semanas a partir do dia da última administração de platina.

Critérios de Exclusão

[0307]0s pacientes com TNBC avançado ou metastático que receberam tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou inibidor de PARP conhecido foram inelegíveis para participar do estudo.

Projeto de Estudo Clínico

[0308]Como descrito no Exemplo 3, as toxicidades limitantes de dose (DLTs) foram avaliadas em um projeto de escalonamento de dose 6+6 (FIG. 3). A dose recomendada na fase 2 (RP2D) foi determinada com base no seguinte: taxa de DLT no primeiro ciclo e ciclos subsequentes de tratamento, taxa de um evento adverso (AE) sem DLT, modificações de dose, farmacocinética, intensidade da dose de niraparibe e sinais de eficácia clínica. Como descrito no Exemplo 3, a RP2D foi determinada para ser 200 mg de niraparibe por dia oralmente em combinação com 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O status de mutação

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128/130 do tumor BRCA (tBRCA) foi avaliado utilizando o ensaio investigação de deficiência de recombinação homóloga Myriad Genetics. O status de deficiência de recombinação homóloga (HRD) foi avaliado utilizando os seguintes marcadores cromosômicos: LOH (perda de heterozigosidade), LST (transições do estado de grande escala), e TAI (desequilíbrio alélico teloméhco). A expressão de PD-L1 foi avaliada e o status de PDL1 foi determinado utilizando um corte provisório de 1 % por imuno-histoquímica (IHC) utilizando uma versão investigacional de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent, Carpinteria, CA, EUA). O “escore positivo combinado” foi definido como o número de células tumorais e imunes coradas em relação ao número total de células tumorais.

[0309]Na fase 2, os pacientes com TNBC foram avaliados utilizando a RP2D de 200 mg de niraparibe por dia oralmente em combinação com 200 mg de pembrolizumabe intravenoso (IV) no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O estudo foi alterado no meio do caminho para permitir o escalonamento de niraparibe para 300 mg depois de 2 ciclos em pacientes que não apresentaram toxicidade hematológica significativa. A programação de avaliações no estudo foi a seguinte. A primeira varredura foi realizada em nove semanas (±7 dias) a partir da data da primeira dose de tratamento. Se a doença progressiva foi evidente, uma varredura confirmatória pode ser realizada quatro semanas mais tarde. Varreduras subsequentes foram realizadas a cada nove semanas para o primeiro ano e a cada doze semanas subsequentemente, e no momento da progressão. Se uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) foi observada, a resposta foi confirmada por imagens repetidas. Um perfil de biomarcador, incluindo o status de tBRCA, HRD e PD-L1 foi estabelecido durante a fase 2 para pacientes com TNBC. A população de eficácia incluiu pacientes que receberam qualquer quantidade de fármaco de estudo com pelo menos uma varredura tumoral avaliada após o valor de referência.

Conclusões

[0310]A dose recomendada na fase 2 de niraparibe foi estabelecida como 200

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129/130 mg de niraparibe oral uma vez ao dia em combinação com 200 mg de pembrolizumabe IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Foi determinado que a dose de niraparibe pode opcionalmente ser aumentada para 300 mg depois do ciclo 2 em pacientes que não apresentaram toxicidades hematológicas significativas. Adicionalmente, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

[0311]Em geral, foi observada regressão e estabilização tumoral durável em pacientes com TNBC avançado ou metastático recebendo o tratamento de combinação de niraparibe e pembrolizumabe independentemente de mutações no BRCA, níveis de PD-L1 ou exposição à platina anterior. A taxa de resposta objetiva mais alta, incluindo uma resposta completa ou parcial, assim como a sobrevida livre de progressão foi observada em pacientes com TNBC tendo mutações no tBRCA. A eficácia da combinação de niraparibe e pembrolizumabe em pacientes resistentes à platina ou refratáhos à platina independentemente do status de biomarcadores indica que a combinação oferece benefícios aos pacientes difíceis de tratar. Além disso, a combinação de niraparibe e pembrolizumabe oferece uma possível alternativa à quimioterapia, uma vez que a duração prolongada do tratamento (até pelo menos 12 meses) foi observada. Os dados da fase 1 e fase 2 demonstram o benefício da combinação de niraparibe e inibidor de PD-1 para esta população de paciente com necessidades elevadas e não atendidas.

EQUIVALENTES

[0312]Os artigos “um” e “uma”, como aqui utilizados na especificação e nas reivindicações, a menos que claramente indicado o contrário, devem ser entendidos como incluindo os referentes plurais. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes, empregados ou relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais

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130/130 exatamente um membro do grupo está presente, empregado ou relevante para um determinado produto ou processo. A invenção também inclui modalidades nas quais mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou são relevantes para um determinado produto ou processo. Além disso, deve ser entendido que a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos, etc., de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidas em outra reivindicação dependente da mesma reivindicação base (ou, conforme relevante, qualquer outra reivindicação), a menos que indicado de outra forma ou a menos que seja evidente para um versado na técnica que uma contradição ou inconsistência surgiría. Onde os elementos são apresentados como listas, (por exemplo, no grupo Markush ou formato semelhante), deve ser entendido que cada subgrupo dos elementos também é divulgado e quaisquer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos, características, etc. particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente em, tais elementos, recursos etc. Por motivos de simplicidade, essas modalidades não foram especificadas em todos os casos especificamente em tantas palavras neste documento. Também deve ser entendido que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluída das reivindicações, independentemente da exclusão específica ser recitada na especificação. As publicações, sites e outros materiais de referência aqui mencionados para descrever os antecedentes da invenção e para fornecer detalhes adicionais sobre sua prática são aqui incorporados por referência.

Claims

1. Método de tratar câncer em um sujeito, em que o câncer é resistente à platina e o sujeito é negativo para BRCA, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma ou ambas de uma terapia que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) (“terapia anti-PD-1”) e uma terapia que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) (“terapia anti-PARP”) a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambas as terapias.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para tBRCA.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer ginecológico ou um câncer de mama.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC).

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima,

CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é negativo para PD-L1.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima,

CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 compreende administrar um agente que inibe a sinalização de PD-1.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

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9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PD-1.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo selecionado do grupo consistindo em: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e derivados dos mesmos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 compreende administrar um agente anti-PD-L1/L2.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-L1/L2 é um anti-PD-L1 anticorpo.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZ053, LY3300054, milamolécula PD-L1 ou derivados dos mesmos.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PARP compreende administrar um agente que inibe PARP.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT

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767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJIILA) (MK-4827), Nil 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2-(4(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol e sais ou derivados dos mesmos.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe e veliparibe, ou sais ou derivados dos mesmos.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 e a terapia anti-PARP são administradas de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 e a terapia anti-PARP são administradas em ciclos de repetição de 21 dias.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada no dia um do ciclo um.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada no dia um de um ciclo subsequente.

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25. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada entre um a três dias antes ou depois do dia um de um ciclo subsequente.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 200 mg de pembrolizumabe ou 2 mg/kg de pembrolizumabe.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 e 23 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada em uma dose que é equivalente a 3 mg/kg ou 240 mg de nivolumabe.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PD-1 é administrada intravenosamente durante cerca de 60 minutos.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PARP é administrada em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PARP é administrada em uma dose que é equivalente a 200 mg de niraparibe uma vez ao dia.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anti-PARP é administrada oralmente.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento demonstrou obter benefício clínico em uma porcentagem de pacientes.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato

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5/26 de que o benefício clínico é doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é refratário à platina.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anterior.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior.

41. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anterior.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anterior é terapia citotóxica.

43. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base platina, em que o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina.

44. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base

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6/26 platina, em que o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar tanto a terapia anti-PD1 quanto a terapia anti-PARP ao sujeito.

46. Método de tratar câncer, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar um ou ambos de um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) e um agente que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose que é menor que a dose aprovada pela FDA.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg de niraparibe diariamente.

48. Método, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é administrada oralmente.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzopahbe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD

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7/26

128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirim idin-4-ol e sais ou derivados dos mesmos.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe e veliparibe, ou sais ou derivados dos mesmos.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 54, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PD-1.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PD-1 selecionado do grupo consistindo em: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e derivados dos mesmos.

57. Método, de acordo com a reivindicação 55 ou 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo.

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58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 54, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anti-PD-L1/L2.

59. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-L1/L2 é um agente anticorpo anti-PD-L1.

60. Método, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PDL1 selecionado do grupo consistindo em: atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZ053, LY3300054, milamolécula PD-L1 e derivados dos mesmos.

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados em ciclos de repetição de 21 dias.

63. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no dia um do ciclo um.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no dia um de um ciclo subsequente.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado entre um a três dias antes ou depois do dia um de um ciclo subsequente.

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 65, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é

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9/26 administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg de pembrolizumabe ou 2 mg/kg de pembrolizumabe.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado intravenosamente durante cerca de 30 minutos.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 65, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose que é equivalente a 3 mg/kg ou 240 mg de nivolumabe.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado intravenosamente durante cerca de 60 minutos.

70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 45 e 61 a 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o ciclo de tratamento é de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas ou pelo menos 4 semanas.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 45 e 61 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que o regime inclui pelo menos 3 ciclos de tratamento.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 45 e 61 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada se a hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 10O,OOO/pL e neutrófilos > 1500/pL do sujeito para todos os laboratórios realizados durante um ou mais ciclos.

73. Método, de acordo com a reivindicação 72, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada depois de dois ciclos.

74. Método, de acordo com a reivindicação 72, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose aumentada que é equivalente a 300 mg de niraparibe.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 74,

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CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um câncer selecionado do grupo consistindo em: câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, sarcoma e um câncer hematológico.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 75, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC).

77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 76, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é resistente à platina.

78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 76, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é refratário à platina.

79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 78, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA.

80. Método, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA.

81. Método, de acordo com a reivindicação 79 ou 80, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para tBRCA.

82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 81, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é negativo para PD-L1.

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83. Método, de acordo com a reivindicação 82, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA e o câncer é negativo para PD-L1.

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 83, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

85. Método, de acordo com a reivindicação 84, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

86. Método, de acordo com a reivindicação 84 ou 85, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anterior.

88. Método, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior.

89. Método, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anterior.

90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 89, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anterior é terapia citotóxica.

91. Método, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base platina, em que o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina.

92. Método, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base platina, em que o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina.

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93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 92, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar tanto um agente que inibe a sinalização de PD-1 quanto um agente que inibe PARP ao sujeito.

94. Método de tratar um câncer recorrente, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar um ou ambos de um agente anticorpo da proteína 1 da morte programada (PD-1) e niraparibe a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o câncer é um câncer ginecológico ou um câncer de mama e em que o tratamento demonstrou obter benefício clínico em uma porcentagem de pacientes, em que o benefício clínico é ou compreende doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

95. Método, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC).

96. Método, de acordo com a reivindicação 94 ou 95, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é resistente à platina.

97. Método, de acordo com a reivindicação 94 ou 95, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é refratário à platina.

98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 97, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA.

99. Método, de acordo com a reivindicação 98, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA.

100. Método, de acordo com a reivindicação 98 ou 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para tBRCA.

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101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 100, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é negativo para PD-L1.

102. Método, de acordo com a reivindicação 101, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA e o câncer é negativo para PD-L1.

103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 102, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar uma composição que libera o agente anticorpo PD-1 a um sujeito que recebeu ou receberá niraparibe.

104. Método, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar uma composição que libera niraparibe a um sujeito que recebeu ou receberá o agente anticorpo PD-1.

105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 104, CARACTERIZADO pelo fato de que a porcentagem é de pelo menos 10 %.

106. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que o benefício clínico é ou compreende SD e pelo menos 10 % dos pacientes alcançam a SD.

107. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que o benefício clínico é ou compreende PR e pelo menos 10 % dos pacientes alcançam pelo menos a PR.

108. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que o benefício clínico é ou compreende CR e pelo menos 10 % dos pacientes alcançam pelo menos a CR.

109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 104, CARACTERIZADO pelo fato de que a porcentagem é de pelo menos 20 %.

110. Método, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fato de que o benefício clínico é ou compreende SD e pelo menos 20 % dos pacientes alcançam a SD.

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111. Método, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos 20 % dos pacientes alcançam pelo menos a PR.

112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 111, CARACTERIZADO pelo fato de que o benefício clínico é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 112, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar tanto um agente anticorpo PD-1 quanto niraparibe ao sujeito.

114. Método de tratar um câncer recorrente ginecológico ou câncer de mama, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar um ou ambos de um agente anticorpo da proteína 1 da morte programada (PD-1) e niraparibe a um sujeito de modo que o sujeito receba o tratamento com ambos, em que o tratamento demonstrou obter taxa de resposta global de pelo menos 30 %.

115. Método, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta é avaliada como pelo menos uma SD.

116. Método, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que a resposta é avaliada como uma diminuição na concentração sérica de CA-125.

117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 116, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC).

118. Método, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é seroso de alto grau ou um câncer recorrente com histologia predominantemente serosa de alto grau.

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119. Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é resistente à platina no início do tratamento.

120. Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é refratário à platina no início do tratamento.

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 117 a 120, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito experienciou previamente uma resposta à terapia à base de platina que durou pelo menos 6 meses.

122. Método, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é câncer de ovário.

123. Método, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de ovário é seroso de alto grau ou um câncer de ovário com histologia predominantemente serosa de alto grau.

124. Método, de acordo com a reivindicação 122 ou 123, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de ovário é resistente à platina no início do tratamento.

125. Método, de acordo com a reivindicação 122 ou 123, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de ovário é refratário à platina no início do tratamento.

126. Método, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer recorrente é câncer de mama triplo negativo.

127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 126, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem pelo menos uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2.

128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 126, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é caracterizado por uma ausência de uma mutação em BRCA1 e BRCA2.

129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 126, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA.

130. Método, de acordo com a reivindicação 129, CARACTERIZADO pelo

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16/26 fato de que o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA.

131. Método, de acordo com a reivindicação 129 ou 130, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para tBRCA.

132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 131, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é negativo para PD-L1.

133. Método, de acordo com a reivindicação 132, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para BRCA e o câncer é negativo para PD-L1.

134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 114 a 133, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar tanto um agente anticorpo PD-1 quanto niraparibe ao sujeito.

135. Método de tratar câncer, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) a um sujeito, em que o sujeito é negativo para BRCA e o câncer é negativo para PD-L1.

136. Método de tratar câncer, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) a um sujeito, em que os agentes são administrados ao sujeito independente do estado de reparo de DNA, opcionalmente, independente do estado de BRCA.

137. Método de tratar câncer, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe

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17/26 a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) a um sujeito, em que a administração dos agentes ao sujeito é iniciada antes de determinar o estado de reparo de DNA do sujeito ou o estado de BRCA do sujeito.

138. Método de tratar câncer, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a poli [ADP-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína 1 da morte programada (PD-1) a um sujeito, em que a administração dos agentes ao sujeito é iniciada na ausência de determinar o estado de reparo de DNA do sujeito ou o estado de BRCA do sujeito.

139. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 138, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para gBRCA, negativo para tBRCA ou negativo para sBRCA.

140. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 139, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é negativo para tBRCA.

141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 140, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é administrada oralmente.

142. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 141, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

143. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 142, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparibe (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547,

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18/26 conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparibe (ZEJULA) (MK4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparibe (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparibe (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, Simmiparibe, talazoparibe (BMN-673), veliparibe (ABT-888), WW 46, 2(4-(Trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirim idin-4-ol e sais ou derivados dos mesmos.

144. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 143, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena.

145. Método, de acordo com a reivindicação 144, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: niraparibe, olaparibe, rucaparibe, talazoparibe e veliparibe, ou sais ou derivados dos mesmos.

146. Método, de acordo com a reivindicação 145, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é niraparibe ou um sal ou derivado do mesmo.

147. Método, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato de que niraparibe ou sal ou derivado do mesmo é administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg ou 300 mg de niraparibe diariamente.

148. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 147, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídeo, um metal ou uma toxina.

149. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 148, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo anti-PD-1.

150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 149, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um

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19/26 agente anticorpo anti-PD-1 selecionado do grupo consistindo em: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, nivolumabe, PDR001, pembrolizumabe, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e derivados dos mesmos.

151. Método, de acordo com a reivindicação 149 ou 150, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um derivado do mesmo.

152. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 148, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anti-PD-L1/L2.

153. Método, de acordo com a reivindicação 152, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-L1/L2 é um agente anticorpo anti-PD-L1.

154. Método, de acordo com a reivindicação 152 ou 153, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anticorpo antiPD-L1 selecionado do grupo consistindo em: atezolizumabe, avelumabe, CX-072, durvalumabe, FAZ053, LY3300054, milamolécula PD-L1 e derivados dos mesmos.

155. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 154, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas.

156. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 155, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados em ciclos de repetição de 21 dias.

157. Método, de acordo com a reivindicação 155 ou 156, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no dia um do ciclo um.

158. Método, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADO pelo

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20/26 fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no dia um de um ciclo subsequente.

159. Método, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado entre um a três dias antes ou depois do dia um de um ciclo subsequente.

160. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 159, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose que é equivalente a 200 mg de pembrolizumabe ou 2 mg/kg de pembrolizumabe.

161. Método, de acordo com a reivindicação 160, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado intravenosamente durante cerca de 30 minutos.

162. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 159, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose que é equivalente a 3 mg/kg ou 240 mg de nivolumabe.

163. Método, de acordo com a reivindicação 161, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado intravenosamente durante cerca de 60 minutos.

164. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155 a 163, CARACTERIZADO pelo fato de que o ciclo de tratamento é de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas ou pelo menos 4 semanas.

165. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155 a 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o regime inclui pelo menos 3 ciclos de tratamento.

166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155 a 165, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada se a hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100,000/μΙ_ e neutrófilos > 1500/pL do sujeito para todos os laboratórios realizados durante um ou mais ciclos.

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167. Método, de acordo com a reivindicação 166, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada depois de dois ciclos.

168. Método, de acordo com a reivindicação 166, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose aumentada que é equivalente a 300 mg de niraparibe.

169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 168, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado de: câncer do endométrio, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, sarcoma ou um câncer hematológico.

170. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 169, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário e câncer de mama triplo negativo (TNBC).

171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 170, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer recorrente.

172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 171, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é resistente à platina.

173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 171, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é refratário à platina.

174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135 a 173, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou

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22/26 mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

175. Método, de acordo com a reivindicação 174, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado previamente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

176. Método, de acordo com a reivindicação 174 ou 175, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.

177. Método, de acordo com a reivindicação 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma ou duas linhas de terapia anterior.

178. Método, de acordo com a reivindicação 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior.

179. Método, de acordo com a reivindicação 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com duas linhas de terapia anterior.

180. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 176 a 179, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anterior é terapia citotóxica.

181. Método, de acordo com a reivindicação 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base platina, em que o câncer progrediu dentro de seis meses da última linha de terapia anterior à base platina.

182. Método, de acordo com a reivindicação 176, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi tratado com pelo menos duas linhas de terapia anterior à base platina, em que o câncer progrediu dentro de trinta dias da última linha de terapia anterior à base platina.

183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é um ser humano.

184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 6 a 74, 77 a 93, 135 a 168 e 171 a 183, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é:

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i) um câncer associado com uma alta carga de mutação tumoral (TMB);

ii) um câncer que é estável a microssatélites (MSS), iii) um câncer que é caracterizado por instabilidade de microssatélites, iv) um câncer que tem um alto estado de instabilidade de microssatélites (MSIH),

v) um câncer que tem um baixo estado de instabilidade de microssatélites (MSI-L), vi) um câncer associado com a alta TMB e MSI-H, vii) um câncer associado com a alta TMB e MSI-L ou MSS, viii) um câncer que tem um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito, ix) um câncer que tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA,

x) um câncer hipermutado, xi) um câncer compreendendo uma mutação no delta da polimerase (POLD) xii) um câncer compreendendo uma mutação no epsilon da polimerase (POLE), xiii) um câncer que tem deficiência de reparo por recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR);

xiv) adenocarcinoma, câncer do endométho, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de tuba utehna, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, carcinoma de células escamosas da vulva, sarcoma de tecidos moles, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não

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24/26 pequenas, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de laringe, câncer de glândulas salivares, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B do mediastino primário, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de não Hodgkin, neuroblastoma, um tumor do CNS, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma ou tumor de Wilms; ou xv) um câncer de xiv), em que o câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem alta TMB, tem alta TMB e é MSS ou MSI-L, tem alta TMB e é MSI-H, tem um sistema de reparo por incompatibilidade de DNA com defeito, tem um defeito em um gene de reparo por incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD ou HRR, compreende uma mutação no delta da polimerase (POLD) ou compreende uma mutação no epsilon da polimerase (POLE).

185. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer de glândulas salivares, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer do endométrio, câncer de ovário ou carcinoma de células de Merkel.

186. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer do endométrio, carcinoma de células renais, câncer cervical, câncer de estômago, câncer

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25/26 colorretal ou câncer de mama triplo negativo (TNBC).

187. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer que tem deficiência de reparo por recombinação homóloga/deficiência de reparo homóloga (“HRD”) ou é caracterizado por uma mutação ou deleção do gene de reparo por recombinação homóloga (HRR).

188. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer do endométrio, opcionalmente, câncer do endométrio MSI-H ou MSS/MSI-L.

189. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente, um câncer de não endométrio MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD.

190. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de mama, opcionalmente, câncer de mama triplo negativo (TNBC).

191. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de ovário, opcionalmente, câncer epitelial de ovário.

192. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, opcionalmente, câncer de pulmão de células não pequenas.

193. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é melanoma.

194. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

195. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma

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26/26 de células escamosas da vagina ou carcinoma de células escamosas da vulva.

196. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é leucemia mieloide aguda.

197. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda.

198. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é linfoma de não Hodgkin.

199. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é linfoma de Hodgkin.

200. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é neuroblastoma.

201. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um tumor do CNS.

202. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).

203. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é sarcoma de Ewing.

204. Método, de acordo com a reivindicação 184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é rabdomiossarcoma embrionário.

205. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é osteossarcoma.

206. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é tumor de Wilms.

207. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é sarcoma de tecidos moles.

208. Método, de acordo com a reivindicação

184, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é leiomiossarcoma.