CN110831580A - 用于治疗癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过用抑制程序性死亡‑1蛋白(PD‑1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP‑核糖]聚合酶(PARP)信号传导的药剂的组合疗法治疗复发性癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时申请序列号的权益：2017年5月9日提交的62/503,879、2017年5月18日提交的62/508,359、2017年9月8日提交的62/556,255、2018年2月23日提交的62/634,789、2018年3月21日提交的62/646,332和2018年3月26日提交的62/648,327，其内容通过引用整体并入本文。
ASCII文本文件的序列表的提交
以下关于ASCII文本文件的提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：757822000140SEQLIST.TXT，记录日期：2018年5月9日，大小：10KB)。
背景
癌症是一个严重的公共卫生问题，根据美国癌症协会，2016年癌症事实与数据(http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-047079.pdf)，仅2016年在美国预计有约595,690人会死于癌症。
发明内容
本公开内容涵盖以下认识，即，使用抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂的组合疗法可用于治疗某些癌症。在一方面，本公开内容提供了治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症是铂抗性的并且所述受试者是BRCA阴性，所述方法包括向受试者施用抑制PD-1信号传导的疗法(“抗PD-1疗法”)和抑制PARP的疗法(“抗PARP疗法”)中的一种或两种，以使所述受试者接受用两种疗法的治疗。
其中，本公开内容提供了这样的见解，即，用抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂的组合疗法可以减少一种或两种药剂的有效剂量。
抑制PD-1信号传导的药剂包括那些结合和阻断T细胞上的PD-1受体而不触发抑制性信号转导的药剂、结合PD-1配体以阻止它们结合PD-1的药剂、实现这两者的药剂和阻止编码PD-1或PD-1的天然配体的基因表达的药剂。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。抗PD-1抗体药剂可包括任何多肽或多肽复合物，其包括足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件。示例性抗体药剂包括但不限于，单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其组；单链Fvs；多肽-Fc融合体；单结构域抗体(例如，鲨鱼单结构域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；掩蔽抗体(例如，
Figure BDA0002355020840000021
)；小模块免疫药物(“SMIPsTM”)；单链或串联双抗体
Figure BDA0002355020840000022
VHH；
Figure BDA0002355020840000023
微小抗体；
Figure BDA0002355020840000024
锚蛋白重复序列蛋白或DART；TCR样抗体；
Figure BDA0002355020840000026
MicroProteins；
Figure BDA0002355020840000027
和
Figure BDA0002355020840000028
在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是单克隆抗体或其衍生物。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体、PD-L1抗体或其衍生物。PD-1和PD-L1抗体包括，例如，阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、BGB-A317、BI 754091、CX-072、德瓦鲁单抗(durvalumab)、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗(nivolumab)、PD-L1 millamolecule、PDR001、派姆单抗(pembrolizumab)、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中公开的任何抗体，及其任何衍生物。在某些实施方案中，PD-1抗体是派姆单抗或其衍生物。在某些实施方案中，药剂包括抑制PD-1信号传导的药剂的组合。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂包括抑制PARP-1和/或PARP-2的药剂，在一些实施方案中，抑制PARP的药剂包括ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂为尼拉帕尼((3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)或其盐或衍生物。在某些实施方案中，药剂包括抑制PARP的药剂的组合。
在一些实施方案中，将抑制PD-1信号传导的药剂施用于正在接受、已经接受或将要接受口服活性PARP抑制剂尼拉帕尼的治疗的受试者。在一些某些实施方案中，将派姆单抗施用于正在接受、已经接受或将接受尼拉帕尼治疗的受试者。在一些某些实施方案中，将尼拉帕尼施用于正在接受、已经接受或将要接受派姆单抗治疗的受试者。
在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、肛殖区鳞状细胞癌、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤和血液学癌症，比如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤，和慢性粒细胞白血病。用本公开内容的组合疗法治疗的其它癌症可包括睾丸癌和胃肠道的癌症(即，小肠、直肠癌)。
在一些实施方案中，用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症包括女性生殖系统的癌症。在一些实施方案中，女性生殖系统的癌症包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，受试者是BRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是tBRCA阴性。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的，并且受试者是BRCA阴性。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的疗法(“抗PD-1疗法”)和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)(“抗PARP疗法”)中的一种或两种，以使所述受试者接受使用两种疗法的治疗。在一些实施方案中，适用于治疗的癌症是妇科癌症或乳腺癌。在一些实施方案中，用于治疗的癌症选自：卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，用于治疗的癌症是PD-L1阴性。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法包括施用抑制PD-1信号传导的药剂。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-1抗体药剂。在某些实施方案中，抗PD-1抗体药剂是用于施用于动物受试者的替代抗PD-1抗体(例如，用于施用于小鼠或大鼠的鼠抗体)。在一些实施方案中，抗PD-1抗体药剂用于施用于人受试者。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体剂是选自下组的抗体：BGB-A317、BI754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。在一些实施方案中，抗PD-1抗体药剂是派姆单抗或其衍生物。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法包括施用抗PD-L1/L2药剂。在一些实施方案中，抗PD-L1/L2药剂是抗PD-L1抗体药剂。在一些某些实施方案中，抗PD-L1抗体药剂是用于给予动物受试者的替代抗PD-1抗体(例如，用于给予小鼠或大鼠的鼠抗体)。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体药剂用于施用于人受试者。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体药剂是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。
在一些实施方案中，抗PARP疗法包括施用抑制PARP的药剂。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂选自下组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂为尼拉帕尼或其盐或衍生物。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是药剂的组合。
在一些实施方案中，组合疗法包括施用抗PD-1疗法和抗PARP疗法之一或两者，以使受试者接受两者，其中抗PD-1疗法和抗PARP疗法之一或两者根据包括至少一个2-12周治疗周期的方案施用。治疗持续时间应由医师确定。在实施方案中，治疗可以持续直到疾病进展或毒性。在一些实施方案中，治疗周期为2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周。在一些实施方案中，抗PD-1疗法和抗PARP疗法以21天的重复周期施用。在一些实施方案中，在周期一的第一天施用抗PD-1疗法。在一些实施方案中，在随后周期的第一天施用抗PD-1疗法。在一些实施方案中，在随后周期的第一天之前或之后的一天至三天之间施用抗PD-1疗法。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法以相当于200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用。在一些实施方案中，抗PD-1疗法静脉内施用。在相关的实施方案中，抗PD-1疗法在约30分钟内静脉内施用。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法以相当于3mg/kg或240mg纳武单抗的剂量施用。在一些实施方案中，抗PD-1疗法静脉内施用。在相关的实施方案中，抗PD-1疗法在约60分钟内静脉内施用。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂以小于FDA批准的剂量施用。在相关的实施方案中，抑制PARP的药剂可以以小于FDA批准的作为单一药剂使用的剂量给药。在实施方案中，抑制PARP的药剂是尼拉帕尼，且以小于FDA批准剂量的剂量施用尼拉帕尼。在相关的实施方案中，尼拉帕尼以小于FDA批准的用作单一药剂的剂量施用。在一些实施方案中，以小于300mg的剂量施用尼拉帕尼。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂以相当于200mg尼拉帕尼的剂量每天给药一次。在一些实施方案中，抑制PARP的药物是口服给药的。在一些实施方案中，每天一次施用100mg或200mg剂量的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本公开内容的组合疗法包括施用抗PD-1疗法和抗PARP疗法之一或两者，以使受试者接受两者，包括用相当于200mg尼拉帕尼的剂量每天一次的治疗。
在一些实施方案中，已经证明用本公开内容的组合疗法的治疗在一定百分比的患者中实现临床益处。在一些实施方案中，本公开内容的治疗已被证明在至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的患者中实现临床益处。在一些实施方案中，本公开内容的治疗已经被证明以在由下限和上限界定的范围内的量实现临床益处，所述上限大于所述下限。在一些实施方案中，下限可以是患者的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，上限可以是患者的约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、85％或90％。在一些实施方案中，临床益处是病情稳定(“SD”)、部分应答(“PR”)和/或完全应答(“CR”)。
在一些实施方案中，用于治疗本公开内容的癌症是铂难治性的。
在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。在一些实施方案中，受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一或两种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，受试者已经用两种管线的先前疗法线治疗。在一些实施方案中，先前疗法是细胞毒性疗法。在一些实施方案中，细胞毒性疗法包括化疗。
在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。
在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后管线的基于铂的先前疗法的三十天内进展。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1疗法和抗PARP疗法两者。
在一方面，本公开内容提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂中的一种或两种，以使受试者接受用这两种药剂的治疗，其中受试者接受用抑制PARP的药剂以小于FDA批准的剂量施用的治疗。在另一方面，本公开内容提供了治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制PARP的药剂和抑制PD-1信号传导的药剂，其中该受试者是BRCA阴性，且该癌症是PD-L1阴性。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是复发性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂难治性的。
在一方面，本公开内容提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制PARP的药剂和抑制PD-1信号传导的药剂，其中所述药剂独立于DNA修复状态和任选地独立于BRCA状态施用于受试者。在另一方面，本公开内容提供了治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制PARP的药剂和抑制PD-1信号传导的药剂，其中在确定受试者的DNA修复状态或受试者的BRCA状态之前开始向受试者施用所述药剂。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是复发性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂难治性的。
在一方面，本公开内容提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制PARP的药剂和抑制PD-1信号传导的药剂，其中在不确定受试者的DNA修复状态或受试者的BRCA状态的情况下开始向受试者施用所述药剂。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是复发性的。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的癌症是铂难治性的。
在一些实施方案中，受试者是BRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是tBRCA阴性。在一些实施方案中，适用于治疗的癌症是PD-L1阴性。在一些实施方案中，受试者为BRCA阴性，且用组合疗法治疗的癌症为PD-L1阴性。
在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一或两种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，受试者已经用两种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，先前疗法是细胞毒性疗法。在一些实施方案中，细胞毒性治疗包括化疗。
在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后管线的基于铂的先前疗法的三十天内进展。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂以相当于每日200mg的尼拉帕尼的剂量施用。在一些实施方案中，抑制PARP的药物是口服施用的。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂选自：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方案中，抑制PARP的小分子药剂选自：尼拉帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼，或其盐或衍生物。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂为尼拉帕尼或其盐或衍生物。
在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-1抗体药剂。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是选自下组的抗PD-1抗体：BGB-A317、BI754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其衍生物。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法包括施用抗PD-L1/L2药剂。在一些实施方案中，抗PD-L1/L2药剂是抗PD-L1抗体药剂。在一些实施方案中，PD-L1抗体药剂是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。
在一些实施方案中，组合疗法包括施用抗PD-1疗法和抗PARP疗法之一或两者，以使受试者接受两者，其中抗PD-1疗法和抗PARP疗法之一或两者根据包括至少一个2-12周治疗周期的方案施用。治疗持续时间应由医师确定。在实施方案中，治疗可以持续直到疾病进展或毒性。在一些实施方案中，治疗周期为2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周。在一些实施方案中，抗PD-1疗法和抗PARP疗法以21天的重复周期施用。在一些实施方案中，在周期一的第一天施用抗PD-1疗法。在一些实施方案中，在随后周期的第一天施用抗PD-1疗法。在一些实施方案中，在随后周期的第一天之前或之后的一天至三天之间施用抗PD-1疗法。
在一些实施方案中，治疗周期为至少2周、至少3周或至少4周。在一些实施方案中，方案包括至少3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，方案包括至少3个治疗周期。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法以相当于200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用。在一些实施方案中，抗PD-1疗法是静脉内施用的。在相关的实施方案中，抗PD-1疗法在约30分钟内静脉内施用。
在一些实施方案中，抗PD-1疗法以相当于3mg/kg或240mg纳武单抗的剂量施用。在一些实施方案中，抗PD-1疗法是静脉内施用的。在相关的实施方案中，抗PD-1疗法在约60分钟内静脉内施用。
在一些实施方案中，组合疗法包括治疗，以使如果在一个或多个周期期间进行的所有实验室中受试者的血红蛋白≥9g/dL，血小板≥100,000/μL和嗜中性粒细胞≥1500/μL，则受试者接受增加的剂量的抑制PARP的药剂。在一些实施方案中，在两个周期后增加抑制PARP的药剂的剂量。在一些相关的实施方案中，抑制PARP的药剂的增加的剂量为FDA批准的剂量。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂的增加的剂量为FDA批准的作为单一药剂使用的药剂的剂量。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂的增加的剂量相当于300mg的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，组合疗法包括治疗，以使受试者接受相当于每天100mg、200mg或300mg的尼拉帕尼的剂量。
在一些实施方案中，待用本公开的组合疗法治疗的受试者患有选自以下的癌症：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、肛殖区鳞状细胞癌、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺的鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈部的鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤和血液癌症，例如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性髓性白血病。其它癌症可包括睾丸癌和胃肠道的癌症(即小肠、直肠癌)。在一些实施方案中，适用于治疗的癌症选自：卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是复发性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的癌症是铂难治性的。
在一些实施方案中，受试者是BRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是tBRCA阴性。在一些实施方案中，用于治疗的癌症是PD-L1阴性。在一些实施方案中，受试者为BRCA阴性，且用组合疗法治疗的癌症为PD-L1阴性。
在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。在一些实施方案中，受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一种或两种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，受试者已经用两种管线的先前疗法治疗。在一些实施方案中，先前疗法是细胞毒性疗法。在一些实施方案中，细胞毒性治疗包括化疗。在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。在一些实施方案中，其中受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的30天内进展。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂。
在一方面，本公开内容提供了治疗复发性癌症的方法，该方法包括对受试者施用PD-1抗体药剂和尼拉帕尼之一或两者，以使受试者接受用两者进行的治疗，其中癌症是妇科癌症或乳腺癌，且其中已经证明治疗在一定百分比的患者中实现临床益处，其中临床益处是或包括病情稳定(“SD”)、部分应答(“PR”)和/或完全应答(“CR”)。在一些实施方案中，用于治疗的复发性癌症选自：卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的复发性癌症是铂抗性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的复发性癌症是铂难治性的。在一些实施方案中，适用于用本公开的组合疗法治疗的受试者是BRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。在一些实施方案中，受试者是tBRCA阴性。在一些实施方案中，用于治疗的复发性癌症是PD-L1阴性。在一些实施方案中，适用于用本公开内容的组合疗法治疗的受试者是BRCA阴性，用组合疗法治疗的复发性癌症是PD-L1阴性。
在一些实施方案中，治疗复发性癌症的方法包括施用将PD-1抗体药剂递送至已经接受或将接受尼拉帕尼的受试者的组合物的步骤。在一些实施方案中，施用步骤包括施用将尼拉帕尼递送至已经接受或将接受PD-1抗体药剂的受试者的组合物。在一些实施方案中，已经在至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的患者中证明了临床益处。在一些实施方案中，已经在至少10％的患者中证明了临床益处。在一些实施方案中，临床益处是或包括SD，并且至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的患者实现SD。在一些实施方案中，临床益处是SD或包括SD，并且至少10％的患者实现SD。在一些实施方案中，临床益处是PR或包括PR，并且至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的患者实现至少PR。在一些实施方案中，临床益处是PR或包括PR，并且至少10％的患者实现PR。在一些实施方案中，临床益处是CR或包括CR，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的患者实现至少CR。在一些实施方案中，临床益处是CR或包括CR，且10％的患者实现至少CR。在一些实施方案中，已经在至少20％的患者中证明了临床益处。在一些实施方案中，临床益处是SD或包括SD，并且至少20％的患者实现SD。在一些实施方案中，临床益处是PR或包括PR，并且20％的患者实现至少PR。在一些实施方案中，根据实体瘤中的应答评价标准(RECIST)确定临床益处。
在一些实施方案中，治疗复发性癌症的方法包括对受试者施用PD-1抗体和尼拉帕尼。在一些实施方案中，提供了治疗复发性妇科癌症或乳腺癌的方法。在一些实施方案中，已经证明治疗实现至少10％、20％、30％、40％、50％或60％的总应答率。在一些实施方案中，已经证明治疗实现至少30％的总应答率。
在一方面，本公开内容提供了治疗复发性妇科癌症或乳腺癌的方法，其包括对受试者施用程序性死亡-1蛋白(PD-1)抗体药剂和尼拉帕尼之一或二者，以使受试者接受用二者进行的治疗，其中已证明所述治疗实现至少30％的总应答率。在一些实施方案中，将应答评估为至少SD。在一些实施方案中，将应答评估为血清CA-125浓度的降低。在一些实施方案中，复发性癌症选自：卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，复发性癌症是高级别浆液性癌症或具有高级别主要浆液性组织学的复发性癌症。在一些实施方案中，复发性癌症在治疗开始时是铂抗性的。在一些实施方案中，复发性癌症在治疗开始时是铂难治的。在一些实施方案中，受试者先前经历了持续至少6个月的对基于铂的疗法的应答。在一些实施方案中，复发性癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是高级别浆液性卵巢癌或具有高级别主要浆液性组织学的卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌在治疗开始时是铂抗性的。在一些实施方案中，卵巢癌在治疗开始时是铂难治的。在一些实施方案中，复发性癌症是三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，通过本公开内容的任何方法治疗的受试者具有BRCA1和/或BRCA2中的至少一个突变。在一些实施方案中，通过本公开内容的任何方法治疗的受试者的特征在于不存在BRCA1和BRCA2中的突变。
在一些实施方案中，通过本公开内容的任何方法治疗的受试者是人。
在一些实施方案中，癌症是：i)与高肿瘤突变负荷(TMB)相关的癌症；ii)微卫星稳定(MSS)的癌症，iii)以微卫星不稳定性为特征的癌症，iv)具有高微卫星不稳定性状态(MSI-H)的癌症，v)具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)的癌症，vi)与高TMB和MSI-H相关的癌症，vii)与高TMB和MSI-L或MSS相关的癌症，viii)具有缺陷DNA错配修复系统的癌症，ix)具有DNA错配修复基因缺陷的癌症，x)高突变的癌症，xi)包含聚合酶δ(POLD)突变的癌症，xii)包含聚合酶ε(POLE)突变的癌症，xiii)具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征的癌症；xiv)腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)，或Ewing氏肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、骨肉瘤或Wilms肿瘤；或xv)xiv)的癌症，其中所述癌症是MSS或MSI-L，其特征在于微卫星不稳定性，是MSI-H，具有高TMB，是MSS或MSI-L，具有高TMB，是MSI-H，具有缺陷DNA错配修复系统，在DNA错配修复基因中具有缺陷，是高突变的癌症，是HRD或HRR癌症，包含聚合酶δ(POLD)中的突变，或包含聚合酶ε(POLE)中的突变。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或梅克尔细胞癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失的癌症。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，任选地为MSI-H或MSS/MSI-L子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是包含POLE或POLD中的突变的MSI-H癌症，任选地，包含POLE或POLD中的突变的MSI-H非子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，任选地为三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌，任选地为上皮性卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌，任选地为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌或外阴鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是急性髓细胞性白血病。在一些实施方案中，癌症是急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是CNS肿瘤。在一些实施方案中，癌症是弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)。在一些实施方案中，所述癌症是Ewing氏肉瘤。在一些实施方案中，其中所述癌症是胚胎性横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，癌症是骨肉瘤。在一些实施方案中，癌症是Wilms肿瘤。在一些实施方案中，癌症是软组织肉瘤。在一些实施方案中，癌症是平滑肌肉瘤。
附图简述
图1描绘了用载体、抗PD-1(5mg/kg，BIW)、尼拉帕尼(50mg/kg，QD)或尼拉帕尼(50mg/kg，QD)与抗PD-1(5mg/kg，BIW)组合治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。组合端点由箭头表示。
图2描绘了用载体、抗PD-1(5mg/kg，BIW)、尼拉帕尼(25mg/kg，QD)或尼拉帕尼(25mg/kg，QD)与抗PD-1(5mg/kg，BIW)组合治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。组合端点由箭头表示。
图3描绘了临床研究设计。
图4描绘了在临床研究的1期招募的患者中病变尺寸的最佳百分比变化。
图5A和图5B分别描绘了在2期招募的患有复发性铂抗性卵巢癌(OC)和晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的患者中病变大小的初步最佳百分比变化。
图6描绘了从最近的基于铂的治疗管线开始基于无铂间期(PFI)的患者的铂应答性状态。
图7描绘了显示完全应答(CR)、部分应答(PR)或病情稳定的患者的治疗持续时间。
图8描绘了在通过生物标记物状态分类的卵巢癌患者中观察到的治疗应答。
图9描绘了在每个铂抗性患者中观察到的治疗应答。
图10描绘了在每个患者中观察到的治疗应答，显示了在最后(最近)管线的基于铂的治疗(铂难治性的)的30天内疾病的进展。
发明详述
定义
如本文所用的，术语“施用”通常指将组合物施用于受试者或系统。本领域普通技术人员将了解，在适当的情况下，各种途径可以用于对于受试者例如人受试者施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是眼部、经口、肠胃外、局部等。在一些特定的实施方案中，施用可以是支气管(例如，通过支气管滴注)、颊、皮肤(其可以是或包括，例如对真皮、皮内、皮间、透皮等局部中的一种或多种)、肠内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、在特定器官内(例如，肝内)、粘膜、鼻、口腔、直肠、皮下、舌下、局部、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些实施方案中，施用可以涉及其为间歇(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或定期(例如，通过共同的时间段分开的各个剂量)的施用。在一些实施方案中，施用可涉及连续给药(例如，灌注)至少所选择的时间段。
如本文使用的，术语“剂型”或“单位剂型”指用于施用于受试者的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理上离散的单元。通常，每个此类单元含有预定数量的活性剂。在一些实施方案中，此类数量是适合于根据方案施用的单位剂量量(或其整个部分)，所述方案已确定与当施用于有关群体(即，用治疗方案)时的所需结果或有益结果相关联。本领域普通技术人员应了解，施用于特定受试者的治疗组合物或试剂的总量由一个或多个主治医师确定，并且可以涉及多重剂型的施用。
如本文所用的，术语“方案”指通常通过一个或多个时间段分开的一组单独剂量(通常多于一个)，其个别施用于受试者。在一些实施方案中，根据方案施用给定的治疗剂，所述方案可以涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，方案包括多个剂量，所述剂量各自在时间上与其它剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，方案包括多个剂量，其中剂量由不同长度的时间段分开。在一些实施方案中，方案包括相同量的剂量。在一些实施方案中，方案包括不同量的剂量。在一些实施方案中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包含一个单位剂量的治疗剂。在一些实施方案中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包含两个或更多个单位剂量的治疗剂。例如，250mg的剂量可以作为单个250mg单位剂量或两个125mg单位剂量施用。在一些实施方案中，当跨越有关群体施用(即，是治疗方案)时，方案与所需结果或有益结果相关联或者导致所需结果或有益结果。
如本文所用的，短语“FDA批准的剂量”是指由美国食品和药物管理局(“FDA”)确定的已证明足够安全性和有效性以满足FDA的销售批准的药剂的剂量或给药方案。在一些实施方案中，已经通过进行一个或多个临床试验评估了药剂的剂量或给药方案的安全性和有效性。在一些实施方案中，已经为用于一种或多种适应症的药剂颁布了FDA销售批准。在某些实施方案中，已经为用于癌症的治疗的药剂颁布了FDA销售批准。
如本文使用的，术语“患者”、“受试者”或“测试受试者”指根据本发明向其施用本文所述的提供的一种或多种化合物的任何生物，例如用于实验、诊断、预防和/或治疗目的。通常的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人；昆虫；蠕虫等)。在一个优选的实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者可能患有和/或易患疾病、病症和/或状况(例如癌症，如卵巢癌、输卵管癌，腹膜癌和乳腺癌)。在一些实施方案中，患者是具有一个或多个女性生殖器官的人。在一些实施方案中，患者是已被诊断有妇科癌症(例如癌症，如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌)的人类女性(即，女性)。如本文使用的，“患者群体”或“受试者群体”指多个患者或受试者。
如本文使用的，“治疗有效量”指产生它为了其施用的所需效应的治疗剂的量。在一些实施方案中，该术语指当根据方案施用于患有或易患疾病、病症和/或状况的群体时，足以治疗所述疾病、病症和/或状况的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或状况的一种或多种症状的发生率和/或严重性，和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不需要实现在特定个体中的成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要此类治疗的患者时，在大量受试者中提供特定的所需药理学应答的量。在一些实施方案中，提及治疗有效量可以指如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或状况影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪、尿等)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，治疗有效量的特定试剂或疗法可以以单一剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效试剂可以以多个剂量配制和/或施用，例如，作为方案的部分。在一些实施方案中，抗PD-1疗法和抗PARP疗法的组合是治疗有效的。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂的组合是治疗有效的。
如本文所用的，“CA-125”意指癌抗原125。CA-125测试用于测量患者的血液中的蛋白质CA-125的量。CA-125测试可以用于监测在治疗期间和治疗之后的某些癌症，包括用于评估无进展生存期的延长。在某些情况下，CA-125测试可以用于寻找具有非常高的疾病风险的女性中的卵巢癌的早期症状。
如本文所用的，“化学治疗剂”指抑制癌细胞的增殖、生长、寿命和/或转移活性的化学试剂。“化疗剂”是用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括烷化剂诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺
Figure BDA0002355020840000174
烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基蜜胺类(methylamelamine)包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)；δ-9-四氢大麻酚(例如，屈大麻酚，
Figure BDA0002355020840000171
)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱；白桦脂酸；喜树碱(包括合成类似物托泊替康(topotecan)
Figure BDA0002355020840000172
CPT-11(伊立替康(irinotecan)，
Figure BDA0002355020840000173
)，乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycin)(例如，隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多米卡星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲(nitrosourea)类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，dynemicin，包括dynemicin A；双磷酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0002355020840000181
多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、酶酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培来霉素(peplomycin)、potfiromycin、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲酶素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercindin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘧啶、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酪(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002355020840000191
多糖复合物(JHS天然产物，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；西交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)类(例如，T-2毒素、抚孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛
Figure BDA0002355020840000192
达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；紫杉烷类，例如紫杉醇
Figure BDA0002355020840000193
(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM不含Cremophor、紫杉醇的白
蛋白-工程改造的纳米微粒组合物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和多西他赛(docetaxel)
Figure BDA0002355020840000194
(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；吉西他滨(gemcitabine)
Figure BDA0002355020840000195
6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春碱
Figure BDA0002355020840000196
铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱奥沙利铂(oxaliplatin)；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨(vinorelbine)
Figure BDA0002355020840000198
米托蒽醌(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类维A酸诸如视黄酸；卡培他滨([image])；上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙(prednisolone)的联合疗法的缩写)；CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写)；和FOLFOX(用与5-FU和亚叶酸组合的奥沙利铂(ELOXATINTM)的治疗方案的缩写)。
还包括在该定义中的对肿瘤起调节或抑制作用的抗激素药剂比如抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0002355020840000201
他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和
Figure BDA0002355020840000202
托瑞米芬；抑制调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA0002355020840000203
醋酸甲地孕酮、
Figure BDA0002355020840000204
依西美坦、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
Figure BDA0002355020840000205
(vorozole)、来曲唑，和
Figure BDA0002355020840000207
阿那曲唑(anastrozole)；和抗雄激素药(anti-androgen)，比如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途径中基因表达的那些，例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，比如基因治疗疫苗，例如
Figure BDA0002355020840000208
疫苗、
Figure BDA0002355020840000209
疫苗和
Figure BDA00023550208400002010
疫苗；
Figure BDA00023550208400002011
Figure BDA00023550208400002012
拓扑异构酶1抑制剂；
Figure BDA00023550208400002013
以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
“抗代谢物化疗剂”是结构上类似于代谢物但不能由身体以生产性方式使用的试剂。许多抗代谢物化疗剂干扰核酸、RNA和DNA的产生。抗代谢物化疗剂的实例包括吉西他滨
Figure BDA00023550208400002014
5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(XELODATM)、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、6-硫鸟嘌呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿拉伯糖基胞嘧啶ARA-C阿糖胞苷
Figure BDA00023550208400002015
达卡巴嗪(DTIC-DOMED)、偶氮胞嘧啶、脱氧胞嘧啶、氟达拉滨
Figure BDA00023550208400002016
克拉屈滨、2-脱氧-D-葡萄糖等。在一些实施方案中，抗代谢物化疗剂是吉西他滨。吉西他滨盐酸盐由Eli Lilly以商标
Figure BDA00023550208400002017
销售。
如本文所用的，“基于铂的化疗剂”是包含有机化合物的化疗剂，所述有机化合物含有铂作为分子的组成部分。在一些实施方案中，化疗剂是铂剂。在一些这样的实施方案中，铂剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。
如本文所用的，“BRCA突变”或“BRCA的突变”指相对于适当的参考序列(例如，野生型参考和/或存在于受试者的非癌细胞中的序列)，BRCA1或BRCA2基因中的任一或两者的至少一个拷贝的序列中的变化或差异。BRCA1/2基因中的突变可以导致BRCA1/2缺陷，其可以包括例如BRCA基因和/或编码蛋白的表达或功能中的丧失或减少。此类突变也可以被称为“有害突变”或可以被怀疑是有害突变。BRCA突变可以是“种系BRCA突变”，其指示它从一个或两个亲本遗传。种系突变影响生物中的每一个细胞且传递给后代。BRCA突变也可以在一个人的寿命期间获得，即在患者的一生期间的任何时间在身体的任何细胞(“soma”)中散发地出现(即，非遗传的)，这在本文中可互换地称为“散发性BRCA突变或“体细胞BRCA突变”。遗传测试是可用的，并且是本领域技术人员已知的。例如，BRACAnalysis
Figure BDA0002355020840000211
试剂盒是用于检测和分类种系BRCA1/2变体的体外诊断。使用分离的基因组DNA，BRACAnalysis CDx鉴定BRCA1和BRCA2基因的蛋白质编码区和内含子/外显子边界中的突变。单核苷酸变体以及小插入和缺失(indel)可以通过聚合酶链反应(PCR)和核苷酸测序进行鉴定。可以使用多重PCR检测BRCA1和BRCA2中的大缺失和重复。在至少一些情况下，“BRCA状态”的指示指BRCA1或BRCA2的至少一个拷贝中是否存在突变。在一些实施方案中，BRCA状态的指示可以指BRCA1和BRCA2中任一或两者的mRNA表达水平、甲基化水平或其它表观遗传修饰。在一些实施方案中，具有“阳性BRCA状态”、“BRCA+”或“BRCA-突变体”的患者指来自其的样品已确定为含有BRCA1和/或BRCA2中的突变的患者。在一些实施方案中，“阳性BRCA状态”患者是指样品经测定BRCA1和/或BRCA2表达降低的患者。在某些实施方案中，具有“阴性BRCA状态”、“BRCA-”、“BRCA-野生型”的患者是指样品已被确定具有野生型BRCA1和/或BRCA2序列(例如BRCAwt)的患者。在一些实施方案中，确定BRCA状态是否存在种系BRCA突变(例如gBRCAmut)。在一些实施方案中，BRCA状态是通过存在循环肿瘤DNA BRCA突变(例如ctBRCAmut)和/或无细胞DNABRCA突变(例如cfBRCAmut)来确定的。在一些实施方案中，BRCA突变状态对受试者的血液样品进行BRCA突变状态检测。在一些实施方案中，BRCA状态是通过体细胞BRCA突变(sBRCAmut)和/或肿瘤BRCA突变(tBRCAmut)的存在来确定的。在某些实施方案中，BRCA状态是针对sBRCAmut，tBRCAmut，gBRCAmut，ctBRCAmut和cfBRCAmut中的一种或多种的存在来确定的。
如本文所用的，术语“无进展生存期”意指患有疾病(例如癌症)的受试者对于其存活而无疾病状态的显著恶化的时间段。无进展生存期可以评价为其中不存在肿瘤生长进展和/或其中患者的疾病状态未被确定为进行性疾病的时间段。在一些实施方案中，通过评估肿瘤(病变)大小、肿瘤(病变)数目和/或转移来评价患有癌症的受试者的无进展生存期。
如本文提及癌症状态所用的，术语肿瘤生长的“进展”或“进行性疾病”(PD)指示靶病变(肿瘤)的直径总和中的增加。在一些实施方案中，肿瘤生长的进展指靶病变的直径总和中的至少20％增加，以研究中的最小总和(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)作为参考。在一些实施方案中，除20％的相对增加之外，靶病变的直径总和还必须证实至少5mm的绝对增加。在确定肿瘤生长的进展中也可以考虑一个或多个新病变出现的因素。如果满足下述标准中的至少一个，则还可以确定用于确定无进展生存期目的的进展：1)通过CT/MRI的肿瘤评价明确地显示根据RECIST 1.1标准的进行性疾病；或2)另外的诊断测试(例如组织学/细胞学、超声技术、内窥镜检查、正电子发射断层扫描)鉴定新病变，或确定符合明确进行性疾病的现有病变和CA-125-根据妇科癌症协会(Gynecologic CancerIntergroup)(GCIG)的进展-标准(参见Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011；21:419-423，其整体并入本文)；3)与非恶性或医源性原因无关的PD的确定临床症状和症状([i]难治性癌症相关疼痛；[ii]恶性肠梗阻/恶化功能障碍；或[iii]腹水或胸腔积液的明确症状性恶化)和CA-125-根据GCIG的进展-标准。
如本文使用的，术语“部分应答”或“PR”指受试者中肿瘤进展的减少，如通过靶病变的直径总和中的减少指示的，以基线直径总和作为参考。在一些实施方案中，PR指靶病变的直径总和中的至少30％减少，以基线直径总和作为参考。用于评估部分应答的示例性方法由RECIST指南鉴定。参见E.A.Eisenhauer等人，“New response evaluation criteriainsolid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。
如本文使用的，肿瘤生长的“稳定化”或“稳定疾病”(SD)指既没有足够缩小至对于PR合格，也没有足够增加至对于PR合格。在一些实施方案中，稳定化指靶病变的直径总和中小于30％、25％、20％、15％、10％或5％的变化(增加或减少)，以基线直径总和作为参考。通过RECIST指南鉴定用于评估肿瘤生长的稳定化或稳定疾病的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等人，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。
如本文使用的，术语“完全应答”或“CR”用于意指所有或基本上所有靶病变的消失。在一些实施方案中，CR指靶病变的直径总和中的80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％减少(即，病变的消失)，以基线直径总和作为参考。在一些实施方案中，CR指示在治疗后保留总病变直径的小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少。用于评估完全应答的示例性方法由RECIST指南鉴定。参见E.A.Eisenhauer等人，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。
如本文所用的，“风险比”是作为对照臂中发生的事件比率，治疗臂中发生的事件的风险或机会的表达。风险比可以通过Cox模型确定，所述Cox模型是生存期数据的回归方法，其提供风险比及其置信区间的估计。风险比是对治疗组相对于对照组的风险率之比的估计。风险率是如果所讨论的事件尚未发生，则它将在下一个时间间隔内发生的概率，除以该间隔的长度。比例风险回归的假设是风险比随着时间过去是恒定的。
如本文使用的，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)指疗法的任何施用，所述疗法部分或完全减轻、改善、解除、抑制特定疾病、病症和/或状况，延迟其发作，降低其严重性，和/或降低特定疾病、病症和/或状况的一种或多种症状的发生率、特点和/或原因。在一些实施方案中，此类治疗可以针对未显示出有关疾病、病症和/或状况的症状的受试者，和/或仅显示出疾病、病症和/或状况的早期症状的受试者。可选地或另外地，此类治疗可为显示出相关疾病、病症和/或状况的一种或多种确定症状的受试者具有的。在一些实施方案中，治疗可为已被诊断为患有相关疾病、病症和/或状况的受试者具有的。在一些实施方案中，治疗可为已知具有一种或多种易感因子的受试者具有的，所述易感因子与相关疾病、病症和/或状况的发展风险增加在统计学上相关。
如本文使用的，术语“多晶型物”指化合物的晶体结构。如本文使用的，术语“溶剂化物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的溶剂的结晶形态。类似地，术语“水合物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的水的结晶形态。
如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指那些盐，在合理的医学判断的范围内，所述盐适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性应答等等，并且与合理的利益/风险比相称。药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学可接受的盐，所述参考文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学可接受的盐包括源自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学可接受的、无毒的酸加成盐的例子是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。
源自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。进一步的药学可接受的盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和使用抗衡离子形成的胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如本文使用的，术语“药物组合物”指其中活性剂连同一种或多种药学可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施例中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当施用于有关群体时，所述治疗方案显示实现预定疗效的统计学显著概率。在一些实施例中，药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于经口施用的那些形式，例如，浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向颊、舌下和全身吸收的那些片剂)、大丸剂、粉末、颗粒、用于施加于舌的糊剂。药物组合物还可以指药剂。
如本文所用的，术语“抗体”指包括足以赋予与特定靶抗原的特异性结合的标准免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域所知，天然产生的完整抗体是大约150kD的四聚体，其由两个相同的重链多肽(各约50kD)和两个相同的轻链多肽(各约25kD)组成，所述重链多肽和轻链多肽彼此缔合形成通常称为“Y形”的结构。每条重链由至少四个结构域(每个约110个氨基酸长)-氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的尖端)，接着三个恒定结构域组成：CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y茎的碱基)。称为“转换”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连接至抗体的其余部分。在完整抗体中，该铰链区中的两个二硫键将两个重链多肽彼此连接。每条轻链由两个结构域组成-氨基末端可变(VL)结构域，接着是羧基末端恒定(CL)结构域，这两个结构域通过另一个“转换”彼此分开。本领域技术人员熟知抗体结构和序列元件，识别所提供的序列中的“可变”和“恒定”区，并且理解在这样的结构域之间的“边界”的定义中可以存在一些灵活性，使得相同抗体链序列的不同呈现可以例如指示在相对于相同抗体链序列的不同呈现移位一个或几个残基的位置处的这样的边界。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成，其中重链和轻链通过单个二硫键连接；另外两个二硫键将重链铰链区彼此连接，使得二聚体彼此连接并形成四聚体。天然产生的抗体也是糖基化的，通常在CH2结构域上糖基化。天然抗体中的每个结构域具有特征为“免疫球蛋白折叠”的结构，所述“免疫球蛋白折叠”由在压缩的反平行□桶中相互堆积的两个□片层(例如，3、4或5链片层)形成。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成提供结构域的结构框架的□折叠，并且来自重链和轻链的CDR环区在三维空间中集合在一起，使得它们产生位于Y结构的尖端的单个高变的抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合补体系统的元件，并且还结合效应细胞上的受体，包括例如介导细胞毒性的效应细胞。如本领域已知的，Fc区对Fc受体的亲和力和/或其它结合属性可通过糖基化或其它修饰来调节。在一些实施方案中，根据本发明产生和/或利用的抗体包括糖基化的Fc结构域，包括具有经修饰或工程化的此类糖基化的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施方案中，包括如在天然抗体中发现的足够的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可以被称为和/或用作“抗体”，无论此类多肽是天然产生的(例如，由与抗原反应的生物体产生的)，还是通过重组工程、化学合成或其他人工系统或方法产生的。在一些实施方案中，抗体是多克隆的；在一些实施方案中，抗体是单克隆的。在一些实施方案中，抗体具有小鼠、兔、灵长类动物或人抗体特有的恒定区序列。在一些实施方案中，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等，如本领域已知的。此外，如本文所用的术语“抗体”在适当的实施方案中可以指任何本领域已知的或开发的构建体或形式(除非另有说明或从上下文中清楚)，用于在备选呈现中利用抗体结构和功能特征。例如，在实施方案中，根据本发明使用的抗体的形式选自但不限于完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如Zybodies等)；抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其组；单链Fvs；多肽-Fc融合体；单结构域抗体(例如鲨鱼单结构域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；掩蔽的抗体(例如，
Figure BDA0002355020840000261
)；小模块免疫药物(“SMIPsTM”)；单链或串联双抗体
Figure BDA0002355020840000262
VHH；
Figure BDA0002355020840000263
Figure BDA0002355020840000264
纳米抗体
Figure BDA0002355020840000265
锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0002355020840000266
DART；TCR样抗体；
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MicroProteins；
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和
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在一些实施方案中，抗体可以缺少如果天然产生的话其将具有的共价修饰(例如，聚糖的连接)。在一些实施方案中，抗体可以含有共价修饰(例如，聚糖、有效载荷[例如，可检测部分、治疗性部分、催化部分等]或其它侧基[例如，聚乙二醇等]的连接)。
如本文所用的，术语“抗体药剂”指特异性结合特定抗原的药剂。在一些实施方案中，该术语包括任何多肽或多肽复合物，其包括足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件。示例性的抗体药剂包括但不限于单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方案中，抗体药剂可以包括小鼠、兔、灵长类动物或人抗体特有的一种或多种恒定区序列。在一些实施方案中，抗体药剂可以包括一个或多个序列元件，其是人源化的、灵长类化的、嵌合的等，如本领域已知的。在许多实施方案中，术语“抗体药剂”用于指一种或多种本领域已知的或开发的构建体或形式，其用于在可选的呈现中利用抗体结构和功能特征。例如，在实施方案中，根据本发明使用的抗体药剂的形式选自但不限于，完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如
Figure BDA00023550208400002611
等)；抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其组；单链Fvs；多肽-Fc融合体；单结构域抗体(例如鲨鱼单结构域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；掩蔽的抗体(例如，
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)；小模块免疫药物(“SMIPsTM”)；单链或串联双抗体；VHH；
Figure BDA0002355020840000272
微型抗体；
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锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0002355020840000274
DART；TCR样抗体；
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MicroProteins；
Figure BDA0002355020840000276
和
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在一些实施方案中，抗体可以缺少如果天然产生的话其将具有的共价修饰(例如，聚糖的附着)。在一些实施例中，抗体可含有共价修饰(例如聚糖、有效负载[例如可检测部分、治疗性部分、催化部分等]或其它侧基[例如聚乙二醇等]的连接；在许多实施方案中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括所属领域的技术人员识别为互补决定区(CDR)的一个或一个以上结构元件的多肽；在一些实施例中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括至少一个CDR(例如至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽，所述CDR与参考抗体中发现的CDR实质上一致；在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为其与参考CDR序列一致或含有1到5个氨基酸取代；在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，因为其与参考CDR显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、91％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、96％、99％或100％的一致性；在一些实施例中，所包括的CDR与参考CDR实质上一致，与参考CDR具有96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸被缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1-5个氨基酸被缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸被取代，但所包括的CDR具有与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1-5个氨基酸被缺失、添加或取代，但所包括的CDR具有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药剂是或包含多肽，所述多肽的氨基酸序列包括所属领域的技术人员识别为免疫球蛋白可变结构域的结构元件。在一些实施方案中，抗体药剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或基本同源的结合结构域的多肽蛋白。
如本文所用的，术语“同源性”是指聚合分子之间，例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的同一性，则认为它们相互“同源”。在一些实施方案中，如果聚合分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似(例如，在相应位置含有具有相关化学性质的残基)，则认为它们相互“同源”。例如，如本领域普通技术人员所熟知的，某些氨基酸通常被分类为彼此相似的“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或具有“极性”或“非极性”侧链。一个氨基酸取代为相同类型的另一个氨基酸通常可被认为是“同源”取代。
本领域技术人员可以理解，可以利用多种算法来比较序列以确定它们的同源性程度，包括当考虑不同序列中哪些残基彼此“对应”时，在一个序列中相对于另一个允许指定长度的缺口。例如，可以通过比对两个序列来进行两个核酸序列之间同源性百分比的计算，以达到最佳比较的目的(例如，可以在第一和第二核酸序列之一或两者中引入缺口以达到最佳比对，并且可以忽略非对应序列以达到比较的目的)。在某些实施方案中，为了比较目的比对的序列的长度是参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％。然后比较相应核苷酸位置的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的核苷酸占据时，则分子在该位置是相同的；当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相似的核苷酸占据时，则分子在该位置处是相似的。两个序列之间的同源性百分比是序列共享的相同和相似位置的数目的函数，考虑到空位的数目和每个空位的长度，其需要被引入以用于两个序列的最佳比对。用于确定两个核苷酸序列之间同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括，例如，Meyers和Miller算法(CABIOS，1989，4:11-17)，其已经并入ALIGN程序(2.0版)中，使用PAM120重量残基表、空位长度罚分为12和空位罚分为4。可选地，可以例如使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵测定两个核苷酸序列之间的同源性百分比。
如本文所用的，术语“组合疗法”是指临床干预，其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)。在一些实施方案中，所述两种或更多种治疗方案可以同时施用。在一些实施方案中，两种或更多种治疗方案可以顺序施用(例如，在施用任何剂量的第二方案之前施用的第一方案)。在一些实施方案中，所述两种或更多种治疗方案以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，联合治疗的施用可以包括向接受其它药剂或形式的受试者施用一种或多种治疗剂或形式。在一些实施方案中，联合治疗不一定需要在单一组合物中一起施用单独的药剂(或甚至不一定同时施用)。在一些实施方案中，将两种或更多种治疗剂或组合疗法的形式例如在分开的组合物中、经由分开的施用途径(例如，一种药剂口服而另一种药剂静脉内)和/或在不同的时间点分别施用给受试者。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂可以在组合组合物中一起施用，或甚至在组合化合物中(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)，经由相同的施用途径和/或同时施用。
癌症
癌症是细胞的异常生长，其倾向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况下，倾向于转移(扩散)。癌症不是一种疾病。它是100种以上不同的和独特的疾病的组。癌症可涉及身体的任何组织，并且在每个身体区域具有许多不同的形式。大多数癌症以它们开始的细胞或器官的类型命名。肿瘤可以是癌性的或良性的。良性肿瘤是指肿瘤可以生长但不扩散。癌性肿瘤是恶性的，意味着它可以生长并扩散到身体的其它部分。如果癌症扩散(转移)，新肿瘤具有与原始(原发)肿瘤相同的名称。特定癌症的频率可取决于性别。尽管皮肤癌是男性和女性最常见的恶性肿瘤类型，但男性中第二常见的类型是前列腺癌，女性中是乳腺癌。
本公开内容的方法可用于治疗本领域已知的任何类型的癌症。通过本公开内容的方法治疗的癌症的非限制性的例子可以包括，黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、食道癌、鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤和其它赘生性恶性肿瘤。另外，本发明包括顽固性或复发性恶性肿瘤，其生长可使用本发明的方法抑制。在一些实施方案中，待通过本公开内容的方法治疗的癌症包括例如癌、鳞状细胞癌(例如，子宫颈管、眼睑、结膜膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、头颈部、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、子宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、小肠直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌原性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑素瘤和淋巴瘤。
在一些实施方案中，待用本公开内容的组合疗法治疗的患者或患者群体具有实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤或梅克尔细胞癌。在一些实施方案中，待用本公开内容的组合疗法治疗的患者或患者群体患有血液癌症。在一些实施方案中，患者患有血液癌症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、霍奇金氏淋巴瘤(“HL”)、非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、急性骨髓性白血病(“AML”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。
在实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，癌症是II期、III期或IV期癌症。在一些实施方案中，癌症是II期癌症。在一些实施方案中，癌症是III期癌症。在一些实施方案中，癌症是IV期癌症。
在实施方案中，癌症是转移性癌症。
在实施方案中，本文所述的方法可用于在受试者中减少肿瘤或抑制肿瘤细胞的生长。
在实施方案中，癌症是复发性癌症。
可以用本文所述的方法治疗的癌症还包括与高肿瘤突变负荷(TMB)相关的癌症、微卫星稳定(MSS)的癌症、以微卫星不稳定性为特征的癌症、具有高微卫星不稳定性状态(MSI-H)的癌症、具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)的癌症、与高TMB和MSI-H相关的癌症、与高TMB和MSI-L或MSS相关的癌症、具有缺陷DNA错配修复系统的癌症、具有DNA错配修复基因中的缺陷的癌症、超突变的癌症、具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征的癌症、包含聚合酶δ中的突变(POLD)的癌症和包含聚合酶ε中的突变的癌症。在实施方案中，癌症的特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失、DNA损伤修复(DDR)途径中的突变、BRCA缺陷、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和/或染色体易位。在实施方案中，癌症是高突变型癌症、MSI-H癌症、MSI-L癌症或MSS癌症。在实施方案中，癌症的特征在于这些特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，待治疗的肿瘤的特征在于微卫星不稳定性。在一些实施方案中，肿瘤的特征在于微卫星不稳定性高状态(MSI-H)。微卫星不稳定性(“MSI”)是或包括某些细胞(如肿瘤细胞)的DNA中的变化，其中微卫星的重复数(短的、重复的DNA序列)不同于其遗传来源的DNA中包含的重复数。约15％散发性结肠直肠癌(CRC)具有微卫星(MS)序列长度的广泛改变，称为微卫星不稳定性(MSI)(Boland和Goel，2010)。散发性MSI CRC肿瘤显示独特的临床病理学特征，包括近二倍体核型、在老年群体和女性中的较高频率和更好的预后(de la Chapelle和Hampel，2010；Popat等人，2005)。MSI也存在于其它肿瘤中，例如子宫的子宫内膜癌(EC)，它是最常见的妇科恶性肿瘤(Duggan等，1994)。相同的参考Bethesda小组最初开发的用于筛选遗传性遗传病(Lynch综合征)的(Umar等，2004)，目前用于测试MSI的CRC和EC。然而，CRC基因组中频繁被MSI靶向的基因很少在EC基因组中具有DNA滑移事件(Gurin等，1999)。
微卫星不稳定性起因于由于有缺陷的DNA错配修复(MMR)系统而导致的修复相关错误的失败。这种失败允许在整个基因组中，但尤其是在称为微卫星的重复DNA区域中存在错配突变，导致突变负荷增加。已经证明，至少一些以MSI-H为特征的肿瘤对某些PD-1剂具有改善的应答(Le等，(2015)N.Engl.J.Med.372(26):2509-2520；Westdorp et al.,(2016)Cancer Immunol.Immunother.65(10):1249-1259)。在一些实施方案中，癌症具有高微卫星不稳定性或微卫星不稳定性(例如，MSI-H状态)。在一些实施方案中，癌症具有低微卫星不稳定性的微卫星不稳定性状态(例如，MSI-低)。在一些实施方案中，癌症具有微卫星稳定的微卫星不稳定状态(例如，MSS状态)。在一些实施方案中，通过基于下一代测序(NGS)的测定、基于免疫组织化学(IHC)的测定和/或基于PCR的测定来评估微卫星不稳定状态。在一些实施方案中，通过NGS检测微卫星不稳定性。在一些实施方案中，通过IHC检测微卫星不稳定性。在一些实施方案中，通过PCR检测微卫星不稳定性。
在实施方案中，患者患有MSI-L癌。
在实施方案中，患者患有MSI-H癌。在一些实施方案中，患者患有MSI-H实体瘤。在实施方案中，MSI-H癌是MSI-H子宫内膜癌。在实施方案中，MSI-H癌症是实体瘤。在实施方案中，MSI-H癌是转移性肿瘤。在实施方案中，MSI-H癌是子宫内膜癌。在实施方案中，MSI-H癌是非子宫内膜癌。在实施方案中，MSI-H癌是结肠直肠癌。
在实施方案中，患者患有MSS癌症。在实施方案中，MSS癌症是MSS子宫内膜癌。
在实施方案中，癌症与POLE(DNA聚合酶ε)突变相关(即，癌症是POLE突变癌症)。在实施方案中，POLE突变是外切核酸酶结构域中的突变。在实施方案中，POLE突变是种系突变。在实施方案中，POLE突变是散发性突变。在实施方案中，MSI癌症也与POLE突变相关。在实施方案中，MSS癌症也与POLE突变相关。在实施例中，使用测序来识别POLE突变。在实施方案中，POLE突变体癌是子宫内膜癌。在实施方案中，POLE突变癌症是结肠癌。在实施方案中，POLE突变体癌症是胰腺癌、卵巢癌或小肠癌。
在实施方案中，癌症与POLD(DNA聚合酶δ)突变相关(即，癌症是POLD突变体癌症)。在实施方案中，POLD突变是外切核酸酶结构域中的突变。在实施方案中，POLD突变是体细胞突变。在实施方案中，POLD突变是种系突变。在实施方案中，使用测序鉴定POLD突变体癌症。在实施方案中，POLD突变体癌症是子宫内膜癌。在实施方案中，POLD突变体癌症是结肠直肠癌。在实施方案中，POLD突变体癌症是脑癌。
在实施方案中，癌症具有缺陷性DNA错配修复系统(例如，是错配修复缺陷(MMRd)癌症)。在实施方案中，癌症在DNA错配修复基因中有缺陷。在一些实施方案中，患者具有错配修复缺陷的癌症。
在实施方案中，MMRd癌症是结肠直肠癌。
在实施方案中，癌症是高突变的癌症。
在实施方案中，癌症具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失。
在实施方案中，癌症(例如MMRd癌症)的特征在于高肿瘤突变负荷(即，癌症是高TMB癌症)。在一些实施方案中，所述癌症与高TMB和MSI-H有关。在一些实施方案中，癌症是与高TMB相关的子宫内膜癌。在一些相关实施方案中，子宫内膜癌与高TMB和MSI-H有关。在实施方案中，高TMB癌症是结肠直肠癌。在实施方案中，高TMB癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)，如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC)。在实施方案中，高TMB癌症是黑素瘤。在实施方案中，高TMB癌症是尿道上皮癌。
在实施方案中，患者患有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)表达升高的癌症，即患者患有高TIL癌症。在实施方案中，高TIL癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)或HER2阳性乳腺癌)。在实施方案中，高TIL癌是转移性癌(例如，转移性乳腺癌)。
通过本公开的方法治疗的癌症的非限制性实例可以包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、食道癌、头颈癌、鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤和其他赘生性恶性肿瘤。另外，本发明包括顽固性或复发性恶性肿瘤，其生长可使用本发明的方法抑制。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症包括例如癌、鳞状细胞癌(例如，子宫颈管、眼睑、结膜膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、头颈部、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、子宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、小肠直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中，待通过本公开内容的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌原性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤、肾细胞癌。肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌或梅克尔细胞癌(参见，例如Bhatia等，Curr.Oncol.Rep.,13(6):488-497(2011))。
在实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)、腺癌、肺腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌(例如肛门鳞状细胞癌)、阑尾癌、B细胞衍生白血病、B细胞衍生淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC)或非三阴性乳腺癌)、输卵管癌、睾丸癌、脑癌、宫颈癌(例如子宫颈鳞状细胞癌)、胆管癌、绒毛膜癌、慢性骨髓性白血病、CNS肿瘤、结肠腺癌、结肠癌或结肠直肠癌(例如结肠腺癌)、弥漫性内源性桥体神经胶质瘤(PG)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、胚胎横纹肌肉瘤(ERMS)、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌(例如食道鳞状细胞癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如葡萄膜黑素瘤)、滤泡性淋巴瘤、胆囊癌、恶性胶质瘤、胃肠道下细胞淋巴瘤(例如HL))、原发性头颈部恶性淋巴瘤(例如头颈部恶性淋巴瘤)、原发性肝细胞癌(例如头颈部恶性淋巴瘤、头颈部恶性淋巴瘤(例如)和头颈部恶性淋巴瘤)，肾癌(例如肾透明细胞癌、肾乳头状癌或肾嗜铬癌)、大B细胞淋巴瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌或肺的鳞状细胞癌)、淋巴瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞衍生的CNS肿瘤(例如神经母细胞瘤(NB))、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、嗜铬细胞瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾癌(例如肾细胞癌)、直肠癌(直肠癌)、唾液腺癌(例如唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、食管癌、T细胞癌、睾丸癌、食管癌、T细胞淋巴瘤、脑瘤、膀胱癌、食管癌、T细胞癌、胸腺癌、睾丸癌、T细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、卵巢癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌(甲状腺癌)、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮细胞癌、子宫癌(例如子宫子宫内膜癌或子宫肉瘤如子宫癌肉瘤)、阴道癌(例如阴道鳞状细胞癌)、外阴癌(例如外阴鳞状细胞癌)或维尔姆斯瘤。
在实施方案中，癌症是腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克细胞癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴细胞瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤、骨肉瘤或维尔姆斯瘤。在实施方案中，所述癌症是MSS或MSI-L，特征在于微卫星不稳定性，是MSI-H，具有高TMB，是MSS或MSI-L，具有高TMB，是MSI-H，具有缺陷DNA错配修复系统，具有DNA错配修复基因中的缺陷，是高变化的癌症，是HRD或HRR癌症，包含聚合酶δ(POLD)中的突变，或包含聚合酶ε(POLE)中的突变。
在实施方案中，癌症是大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、急性骨髓性白血病、睾丸瘤、肺腺癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、非三阴性乳腺癌(非TNBC)、胃癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胰腺癌、宫颈癌、头颈癌、黑素瘤、肝细胞癌、鼻咽癌、食道癌、结肠腺癌、结肠直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌、肉瘤、膀胱癌、甲状腺癌、肾乳头状癌、多形性成胶质细胞瘤、肝癌、子宫癌肉瘤、嗜铬细胞瘤、低级神经胶质瘤、肾色原体、肾上腺皮质癌或葡萄膜黑素瘤。
在其它实施方案中，癌症是头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、前列腺癌、唾液腺肿瘤、胸腺瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、阑尾癌、尿道上皮细胞癌或鳞状细胞癌(例如，肺的；肛殖区的，包括肛门、阴茎、子宫颈、阴道或外阴的；或食道的)。
在一些实施方案中，在本公开内容的上下文中用于治疗的癌症是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌或梅克尔细胞癌。
在实施方案中，癌症是淋巴瘤，比如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病和真性红细胞增多症。
在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是肺的鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是食道的鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是肛殖区域(例如，肛门、阴茎、子宫颈、阴道或外阴)的鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
在实施方案中，癌症是膀胱癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、胆管癌、结肠腺癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文氏肉瘤、胃癌、肾透明细胞癌、肺癌(例如，肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、子宫内膜癌或葡萄膜黑素瘤。在实施方案中，癌症是卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。在实施方案中，癌症是乳腺癌(例如TNBC)。在实施方案中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在实施方案中，癌症是前列腺癌。
在实施方案中，癌症是CNS或脑癌，例如成神经细胞瘤(NB)、神经胶质瘤、弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、毛细胞性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移性脑瘤、脑膜瘤、脊柱肿瘤或成神经管细胞瘤。在实施方案中，癌症是CNS肿瘤。
在其它实施方案中，癌症是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌或梅克尔细胞癌(参见，例如，Bhatia等人，Curr Oncol Rep，13(6):488-497(2011))。
在一些实施方案中，患者或患者群体患有血液癌症。在一些实施方案中，患者患有血液癌症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、霍奇金氏淋巴瘤(“HL”)、非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、急性骨髓性白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。在实施方案中，癌症是血源性癌症，例如急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”)、急性成淋巴细胞性B细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、急性成髓细胞性白血病(“AML”)、急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”)、急性早幼粒细胞白血病(“APL”)、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性粒单核细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性髓细胞白血病(“CML”)、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性、骨髓性、淋巴细胞性和髓细胞性白血病。在实施方案中，血液癌症是淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤(例如，复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL))、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或前体T淋巴母细胞淋巴瘤)、淋巴上皮癌或恶性组织细胞增多症。
在一些实施方案中，患者或患者群体患有实体瘤。在实施方案中，癌症是实体瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤(NB)、视网膜细胞瘤或视网膜细胞瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是晚期实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是转移性实体瘤。在一些实施方案中，所述患者患有MSI-H实体瘤。在实施方案中，实体瘤是MSS实体瘤。在实施方案中，实体瘤是POLE-突变体实体瘤。在实施方案中，实体瘤是MSS实体瘤。在实施方案中，实体瘤是POLD-突变型实体瘤。
在一些实施方案中，待通过本发明的方法治疗的患者或患者群体患有或易患癌症，例如头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、前列腺癌、唾液腺肿瘤、胸腺瘤、肾上腺皮质癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、阑尾癌、尿道上皮细胞癌或鳞状细胞癌(例如肺的鳞状细胞癌；生殖器区域包括肛门、阴茎、子宫颈、阴道或外阴的鳞状细胞癌；或食道的鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，待通过本发明的方法治疗的患者或患者群体患有或易患肺癌(例如NSCLC)、肾癌、黑素瘤、宫颈癌、结肠直肠癌或子宫内膜癌(例如MSS子宫内膜癌或MSI-H子宫内膜癌)。
在一些实施方案中，待通过本发明的方法治疗的患者或患者群体患有或易患非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、肛殖区的鳞状细胞癌(例如，肛门、阴茎、子宫颈、阴道或外阴的鳞状细胞癌)、头颈癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。在一些实施方案中，患者患有晚期实体瘤，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、肛门生殖器区域的鳞状细胞癌(例如肛门、阴茎、子宫颈、阴道或外阴的鳞状细胞癌)、头颈癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。在一些实施方案中，患者患有具有微卫星不稳定性的晚期实体瘤。
在一些实施方案中，癌症是妇科癌症(即，女性生殖系统的癌症，例如卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌或原发性腹膜癌或乳腺癌)。在一些实施方案中，女性生殖系统的癌症包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌。
在实施方案中，癌症是卵巢癌(例如，浆液性或透明细胞卵巢癌)。在实施方案中，癌症是输卵管癌(例如，浆液性或透明细胞输卵管癌)。在实施方案中，癌症是原发性腹膜癌(例如，浆液性或透明细胞原发性腹膜癌)。
在一些实施方案中，卵巢癌是上皮癌。上皮癌占卵巢癌的85％至90％。虽然历史上认为卵巢癌开始于卵巢表面，但新的证据表明至少一些卵巢癌开始于输卵管的一部分中的特殊细胞。输卵管是将妇女的卵巢连接到她的子宫的小导管，子宫是妇女生殖系统的一部分。在正常的女性生殖系统中，有两个输卵管，子宫的每侧各一个。在输卵管中开始的癌细胞可能在早期到达卵巢表面。术语“卵巢癌”通常用于描述在卵巢、输卵管开始，并从腹腔的内衬开始称为腹膜的上皮癌。在一些实施方案中，癌症是或包括生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是卵巢的产卵细胞中发展的卵巢癌的一种类型。在一些实施方案中，癌症是或包括间质瘤。基质肿瘤在将卵巢保持在一起的结缔组织细胞中发展，所述结缔组织细胞有时是产生称为雌激素的雌性激素的组织。在一些实施方案中，癌症是或包括颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可以分泌雌激素，导致诊断时不寻常的阴道出血。在一些实施方案中，妇科癌症与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)、同源重组修复(HRR)基因突变或缺失和/或BRCA1/2突变相关。在一些实施方案中，妇科癌症是铂敏感性的。在一些实施方案中，妇科癌症对基于铂的疗法有应答。在一些实施方案中，妇科癌症已经对基于铂的疗法产生抗性。在一些实施方案中，妇科癌症曾经显示对基于铂的疗法的部分或完全应答(例如，对最后的基于铂的疗法或倒数第二个基于铂的疗法的部分或完全应答)。在一些实施方案中，妇科癌症现在对基于铂的疗法具有抗性。
在实施方案中，癌症是乳腺癌。通常乳腺癌或者在产乳腺体的细胞(称为小叶)中开始，或者在导管中开始。较不常见的是乳腺癌可以在基质组织中开始。这些包括乳房的脂肪和纤维结缔组织。随着时间的推移，乳腺癌细胞可以在称为转移的过程中侵入附近的组织，例如腋下淋巴结或肺。乳腺癌的阶段、肿瘤的大小及其生长速率都是决定所提供的治疗类型的因素。治疗选择包括手术去除肿瘤、药物治疗，包括化学疗法和激素疗法、放射疗法和免疫疗法。预后和存活率变化很大；五年相对存活率根据发生的乳腺癌类型从98％变化到23％。乳腺癌是世界上第二常见的癌症，2012年有约170万新病例，并且是第五常见的癌症死亡原因，约521,000人死亡。在这些病例中，约15％是三阴性的，其不表达雌激素受体、孕酮受体(PR)或HER2。在一些实施方案中，三阴性乳腺癌(TNBC)的特征在于乳腺癌细胞是雌激素受体表达阴性(＜1％的细胞)、孕酮受体表达阴性(＜1％的细胞)和HER2阴性的。
在实施方案中，癌症是ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、PR阳性乳腺癌、PR阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、BRCA1/2阳性乳腺癌、BRCA1/2阴性癌症或三阴性乳腺癌(TNBC)。在实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是II期、III期或IV期乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是IV期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是MSI-H乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是MSS乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是POLE-突变型乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是POLD突变型乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌是高TMB乳腺癌。在实施方案中，乳腺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失。
在一些实施方案中，待通过本公开内容的方法治疗的患者或患者群体患有或易患子宫内膜癌(“EC”)。子宫内膜癌是女性生殖道最常见的癌症，占每100,000人-年10-20例。估计世界范围内每年新的子宫内膜癌(EC)病例数为约325,000。此外，EC是绝经后妇女中最常见的癌症。约53％的子宫内膜癌病例发生在发达国家。2015年，美国诊断出大约55,000例EC，目前没有批准在EC中使用的靶向治疗。需要改善1L和2L环境中晚期和复发性EC存活的试剂和方案。预计大约10,170人死于2016年美国的EC。最常见的组织学形式是子宫内膜样腺癌，代表约75-80％的诊断病例。其它组织学形式包括子宫乳头状浆液(小于10％)、透明细胞4％、粘蛋白1％、鳞状小于1％和约10％混合。
从发病机理的观点来看，EC分为两种不同类型，即所谓的I型和II型。I型肿瘤是低度和雌激素相关的子宫内膜样癌(EEC)，而II型是非子宫内膜样(NEEC)(主要是浆液性和透明细胞)癌。世界卫生组织最近更新了EC的病理分类，识别EC的九种不同亚型，但EEC和浆液性癌(SC)占绝大多数病例。EEC是雌激素相关癌，其发生在围绝经期患者中，并且在前体损害(子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤形成)之后。在显微镜下，低级EEC(EEC1-2)含有管状腺体，有些类似于增殖性子宫内膜，具有结构复杂性，腺体融合和筛状结构。高级EEC显示了生长的立体模式。相反，SC在没有雌激素过多的绝经后患者中发生。在显微镜下，SC显示厚的纤维化或水肿的乳头，具有显著的肿瘤细胞分层、细胞出芽和具有大的嗜酸性细胞质的间变性细胞。绝大多数EEC是低级肿瘤(1级和2级)，并且当它们限于子宫时与良好的预后有关。3级EEC(EEC3)是侵袭性肿瘤，淋巴结转移的频率增加。SC是非常激进的，与雌激素刺激无关，主要发生在老年妇女中。EEC3和SC被认为是高度肿瘤。SC和EEC3已经使用1988年至2001年的监督、流行病学和最终结果(SEER)程序数据进行了比较。它们分别代表10％和15％的EC，但分别占癌症死亡的39％和27％。子宫内膜癌也可分为四个分子亚组：(1)超变/POLE-突变体；(2)超突变的MSI+(例如，MSI-H或MSI-L)；(3)拷贝数低的/微卫星稳定的(MSS)；和(4)拷贝数高/浆液样。大约28％的病例是MSI-高。(Muali，Lancet Oncol(2014)。在一些实施方案中，患者具有2L子宫内膜癌的错配修复缺陷子集，在实施方案中，子宫内膜癌是转移性子宫内膜癌，在实施方案中，患者具有MSS子宫内膜癌，在实施方案中，患者具有MSI-H子宫内膜癌，在实施方案中，子宫内膜癌是MSI-L子宫内膜癌，在实施方案中，子宫内膜癌是MSS子宫内膜癌，在实施方案中，子宫内膜癌是POLE-突变性子宫内膜癌(例如，包含POLE突变的MSI-H子宫内膜癌)，在实施方案中，子宫内膜癌是POLD-突变性子宫内膜癌(例如，包含POLD突变的MSI-H子宫内膜癌)，在实施方案中，子宫内膜癌是高TMB子宫内膜癌，在实施方案中，子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或特征在于同源修复(HRR)基因突变或缺失。
在实施方案中，癌症是性腺肿瘤。
在实施方案中，癌症是非子宫内膜癌(例如，非子宫内膜癌实体瘤)。在实施方案中，非子宫内膜癌是晚期癌症。在实施方案中，非子宫内膜癌是转移性癌症。在实施方案中，非子宫内膜癌是MSI-H癌。在实施方案中，非子宫内膜癌是MSI-L子宫内膜癌。在实施方案中，非子宫内膜癌是MSS癌症。在实施方案中，非子宫内膜癌是POLE突变癌(例如，包括POLE突变的MSI-H非子宫内膜癌)。在实施方案中，非子宫内膜癌是POLD突变型癌症(例如，包括POLD突变的MSI-H非子宫内膜癌)。在实施方案中，非子宫内膜癌是实体瘤(例如，MSS实体瘤、MSI-H实体瘤、POLD突变实体瘤或POLE突变实体瘤)。在实施方案中，非子宫内膜癌是高TMB癌。在实施方案中，非子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)有关，或特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失。
在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，肺癌是肺的鳞状细胞癌。在实施方案中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状NSCLC。在实施方案中，肺癌是ALK-易位的肺癌(例如，ALK-易位的NSCLC)。在实施方案中，癌症是具有鉴定的ALK易位的NSCLC。在实施方案中，肺癌是EGFR-突变体肺癌(例如EGFR-突变体NSCLC)。在实施方案中，癌症是具有鉴定的EGFR突变的NSCLC。
在实施方案中，癌症是结肠直肠(CRC)癌症(例如，实体瘤)。在实施方案中，结肠直肠癌是晚期结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是MSI-H结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是MSS结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是POLE-突变体结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是POLD突变体结肠直肠癌。在实施方案中，结肠直肠癌是高TMB结肠直肠癌。
在实施方案中，癌症是黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是晚期黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是转移性黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是MSI-H黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是MSS黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是POLE-突变型黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是POLD突变型黑素瘤。在实施方案中，黑素瘤是高TMB黑素瘤。
在实施方案中，癌症是复发性癌症(例如复发性妇科癌症，如复发性上皮卵巢癌、复发性输卵管癌、复发性原发性腹膜癌或复发性子宫内膜癌)。
妇科癌症
在一些实施方案中，本公开内容的方法可用于治疗妇科癌症，诸如卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌或原发性腹膜癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮癌。上皮癌占卵巢癌的85％至90％。虽然历史上认为卵巢癌开始于卵巢表面，但新的证据表明至少一些卵巢癌开始于输卵管的一部分中的特殊细胞。输卵管是将妇女的卵巢连接到她的子宫的小导管，子宫是妇女生殖系统的一部分。在正常的女性生殖系统中，有两个输卵管，子宫的每侧各一个。在输卵管中开始的癌细胞可能在早期到达卵巢表面。术语"卵巢癌"通常用于描述在卵巢、输卵管开始，并从腹腔的内衬开始称为腹膜的上皮癌。在一些实施方案中，癌症是或包括生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是卵巢的产卵细胞中发展的卵巢癌的一种类型。在一些实施方案中，癌症是或包括间质瘤。基质肿瘤在将卵巢保持在一起的结缔组织细胞中发展，所述结缔组织细胞有时是产生称为雌激素的雌性激素的组织。在一些实施方案中，癌症是或包括颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可以分泌雌激素，导致诊断时不寻常的阴道出血。
在一些实施方案中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是转移性的。在一些实施方案中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是晚期妇科癌症(例如，卵巢癌)。在一些实施方案中，癌症是II期、III期或IV期妇科癌症(例如卵巢癌)。
2012年，在美国妇女上皮性卵巢癌的预期发病率为约22,280(15,500例死亡)，在欧洲，2012年估计65,538例患者(42,704例死亡)。在诊断时，大多数妇女表现出晚期疾病，这是高死亡率的原因。晚期卵巢癌的标准疗法通常由手术减积和化疗方案组成。初始化疗包括紫杉烷或铂化疗，或其组合。虽然已经报道患者最初对一线疗法有应答，但是最初有应答的那些患者中的许多最终在1至3年内复发。复发后，患者对随后的化疗应答中等或不佳。此外，对铂试剂的不耐性是临床关注的问题，因为在连续治疗过程中累积毒性的风险增加。尽管最初的应答率高，但由于高复发率，存在显著的未满足的需求。通过加入第三种细胞毒性药物(托泊替康、吉西他滨或多塞尔)来改善标准的两药物化疗(卡铂和紫杉醇)的尝试失败了(du Bois等，2006和Pfisterer等，2006)。
乳腺癌
在一些实施方案中，本公开的方法可用于治疗乳腺癌。通常乳腺癌或者在产乳腺体的细胞(称为小叶)中开始，或者在导管中开始。较不常见的是乳腺癌可以在基质组织中开始。这些包括乳房的脂肪和纤维结缔组织。随着时间的推移，乳腺癌细胞可以在称为转移的过程中侵入附近的组织，例如腋下淋巴结或肺。乳腺癌的阶段、肿瘤的大小及其生长速率都是决定所提供的治疗类型的因素。治疗选择包括手术去除肿瘤、药物治疗，包括化学疗法和激素疗法、放射疗法和免疫疗法。预后和存活率变化很大；五年相对存活率根据发生的乳腺癌类型从98％变化到23％。乳腺癌是世界上第二常见的癌症，2012年有约1.7百万新病例，并且是第五常见的癌症死亡原因，约521,000人死亡。在这些病例中，约15％是三阴性的，其不表达雌激素受体、孕酮受体(PR)或HER2。在一些实施方案中，三阴性乳腺癌(TNBC)的特征在于乳腺癌细胞是雌激素受体表达阴性(＜1％的细胞)、孕酮受体表达阴性(＜1％的细胞)和HER2阴性的。
在一些实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是II期、III期或IV期乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是IV期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
复发性癌症
在一些实施方案中，患者患有先前已用化疗治疗的复发性癌症。在一些实施方案中，化疗剂是铂剂。在一些这样的实施方案中，铂剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。
在一些实施方案中，癌症的特征为“铂抗性”。在一些实施方案中，铂抗性的癌症是在完成基于铂的化疗方案后3年内(例如，30个月内、24个月内、18个月内、12个月内、6个月内)已经进展的癌症。在一些实施方案中，铂抗性癌症是在患者接受基于铂的化疗(即患者是“铂难治的”)时已经进展的癌症。在一些实施方案中，癌症的特征为“铂难治性”。
在一些实施方案中，先前已经用基于铂的化学疗法治疗的复发性癌症患者已经经历了对基于铂的疗法的持续至少6个月(例如，至少6个月、8个月、10个月、12个月、14个月、16个月、18个月、24个月)的应答。在一些实施方案中，患者已经经历了对一线基于铂的疗法持续至少6个月的应答，但目前认为是铂抗性的。在一些实施方案中，复发性癌症患者已用一、二、三、四或五种管线的先前化疗治疗。在一些实施方案中，患者患有复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并且先前已经用化学疗法治疗晚期/转移性疾病，并且已经经历了对一线基于铂的疗法持续至少6个月的应答，但是目前认为是铂抗性的。
在一些实施方案中，患有癌症的患者已经接受了辅助疗法。在一些实施方案中，辅助疗法是在初次治疗之后给予的额外癌症治疗，以降低癌症复发的风险。辅助治疗可以包括化学治疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗或生物治疗。在一些实施方案中，患有癌症的患者已经用至少1种用于晚期/转移性疾病的先前方案治疗，所述先前方案在辅助化疗完成时或完成后1个月内复发/进展。在一些实施方案中，复发性癌症患者已用1、2、3、4或5系的先前化疗治疗。在一些实施方案中，患有三阴性乳腺癌(TNBC)的患者已经用至少1种用于晚期/转移性疾病的先前方案治疗，所述先前方案在辅助化疗完成时或完成后1个月内复发/进展。
在一些实施方案中，患者在基于铂的疗法的最后(最近)的管线的六个月内具有疾病进展，并且可以被称为“铂抗性的”。在一些实施方案中，患者在基于铂的治疗的最后(最近)线的30天内具有疾病进展，并且可以被称“铂难治性的”。在一些这样的实施方案中，患者经历了对一线基于铂的疗法的持续至少6个月的应答。
BRCA
在一些实施方案中，癌症的特征在于DNA修复缺陷，例如BRCA突变。BRCA1和2最初被鉴定为肿瘤抑制基因，当缺陷时，其与某些恶性肿瘤的发病率增加相关。在一些实施方案中，癌症具有种系BRCA突变、散发性BRCA突变和BRCA启动子超甲基化中的一种或多种。在一些实施方案中，癌症具有两种或更多种种系BRCA突变、散发性BRCA突变和BRCA启动子超甲基化的组合。BRCA-1和BRCA-2基因的种系突变在大多数患有遗传性乳腺癌或卵巢癌的患者中都有发现。BRCA-1或BRCA-2基因通过其它机制的失活，包括体细胞BRCA-1/2突变和/或通过启动子超甲基化引起的基因沉默，发生在几种散发性癌症的重要部分。特别地，对于卵巢癌，在所有上皮性卵巢癌(EOC)的10％-15％中发现体细胞BRCA-1或BRCA-2突变，并且在相当大部分的散发性卵巢癌中观察到BRCA-1的表达强烈降低。
BRCA在DNA修复中起关键作用，包括同源重组。据估计，超过一半的高级别浆液性卵巢癌患有DNA修复缺陷。具有BRCA缺陷的肿瘤细胞可以提供用抑制DNA修复途径的试剂进行治疗性干预的机会，并利用癌症治疗的合成致死机制。
在一些实施方案中，通过本发明方法治疗的对象的特征在于“BRCA阳性状态”、“BRCA+”或“BRCA-突变体”。在一些实施方案中，“BRCA阳性状态”患者是指样品经测定其BRCA1和/或BRCA2表达降低的患者。
在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的受试者的特征在于“BRCA阴性状态”、“BRCA-”或“BRCA野生型”。在某些实施方案中，BRCA阴性状态指已确定样品具有野生型BRCA1和/或BRCA2序列(例如，BRCAwt)的患者。
同源重组缺陷
在一些方面和一些实施方案中，可以在待通过本公开内容的方法治疗的受试者中或受试者的癌症中评估同源重组缺陷(HRD)的状态。在一些实施方案中，HRD可以使用以下染色体标记进行评估：LOH(杂合性缺失)、LST(大规模状态转变)和TAI(端粒等位基因不平衡)。
同源重组是DNA修复的必需途径，特别是在修复双链DNA断裂的情况下。同源重组的缺陷可能导致利用其它途径进行DNA修复，例如非同源末端连接(NHEJ)。然而，与DNA修复中的同源重组相比，NHEJ更容易出错，导致更多数量的突变，并因此增加染色体不稳定和肿瘤转化的风险。
在本公开内容的一些实施方案中，患者可以是HRD阴性的。如本领域技术人员将理解的，具有HRD阴性状态的受试者是指根据来自受试者的生物样品的测定没有同源重组缺陷的受试者。在本公开内容的一些实施方案中，患者可以是HRD阳性的。如本领域技术人员将理解的，具有HRD阳性状态的受试者是指根据来自受试者的生物样品的测定具有同源重组缺陷的受试者。
PD-L1阴性癌症
在本公开内容的一些方面和一些实施方案中，癌症是PD-L1阴性的。如本领域技术人员将理解的，患有PD-L1阴性癌症的受试者意指在受试者的癌细胞中PD-L1的表达降低或不存在。PD-L1表达可通过本领域技术人员已知的任何方法测量。例如，PD-L1表达可通过免疫组织化学(IHC)使用PD-L1 IHC22C3PharmDx(Agilent，Carpinteria，CA，USA)测量。在一些实施方案中，如果与免疫细胞相比，癌细胞中IHC表达为1％或更低，则癌症为PD-L1阴性。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的作用
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一个酶家族，其裂解NAD+，释放烟酰胺，并连续地加入ADP-核糖单元以形成ADP-核糖聚合物。因此，PARP酶的激活可以导致细胞NAD+水平的消耗(例如，PARP作为NAD+消耗者)并通过下游靶标的ADP-核糖基化作用介导细胞信号传导。PARP-1是锌指DNA结合酶，其通过结合DNA双链或单链断裂而被激活。已知抗烷化剂可消耗肿瘤细胞的NAD+含量，PARP的发现解释了这种现象。(PARP抑制剂和癌症治疗Curtin N，Poly ADP核糖基化，Alexander Burke，Lands Bioscience和SpringerBioscience，2006:218-233)。抗烷化剂诱导DNA链断裂，其激活PARP-1，其是DNA修复途径的一部分。PARP-1对核蛋白的聚ADP-核糖基化将DNA损伤转化为细胞内信号，该信号可以激活DNA修复(例如通过碱基切除修复(BER)途径)；或者在DNA损伤存在时引发细胞死亡，所述损伤太广泛并且不能被有效修复。
PARP-2含有催化结构域，并能够催化聚(ADP-核糖基)化反应。PARP-2显示出与PARP-1相似的自身修饰特性，该蛋白质在体内定位于细胞核中，并可能是在用烷化剂或过氧化氢处理的PARP-1-缺陷细胞中观察到的残余聚(ADP-核糖)合成的原因。一些抑制PARP的药剂(例如，主要目的在于抑制PARP-1的药剂)也可以抑制PARP-2(例如，尼拉帕尼)。
PARP酶在DNA损伤应答(例如，DNA修复应答基因毒性应激)中的作用导致了PARP抑制剂可能是有用的抗癌剂的令人信服的建议。PARP抑制剂可特别有效地治疗由种系或同源重组DNA修复途径中的散发缺陷引起的癌症，例如BRCA-1和/或BRCA-2缺陷的癌症。
临床前离体和体内实验表明PARP抑制剂对BRCA-1和/或BRCA-2基因纯合失活的肿瘤具有选择性细胞毒性，已知这些基因在同源重组(HR)DNA修复途径中是重要的。PARP抑制剂作为单一药剂在具有BRCA-1和/或BRCA-2缺陷的癌症中的应用的生物学基础是PARP-1和PARP-2对受损DNA的碱基切除修复(BER)的需求。一旦形成单链DNA断裂，PARP-1和PARP-2在损伤部位结合，被活化，催化ADP-核糖的长聚合物(PAR链)加到几种与染色质有关的蛋白质上，包括组蛋白、PARP本身和各种DNA修复蛋白。这导致染色质松弛和快速募集接近和修复DNA断裂的DNA修复因子。正常细胞每天修复多达10,000个DNA缺陷，单链断裂是DNA损伤的最常见形式。具有BER途径缺陷的细胞进入S期，具有未修复的单链断裂。当复制机制通过断裂时，预先存在的单链断裂被转化为双链断裂。S期存在的双链断裂优选通过无错误HR途径修复。HR所需基因(例如BRCA-1和/或BRCA-2)失活的细胞在S期积累停滞的复制叉，并可以使用易错的非同源末端连接(NHEJ)来修复受损的DNA。不能完成S期(由于停滞的复制叉)和NHEJ的易错修复都被认为导致细胞死亡。
不希望受理论束缚地，假设用PARP抑制剂处理可以选择性地杀死具有DNA修复途径缺陷(例如BRCA-1和/或BRCA-2失活)的癌细胞亚群。例如，在具有种系BRCA突变的患者中出现的肿瘤具有有缺陷的同源重组DNA修复途径，并且将越来越依赖于BER，即被PARP抑制剂阻断的途径，以维持基因组完整性。这种通过使用PARP抑制剂阻断预先存在的互补DNA修复途径缺陷的肿瘤中的一种DNA修复途径来诱导死亡的概念称为合成致死性。
PARP抑制剂的治疗潜力通过以下观察得到进一步扩展，即PARP抑制剂不仅在HR缺乏的肿瘤中具有单一治疗活性，而且在与其它药物如顺铂、卡铂、烷化剂和甲基化剂、放射治疗和拓扑异构酶I抑制剂组合的临床前模型中也是有效的。与单独PARP抑制足以使HR缺乏癌症中的细胞死亡(由于内源性DNA损伤)的单一疗法的基本原理相反，PARP是修复由标准细胞毒性化学疗法诱导的DNA损伤所必需的。在一些情况下，PARP的具体作用是未知的，但已知PARP是从DNA释放所捕获的拓扑异构酶I/伊立替康复合物所必需的。替莫唑胺诱导的DNA损伤通过BER途径修复，该途径需要PARP募集修复蛋白。增强或协同癌症治疗而不显著增加毒性的联合治疗将对癌症患者包括卵巢癌患者提供实质益处。
PARP抑制剂
不希望受理论束缚地，用PARP抑制剂(例如PARP-1/2抑制剂)治疗可通过利用癌细胞在DNA修复中的缺陷选择性地杀死癌细胞类型的亚群。人类癌症由于DNA修复中的潜在缺陷而表现出基因组不稳定性和增加的突变率。这些缺陷使得癌细胞更依赖于剩余的DNA修复途径，并且预期靶向这些途径对肿瘤细胞的存活的影响比对正常细胞的影响大得多。
在一些实施方案中，PARP抑制剂是ABT-767、AZD2461、BGB-290、BGP15、CEP8983、CEP9722、DR2313、E7016、E7449、氟唑帕尼(SHR3162)、IMP4297、INO1001、JPI289、JPI547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU1025、NU1064、NU1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD128763、R503、R554、卢卡帕尼(RUBRACA)(AG-0149、PF-01367338)、PF P101、SC101914、Simiparib、他拉佐帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7、8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]吡喃醇或其任何衍生物，包括它们的盐。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方案中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些实施方案中，抑制PARP的药物是药物的组合。在某些实施方案中，PARP抑制剂是尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕尼、他拉帕尼、维利帕尼或其任意组合。在一些实施方案中，PARP抑制剂可以制备成药学上可接受的盐。本领域技术人员将理解，这种盐形式可以以溶剂化或水合多晶型形式存在。
通过测量来自肿瘤异种移植研究的肿瘤匀浆中的PARP活性也已经证实了靶接合。已经显示尼拉帕尼诱导细胞周期停滞，特别是细胞周期的G2/M期停滞。因此，在一些实施方案中，本发明提供诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞的方法，该方法包括对有需要的患者施用尼拉帕尼。在一些实施方案中，本发明提供诱导肿瘤细胞的细胞周期的G2/M期停滞的方法，该方法包括对有需要的患者给予尼帕拉利。在一些实施方案中，本发明提供了诱导BRCA-1和/或BRCA-2缺陷细胞的细胞周期G2/M期停滞的方法，该方法包括对有需要的患者给予尼拉帕尼。
在卵巢癌的诊断中，大多数妇女表现出晚期疾病，这是高死亡率的原因。如果疾病是潜在可切除的，患有2、3或4期疾病的患者将经历肿瘤缩小手术，并且可以经历随后的化学治疗4-8个周期。初始化疗可以由IV化疗或IV和腹膜内(IP)化疗的组合组成。IV化疗通常由紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)和铂(顺铂或卡铂)组成。大约75％的患者对一线治疗有应答，并被认为是铂敏感的，标准上定义为治疗后6个月的最短持续时间，没有复发或疾病进展。然而，高达70％的患者最终在1至3年内复发。通过加入第三种细胞毒性药物来改善标准的基于铂的双药物化学疗法的尝试未能影响无进展存活或总体存活，并且导致毒性作用的增加(du Bois等人，2006和Pfister，2006等人)。由于高复发率，甚至在最初的高应答率之后，仍存在高度未满足的需要。
尼拉帕尼
尼拉帕尼，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶是一种可口服的有效的聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1和-2抑制剂。参见WO2008/084261(在2008年7月17日公布)和WO2009/087381(在2009年7月16日公布)，其每一个的全部内容通过引用并入本文。尼拉帕尼可根据WO2008/084261的方案1制备。如本文所用，术语“尼拉帕尼”意指任何游离碱化合物((3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)、(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐的盐形式，包括药学上可接受的盐，或其溶剂化或水合形式(例如(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐一水合物)。在一些实施方案中，这样的形式可以分别单独地称为“尼拉帕尼游离碱”、“尼拉帕尼甲苯磺酸盐”和“尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物”。除非另有说明，术语“尼拉帕尼”包括化合物(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的所有形式。
在一些实施方案中，尼拉帕尼可以制备为药学上可接受的盐。本领域技术人员将理解，这种盐形式可以以溶剂化或水合多晶型形式存在。在一些实施方案中，尼拉帕尼以水合物的形式制备。
在某些实施方案中，以甲苯磺酸盐的形式制备尼拉帕尼。在一些实施方案中，尼拉帕尼以甲苯磺酸盐一水合物的形式制备。
尼拉帕尼的结晶甲苯磺酸盐一水合物被开发作为用于具有同源重组(HR)脱氧核糖核酸(DNA)修复途径缺陷的肿瘤的单一治疗剂，以及作为与细胞毒性剂和放射疗法组合的敏化剂。
尼拉帕尼是一种有效的和选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂，其抑制浓度分别为对照的50％(IC50)＝3.8和2.1nM，并且相对于其它PARP家族成员具有至少100倍的选择性。尼拉帕尼在各种细胞系中抑制PARP活性，这是由于加入过氧化氢引起的DNA损伤的结果，其IC50和90％对照(IC90)的抑制浓度分别为约4和50nM。
尼拉帕尼证明了对于癌细胞系的选择性抗增殖活性，所述癌细胞系已经针对BRCA-1或BRCA-2沉默，或者与它们的野生型对应物相比携带BRCA-1或BRCA-2突变。尼拉帕尼对BRCA缺陷细胞的抗增殖活性是G2/M细胞周期停滞随后凋亡的结果。尼拉帕尼还对所选尤文氏肉瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)细胞系以及携带ATM基因纯合失活的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。尼拉帕尼在正常人细胞中显示弱活性。体内研究证明，BRCA-1突变型乳腺癌(MDA-MB-436)、BRCA-2突变型胰腺癌(CAPAN-1)、ATM-突变型套细胞淋巴瘤(GRANTA-519)、浆液性卵巢癌(OVCAR3)、结肠直肠癌(HT29和DLD-1)、患者来源的尤文氏肉瘤和TNBC异种移植物模型在小鼠中具有强的抗肿瘤活性。
程序性死亡1(PD-1)
程序性死亡1(PD-1)(也称为程序性细胞死亡1)(由基因Pdcd1编码)是268个氨基酸的I型跨膜蛋白，最初通过经历凋亡的小鼠T细胞系的扣除杂交鉴定(Ishida等，Embo J，11:3887-95(1992))。在健康条件下，在活化T细胞的细胞表面上表达的PD-1的正常功能是下调不需要的或过度的免疫应答，包括自身免疫反应。
PD-1是T细胞调节剂的CD28/CTLA-4家族的成员，并在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达(Greenwald等，Annu.Rev.Immuonl.,23:515-548(2005)；和Sharpe等，Nat.Immunol.,8:239-245(2007))。PD-1是CD28受体家族的抑制性成员，其还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达(Agata等，同上；Okazaki等(2002)Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett等(2003)J.Immunol 170:711-8)。
已鉴定了PD-1的两种配体，PD配体1(PD-L1)和PD配体2(PD-L2)，两者都属于B7蛋白超家族(Greenwald等，同上)。PD-1已经显示在其配体接合时负向调节抗原受体信号(PD-L1和/或PD-L2)。
PD-Ll在多种细胞类型中表达，包括肺、心脏、胸腺、脾和肾的细胞(参见例如Freeman等，J.Exp.Med.,192(7)：1027-1034(2000)；和Yamazaki等人，J.Immunol.,169(10)：5538-5545(2002))。PD-L1表达在巨噬细胞和树突细胞(DC)上应答脂多糖(LPS)和GM-CSF处理而上调，并且在T细胞和B细胞上通过T细胞和B细胞受体信号传导而上调。PD-L1也在多种鼠肿瘤细胞系中表达(参见，例如Iwai等，Proc.Nat.l Acad.Sci.USA，99(9)：12293-12297(2002)；和Blank等人，Cancer Res.,64(3):1140-1145(2004))。相反，PD-L2显示更限制的表达模式，且主要由抗原呈递细胞(例如树突细胞和巨噬细胞)和一些肿瘤细胞系表达(参见，例如，Latchman等，Nat.Immunol.,2(3)：261-238(2001))。无论是在肿瘤细胞、基质上还是在肿瘤微环境内的其它细胞上，肿瘤中的高PD-L1表达与差的临床预后相关，推测是通过抑制肿瘤中的效应T细胞和上调调节性T细胞(Treg)而实现的。
PD-1和家族成员是I型跨膜糖蛋白，其含有负责配体结合的Ig可变型(V型)结构域和负责信号分子结合的胞质尾。PD-1的胞质尾含有2个基于酪氨酸的信号传导基序、免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)和免疫受体基于酪氨酸的开关基序(ITSM)。PD-1负调节T细胞活化，并且该抑制功能与胞质结构域中的ITSM连接(参见，例如Greenwald等，见上文；和Parry等，Mol.Cell.Biol.,25:9543-9553(2005))。T细胞刺激后，PD-1将酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2募集到ITSM基序的胞质尾中，导致参与CD3T细胞信号级联的效应分子如CD3ζ、PKCθ和ZAP70的去磷酸化。PD-1下调T细胞应答的机制与CTLA-4的机制相似但不同。PD-1显示在活化的淋巴细胞上表达，包括外周CD4+和CD8+T细胞、B细胞、T reg和天然杀伤细胞。在CD4-/CD8-(双阴性)T细胞以及巨噬细胞和树突细胞亚群上胸腺发育期间也显示了表达。PD-1的配体(PD-L1和PD-L2)是组成型表达的，或者可以在多种细胞类型中诱导。PD-L1在各种非造血组织中以低水平表达，最显著地在血管内皮上表达，而PD-L2蛋白主要在淋巴组织或慢性炎症环境中发现的抗原呈递细胞上表达。两种配体都是I型跨膜受体，在胞外区和短胞质区中含有IgV-和IgC-样结构域，没有已知的信号传导基序。PD-1配体与PD-1的结合抑制通过T细胞受体触发的T细胞活化。PD-L2被认为控制淋巴器官中的免疫T细胞活化，而PD-L1用于阻抑外周组织中的无保证T细胞功能。尽管健康器官表达很少(如果有)PD-L1，但证明多种癌症表达丰富水平的该T细胞抑制剂，其通过与肿瘤特异性T细胞上的PD-1受体相互作用在肿瘤的免疫逃避中起关键作用。
PD-1缺乏可以导致自身免疫。例如，C57BL/6PD-1敲除小鼠已显示发展狼疮样综合征(参见，例如Nishimura等，Immunity，11:141-1151(1999))。在人类中，PD-1基因中的单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化的较高发病率相关(参见，例如，Nielsen等，Tissue antigens，62(6)：492-497(2003)；Bertsias等，Arthritum Rheum，60(1)：207-218(2009)；Ni等，Hum Genet，121(2)：223-232(2007)；Tahoori等，Clin.Exp.Rheumatol.,29(5):763-767(2011)；和Kroner等，Ann.Neuro.,l，58(1)：50-57(2005))。异常的PD-1表达也与T细胞功能障碍在几种病理学中有关，例如肿瘤免疫逃避和慢性病毒感染(参见，例如Barber等，Nature，439:682-687(2006)；和Sharpe等，同上)。PD-1在多种癌症中异常表达(参见，例如Brown等，免疫学杂志，170:1257-1266(2003)；和Flies等，Yale Journal of Biology and Medicine，84:409-421(2011))，并且PD-L1在一些肾细胞癌患者中的表达与肿瘤侵袭性相关。
最近的研究表明，PD-1诱导的T细胞抑制也在抑制抗肿瘤免疫中起作用。例如，PD-L1在多种人和小鼠肿瘤上表达，肿瘤上PD-1与PD-L1的结合导致T细胞抑制和肿瘤免疫逃避和保护(Dong等，Nat.Med.,8:793-800(2002))。肿瘤细胞表达PD-L1已直接与其体外抗肿瘤T细胞裂解的抗性相关(Dong等，同上；和Blank等，Cancer Res，64:1140-1145。PD-1敲除小鼠对肿瘤攻击有抗性(Iwai等人，Int.Immunol.,17:133-144(2005))。并且当过继转移到荷瘤小鼠时，来自PD-1敲除小鼠的T细胞在肿瘤排斥中是高度有效的(Blank等，同上)。使用单克隆抗体阻断PD-1抑制性信号可增强小鼠中的宿主抗肿瘤免疫(Iwai等人,同上；和Hirano等人,Cancer Res.,65:1089-1096(2005))，并且肿瘤中高水平的PD-L1表达与许多人癌症类型的不良预后相关(Hamanishi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,104:3360-335(2007),Brown等,J.Immunol.,170:1257-1266(2003)；和Flies等,Yale Journal of Biology andMedicine,84(4):409-421(2011))。
鉴于上述内容，已经开发了抑制PD-1活性以治疗各种类型的癌症和免疫增强(例如，治疗感染性疾病)的策略(参见，例如，Ascierto等人.,Clin.Cancer.Res.,19(5):1009-1020(2013))。在这方面，已经开发了靶向PD-1的单克隆抗体用于治疗癌症(参见，例如，Weber,Semin.Oncol.,37(5):430-4309(2010)；和Tang等人.,Current Oncology Reports,15(2):98-104(2013))。例如，纳武单抗(也称为BMS-936558)在I期临床试验中在非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌中产生完全或部分应答(参见，例如，Topalian,New EnglandJ.Med.,366:2443-2454(2012))。MK-3575是针对PD-1的人源化单克隆抗体，其在I期临床试验中显示了抗肿瘤活性的证据(参见，例如，Patnaik等人,2012American Society ofClinical Oncology(ASCO)Annual Meeting,摘要#2512)。此外，最近的证据表明靶向PD-1的疗法可增强针对病原体如HIV的免疫应答(参见，例如，Porichis等人.,Curr.HIV/AIDSRep.,9(1):81-90(2012))。尽管有这些进展，但是仍然需要开发对人有效的疗法和方案。
抑制PD-1信号传导的药剂
用于本公开内容的组合疗法的抑制PD-1信号传导的药剂包括结合和阻断T细胞上的PD-1受体而不触发抑制性信号转导的那些药剂、结合PD-1配体以阻止它们结合PD-1的药剂、同时抑制这两者的药剂和阻止编码PD-1或PD-1的天然配体的基因表达的药剂。结合PD-1的天然配体的化合物包括PD-1本身，以及PD-1的活性片段，和在B7-H1配体的情况下，B7.1蛋白质和片段。这些拮抗剂包括蛋白质、抗体、反义分子和小有机物。
在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂结合人PD-1，在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂结合人PD-L1。
在一些实施方案中，用于本公开内容的组合疗法的抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。在一些实施方案中，PD-1抗体剂结合PD-1的表位，其阻断PD-1与其推定配体中的任何一种或多种的结合。在一些实施方案中，PD-1抗体剂结合PD-1的表位，其阻断PD-1与其推定配体中的两种或更多种的结合。在一个优选实施方案中，PD-1抗体剂结合PD-1蛋白的表位，其阻断PD-1与PD-L和/或PD-L2的结合。本公开内容的PD-1抗体药剂可包含任何合适类别的重链恒定区(Fc)。在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含基于野生型IgGl、IgG2或IgG4抗体或其变体的重链恒定区。
在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是单克隆抗体或其片段。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体或其片段。已经在临床研究中测试和/或在美国获得了市场批准的靶向PD-1的单克隆抗体。靶向PD-1信号传导的抗体药剂的实例包括例如以下列出的任何抗体药剂。
表1：靶向PD-1的抗体药剂
Figure BDA0002355020840000531
Figure BDA0002355020840000541
Figure BDA0002355020840000551
在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是阿替唑珠单抗、avelumab、BGB-A317、BI754091、CX-072、duravalmab、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中公开的任何抗体或其衍生物。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自BGB-A317、BI754091、CX-072、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PD-L1 millamolecule、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810和TSR-042的PD-1抗体。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自纳武单抗、派姆单抗和TSR-042的PD-1抗体。
在一些实施方案中，PD-1结合剂是TSR-042、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、duravalmab、阿维鲁单抗、PDR-001、tisellizumab(BGB-A317)、cemplimuab(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、camerizumab(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514(MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、sym-021、SHR-06801591、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、genomizumzumab(CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK104或GLS-1316，或WO2014/179664中公开的任何抗体。在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-1结合剂(例如抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段)。在实施方案中，PD-1抑制剂是PD-L1，或PD-L2结合剂是durvalumab、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1Milamolleule或其衍生物。
在一些实施方案中，PD-1抗体是派姆单抗。
派姆单抗是一种抗PD-1单克隆抗体(“mAb”)(也称为MK-3475，SCH9000475，Keytruda)。派姆单抗是免疫球蛋白G4/κ同种型人源化mAb。派姆单抗的机制由mAb与淋巴细胞的PD-1受体结合以阻断PD-1与体内其它细胞产生的PD-L1和PD-L2配体的相互作用组成，所述其它细胞包括某些癌症的肿瘤细胞。
在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO：1或其片段90％、95％、97％、98％、99％或100％同一的重链。在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO：2或其片段90％、95％、97％、98％、99％或100％同一的轻链可变结构域。在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO:1 90％、95％、97％、98％、99％或100％同一的重链可变结构域和与SEQ ID NO：290％、95％、97％、98％、99％或100％同一的轻链可变结构域。
SEQ ID NO:1–派姆单抗重链
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:2–派姆单抗轻链
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
与派姆单抗类似，2014年FDA首次批准了纳武单抗(也称为BMS-936558，Opdivo)治疗黑色素瘤，该黑色素瘤不能手术去除或在用伊匹单抗和BRAF抑制剂(如果合适的话)治疗后已经转移。
在一些实施方案中，PD-1抗体剂如国际专利申请公开WO2014/179664中所公开，其全部内容并入本文。在实施方案中，PD-1抗体剂如国际专利申请号PCT/US18/13029中公开的，其全部内容并入本文。在实施方案中，PD-1抗体剂如国际专利申请号PCT/US17/59618中所公开，其全部内容并入本文。
在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO：3 90％、95％、97％、98％、99％或100％一致的重链可变结构域，在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO：490％、95％、97％、98％、99％或100％一致的轻链可变结构域，在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与SEQ ID NO：3 90％、95％、97％、98％、99％或100％一致的重链可变结构域和与SEQ ID NO：4 90％、95％、97％、98％、99％或100％一致的轻链可变结构域。
SEQ ID NO:3-PD-1抗体药剂重链可变区
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSA
SEQ ID NO:4-PD-1抗体药剂轻链可变区
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR
在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含一个或多个CDR序列，如国际专利申请公开WO2014/179664中所公开的，其全部内容并入本文。在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与以下序列90％、95％、97％、98％、99％或100％同一的一个或多个CDR序列：
HC–CDR1 GFTFSSYDMS SEQ ID NO:5
HC–CDR2 TISGGGSYTY SEQ ID NO:6
HC–CDR3 PYYAMDY SEQ ID NO:7
LC–CDR1 KASQDVGTAVA SEQ ID NO:8
LC–CDR2 WASTLHT SEQ ID NO:9
LC–CDR3 QHYSSYPWT SEQ ID NO:10
在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与上文所列CDR序列90％、95％、97％、98％、99％或100％一致的一个、两个或三个重链CDR序列。在一些实施方案中，PD-1抗体剂包含与上文所列CDR序列90％、95％、97％、98％、99％或100％一致的一个、两个或三个轻链CDR序列。
评估治疗应答
肿瘤应答可以通过例如RECIST v 1.1指南来测量。指南由E.A.Eisenhauer等提供，“实体瘤中的新应答评价标准：修订的RECIST指南(版本1.1)，Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。RECIST可用于评估肿瘤对治疗的应答、疾病进展日期的一个或多个，并作为与疾病状态相关的所有协议指南的基础。RECIST指南首先需要估计基线时的总肿瘤负荷，其用作随后测量的比较器。在一些实施方案中，在第一剂量研究治疗之前21天内进行患者筛选阶段的初始肿瘤成像。肿瘤可以通过使用本领域已知的任何成像系统来测量，例如，通过CT扫描或X射线。例如，当CT矛盾时或对于脑的成像，可以使用磁共振成像(MRI)。CT成像是优选的成像技术。在一些实施例中，在整个研究中，对患者使用相同的成像技术。
在一些实施方案中，可测量的疾病由至少一个可测量的病变的存在来定义。在一些实施方案中，当在基线处存在多于一个可测量病变时，代表所有涉及器官的至多总共五个病变(并且每个器官最多两个病变)的所有病变应当被识别为目标病变，并且将在基线处被记录和测量(这意味着在患者仅具有一个或两个器官部位的情况下，将分别记录最多两个和四个病变)。
在一些实施方案中，基于目标病变的尺寸(具有最长直径的病变)选择目标病变以代表所有涉及的器官，和/或选择病变以使其自身能够进行可再现的重复测量。
淋巴结值得特别提及，因为它们是正常的解剖结构，即使不涉及肿瘤，也可以通过成像看到。定义为可测量的病理节点可以通过CT扫描识别为具有＞15mm短轴的靶病变。在一些实施例中，仅这些节点的短轴贡献于基线总和。节点的短轴是放射科医师通常用来判断节点是否涉及实体瘤的直径。结尺寸通常被报告为在获得图像的平面中的两个维度(对于CT扫描，这几乎总是轴向平面；对于MRI，采集平面可以是轴向、矢状或冠状的)。这些度量中的较小者是短轴。
例如，报告为20mm·30mm的腹部节点具有20mm的短轴，并且有资格作为恶性的、可测量的节点。在该示例中，20mm应当被记录为节点测量。所有其它病理结节(短轴＞10mm但＜15mm的那些)应被认为是非靶损伤。短轴＜10mm的结节被认为是非病理性的，并且不应被记录或跟踪。
计算所有靶损伤的直径总和(对于非结损伤最长，对于结损伤短轴)并报告为基线直径总和。如果淋巴结要包括在总和中，则如上所述，仅短轴被添加到总和中。基线直径总和将用作进一步表征疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退的参考。
包括病理淋巴结的所有其它病变(或疾病部位)应被鉴定为非靶病变，并且还应在基线记录。不需要测量，并且这些损伤应当被遵循为'存在'、'不存在'或在罕见情况下'明确进展'。另外，可以将涉及同一器官的多个非目标损伤作为单个项目记录在病例记录表格上(例如，"多个增大的骨盆淋巴结"或"多个肝转移")。
在一些实施方案中，第一研究时成像评估应在从第一剂研究治疗日期起9周(63天±7天)进行。在一些实施方案中，在进行性疾病(PD)的情况下，4周后(91天±7天)将需要确证图像。
在一些实施方案中，如果在疑似疾病进展时临床指示，则随后的成像应每9周(63天±7天)或更频繁地进行。
在一些实施方案中，在1年的放射照相评估后，患者将每12周(84天±7天)进行成像。
在一些实施例中，成像将继续执行，直到发生以下情况中的一个：开始新的癌症治疗、患者撤回同意、患者死亡或研究已经结束。
在一些实施方案中，由于PD以外的原因而中断研究治疗的患者将根据研究的治疗长度每9周(63天±7天)继续疾病状态随访的治疗后成像研究，直至：疾病进展，患者在研究之外开始新的治疗，患者撤回同意，患者失去随访，患者死亡，或已经达到研究的结束。
在一些实施方案中，在疾病进展的情况下也将纳入irRECIST指南以说明在用派姆单抗治疗期间观察到的独特肿瘤特征，并评估在临床上稳定的患者中治疗的继续直至确认进展。在一些实施方案中，RECIST v1.1将适于结合这些特殊指导方针，因为在免疫治疗试验中单独使用RECIST v1.1将导致过早宣布进行性疾病(PD)。抑制PD-1信号传导的抗体药剂(例如派姆单抗)可通过增强内源性癌症特异性免疫应答而产生抗肿瘤作用。这种类型方法的应答模式倾向于延伸超过用细胞毒性剂观察到的应答的典型时程，并且在肿瘤负荷或新损伤出现的初始增加后可以显示临床应答。
因此，在一些实施方案中，如果重复成像显示与(1)最低点的、稳定的或改善的先前指示的新损伤(如果鉴定为初始PD的原因)和(2)稳定的/改善的非靶疾病(如果鉴定为初始PD的原因)相比肿瘤负荷增加<20％，则治疗可以继续或重新开始，并且下一次成像应当根据9周(63天±7天)的上述方案时间表进行，或者如果其是自从治疗开始一年(拍摄第一放射摄影图像)、12周(84天±7天)进行。
在一些实施例中，结合RECIST v1.1加上IRRESST v1.1准则，如果重复成像确认PD，则患者将由于以下任何原因而中断研究：肿瘤负荷保持≥20％，并且与最低点相比肿瘤大小至少绝对增加5mm，导致初始PD的非靶标疾病更严重，导致初始PD的新病变更严重，自最后一次评价后出现另外的新病变，自最后一次评价后看到另外的新的非靶标进展。
在一些实施方案中，结合RECIST v1.1加上irRESIST v1.1指导方针，患者可以对派姆单抗进行保持，同时等待PD的确认，如果它们在临床上是稳定的，这意味着患者没有指示疾病的临床上显著进展的体征和症状，包括实验室值的恶化，患者没有ECOG状态的下降(0＝无症状直到5＝死亡)，患者没有疾病的快速进展，并且患者在关键解剖部位没有进行性肿瘤。免疫治疗的患者在治疗的最初几个月内可能具有短暂的肿瘤发作，但随后具有疾病应答。因此，如果可能，最好让患者在等待PD的确认的同时继续治疗。
在一些实施方案中，研究的主要功效终点是目标应答率(ORR)，其定义为通过RECIST v1.1评估的达到CR或PR的患者的比例。Irresist的ORR也将被评价为第二终点。在开始进一步抗癌治疗后，排除肿瘤评估以评估最佳总体应答。
在一些实施例中，应答持续时间(DOR)将被评估为次端点。在一些实施例中，DOR被定义为从由RESIST v1.1指南首次记录CR或PR直到(1)每次RESIST v1.1首次记录疾病进展的时间和(2)每次IRRESIST首次记录疾病进展的时间。在一些实施方案中，如果临床标准表明如研究委员会所决定的早期进展，则基于RESIST v1.1或IRRESIST的进展日期可以在OC患者中被改写。
在一些实施方案中，疾病控制率(DCR)将被评估为次要终点，并且被定义为达到CR、PR或SD的患者的比例，如通过RESIST v1.1和IRRESIST所评估的。
在一些实施方案中，无进展存活(PFS)将被评估为次要终点，并且被定义为从入选到在无进展时由任何原因引起的进展或死亡的评估的较早日期的时间，其基于(1)每次住院的疾病进展的首次记录的时间1.1和(2)每次住院的疾病进展的首次记录的时间。在一些实施方案中，如果临床标准表明如研究委员会所决定的早期进展，则基于RESIST v1.1或IRRESIST的进展日期可以在OC患者中被改写。
在一些实施方案中，总存活率(OS)将被评估为次要终点，并被定义为从研究治疗的第一剂量日期到任何原因导致的死亡日期的时间。新的恶性肿瘤信息也将作为该评估的一部分被收集。
在一些实施方案中，肿瘤标志物(CA-125)将不用于确定客观应答或疾病进展，但可用于临床决策。
在一些实施方案中，临床标准GCIG将用于处理没有疾病进展的放射照相证据的具有临床事件(例如，尼拉帕尼肠梗阻)的OC患者。
在一些实施方案中，本公开包括比较两种或更多种药剂、实体、状况组、群体等所获得的结果。如本领域技术人员将理解的，当这样的试剂、实体、情况、条件集合、群体等不相同但足够相似以允许它们之间的比较时，可以认为它们是彼此"可比较的"，使得可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的条件、情况、个体或群体的集合的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量的变化的特征。本领域普通技术人员在上下文中将会理解，在任何给定的情况下，对于两种或更多种这样的试剂、实体、情况、条件组，需要什么程度的同一性，以被认为是可比较的。例如，本领域普通技术人员将理解，当以足够数量和类型的基本上相同的特征为特征时，环境、个体或群体的集合是彼此可比较的，以保证合理的结论，即在不同的环境、个体或群体集合之下或之中观察到的结果或现象的差异是由变化的那些特征的变化引起的或指示变化的那些特征的变化。
通常与适当的“参考”进行本文所述的比较。如本文所用，术语“参照”是指相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将试剂、动物、个体、群体、样品、序列或目的值与参照或对照试剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参考或对照与感兴趣的测试或测定基本上同时测试和/或测定。在一些实施方案中，参考或对照是历史参考或对照，任选地包含在有形介质中。通常，如本领域技术人员所理解的，在与评估条件或环境相当的条件或环境下确定或表征参照或对照。本领域技术人员将理解，何时存在足够的相似性以证明对特定的可能参考或对照的依赖和/或与之比较是正确的。
药代动力学
在一些实施例中，可以评估患者的药物动力学信息。药物动力学数据可以提供关于给定药物(即治疗剂)从施用到从人体消除的命运的见解。
代动力学数据可以通过本领域的已知技术获得。由于人受试者中药物代谢的药代动力学和药效学参数中的固有变化，描述特定组合物的适当药代动力学和药效学概况组分可以变化。通常，药代动力学和药效学概况基于确定一组受试者的平均参数。该组受试者包括适合于确定代表性平均值的任何合理数目的受试者，例如，5个受试者、10个受试者、16个受试者、20个受试者、25个受试者、30个受试者、35个受试者或更多。通过计算对于测量的每个参数的所有受试者测量值的均值来确定平均值。
在一些实施方案中，患者群体包括一个或多个患有转移性疾病的受试者(“受试者群体”)。
在一些实施方案中，患者群体包括患有或易患癌症的一个或多个受试者。在一些实施方案中，患者群体包括一个或多个患有癌症的受试者(例如，包含受试者或由受试者组成)。例如，在一些实施方案中，患有癌症的患者群体可能先前已经用先前的疗法，例如，放射和/或化学疗法治疗。
在一些实施方案中，药物动力学参数可以是适于描述本发明组合物的任何参数。
一般给药方案
如本文所述，提供的方法包括根据实现以下任一项或组合的方案向患者、受试者或受试者群体联合施用抑制PARP的疗法和抑制PD-1信号传导A的疗法：延长的无进展存活；疾病进展或死亡的危险率降低；和/或延长的总体存活或阳性总体应答率。
在一些实施方案中，抑制PARP的药物(例如尼拉帕尼)与抑制PD-1信号传导的药物组合(例如同时或依次)给药。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是PD-1信号传导的蛋白质、抗体、反义分子或小有机分子抑制剂。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂结合PD-1.在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂是PD-1抗体药剂(例如派姆单抗)。
在一些实施方案中，抑制PARP的药剂(例如尼拉帕尼)与免疫疗法(例如PD-1抗体药剂)组合(例如同时或依次)施用。在一些实施方案中，免疫治疗是或包括施用靶向特定抗原(例如PD-1)的药剂；在一些实施方案中，免疫治疗是或包括施用靶向PD-1的抗体药剂(例如，派姆单抗)。
在一些实施方案中，在施用一个或多个剂量的抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)之前、期间或之后施用一个或多个剂量的抑制PARP的药剂(例如尼帕拉米)。在一些实施方案中，抑制PARP的药物(例如尼拉帕尼)和抑制PD-1信号传导的药物(例如派姆单抗)以重叠方案施用。在一些实施方案中，在开始治疗之前，施用至少一个周期的抑制PARP的药剂(例如尼拉帕尼)与抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，“组合”施用包括施用抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)并同时或顺序施用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗体药剂，如派姆单抗)。
在一些实施方案中，特定剂量或周期的抑制PARP的药剂(例如尼帕拉布)的给药与特定剂量或周期的抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)在时间上分开一段时间，该时间长度可以是例如1分钟、5分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周或更长。在一些实施方案中，所述范围可以由下限和上限界定，所述上限大于所述下限。在一些实施方案中，下限可以是约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时或约1周。在一些实施方案中，上限可以是约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周或约12周。在一些实施方案中，特定剂量的抑制PARP的药物(例如尼拉帕尼)的给药与特定剂量的抑制PD-1信号传导的药物(例如派姆单抗)的给药在时间上分开约1分钟至约12周的时间。在一些实施方案中，所述范围可以是约1分钟至约8周。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约6周。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约4周。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约2周。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约1周。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约96小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约72小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约48小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约24小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约12小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约8小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约4小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约2小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约1小时。在一些实施方案中，该范围可以是约1分钟至约11分钟。
在一些实施方案中，将具有抑制PARP的药物(例如尼拉帕尼)和抑制PD-1信号传导的药物(例如派姆单抗)的组合疗法施用于对先前疗法表现出应答的患者或受试者群体。在一些实施方案中，患者或受试者群体已经表现出对先前用化疗剂的疗法的应答。在一些这样的实施方案中，所述化疗剂是铂剂。在一些实施方案中，铂基药剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。
在一些实施方案中，所述方案包括至少一个口服剂量的抑制PARP的药剂(例如尼拉帕尼)。在一些实施方案中，所述方案包括多个口服剂量。在一些实施方案中，所述方案包括每日一次(QD)给药。在一些实施方案中，在输注完成后的21天周期的第一天，施用抑制PARP的药物(例如尼拉帕尼)与抑制PD-1信号传导的药物(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，在整个方案周期中每天同时施用抑制PARP的药剂(例如尼帕拉米)。在一些实施方案中，每天的相同时间优选在早晨。
在一些实施方案中，方案包括在每个方案周期一次输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，方案包括在每个方案周期一次30分钟输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，方案包括在每个方案周期的第一天一次30分钟输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。
在一些实施方案中，方案包括至少一个2周-8周的周期。在一些实施方案中，方案包括多个2周-8周的周期。在一些实施方案中，方案包括一个2周-8周的周期。在一些实施方案中，方案包括两个2周-8周的循环。在一些实施方案中，方案包括三个或更多个2周-8周的周期。在一些实施方案中，方案包括连续2周-8周的循环。
在一些实施方案中，方案包括至少一个28天周期。在一些实施方案中，方案包括多个28天的周期。在一些实施方案中，方案包括一个28天周期。在一些实施方案中，方案包括两个28天的周期。在一些实施方案中，方案包括三个或更多个28天周期。在一些实施方案中，方案包括连续的28天周期。
在一些实施方案中，方案包括至少一个21天周期。在一些实施方案中，方案包括多个21天的周期。在一些实施方案中，方案包括一个21天周期。在一些实施方案中，方案包括两个21天周期。在一些实施方案中，方案包括三个或更多个21天周期。在一些实施方案中，方案包括连续21天的周期。
在一些实施方案中，所述方案包括每天施用有效剂量的抑制PARP的药剂(例如尼瑞帕尼)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在一些实施方案中，所述方案包括每天100mg、200mg、300mg或更多的PARP抑制剂(例如尼瑞帕尼)的日剂量给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在一些实施方案中，所述范围由下限和上限界定，所述上限大于所述下限。在一些实施方案中，下限可以是约10mg、约25mg、约50mg或约100mg。在一些实施方案中，上限可以是约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg。在一些实施方案中，口服剂量是约10mg至约500mg范围内的PARP抑制剂(例如尼瑞帕尼)的量。在一些实施方案中，剂量在约25mg至约400mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约50mg至约300mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约150mg至约350mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约50mg至约250mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约50mg至约200mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约50mg至约100mg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约100mg至约300mg的范围内。
在一些实施方案中，所述口服剂量的尼拉帕尼以一个或多个单位剂型施用。在一些实施方案中，所述一个或多个单位剂型是胶囊。在一些实施方案中，每个单位剂型包含约100mg的PARP抑制剂(例如，尼瑞帕尼)。应当理解，单位剂型的任何组合可以组合形成每日一次(QD)剂量。例如，可以每天服用三个100mg单位剂型，使得每天一次施用300mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方案中，两个100mg单位剂型可以每日服用一次，使得200mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)每日给药一次。在一些实施方案中，一个100mg单位剂型可以每日服用一次，使得100mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)每日给药一次。
在一些实施方案中，方案包括单次输注至少200mg抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，方案包括在至少25分钟、30分钟、35分钟、40分钟或更长的时间段内单次输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)。在一些实施方案中，所述范围可以由下限和上限界定，所述上限大于所述下限。在一些实施方案中，下限可以是约25分钟，或约30分钟。在一些实施方案中，上限可以是约35分钟或约40分钟。在一些实施方案中，所述范围可以是约25分钟至约40分钟。在一些实施方案中，所述范围可以是约25分钟至约35分钟。在一些实施方案中，所述范围可以是约25分钟至约30分钟。在一些实施方案中，抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗)通过静脉内(IV)输注施用。在一些实施方案中，以一个或多个单位剂型施用静脉内剂量的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗)。
实施例
提供以下实施例以说明而非限制所要求保护的发明。
实施例1-低剂量的抑制PARP的药剂与抑制PD-1信号传导的药剂的组合诱导协同抗肿瘤活性
肿瘤接种和治疗方案
C57BL/6小鼠在右胁下皮下接种从ApcMin/J杂合背景(R2P4，直径2-4mm)开发的原代鼠皮肤癌模型mSK6005片段用于肿瘤发育。当平均肿瘤大小达到148mm3时，随机选择小鼠并开始治疗。
将小鼠分成六组，并用尼拉帕尼、抗PD-1(Bio X细胞，New Hampshire)、载体(包含0.5％甲基纤维素)或PD-1同种型(Bio X细胞，New Hampshire)处理。具体地，每组的治疗方案描述于表2中。
表2：每组的治疗方案。
本研究中所有与动物处理、护理和治疗相关的程序均按照实验动物护理协会(AAALAC)的评价和鉴定指导，按照动物护理和使用委员会(IACUC)批准的指导进行。在常规监测时，检查动物的肿瘤生长对正常行为的任何影响，例如活动性、食物和水消耗(仅通过观察)、体重增加/减轻、眼/毛发消光和任何其它异常影响。基于每个亚组内的动物数目记录观察到的临床体征。
每周两次使用测径器测量肿瘤大小。如图1所示，高剂量尼拉帕尼(50mg/kg，QD)和抗PD-1(5mg/kg，BIW)组合没有显示出协同或累加效应。相反，如图2所示，低剂量尼拉帕尼(25mg/kg，QD)和抗PD-1(5mg/kg，BIW)组合诱导协同抗肿瘤活性。
实施例2-用PARP抑制剂与抗PD-1剂的组合治疗癌症
本实施例描述了多中心、开放标签、单臂1/2期研究，其评价PARP抑制剂(尼拉帕尼)与抗PD-1剂(派姆单抗)组合治疗的安全性和功效。
纳入标准
为了符合本研究的条件，患者必须具有组织学证明的晚期(不可切除的)转移性癌症。具体地，患有高分级浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，其是示例性妇科癌症，其具有复发性疾病并且先前已经针对晚期/转移性疾病进行治疗，并且其对一线铂基疗法经历持续至少6个月的应答，但是目前被认为是铂抗性的，适合本文所述的组合疗法治疗。
抑制PARP的示例性药剂的给药
尼拉帕尼以100mg胶囊提供，从周期1/天1开始连续每日一次口服(QD)，每日给药的日剂量取决于研究阶段，在阶段1，队列分配。日剂量的尼拉帕尼为200毫克/天或300毫克/天口服(300毫克为3×100毫克胶囊或200毫克为2×100毫克胶囊)。
对于任何治疗相关的非血液CTCAE3或4级事件，中断用尼拉帕尼治疗。一旦决定为等级≤1，患者可以重新开始用具有剂量水平减少的尼瑞帕尼治疗。
施用抑制PD-1的示例性药剂
在完成所有程序和评估后，在每个21天治疗周期的第1天在研究部位施用派姆单抗。由于给药原因，在第2周期之后的每个周期的预定第1天之前或之后至多3天施用培美珠单抗。
使用30分钟IV输注以200mg IV的剂量施用培珠单抗。然而，考虑到输注泵在不同地点之间的可变性，允许在-5分钟和+10分钟之间的窗口。
结果
到目前为止，在本试验的I期部分中评估了总共九个卵巢癌患者，并且在实体瘤(RECIST)v1.1结果中的应答评估标准在表3中基于这些结果，确定2期剂量(RP2D)和方案为在第1-21天口服的200mg/天的尼拉帕尼和在每个21天周期的第1天静脉内的200mg派姆单抗；然而，条件是对于在一个或多个周期期间进行的所有实验室，如果血红蛋白≥9g/dL，血小板≥100,000/μL和嗜中性粒细胞≥1500/μL，则尼拉帕尼剂量可以从每日200mg逐步增加到每日300mg。
表3：OC患者的RECIST结果
Figure BDA0002355020840000691
与实施例1中描述的数据一致，该临床研究证明，当与用于抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗)组合使用时，低剂量PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是有效的。此外，该研究令人惊讶地证明PARP抑制与PD-1信号传导的抑制的组合在治疗对铂有抗性并患有妇科癌症的BRCA野生型患者中是有效的。虽然先前的研究已经证明，在患有具有BRCA1/2突变的铂敏感的复发的浆液性卵巢癌的患者中，无进展存活得到改善，但是在没有BRCA1/2突变的铂抗性同龄组中没有观察到益处(参见NCT00753545；D0810C00019；研究19)。因此，申请人发现了一种联合疗法，其满足了高度未满足的医学需要，并且对铂抗性的BRCA野生型患者有效。
实施例3-PARP抑制剂和抗PD-1剂用于治疗癌症的临床剂量-发现组合研究
以下实施例描述了设计用于评价用尼拉帕尼和抗PD-1剂(派姆单抗)的组合治疗的临床研究的1期发现和2期中间发现(TOPACIO；NCT02657889)。
背景技术
对晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)或复发性铂抗性卵巢癌(OC)患者的治疗选择是有限的。在BRCA野生型TNBC(目标应答率(ORR)：0％)和铂抗性OC(ORR：≤16％)中使用PARP抑制剂，和在预先治疗的TNBC(派姆单抗ORR：4.7％)和OC(纳武单抗ORR：15％)中使用抗PD-1剂，单剂活性不太大(Gelmon KA等，Lancet Oncol.2011；12:852-861；Sandhu SK等，Lancet Oncol.2013；14:882-892；Adams S等，Clin Oncol.2017:35(增刊15):1008；Hamanishi J等，Clin Oncol.2015；33:4015-4022)。
PARP抑制可增强用抗PD-1疗法治疗的肿瘤中的免疫应答，这是通过产生胞质DNA，然后该DNA通过干扰素基因刺激物(STING)途径激活T细胞，使肿瘤在免疫学上“发热”并增加浸润淋巴细胞(Erdal E等，Genes Dev.2017；31:353-369)。临床前数据已经提示OC和TNBC中PARP抑制剂和PD-1抑制剂之间的治疗协同作用(Higuchi T,等.Cancer ImmunolRes.2015；3:1257-1268；Huang J,等.BiochemBiophys Res Commun.2015；463:551-556；Jiao S等，Clin Cancer Res.2017；23:3711-3720)。
临床研究目标
该临床研究的1期的主要目的是评价用尼拉帕尼和抗PD-1剂联合治疗的剂量限制毒性(DLT)，并建立与抗PD-1剂一起施用的尼拉帕尼的推荐2期剂量(RP2D)。2期的目的是评估分别用尼拉帕尼和抗PD-1剂联合治疗转移性TNBC患者和复发性铂抗性OC患者的临床活性。两个阶段的次要目的包括评估组合治疗的安全性和耐受性以及评估阶段2中对组合治疗的应答持续时间。
方法
纳入标准
为了符合本研究的条件，对晚期(不可切除的)或转移性乳腺癌或卵巢癌患者进行以下标准。对于1期群体，包括雌激素受体表达阴性(＜1％的细胞)、孕酮受体表达阴性(＜1％的细胞)和HER2阴性(即TNBC)的晚期或转移性乳腺癌患者。最多允许四个细胞毒性治疗系。1期还包括患有卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，其被认为患有铂抗性疾病或铂难治性疾病，但由于一线基于铂的疗法而经历持续至少六个月的应答。包括接受多达五行细胞毒性治疗的患者。
对于2期人群，包括接受了高达两个在先细胞毒性治疗线的晚期或转移性TNBC患者。辅助和/或新辅助疗法不在治疗线的数目中计数。如果先前在转移情况下接受铂化疗的患者在最后一次铂给药当天或之后八周内没有进展，则允许他们加入研究。另外，包括患有高度浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的被认为具有铂抗性疾病的患者。最多允许两个细胞毒性治疗系。
研究的其它关键入选标准包括RECIST v1.1的可测量损伤和0或1的东部肿瘤学合作组织(ECOG)表现评分。
排除标准
患有原发性铂难治性OC的患者，例如在一线铂治疗时或6个月内的进行性疾病，被排除在研究之外。另外，接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或已知PARP抑制剂的在先治疗的患者不适合参与该研究。
临床研究设计
在1阶段中，DLT以6+6剂量递增设计进行评估(图3)。剂量水平1包括在每个21天周期的第1天口服每天200mg尼拉帕尼和静脉内(IV)200mg派姆单抗。剂量水平2包括在每个21天周期的第1天口服每天300mg尼拉帕尼和200mg IV派姆单抗。RP2D基于以下确定：第一和后续治疗周期中的DLT速率、非DLT不良事件(AE)的速率、剂量改变、药物动力学、尼瑞帕米剂量强度和临床功效的征兆。使用无数遗传学研究同源重组缺陷分析来评估肿瘤BRCA(tBRCA)突变状态。评价PD-L1表达，并使用PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Agilent，Carpinteria，CA，USA)的研究版本，通过免疫组织化学(IHC)使用1％临时截断值测定TNBC和OC的PD-L1状态。“组合阳性分数”定义为相对于肿瘤细胞总数的染色肿瘤和免疫细胞的数目。
在2期，两组患有晚期TNBC或OC的患者使用200mg尼拉帕尼的RP2D进行评价(图3)。该研究中途进行修正以允许在不具有显著血液学毒性的患者中2个周期后尼拉帕尼增加至300mg。研究中的评估时间表如下。第一次扫描在九周(±7天)进行。如果进行性疾病明显，则四周后进行确证扫描。每九周和在进展时进行随后的扫描。如果观察到完全应答(CR)或部分应答(PR)，则通过重复成像来确认应答。2期包括2期设计(对于每个肿瘤组，总共n＝24+24)。功效群体包括接受任何量的研究药物的患者，所述研究药物进行至少一次可评价的基线后肿瘤扫描。
结果
患者-1阶
十四个患者参加了表4所示的研究的1期(TNBC，n＝5；OC，n＝9)，对于OC患者的1期最常见的先前治疗是基于铂的疗法(由所有患者接受)和紫杉烷类(由89％的患者接受)。转移性TNBC的最常见的先前治疗是紫杉烷类和环磷酰胺(由所有患者接受)和蒽环类(由60％的患者接受)。
表4：1期患者人口统计学和基线特征
Figure BDA0002355020840000721
安全阶段1
在施用剂量水平1的七名患者中，一名患者患有DLT(中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症)并中断尼拉帕尼但继续使用派姆单抗。在施用剂量水平2的七名患者中，一名患者患有DLT，1名患者患有DLT等价物(均为血小板减少症)；在中断尼拉帕尼后，两个患者恢复200mg尼拉帕尼，并且始终继续使用派姆单抗。
RP2D测定为口服每天200mg尼拉帕尼，在每个21天周期的第1天为派姆单抗200mgIV。
在剂量水平1的七名患者中的六名(85.7％)和剂量水平2的所有七名患者中报道了3级或更高级治疗-紧急不良事件(TEAE)，在至少两名患者中报道的最常见的治疗相关不良事件(AE)示于表5中。
表5：1期治疗相关的等级≥3级TEAE存在于≥2名患者中
Figure BDA0002355020840000731
功效阶段1
在至少进行一次扫描的OC评价的九位患者中的五位中观察到部分(PR)或完全应答(CR)；三个应答者具有测试为野生型tBRCA1/2的肿瘤，三个应答者具有测试为PD-L1阴性(＜1％)的肿瘤(图4)。其余OC患者中的四个具有稳定的疾病。在数据收集时，治疗在两名患者中进行(研究时分别为48周和54周)。
在至少一次扫描的四名TNBC患者中，三名患者病情稳定(图4)。由于临床进展，在第一次进行研究的扫描之前，另外一位TNBC患者离开研究。
患者-2阶段
收集数据时，36名OC患者和47名TNBC患者参加2期，对于TNBC，27名患者至少一次扫描，八名患者至少两次扫描。对于OC，29名患者进行至少一次扫描，13名患者进行至少两次扫描。所有患者都是女性。人口统计学和基线特征示于表6中。
表6：阶段2人口统计学和基线特征
Figure BDA0002355020840000732
Figure BDA0002355020840000741
安全和疗效阶段2
2期未观察到新的安全信号，另外，在第一个治疗周期期间，少于7％的2期患者经历≥3级血小板减少。三十个在2期登记的患者(36.1％)报告了治疗相关的等级≥3AE(表7)。
在方案修改后，在两个周期后从200mg逐步升级到300mg尼拉帕尼的两个患者没有等级≥3事件。
表7：2期治疗相关的等级≥3TEAE在≥5％的患者中出现
Figure BDA0002355020840000742
如图5A所示，在OC患者中观察到稳定的疾病、部分应答(PR)和完全应答(CR)。在测试为野生型tBRCA1/2且PD-L1阴性的患者中观察到应答。
如图5B所示，在TNBC患者中观察到稳定的疾病、部分应答(PR)和完全应答(CR)。在测试为野生型tBRCA1/2且PD-L1阴性的患者中观察到应答。
结论
在每个21天周期的第1天，与200mg IV派姆单抗组合，尼拉帕尼的推荐2期剂量被确立为每天一次200mg口服尼拉帕尼(在没有显著血液毒性的患者中在周期2后增加到300mg)。另外，没有识别出新的安全信号。
总之，在卵巢癌和三阴性乳腺癌中的BRCA野生型和PD-L1阴性肿瘤患者中观察到治疗应答。这些发现支持了尼拉帕尼和派姆单抗作为组合疗法在对抗PD-1疗法敏感的其它肿瘤中的适用性。
实施例4-TOPACIO临床剂量-发现组合研究中的随访发现
以下实施例描述了来自上述临床研究的1期和2期(TOPACIO；NCT02657889)的随访发现，所述研究设计用于评价在卵巢癌(OC)患者中用尼拉帕尼和抗PD-1剂(派姆单抗)的组合治疗。
临床研究目标
如实施例3中所述，该临床研究的1期的主要目的是评价用尼拉帕尼和抗PD-1剂的组合治疗的剂量限制毒性(DLT)，并建立与抗PD-1剂一起施用的尼拉帕尼的推荐2期剂量(RP2D)。2期的目的是评估用尼瑞帕利和抗PD-1剂联合治疗患有复发性铂抗性OC的患者的临床活性。第2期的次要目的包括评估患者的铂应答状态和对组合治疗的应答持续时间。
方法
纳入标准
为了符合本研究的条件，卵巢癌患者按照以下标准进行试验。对于1期和2期群体，包括患有上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，其被认为具有铂抗性疾病并且由于一线基于铂的疗法而经历持续至少六个月的应答。包括接受多达五行细胞毒性治疗的患者。
研究的其它关键入选标准包括RECIST v1.1的可测量损伤和0或1的东部肿瘤学合作组织(ECOG)表现评分。
排除标准
患有原发性铂难治性OC的患者，例如在一线铂治疗时或30天内的进行性疾病，被排除在研究之外。另外，接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或已知PARP抑制剂的在先治疗的患者不适合参与该研究。
临床研究设计
如实施例3所述，以6+6剂量递增设计评价剂量限制毒性(DLT)(图3)。推荐的2期剂量(RP2D)基于以下确定：第一和后续治疗周期中的DLT速率、非DLT不良事件(AE)的速率、剂量改变、药物动力学、尼瑞帕米剂量强度和临床功效的征兆。如实施例3所述，RP2D测定为口服每天200mg尼拉帕尼，在每个21天周期的第1天为派姆单抗200mg IV。使用无数遗传学研究同源重组缺陷分析来评估肿瘤BRCA(tBRCA)突变状态。使用下列染色体标记评价同源重组缺陷(HRD)状态：LOH(杂合性缺失)、LST(大规模状态转变)和TAI(端粒等位基因不平衡)。评价PD-L1表达，使用PD-L1 IHC22C3 PharmDx(Agilent，Carpinteria，CA，USA)的研究版，通过免疫组织化学(IHC)使用1％临时截断值测定PD-L1状态。“组合阳性分数”定义为相对于肿瘤细胞总数的染色肿瘤和免疫细胞的数目。
在第2阶段，使用RP2D以每天口服200mg尼拉帕尼和在每个21天周期的第1天静脉内(IV)200mg派姆单抗评估OC患者。该研究中途进行修正以允许在不具有显著血液学毒性的患者中2个周期后尼拉帕尼增加至300mg。研究中的评估时间表如下。第一次扫描在九周(±7天)进行。如果进行性疾病明显，则四周后进行确证扫描。每九周和在进展时进行随后的扫描。如果观察到完全应答(CR)或部分应答(PR)，则通过重复成像来确认应答。在OC患者的2期期间建立生物标记谱，包括tBRCA、HRD和PD-L1的状态。
结果
患者1期和2期
十四个OC患者参加研究的1期，并对9名患者进行评价。在数据收集时，53名OC患者入选2期，并且功效群体包括接受其第9周扫描的患者(N＝51)。1期和2期组合的患者人口统计学和基线特征示于表8中。
表8：1期和2期患者人口统计学和基线特征。
Figure BDA0002355020840000761
OC患者的最常见的现有治疗是基于铂的疗法(98％的患者接受)和紫杉醇(97％的患者接受)。对于1期和2期的组合，患者的中位年龄为约60岁。先前化疗管线的中值数目为2，其中18％的患者接受一条先前化疗的管线，37％的患者接受两条先前化疗的管线，且45％的患者接受至少三条先前化疗的管线(表8)。关于ECOG表现状态，大约71％的1期和2期患者具有0分，而大约29％的患者具有1分。
另外，评估了1期和2期患者的铂应答状态(图6)。发现48％的1期和2期患者是铂抗性的，具有距先前基于铂的疗法的最后(最近)的管线小于6个月的无铂间隔(PFI)，并且在该期间内显示肿瘤进展。发现29％的患者是铂难治的，具有来自先前基于铂的治疗的最后(最近)管线的少于30天的PFI，并且在该期间内显示肿瘤进展。发现23％的患者是铂不合格的，从先前基于铂的疗法的最后(最近)管线具有至少6个月的无铂间隔(PFI)，但由于其它原因将其从铂治疗中除去。
评价1期和2期患者组合的生物标记谱，结果示于表9中。
表9：生物标志物状态
Figure BDA0002355020840000772
在N＝60名患者中评价的生物标志物状态。两个BRCA野生型患者的功效不能评价。
发现大约73％的1期和2期患者具有BRCA1/2野生型肿瘤，而18％的患者具有在BRCA1或BRCA1中有突变的肿瘤(表9)。发现大约50％的1期和2期患者是HRD阴性的，表明野生型状态，而35％的患者是HRD阳性的，表明同源重组缺陷。发现大约53％的1期和2期患者具有PD-L1阳性肿瘤，而34％的患者具有PD-L1阴性肿瘤。
对于1期和2期，也报道了至少10％的患者中发生的治疗-紧急不良事件(TEAE)(表10)。发现任何级别的最常见的TEAE是疲劳(1期和2期患者的45％)，随后是恶心(42％的患者)。据报道，最常见的TEAE3级或更高级是贫血事件(1期和2期患者的19％)，随后是血小板减少事件(15％的患者)。(85.7％)。
表10：1期和2期在≥10％的患者中TEAE
Figure BDA0002355020840000782
1贫血事件：贫血和血红蛋白计数减少
2血栓性细胞减少事件：血小板减少和血小板数量减少
3中性白细胞减少事件：中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性败血症和中性粒细胞计数减少
患者应答
在数据收集时，1期和2期患者的联合治疗的功效如表11所示，发现包括显示完全应答(CR)或部分应答(PR)的患者在内的目标应答率(ORR)为25％。考虑到患者表现出部分应答、完全应答或稳定的疾病，确定总疾病控制率为68％。如图7所示，在数据收集时，大约33％的1期和2期患者总体上保持组合治疗，18％的患者接受至少六个月的治疗。此外，在数据收集时，显示部分或完全应答的1期和2期患者的约60％(9/15)保持在组合治疗。在1期和2期患者中，应答的中值持续时间为约9.3个月，并且无进展存活中值为约3.5个月(数据未显示)。
表11：1期和2期患者的组合治疗的功效。
Figure BDA0002355020840000791
另外，评价了具有特定生物标志物状态的1期和2期患者中组合治疗的功效，结果示于表12中。
表12：在具有特定生物标志物状态的患者中的治疗功效。
Figure BDA0002355020840000792
1包括tBRCA-突变基因型
在1期和2期患者中观察到应答，而不考虑tBRCA和HRD生物标志物状态以及铂应答性(图8和表12)。通常，BRCA野生型肿瘤患者的客观应答率(ORR)为23％，疾病控制率为66％。发现HRD阴性的患者的ORR为24％，DCR为61％。
在组合的铂抗性和铂难治性群体中的更接近的评价表明，具有BRCA野生型肿瘤的患者显示26％的ORR和68％的DCR，而具有HRD阴性状态的患者发现分别具有29％和63％的ORR和DCR。
单独分析铂抗性群体揭示患者具有24％的ORR和72％的DCR，而与生物标记状态无关(图9)。此外，具有BRCA野生型肿瘤的铂抗性患者具有29％的ORR和76％的DCR。同样，发现HRD阴性的铂抗性患者的ORR和DCR分别为31％和69％。从数据收集的时间起，显示部分或完全应答的约57％的铂抗性1期和2期患者保持在组合治疗下。
在铂难治性的群体中，患者具有24％的ORR和59％的DCR，而与生物标志物状态无关(图10)。发现大约12％的铂难治性患者具有BRCA1或BRCA2突变的肿瘤。最后，65％的铂难治性患者接受至少三个先前治疗管线，且约35％的铂难治性患者接受组合治疗至少六个月。
结论
在每个21天周期的第1天，尼拉帕尼的推荐2期剂量被确定为200mg口服尼拉帕尼，每天一次，与200mg IV派姆单抗组合。确定在没有显著血液毒性的患者中，在第2周期后尼拉帕尼剂量可任选地增加至300mg。另外，没有识别出新的安全信号。
总之，在接受尼拉帕尼和派姆单抗的组合治疗的卵巢癌患者中观察到持久的肿瘤消退和稳定，而不考虑BRCA突变或PD-L1水平。无论生物标志物状态如何，尼拉帕尼和派姆单抗的组合在铂抗性或铂难治性患者中的功效表明该组合对难以治疗的患者提供益处。此外，尼拉帕尼和PD-1抑制剂的组合提供了化疗的可能替代方案，因为已经观察到延长的治疗持续时间(高达至少18个月)。1期和2期数据证明了尼拉帕尼和PD-1抑制剂的组合对该高需求且未满足需求的患者群体的益处。
实施例5-TOPACIO临床剂量-发现组合研究中对患有晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的患者的随访发现
以下实施例描述了来自上述临床研究的1期和2期(TOPACIO；NCT02657889)的随访发现，所述研究设计用于评估晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者中用尼拉帕尼和抗PD-1剂(派姆单抗)的组合治疗。
临床研究目标
如实施例3中所述，该临床研究的1期的主要目的是评价用尼拉帕尼和抗PD-1剂的组合治疗的剂量限制毒性(DLT)，并建立与抗PD-1剂一起施用的尼拉帕尼的推荐2期剂量(RP2D)。阶段2的目的是评估用尼拉帕尼和抗PD-1剂联合治疗晚期或转移性TNBC患者的临床活性。阶段2的次要目的包括评价对组合治疗的应答持续时间。还评价了接受联合治疗的晚期或转移性TNBC患者的无进展存活。
方法
纳入标准
为了符合本研究的条件，TNBC患者的标准如下。包括雌激素受体表达阴性(＜1％细胞)、孕酮受体表达阴性(＜1％细胞)和HER2阴性(即TNBC)的晚期或转移性乳腺癌患者。另外，包括在新辅助和/或辅助疗法之后显示疾病复发或进展的患者。在试验的2期最多允许两条先前的细胞毒性治疗线。辅助和/或新辅助疗法不在治疗线的数目中计数。如果先前在转移情况下接受铂化疗的患者在最后一次铂给药当天或之后八周内没有进展，则允许他们加入研究。
排除标准
接受了抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或已知PARP抑制剂的在先治疗的晚期或转移性TNBC患者不适合参与该研究。
临床研究设计
如实施例3所述，以6+6剂量递增设计评价剂量限制毒性(DLT)(图3)。推荐的2期剂量(RP2D)基于以下确定：第一和后续治疗周期中的DLT速率、非DLT不良事件(AE)的速率、剂量改变、药物动力学、尼拉帕尼剂量强度和临床功效的征兆。如实施例3中所述，在每个21天周期的第1天，RP2D测定为每天口服200mg尼拉帕尼与派姆单抗200mg IV组合。使用无数遗传学研究同源重组缺陷分析来评估肿瘤BRCA(tBRCA)突变状态。使用下列染色体标记评价同源重组缺陷(HRD)状态：LOH(杂合性缺失)、LST(大规模状态转变)和TAI(端粒等位基因不平衡)。评价PD-L1表达，使用PD-L1 IHC22C3 PharmDx
(Agilent，Carpinteria，CA，USA)的研究版，通过免疫组织化学(IHC)使用1％临时截断值测定PD-L1状态。“组合阳性分数“”定义为相对于肿瘤细胞总数的染色肿瘤和免疫细胞的数目。
在第2期中，在每个21天周期的第1天，使用每天口服200mg尼拉帕尼的RP2D与200mg静脉内(IV)派姆单抗的组合评价TNBC患者。该研究中途进行修正以允许在不具有显著血液学毒性的患者中2个周期后尼拉帕尼增加至300mg。研究中的评估时间表如下。第一次扫描在第一次剂量治疗日起九周(±7天)进行。如果进行性疾病是明显的，则可以在四周后进行确证扫描。在第一年每九周和其后每十二周，以及在进展时进行随后的扫描。如果观察到完全应答(CR)或部分应答(PR)，则通过重复成像来确认应答。在TNBC患者的2期建立生物标记谱，包括tBRCA、HRD和PD-L1状态。功效群体包括接受任何量的研究药物的患者，所述研究药物进行至少一次可评价的基线后肿瘤扫描。
结论
在每个21天周期的第1天，尼拉帕尼的推荐2期剂量被确定为200mg口服尼拉帕尼，每天一次，与200mg IV派姆单抗组合。确定在没有显著血液毒性的患者中，在第2周期后尼拉帕尼剂量可任选地增加至300mg。另外，没有识别出新的安全信号。
总之，在接受尼拉帕尼和派姆单抗的组合治疗的晚期或转移性TNBC患者中观察到持久的肿瘤消退和稳定，而不考虑BRCA突变、PD-L1水平或先前的铂暴露。在具有tBRCA突变的TNBC患者中观察到最高的客观应答率，包括完全或部分应答，以及无进展存活。无论生物标志物状态如何，尼拉帕尼和派姆单抗的组合在铂抗性或铂难治性患者中的功效表明该组合对难以治疗的患者提供益处。此外，尼拉帕尼和派姆单抗的组合提供了化疗的可能替代方案，因为已经观察到延长的治疗持续时间(长达至少12个月)。1期和2期数据证明了尼拉帕尼和PD-1抑制剂的组合对这种高度未满足的需要的患者群体的益处。
等价方案
除非明确指出相反，否则如本文在说明书和权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”应该理解为包括复数指示物。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于给定产物或过程中、用于给定产物或过程中、或者以其它方式与给定产物或过程相关，则包括组中一个或多个成员之间的“或”的声明或描述视为满足的，除非另有相反说明或从上下文中显而易见。本发明包括这样的实施例，其中组中的一个确切成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。本发明还包括这样的实施例，其中多于一个组成员或全部组成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。此外，应当理解，本发明包括涵盖所有的变型、组合和取代，其中来自一条或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、子句、描述性用语被引入从属于同一基础权利要求的另一个权利要求(或者相关的任何其他权利要求)中，除非另外指出或除非对于本领域普通技术人员来说明显会引起矛盾或不一致。当元素呈现为列表时(例如，以马库什组或类似格式)，应理解还公开了元素的每个子组，并且可从组中去除任何元素。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包含特定的要素、特征等时，本发明的某些实施例或本发明的方面由此类要素、特征等组成或基本上由它们组成。为了简化的目的，这些实施例并不是在每种情况下都明确用本文陈述的那么多用词来具体描述。应当理解，本发明的任何实施例或方面可明确地从权利要求排除，不管在说明书中是否描述了此类具体排除。描述本发明的背景并提供关于其实践的另外细节的本文引用的出版物、网站和其它参考材料在此以引用的方式并入。
序列表
<110> BOBILEV, Dmitri
DEZUBE, Bruce
SUN, Peng
FERGUSON, Andrew R.
<120> 用于治疗癌症的组合疗法
<130> 75782-20001.40
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 62/648,327
<151> 2018-03-26
<150> US 62/646,332
<151> 2018-03-21
<150> US 62/634,789
<151> 2018-02-23
<150> US 62/556,255
<151> 2017-09-08
<150> US 62/508,359
<151> 2017-05-18
<150> US 62/503,879
<151> 2017-05-09
<160> 10
<170> 用于Windows4.0版本的FastSEQ
<210> 1
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 3
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 4
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<212> PRT
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<223> 合成的构建体
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<220>
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<400> 6
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<212> PRT
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<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 10
Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5

Claims (208)

1.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症是铂抗性的并且所述受试者是BRCA阴性，所述方法包括向受试者施用抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的疗法(“抗PD-1疗法”)和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的疗法(“抗PARP疗法”)中的一种或两种，以使所述受试者接受用这两种疗法的治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者是tBRCA阴性。
4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是妇科癌症或乳腺癌。
5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-L1阴性。
7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗-PD-1疗法包括施用抑制PD-1信号传导的药剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-1抗体药剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗PD-1抗体药剂是选自下组的抗体：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗或其衍生物。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1疗法包括施用抗PD-L1/L2药剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗PD-L1/L2药剂是抗PD-L1抗体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体药剂是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1millamolecule或其衍生物。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PARP疗法包括施用抑制PARP的药剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自：ABT-767、AZD2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是小分子。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自：尼拉帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼，或其盐或衍生物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是尼拉帕尼或其盐或衍生物。
21.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中根据包括至少一个2-12周治疗周期的方案施用所述抗PD-1疗法和所述抗PARP疗法。
22.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中在21天的重复周期中施用所述抗PD-1疗法和所述抗PARP疗法。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中在第一周期的第一天施用所述抗PD-1疗法。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在随后周期的第一天施用所述抗PD-1疗法。
25.根据权利要求23所述的方法，其中在随后周期的第一天之前或之后的一天至三天之间施用所述抗PD-1疗法。
26.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1疗法以相当于200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用。
27.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1疗法在静脉内施用。
28.根据权利要求21和23-25中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1疗法以相当于3mg/kg或240mg纳武单抗的剂量施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述抗PD-1疗法在约60分钟内静脉内施用。
30.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PARP疗法以小于FDA批准的剂量施用。
31.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PARP疗法以相当于200mg尼拉帕尼的剂量每天施用一次。
32.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PARP疗法口服施用。
33.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中已证明所述治疗在一定百分比的患者中实现临床益处。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述临床益处是病情稳定(“SD”)、部分应答(“PR”)和/或完全应答(“CR”)。
35.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是铂难治性的。
36.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者先前已经用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者已经用一或两种管线的先前疗法治疗。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。
41.根据权利要求38的方法，其中所述受试者已经用两种管线的先前疗法治疗。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述先前疗法是细胞毒性疗法。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的三十天内进展。
45.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1疗法和抗PARP疗法两者。
46.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂中的一种或两种，以使所述受试者接受使用两者的治疗，
其中所述抑制PARP的药剂以小于FDA批准的剂量的剂量施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂以相当于每日200mg的尼拉帕利施用。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂的剂量口服施用。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂为小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。
51.根据权利要求46-50中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是小分子。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自：尼拉帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼，或其盐或衍生物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是尼拉帕尼或其盐或衍生物。
54.根据权利要求46-53中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
55.根据权利要求46-54中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-1抗体药剂。
56.根据权利要求46-55中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是选自以下的抗PD-1抗体药剂：BGB-A317、BI754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述抗PD-1抗体为派姆单抗或其衍生物。
58.根据权利要求46-54中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂为抗PD-L1/L2药剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述抗PD-L1/L2药剂为抗PD-L1抗体药剂。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂为选自下组的抗PD-L1抗体药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。
61.根据权利要求46-60中任一项所述的方法，其中根据包括至少一个2-12周治疗周期的方案施用所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂。
62.根据权利要求46-61中任一项所述的方法，其中在21天的重复周期中施用所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中在第一周期的第一天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中在随后周期的第一天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
65.根据权利要求63所述的方法，其中在随后周期的第一天之前或之后的一至三天之间施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
66.根据权利要求46-65中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂以相当于200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用。
67.根据权利要求66所述的方法，其中抑制PD-1信号传导的药剂在约30分钟内静脉内施用。
68.根据权利要求46-65中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂以相当于3mg/kg或240mg纳武单抗的剂量施用。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂在约60分钟内静脉内施用。
70.根据权利要求21-45和61-69中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是至少2周、至少3周或至少4周。
71.根据权利要求21-45和61-70中任一项所述的方法，其中所述方案包括至少3个治疗周期。
72.根据权利要求21-45和61-70中任一项所述的方法，其中对于在一个或多个周期期间进行的所有实验室，如果所述受试者的血红蛋白≥9g/dL、血小板≥100,000/μL和嗜中性粒细胞≥1500/μL，则所述抑制PARP的药剂的剂量增加。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在两个周期之后所述抑制PARP的药剂的剂量增加。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂以相当于300mg的尼拉帕尼的增加的剂量施用。
75.根据权利要求45-74中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的癌症：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、肛殖区鳞状细胞癌、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤和血液学癌症。
76.根据权利要求46-75中任一项所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
77.根据权利要求46-76中任一项所述的方法，其中所述癌症是铂抗性的。
78.根据权利要求46-76中任一项所述的方法，其中所述癌症是铂难治的。
79.根据权利要求46-78中任一项所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。
81.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述受试者是tBRCA阴性。
82.根据权利要求46-81中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-L1阴性。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性且所述癌症是PD-L1阴性。
84.根据权利要求46-83中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述受试者先前已经用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。
86.根据权利要求84或85所述的方法，其中所述受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经用一或两种管线的先前疗法治疗。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经用两种管线的先前疗法治疗。
90.根据权利要求86-89中任一项所述的方法，其中所述先前疗法是细胞毒性疗法。
91.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。
92.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种基于铂的先前疗法的三十天内进展。
93.根据权利要求46-92中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂两者。
94.一种治疗复发性癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用程序性死亡-1蛋白(PD-1)抗体药剂和尼拉帕尼中的一种或两种，以使所述受试者接受用两者的治疗，
其中所述癌症是妇科癌症或乳腺癌，并且其中所述治疗已被证明在一定百分比的患者中实现临床益处，其中所述临床益处是或包括病情稳定(“SD”)、部分应答(“PR”)和/或完全应答(“CR”)。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
96.根据权利要求94或95所述的方法，其中所述癌症是铂抗性的。
97.根据权利要求94或95所述的方法，其中所述癌症是铂难治性的。
98.根据权利要求94-97中任一项所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。
100.根据权利要求98或99所述的方法，其中所述受试者是tBRCA阴性。
101.根据权利要求94-100中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-L1阴性。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性并且所述癌症是PD-L1阴性。
103.根据权利要求94-102中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括施用将PD-1抗体药剂递送至已经接受或将接受尼拉帕尼的受试者的组合物。
104.根据权利要求103所述的方法，其中施用步骤包括施用将尼拉帕尼递送至已经接受或将接受PD-1抗体药剂的受试者的组合物。
105.根据权利要求94-104中任一项所述的方法，其中所述百分比为至少10％。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述临床益处是或包括SD，且至少10％的患者实现SD。
107.根据权利要求105所述的方法，其中所述临床益处是或包括PR，至少10％的患者实现至少所述PR。
108.根据权利要求105所述的方法，其中所述临床益处是或包括CR，至少10％的患者实现至少所述CR。
109.根据权利要求94-104中任一项所述的方法，其中所述百分比为至少20％。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述临床益处是或包括SD，且至少20％的患者实现SD。
111.根据权利要求109所述的方法，其中至少20％的患者实现至少PR。
112.根据权利要求94-111中任一项所述的方法，其中所述临床益处根据实体瘤中的应答评价标准(RECIST)来确定。
113.根据权利要求94-112中任一项所述的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用PD-1抗体药剂和尼拉帕尼两者。
114.一种治疗复发性妇科癌症或乳腺癌的方法，所述方法包括：向受试者施用程序性死亡-1蛋白(PD-1)抗体药剂和尼拉帕尼中的一种或两种，以使所述受试者接受用两者的治疗，其中已证明所述治疗实现至少30％的总应答率。
115.根据权利要求114所述的方法，其中该应答至少评估为SD。
116.根据权利要求114所述的方法，其中所述应答评估为血清CA-125浓度的降低。
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法，其中所述复发性癌症选自卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述复发性癌症是高级别浆液性癌症或具有高级别主要浆液性组织学的复发性癌症。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中所述复发性癌症在治疗开始时是铂抗性的。
120.根据权利要求117或118所述的方法，其中所述复发性癌症在治疗开始时是铂难治的。
121.根据权利要求117-120中任一项所述的方法，其中所述受试者先前经历对基于铂的疗法的应答，该疗法持续至少6个月。
122.根据权利要求117所述的方法，其中所述复发性癌症是卵巢癌。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述卵巢癌是高级别浆液性卵巢癌或具有高级别主要浆液性组织学的卵巢癌。
124.根据权利要求122或123所述的方法，其中所述卵巢癌在治疗开始时是铂抗性的。
125.根据权利要求122或123所述的方法，其中所述卵巢癌在治疗开始时是铂难治的。
126.根据权利要求117所述的方法，其中所述复发性癌症是三阴性乳腺癌。
127.根据权利要求46-126中任一项所述的方法，其中所述受试者具有BRCA1和/或BRCA2中的至少一个突变。
128.根据权利要求46-126中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于不存在BRCA1和BRCA2中的突变。
129.根据权利要求114-126中任一项所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。
131.根据权利要求129或130所述的方法，其中所述受试者是tBRCA阴性。
132.根据权利要求114-131中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-L1阴性。
133.根据权利要求132所述的方法，其中所述受试者是BRCA阴性并且所述癌症是PD-L1阴性。
134.根据权利要求114-133中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用PD-1抗体药剂和尼拉帕尼两者。
135.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，
其中所述受试者是BRCA阴性，并且所述癌症是PD-L1阴性。
136.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，
其中所述药剂独立于DNA修复状态，任选地独立于BRCA状态施用于所述受试者。
137.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，
其中在确定所述受试者的DNA修复状态或所述受试者的BRCA状态之前开始向所述受试者施用所述药剂。
138.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，
其中在没有确定所述受试者的DNA修复状态或所述受试者的BRCA状态的情况下开始向所述受试者施用所述药剂。
139.根据权利要求135-138中任一项所述的方法，其中所述受试者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。
140.根据权利要求135-139中任一项所述的方法，其中所述受试者是tBRCA阴性。
141.根据权利要求135-140中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂口服施用。
142.根据权利要求135-141中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂为小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
143.根据权利要求135-142中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自下组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40偶联物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、芦卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699,PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。
144.根据权利要求135-143中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂为小分子。
145.根据权利要求144所述的方法，其中，所述抑制PARP的药剂选自下组：尼拉帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼，或其盐或衍生物。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂为尼拉帕尼，或其盐或衍生物。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述尼拉帕尼或其盐或衍生物以相当于每日200mg或300mg的尼拉帕尼的剂量施用。
148.根据权利要求135-147中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
149.根据权利要求135-148中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-1抗体药剂。
150.根据权利要求135-149中任一项的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是选自以下的抗PD-1抗体药剂：BGB-A317、BI754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。
151.根据权利要求149或150所述的方法，其中所述抗PD-1抗体药剂是派姆单抗或其衍生物。
152.根据权利要求135-148中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗PD-L1/L2药剂。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述抗PD-L1/L2药剂为抗PD-L1抗体药剂。
154.根据权利要求152或153所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂为选自下组的抗PD-L1抗体药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。
155.根据权利要求135-154中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂根据包括至少一个2-12周治疗周期的方案施用。
156.根据权利要求135-155中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂以21天的重复周期施用。
157.根据权利要求155或156所述的方法，其中在第一周期的第一天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
158.根据权利要求157所述的方法，其中在随后周期的第一天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
159.根据权利要求157所述的方法，其中在随后周期的第一天之前或之后的一天至三天之间施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。
160.根据权利要求135-159中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂以相当于200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂在约30分钟内静脉内施用。
162.根据权利要求135-159中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂以相当于3mg/kg或240mg纳武单抗的剂量施用。
163.根据权利要求161所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂在约60分钟内静脉内施用。
164.根据权利要求155-163中任一项所述的方法，其中所述治疗周期为至少2周、至少3周或至少4周。
165.根据权利要求155-164中任一项所述的方法，其中所述方案包括至少3个治疗周期。
166.根据权利要求155-165中任一项所述的方法，其中对于在一个或多个周期期间进行的所有实验室，如果所述受试者的血红蛋白≥9g/dL、血小板≥100,000/μL和嗜中性粒细胞≥1500/μL，则所述抑制PARP的药剂的剂量增加。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂的剂量在两个周期后增加。
168.根据权利要求166所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂以相当于300mg的尼拉帕尼的增加的剂量施用。
169.根据权利要求135-168中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、肛殖区鳞状细胞癌、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤和血液学癌症。
170.根据权利要求135-169中任一项所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
171.根据权利要求135-170中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性癌症。
172.根据权利要求135-171中任一项所述的方法，其中所述癌症是铂抗性的。
173.根据权利要求135-171中任一项所述的方法，其中所述癌症是铂难治性的。
174.根据权利要求135-173中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用一种或多种不同的癌症治疗模态治疗。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述受试者先前已用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。
176.根据权利要求174或175所述的方法，其中所述受试者已经用一、二、三、四或五种管线的先前疗法治疗。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述受试者已经用一或两种管线的先前疗法治疗。
178.根据权利要求176所述的方法，其中所述受试者已经用一种管线的先前疗法治疗。
179.根据权利要求176所述的方法，其中所述受试者已经用两种管线的先前疗法治疗。
180.根据权利要求176-179中任一项所述的方法，其中所述先前疗法是细胞毒性疗法。
181.根据权利要求176所述的方法，其中所述受试者已用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的六个月内进展。
182.根据权利要求176所述的方法，其中所述受试者已用至少两种管线的基于铂的先前疗法治疗，其中所述癌症在最后一种管线的基于铂的先前疗法的三十天内进展。
183.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
184.根据权利要求1-3、6-74、77-93、135-168和171-183中任一项所述的方法，其中所述癌症是：
i)与高肿瘤突变负荷(TMB)相关的癌症；
ii)微卫星稳定(MSS)的癌症，
iii)以微卫星不稳定性为特征的癌症，
iv)具有高微卫星不稳定性状态(MSI-H)的癌症，
v)具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)的癌症，
vi)与高TMB和MSI-H相关的癌症，
vii)与高TMB和MSI-L或MSS相关的癌症，
viii)具有缺陷DNA错配修复系统的癌症，
ix)具有DNA错配修复基因缺陷的癌症，
x)高突变的癌症，
xi)包含聚合酶δ(POLD)突变的癌症，
xii)包含聚合酶ε(POLE)突变的癌症，
xiii)具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征的癌症；
xiv)腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)，或Ewing氏肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、骨肉瘤或Wilms肿瘤；或
xv)xiv)的癌症，其中所述癌症是MSS或MSI-L，特征在于微卫星不稳定性，是MSI-H，具有高TMB，具有高TMB且是MSS或MSI-L，具有高TMB且是MSI-H，具有缺陷DNA错配修复系统，在DNA错配修复基因中具有缺陷，是高突变的癌症，是HRD或HRR癌症，包含聚合酶δ(POLD)中的突变，或包含聚合酶ε(POLE)中的突变。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或梅克尔细胞癌。
186.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。
187.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失的癌症。
188.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌，任选地为MSI-H或MSS/MSI-L子宫内膜癌。
189.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是包含POLE或POLD中的突变的MSI-H癌症，任选地，包含POLE或POLD中的突变的MSI-H非子宫内膜癌。
190.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌，任选地为三阴性乳腺癌(TNBC)。
191.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌，任选地为上皮性卵巢癌。
192.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是肺癌，任选地为非小细胞肺癌。
193.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
194.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
195.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌或外阴鳞状细胞癌。
196.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是急性髓细胞性白血病。
197.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是急性成淋巴细胞性白血病。
198.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。
199.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是霍奇金氏淋巴瘤。
200.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。
201.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是CNS肿瘤。
202.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)。
203.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是Ewing氏肉瘤。
204.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是胚胎性横纹肌肉瘤。
205.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是骨肉瘤。
206.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是Wilms肿瘤。
207.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是软组织肉瘤。
208.根据权利要求184所述的方法，其中所述癌症是平滑肌肉瘤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022188832A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 中山康方生物医药有限公司 含有抗pd-1-抗vegfa双特异性抗体的药物组合及其用途
US11622961B2 (en) 2017-05-18 2023-04-11 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11661453B2 (en) 2017-09-30 2023-05-30 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer with niraparib and PD-1 inhibitors
US11801240B2 (en) 2017-10-06 2023-10-31 Tesaro, Inc. Combination therapies and uses thereof

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
MX2019011496A (es) 2017-03-27 2020-01-23 Tesaro Inc Composiciones de niraparib.
IL270068B (en) 2017-04-24 2022-06-01 Tesaro Inc Manufacturing methods of Niraprib
AU2018341479B2 (en) 2017-09-26 2022-02-17 Tesaro, Inc. Niraparib formulations
TW201938165A (zh) * 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
WO2022271547A1 (en) 2021-06-21 2022-12-29 Tesaro, Inc. Combination treatment of cancer with a parp inhibitor and a lipophilic statin
WO2023159066A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tesaro, Inc. Use of niraparib for the treatment of brain cancer

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153383A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bipar Science, Inc. Methods of treating platinum-resistant recurrent ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with an anti-metabolite and a platinum compound
WO2015086473A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
CN105960415A (zh) * 2014-02-04 2016-09-21 辉瑞大药厂 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和vegfr抑制剂的组合
US20160296633A1 (en) * 2013-07-23 2016-10-13 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
CN106132439A (zh) * 2014-03-31 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法
US20170000885A1 (en) * 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586125A (en) * 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
JP6663350B2 (ja) * 2014-01-16 2020-03-11 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド ヘテロ接合性の喪失を示す乳癌または卵巣癌の患者を治療するためのｐａｒｐ阻害剤の使用
US20150344968A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Methods for determining parp inhibitor and platinum resistance in cancer therapy
EP3288982A1 (en) * 2015-04-28 2018-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
CN107735104B (zh) * 2015-06-25 2022-05-03 免疫医疗公司 组合抗hla-dr抗体或抗trop-2抗体与微管抑制剂、parp抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或磷酸肌醇3-激酶抑制剂使癌症治疗结果显著改善
PT3337467T (pt) * 2015-08-20 2021-01-25 Ipsen Biopharm Ltd Terapia de combinação utilizando irinotecano lipossomal e um inibidor parp para tratamento do cancro
WO2018005818A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Tesaro, Inc. Methods of treating ovarian cancer
US20220135670A1 (en) * 2017-04-27 2022-05-05 Tesaro, Inc. Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153383A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bipar Science, Inc. Methods of treating platinum-resistant recurrent ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with an anti-metabolite and a platinum compound
US20160296633A1 (en) * 2013-07-23 2016-10-13 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
WO2015086473A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
CN105960415A (zh) * 2014-02-04 2016-09-21 辉瑞大药厂 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和vegfr抑制剂的组合
CN106132439A (zh) * 2014-03-31 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法
US20170000885A1 (en) * 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAURAV GOYAL等: "Hereditary cancer syndromes utilizing DNA repair deficiency as therapeutic target", 《FAMILIAL CANCER》 *
PANAGIOTIS KONSTANTINOPOULOS等: "Phase I/II study of niraparib plus pembrolizumab in patients with triple-negative breast cancer or recurrent ovarian cancer (KEYNOTE-162).", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》 *
SURABHI DANGI-GARIMELLA: "New PARP Inhibitor, Niraparib, Approved as Maintenance Therapy for Ovarian and Other Cancers", 《HTTPS://WWW.AJMC.COM/VIEW/NEW-PARP-INHIBITOR-NIRAPARIB-APPROVED-AS-MAINTENANCE-THERAPY-FOR-OVARIAN-AND-OTHER-CANCERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11622961B2 (en) 2017-05-18 2023-04-11 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11661453B2 (en) 2017-09-30 2023-05-30 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer with niraparib and PD-1 inhibitors
US11801240B2 (en) 2017-10-06 2023-10-31 Tesaro, Inc. Combination therapies and uses thereof
WO2022188832A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 中山康方生物医药有限公司 含有抗pd-1-抗vegfa双特异性抗体的药物组合及其用途

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