TW201922288A

TW201922288A - Parp抑制劑及pd-1軸結合拮抗劑之組合

Info

Publication number: TW201922288A
Application number: TW107135947A
Authority: TW
Inventors: 漢斯金約翰安德魯布雷克; 克里斯多夫漢理克包緒夫; 羅山諾希薩瑞; 迪米里瑟吉安東尼努坦; 羅斯安東尼史都爾; 法比恩佐仁
Original assignee: 德商馬克專利公司; 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2017-10-13
Filing date: 2018-10-12
Publication date: 2019-06-16
Also published as: RU2020113246A3; CN111225685A; KR20200071097A; IL273994A; WO2019075032A1; CA3078806A1; RU2020113246A; US20200254091A1; MX2020003361A; BR112020006371A2; EP3694551A1; JP2020536887A; AU2018347331A1

Abstract

本發明係關於一種藉由向有需要之患者投與PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合來治療癌症之方法。

Description

PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合

本發明係關於適用於治療癌症之組合療法。特定言之，本發明係關於藉由投與PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合來治療癌症之方法。亦描述本發明組合之醫藥用途。

PD-L1在許多癌症中過度表現且通常預後不佳(Okazaki T等人, Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH等人, Cancer Res 2006, 66(7):3381)。有趣地，與正常組織及末梢血液中之T淋巴球相比，大部分腫瘤浸潤性T淋巴球主要表現PD-1。腫瘤反應性T細胞上之PD-1可有助於受損抗腫瘤免疫反應(Ahmadzadeh等人, Blood 2009 1 14(8): 1537)。此可歸因於使用由表現PD-L1之腫瘤細胞介導之PD-L1信號傳遞，該等腫瘤細胞與表現PD-1之T細胞相互作用，導致T細胞活化減弱及逃避免疫監視(Sharpe等人, Nat Rev 2002)(Keir ME等人, 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互相用可促進CD8+ T細胞介導之腫瘤殺死。

PD-1軸信號傳遞經由其直接配位體(例如，PD-L1、PD-L2)之抑制已提出作為一種增強用於治療癌症之T細胞免疫性(例如，腫瘤免疫性)之方式。另外，已藉由抑制PD-L1與結合搭配物B7-1之結合觀測到T細胞免疫性之類似增強。最佳治療性治療可組合阻斷PD-1受體/配位體與其他抗癌劑之相互作用。仍需要用於治療、穩定、預防及/或延緩不同癌症之發展的此類最佳療法。

阿維魯單抗(Avelumab)為針對經程式化之死亡配位體1 (programmed death-ligand 1，PD-L1)之人類免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G1單株抗體(monoclonal antibody，mAb)。阿維魯單抗選擇性地結合至PD-L1且競爭性地阻斷其與經程式化之死亡受體1 (programmed death receptor 1，PD-1)之相互作用，由此干擾此關鍵免疫檢查點抑制路徑。阿維魯單抗為抗PD-L1單株抗體MSB0010718C之國際非專利名稱(International Nonproprietary Name，INN)且已由WO2013079174 (在其中其稱為A09-246-2)中之其全長重鏈及輕鏈序列描述。C端離胺酸在其重鏈中之糖基化及截斷描述於歐洲專利申請案第15198233.7號中。

在2017年3月，阿維魯單抗得到美國(the United States，US)食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)的加速批准作為轉移性梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)之第一治療。在2017年5月，阿維魯單抗得到US FDA的加速批准以用於治療患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌(urothelial cancer，UC)之患者，在含鉑化學療法期間或之後或在含新輔助或輔助鉑化學療法之12個月內有疾病進展。當前正在研究阿維魯單抗在患有局部晚期或轉移性實體腫瘤及不同血液惡性病之患者中作為單一藥劑及與其他抗癌療法組合。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與細胞中DNA修復之天然存在之過程。已展示PARP抑制為藉由誘發合成致死性而針對與雙股DNA修復基因中之生殖系突變相關之腫瘤的有效治療策略(Sonnenblick, A.,等人, Nat Rev Clin Oncol, 2015. 12(1), 27-4)。一種PARP抑制劑(PARP inhibitor，PARPi)奧拉帕尼(olaparib)在2014年經美國食品與藥物管理局(FDA)批准以用於治療生殖系BRCA 突變(germlineBRCA -mutated，gBRCAm)的晚期卵巢癌。最近，其他PARP抑制劑尼拉帕尼(niraparib)及如卡帕瑞(rucaparib)亦經FDA批准以用於治療卵巢癌。

塔拉佐帕瑞(Talazoparib)為有效的經口可用的PARP抑制劑，其對具有損害去氧核糖核酸(DNA)修復之基因突變(一種稱為合成致死性之作用)的人類癌細胞株有細胞毒性，且藉由捕獲DNA上之PARP蛋白由此防止DNA修復、複製及轉錄。

為「(8S ,9R )-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H -吡啶并[4,3,2-de ]酞嗪-3(7H )-酮」及「(8S ,9R )-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H -吡啶并[4,3,2-de ]酞嗪-3-酮」 (亦稱為「PF-06944076」、「MDV3800」及「BMN673」)之化合物塔拉佐帕瑞為PARP抑制劑，其具有以下結構，

塔拉佐帕瑞

塔拉佐帕瑞及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽揭示於國際公開案第WO 2010/017055號及第WO 2012/054698號中。製備塔拉佐帕瑞及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽之其他方法描述於國際公開案第WO 2011/097602號、第WO 2015/069851號及第WO 2016/019125號中。使用塔拉佐帕瑞及其醫藥學上可接受之鹽，包括甲苯磺酸鹽治療癌症之其他方法揭示於國際公開案第WO 2011/097334號及第WO 2017/075091號中。

作為單一藥劑之塔拉佐帕瑞已證實在患有多種類型的具有DNA修復路徑異常之實體腫瘤之患者中的功效以及可接受的毒性概況。

仍需要找到具體PD-1軸拮抗劑與具體PARP抑制劑之具體組合以尤其在具體患者群體中且潛在地用經優化之給藥方案治療癌症，以相比於單一藥劑治療改善臨床抗腫瘤活性且優化組合安全概況。

下文所述之各實施例可與本文所述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例跟與其組合之該實施例無不一致。此外，本文所述之各實施例設想本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」隱含於本文所述之所有化合物之描述中。如下文所述之態樣中之實施例可與在同一態樣中無不一致的任何其他實施例組合。

在一個實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該等量一起有效治療癌症。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，PD-1軸結合拮抗劑為PD-L1抗體，且在一些實施例中，PD-L1抗體為阿維魯單抗。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、三陰性乳癌(triple negative breast cancer，TNBC)、激素受體陽性乳癌(hormone receptor positive breast cancer，HR+ BC)、卵巢癌且較佳上皮卵巢癌、尿道上皮癌(urothelial cancer，UC)且較佳膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之尿道上皮之移行細胞癌及去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，PD-1軸拮抗劑阿維魯單抗之量為經靜脈內約10 mg/kg Q2W (每兩週一次劑量)、10 mg/kg Q1W、10 mg/kg Q1W維持12週繼之以10 mg/kg Q2W、800 mg Q2W、1200 mg Q2W或約800 mg Q1W (每週一次劑量)維持12週繼之以約800 mg Q2W，塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為經口約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD (每天一次劑量)之游離鹼當量，且在一些實施例中，阿維魯單抗之量為約800 mg Q2W。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之PD-1軸結合拮抗劑阿維魯單抗，其中該等量一起有效治療癌症。在此實施例之一態樣中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應(DNA damage response，DDR)缺陷陽性，且在一些實施例中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症藉由Foundation One^® 基因概況分析確定為DDR缺陷陽性。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(Loss of heterozygosity，LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。用於測定LOH評分之示例性基因分析包括但不限於FoundationOne^® 、Foundation Medicine^® (Cambridge, MA)基因組概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在一些實施例中，HRD評分藉由Myriad Genetics myChoice^® HRD或myChoice^® HRD Plus分析確定。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，PD-1軸拮抗劑阿維魯單抗之量為經靜脈內約10 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q1W、10 mg/kg Q1W維持12週繼之以約10 mg/kg Q2W、800 mg Q2W、1200 mg Q2W或約800 mg Q1W維持12週繼之以約800 mg Q2W，經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量，且在一些實施例中，阿維魯單抗之量為800 mg Q2W。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及一定量之PD-1軸結合拮抗劑阿維魯單抗，且在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽，其中該等量一起有效治療癌症，且其中癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、三陰性乳癌、激素受體陽性乳癌、卵巢癌及較佳上皮卵巢癌、尿道上皮癌及較佳膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之尿道上皮之移行細胞癌及去勢抵抗性前列腺癌。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應(DDR)缺陷陽性，且在一些實施例中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne基因概況分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析且更包括Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在此實施例之一些態樣中，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，PD-1軸拮抗劑阿維魯單抗之量為經靜脈內約10 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q1W、10 mg/kg Q1W維持12週繼之以約10 mg/kg Q2W、800 mg Q2W、1200 mg Q2W或約800 mg Q1W維持12週繼之以約800 mg Q2W，經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量，且在一些實施例中，阿維魯單抗之量為800 mg Q2W。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中PD-1軸拮抗劑為阿維魯單抗，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽，PD-1軸拮抗劑之量為經靜脈內約10 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q1W、10 mg/kg Q1W維持12週繼之以約10 mg/kg Q2W、800 mg Q2W、1200 mg Q2W或約800 mg Q1W維持12週繼之以約800 mg Q2W，經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量，且更佳地，阿維魯單抗之量為約800 mg Q2W。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為非小細胞肺癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，且患者已針對該局部晚期或轉移性NSCLC接受0、1或2個先前系列之基於鉑之化學療法治療，且在針對該局部晚期或轉移性NSCLC進行該化學療法治療時無進展，且該癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因組腫瘤畸變。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括基於鉑之雙重用藥及多西他賽(docetaxel)。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析，且更佳地，基因分析為Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，NSCLC患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為卵巢癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為上皮卵巢癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌，且患者已經受1或2個先前系列之基於鉑之化學療法，在接受最後一次劑量之基於鉑之化學療法後6個月期間或在接受最後一次劑量之基於鉑之化學療法後6個月內無疾病進展(對鉑敏感)。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)，兩者均與紫杉烷(taxane)組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析，且更佳地，基因分析為Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為尿道上皮癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性尿道上皮癌，其中患者已接受0、1或2個先前全身性系列之基於鉑之化學療法，在用基於鉑之化學療法進行先前治療時無進展。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括吉西他濱(gemcitabine)與順鉑或卡鉑之組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且在一些實施例中，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性CRPC，患者在進行至少1個系列之先前新穎激素療法治療有進展之後已接受1或2次先前化學療法治療，包括至少1次基於紫杉烷之化學療法治療。在不限制的情況下，示例性的基於紫杉烷之化學療法治療包括多西他賽或卡巴他賽(cabazitaxel)。在不限制的情況下，示例性激素療法治療包括恩雜魯胺(enzalutamide)及潑尼松(prednisone)之組合或乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate)及潑尼松之組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，在不限制的情況下，癌症藉由例如使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，CRPC患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，CRPC患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且在一些實施例中，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，CRPC患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌(TNBC)或激素受體陽性(HR+)乳癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性TNBC，其中TNBC患者已針對局部晚期或轉移性TNBC經受0、1或2個先前系列之化學療法治療，當該先前化學療法治療為基於鉑之化學療法時，在進行該先前化學療法治療時無進展，或當該先前化學療法治療為基於鉑之輔助或新輔助化學療法時，在進行該先前化學療法治療時或在停止該先前化學療法治療後6個月內無進展。示例性先前化學療法治療包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)、紫杉烷、吉西他濱、卡培他濱(capecitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)及基於鉑之化學療法。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性HR+乳癌，其中患者在由標準激素療法有所進展之後已針對該局部晚期或轉移性HR+乳癌接受0、1或2個先前系列之化學療法治療。示例性化學療法治療包括但不限於蒽環黴素、紫杉烷、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱及基於鉑之化學療法。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，TNBC或HR+ BR患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，TNBC或HR+ BR患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且在一些實施例中，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，癌症針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在另一實施例中，本發明係針對如上文所述之所有治療癌症之方法，其中PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽，該等方法其進一步包含：向患者投與一定量之化學治療劑或放射線療法，其中該等量一起有效治療癌症。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含第一治療方案繼之以第二治療方案，其中第一治療方案包含向有需要之患者投與一定量之化學療法及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中第二治療方案包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑。在此實施例之一個態樣中，該等量一起有效治療癌症。出於說明，「量一起」在本文中係指第一治療方案中之化學療法之量、PD-1軸結合拮抗劑之量、第二治療方案中之PARP抑制劑之量及PD-1軸結合拮抗劑之量所有一起。此實施例之另一態樣及在各態樣中之實施例將與緊隨此段落之(本發明)實施例的態樣相同。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含第一治療方案繼之以第二治療方案，其中第一治療方案包含向有需要之患者投與一定量之化學療法及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中第二治療方案包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該等量一起有效治療癌症。出於說明，「該等量一起」在本文中係指第一治療方案中之化學療法之量、PD-1軸結合拮抗劑之量、第二治療方案中之PARP抑制劑之量及PD-1軸結合拮抗劑之量所有一起。

在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，第一治療方案包含向有需要之患者投與該一定量之化學療法及該一定量之PD-1軸結合拮抗劑維持第一治療週期之至少一個週期。在此態樣之一些實施例中，第一治療週期為兩週的週期或三週的週期，且治療患者維持第一治療週期之至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在此態樣之一些實施例中，第一治療週期為三週的週期，且治療患者維持第一治療週期之至少6個週期。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，該第二治療方案包含向有需要之患者投與該一定量之PARP抑制劑及該一定量之PD-1軸結合拮抗劑維持第二治療週期之至少一個週期。在此態樣之一些實施例中，第二治療週期為三週的週期、四週的週期、五週的週期或六週的週期，且治療患者維持第二治療週期之至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期或至少4個週期。在此態樣之一些實施例中，第二治療為六週的週期，且治療患者維持第二治療週期之至少一個週期。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為卵巢癌，且尤其為局部晚期或轉移性卵巢癌。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，且尤其為III-IV期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為III-IV期上皮卵巢癌。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者尚未接受關於癌症之任何先前全身性抗癌療法或放射線療法。示例性全身性抗癌療法包括但不限於化學療法、抗VEGF抗體、PARP抑制劑、介白素-2、干擾素α、PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD137抗體、抗細胞毒性T淋巴球相關之抗原4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，抗CTLA4)抗體、VEGF抑制劑、癌症疫苗及溶瘤疫苗。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，化學療法為基於鉑之化學療法，第一治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗；第二治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且第二治療方案中之PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽。在此態樣之一些實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。在此態樣之一些實施例中，基於鉑之化學療法為基於鉑之雙重用藥。在此態樣之一些實施例中，基於鉑之雙重用藥為太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡鉑。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，化學療法為太平洋紫杉醇及卡鉑，第一治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗；第二治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且第二治療方案中之PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，第一治療週期為三週的週期，化學療法為太平洋紫杉醇及卡鉑，太平洋紫杉醇在第一治療週期之第1天以約110 mg/m² 至約175 mg/m² 之量經靜脈內投與6個週期，卡鉑在第一治療週期之第1天以約經計算之AUC 3個劑量至約經計算之AUC 6個劑量之量經靜脈內投與6個週期；第一治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在第一治療週期之第1天以約700 mg、750 mg、800 mg、850 mg或900 mg之量經靜脈內投與6個週期，且第二治療方案之PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑在第二治療週期中投與。

在此態樣之一些實施例中，太平洋紫杉醇在第一治療週期之第1天以約175 mg/m² 、135 mg/m² 或110 mg/m² 之量經靜脈內投與6個週期。在此態樣之一些實施例中，卡鉑在第一治療週期之第1天以約經計算之AUC 3個劑量至約經計算之AUC 4個劑量、經計算之AUC 5個劑量或經計算之AUC 6個劑量之量經靜脈內投與6個週期。

在此態樣之一些實施例中，第二治療週期為六週的週期，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽，且以約0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg之量每天一次經口投與，第二治療方案之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在第二治療週期中之各者之第1天、第15天及第29天以約700 mg、750 mg、800 mg、850 mg或900 mg之量經靜脈內投與。

在此態樣之一些實施例中，太平洋紫杉醇在第一治療週期之第1天以約175 mg/m² 之量投與6個週期，卡鉑在第一治療週期之第1天以約經計算之AUC 6個劑量或經計算之AUC 5個劑量之量投與6個週期；第一治療方案中之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在第一治療週期之第1天以約800 mg之量經靜脈內投與6個週期。

在此態樣之一些實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽，且以約1.0 mg之量每天一次經口投與，第二治療方案之PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在第二治療週期中之各者之第1天、第15天及第29天以約800 mg之量經靜脈內投與。

在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為III-IV期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為III-IV期卵巢癌。在此態樣之一些實施例中，患者尚未接受關於癌症之全身性抗癌療法或放射線療法之任何先前治療。示例性全身性抗癌療法包括但不限於介白素-2、干擾素α、PD-L1軸結合拮抗劑、抗CD137抗體、抗細胞毒性T淋巴球相關之抗原4 (抗CTLA4)抗體、VEGF抑制劑、癌症疫苗及溶瘤疫苗。在此態樣之一些實施例中，癌症為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。

在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性，且在一些實施例中，癌症在BRCA1、BRCA2中具有生殖系或體細胞基因缺陷。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne基因概況分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。指示DNA損傷修復不足之甚至更佳LOH評分包括約16%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析、及較佳Foundation Medicine T5次世代定序分析、及更佳Foundation Focus CDx BRCA LOH測試。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在此實施例之一些態樣中，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在另一實施例中，本發明係針對任何如上文所述之治療癌症之方法，其中PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽，其中治療提供如由腫瘤反應評估準則指示之治療效果，該腫瘤反應評估準則包括但不限於客觀反應率、完全反應率、無進展存活期、反應持續時間、穩定疾病持續時間、免疫相關之客觀反應率、免疫相關之完全反應率、免疫相關之無進展存活期、免疫相關之反應持續時間或免疫相關之穩定疾病持續時間。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或高於約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%、65%、70%、75%或80%之客觀反應率或免疫相關之客觀反應率指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或超過約4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月或2年之無進展存活期或免疫相關之無進展存活期指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或超過約4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月或2年之反應持續時間或免疫相關之反應持續時間指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，相比於此項技術中之其他類似治療，治療進一步提供如由較少發生藥物相關之毒性或免疫相關之不良事件、或較少發生等於或高於3級的藥物相關之毒性或免疫相關之不良事件所指示之優勢。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽(較佳其甲苯磺酸鹽)及一定量之PD-1軸結合拮抗劑RN888，其中該等量一起有效治療癌症。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應缺陷陽性，且更佳地，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne基因概況分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，例如在不限制的情況下，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，經皮下之PD-1軸拮抗劑RN888之量為約300 mg Q4W (每四週一次劑量)，且經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向患者投與一定量之PD-1軸結合拮抗劑RN888及一定量之PARP抑制劑塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽，其中該等量一起有效治療癌症。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、三陰性乳癌、激素受體陽性乳癌、卵巢癌、尿道上皮癌及去勢抵抗性前列腺癌。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應(DDR)缺陷陽性。在一些實施例中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。在一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症可藉由FoundationOne基因概況分析確定為DDR缺陷陽性。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，例如在不限制的情況下，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，經皮下之PD-1軸拮抗劑RN888之量為約300 mg Q4W，且經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在另一實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中PD-1軸拮抗劑為RN888，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽，經皮下之PD-1軸拮抗劑RN888之量為約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg，各Q3W或Q4W，但較佳為約300 mg Q4W，經口投與之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽之量為約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量。在一個實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為非小細胞肺癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，且患者已針對該局部晚期或轉移性NSCLC接受0、1或2個先前系列之基於鉑之化學療法治療，且在針對該局部晚期或轉移性NSCLC進行該化學療法治療時無進展，且該癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因組腫瘤畸變。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括基於鉑之雙重用藥及多西他賽。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析，且更佳地，基因分析為Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，卵巢癌患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，NSCLC患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為卵巢癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌，且患者已經受1或2個先前系列之基於鉑之化學療法，在接受最後一次劑量之基於鉑之化學療法後6個月期間或在接受最後一次劑量之基於鉑之化學療法後6個月內無疾病進展(對鉑敏感)。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括順鉑或卡鉑，兩者均與紫杉烷組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為尿道上皮癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為晚期或轉移性尿道上皮癌，其中患者已接受0-0、1或2個先前全身性系列之基於鉑之化學療法，在用基於鉑之化學療法進行先前治療時無進展。在不限制的情況下，示例性的基於鉑之化學療法包括吉西他濱與順鉑或卡鉑之組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且在一些實施例中，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。在此態樣之一些實施例中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。在此態樣之一些實施例中，患者在進行至少1個系列之新穎激素療法治療有進展之後已接受0、1或2次先前化學療法治療，包括至少1次基於紫杉烷之化學療法治療。在不限制的情況下，示例性的基於紫杉烷之化學療法治療包括多西他賽或卡巴他賽。在不限制的情況下，示例性激素療法治療包括恩雜魯胺及潑尼松之組合或乙酸阿比特龍酯及潑尼松之組合。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，在不限制的情況下，癌症藉由例如使用FoundationOne分析之基因分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，CRPC患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。例如在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此態樣之一些實施例中，CRPC患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且在一些實施例中，例如在不限制的情況下，HRD評分可藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。

在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，癌症為乳癌。在此態樣之一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌或激素受體陽性乳癌。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性TNBC，其中TNBC患者已針對局部晚期或轉移性TNBC經受0、1或2個先前系列之化學療法治療，當該先前化學療法治療為基於鉑之化學療法時，在進行該先前化學療法治療時無進展，或當該先前化學療法治療為基於鉑之輔助或新輔助化學療法時，在進行該先前化學療法治療時或在停止該先前化學療法治療後6個月內無進展。示例性先前化學療法治療包括但不限於蒽環黴素、紫杉烷、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱及基於鉑之化學療法。在此態樣之一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性HR+乳癌，其中患者在由標準激素療法有所進展之後已針對該局部晚期或轉移性HR+乳癌接受0、1或2個先前系列之化學療法治療。示例性化學療法治療包括但不限於蒽環黴素、紫杉烷、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱及基於鉑之化學療法。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，HR+或TNBC患者在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，例如在不限制的情況下，癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。在此態樣之一些實施例中，患者藉由基因分析確定為具有指示DNA損傷修復不足的雜合性缺失(LOH)評分。指示DNA損傷修復不足之較佳LOH評分包括約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多。指示DNA損傷修復不足之更佳LOH評分包括約14%或更多。在不限制的情況下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因概況分析及Foundation Medicine T5次世代定序分析。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，且更佳地，例如在不限制的情況下，HRD評分藉由Myriad HRD或HRD Plus分析確定。

在此實施例之另一態樣及與此實施例之任何其他態樣中之一者組合中，患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

在另一實施例中，本發明係針對所有如「發明內容」之副標題下的前述段落中所述之所有治療癌症之方法，其中PD-1軸結合拮抗劑為RN888，且PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽，且該方法其進一步包含向患者投與一定量之化學治療劑或放射線療法，其中該等量一起有效治療癌症。

在另一實施例中，本發明係針對任何如上文所述之治療癌症之方法，其中PD-1軸結合拮抗劑為RN888，且PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽，其中治療提供如由腫瘤反應評估準則指示之治療效果，該腫瘤反應評估準則包括但不限於客觀反應率、完全反應率、無進展存活期、反應持續時間、穩定疾病持續時間、免疫相關之客觀反應率、免疫相關之完全反應率、免疫相關之無進展存活期、免疫相關之反應持續時間或免疫相關之穩定疾病持續時間。在此實施例之一個態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或高於約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%之客觀反應率或免疫相關之客觀反應率指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或超過約4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月或2年之無進展存活期或免疫相關之無進展存活期指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，治療效果由等於或超過約4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月或2年之反應持續時間或免疫相關之反應持續時間指示。在此實施例之另一態樣及與無不一致之任何其他態樣組合中，相比於此項技術中之其他類似治療，治療進一步提供如由較少發生藥物相關之毒性或免疫相關之不良事件、或較少發生等於或高於3級的藥物相關之毒性或免疫相關之不良事件所指示之優勢。

參考以下本發明之較佳實施例之詳細描述及其中包括之實例可更易於理解本發明。應理解，本文所用之術語係出於僅描述具體實施例之目的且並非意欲為限制性的。應進一步理解，除非在本文中加以特定限制，否則本文所用之術語具有其在相關技術中所知的傳統含義。

通用技術及定義

本文中描述或參考之技術及程序通常可由熟習此項技術者使用習知方法良好理解及共同使用，諸如描述於以下文獻中之廣泛使用之方法：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel,等人編, (2003))；the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames及G.R. Taylor編(1995)), Harlow及Lane,編(1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney,編(1987))；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait,編, 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis,編, 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney),編, 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths及D.G. Newell,編, 1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell,編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos,編, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人, 編, 1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人,編, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers, 1997)；Antibodies (P.Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.,編, 1RL Press, 1988- 1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean,編, Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra,編, Harwood Academic Publishers, 1995)；及Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita等人,編, J.B. Lippincott Company, 1993)。

為使本發明可較容易理解，在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文件中其他地方特定地定義，否則本文所使用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義。

「約」在用於改變數值上定義之參數(例如，PARP抑制劑或PD-1軸結合拮抗劑之劑量或用本文中所描述之組合療法治療時間之長度)時意謂參數可變化了多達低於或高於該參數之所陳述數值的10%。舉例而言，約5 mg/kg之劑量可在4.5 mg/kg與5.5 mg/kg之間變化。「約」在參數列表開始處使用時意謂改變各參數。舉例而言，約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg意謂約0.5 mg、約0.75 mg或約1.0 mg。同樣，約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多意謂約5%或更多、約10%或更多、約15%或更多、約20%或更多及約25%或更多。

「投與」及「治療」在應用於動物、人類、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時係指外源性醫藥、治療、診斷劑或組合物與動物、人類、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞治療涵蓋使試劑接觸細胞，以及使試劑接觸流體，其中該流體與細胞接觸。「投與」及「治療」亦意謂藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一細胞例如活體外及離體治療細胞。術語「受試者」包括任何生物體，較佳為動物，更佳為哺乳動物(例如大鼠、小鼠、犬、貓及兔)且最佳為人類。如臨床配置中使用之「治療」意欲用於意欲用於獲得有益的或所需臨床結果。出於本發明之目的，有益的或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減少(或破壞)贅生性或癌細胞之增殖、抑制贅生性細胞之癌轉移、縮小或減小腫瘤尺寸、緩解疾病(例如，癌症)、減少由疾病(例如，癌症)產生之症狀、提高罹患疾病(例如，癌症)之彼等之生活品質、減少治療疾病(例如，癌症)所需之其他藥物之劑量、延緩疾病(例如，癌症)進展、治癒疾病(例如，癌症)及/或延長患有疾病(例如，癌症)之患者之存活期。

「抗體」為能夠經由至少一個位於免疫球蛋白分子之可變區之抗原識別位點特異性結合至諸如碳水化合物、聚核苷酸、脂質、多肽等標靶之免疫球蛋白分子。如本文所用，術語不僅涵蓋完整多株或單株抗體，而且涵蓋其抗原結合片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)及結構域抗體(包括例如鯊魚及駱駝抗體)、及包含抗體之融合蛋白、及包含抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經改變之組態。抗體包括任何類別之抗體，諸如IgG、IgA或IgM (或其子類)，且該抗體無需為任何特定類別。免疫球蛋白可視其重鏈之恆定區之抗體胺基酸序列而歸為不同類別。免疫球蛋白有五個主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中數個類別可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定區分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白之子單位結構及三維組態為熟知的。

如本文所用，術語抗體之「抗原結合片段」或「抗原結合部分」係指完整抗體之一或多個片段，其保留特異性結合至給定抗原(例如，PD-L1)之能力。抗體之抗原結合功能可由完整抗體之片段執行。涵蓋在術語抗體之「抗原結合片段」內之結合片段的實例包括Fab；Fab'；F(ab')2；由VH及CH1結構域組成之Fd；由抗體之單臂之VL及VH結構域組成之Fv片段；單結構域抗體(domain antibody，dAb)片段(Ward等人, Nature 341:544-546, 1989)及經分離之互補決定區(complementarity determining region，CDR)。

「優先結合」或「特異性結合」(在本文中可互換地使用)至標靶(例如，PD-L1蛋白)之抗體、抗體結合物或多肽為在此項技術中良好理解的術語，且確定該特異性或優先結合之方法亦為此項技術中所熟知的。若分子與特定細胞或物質之反應或締合比其與替代性細胞或物質更頻繁、更快速，持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展現「特異性結合」或「優先結合」。若與抗體與其他物質結合相比，其以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間與標靶結合，則抗體「特異性結合」或「優先結合」至標靶。舉例而言，與抗體與其他PD-L1抗原決定基或非PD-L1抗原決定基之結合相比，若抗體以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間與PD-L1抗原決定基結合，則抗體與此抗原決定基「特異性結合」或「優先結合」。藉由閱讀此定義亦應理解，例如特異性或優先結合至第一標靶之抗體(或部分或抗原決定基)可或可不特異性或優先結合至第二靶標。由此，「特異性結合」或「優先結合」未必需要(儘管其可包括)獨佔式結合。提及結合一般但未必意謂優先結合。

抗體之「可變區」係指單獨或呈組合形式之抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區。如此項技術中已知，各自由三個互補決定區(CDR)連接之四個構架區(framework region，FR)組成之重鏈及輕鏈之可變區亦稱為高變區。各鏈中之CDR由FR緊密結合在一起且與來自另一個鏈之CDR結合在一起，促進形成抗體之抗原結合位點。存在至少兩種用於測定CDR之技術：(1)基於交叉物種序列變化性之方法(亦即Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, (第5版, 1991, 美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda MD.))；及(2)基於抗原-抗體複合物之結晶學研究之方法(Al-lazikani等人, 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948)。如本文所用，CDR可指由任一種方法或由兩種方法之組合定義之CDR。

可變結構域之「CDR」為可變區內之胺基酸殘基，其係根據Kabat定義、Chothia定義、Kabat與Chothia之累積、AbM、接觸及/或構形定義或此項技術中熟知之任何CDR測定方法鑑別。抗體CDR可鑑別為最初由Kabat等人定義之高變區。參見例如Kabat等人, 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, NIH, Washington D.C.。CDR之位置亦可鑑別為最初由Chothia及其他人描述之結構環結構。參見例如Chothia等人, Nature 342:877-883, 1989。CDR鑑別之其他方法包括「AbM定義」，其為Kabat與Chothia之間之折中方案，且源自使用Oxford Molecular's AbM抗體建模軟體(現為Accelrys^® )，或基於觀測到之抗原接觸之CDR之「接觸定義」，其闡述於MacCallum等人, J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996中。在另一方法(在本文中稱為CDR之「構形定義」)中，CDR之位置可鑑別為向抗原結合貢獻焓之殘基。參見例如Makabe等人, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008。其他CDR邊界定義可不嚴格遵循以上方法中之一者，但仍然將與Kabat CDR之至少一部分重疊，但其可根據以下預測或實驗結果而縮短或延長：特定殘基或殘基組或甚至全部CDR不顯著影響抗原結合。如本文所用，CDR可指由此項技術中已知之任何方法，包括方法之組合所定義之CDR。本文中所用之方法可利用根據此等方法中任一者所定義之CDR。對於任何含有一個以上之CDR之給定實施例，CDR可根據Kabat定義、Chothia定義、擴展定義、AbM定義、接觸定義及/或構形定義中之任一者定義。

「經分離之抗體」及「經分離之抗體片段」係指純化狀態且在該情形中意謂所提及之分子實質上不含其他生物分子，諸如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或諸如細胞碎片及生長培養基之其他材料。一般而言，術語「經分離」並不意欲指該材料完全不存在或不存在水、緩衝液或鹽，除非其含量實質上干擾如本文所述之結合化合物之實驗或治療用途。

如本文所用，「單株抗體」或「mAb」或「Mab」係指實質上均勻的抗體之群體，亦即，包含該群體之抗體分子除可以少量存在之可能天然存在之突變以外在胺基酸序列中相同。相比之下，習知(多株)抗體製劑通常包括在可變結構域、尤其其CDR中具有不同胺基酸序列之多種不同抗體，其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由首次由Kohler等人(1975) Nature 256: 495描述之融合瘤方法製備，或可由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製備。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人 (1991) Nature 352: 624-628及Marks等人 (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597中描述之技術自噬菌體抗體文庫分離。亦參見Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731。

「嵌合抗體」係指其中一部分重鏈及/或輕鏈與來源於特定物種(例如，人類)或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中之相應序列相同或同源的抗體，而該鏈之其餘部分與來源於另一物種(例如，小鼠)或屬於另一抗體類別或子類別之抗體中之相應序列以及該等抗體之片段相同或同源，只要其呈現所需生物活性即可。

「人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若人類抗體產生於小鼠中、小鼠細胞中或來源於小鼠細胞之融合瘤中，則人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」或「大鼠抗體」分別係指僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列之抗體。

「人類化抗體」係指含有來自非人類(例如鼠類)抗體以及人類抗體之序列之抗體形式。該等抗體含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列。一般而言，人類化抗體將包含實質上全部至少一個且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部高變環與非人類免疫球蛋白之彼等區域相對應且全部或實質上全部FR區為人類免疫球蛋白序列之彼等區域。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。當有必要區分人類化抗體與親本嚙齒動物抗體時，將字首「hum」、「hu」或「h」添加於抗體純系名稱中。嚙齒動物抗體之人類化形式一般將包含親本嚙齒動物抗體之相同CDR序列，不過可包括某些胺基酸取代以提高親和力、增加人類化抗體之穩定性或為了其他原因。

「經保守性修飾之變異體」或「保守性取代」係指用其他具有類似特徵(例如電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之胺基酸取代蛋白質中之胺基酸，使得該等變化通常可在不改變蛋白質之生物活性或其他所需特性(諸如抗原親和力及/或特異性)之情況下進行。熟習此項技術者認識到，一般而言，多肽之非必需區域中之單胺基酸取代不實質上改變生物活性(參見例如Watson等人(1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁(第4版))。此外，結構上或功能上相似之胺基酸之取代不大可能破壞生物活性。示例性保守性取代闡述於下文表1中。
表1.示例性保守性胺基酸取代

如本文所用之術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制PD-1軸結合搭配物與其結合搭配物中之任一或多者的相互作用，從而移除由PD-1信號傳遞軸上之信號傳遞引起之T細胞功能異常，結果為恢復或促進T細胞功能。如本文所使用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。

下表2提供用於本發明之治療方法、藥物及用途之示例性PD-1軸結合拮抗劑之胺基酸序列的列表。對於mAb7及mAb15，CDR加下劃線。mAB7亦稱為RN888或PF-6801591。mAb7 (亦稱為RN888)及mAb15揭示於國際專利公開案第WO2016/092419號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
表 2

如本文所用之術語「PD-1結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-L1、PD-L2)之相互相用引起的信號轉導。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合搭配物之結合的分子。在一具體態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互相用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少由或經由在經由PD-1信號傳遞介導之T淋巴球上表現之細胞表面蛋白質介導之負共刺激信號，以使得功能異常T細胞較少非功能異常。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為納武單抗。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為派姆單抗。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為皮立珠單抗(pidilizumab)。

如本文所用之術語「PD-L1結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物結合的分子。在特定態樣中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1結合。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導的抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少由或經由在經由PD-L1信號傳遞介導之T淋巴球上表現之細胞表面蛋白質介導之負共刺激信號，以使得功能異常T細胞較少非功能異常。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定態樣中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗(durvalumab)。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為BMS-936559 (MDX-1105)。

如本文所用，抗人類PD-L1抗體係指與成熟人類PD-L1特異性結合之抗體。成熟人類PD-L1分子由以下序列(SEQ ID NO: 16)之胺基酸19-290組成：MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO: 16)。

下表3提供用於本發明之治療方法、藥物及用途中之抗PD-L1抗體阿維魯單抗的序列。在國際專利公開案第WO2013/079174號中以A09-246-2揭示阿維魯單抗，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
表 3. 抗人類 PD-L1 單株抗體阿維魯單抗序列

如本文所用之術語「PD-L2結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1)之相互相用引起的信號轉導。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物結合的分子。在一特定態樣中，PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1結合。在一些實施例中，PD-L2拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1)之相互相用引起的信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-L2結合拮抗劑減少由或經由在經由PD-L2信號傳遞介導之T淋巴球上表現之細胞表面蛋白質介導之負共刺激信號，以使得功能異常T細胞較少非功能異常。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為PD-L2免疫黏附素。

「PARP抑制劑」或「PARPi」為抑制聚(二磷酸腺苷[adenosine diphosphate，ADP]-核糖)聚合酶(PARP)修復DNA之單股斷裂(single stranded break，SSB)之功能的分子。在一些實施例中，PARP抑制劑為小分子，其為分子量小於900道爾頓之有機化合物。在一些實施例中，PARP抑制劑為分子量超過900道爾頓之多肽。在一些實施例中，PARP抑制劑為抗體。在一些實施例中，PARP抑制劑選自由以下組成之群：奧拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290、塔拉佐帕瑞或其奧拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290或塔拉佐帕瑞之任何醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽。在一實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。

如本文所用，「DNA損傷反應缺陷陽性」或「DDR缺陷陽性」係指在如藉由基因分析所確定個體或個體中之癌症組織經鑑別為在DDR基因中之至少一者中具有生殖系或體細胞基因變化時的病況。如本文所用，DDR基因係指包括於Pearl等人, Nature Reviews Cancer 15, 166-180 (2015)中之補充材料之表3中的彼等基因中之任一者，該補充材料之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。示例性DDR基因包括但不限於如下表4中所描述之DDR基因。較佳DDR基因包括但不限於BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC。在不限制的情況下，示例性基因分析包括DNA定序、FoundationOne基因概況分析(Frampton等人, Nature Biotechnology, 第31卷, 第11號, 1023-1030, 2013；)。
表 4 ： 示例性 DDR 基因

如本文所用之「雜合性缺失評分」或「LOH評分」係指基因組LOH在個體之腫瘤組織中之百分比。基因組LOH百分比及其計算值描述於Swisher等人(The Lancet Oncology, 18(1):75-87, 2017年1月)中，該文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在不限制的情況下，示例性基因分析包括DNA定序、基於Foundation Medicine's NGS之T5分析。

如本文所用之「同源重組缺陷評分」或「HRD評分」係指個體之腫瘤組織中之雜合性缺失(「LOH」)、端粒對偶基因不平衡(「TAI」)及大規模狀態轉換(「LST」)的未加權數值總和。HRD評分以及LOH及LOH評分及其計算值描述於Timms等人, Breast Cancer Res 2014年12月5日；16(6):475, Telli等人Clin Cancer Res；22(15)；3764-73.2016中，該文獻之揭示內容以其全文引用之方式併入本文中。在不限制的情況下，示例性基因分析包括DNA定序、Myriad's HRD或HRD Plus分析(Mirza等人N Engl J Med 2016年12月1日；375(22):2154-2164, 2016)。

如本文所用之術語「腫瘤比例評分」或「TPS」係指展示樣品之免疫組織化學測試中部分或完全膜染色之有活性的腫瘤細胞之百分比。本文所用之「PD-L1表現之腫瘤比例評分」係指展示樣品之PD-L1表現免疫組織化學測試中部分或完全膜染色之有活性的腫瘤細胞之百分比。示例性樣品包括但不限於生物樣品、組織樣品、福馬林固定之石蠟包埋(formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE)人類組織樣品及福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)人類腫瘤組織樣品。示例性PD-L1表現免疫組織化學測試包括但不限於PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (FDA批准, Daco)、Ventana PD-L1 SP263分析及描述於國際專利申請案PCT/EP2017/073712中之測試。

術語「癌症」、「癌性」或「惡性」係指或描述哺乳動物中之生理學病況，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、白血病、母細胞瘤及肉瘤。該等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、多發性骨髓瘤、腸胃(道)癌、腎癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌及頭頸癌。癌症之另一特定實例包括腎細胞癌。

除非另外指示，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、減緩、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。

根據本發明待治療之「患者」包括任何溫血動物，諸如但不限於人類、猴或其他低等靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠或小鼠。舉例而言，患者為人類。熟習醫學技術者易於能夠鑑別罹患非小細胞肺癌及需要治療之個別患者。

術語「治療方案」、「給藥規程」及給藥方案可互換地用於指本發明之組合中各種治療劑之投藥劑量及時序。

「改善」意謂與未投與治療相比，一或多種症狀減輕或改良。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。

如本文所用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」為足以影響任何一或多種有利或所需結果之量。對於防治性用途，有益或所需結果包括消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度或延緩疾病發作，其中疾病包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理性表型之生物化學、組織及/或行為症狀。對於治療用途，有益或所需結果包括臨床結果，諸如降低發病率或改善不同疾病或病況(例如癌症)之一或多種症狀、減少治療疾病所需之其他藥物之劑量、增強另一種藥物之作用及/或延緩疾病進展。有效劑量可以一或多種投藥形式投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量為足以直接或間接實現防治性或治療性治療之量。如在臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可或不可連同另一種藥物、化合物或醫藥組合物一起達成。因此，「有效劑量」可視為處於投與一或多種治療劑的情形下，且若連同一或多種其他藥劑，可達成或已達成所需結果，則單一藥劑可視為以有效量給出。

「腫瘤」在應用於經診斷患有或疑似患有癌症之受試者時係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊狀物，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤為通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊狀物。不同類型之實體腫瘤係關於形成其之細胞類型而命名。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成實體腫瘤(國家癌症學會(National Cancer Institute)，癌症術語詞典(Dictionary of Cancer Terms))。

「腫瘤負荷」亦稱為「腫瘤負載」，係指分佈於體內之腫瘤材料之總量。腫瘤負荷係指體內(包括淋巴結及骨髓)癌細胞之總數或腫瘤之總尺寸。腫瘤負荷可藉由此項技術中已知之多種方法，諸如例如藉由在自受試者移出之後例如使用測徑規量測腫瘤之尺寸，或當在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來測定。

術語「腫瘤尺寸」係指可作為腫瘤之長度及寬度量測的腫瘤之總尺寸。腫瘤尺寸可藉由此項技術中已知之多種方法，諸如例如藉由在自受試者移出之後例如使用測徑規量測腫瘤之尺寸，或當在體內時使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描來測定。

「個體反應」或「反應」可使用指示對個體有益處之任何終點評估，包括但不限於(1)在一定程度上抑制疾病進展(例如，癌症進展)，包括減慢及完全遏止；(2) 減小腫瘤尺寸；(3)抑制(亦即減少、減慢或完全終止)癌細胞穿透進入相鄰周邊器官及/或組織；(4)抑制(亦即，減少、減慢或完全終止)癌轉移；(5)在一定程度上緩解與疾病或病症(例如，癌症)相關之一或多種症狀；(6) 增加或延長包括總存活期及無進展存活期之存活期之長度；及/或(7)治療後給定時間點死亡率降低。

患者之「有效反應」或用藥物治療之患者之「反應性」及類似措辭係指向處於風險下或罹患疾病或病症(諸如癌症)之患者施加的臨床或治療益處。在一個實施例中，該等益處包括以下中之任一或多種：延長存活期(包括總存活期及/或無進程存活期)；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之病徵或症狀。

「客觀反應」係指可量測的反應，其量包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。在一些實施例中，「客觀反應率(ORR)」係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。

如本文所用之「完全反應」或「CR」意謂響應於治療，所有癌症病徵消失(例如，所有標靶病灶消失)。此並非總意謂癌症已得到治癒。

如本文所用，「部分反應」或「PR」係指響應於治療，一或多種腫瘤或病灶之尺寸或體內之癌症程度減少。舉例而言，在一些實施例中，PR係指以基線SLD作為參考，標靶病灶之最長直徑之總和(the sum of the longest diameters，SLD)減少至少30%。

「持續反應」係指在停止治療之後，對降低腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與藥物投與階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可為相同尺寸或較小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同、至少為持續時間之1.5倍、2倍、2.5倍或3倍長或更長。

如本文所使用，「無進展存活期」(PFS)係指治療期間及治療後之時間長度，其間所治療之疾病(例如，癌症)未惡化。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。

在一些實施例中，如本文所用，包括「客觀反應」、「完全反應」、「部分反應」、「進展性疾病」、「穩定疾病」、「無進展存活期」、「反應持續時間」之治療癌症之方法的抗癌作用如由研究者在除轉移性CRPC外之患有局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者中使用RECIST v1.1 (Eisenhauer等人, Eur J of Cancer 2009；45(2):228-47)及在患有轉移性CRPC之患者中使用RECIST v1.1及PCWG3 (Scher等人, J Clin Oncol 2016年4月20日；34(12):1402-18)所定義。Eisenhauer等人, Eur J of Cancer 2009；45(2):228-47及Scher等人, J Clin Oncol 2016年4月20日；34(12):1402-18之揭示內容以其全文引用之方式併入本文中。測定CRPC之放射線進展所需之示例性記錄示於下表5中。
表 5. 放射線進展之跡象之準則

在一些實施例中，如本文所用，治療之抗癌作用，包括「免疫相關之客觀反應」(irOR)、「免疫相關之完全反應」(irCR)、「免疫相關之部分反應」(irCR)、「免疫相關之進展性疾病」(irPD)、「免疫相關之穩定疾病」(irSD)、「免疫相關之無進展存活期」(irPFS)、「免疫相關之反應持續時間」(irDR)如針對除患有轉移性CRPC之患者外患有局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者藉由免疫相關之反應準則(irRECIST, Nishino等人J Immunother Cancer 2014；2:17)所定義及評估。Nishino等人J Immunother Cancer 2014；2:17之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

如本文所用，「總存活期」(OS)係指可能在特定持續時間之後存活之組中個體之百分比。

「延長存活期」意謂相對於未經治療之患者(亦即，相對於不用藥物治療之患者)，經治療之患者之總存活期或無進展存活期增加。

如本文所用，「藥物相關之毒性」、「輸注相關之反應」及「免疫相關之不良事件」(「irAE」)及其嚴重程度或等級如不良事件之國家癌症學會通用術語準則v 4.0 (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0，NCI CTCAE v 4.0)中所例示及定義。

如本文所用，「與組合」或「連同」係指除另一種治療模式以外，還投與一種治療模式。因而，「與組合」或「連同」係指在向個體投與另一種治療模式之前、期間或之後投與一種治療模式。

如本文所用，「低劑量量」係指物質、藥劑、化合物或組合物之量或劑量，其低於通常用於臨床配置之量或劑量。

如本文所用，術語「晚期」在其係關於實體腫瘤時包括局部晚期(非轉移性)疾病及轉移性疾病。可能或可能未用治癒意圖治療之局部晚期實體腫瘤及無法用治癒意圖治療之轉移性疾病包括於如本發明中所用之「晚期實體腫瘤」的範疇內。熟習此項技術者將能夠認識到及診斷出患者之晚期實體腫瘤。

出於本發明之目的，「反應持續時間」意謂記錄由於藥物治療引起之腫瘤模型生長抑制之時間至採集類似於治療前生長速率之恢復的生長速率之時間。

術語「相加性」用於意謂兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合的結果不超過各化合物、組分或靶向藥劑單獨的總和。術語「相加性」意謂與單獨使用各化合物、組分或靶向藥劑相比，經治療之疾病病況或病症無改良。

術語「協同作用」或「協同」用於意謂兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合之結果大於各藥劑一起之總和。術語「協同作用」或「協同」意謂與單獨使用各化合物、組分或靶向藥劑相比，經治療之疾病病況或病症有所改良。經治療之疾病病況或病症中之此改良為「協同作用」。「協同量」產生協同作用之兩種化合物、組分或靶向藥劑之組合之量，正如「協同」在本文中定義。測定一種或兩種組分之間之協同相互作用，該效果之最佳範圍及用於該效果之各組分之絕對劑量範圍可藉由按不同w/w (每重量之重量)比率範圍及劑量向需要治療之患者投與組分來確定地量測。然而，在活體外模型或活體內模型中觀測到協同作用可預測人類及其他物種之作用，且如本文所述之活體外模型或活體內模型存在，從而量測協同作用，且該等結果亦可用於藉由應用藥物動力學/藥效動力學方法預測人類及其他物種所需之有效劑量及血漿濃度比率範圍及絕對劑量及血漿濃度。

「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclophosphamide) (CYTOXAN®)；磺酸烷基酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺(ethylenimine)及甲基三聚氰胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙鹼(colchicines)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓朴替康(topotecan) (HYCAMTIN®)、CPT-11 (伊立替康(irinotecan)，CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚蟲素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；念珠藻環肽(cryptophycin) (特定言之克瑞托欣(cryptophycin) 1及克瑞托欣8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB 1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；TLK-286；CDP323，一種經口α-4整合素抑制劑；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ I I及卡奇黴素ω l l (參見例如，Nicolaou等人, Angew. Chem Intl. 編. Engl., 33 : 183- 186 ( 1994))；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin) (包括ADRIAMYCIN®、N-嗎啉基-多柔比星、氰基-N-嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、多柔比星HC1脂質體注射液(DOXIL®)及去氧小紅莓(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他濱(GEMZAR®)、喃氟啶(tegafur) (UFTORAL®)、卡培他濱(XELODA®)、埃坡黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)及伊馬替尼(imatinib) (2-苯基胺基嘧啶衍生物)以及其他c-其抑制劑；抗腎上腺，諸如胺麩精(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鳥胺酸(elfornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣錯合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及胺癸叮(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine) (ELDIS1NE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；噻替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如，太平洋紫杉醇(TAXOL®)、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANE™)及多西他賽(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine) (VELBAN®)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine) (ONCOVIN®)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；亮克沃林(leucovovin)；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾安托(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；以上各者中的任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及兩種或更多種以上之組合，諸如CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法之縮寫)及FOLFOX(利用與5-FU及亮克沃林組合之奧沙利鉑(ELOXATIN™)之治療方案之縮寫)。

化學治療劑之額外實例包括抗激素劑，其用於調節、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用，且通常呈全身性或全身治療形式。其可為激素自身。實例包括抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷諾昔酚(raloxifene) (EVISTA®)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 1 1 7018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)；抗孕酮；雌激素受體下調劑(estrogen receptor down-regulator，ERD)；雌激素受體拮抗劑，諸如氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®)；用以遏制或關閉卵巢，例如，黃體生成激素釋放激素(leutinizing hormone-releasing hormone，LHRFl)；促效劑，諸如亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate) (LUPRON®及ELIGARD®)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)、布舍瑞林乙酸酯(buserelin acetate)及曲特瑞林(tripterelin)；抗雄激素，諸如氟他胺(fiutamide)、尼魯胺(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)；及芳香酶(aromatase)抑制劑，其抑制芳香酶，其調節腎上腺體中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺麩精、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (MEGASE®)、依西美坦(exemestane) (AROMASIN®)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (RJVISOR®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。另外，化學治療劑之該定義包括：雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate) (例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronic acid/zoledronate) (ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制基因在涉及異常細胞增殖之信號傳導路徑中表現之核苷酸，諸如，PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如，ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；拓樸異構酶1抑制劑(例如，LURTOTECAN®)；抗雌激素，諸如氟維司群；套組抑制劑，諸如伊馬替尼或EXEL-0862 (酪胺酸激酶抑制劑)；EGFR抑制劑，諸如埃羅替尼(erlotinib)或西妥昔單抗(cetuximab)；抗VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)；伊立替康；rmRH (例如，ABARELIX®)；拉帕替尼(lapatinib)及二甲苯磺酸拉帕替尼(ErbB-2及EGFR雙重酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱為GW572016)；17AAG (格爾德黴素(geldanamycin)衍生物，其為熱衝擊蛋白質(heat shock protein，Hsp) 90種毒害)及以上各者中的任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

如本文所用，「化學療法」係指如上文所定義之化學治療劑或治療癌症之兩種、三種或四種化學治療劑之組合。當化學療法由超過一種化學治療劑組成時，可在同一治療週期中之同一天或不同天向患者投與化學治療劑。

如本文所用，「基於鉑之化學療法」係指一種化學療法，其中至少一種化學治療劑為鉑之配位錯合物。在不限制的情況下，示例性基於鉑之化學療法包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、與順鉑組合之吉西他濱、與培美曲塞組合之卡鉑。

如本文所用，「基於鉑之雙重用藥」係指包含兩種及不超過兩種化學治療劑且其中至少一種化學治療劑為鉑之配位錯合物之化學療法。在不限制的情況下，示例性基於鉑之雙重用藥包括與順鉑組合之吉西他濱、與培美曲塞組合之卡鉑。

如本文所用，術語「全身性抗癌療法」係指全身性投與經全球任何國家之監管機構批准或在全球任何國家之監管機構下進行之人類臨床試驗中的醫藥劑，其總體意圖為改變癌症結果。全身性抗癌療法包括但不限於化學療法、激素療法、靶向抗癌療法、癌症疫苗、溶瘤疫苗及授受性T細胞療法。

如本文所用，如描述向患者投與之卡鉑之量，如2018年2月更新的National Comprehensive Cancer Network^® (NCCN) Chemotherapy Order Templates Appendix B中所描述，術語「經計算之AUC 3個劑量」、「經計算之AUC 4個劑量」、「經計算之AUC 5個劑量」、「經計算之AUC 6個劑量」等係指基於分別為3、4、5、及6 mg^. min/mL的靶向曲線下面積(AUC)及患者之腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR，mL/min)根據Calvert方程式計算的卡鉑之量：卡鉑劑量(mg)=標靶AUC (mg^. min/mL) × (GFR +25)。

如本文所使用，術語「細胞介素」通常係指由一個細胞群體釋放之蛋白質，其作用於作為細胞間介體之另一細胞或對產生蛋白質之細胞具有自分泌作用。該等細胞介素之實例包括淋巴介質、單核球激素；白細胞間介素(「IL」)，諸如IL-1、IL-la、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29 (諸如IL-23)、IL-31，包括PROLEUKIN^® rIL-2；腫瘤壞死因子，諸如TNF-a或TNF-β、TGF-l-3；及其他多肽因子，包括白血病抑制因子(「LIF」)，睫狀神經營養因子(「CNTF」)、類CNTF細胞介素(「CLC」)、心營養素(「CT」)及套組配位體(「L」)。

如本文所用，術語「趨化細胞素」係指具有選擇性誘發白細胞之趨化及活化之能力的可溶因子(例如細胞介素)。其亦引起血管生成、發炎、傷口癒合及腫瘤形成過程。實例趨化細胞素包括IL-8，一種鼠角質細胞化學引誘劑(KC)之人類同源物。

片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與包含調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。

一些實施例係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之生物體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；N- 甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸的鹽及其類似物。

亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

關於適合之鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。製備本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所已知。

術語「溶劑化物」在本文中用於描述包含本文所述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，水及乙醇)的分子錯合物。

本文所述之化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。因此，一些實施例係關於本文所述之化合物之水合物及溶劑化物。

含有一或多個不對稱碳原子之本文所述之化合物可以兩種或更多種立體異構體形式存在。當本文所述之化合物含有烯基或伸烯基時，可存在順/反(或Z/E)幾何異構體。當結構異構體可經由低能量障壁互相轉化時，可發生互變異構現象(『互變現象』)。互變異構在含有例如亞胺基、酮基或肟基之本文所述化合物中可呈質子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂的價互變異構形式。單一化合物可呈現超過一種異構類型。

本文所述之實施例之化合物包括本文所述之化合物之所有立體異構體(例如，順及反異構體)及所有光學異構體(例如，R 及S 對映異構體)以及該等異構體之外消旋、非對映異構及其他混合物。雖然吾等之申請專利範圍之範疇內涵蓋所有立體異構體，但熟習此項技術者將認識到特定立體異構體可為較佳的。

在一些實施例中，本文所述之化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式，及酮及烯胺形式，以及其幾何異構體及混合物。所有該等互變異構形式均包括於本發明實施例之範疇內。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體佔主導。儘管可描述一種互變異構體，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構體。

本發明實施例之範疇內包括本文所述化之合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括呈現超過一種異構類型之化合物，及其一或多種之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中相對離子為光活性的，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸；或為外消旋的，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。

本發明實施例亦包括本文所述之化合物之滯轉異構體。滯轉異構體係指可分離成旋轉受限型異構體的化合物。

順/反異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。

用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。

或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合之光活性化合物(例如醇，或在本文所述之化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。在整個本說明書及申請專利範圍中，措辭「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之變體應理解為意謂著包括所述整數或整數群但不排除任何其他整數或整數群。除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。除非另外規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，「一」賦形劑包括一或多種賦形劑。應瞭解，本文所述之本發明態樣及變化形式包括「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。

本文描述示例性方法及材料，但類似或等效於本文所述之方法及材料之方法及材料亦可用於實施或測試本發明。該等材料、方法及實例僅具說明性且不希望具限制性。

方法、用途及藥物

根據本發明，一定量之第一化合物或組分(例如PARP抑制劑)與一定量之第二化合物或組分(例如PD-1軸結合拮抗劑)組合，且該等量一起在治療非小細胞肺癌中有效。一起有效之該等量將在一定程度上緩解正在進行治療之病症之一或多種症狀。提及癌症治療，有效量係指具有如下作用之量：(1)減小腫瘤尺寸，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤轉移出現，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理效果亦可特徵化為誘發、加強、保持或延長患有此等具體腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活期，其可量測為疾病進展前時間延長。

在一實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑以及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其在治療癌症中有效。在另一實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該等量一起在癌症中有效。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症之PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合。在另一實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，該包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該等量一起在治療癌症中達成協同作用。在另一實施例中，本發明係關於用於治療癌症之PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合，其中該組合具有協同作用。在一實施例中，本發明之方法或用途係關於靶向治療劑、尤其PARP抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之協同組合。在此段落之所有實施例之一個態樣中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽，PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗。

熟習此項技術者將能夠考慮以下因素根據已知方法測定向患者投與之如本發明組合中所用之各化合物之適當的量、劑量(dose)或劑量(dosage)：年齡、體重、一般健康狀況、所投與化合物、投與途徑、需要治療之非小細胞肺癌之性質及進展及其他藥物之存在。

在一實施例中，塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及較佳地其甲苯磺酸鹽以一天一次約0.1 mg至約2 mg、較佳一天一次約0.25 mg至約1.5 mg、且更佳一天一次約0.5至約1 mg之每日劑量投與。在一實施例中，塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及較佳地其甲苯磺酸鹽以每天一次約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg之每日劑量投與。本文所提供之劑量係指游離鹼形式之塔拉佐帕瑞之劑量，或按經投與之塔拉佐帕瑞鹽形式之游離鹼當量計算。舉例而言，塔拉佐帕瑞之劑量或量，諸如0.5、0.75 mg或1.0 mg係指游離鹼當量。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。舉例而言，劑量可如由治療情況之緊急狀態指示按比例減少或增加。

本發明之方法之實踐可經由不同投藥或給藥方案實現。本發明組合之化合物可間歇性地、同時或依序投與。在一實施例中，本發明組合之化合物可以同時給藥方案投與。

投藥或給藥方案之重複可視需要進行以獲得癌細胞之期望減少或減弱。如本文所用，「連續給藥時程」為投藥或給藥方案而無劑量干擾，例如無停止治療之天數。21或28天治療週期之重複而無治療週期之間之劑量干擾為連續給藥時程之實例。在一實施例中，本發明組合之化合物可在連續給藥時程中投與。在一實施例中，本發明組合之化合物可在連續給藥時程中同時投與。

在一實施例中，PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及較佳地其甲苯磺酸鹽，且每天一次投與以包含28天的完整週期。在用本發明組合治療期間繼續重複28天的週期。

在一實施例中，塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽及較佳地其甲苯磺酸鹽每天一次投與以包含21天的完整週期。在用本發明組合治療期間繼續重複21天的週期。

在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且將在整個治療過程中在約14天(± 2天)或約21天(± 2天)或約30天(± 2天)的時間間隔下以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg之劑量經靜脈內投與。在一些實施例中，阿維魯單抗在整個處理過程中在約14天(± 2天)或約21天(± 2天)或約30天(± 2天)的時間間隔下以約80、150、160、200、240、250、300、320、350、400、450、480、500、550、 560、600、640、650、700、720、750、800、850、880、900、950、960、1000、1040、1050、1100、1120、1150、1200、1250、1280、1300、1350、1360、1400、1440、1500、1520、1550或1600 mg、較佳800 mg、1200 mg或1600 mg之均一劑量投與。在某些實施例中，將向受試者投與包含本文所述之任何PD-1軸結合拮抗劑之藥物之靜脈內(IV)輸注。在某一實施例中，將向受試者投與包含本文所述之任何PD-1軸結合拮抗劑之藥物之皮下(SC)輸注。

在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑為RN888，且在整個處理過程中在約14天(± 2天)或約21天(± 2天)或約30天(± 2天)的時間間隔下以約1、2、3、4、5、6、7或8 mg/kg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，RN888在約14天(± 2天)或約21天(± 2天)或約30天(± 2天)的時間間隔下以約80、150、160、200、240、250、300、320、350、400、較佳300 mg之均一劑量投與。在一些實施例中，RN888以300 mg Q4W之量經皮下投與。

投與本發明組合之化合物可藉由能夠將化合物遞送至作用部位的任何方法來實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。

本發明之方法或組合之化合物可在投與之前調配。調配物將較佳經調適成特定投藥模式。此等化合物可用如此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑調配且以如此項技術中已知之各種劑型投與。在製備本發明之醫藥組合物中，活性成分將通常與醫藥學上可接受之載劑混合或有載劑稀釋或密封於載劑內。該等載劑包括但不限於固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。單位劑型或醫藥組合物包括錠劑、膠囊(諸如明膠膠囊)、丸劑、散劑、顆粒、水性及非水性口服溶液及懸浮液、口含錠、糖衣錠、硬糖果、噴霧劑、乳霜、油膏、栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、可注射溶液、酏劑、糖漿及封裝於適於細分為個別劑量之容器中之非經腸溶液。

非經腸調配物包括醫藥學上可接受之用於其製劑之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液及無菌散劑。載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可藉由使用諸如卵磷脂之塗料、界面活性劑保持流動性，或保持適當的粒度。示例性非經腸投藥形式包括在無菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中之本發明之化合物的溶液或懸浮液。必要時，該等劑型可適合地經緩衝。

另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常適用於制錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬填充明膠膠囊形式使用。其較佳材料包括乳糖或奶糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)合併。

熟習此項技術者已知或將清楚製備含有具體量之活性化合物的各種醫藥組合物之方法。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa.,第15版(1975)。

本發明亦關於包含本發明組合之治療劑及投與治療劑之書面說明書的套組。在一個實施例中，書面說明書詳述及限定治療劑之投與模式，例如用於同時或順序投與本發明之治療劑。在一個實施例中，書面說明書詳述及限定治療劑之投與模式，例如，藉由在28天的週期期間指定投與各治療劑之天數。

儘管已參考不同申請案、方法、套組及組合物描述所揭示教示，但將瞭解在不背離本文中之教示及下文所主張之本發明情況下可進行不同變化及修改。提供前述實例以更好地說明所揭示之教示，且不意欲限制本文中呈現之教示之範疇。儘管已在此等示例性實施例方面描述本發明教示，但熟習此項技術者將容易理解在無不當實驗情況下此等示例性實施例之大量變化及修改為可能的。所有該等變化及修改在當前教示之範疇內。

本文中所引用之全部參考文獻(包括專利案、專利申請案、論文、課本及其類似物)及其中引用的參考文獻至其尚未引用之程度，在此以全文引用之方式併入本文中。在所併入文獻及類似材料中之一或多者(包括但不限於定義之術語、術語用法、所描述之技術或其類似物)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本申請案為準。

前述描述及實例詳述本發明的某些具體實施例，且描述本發明人預期之最佳模式。然而，將瞭解，無論以文字呈現之前述內容如何詳細，本發明可以許多方式實踐，且本發明應根據所附申請專利範圍及其任何等效物解釋。

實例
實例 1 ：塔拉佐帕瑞及阿維魯單抗之組合之臨床研究

此實例說明阿維魯單抗以及塔拉佐帕瑞在患有局部晚期(原發性或復發性)或轉移性實體腫瘤(包括NSCLC、TNBC、HR+乳癌、復發性對鉑敏感的卵巢癌、尿道上皮癌(UC)及去勢抵抗性前列腺癌(CRPC))之成年患者中第1b/2階段、開放標記的、多中心臨床試驗研究。總計至多296名患者將參與研究。

試驗之第 1b 階段部分 - 劑量水準群組

在此研究之第1b階段部分期間，患有局部晚期或轉移性實體腫瘤、滿足合格準則之患者將與固定劑量之阿維魯單抗800 mg IV Q2W組合用QD經口投與之至多3種不同劑量之塔拉佐帕瑞(0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg)中之一者治療，且將針對劑量限制毒性(DLT)加以評估。阿維魯單抗及塔拉佐帕瑞組合將以28天的週期投與。DLT評估時段將為28天(亦即，第1週期)。目標參與群組尺寸為3-6名患者。

起始劑量水準將為1.0 mg塔拉佐帕瑞QD加上800 mg阿維魯單抗Q2W。待評估之組合之劑量水準包括於表6中。
表 6 .第1b階段之塔拉佐帕瑞及阿維魯單抗劑量水準

D=天數；QD=每天一次；Q2W=每2週一次；阿維魯單抗將以1小時的IV輸注投與。

在第1b階段中，無DLT之患者出於除治療相關之毒性外之原因在第1週期接受至少75%之計劃劑量之試驗用產物之前自研究治療中退出，該等患者不可針對DLT進行評估。其他患者將參與具體參與群組以替代不視為DLT可評估之患者。

當至少12名DLT可評估患者已以與小於0.33之DLT率相關之最高劑量治療時，第1b階段部分完成。當9名或更多DLT可評估患者已以與不存在DLT相同的劑量水準治療時，因為將滿足小於0.33之DLT率，可達成第1b階段部分之早期完成。一旦階段1b部分完成，且確定經推薦之第2階段劑量之組合，則將開始第2階段部分。期望大約12-36名患者參與使用經修改的毒性可能性時間間隔(mTPI)方法之第1b階段。

試驗之第 2 階段部分 - 擴展群組

自研究之第1b階段部分出現之全部可用的資料(包括安全性及初始抗腫瘤活性)將在患者開始參與研究之第2階段部分之前進行評估。此研究之第2階段部分將進一步評估在經推薦之第2階段劑量下的阿維魯單抗及塔拉佐帕瑞組合之安全性及初始抗腫瘤活性，其可為但不限於描述於表6中之三種給藥方案中之一者。第2階段擴展群組將包括患有局部晚期(原發性或復發性)或轉移性NSCLC、TNBC、HR+乳癌、卵巢癌、UC及CRPC之患者，如表7中更詳細地描述。期望至多大約260名患者參與第2階段。
表 7 .阿維魯單抗+塔拉佐帕瑞之第2階段研究中之擴展群組

研究之關鍵患者納入準則

參與研究之患者必須具有局部晚期(原發性或復發性)或轉移性實體腫瘤的組織學診斷，該等腫瘤不適於用治癒性意圖治療。其他準則更詳細地描述於下文中。

針對第1b階段及第2階段群組A1及A2中之NSCLC，患者必須已針對局部晚期或轉移性NSCLC接受0-2次先前基於鉑之化學療法方案。若預先用基於鉑之化學療法治療，則NSCLC患者在進行治療時必須無進展；允許在中斷基於鉑之化學療法之後有疾病進展。NSCLC患者必須無NSCLC中之活化EGFR突變、ALK易位/重排或c-ros致癌基因1 (ROS1)易位/重排。若狀態未知，則非鱗狀細胞組織結構需要測試。

針對NSCLC群組A2，患者必須亦具有先前記錄之腫瘤比例評分(TPS) (針對PD-L1為≥50%，其基於來自活檢體/手術之腫瘤組織上之免疫組織化學分析使用22C3 PD-L1 mAb或SP263 PD-L1 mAb經由當地實驗室測試測定，該活檢體/手術在研究參與前1年內進行，在此時間期間該患者未接受任何介入的全身性抗癌治療。

對於第1b階段TNBC群組，患者必須已針對局部晚期或轉移性乳癌接受至少1個先前化學療法方案。不限制先前激素療法或靶向抗癌療法(諸如哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)或週期蛋白依賴型激酶(CDK) 4/6抑制因子或血管內皮生長因子(VEGF)之數目。若先前用新輔助/輔助基於鉑之化學療法治療，則第1b階段TNBC患者在進行治療時或在終止基於鉑之化學療法後6個月內必須無進展。若在晚期/轉移性情況下預先用基於鉑之化學療法治療，則第1b階段TNBC患者在用最新基於鉑之化學療法進行治療時必須無進展。

對於第2階段TNBC群組B1，患者必須已針對局部晚期或轉移性乳癌接受0-2個先前化學療法方案。不限制先前激素療法或靶向抗癌療法(諸如哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)或週期蛋白依賴型激酶(CDK) 4/6抑制因子或血管內皮生長因子(VEGF)之數目。若先前用新輔助/輔助基於鉑之化學療法治療，則患者在進行治療時或在終止基於鉑之化學療法後6個月內必須無進展。若在晚期/轉移性情況下預先用基於鉑之化學療法治療，則患者在用最新基於鉑之化學療法進行治療時必須無進展。

對於第2階段僅激素受體陽性(HR+)乳癌群組B2，如藉由來自提交至中央實驗室之FFPE腫瘤組織之Foundation Medicine's Foundation One分析所確定，患者必須具有DDR缺陷陽性疾病。此組織應取自作為此研究之一部分獲得的強制腫瘤或來自在研究參與前1年內進行的活檢體/手術的存檔腫瘤組織，在此時間期間患者未接受任何介入的全身性抗癌治療。在標準激素療法之後，患者必須已針對局部晚期或轉移性乳癌接受0-2個先前化學療法方案。不限制先前激素療法或靶向抗癌療法，諸如mTOR或CDK4/6抑制因子或VEGF。若預先用基於新輔助/輔助鉑治療，則患者在進行治療時或在終止基於鉑之化學療法後6個月內必須無進展。若在晚期情況下預先用基於鉑之化學療法治療，則患者在用最新基於鉑之化學療法進行治療時必須無進展。

對於第1b階段中之復發性上皮卵巢癌患者，患者必須已預先用至少1個先前基於鉑之化學療法方案治療，在進行治療(抗鉑性)時無疾病進展，且在終止最後一次基於鉑之化學療法(抗鉑復發性)後6個月內有疾病進展。

對於第2階段復發性上皮卵巢癌、群組C1及C2，患者必須已預先用1-2個先前基於鉑之化學療法方案治療且接受基於鉑之化學療法作為其最後一次治療；在進行治療時或在終止最後一次基於鉑之化學療法後6個月內無疾病進展，亦稱為「對鉑敏感的復發性疾病」；對於群組C2，基於來自經當地實驗室下的FDA (或同等監管部門)批准之臨床診斷測試之先前測試結果，患者必須具有生殖系或體細胞BRCA1或BRCA2基因缺陷。

對於第1b階段中包括膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之尿道上皮(UC)之移行細胞癌研究，患者必須已針對局部晚期或轉移性UC接受至少1個先前全身性基於鉑之化學療法方案或對於基於鉑之化學療法不可行。若先前用基於鉑之化學療法治療，則患者在進行治療時必須無進展；需要在中斷基於鉑之化學療法之後有疾病進展。

對於包括膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之尿道上皮(UC)之移行細胞癌第2階段研究、群組D，患者必須已針對局部晚期或轉移性UC接受0-2個先前全身性基於鉑之化學療法方案。若先前用基於鉑之化學療法治療，則患者在進行治療時必須無進展；允許在中斷基於鉑之化學療法之後有疾病進展。

對於沒有神經內分泌分化、印戒細胞或小細胞特徵之CRPC，在第1b階段及第2階段群組E1及E2的研究中，患者必須患有轉移性疾病。除非骨骼掃描上存在骨骼癌轉移，否則具有限於局部骨盆淋巴結(在主動脈分叉以下)之疾病傳播的患者不合格。患者必須已針對轉移性前列腺癌接受1-2個先前化學療法方案，包括至少1個基於紫杉烷之方案。患者必須為治療轉移性CRPC而進行至少1系列新穎激素療法(恩雜魯胺及/或乙酸阿比特龍酯/潑尼松)時有進展。血清睪固酮≤1.73 nmol/L (50 ng/dL)。需要用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑/拮抗劑(手術或醫學去勢)之雙側睾丸切除或持續雄激素剝奪療法。患者在參與時必須患有定義為以下3個準則中之1或多個的進展性疾病：(1)在確定之間的時間間隔為至少1週的最小3個升高的PSA值。若僅藉由PSA進展限定，則篩選PSA值必須≥ 2 mg/L (2 ng/mL)；(2)如RECIST v1.1所定義之軟組織疾病進展，或(3)由前列腺癌第3工作組(PCWG3)定義之骨骼疾病進展，在骨骼掃描上有2個或更多新轉移性病灶。

對於群組E2，如藉由來自提交至中央實驗室之FFPE腫瘤組織之Foundation Medicines's Foundation One分析所確定，患者之疾病必須亦為DDR缺陷陽性。此組織應取自作為此研究之一部分獲得的強制腫瘤或來自在研究參與前1年內進行的活檢體/手術的存檔腫瘤組織，在此時間期間患者未接受任何介入的全身性抗癌治療。對於骨骼外無生物可捕獲病灶之患者，必須提交來自研究參與前5年內進行的活檢體/手術的存檔腫瘤組織。組織可以切片或塊傳送。

腫瘤反應評估

抗腫瘤活性將藉由在所有已知或疑似疾病部位(諸如胸部、腹部、骨盆、大腦(若腦轉移瘤經證實或臨床疑似)或全身的CT或MRI的放射腫瘤評估來評估。對於除患有CRPC之患者外的所有腫瘤類型，該評估將在基線處進行，在每8週治療一年期間形成研究的開始，且隨後每16週直至疾病進展而與隨後的抗癌療法的開始無關。另外，僅在骨骼轉移瘤存在於基線時，骨骼掃描(較佳方法)或18氟去氧葡萄糖正電子發射斷層攝影術(18F FDG PET)/CT或將在基線處需要，然後在研究治療的第一年中每16週及其後每24週需要。

對於患有CRPC之患者，在所有已知或疑似疾病部位，諸如胸部、腹部、骨盆、骨骼、大腦(若腦轉移瘤經證實或臨床疑似)或全身的CT或MRI及骨骼掃描將在基線處進行，在自研究治療開始每8週治療24週期間進行，且隨後在其後每12週進行，直至疾病進展，而與隨後的抗癌療法的開始無關。

將使用RECIST v1.1及irRECIST進行除CRPC之外之局部晚期或轉移性實體腫瘤的反應評估。對於CRPC，研究者將藉由RECIST v1.1評估軟組織疾病之反應。骨骼疾病將不會視為藉由RECIST v1.1評估之非標靶病灶，但將藉由PCWG3針對進展性疾病進行評估。CRPC的放射線進展之測定所需的記錄示於表5中，標題為「Criteria for Evidence of Radiographic Progression」。

對於患有卵巢癌之患者，將在28天之各治療週期之第一天收集血液直至治療結束，且針對癌症抗原125 (CA-125)測試在當地實驗室進行分析以監測患者之疾病。由於疑似疾病進展，升高的CA-125測試結果應引起放射腫瘤評估。

對於患有CRPC之患者，將在28天之各治療週期之第一天收集血液直至治療結束，且針對前列腺特異性抗原(PSA)在當地實驗室進行分析以監測患者之疾病。由於疑似疾病進展，升高的PSA測試結果應引起放射腫瘤評估。

實例 2. 用於在預先未治療之晚期卵巢癌中評估阿維魯單抗與化學療法組合繼之以阿維魯單抗與PARP抑制劑塔拉佐帕瑞且尤其塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽組合之維持療法的功效及安全性之第3階段臨床研究

患有組織學證實之III-IV期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌(根據American Joint Committee on Cancer (AJCC)/UICC TNM及International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Staging System 2014版)的未治療潛在的癌症的約720名患者，包括最少360名具有DNA損傷修復缺陷(DDR+)之腫瘤患者將隨機分組至示於表8中的隊之一：
表8.研究設計
根據Calvert方程式，卡鉑劑量=靶向AUC × (GFR +25)

上表8中之維持治療應在化學療法治療中最後一次劑量之化學療法的4週內開始。

在顯著毒性之情況下，如表9中所示，研究中各藥物之給藥可間斷、延緩或減少。
表9.劑量減少之劑量水準
*在化學療法治療中投與之阿維魯單抗
**在維持治療中投與之阿維魯單抗

患者將繼續接受維持治療，直至基於每個RECIST v1.1之Blinded Independent Central Review (「BICR」)評估的進展性疾病(PD)、不可接受的毒性或撤回同意。對於A隊維持治療，塔拉佐帕瑞及阿維魯單抗，維持治療之最大持續時間為24個月。

使用由BICR及研究者評估之RECIST 1.1版及由研究者評估之irRECIST進行反應的評估，包括PFS 。

將在治療之前及在治療結束時獲得各患者之腫瘤組織樣品及血液樣品。亦將在治療週期期間在不同時間處收集患者之血液樣品。將進行回溯性DDR生物標記物分析。將進行額外分析，諸如PD-L1表現、腫瘤穿透CD8 + T淋巴球之存在/不存在、腫瘤突變負荷及雜合性缺失、關鍵致癌基因中之突變存在、任何蛋白質組或基因標記之存在。

Claims

一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該等量一起有效治療癌症。
如請求項1之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑為PD-L1抗體。
如請求項2之方法，其中該PD-L1抗體為阿維魯單抗(avelumab)。
如請求項1之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞(talazoparib)或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項1之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且該癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、三陰性乳癌、激素受體陽性乳癌、卵巢癌、尿道上皮癌及去勢抵抗性前列腺癌。
如請求項6之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項6之方法，其中該癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應(DDR)缺陷陽性。
如請求項8之方法，其中該癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。
如請求項8或9之方法，其中該癌症藉由Foundation One基因概況分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項6之方法，其中該患者之同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項11之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項6之方法，其中該患者之雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項13之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項6之方法，其中該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如請求項6之方法，其中該一定量之阿維魯單抗以約10 mg/kg Q2W或約800 mg Q2W經靜脈內投與，且該一定量之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽以約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量經口投與。
一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之阿維魯單抗，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，其中該一定量之阿維魯單抗以約10 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q1W、10 mg/kg Q1W經靜脈內投與12週，繼之以約10 mg/kg Q2W、800 mg Q2W、1200 mg Q2W或約800 mg Q1W經靜脈內投與12週，繼之以約800 mg Q2W經靜脈內投與，且該一定量之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽以約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量經口投與。
如請求項17之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項17之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
如請求項17之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如請求項17之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項21之方法，其中該癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項22之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項23之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項22至24中任一項之方法，其中該癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項21之方法，其中該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項24之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項21之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項28之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項17之方法，其中該癌症為去勢抵抗性前列腺癌。
如請求項30之方法，其中該癌症為去勢抵抗性前列腺癌，且該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項31之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項32之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項31至33中任一項之方法，其中該癌症藉由Foundation One分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項30之方法，其中該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項35之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項30之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項37之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項17之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項39之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌或激素受體陽性乳癌，且該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項40之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項40之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該癌症藉由Foundation One分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項39之方法，其中該癌症為TNBC或且該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項44之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項39之方法，其中該癌症為TNBC且該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項46之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項17至47中任一項之方法，其中該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向患者投與一定量之化學治療劑或放射線療法，其中該等量一起有效治療癌症。
如請求項1之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑為RN888，該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，且該癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、三陰性乳癌、激素受體陽性乳癌、卵巢癌、尿道上皮癌及去勢抵抗性前列腺癌。
如請求項50之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項50之方法，其中該癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DNA損傷反應(DNA damage response，DDR)缺陷陽性。
如請求項50之方法，其中該癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有生殖系或體細胞基因缺陷。
如請求項52或53之方法，其中該癌症藉由FoundationOne基因概況分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項50之方法，其中該患者之同源重組缺陷(HRD)評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項55之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項50之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項57之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項50至58中任一項之方法，其中該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如請求項59之方法，其中該一定量之該PD-1軸拮抗劑RN888以約300 mg Q4W經皮下投與，且該一定量之該PARP抑制劑以約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量經口投與。
一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑，其中該PD-1軸拮抗劑為RN888，該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽，該一定量之PD-1軸拮抗劑RN888以約300 mg Q4W經皮下投與，該一定量之塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽以約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg QD之游離鹼當量經口投與。
如請求項61之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項61之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
如請求項61之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如請求項61之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項65之方法，其中該癌症在至少一種選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項66之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項67之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項66至68中任一項之方法，其中該癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項65之方法，其中該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項70之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項65之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項72之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項61之方法，其中該癌症為去勢抵抗性前列腺癌。
如請求項74之方法，其中該癌症為去勢抵抗性前列腺癌，且該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項75之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項76之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項74至76中任一項之方法，其中該癌症藉由Foundation One分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項74之方法，其中該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項79之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項74之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
如請求項80之方法，其中該患者之雜合性缺失(LOH)評分藉由Foundation Medicine基因概況分析確定。
如請求項61之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項83之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌或激素受體陽性乳癌，且該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2、ATM、ATR及FANC組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項84之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1、BRCA2及ATM組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項85之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1或BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項84至86中任一項之方法，其中該癌症藉由FoundationOne分析確定為DDR缺陷陽性。
如請求項83之方法，其中該癌症為TNBC且該患者之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
如請求項88之方法，其中該HRD評分藉由Myriad HRD Plus分析確定。
如請求項61至89中任一項之方法，其中該患者針對PD-L1之腫瘤比例評分小於約1%、或等於或高於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
如請求項61至90中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與一定量之化學治療劑或放射線療法，其中該等量一起有效治療癌症。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的客觀反應率為至少約20%。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的客觀反應率為至少約30%。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的客觀反應率為至少約40%。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的客觀反應率為至少約50%。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的中值總存活時間為至少約8個月。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的中值總存活時間為至少約9個月。
如前述請求項中任一項之方法，其中經投與該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑之該患者的中值總存活時間為至少約11個月。
如請求項1至20、49、50至64及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，該患者已針對該局部晚期或轉移性NSCLC接受0、1或2個先前系列之基於鉑之化學療法治療，且在進行該化學療法治療時無進展，且該癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因組腫瘤畸變。
如請求項99之方法，其中該基於鉑之化學療法為基於鉑之雙重用藥或多西他賽(docetaxel)。
如請求項1至18、21至29、49、50至62、65至73及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌，該患者已經受1或2個先前系列之基於鉑之化學療法，在接受最後一次劑量之該基於鉑之化學療法後6個月期間或在接受最後一次劑量之該基於鉑之化學療法後6個月內無疾病進展。
如請求項101之方法，其中該基於鉑之化學療法為順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)，其兩者均與紫杉烷(taxane)組合。
如請求項1至18、30至38、49、50至62、74至82及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌，該患者在進行至少1個系列之先前新穎激素療法治療有進展之後已接受1或2次先前化學療法治療，包括至少1次基於紫杉烷之化學療法治療。
如請求項103之方法，其中該基於紫杉烷之化學療法治療為多西他賽或卡巴他賽(cabazitaxel)，且該激素療法為恩雜魯胺(enzalutamide)及潑尼松(prednisone)之組合或乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate)及潑尼松之組合。
如請求項1至18、39至48、49、50至62、83至90及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性三陰性乳癌，其中該患者已針對該局部晚期或轉移性TNBC經受0、1或2個先前系列之化學療法治療，且 a. 當該先前化學療法治療為基於鉑之化學療法時，在進行該先前化學療法治療時無進展；或 b. 當該先前化學療法治療為基於鉑之輔助或新輔助化學療法時，在進行該先前化學療法治療時或在停止該先前化學療法治療後6個月內無進展。
如請求項105之方法，其中該先前化學療法治療為蒽環黴素(anthracycline)、紫杉烷、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)或基於鉑之化學療法。
如請求項1至18、39至48、49、50至62、83至90及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性HR+乳癌，其中該患者在由標準激素療法有所進展之後已針對該局部晚期或轉移性HR+乳癌接受0、1或2個先前系列之化學療法治療。
如請求項107之方法，其中該化學療法治療為蒽環黴素、紫杉烷、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱或基於鉑之化學療法。
如請求項1至18、49、50至62及91至98中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性尿道上皮癌，其中該患者已接受0-0、1或2個先前全身性系列之基於鉑之化學療法，在用該基於鉑之化學療法進行先前治療時無進展。
如請求項109之方法，其中該基於鉑之化學療法為吉西他濱與順鉑或卡鉑之組合。
一種治療癌症之方法，該方法包含第一治療方案繼之以第二治療方案，其中該第一治療方案包含向有需要之患者投與一定量之化學療法及一定量之PD-1軸結合拮抗劑；該第二治療方案包含向該有需要之患者投與一定量之PARP抑制劑及一定量之PD-1軸結合拮抗劑；且該等量一起有效治療癌症。
如請求項111之方法，其中該第一治療方案包含向該有需要之患者投與該一定量之該化學療法及該一定量之該PD-1軸結合拮抗劑維持第一治療週期之至少一個週期。
如請求項112之方法，其中該第一治療週期為三週的週期，且治療該患者維持該第一治療週期之至少6個週期。
如請求項111之方法，其中該第二治療方案包含向該有需要之患者投與該一定量之該PARP抑制劑及該一定量之該PD-1軸結合拮抗劑維持第二治療週期之至少一個週期。
如請求項114之方法，其中該第二治療週期為六週的週期。
如請求項111之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌。
如請求項111之方法，其中該癌症為III-IV期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
如請求項117之方法，其中該患者尚未接受關於該癌症之任何先前全身性抗癌療法或放射線療法。
如請求項118之方法，其中該癌症為DDR缺陷陽性。
如請求項118之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。
如請求項111之方法，其中該化學療法為基於鉑之化學療法，該第一治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，該第二治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且該第二治療方案中之該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項121之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項121之方法，其中該基於鉑之化學療法為基於鉑之雙重用藥。
如請求項123之方法，其中該基於鉑之雙重用藥為太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡鉑。
如請求項111之方法，其中該化學療法為太平洋紫杉醇及卡鉑，該第一治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，該第二治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且該第二治療方案中之該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽。
如請求項111之方法，其中：該化學療法為太平洋紫杉醇及卡鉑，其中太平洋紫杉醇在第一治療週期之第1天以約110 mg/m² 至約175 mg/m² 之量經靜脈內投與6個週期，且卡鉑在第一治療週期之第1天以約經計算之AUC 3個劑量至約經計算之AUC 6個劑量之量經靜脈內投與6個週期，該第一治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在該第一治療週期之第1天以約700 mg、750 mg、800 mg、850 mg或900 mg之量經靜脈內投與6個週期，該第一治療週期為三週的週期；且該第二治療方案之該PARP抑制劑及該PD-1軸結合拮抗劑在第二治療週期中投與。
如請求項126之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽，且在該第二治療週期中以約0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg之量每天一次經口投與，該第二治療方案之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在該第二治療週期中之各者之第1天、第15天及第29天以約700 mg、750 mg、800 mg、850 mg或900 mg之量經靜脈內投與；且該第二治療週期為六週的週期。
如請求項126之方法，其中太平洋紫杉醇在該第一治療週期之第1天以約175 mg/m² 之量投與6個週期，卡鉑在該第一治療週期之第1天以約經計算之AUC 6個劑量或經計算之AUC 5個劑量之量投與6個週期；該第一治療方案中之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在該第一治療週期之第1天以約800 mg之量經靜脈內投與6個週期。
如請求項127之方法，其中該PARP抑制劑為塔拉佐帕瑞甲苯磺酸鹽，且在該第二治療週期中以約1.0 mg之量每天一次經口投與，該第二治療方案之該PD-1軸結合拮抗劑為阿維魯單抗，且在該第二治療週期中之各者之第1天、第15天及第29天以約800 mg之量經靜脈內投與。
如請求項128或129之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性卵巢癌。
如請求項128或129之方法，其中該癌症為III-IV期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
如請求項128或129之方法，其中該患者尚未接受關於該癌症之任何先前全身性抗癌療法或放射線療法。
如請求項132之方法，其中該癌症為DDR缺陷陽性。
如請求項132之方法，其中該癌症在至少一種選自由BRCA1及BRCA2組成之群的DDR基因中為DDR缺陷陽性。