CN111225685A - Parp抑制剂和pd-1轴结合拮抗剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种通过向有需要的患者施用PARP抑制剂和PD‑1轴结合拮抗剂的组合来治疗癌症的方法。

Description

PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合

领域

本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本发明涉及通过施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合来治疗癌症的方法。还描述了本发明的组合的医药用途。

背景

PD-L1在许多癌症中过表达并且通常与预后不佳相关联(Okazaki T等人,Intern.Immun.2007 19(7):813)(Thompson RH等人,Cancer Res 2006,66(7):3381)。有趣地，与正常组织和外周血液中的T淋巴细胞相比，大部分肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1。肿瘤反应性T细胞上的PD-1可促成受损的抗肿瘤免疫反应(Ahmadzadeh等人，Blood2009114(8):1537)。此可归因于使用由表达PD-L1的肿瘤细胞介导的PD-L1信号传递，所述肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用，导致T细胞活化减弱和逃避免疫监督(Sharpe等人，Nat Rev 2002)(Keir ME等人,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互作用可促进CD8+T细胞介导的肿瘤杀死。

PD-1轴信号传递通过其直接配体(例如，PD-L1、PD-L2)的抑制已被提出作为一种增强用于治疗癌症的T细胞免疫性(例如，肿瘤免疫性)的方式。另外，已通过抑制PD-L1与结合伴侣B7-1的结合观测到T细胞免疫性的类似增强。最佳治疗性治疗可组合PD-1受体/配体相互作用的阻断与其他抗癌剂。仍需要用于治疗、稳定、预防和/或延迟各种癌症的发展的此类最佳疗法。

阿维鲁单抗(Avelumab)是针对程序化死亡配体1(PD-L1)的人类免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体(mAb)。阿维鲁单抗选择性地结合至PD-L1并且竞争性地阻断其与程序化死亡受体1(PD-1)的相互作用，由此干扰此关键免疫检查点抑制途径。阿维鲁单抗是抗PD-L1单克隆抗体MSB0010718C的国际非专属名称(INN)并且已由WO2013079174(在其中其称为A09-246-2)中通过其全长重链和轻链序列描述。在其重链中C端赖氨酸的糖基化和截短描述于第15198233.7号欧洲专利申请中。

在2017年3月，阿维鲁单抗得到美国(US)食品与药物管理局(FDA)的加速批准作为转移性梅克尔细胞癌(MCC)的第一治疗。在2017年5月，阿维鲁单抗得到US FDA的加速批准以用于治疗在含铂化学疗法期间或之后或在新辅助或辅助含铂化学疗法的12个月内有疾病进展的患有局部晚期或转移性尿道上皮癌(UC)的患者。当前正在研究阿维鲁单抗在患有局部晚期或转移性实体肿瘤和不同血液恶性病的患者中用作单一药剂和与其他抗癌疗法的组合。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)参与细胞中天然存在的DNA修复过程。已显示PARP抑制是通过诱导合成致死性而针对与双链DNA修复基因中的种系突变相关的肿瘤的有效治疗策略(Sonnenblick,A.,等人,Nat Rev Clin Oncol,2015.12(1),27-4)。一种PARP抑制剂(PARPi)奥拉帕尼(olaparib)在2014年经美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗种系BRCA突变的(gBRCAm)晚期卵巢癌。最近，其他PARP抑制剂尼拉帕尼(niraparib)和如卡帕瑞(rucaparib)也经FDA批准以用于治疗卵巢癌。

塔拉佐帕瑞(Talazoparib)是有效的口服可用的PARP抑制剂，其对具有破坏脱氧核糖核酸(DNA)修复(一种称为合成致死性的作用)的基因突变的人类癌细胞系有细胞毒性，并且通过捕获DNA上的PARP蛋白而防止DNA修复、复制和转录。

化合物塔拉佐帕瑞(其是“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮”和(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮”(也称为“PF-06944076”、“MDV3800”和“BMN673”)是PARP抑制剂，其具有以下结构，

塔拉佐帕瑞及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)公开于国际公开第WO2010/017055号和第WO2012/054698号中。制备塔拉佐帕瑞及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的其他方法描述于国际公开第WO2011/097602号、第WO2015/069851号和第WO2016/019125号中。使用塔拉佐帕瑞及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的其他方法公开于国际公开第WO2011/097334号和第WO2017/075091号中。

作为单一药剂的塔拉佐帕瑞已被证实在患有多种类型的具有DNA修复途径异常的实体肿瘤的患者中具有功效以及可接受的毒性谱。

仍需要找到具体的PD-1轴拮抗剂与具体的PARP抑制剂的具体组合以尤其在特定患者群体中并且潜在地用经优化的剂量方案治疗癌症，以相比于单一药剂治疗改善临床抗肿瘤活性并且优化组合安全谱。

发明概述

下文所述的各实施方案可与本文所述的任何其他实施方案组合，所述任何其他实施方案跟与其组合的所述实施方案非不一致。此外，本文所述的各实施方案设想在其范围内的本文所述的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含于本文所述的所有化合物的描述中。如下文所述的方面中的实施方案可与在同一方面中非不一致的任何其他实施方案组合。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起有效治疗癌症。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1抗体，并且在一些实施方案中，PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症选自：非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、激素受体阳性乳腺癌(HR+BC)、卵巢癌并且优选上皮卵巢癌、尿道上皮癌(UC)并且优选膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿道上皮的移行细胞癌，和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，PD-1轴拮抗剂阿维鲁单抗的量是静脉内约10mg/kg Q2W(每两周一次剂量)、10mg/kg Q1W、10mg/kg Q1W持续12周随后10mg/kg Q2W、800mg Q2W、1200mg Q2W，或约800mg Q1W(每周一次剂量)持续12周随后约800mg Q2W，塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是口服约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD(每天一次剂量)的游离碱当量，并且在一些实施方案中，阿维鲁单抗的量是约800mg Q2W。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和一定量的PD-1轴结合拮抗剂阿维鲁单抗，其中所述量一起有效治疗癌症。在此实施方案的一方面中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DNA损伤反应(DDR)基因中是DDR缺陷阳性，并且在一些实施方案中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过Foundation

基因谱测定确定是DDR缺陷阳性。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。用于测定LOH评分的示例性基因分析包括但不限于Foundation

Foundation

(Cambridge,MA)基因组谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在一些实施方案中，HRD评分通过Myriad Genetics my

HRD或my

HRD Plus测定确定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、或等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，PD-1轴拮抗剂阿维鲁单抗的量是静脉内约10mg/kg Q2W、10mg/kg Q1W、10mg/kg Q1W持续12周随后约10mg/kg Q2W、800mg Q2W、1200mg Q2W，或约800mg Q1W持续12周随后约800mg Q2W，口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量，并且在一些实施方案中，阿维鲁单抗的量是800mg Q2W。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和一定量的PD-1轴结合拮抗剂阿维鲁单抗，并且在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐，其中所述量一起有效治疗癌症，并且其中癌症选自：非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌和优选上皮卵巢癌、尿道上皮癌和优选膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿道上皮的移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DNA损伤反应(DDR)缺陷阳性，并且在一些实施方案中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而非限于FoundationOne基因谱测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定并且还包括Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在此实施方案的一些方面中，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、或等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，PD-1轴拮抗剂阿维鲁单抗的量是静脉内约10mg/kg Q2W、10mg/kg Q1W、10mg/kg QIW持续12周随后约10mg/kg Q2W、800mgQ2W、1200mg Q2W，或约800mg Q1W持续12周随后约800mg Q2W，口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量，并且优选地，阿维鲁单抗的量是约800mg Q2W。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴拮抗剂是阿维鲁单抗，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，优选是其甲苯磺酸盐，PD-1轴拮抗剂的量是静脉内约10mg/kg Q2W、10mg/kg Q1W、10mg/kg Q1W持续12周随后约10mg/kgQ2W、800mg Q2W、1200mg Q2W，或约800mg Q1W持续12周随后约800mg Q2W，口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量，并且优选地，阿维鲁单抗的量是约800mg Q2W。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是非小细胞肺癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性NSCLC，并且患者已针对所述局部晚期或转移性NSCLC接受0、1或2个先前系列的基于铂的化学疗法治疗，并且在针对所述局部晚期或转移性NSCLC进行所述化学疗法治疗时无进展，并且所述癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因组肿瘤畸变。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括基于铂的双重用药(doublets)和多西他赛(docetaxel)。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定，并且更优选地，基因分析是Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且优选地，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，NSCLC患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是卵巢癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是上皮卵巢癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性卵巢癌，并且患者已接受1或2个先前系列的基于铂的化学疗法，其在接受最后一次剂量的基于铂的化学疗法后6个月期间或6个月内无疾病进展(对铂敏感)。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括顺铂或卡铂，两者均与紫杉烷组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定，并且更优选地，基因分析是Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且优选地，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是尿道上皮癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性尿道上皮癌，其中患者已接受0、1或2个先前全身性系列的基于铂的化学疗法，其在用基于铂的化学疗法进行先前治疗时无进展。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括吉西他滨与顺铂或卡铂的组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和FoundationMedicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRDPlus测定确定。在此方面的一些实施方案中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性CRPC，患者在进行至少1个系列的先前新型激素疗法治疗有进展之后已接受1或2次先前化学疗法治疗，包括至少1次基于紫杉烷的化学疗法治疗。在不限制的情况下，示例性的基于紫杉烷的化学疗法治疗包括多西他赛或卡巴他赛(cabazitaxel)。在不限制的情况下，示例性激素疗法治疗包括恩杂鲁胺(enzalutamide)和泼尼松(prednisone)的组合或乙酸阿比特龙酯(abiraterone acetate)和泼尼松的组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，CRPC患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，CRPC患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，CRPC患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)或激素受体阳性(HR+)乳腺癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性TNBC，其中TNBC患者已针对局部晚期或转移性TNBC接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗，当所述先前化学疗法治疗是基于铂的化学疗法时，在进行所述先前化学疗法治疗时无进展，或当所述先前化学疗法治疗是基于铂的辅助或新辅助化学疗法时，在进行所述先前化学疗法治疗时或在停止所述先前化学疗法治疗后6个月内无进展。示例性先前化学疗法治疗包括但不限于蒽环霉素(anthracycline)、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨(capecitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)和基于铂的化学疗法。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性HR+乳腺癌，其中患者在从标准激素疗法有所进展之后已针对所述局部晚期或转移性HR+乳腺癌接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗。示例性化学疗法治疗包括但不限于蒽环霉素、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨和基于铂的化学疗法。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，例如在不限制的情况下，癌症通过FoundationOne测定确定是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，TNBC或HR+BR患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括FoundationMedicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，TNBC或HR+BR患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，癌症针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的所有治疗癌症的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，优选是其甲苯磺酸盐，所述方法进一步包括：向患者施用一定量的化学治疗剂或放射疗法，其中所述量一起有效治疗癌症。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括第一治疗方案随后是第二治疗方案，其中第一治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的化学疗法和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中第二治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂。在此实施方案的一个方面中，所述量一起有效治疗癌症。出于说明的目的，“所述量一起”在本文中是指第一治疗方案中的化学疗法的量、PD-1轴结合拮抗剂的量、第二治疗方案中的PARP抑制剂的量和PD-1轴结合拮抗剂的量所有一起。此实施方案的其他方面和在各方面中的实施方案将与紧随此段落的(本发明)实施方案的方面相同。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括第一治疗方案随后是第二治疗方案，其中第一治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的化学疗法和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中第二治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起有效治疗癌症。出于说明的目的，“所述量一起”在本文中是指第一治疗方案中的化学疗法的量、PD-1轴结合拮抗剂的量、第二治疗方案中的PARP抑制剂的量和PD-1轴结合拮抗剂的量所有一起。

在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，第一治疗方案包括向有需要的患者施用所述一定量的化学疗法和所述一定量的PD-1轴结合拮抗剂持续第一治疗周期的至少一个周期。在此方面的一些实施方案中，第一治疗周期是两周的周期或三周的周期，并且治疗患者持续第一治疗周期的至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期。在此方面的一些实施方案中，第一治疗周期是三周的周期，并且治疗患者持续第一治疗周期的至少6个周期。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，所述第二治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂持续第二治疗周期的至少一个周期。在此方面的一些实施方案中，第二治疗周期是三周的周期、四周的周期、五周的周期或六周的周期，并且治疗患者持续第二治疗周期的至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期或至少4个周期。在此方面的一些实施方案中，第二治疗周期是六周的周期，并且治疗患者持续第二治疗周期的至少一个周期。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是卵巢癌，并且尤其是局部晚期或转移性卵巢癌。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并且尤其是IH-IV期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是III-IV期上皮卵巢癌。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者尚未接受关于癌症的任何先前全身性抗癌疗法或放射疗法。示例性全身性抗癌疗法包括但不限于化学疗法、抗VEGF抗体、PARP抑制剂、白介素-2、干扰素α、PD-L1轴结合拮抗剂、抗CD137抗体、抗细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4(抗CTLA4)抗体、VEGF抑制剂、癌症疫苗和溶瘤疫苗。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，化学疗法是基于铂的化学疗法，第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗；第二治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且第二治疗方案中的PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。在此方面的一些实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。在此方面的一些实施方案中，基于铂的化学疗法是基于铂的双重用药。在此方面的一些实施方案中，基于铂的双重用药是紫杉醇和卡铂。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，化学疗法是紫杉醇和卡铂，第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗；第二治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且第二治疗方案中的PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，第一治疗周期是三周的周期，化学疗法是紫杉醇和卡铂，紫杉醇在第一治疗周期的第1天以约110mg/m²至约175mg/m²的量静脉内施用6个周期，卡铂在第一治疗周期的第1天以约计算的AUC 3个剂量至约计算的AUC 6个剂量的量静脉内施用6个周期；第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在第一治疗周期的第1天以约700mg、750mg、800mg、850mg或900mg的量静脉内施用6个周期，并且第二治疗方案的PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂在第二治疗周期中施用。

在此方面的一些实施方案中，紫杉醇在第一治疗周期的第1天以约175mg/m²、135mg/m²或110mg/m²的量静脉内施用6个周期。在此方面的一些实施方案中，卡铂在第一治疗周期的第1天以约计算的AUC 3个剂量至约计算的AUC 4个剂量、计算的AUC 5个剂量或计算的AUC 6个剂量的量静脉内施用6个周期。

在此方面的一些实施方案中，第二治疗周期是六周的周期，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐，并且以约0.25mg、0.5mg、0.75mg或1.0mg的量每天一次口服施用，第二治疗方案的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在每个第二治疗周期中的第1天、第15天和第29天以约700mg、750mg、800mg、850mg或900mg的量静脉内施用。

在此方面的一些实施方案中，紫杉醇在第一治疗周期的第1天以约175mg/m²的量施用6个周期，卡铂在第一治疗周期的第1天以约计算的AUC 6个剂量或计算的AUC 5个剂量的量施用6个周期；第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在第一治疗周期的第1天以约800mg的量静脉内施用6个周期。

在此方面的一些实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐，并且以约1.0mg的量每天一次口服施用，第二治疗方案的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在每个第二治疗周期中的第1天、第15天和第29天以约800mg的量静脉内施用。

在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性卵巢癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是III-IV期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是III-IV期卵巢癌。在此方面的一些实施方案中，患者尚未接受关于癌症的全身性抗癌疗法或放射疗法的任何先前治疗。示例性全身性抗癌疗法包括但不限于白介素-2、干扰素α、PD-L1轴结合拮抗剂、抗CD137抗体、抗细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4(抗CTLA4)抗体、VEGF抑制剂、癌症疫苗和溶瘤疫苗。在此方面的一些实施方案中，癌症是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。

在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性，并且在一些实施方案中，癌症在BRCA1、BRCA2中具有种系或体细胞基因缺陷。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne基因谱测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的甚至更优选LOH评分包括约16％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和优选Foundation Medicine T5下一代测序测定和更优选Foundation Focus CDx BRCA LOH测试。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。在此实施方案的一些方面中，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、或等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在另一个实施方案中，本发明涉及任何如上文所述的治疗癌症的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，优选是其甲苯磺酸盐，其中治疗提供如由肿瘤反应评估标准指示的治疗效果，所述肿瘤反应评估标准包括但不限于客观反应率、完全反应率、无进展存活期、反应持续时间、稳定疾病持续时间、免疫相关的客观反应率、免疫相关的完全反应率、免疫相关的无进展存活期、免疫相关的反应持续时间或免疫相关的稳定疾病持续时间。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或高于约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％、65％、70％、75％或80％的客观反应率或免疫相关的客观反应率指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或超过约4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月或2年的无进展存活期或免疫相关的无进展存活期指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或超过约4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月或2年的反应持续时间或免疫相关的反应持续时间指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，相比于本领域中的其他类似治疗，治疗进一步提供如由较少发生药物相关的毒性或免疫相关的不良事件、或较少发生等于或高于3级的药物相关的毒性或免疫相关的不良事件所指示的优势。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)和一定量的PD-1轴结合拮抗剂RN888，其中所述量一起有效治疗癌症。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DNA损伤反应缺陷阳性，并且优选地，癌症在BRCAl、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne基因谱测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且更优选地，例如在不限制的情况下，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，皮下施用的PD-1轴拮抗剂RN888的量是约300mg Q4W(每四周一次剂量)，并且口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用一定量的PD-1轴结合拮抗剂RN888和一定量的PARP抑制剂塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且优选是其甲苯磺酸盐，其中所述量一起有效治疗癌症。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症选自：非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、尿道上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DNA损伤反应(DDR)缺陷阳性。在一些实施方案中，癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，癌症可通过FoundationOne基因谱测定确定是DDR缺陷阳性。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和FoundationMedicine T5下一代测序测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且更优选地，例如在不限制的情况下，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，皮下施用的PD-1轴拮抗剂RN888的量是约300mg Q4W，并且口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴拮抗剂是RN888，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且优选是其甲苯磺酸盐，皮下施用的PD-1轴拮抗剂RN888的量是约250mg、300mg、350mg或400mg，各自Q3W或Q4W，但优选是约300mg Q4W，口服施用的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐的量是约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是非小细胞肺癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性NSCLC，并且患者已针对所述局部晚期或转移性NSCLC接受0、1或2个先前系列的基于铂的化学疗法治疗，并且在针对所述局部晚期或转移性NSCLC进行所述化学疗法治疗时无进展，并且所述癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因组肿瘤畸变。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括基于铂的双重用药和多西他赛。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定，并且更优选地，基因分析是Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，卵巢癌患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且优选地，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，NSCLC患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是卵巢癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性卵巢癌，并且患者已接受1或2个先前系列的基于铂的化学疗法，其在接受最后一次剂量的基于铂的化学疗法后6个月期间或在接受最后一次剂量的基于铂的化学疗法后6个月内无疾病进展(对铂敏感)。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括顺铂或卡铂，两者均与紫杉烷组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，例如在不限制的情况下，癌症通过FoundationOne测定确定是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且更优选地，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是尿道上皮癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是晚期或转移性尿道上皮癌，其中患者已接受0-0、1或2个先前全身性系列的基于铂的化学疗法，在用基于铂的化学疗法进行先前治疗时无进展。在不限制的情况下，示例性的基于铂的化学疗法包括吉西他滨与顺铂或卡铂的组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation MedicineT5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。在此方面的一些实施方案中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在此方面的一些实施方案中，患者在进行至少1个系列的新型激素疗法治疗有进展之后已接受0、1或2次先前化学疗法治疗，包括至少1次基于紫杉烷的化学疗法治疗。在不限制的情况下，示例性的基于紫杉烷的化学疗法治疗包括多西他赛或卡巴他赛。在不限制的情况下，示例性激素疗法治疗包括恩杂鲁胺和泼尼松的组合或乙酸阿比特龙酯和泼尼松的组合。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症通过使用基因分析确定是DDR缺陷阳性，所述基因分析是例如而不限于FoundationOne测定。在此方面的一些实施方案中，CRPC患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。例如在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此方面的一些实施方案中，CRPC患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且在一些实施方案中，例如在不限制的情况下，HRD评分可通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。

在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，癌症是乳腺癌。在此方面的一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌或激素受体阳性乳腺癌。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性TNBC，其中TNBC患者已针对局部晚期或转移性TNBC接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗，当所述先前化学疗法治疗是基于铂的化学疗法时，在进行所述先前化学疗法治疗时无进展，或当所述先前化学疗法治疗是基于铂的辅助或新辅助化学疗法时，在进行所述先前化学疗法治疗时或在停止所述先前化学疗法治疗后6个月内无进展。示例性先前化学疗法治疗包括但不限于蒽环霉素、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨和基于铂的化学疗法。在此方面的一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性HR+乳腺癌，其中患者在从标准激素疗法有所进展之后已针对所述局部晚期或转移性HR+乳腺癌接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗。示例性化学疗法治疗包括但不限于蒽环霉素、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨和基于铂的化学疗法。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，HR+或TNBC患者在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，例如在不限制的情况下，癌症通过FoundationOne测定确定是DDR缺陷阳性。在此方面的一些实施方案中，患者通过基因分析确定具有指示DNA损伤修复缺陷的杂合性缺失(LOH)评分。指示DNA损伤修复缺陷的优选LOH评分包括约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高。指示DNA损伤修复缺陷的更优选LOH评分包括约14％或更高。在不限制的情况下，示例性基因分析包括Foundation Medicine基因谱测定和Foundation Medicine T5下一代测序测定。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高，并且更优选地，例如在不限制的情况下，HRD评分通过Myriad HRD或HRD Plus测定确定。

在此实施方案的另一方面和与此实施方案的任何其他方面中的一种组合中，患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％、等于或高于约1％、5％、10％、25％、50％、75％或80％。

在另一个实施方案中，本发明涉及所有如“发明概述”的小标题下的前述段落中所述的所有治疗癌症的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是RN888，并且PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且优选是其甲苯磺酸盐，并且所述方法进一步包括向患者施用一定量的化学治疗剂或放射疗法，其中所述量一起有效治疗癌症。

在另一个实施方案中，本发明涉及任何如上文所述的治疗癌症的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是RN888，并且PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，优选是其甲苯磺酸盐，其中治疗提供如由肿瘤反应评估标准指示的治疗效果，所述肿瘤反应评估标准包括但不限于客观反应率、完全反应率、无进展存活期、反应持续时间、稳定疾病持续时间、免疫相关的客观反应率、免疫相关的完全反应率、免疫相关的无进展存活期、免疫相关的反应持续时间或免疫相关的稳定疾病持续时间。在此实施方案的一个方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或高于约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的客观反应率或免疫相关的客观反应率指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或超过约4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月或2年的无进展存活期或免疫相关的无进展存活期指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，治疗效果由等于或超过约4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月或2年的反应持续时间或免疫相关的反应持续时间指示。在此实施方案的另一方面和与非不一致的任何其他方面的组合中，相比于本领域中的其他类似治疗，治疗进一步提供如由较少发生药物相关的毒性或免疫相关的不良事件、或较少发生等于或高于3级的药物相关的毒性或免疫相关的不良事件所指示的优势。

发明详述

参考以下本发明的优选实施方案的详细描述及其中包括的实施例可更易于理解本发明。应理解，本文所用的术语是出于仅描述具体实施方案的目的并且并非意欲是限制性的。应进一步理解，除非在本文中加以特定限制，否则本文所用的术语具有其在相关技术中所知的传统含义。

通用技术和定义

本文中描述或参考的技术和程序通常可由本领域技术人员使用常规方法良好理解和共同使用，诸如描述于以下文献中的广泛使用的方法：Sambrook等人,MolecularCloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,等人编辑,(2003))；the series Methods in Enzymology(AcademicPress,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames andG.R.Taylor编辑(1995)),Harlow and Lane编辑(1988)Antibodies,A LaboratoryManual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑(1987))；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gait编辑,1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；CellBiology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑,1998)Academic Press；Animal CellCulture(R.I.Freshney)编辑,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell编辑,1993-8)J.Wileyand Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos编辑,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人编辑,1994)；Current Protocols inImmunology(J.E.Coligan等人编辑,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编辑,1RLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd andC.Dean编辑,Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra编辑,Harwood Academic Publishers,1995)；和Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人编辑,J.B.LippincottCompany,1993)。

为了使本发明可较容易理解，在下文中特定地定义某些技术和科学术语。除非在本文件中其他地方特定地定义，否则本文所使用的所有其他技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。

“约”在用于修饰数值上定义的参数(例如，PARP抑制剂或PD-1轴结合拮抗剂的剂量或用本文中所描述的组合疗法治疗时间的长度)时意指参数可变化多达低于或高于所述参数的所陈述数值的10％。举例而言，约5mg/kg的剂量可在4.5mg/kg与5.5mg/kg之间变化。“约”在参数列表开始处使用时意指修饰每个参数。举例而言，约0.5mg、0.75mg或1.0mg意指约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg。同样，约5％或更高、10％或更高、15％或更高、20％或更高和25％或更高意指约5％或更高、约10％或更高、约15％或更高、约20％或更高和约25％或更高。

“施用”和“治疗”在应用于动物、人类、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时是指外源性医药、治疗、诊断剂或组合物与动物、人类、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞治疗涵盖使试剂接触细胞，以及使试剂接触流体，其中所述流体与细胞接触。“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一细胞在体外和离体治疗例如细胞。术语“受试者”包括任何生物体，优选是动物，更优选是哺乳动物(例如大鼠、小鼠、犬、猫和兔)并且最优选是人类。如临床背景中使用的“治疗”意欲用于获得有益的或所需的临床结果。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少(或破坏)赘生性或癌细胞的增殖、抑制赘生性细胞的癌转移、缩小或减小肿瘤尺寸、缓解疾病(例如，癌症)、减少由疾病(例如，癌症)产生的症状、提高患有疾病(例如，癌症)的那些的生活质量、减少治疗疾病(例如，癌症)所需的其他药物的剂量、延迟疾病(例如，癌症)进展、治愈疾病(例如，癌症)和/或延长患有疾病(例如，癌症)的患者的存活期。

“抗体”是能够通过至少一个位于免疫球蛋白分子的可变区的抗原识别位点特异性结合至诸如碳水化合物、聚核苷酸、脂质、多肽等靶标的免疫球蛋白分子。如本文所用，该术语不仅涵盖完整多克隆或单克隆抗体，而且涵盖其抗原结合片段(诸如Fab、Fab，、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)和结构域抗体(包括例如鲨鱼和骆驼抗体)和包含抗体的融合蛋白和包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他经改变的构型。抗体包括任何类别的抗体，诸如IgG、IgA或IgM(或其子类)，并且所述抗体无需是任何特定类别。免疫球蛋白可视其重链的恒定区的抗体氨基酸序列而归为不同类别。免疫球蛋白有五个主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且此等类别中的几个类别可进一步分成子类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指完整抗体的一个或多个片段，其保留特异性结合至给定抗原(例如，PD-L1)的能力。抗体的抗原结合功能可由完整抗体的片段执行。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括Fab；Fab'；F(ab')2；由VH和CH1结构域组成的Fd；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；单结构域抗体(dAb)片段(Ward等人,Nature 341:544-546,1989)和经分离的互补决定区(CDR)。

“优先结合”或“特异性结合”(在本文中可互换地使用)至靶标(例如，PD-L1蛋白)的抗体、抗体结合物或多肽是在本领域中良好理解的术语，并且确定所述特异性或优先结合的方法还是本领域中所熟知的。若分子与特定细胞或物质的反应或缔合比其与替代性细胞或物质的反应或缔合更频繁、更快速、持续时间更长和/或亲和力更大，则称其展现“特异性结合”或“优先结合”。若与抗体与其他物质的结合相比，抗体以更大亲和力、亲合力、更容易和/或以更长持续时间与靶标结合，则抗体“特异性结合”或“优先结合”至靶标。举例而言，与抗体与其他PD-L1表位或非PD-L1表位的结合相比，若抗体以更大亲和力、亲合力、更容易和/或以更长持续时间与PD-L1表位结合，则抗体与此表位“特异性结合”或“优先结合”。通过阅读此定义还应理解，例如特异性或优先结合至第一靶标的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性或优先结合至第二靶标。由此，“特异性结合”或“优先结合”未必需要(尽管其可包括)独占式结合。提及结合一般但未必意指优先结合。

抗体的“可变区”是指单独或呈组合形式的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。如本领域中已知，各自由三个互补决定区(CDR)连接的四个构架区(FR)组成的重链和轻链的可变区也称为高变区。各链中的CDR由FR紧密结合在一起并且与来自另一个链的CDR结合在一起，由此形成抗体的抗原结合位点。存在至少两种用于测定CDR的技术：(1)基于交叉物种序列变异性的方法(即Kabat等人Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,(5th ed.,1991,National Institutes of Health,Bethesda MD))；和(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人,1997,J.Molec.Biol.273:927-948)。如本文所用，CDR可指由任一种方法或由两种方法的组合定义的CDR。

可变结构域的“CDR”是可变区内的氨基酸残基，其是根据Kabat定义、Chothia定义、Kabat与Chothia的累积、AbM、接触和/或构象定义或本领域中熟知的任何CDR测定方法鉴别。抗体CDR可鉴别为最初由Kabat等人定义的高变区。参见例如Kabat等人,1992,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.,Public HealthService,NIH,Washington D.C.。CDR的位置还可鉴别为最初由Chothia及其他人描述的结构环结构。参见例如Chothia等人,Nature 342:877-883,1989。CDR鉴别的其他方法包括“AbM定义”，其是Kabat与Chothia之间的折中方案,并且源自使用Oxford Molecular's AbM抗体建模软件(现为

)，或基于观察到的抗原接触的CDR的“接触定义”，其阐述于MacCallum等人,J.Mol.Biol.,262:732-745,1996中。在另一种方法(在本文中称为CDR的“构象定义”)中，CDR的位置可鉴别为向抗原结合贡献熵的残基。参见例如Makabe等人,Journal of Biological Chemistry,283:1156-1166,2008。其他CDR边界定义可不严格遵循以上方法中的一种，但仍然将与Kabat CDR的至少一部分重叠，但其可根据以下预测或实验结果而缩短或延长：特定残基或残基组或甚至全部CDR不显著影响抗原结合。如本文所用，CDR可指由本领域中已知的任何方法(包括方法的组合)所定义的CDR。本文中所用的方法可利用根据这些方法中任一种所定义的CDR。对于任何含有多于一个的CDR的给定实施方案，CDR可根据Kabat定义、Chothia定义、扩展定义、AbM定义、接触定义和/或构象定义中的任一种定义。

“分离的抗体”和“分离的抗体片段”是指纯化状态并且在所述情形中意指所提及的分子实质上不含其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或诸如细胞碎片和生长培养基的其他材料。一般而言，术语“分离”并不意欲指所述材料完全不存在或不存在水、缓冲液或盐，除非其含量实质上干扰如本文所述的结合化合物的实验或治疗用途。

如本文所用，“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指实质上均匀的抗体的群体，即，包含所述群体的抗体分子除可以少量存在的可能天然存在的突变以外在氨基酸序列上是相同的。相比之下，常规(多克隆)抗体制剂通常包括在可变结构域、尤其是其CDR中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，其通常对不同表位具有特异性。修饰语“单克隆”指示抗体的特征是从实质上均质的抗体群体获得，并且不应理解是需要通过任何特定方法产生所述抗体。举例而言，根据本发明使用的单克隆抗体可通过首次由Kohler等人(1975)Nature 256:495描述的杂交瘤方法制备，或可由重组DNA方法(参见例如美国专利第4,816,567号)制备。“单克隆抗体”还可使用例如Clackson等人(1991)Nature 352:624-628和Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库分离。还参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731。

“嵌合抗体”是指其中一部分重链和/或轻链与来源于特定物种(例如，人类)或属于特定抗体类别或子类别的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，而链的其余部分与来源于另一物种(例如，小鼠)或属于另一抗体类别或子类别的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要其呈现所需生物活性即可。

“人类抗体”是指仅包含人类免疫球蛋白序列的抗体。如果人类抗体产生于小鼠中、小鼠细胞中或来源于小鼠细胞的杂交瘤中，则人类抗体可含有鼠类碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。

“人源化抗体”是指含有来自非人类(例如鼠类)抗体以及人类抗体的序列的抗体形式。所述抗体含有来源于非人类免疫球蛋白的最小序列。一般而言，人源化抗体将包含实质上全部、至少一个并且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部高变环与非人类免疫球蛋白的那些区域相对应并且全部或实质上全部FR区是人类免疫球蛋白序列的那些区域。人源化抗体视情况还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人类免疫球蛋白的恒定区的至少一部分。当有必要区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加于抗体克隆名称中。啮齿动物抗体的人源化形式一般将包含亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列，尽管可包含某些氨基酸取代以提高亲和力、增加人源化抗体的稳定性或为了其他原因。

“经保守性修饰的变体”或“保守性取代”是指用其他具有类似特征(例如电荷、侧链尺寸、疏水性/亲水性、主链构象和刚性等)的氨基酸取代蛋白质中的氨基酸，使得所述变化通常可在不改变蛋白质的生物活性或其他所需特性(诸如抗原亲和力和/或特异性)的情况下进行。本领域技术人员认识到，一般而言，多肽的非必需区域中的单氨基酸取代不实质上改变生物活性(参见例如Watson等人(1987)Molecular Biology of the Gene,TheBenjamin/Cummings Pub.Co.,p.224(4th Ed.))。此外，结构上或功能上相似的氨基酸的取代不太可能破坏生物活性。示例性保守性取代阐述于下文表1中。

表1：示例性保守性氨基酸取代

原始残基	保守性取代
		Ala(A)	Gly；Ser
Arg(R)	Lys；His
		Asn(N)	Gln；His
Asp(D)	Glu；Asn
		Cys(C)	Ser；Ala
Gln(Q)	Asn
		Glu(E)	Asp；Gln
Gly(G)	Ala
		His(H)	Asn；Gln
Ile(I)	Leu；Val
		Leu(L)	Ile；Val
Lys(K)	Arg；His
		Met(M)	Leu；Ile；Tyr
Phe(F)	Tyr；Met；Leu
		Pro(P)	Ala
Ser(S)	Thr
		Thr(T)	Ser
Trp(W)	Tyr；Phe
		Tyr(Y)	Trp；Phe
Val(V)	Ile；Leu

如本文所用的术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合伴侣与其结合伴侣中的任一种或多种的相互作用，从而移除由PD-1信号传递轴上的信号传递引起的T细胞功能异常，结果是恢复或促进T细胞功能。如本文所使用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。

下表2提供了用于本发明的治疗方法、药物和用途的示例性PD-1轴结合拮抗剂的氨基酸序列的列表。对于mAb7和mAbl5，CDR加下划线。mAB7也称为RN888或PF-6801591。mAb7(也称为RN888)和mAbl5公开于国际专利公开第WO2016/092419号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。

表2

如本文所用的术语“PD-1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其结合伴侣中的一种或多种(诸如PD-L1、PD-L2)的相互作用引起的信号转导。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其结合伴侣的结合的分子。在一个具体方面中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。举例而言，PD-1结合拮抗剂包括减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用引起的信号转导的抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽和其他分子。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂减少经由或通过在通过PD-1信号传递介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号，以使得功能异常T细胞较少非功能异常。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在一个特定方面中，PD-1结合拮抗剂是纳武单抗。在另一个特定方面中，PD-1结合拮抗剂是派姆单抗。在另一个特定方面中，PD-1结合拮抗剂是皮立珠单抗(pidilizumab)。

如本文所用的术语“PD-L1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合伴侣中的任一种或多种(诸如PD-1、B7-1)的相互作用引起的信号转导。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合伴侣结合的分子。在特定方面中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合伴侣中的一种或多种(诸如PD-1、B7-1)的相互作用引起的信号转导的抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂减少由或通过在通过PD-L1信号传递介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号，以使得功能异常T细胞较少非功能异常。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在一个特定方面中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在另一个特定方面中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。在另一个特定方面中，抗PD-L1抗体是德瓦鲁单抗(durvalumab)。在另一个特定方面中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(MDX-1105)。

如本文所用，抗人类PD-L1抗体是指与成熟人类PD-L1特异性结合的抗体。成熟人类PD-L1分子由以下序列(SEQIDNO:16)的氨基酸19-290组成：

MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ IDNO:16)。

下表3提供了用于本发明的治疗方法、药物和用途中的抗PD-L1抗体阿维鲁单抗的序列。在国际专利公开第WO2013/079174号中以A09-246-2公开为阿维鲁单抗，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

表3.抗人类PD-L1单克隆抗体阿维鲁单抗序列

如本文所用的术语“PD-L2结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其结合伴侣中的任一种或多种(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合伴侣结合的分子。在一个特定方面中，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1结合。在一些实施方案中，PD-L2拮抗剂包括减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其结合伴侣中的任一种或多种(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导的抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽和其他分子。在一个实施方案中，PD-L2结合拮抗剂减少由或通过在通过PD-L2信号传递介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号，以使得功能异常T细胞较少非功能异常。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是PD-L2免疫黏附素。

“PARP抑制剂”或“PARPi”是抑制聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)修复DNA的单链断裂(SSB)的功能的分子。在一些实施方案中，PARP抑制剂是小分子，其是分子量小于900道尔顿的有机化合物。在一些实施方案中，PARP抑制剂是分子量超过900道尔顿的多肽。在一些实施方案中，PARP抑制剂是抗体。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自：奥拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290、塔拉佐帕瑞或其奥拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290或塔拉佐帕瑞的任何药学上可接受的盐。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且优选是其甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

如本文所用，“DNA损伤反应缺陷阳性”或“DDR缺陷阳性”是指在如通过基因分析所确定个体或个体中的癌症组织被鉴别为在DDR基因中的至少一种中具有种系或体细胞基因变化时的病况。如本文所用，DDR基因是指包括在Pearl等人,Nature Reviews Cancer 15,166-180(2015)中的补充材料的表3中的那些基因中的任一种，所述补充材料的公开内容以全文引用的方式并入本文中。示例性DDR基因包括但不限于如下表4中所描述的DDR基因。优选DDR基因包括但不限于BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC。在不限制的情况下，示例性基因分析包括DNA测序、FoundationOne基因谱测定(Frampton等人,Nature Biotechnology,Vol31,No.11,1023-1030,2013)。

表4:示例性DDR基因

如本文所用的“杂合性缺失评分”或“LOH评分”是指基因组LOH在个体的肿瘤组织中的百分比。基因组LOH百分比及其计算描述于Swisher等人(The Lancet Oncology,18(1):75-87,January 2017)中，所述文献的公开内容以全文引用的方式并入本文中。在不限制的情况下，示例性基因分析包括DNA测序、基于Foundation Medicine's NGS的T5分析。

如本文所用的“同源重组缺陷评分”或“HRD评分”是指个体的肿瘤组织中的杂合性缺失(“LOH”)、端粒等位基因不平衡(“TAI”)和大规模状态转换(“LST”)的未加权数值总和。HRD评分以及LOH和LOH评分及其计算描述于Timms等人,Breast Cancer Res 2014Dec 5；16(6):475,Telli等人Clin Cancer Res；22(15)；3764–73.2016中，所述文献的公开内容以其全文引用的方式并入本文中。在不限制的情况下，示例性基因分析包括DNA测序、Myriad'sHRD或HRD Plus测定(Mirza等人N Engl J Med 2016Dec 1；375(22):2154-2164,2016)。

如本文所用的术语“肿瘤比例评分”或“TPS”是指显示样品的免疫组织化学测试中部分或完全膜染色的有活性的肿瘤细胞的百分比。本文所用的“PD-L1表达的肿瘤比例评分”是指显示样品的PD-L1表达免疫组织化学测试中部分或完全膜染色的有活性的肿瘤细胞的百分比。示例性样品包括但不限于生物样品、组织样品、福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)人类组织样品和福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)人类肿瘤组织样品。示例性PD-L1表达免疫组织化学测试包括但不限于PD-L1 IHC 22C3 PharmDx(FDA批准，Daco)、VentanaPD-L1 SP263测定和描述于国际专利申请PCT/EP2017/073712中的测试。

术语“癌症”、“癌性”或“恶性”是指或描述哺乳动物中的生理学病况，其特征通常在于不受调控的细胞生长。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肠胃(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞性白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰脏癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。癌症的另一特定实例包括肾细胞癌。

除非另外指示，否则如本文所使用，术语“治疗”意指逆转、减缓、抑制所述术语所应用的病症或病况或所述病症或病况的一种或多种症状的发展，或预防所述病症或病况或所述病症或病况的一种或多种症状。

根据本发明待治疗的“患者”包括任何温血动物，诸如但不限于人类、猴或其他低等灵长类动物、马、狗、兔、豚鼠或小鼠。举例而言，患者是人类。医学领域普通技术人员能够容易地鉴别患有非小细胞肺癌和需要治疗的个体患者。

术语“治疗方案”、“给药程序”和给药方案可互换地用于指本发明的组合中各种治疗剂的施用剂量和时序。

“改善”意指与未施用治疗相比，一种或多种症状减轻或改良。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。

如本文所用，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以影响任何一种或多种有利或所需结果的量。对于防治性用途，有益或所需结果包括消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病发作，包括疾病、其并发症和在疾病发展期间所呈现的中间病理性表型的生物化学、组织和/或行为症状。对于治疗用途，有益或所需结果包括临床结果，诸如降低发病率或改善不同疾病或病况(例如癌症)的一种或多种症状、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用和/或延迟疾病进展。有效剂量可以以一种或多种施用形式施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接实现防治性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可以或可以不连同另一种药物、化合物或药物组合物一起实现。因此，“有效剂量”可视为处于施用一种或多种治疗剂的情形下，并且如果连同一种或多种其他药剂可实现或已实现所需结果，则单一药剂可视为以有效量给予。

“肿瘤”在应用于经诊断患有或疑似患有癌症的受试者时是指任何尺寸的恶性或潜在恶性赘生物或组织块状物，并且包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体肿瘤是通常不含囊肿或液体区域的组织的异常生长或块状物。不同类型的实体肿瘤根据形成其的细胞类型而命名。实体肿瘤的实例是肉瘤、癌瘤和淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成实体肿瘤(National Cancer Institute,Dictionary of Cancer Terms)。

“肿瘤负荷”也称为“肿瘤负载”，是指分布于体内的肿瘤材料的总量。肿瘤负荷是指体内(包括淋巴结和骨髓)癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。肿瘤负荷可通过本领域中已知的多种方法，诸如例如通过在从受试者移出之后例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或当在体内时使用成像技术，例如超声波、骨扫描、计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描来测定。

术语“肿瘤尺寸”是指可作为肿瘤的长度和宽度测量的肿瘤的总尺寸。肿瘤尺寸可通过本领域中已知的多种方法，诸如例如通过在从受试者移出之后例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或当在体内时使用成像技术，例如骨扫描、超声波、CT或MRI扫描来测定。

“个体反应”或“反应”可使用指示对个体有益处的任何终点评估，包括但不限于(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展)，包括减慢和完全遏止；(2)减小肿瘤尺寸；(3)抑制(即减少、减慢或完全终止)癌细胞穿透进入相邻周边器官和/或组织；(4)抑制(即，减少、减慢或完全终止)癌转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如，癌症)相关的一种或多种症状；(6)增加或延长包括总存活期和无进展存活期的存活期的长度；和/或(7)治疗后给定时间点死亡率降低。

患者的“有效反应”或用药物治疗的患者的“反应性”和类似措辞是指向处于患有疾病或病症(诸如癌症)的风险下或患有疾病或病症(诸如癌症)的患者施加的临床或治疗益处。在一个实施方案中，所述益处包括以下中的任一种或多种：延长存活期(包括总存活期和/或无进展存活期)；产生客观反应(包括完全反应或部分反应)；或改善癌症的病征或症状。

“客观反应”是指可测量的反应，其包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。在一些实施方案中，“客观反应率(ORR)”是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的总和。

如本文所用的“完全反应”或“CR”意指响应于治疗，所有癌症病征消失(例如，所有靶标病灶消失)。此并非总意指癌症已得到治愈。

如本文所用，“部分反应”或“PR”是指响应于治疗，一种或多种肿瘤或病灶的尺寸或体内的癌症程度的减少。举例而言，在一些实施方案中，PR是指以基线SLD作为参考，靶标病灶的最长直径的总和(SLD)减少至少30％。

“持续反应”是指在停止治疗之后，对降低肿瘤生长的持续作用。举例而言，与药物施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可以是相同尺寸或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少是持续时间的1.5倍、2倍、2.5倍或3倍长或更长。

如本文所使用，“无进展存活期”(PFS)是指治疗期间和治疗后的时间长度，在其间所治疗的疾病(例如，癌症)未恶化。无进展存活期可包括患者经历完全反应或部分反应的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。

在一些实施方案中，如本文所用，治疗癌症的方法的抗癌作用，包括“客观反应”、“完全反应”、“部分反应”、“进展性疾病”、“稳定疾病”、“无进展存活期”、“反应持续时间”，如由研究者在患有除转移性CRPC外的局部晚期或转移性实体肿瘤的患者中使用RECISTv1.1(Eisenhauer等人,Eur J of Cancer 2009；45(2):228-47)和在患有转移性CRPC的患者中使用RECIST v1.1和PCWG3(Scher等人,J Clin Oncol 2016Apr 20；34(12):1402-18)所定义和评估。Eisenhauer等人，Eur J of Cancer 2009；45(2):228-47和Scher等人，JClin Oncol 2016Apr 20；34(12):1402-18的公开内容以其全文引用的方式并入本文中。确定CRPC的放射照相进展所需的示例性记录示于下表5中。

表5.放射照相进展的证据的标准

在一些实施方案中，如本文所用，治疗的抗癌作用，包括“免疫相关的客观反应”(irOR)、“免疫相关的完全反应”(irCR)、“免疫相关的部分反应”(irCR)、“免疫相关的进展性疾病”(irPD)、“免疫相关的稳定疾病”(irSD)'“免疫相关的无进展存活期”(irPFS)'“免疫相关的反应持续时间”(irDR)，如针对除患有转移性CRPC的患者外患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者通过免疫相关的反应标准(irRECIST,Nishino et.al.J ImmunotherCancer 2014；2:17)所定义和评估。Nishino et.al.J Immunother Cancer 2014；2:17的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

如本文所用，“总存活期”(OS)是指可能在特定持续时间之后存活的组中个体的百分比。

“延长存活期”意指相对于未经治疗的患者(即，相对于不用药物治疗的患者)，经治疗的患者的总存活期或无进展存活期增加。

如本文所用，“药物相关的毒性”、“输注相关的反应”和“免疫相关的不良事件”(“irAE”)及其严重程度或等级如National Cancer Institute’s Common TerminologyCriteria for Adverse Events v 4.0(NCI CTCAE v 4.0)中所例示和定义。

如本文所用，“与…组合”或“连同…”是指在一种治疗模式以外，还施用另一种治疗模式。因而，“与…组合”或“连同…”是指在向个体施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。

如本文所用，“低剂量的量”是指物质、药剂、化合物或组合物的量或剂量，其低于通常用于临床背景的量或剂量。

如本文所用，术语“晚期”在其提及实体肿瘤时包括局部晚期(非转移性)疾病和转移性疾病。可能或可能未以治愈意图治疗的局部晚期实体肿瘤和无法以治愈意图治疗的转移性疾病包括在如本发明中所用的“晚期实体肿瘤”的范围内。本领域技术人员将能够认识到和诊断出患者的晚期实体肿瘤。

出于本发明的目的，“反应持续时间”意指从记录由于药物治疗引起的肿瘤模型生长抑制至采集类似于治疗前生长速率的恢复的生长速率的时间的时间。

术语“相加性”用于意指两种化合物、组分或靶向药剂的组合的结果不超过各化合物、组分或靶向药剂单独的总和。术语“相加性”意指与单独使用各化合物、组分或靶向药剂相比，经治疗的疾病病况或病症无改善。

术语“协同作用”或“协同”用于意指两种化合物、组分或靶向药剂的组合的结果大于各药剂一起的总和。术语“协同作用”或“协同”意指与单独使用各化合物、组分或靶向药剂相比，经治疗的疾病病况或病症有所改善。经治疗的疾病病况或病症中的此改善是“协同作用”。“协同量”是产生协同作用的两种化合物、组分或靶向药剂的组合的量，如“协同”在本文中所定义的。一种或两种组分之间的协同相互作用，所述作用的最优选范围和用于所述作用的各组分的绝对剂量范围的确定可通过按不同w/w(重量/重量)比率范围和剂量向需要治疗的患者施用组分来确定性地测量。然而，在体外模型或体内模型中观察到协同作用可预测在人类及其他物种中的作用，并且如本文所述的体外模型或体内模型存在用于测量协同作用，并且此类研究的结果也可用于通过应用药物动力学/药效动力学方法预测人类及其他物种所需的有效剂量和血浆浓度比率范围和绝对剂量和血浆浓度。

“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺

磺酸烷基酯，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯并多巴(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基三聚氧胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，

)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙碱(colchicines)；桦木酸(betulinicacid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓朴替康(topotecan)

CPT-11(伊立替康(irinotecan)，

)，乙酰基喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓虫素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；水鬼蕉碱(pancratistatin)；TLK-286；CDP323，一种口服α-4整合素抑制剂；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogenmustard)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑(melphalan)，新恩比兴(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亚硝基尿素，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素γII和卡奇霉素ωII(参见例如，Nicolaou等人，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达米辛(dynemicin)，包括达米辛A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)，放线菌素(actinomycin)，安面霉素(authramycin)，重氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carmiaomycia)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)，道诺霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括

N-吗啉基-多柔比星、氰基-N-吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、多柔比星HCl脂质体注射液

和脱氧小红莓(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾达霉素(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泼非霉素(potfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，奎那霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)，吉西他滨

喃氟啶(tegafur)

卡培他滨

埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如迪诺特宁(denopterin)，甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)，曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉宾(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)，脱氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)和伊马替尼(imatinib)(2-苯基氨基嘧啶衍生物)以及其他c-kit抑制剂；抗肾上腺，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinicacid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eiiiluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；埃达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比达摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；

多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(特别是T-2毒素、弗纳库林A(verracurinA)、杆孢菌素A(roridinA)和胺癸叮(anguidine))；尿烷(urethan)；长春地辛(vindesine)

达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；噻替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如，紫杉醇

紫杉醇的经白蛋白工程改造的纳米粒子制剂(ABRAXANE^TM)和多西他赛

苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)

铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)

奥沙利铂(oxaliplatin)；亮克沃林(leucovovin)；长春瑞滨

诺安托(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓朴异构酶(topoisomerase)抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄素(retinoid)，诸如视黄酸(retinoic acid)；以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上的两种或更多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)和FOLFOX(利用与5-FU和亮克沃林组合的奥沙利铂(ELOXATIN^TM)的治疗方案的缩写)。

化学治疗剂的额外实例包括抗激素剂，其用于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用，并且通常呈全身性或全身治疗形式。其可以是激素自身。实例包括抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen)(包括

他莫西芬)、雷诺西芬(raloxifene)

曲洛西芬(droloxifene)、4-羟基他莫西芬、曲沃西芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)

抗孕酮；雌激素受体下调剂(ERD)；雌激素受体拮抗剂，诸如氟维司群(fulvestrant)

用以抑制或关闭卵巢的药剂，例如，黄体生成激素释放激素(LHRF1)；促效剂，诸如亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)(

和

)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)、布舍瑞林乙酸酯(buserelin acetate)和曲特瑞林(tripterelin)；抗雄激素，诸如氟他胺(fiutamide)，尼鲁胺(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)；和芳香酶(aromatase)抑制剂，其抑制芳香酶，其调节肾上腺体中的雌激素产生，诸如4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)

依西美坦(exemestane)

福美斯坦(formestanie)，法屈唑(fadrozole)、伏罗唑(vorozole)

来曲唑(letrozole)

和阿那曲唑(anastrozole)

另外，化学治疗剂的所述定义包括：双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如，

或

)、依替膦酸盐(etidronate)

NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronicacid/zoledronate)

阿仑膦酸盐(alendronate)

帕米膦酸盐(pamidronate)

替鲁膦酸盐(tiludronate)

或利塞膦酸盐(risedronate)

以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制基因在涉及异常细胞增殖的信号传导途径中表达的核苷酸，诸如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如

疫苗和基因疗法疫苗，例如，

疫苗、

疫苗和

疫苗；拓朴异构酶1抑制剂(例如，

)；抗雌激素，诸如氟维司群；Kit抑制剂，诸如伊马替尼或EXEL-0862(酪氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂，诸如埃罗替尼(erlotinib)或西妥苷单抗(cetuximab)；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)；伊立替康；rmRH(例如，

)；拉帕替尼(lapatinib)和二甲苯磺酸拉帕替尼(ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；17AAG(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，其是热休克蛋白质(Hsp)90毒素)和以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

如本文所用，“化学疗法”是指用于治疗癌症的如上文所定义的化学治疗剂或两种、三种或四种化学治疗剂的组合。当化学疗法由超过一种化学治疗剂组成时，可在同一治疗周期中的同一天或不同天向患者施用化学治疗剂。

如本文所用，“基于铂的化学疗法”是指一种化学疗法，其中至少一种化学治疗剂是铂的配位复合物。在不限制的情况下，示例性基于铂的化学疗法包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、与顺铂组合的吉西他滨、与培美曲塞组合的卡铂。

如本文所用，“基于铂的双重用药”是指包含两种和不超过两种化学治疗剂并且其中至少一种化学治疗剂是铂的配位复合物的化学疗法。在不限制的情况下，示例性基于铂的双重用药包括与顺铂组合的吉西他滨、与培美曲塞组合的卡铂。

如本文所用，术语“全身性抗癌疗法”是指经全世界任何国家的监管机构批准或在全世界任何国家的监管机构下进行的人类临床试验中的药剂的全身性施用，其总体意图是改变癌症结果。全身性抗癌疗法包括但不限于化学疗法、激素疗法、靶向抗癌疗法、癌症疫苗、溶瘤疫苗和过继T细胞疗法。

如本文所用，在描述向患者施用的卡铂的量时，术语“计算的AUC3个剂量”、“计算的AUC 4个剂量”、“计算的AUC 5个剂量”、“计算的AUC 6个剂量”等是指基于靶向曲线下面积(AUC)(分别是3、4、5和6mg^.min/mL)和患者的肾小球滤过率(GFR，mL/min)根据Calvert方程式计算的卡铂的量：卡铂剂量(mg)＝靶标AUC(mg^.min/mL)x(GFR+25)，如2018年2月更新的National Comprehensive Cancer

(NCCN)Chemotherapy Order TemplatesAppendix B中所描述。

如本文所使用，术语“细胞因子”通常是指由一个细胞群体释放的蛋白质，其作为细胞间调节子作用于另一细胞或对产生所述蛋白质的细胞具有自分泌作用。所述细胞因子的实例包括淋巴因子、单核因子；白介素(“IL”)，诸如IL-1、IL-la、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29(诸如IL-23)、IL-31，包括

rIL-2；肿瘤坏死因子，诸如TNF-a或TNF-β、TGF-l-3；及其他多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)，睫状神经营养因子(“CNTF”)、CNTF样细胞因子(“CLC”)、心肌营养素(“CT”)和kit配体(“L”)。

如本文所用，术语“趋化因子”是指具有选择性诱导白细胞的趋化和活化的能力的可溶因子(例如细胞因子)。其还引起血管生成、发炎、伤口愈合和肿瘤形成的过程。示例性趋化因子包括IL-8，其是鼠角质细胞化学引诱剂(KC)的人类同源物。

短语“药学上可接受”是指物质或组合物必须与组成制剂的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。

一些实施方案涉及本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指不对其所施用的生物体产生显著刺激并且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的制剂。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所描述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柳酸及其类似物的酸反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所描述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐或通过预先确定的其他方法来获得，所述盐诸如是铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；有机碱的盐，诸如二环己胺；N-甲基-D-葡糖胺；三(羟甲基)甲胺和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐及其类似物。

还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

关于适合的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。制备本文所述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员所已知的。

术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，水和乙醇)的分子复合物。

本文所述的化合物还可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。因此，一些实施方案涉及本文所述的化合物的水合物和溶剂化物。

含有一个或多个不对称碳原子的本文所述的化合物可以以两种或更多种立体异构体形式存在。当本文所述的化合物含有烯基或亚烯基时，可存在顺/反(或Z/E)几何异构体。当结构异构体可通过低能量障壁互相转化时，可发生互变异构现象(“互变现象”)。互变异构在含有例如亚胺基、酮基或肟基的本文所述化合物中可呈质子互变异构形式，或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构形式。单一化合物可呈现超过一种异构类型。

本文所述的实施方案的化合物包括本文所述的化合物的所有立体异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如，R和S对映异构体)以及此类异构体的外消旋、非对映异构及其他混合物。虽然本申请权利要求书的范围内涵盖所有立体异构体，但本领域技术人员将认识到特定立体异构体可以是优选的。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式，以及其几何异构体和混合物。所有所述互变异构形式均包括在本发明实施方案的范围内。互变异构体以溶液中互变异构体集合的混合物形式存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体占主导。尽管可描述一种互变异构体，但本发明的实施方案包括本发明化合物的所有互变异构体。

本发明实施方案的范围内包括本文所述化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括呈现超过一种异构类型的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中相对离子是光活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或是外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

本发明实施方案还包括本文所述的化合物的阻转异构体。阻转异构体是指可分离成旋转受限型异构体的化合物。

顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如层析和分步结晶)来分离。

用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相层析(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行解析。

或者，外消旋体(或外消旋前体)可与适合的光活性化合物(例如醇，或在本文所述的化合物含有酸性或碱性部分的情况下是碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过层析和/或分步结晶来分离，并且通过本领域技术人员所熟知的方法使非对映异构体中的一个或两者转化为相应的纯的对映异构体。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员通常所理解相同的含义。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。在整个本说明书和申请专利范围中，措辞“包含”或诸如“含有”或“包括”的变体应理解是意指包括所述整数或整数群但不排除任何其他整数或整数群。除非上下文另外需要，否则单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。除非另外规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个参考物。举例而言，“一种”赋形剂包括一种或多种赋形剂。应了解，本文所述的本发明方面和变化形式包括“由方面和变化形式组成”和/或“基本上由方面和变化形式组成”。

本文描述示例性方法和材料，但类似或等效于本文所述的方法和材料的方法和材料也可用于实施或测试本发明。所述材料、方法和实例仅是说明性的并且不意欲是限制性的。

方法、用途和药物

根据本发明，一定量的第一化合物或组分(例如PARP抑制剂)与一定量的第二化合物或组分(例如PD-1轴结合拮抗剂)组合，并且所述量一起在治疗非小细胞肺癌中有效。一起有效的所述量将在一定程度上缓解正在进行治疗的病症的一种或多种症状。提及癌症治疗，有效量是指具有如下作用的量：(1)减小肿瘤尺寸，(2)抑制(即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤转移出现，(3)在一定程度上抑制(即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，和/或(4)在一定程度上缓解(或优选消除)一种或多种与癌症相关的病征或症状。剂量和施用方案的治疗或药理效果还可表征为诱导、加强、保持或延长患有这些特定肿瘤的患者的疾病控制和/或总存活期，其可测量为疾病进展前的时间延长。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂以及一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其在治疗癌症中有效。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起在癌症中有效。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症的PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起在治疗癌症中实现协同作用。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症的PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合，其中所述组合具有协同作用。在一个实施方案中，本发明的方法或用途涉及靶向治疗剂，特别是PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的协同组合。在此段落的所有实施方案的一个方面中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且优选是其甲苯磺酸盐，PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗。

本领域技术人员将能够考虑以下因素根据已知方法测定向患者施用的如本发明组合中所用的各化合物的适当的量、剂量(dose)或用量(dosage):年龄、体重、一般健康状况、所施用的化合物、施用途径、需要治疗的非小细胞肺癌的性质和进展及其他药物的存在。

在一个实施方案中，塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和优选地其甲苯磺酸盐以一天一次约0.1mg至约2mg、优选一天一次约0.25mg至约1.5mg、并且更优选一天一次约0.5至约1mg的每日剂量施用。在一个实施方案中，塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和优选地其甲苯磺酸盐以每天一次约0.5mg、0.75mg或1.0mg的每日剂量施用。本文所提供的剂量是指游离碱形式的塔拉佐帕瑞的剂量，或按施用的塔拉佐帕瑞盐形式的游离碱当量计算。举例而言，塔拉佐帕瑞的剂量或量，诸如0.5、0.75mg或1.0mg是指游离碱当量。可调整此给药方案以提供最佳治疗反应。举例而言，剂量可如由治疗情况的紧急状态指示而按比例减少或增加。

本发明的方法的实践可通过不同施用或给药方案实现。本发明组合的化合物可间歇性地、同时或依序施用。在一个实施方案中，本发明组合的化合物可以以同时给药方案施用。

施用或给药方案的重复可视需要进行以获得癌细胞的期望减少或减弱。如本文所用，“连续给药计划”是施用或给药方案而无剂量干扰，例如无停止治疗的天数。21或28天治疗周期的重复而无治疗周期之间的剂量干扰是连续给药计划的实例。在一个实施方案中，本发明组合的化合物可在连续给药计划中施用。在一个实施方案中，本发明组合的化合物可在连续给药计划中同时施用。

在一个实施方案中，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和优选地其甲苯磺酸盐，并且每天一次施用以包含28天的完整周期。在用本发明组合治疗期间继续重复28天的周期。

在一个实施方案中，塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐和优选地其甲苯磺酸盐每天一次施用以包含21天的完整周期。在用本发明组合治疗期间继续重复21天的周期。

在一些实施方案中，PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且将在整个治疗过程中在约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的时间间隔下以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，阿维鲁单抗在整个治疗过程中在约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的时间间隔下以约80、150、160、200、240、250、300、320、350、400、450、480、500、550、560、600、640、650、700、720、750、800、850、880、900、950、960、1000、1040、1050、1100、1120、1150、1200、1250、1280、1300、1350、1360、1400、1440、1500、1520、1550或1600mg、优选800mg、1200mg或1600mg的均一剂量施用。在某些实施方案中，将向受试者施用包含本文所述的任何PD-1轴结合拮抗剂的药物的静脉内(IV)输注。在某一个实施方案中，将向受试者施用包含本文所述的任何PD-1轴结合拮抗剂的药物的皮下(SC)输注。

在一些实施方案中，PD-1轴结合拮抗剂是RN888，并且在整个治疗过程中在约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的时间间隔下以约1、2、3、4、5、6、7或8mg/kg的剂量皮下施用。在一些实施方案中，RN888在约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的时间间隔下以约80、150、160、200、240、250、300、320、350、400、优选300mg的均一剂量施用。在一些实施方案中，RN888以300mg Q4W的量皮下施用。

施用本发明组合的化合物可通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。

本发明的方法或组合的化合物可在施用之前配制。制剂将优选适应于特定施用模式。这些化合物可用如本领域中已知的药学上可接受的载体配制并且以如本领域中已知的各种剂型施用。在制备本发明的药物组合物中，活性成分将通常与药学上可接受的载体混合或被载体稀释或密封于载体内。此类载体包括但不限于固体稀释剂或填充剂、赋形剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。单位剂型或药物组合物包括片剂、胶囊(诸如明胶胶囊)、丸剂、散剂、颗粒、水性和非水性口服溶液和悬浮液、口含锭、糖衣锭、硬糖果、喷雾剂、乳霜、油膏、栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、可注射溶液、酏剂、糖浆和封装于适于细分为个体剂量的容器中的肠胃外溶液。

肠胃外制剂包括药学上可接受的用于其制剂的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液、乳液和无菌散剂。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可通过使用诸如卵磷脂的涂料、表面活性剂保持流动性，或保持适当的粒度。示例性肠胃外施用形式包括在无菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中的本发明的化合物的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可适合地经缓冲。

另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石)通常适用于制锭的目的。类似类型的固体组合物还可以以软和硬填充明胶胶囊形式使用。其优选材料包括乳糖或奶糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当需要口服施用水性悬浮液或酏剂时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物或染料和必要时的乳化剂或悬浮剂以及与稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)合并。

本领域技术人员已知或将清楚制备含有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法。举例而言，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。

本发明还涉及包含本发明的组合的治疗剂和施用治疗剂的书面说明书的试剂盒。在一个实施方案中，书面说明书详述和限定治疗剂的施用模式，例如用于同时或顺序施用本发明的治疗剂。在一个实施方案中，书面说明书详述和限定治疗剂的施用模式，例如，通过在28天的周期期间指定施用各治疗剂的天数。

尽管已参考不同申请、方法、试剂盒和组合物描述所公开的教导，但将理解的是在不背离本文中的教导和下文所主张的本发明情况下可进行不同变化和修改。提供前述实例以更好地说明所公开的教导，并且不意欲限制本文中呈现的教导的范围。尽管已在这些示例性实施方案方面描述本发明教导，但本领域技术人员将容易理解在无不当实验情况下这些示例性实施方案的大量变化和修改是可能的。所有所述变化和修改在当前教导的范围内。

本文中所引用的全部参考文献(包括专利、专利申请、论文、课本及其类似物)及其中引用的参考文献(在它们尚未并入本文的程度上)在此以全文引用的方式并入本文中。在所并入的文献和类似材料中的一种或多种(包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术或其类似物)与本申请不同或抵触的情况下，以本申请为准。

前述描述和实例详述本发明的某些具体实施方案，并且描述本发明人预期的最佳模式。然而，将理解，无论以文字呈现的前述内容如何详细，本发明可以以许多方式实践，并且本发明应根据所附权利要求书及其任何等效物解释。

实施例

实施例1:塔拉佐帕瑞和阿维鲁单抗的组合的临床研究

此实施例说明阿维鲁单抗与塔拉佐帕瑞的组合在患有局部晚期(原发性或复发性)或转移性实体肿瘤(包括NSCLC、TNBC、HR+乳腺癌、复发性对铂敏感的卵巢癌、尿道上皮癌(UC)和去势抵抗性前列腺癌(CRPC))的成年患者中第1b/2期、开放标记的、多中心临床试验研究。总计296名患者将被招募参与研究。

试验的第1b期部分-剂量水平群组

在此研究的第1b期部分期间，患有局部晚期或转移性实体肿瘤、满足合格标准的患者将用与固定剂量的阿维鲁单抗800mg IV Q2W组合的QD口服施用的3种不同剂量的塔拉佐帕瑞(0.5mg、0.75mg或1.0mg)中的一种治疗，并且将针对剂量限制毒性(DLT)进行评估。阿维鲁单抗和塔拉佐帕瑞组合将以28天的周期施用。DLT评估时期将是28天(即，1周期)。目标参与群组人数是3-6名患者。

起始剂量水平将是1.0mg塔拉佐帕瑞QD+800mg阿维鲁单抗Q2W。待评估的组合的剂量水平包括在表6中。

表6：第1b期的塔拉佐帕瑞和阿维鲁单抗剂量水平

D＝天数；QD＝每天一次；Q2W＝每2周一次；阿维鲁单抗将以1小时的IV输注施用。

在第1b期中，出于除治疗相关的毒性外的原因在第1周期接受至少75％的计划剂量的试验产品之前从研究治疗中退出的无DLT的患者是DLT不可评估的。将在具体参与群组中招募进另外的患者以替代不视为DLT可评估的患者。

当至少12名DLT可评估患者已以与小于0.33的DLT率相关的最高剂量治疗时，第1b期部分完成。当9名或更多DLT可评估患者已以与不存在DLT相同的剂量水平治疗时，因为将会满足小于0.33的DLT率，可实现第1b期部分的早期完成。一旦第lb期部分完成，并且确定推荐的第2期剂量的组合，则将开始第2期部分。期望大约12-36名患者参与使用经修改的毒性可能性时间间隔(mTPI)方法的第1b期。

试验的第2期部分-扩展群组

从研究的第1b期部分出现的全部可用的数据(包括安全性和初步抗肿瘤活性)将在患者开始参与研究的第2期部分之前进行评估。此研究的第2期部分将进一步评估在推荐的第2期剂量下的阿维鲁单抗和塔拉佐帕瑞组合的安全性和初步抗肿瘤活性，其可以是但不限于描述于表6中的三种给药方案中的一种。第2期扩展群组将包括患有局部晚期(原发性或复发性)或转移性NSCLC、TNBC、HR+乳腺癌、卵巢癌、UC和CRPC的患者，如表7中更详细地描述。预期大约260名患者参与第2期。

表7：阿维鲁单抗+塔拉佐帕瑞的第2期研究中的扩展群组

群组	肿瘤类型	患者数
			A1	NSCLC	40
A2	NSCLC,针对PD-L1不少于50％的TPS	40
			B1	TNBC	20
B2	HR<sup>+</sup>BC,DDR缺陷阳性	20
			C1	卵巢癌，复发性对铂敏感	40
C2	卵巢癌，复发性对铂敏感，BRCA基因缺陷	20
			D	尿道上皮癌	40
E1	CRPC	20
			E2	CRPC,DDR缺陷阳性	20

研究的关键患者纳入标准

参与研究的患者必须具有局部晚期(原发性或复发性)或转移性实体肿瘤的组织学诊断，所述肿瘤不适于用治愈性意图治疗。其他标准更详细地描述于下文中。

针对第1b期和第2期群组A1和A2中的NSCLC，患者必须已针对局部晚期或转移性NSCLC接受0-2次先前基于铂的化学疗法方案。若预先用基于铂的化学疗法治疗，则NSCLC患者在进行治疗时必须无进展；允许在中断基于铂的化学疗法之后有疾病进展。NSCLC患者必须无NSCLC中的活化EGFR突变、ALK易位/重排或c-ros癌基因1(ROS1)易位/重排。若状态未知，则非鳞状细胞组织结构需要测试。

针对NSCLC群组A2，患者必须还具有先前记录的针对PD-L1≥50％的肿瘤比例评分(TPS)，其通过当地实验室测试测定，使用在来自活检/手术的肿瘤组织上进行的基于22C3PD-L1 mAb或SP263 PD-L1 mAb进行的免疫组化测定，所述活检/手术在参与研究前1年内进行，在此时间期间所述患者未接受任何介入的全身性抗癌治疗。

对于第1b期TNBC群组，患者必须已针对局部晚期或转移性乳腺癌接受至少1个先前化学疗法方案。对先前激素疗法或靶向抗癌疗法(诸如雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)或周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制因子或血管内皮生长因子(VEGF))的数目没有限制。若先前用基于铂的新辅助/辅助化学疗法治疗，则第1b期TNBC患者在进行治疗时或在终止基于铂的化学疗法后6个月内必须无进展。若在晚期/转移性情况下预先用基于铂的化学疗法治疗，则第1b期TNBC患者在用最新基于铂的化学疗法进行治疗时必须无进展。

对于第2期TNBC群组B1，患者必须已针对局部晚期或转移性乳腺癌接受0-2个先前化学疗法方案。对先前激素疗法或靶向抗癌疗法(诸如雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)或周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制因子或血管内皮生长因子(VEGF))的数目没有限制。若先前用基于铂的新辅助/辅助化学疗法治疗，则患者在进行治疗时或在终止基于铂的化学疗法后6个月内必须无进展。若在晚期/转移性情况下预先用基于铂的化学疗法治疗，则患者在用最新基于铂的化学疗法进行治疗时必须无进展。

对于第2期仅激素受体阳性(HR+)乳腺癌群组B2，如通过来自提交至中心实验室的FFPE肿瘤组织的Foundation Medicine's Foundation One测定所确定，患者必须具有DDR缺陷阳性疾病。此组织应取自作为此研究的一部分获得的强制肿瘤活检或来自在研究参与前1年内(在此时间期间患者未接受任何介入的全身性抗癌治疗)进行的活检/手术的档案肿瘤组织。在标准激素疗法之后，患者必须已针对局部晚期或转移性乳腺癌接受0-2个先前化学疗法方案。不限制先前激素疗法或靶向抗癌疗法，诸如mTOR或CDK4/6抑制因子或VEGF。若预先用基于铂的新辅助/辅助治疗，则患者在进行治疗时或在终止基于铂的化学疗法后6个月内必须无进展。若在晚期情况下预先用基于铂的化学疗法治疗，则患者在用最新基于铂的化学疗法进行治疗时必须无进展。

对于第1b期中的复发性上皮卵巢癌患者，患者必须已预先用至少1个先前基于铂的化学疗法方案治疗，其在进行治疗时无疾病进展(铂难治性)，并且在终止最后一次基于铂的化学疗法后6个月内有疾病进展(铂抗性复发)。

对于第2期复发性上皮卵巢癌群组C1和C2，患者必须已预先用1-2个先前基于铂的化学疗法方案治疗并且接受基于铂的化学疗法作为其最后一次治疗；在进行治疗时或在终止最后一次基于铂的化学疗法后6个月内无疾病进展，也称为“对铂敏感的复发性疾病”；对于群组C2，基于来自经当地实验室的FDA(或同等监管部门)批准的临床诊断测试的先前测试结果，患者必须具有种系或体细胞BRCA1或BRCA2基因缺陷。

对于第1b期中包括膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿道上皮(UC)的移行细胞癌研究，患者必须已针对局部晚期或转移性UC接受至少1个先前全身性基于铂的化学疗法方案或对于基于铂的化学疗法不可行。若先前用基于铂的化学疗法治疗，则患者在进行治疗时必须无进展；需要在中断基于铂的化学疗法之后有疾病进展。

对于包括膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿道上皮(UC)的移行细胞癌第2期研究群组D，患者必须已针对局部晚期或转移性UC接受0-2个先前全身性基于铂的化学疗法方案。若先前用基于铂的化学疗法治疗，则患者在进行治疗时必须无进展；允许在中断基于铂的化学疗法之后有疾病进展。

对于没有神经内分泌分化、印戒细胞或小细胞特征的CRPC，在第1b期和第2期群组E1和E2的研究中，患者必须患有转移性疾病。除非骨骼扫描上存在骨骼癌转移，否则具有限于局部骨盆淋巴结(在主动脉分叉以下)的疾病传播的患者不合格。患者必须已针对转移性前列腺癌接受1-2个先前化学疗法方案，包括至少1个基于紫杉烷的方案。患者必须在针对转移性CRPC的治疗进行至少1个系列新型激素疗法(恩杂鲁胺和/或乙酸阿比特龙酯/泼尼松)时有进展。血清睾丸酮≤1.73nmol/L(50ng/dL)。需要使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂/拮抗剂的双侧睾丸切除或持续雄激素剥夺疗法(手术或医学阉割)。患者在参与时必须患有定义为以下3个标准中的1个或多个的进展性疾病：(1)最小3个升高的PSA值，在确定之间的时间间隔是至少1周。若仅通过PSA进展限定，则筛选PSA值必须≥2μg/L(2ng/mL)；(2)如RECIST v1.1所定义的软组织疾病进展，或(3)由前列腺癌第3工作组(PCWG3)定义的骨骼疾病进展，在骨骼扫描上有2个或更多个新转移性病灶。

对于群组E2，如通过来自提交至中心实验室的FFPE肿瘤组织的FoundationMedicines's Foundation One测定所确定，患者的疾病必须还是DDR缺陷阳性。此组织应取自作为此研究的一部分获得的强制肿瘤或来自在参与研究前1年内(在此时间期间患者未接受任何介入的全身性抗癌治疗)进行的活检/手术的档案肿瘤组织。对于骨骼外无生物活检可捕获病灶的患者，必须提交来自参与研究前5年内进行的活检/手术的档案肿瘤组织。组织可以以切片或块传送。

肿瘤反应评估

抗肿瘤活性将通过在所有已知或疑似疾病部位诸如胸部、腹部、骨盆、大脑(如果脑转移瘤经证实或临床疑似)或全身的CT或MRI的放射肿瘤评估来评估。对于除患有CRPC的患者外的所有肿瘤类型，此类评估将在基线处、在治疗期间在从研究的开始的一年的每8周进行，并且随后每16周进行直至疾病进展，与随后的抗癌疗法的开始无关。另外，仅在骨骼转移瘤存在于基线时，骨骼扫描(优选方法)或18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(18FFDG PET)/CT或将在基线处需要，然后在研究治疗的第一年中每16周及其后每24周需要。

对于患有CRPC的患者，在所有已知或疑似疾病部位诸如胸部、腹部、骨盆、骨骼、大脑(如果脑转移瘤经证实或临床疑似)或全身的CT或MRI和骨骼扫描将在基线处进行，在治疗期间在从研究治疗开始每8周进行24周，并且随后每12周进行直至疾病进展，与随后的抗癌疗法的开始无关。

将使用RECIST v1.1和irRECIST进行除CRPC之外的局部晚期或转移性实体肿瘤的反应评估。对于CRPC，研究者将通过RECIST v1.1评估软组织疾病的反应。骨骼疾病将不会视为通过RECIST v1.1评估的非靶标病灶，但将通过PCWG3针对进展性疾病进行评估。CRPC的放射线进展的测定所需的记录示于标题是“放射照相进展的证据的标准”的表5中。

对于患有卵巢癌的患者，将在28天的每个治疗周期的第一天收集血液直至治疗结束，并且针对癌症抗原125(CA-125)测试在当地实验室进行分析以监测患者的疾病。由于疑似疾病进展，升高的CA-125测试结果应引起放射肿瘤评估。

对于患有CRPC的患者，将在28天的每个治疗周期的第一天收集血液直至治疗结束，并且针对前列腺特异性抗原(PSA)在当地实验室进行分析以监测患者的疾病。由于疑似疾病进展，升高的PSA测试结果应引起放射肿瘤评估。

实施例2.用于在预先未治疗的晚期卵巢癌中评估阿维鲁单抗与化学疗法组合随后阿维鲁单抗与PARP抑制剂塔拉佐帕瑞和特别是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐组合的维持疗法的功效和安全性的第3期临床研究

患有组织学证实的III-IV期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(根据American Joint Committee on Cancer(AJCC)/UICC TNM and InternationalFederation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)Staging System 2014edition)的未治疗潜在的癌症的约720名患者，包括最少360名具有DNA损伤修复缺陷(DDR+)的肿瘤患者，将随机分组至示于表8中的队之一：

表8：研究设计

根据Calvert方程式，卡铂剂量＝靶向AUCx(GFR+25)

上表8中的持续治疗应在化学疗法治疗中最后一次剂量的化学疗法的4周内开始。

在显著毒性的情况下，如表9中所示，研究中各药物的给药可间断、延迟或减少。

表9：剂量减少的剂量水平

*在化学疗法治疗中施用的阿维鲁单抗

**在维持治疗中施用的阿维鲁单抗

患者将继续接受维持治疗，直到基于RECIST v1.1的Blinded IndependentCentral Review(“BICR”)评估的进展性疾病(PD)、不可接受的毒性或撤回同意。对于A队维持治疗，塔拉佐帕瑞和阿维鲁单抗，维持治疗的最大持续时间为24个月。

使用BICR和研究者评估的RECIST版本1.1以及研究者评估的irRECIST进行反应的评估(包括PFS)。

将在治疗之前和治疗结束时获得各患者的肿瘤组织样品和血液样品。还将在治疗周期期间在不同时间处收集患者的血液样品。将进行回溯性DDR生物标记物分析。将进行额外分析，诸如PD-L1表达、肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞的存在/不存在、肿瘤突变负荷和杂合性缺失、关键致癌基因中的突变存在、任何蛋白质组或基因标记的存在。

序列表

<110> PFIZER INC.

<120> PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合

<130> PC72390-02

<160> 24

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 2

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 3

<211> 221

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Gly Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser

115 120 125

Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn

130 135 140

Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala

145 150 155 160

Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys

165 170 175

Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp

180 185 190

Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu

195 200 205

Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 4

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 5

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Trp Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 6

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 7

<211> 432

<212> PRT

<213> 智人

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Gln Pro Gly Arg Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser Gly

20 25 30

Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

35 40 45

Val Arg Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

115 120 125

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Thr Tyr Thr

180 185 190

Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Arg Val Glu

195 200 205

Ser Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

210 215 220

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

225 230 235 240

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu

245 250 255

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Tyr Asp Gly Val Glu Val His

260 265 270

Asn Ala Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

275 280 285

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

290 295 300

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

305 310 315 320

Thr Ile Ser Lys Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

325 330 335

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

340 345 350

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

355 360 365

Asn Gly Gln Pro Glu Lys Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

370 375 380

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

385 390 395 400

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

405 410 415

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

420 425 430

<210> 8

<211> 208

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser

100 105 110

Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Ser Gly Thr Ala Ser

115 120 125

Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Val Gln Trp

130 135 140

Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr

145 150 155 160

Glu Gln Asp Ser Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu

165 170 175

Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr

180 185 190

His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

195 200 205

<210> 9

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 10

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 11

<211> 432

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 11

Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile Glu His Gly

1 5 10 15

Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser His Val Asn

20 25 30

Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn Asp Thr Ser

35 40 45

Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu Pro Leu Gly

50 55 60

Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp Glu Gly Gln

65 70 75 80

Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr Lys Tyr Leu

85 90 95

Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr His Ile Leu

100 105 110

Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln Ala Thr Gly

115 120 125

Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val Pro Ala Asn

130 135 140

Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val Thr Ser Val

145 150 155 160

Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys Val Phe Trp

165 170 175

Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp Leu Gln Ser

180 185 190

Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Glu Pro Lys Ser Cys Asp

195 200 205

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

210 215 220

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

225 230 235 240

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp

245 250 255

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

260 265 270

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Trp

275 280 285

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

290 295 300

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

305 310 315 320

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

325 330 335

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

340 345 350

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

355 360 365

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

370 375 380

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

385 390 395 400

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

405 410 415

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

420 425 430

<210> 12

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 12

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 13

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 13

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 14

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 14

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser

35 40 45

Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly Arg

50 55 60

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met

65 70 75 80

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile

85 90 95

Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 15

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 15

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 16

<211> 290

<212> PRT

<213> 智人

<400> 16

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr

245 250 255

Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys

260 265 270

Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

275 280 285

Glu Thr

290

<210> 17

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 17

Ser Tyr Ile Met Met

1 5

<210> 18

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 18

Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr

1 5 10

<210> 19

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 19

Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr

1 5 10

<210> 20

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 20

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 21

Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 22

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 22

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val

1 5 10

<210> 23

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 23

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 24

<211> 216

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 24

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

Claims (134)

1.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中所述量一起有效治疗癌症。

2.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1抗体。

3.权利要求2的方法，其中PD-L1抗体是阿维鲁单抗。

4.权利要求1的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

6.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且癌症选自非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。

7.权利要求6的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

8.权利要求6的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DNA损伤反应(DDR)基因中是DDR缺陷阳性的。

9.权利要求8的方法，其中癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。

10.权利要求8或9的方法，其中通过Foundation One基因谱测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

11.权利要求6的方法，其中患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。

12.权利要求11的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

13.权利要求6的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

14.权利要求13的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

15.权利要求6的方法，其中患者的PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

16.权利要求6的方法，其中以约10mg/kg Q2W或约800mg Q2W静脉内施用所述量的阿维鲁单抗，并且以约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量口服施用所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。

17.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的阿维鲁单抗，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，其中所述量的阿维鲁单抗以约10mg/kg Q2W、10mg/kg Q1W、10mg/kg Q1W静脉内施用12周、随后约10mg/kgQ2W、800mg Q2W、1200mg Q2W静脉内施用，或以约800mg Q1W静脉内施用12周、随后约800mgQ2W静脉内施用，并且所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐以约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量口服施用。

18.权利要求17的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

19.权利要求17的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。

20.权利要求17的方法，其中癌症是非小细胞肺癌，并且患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或者等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

21.权利要求17的方法，其中癌症是卵巢癌。

22.权利要求21的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

23.权利要求22的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

24.权利要求23的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

25.权利要求22至24中任一项的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

26.权利要求21的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。

27.权利要求24的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

28.权利要求21的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

29.权利要求28的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

30.权利要求17的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌。

31.权利要求30的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

32.权利要求31的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

33.权利要求32的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

34.权利要求31至33中任一项的方法，其中通过Foundation One测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

35.权利要求30的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。

36.权利要求35的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

37.权利要求30的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

38.权利要求37的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

39.权利要求17的方法，其中癌症是乳腺癌。

40.权利要求39的方法，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌或激素受体阳性乳腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

41.权利要求40的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

42.权利要求42的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

43.权利要求40至42中任一项的方法，其中通过Foundation One测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

44.权利要求39的方法，其中癌症是TNBC，或和患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。

45.权利要求44的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

46.权利要求39的方法，其中癌症是TNBC，并且患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

47.权利要求46的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

48.权利要求17-47中任一项的方法，其中患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

49.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括向患者施用一定量的化学治疗剂或放射疗法，其中所述量一起有效治疗癌症。

50.权利要求1的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂是RN888，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，并且癌症选自非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。

51.权利要求50的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

52.权利要求50的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DNA损伤反应(DDR)缺陷阳性。

53.权利要求50的方法，其中癌症在BRCA1、BRCA2或ATM中具有种系或体细胞基因缺陷。

54.权利要求52或53的方法，其中通过FoundationOne基因谱测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

55.权利要求50的方法，其中患者的同源重组缺陷(HRD)评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。

56.权利要求55的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

57.权利要求50的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

58.权利要求57的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

59.权利要求50至58中任一项的方法，其中患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

60.权利要求59的方法，其中以约300mg Q4W皮下施用所述量的PD-1轴拮抗剂RN888，并且以约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量口服施用所述量的PARP抑制剂。

61.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴拮抗剂是RN888，PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐，所述量的PD-1轴拮抗剂RN888以约300mg Q4W皮下施用，所述量的塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐以约0.5mg、0.75mg或1.0mg QD的游离碱当量口服施用。

62.权利要求61的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

63.权利要求61的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。

64.权利要求61的方法，其中癌症是非小细胞肺癌，并且患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

65.权利要求61的方法，其中癌症是卵巢癌。

66.权利要求65的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

67.权利要求66的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

68.权利要求67的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

69.权利要求66至68的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

70.权利要求65的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。

71.权利要求70的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

72.权利要求65的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

73.权利要求72的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

74.权利要求61的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌。

75.权利要求74的方法，其中癌症是去势抵抗性前列腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

76.权利要求75的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

77.权利要求76的方法，其中癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

78.权利要求74至76的方法，其中通过Foundation One测定确定所述癌症是DDR缺陷阳性。

79.权利要求74的方法，其中患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高或50或更高。

80.权利要求79的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

81.权利要求74的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是约5％或更高，10％或更高，14％或更高，15％或更高，20％或更高，或25％或更高。

82.权利要求80的方法，其中患者的杂合性缺失(LOH)评分是通过FoundationMedicine基因谱测定确定的。

83.权利要求61的方法，其中癌症是乳腺癌。

84.权利要求83的方法，其中癌症是三阴性乳腺癌或激素受体阳性乳腺癌，并且癌症在选自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

85.权利要求84的方法，其中癌症在选自BRCA1、BRCA2和ATM的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

86.权利要求85的方法，其中癌症在选自BRCA1或BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

87.权利要求84至86中任一项的方法，其中通过FoundationOne测定确定癌症是DDR缺陷阳性。

88.权利要求83的方法，其中癌症是TNBC，并且患者的HRD评分是约20或更高，25或更高，30或更高，35或更高，40或更高，42或更高，45或更高，或50或更高。

89.权利要求88的方法，其中HRD评分是通过Myriad HRD Plus测定确定的。

90.权利要求61至89中任一项的方法，其中患者针对PD-L1的肿瘤比例评分小于约1％，或等于或大于约1％，5％，10％，25％，50％，75％或80％。

91.权利要求61至90中任一项的方法，其进一步包括向患者施用一定量的化学治疗剂或放射疗法，其中所述量一起有效治疗癌症。

92.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的客观反应率是至少约20％。

93.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的客观反应率是至少约30％。

94.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的客观反应率是至少约40％。

95.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的客观反应率是至少约50％。

96.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的中位总存活时间是至少约8个月。

97.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的中位总存活时间是至少约9个月。

98.前述权利要求中任一项的方法，其中施用PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂的患者的中位总存活时间是至少约11个月。

99.权利要求1-20、49、50-64和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性非小细胞肺癌，所述患者已针对局部晚期或转移性NSCLC接受0、1或2个先前系列的基于铂的化学疗法治疗，并且在进行此类化学疗法治疗时没有进展，并且所述癌症不具有EFGR、ALK或ROS-1基因组肿瘤畸变。

100.权利要求99的方法，其中基于铂的化学疗法是基于铂的双重用药或多西他赛。

101.权利要求1-18、21-29、49、50-62、65-73和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性卵巢癌，所述患者已接受1或2个先前系列的基于铂的化学疗法，其在接受最后一次剂量的基于铂的化学疗法后6个月期间或6个月内无疾病进展。

102.权利要求101的方法，其中基于铂的化学疗法是顺铂或卡铂，其两者均与紫杉烷组合。

103.权利要求1-18、30-38、49、50-62、74-82和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌，所述患者在进行至少一个系列的先前新型激素疗法治疗有进展之后已接受1或2次先前化学疗法治疗，包括至少1次基于紫杉烷的化学疗法治疗。

104.权利要求103的方法，其中基于紫杉烷的化学疗法是多西他赛或卡巴他赛，并且激素疗法是恩杂鲁胺和泼尼松的组合，或乙酸阿比特龙酯和泼尼松的组合。

105.权利要求1-18、39-48、49、50-62、83-90和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，其中患者已针对局部晚期或转移性TNBC接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗，并且

a.当先前的化学疗法治疗是基于铂的化学疗法时，在进行先前的化学疗法治疗时无进展；或

b.当先前的化学疗法治疗是基于铂的辅助或新辅助化学疗法时，在进行先前的化学疗法治疗时或在停止先前的化学疗法治疗后6个月内无进展。

106.权利要求105的方法，其中先前的化学疗法治疗是蒽环霉素、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨或基于铂的化学疗法。

107.权利要求1-18、39-48、49、50-62、83-90和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性HR+乳腺癌，其中患者在从标准激素治疗有所进展之后已针对局部晚期或转移性HR+乳腺癌接受0、1或2个先前系列的化学疗法治疗。

108.权利要求107的方法，其中化学疗法治疗是蒽环霉素、紫杉烷、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨或基于铂的化学疗法。

109.权利要求1-18、49、50-62和91-98中任一项的方法，其中癌症是局部晚期或转移性尿路上皮癌，其中患者已接受0-0、1或2个先前的全身性系列的基于铂的化学疗法，其中在用基于铂的化学疗法进行先前治疗时无进展。

110.权利要求109的方法，其中基于铂的化学疗法是吉西他滨与顺铂或卡铂的组合。

111.一种用于治疗癌症的方法，其包括第一治疗方案随后是第二治疗方案，其中

第一治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的化学疗法和一定量的PD-1轴结合拮抗剂；

第二治疗方案包括向有需要的患者施用一定量的PARP抑制剂和一定量的PD-1轴结合拮抗剂；

并且所述量一起有效治疗癌症。

112.权利要求111的方法，其中第一治疗方案包括向有需要的患者施用所述量的化学疗法和所述量的PD-1轴结合拮抗剂持续第一治疗周期的至少一个周期。

113.权利要求112的方法，其中第一治疗周期是三周的周期，并且治疗患者持续第一治疗周期的至少6个周期。

114.权利要求111的方法，其中第二治疗方案包括向有需要的患者施用所述量的PARP抑制剂和所述量的PD-1轴结合拮抗剂持续第二治疗周期的至少一个周期。

115.权利要求114的方法，其中第二治疗周期是六周的周期。

116.权利要求111的方法，其中癌症是局部晚期或转移性卵巢癌。

117.权利要求111的方法，其中癌症是III-IV期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

118.权利要求117的方法，其中患者尚未接受关于所述癌症的任何先前的全身性抗癌疗法或放射疗法。

119.权利要求118的方法，其中癌症是DDR缺陷阳性。

120.权利要求118的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。

121.权利要求111的方法，其中化学疗法是基于铂的化学疗法，第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，第二治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在第二治疗方案中的PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞或其药学上可接受的盐。

122.权利要求121的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

123.权利要求121的方法，其中基于铂的化学疗法是基于铂的双重用药。

124.权利要求123的方法，其中基于铂的双重用药是紫杉醇和卡铂。

125.权利要求111的方法，其中化学疗法是紫杉醇和卡铂，第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，第二治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且第二治疗方案中的PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐。

126.权利要求111的方法，其中：

化学疗法是紫杉醇和卡铂，其中紫杉醇在第一治疗周期的第1天以约110mg/m²至约175mg/m²的量静脉内施用6个周期，并且卡铂在第一治疗周期的第1天以约计算的AUC 3个剂量至约计算的AUC 6个剂量的量静脉内施用6个周期，

第一治疗方案中的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在第一治疗周期的第1天以约700mg、750mg、800mg、850mg或900mg的量静脉内施用6个周期，

第一治疗周期是三周的周期；和

第二治疗方案中的PARP抑制剂和PD-1轴结合拮抗剂在第二治疗周期中施用。

127.权利要求126的方法，其中

PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐，并且在第二治疗周期中以约0.25mg、0.5mg、0.75mg或1.0mg的量每天一次口服施用，

第二治疗方案的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并且在每个第二治疗周期的第1天、第15天和第29天以约700mg、750mg、800mg、850mg或900mg的量静脉内施用；和

第二治疗周期是六周的周期。

128.权利要求126的方法，其中紫杉醇在第一治疗周期的第1天以约175mg/m 2的量施用6个周期，卡铂在第一治疗周期的第1天以约计算的AUC 6个剂量或计算的AUC 5个剂量的量施用6个周期；

在第一治疗方案中PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并在第一治疗周期的第1天以约800mg的量静脉内施用6个周期。

129.权利要求127的方法，其中PARP抑制剂是塔拉佐帕瑞甲苯磺酸盐，并且在第二治疗周期中以约1.0mg的量每天一次口服施用，

第二治疗方案的PD-1轴结合拮抗剂是阿维鲁单抗，并在每个第二治疗周期的第1天、第15天和第29天以约800mg的量静脉内施用。

130.权利要求128或129的方法，其中癌症是局部晚期或转移性卵巢癌。

131.权利要求128或129的方法，其中癌症是III-IV期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

132.权利要求128或129的方法，其中患者尚未接受关于所述癌症的任何先前的全身性抗癌疗法或放射疗法。

133.权利要求132的方法，其中癌症是DDR缺陷阳性。

134.权利要求132的方法，其中癌症在选自BRCA1和BRCA2的至少一种DDR基因中是DDR缺陷阳性的。