BRPI0917119B1 - Composto, composição farmacêutica, uso dos mesmos e seu processo de fabricação - Google Patents

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Bing Wang
Daniel Chu
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Abstract

composto composição farmacêutica, uso dos mesmos e seu processo de fabricação um composto tendo a estrutura apresentada na fórmula (i) e fórmula (ii) (i) (ii) em que os substituintes y, z, a, b, r1, r2, r3, r4, e r5 são como aqui definidos. são aqui fornecidos inibidores da atividade de poli(adp-ribose)polimerase. também são aqui descritas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito e o uso de um composto ou composição farmacêutica aqui descritos para tratar doenças, distúrbio e condições que são melhoradas pela inibição da atividade de parp.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício dos pedidos provisórios U.S. Ser. Nos 61/173.088, depositado em 27 de abril de 2009; 61/151.036, depositado em 9 de fevereiro de 2009 e 61/086.687, depositado em 6 de agosto de 2008, todos os quais são incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] São aqui descritos compostos, métodos de fabricar tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas com a enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] A família de poli(ADP-ribose)polimerases (PARP) inclui aproximadamente 18 proteínas, todas demonstrando um certo nível de homologia em seu domínio catalítico mas diferem em suas funções celulares (Ame et al., BioEssays, 26(8), 882-893 (2004)). PARP-1 e PARP-2 são membros únicos da família, em que as suas atividades catalíticas são estimuladas pela ocorrência de quebras no filamento de DNA.
[0004] PARP foi implicado na sinalização do dano ao DNA através da sua capacidade para reconhecer e rapidamente ligar-se às quebras de filamento único ou duplo do DNA (D’Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). A mesma participa em uma variedade de funções relacionadas com o DNA incluindo a amplificação de gene, divisão, diferenciação, apoptose celulares. O reparo da excisão de base de DNA assim como os efeitos sobre o comprimento do telômero e estabilidade do cromossoma (d’Adda di Fagagna et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] São aqui fornecidos compostos, composições e métodos para modular a atividade de PARP. Entre os compostos que são aqui fornecidos, estão os compostos que são inibidores de PARP. Também aqui descrito está o uso de tais compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com a atividade de PARP.
[0006] Em algumas formas de realização, os compostos aqui fornecidos têm a estrutura da Fórmula (I) e Fórmula (II) e sais, solvatos ésteres, ácidos e pródrogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas formas de realização, são aqui fornecidos compostos tendo a estrutura da Fórmula (I) e Fórmula (II) que são inibidores da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
[0007] São aqui descritos 8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6-R3-7-R5-9-A,Y-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-onas, 8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-onas, em que A, B, Z, Y, R1, R2, R3, R4 e R5 são ainda aqui descritos. Em certas formas de realização, isômeros, incluindo enantiômeros e diaestereoisômeros e formas quimicamente protegidas de compostos tendo uma estrutura representada pela Fórmula (I) e Fórmula (II) também são fornecidos.
[0008] A Fórmula (1) é como segue:
Figure img0001
[0009] Fórmula (1)
[0010] em que:
[0011] Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de: a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6 ; em que cada um R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C5; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi hetero- ariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquila C2-C8 tio, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB)carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno:
[0012] R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, alquinila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB alquileno e (NRARB) carbonila;
[0013] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH;
[0014] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, NH, -N(alquila C1-C6)-, -N(arila)-, -N(aril- alquila C1-C6), -N(aril-alquila C1-C6 substituído), -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6), -N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterociclo de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes;
[0015] R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno;
[0016] e isômeros, sais, solvatos, forma quimicamente protegidas e pródrogas destes,
[0017] Fórmula (II) é como segue:
Figure img0002
[0018] Fórmula (II);
[0019] em que:
[0020] Y é um arila ou grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0021] Z é um grupo arila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0022] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I. OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8; em que B não é OH;
[0023] R6 é selecionado de OH, NO2 CN, Br, Cl, F, alquila C1-C6. cicloalquila C2 C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6; alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6. arila, arilalquila, cicloalquilalquila C1-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterociclolalquiltio C2C8, hetero-cicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila; e (NRARB) sulfonilalquileno;
[0024] R2 é selecionado de hidrogênio, Br, Cl, I ou F;
[0025] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8 e alquil-carbonila; ou
[0026] RA e RB quando juntos com o átomo ao qual são ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6) -NCO(cicloalquila C3-C8)-, -N(arila)-, -N(aril-alquila C1-C6), N(aril-alquila C1-C6 substituído), -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6)-, - N(heteroaril-alquila C1-C6) e -S- ou
[0027] S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0028] Em certas formas de realização são fornecidos os compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1, R2 R3 são independentemente selecionados de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila e halogênio; R4 é hidrogênio e R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, NCO (alquila C1-C6)-, -N(arila)-, -N(aril- alquila C1-C6 substituído)-, -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6)-,
[0029] N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído)- e -S- ou S(O)q em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes,
[0030] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y é um grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de Br, Cl, F ou I. Em uma outra forma de realização R6 é F. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB carbonilalquileno, (NRARA sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6é (NRARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso- butileno e terc-butileno. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metileno. Ainda em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é etila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Em um outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila. Ainda em uma outra forma de realização R6 é hidroxialquileno. Em uma outra forma de realização hidroxialquileno é selecionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O-, -NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6). Em um outra forma de realização alquila C1C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda em uma outra forma de realização o gruo heteroarila é imidazol. Em um outra forma de realização o imidazol é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é furano. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é tiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é 1,3,4- oxadiazol. Em um outra forma de realização o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização Z um grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de Br, Cl, F, I. Em um outra forma de realização R6 é F. Ainda em uma outra forma de realização R6 é CI. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionados de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6 é (NRARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno e terc-butileno. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metileno. Em um outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O-, -NH ou -N(alquila C1-C6). Em um outra forma de realização a funcionalidade hetero é --N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 alquila é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma forma de realização Z é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxal, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é imidazol. Em uma outra forma de realização o imidazol é substituído com alquila C3-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é furano. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é tiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é 1,3,4-oxadiazol. Em um outra forma de realização o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização R2 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização R2 é selecionado de F, Cl, Br e I. Em um outra forma de realização R2 é F.
[0031] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que A é hidrogênio. Em uma outra forma de realização A é alquila C1-C6. Em um outra forma de realização, A é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, n-pentila e n-hexila. Ainda em uma outra forma de realização, metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização A é metila. Ainda em uma outra forma de realização, A é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização, A é cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização, B é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Em uma outra forma de realização, metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que B é hidrogênio. Em uma outra forma de realização B é metila. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de F, Cl Br e I. Em uma outra forma de realização, B é cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, B é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (I) em que A é hidrogênio e B é selecionado de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C2-C8. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (I) em que B é hidrogênio e A é selecionado de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, tanto A quanto B são hidrogênio. Em uma outra forma de realização, tanto A quanto B são selecionados de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8.
[0032] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Y é um grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionados de Br, Cl, F ou I. Em uma outra forma de realização R6 é F. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6 é (NRARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso- butileno e terc-butileno. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é metileno. Ainda em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é etila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila. Ainda em uma outra forma de realização R6 é hidroxialquileno. Em uma outra forma de realização hidroxialquileno é selecionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH2(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionado do grupo que consiste de -O-, -NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc- butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma forma de realização Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Ainda em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é imidazol. Em uma outra forma de realização imidazol é substituído com alquila C1C6 selecionado de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é furano. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é tiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é 1,3,4- oxadiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização Z é um grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de Br, Cl, F ou I. Em uma outra forma de realização R6 é F. Ainda em uma outra forma de realização R6 é Cl. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB sulfonila e (NRARB sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6 é (NRARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno e terc-butileno. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metileno. Em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio. Alquila C1-C6 ou ciloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização RA e RB, quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O-, -NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila e terc- butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização R2 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização R2 é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização R2 é F.
[0033] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que A é hidrogênio. Em uma outra forma de realização A é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, A é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Em uma outra forma de realização, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2 CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização A é metila. Em uma outra forma de realização, A é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização, A é cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II em que B é hidrogênio. Em uma outra forma de realização B é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Em uma outra forma de realização, metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização B é metila. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização B é cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, B é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (II) em que A é hidrogênio e B é selecionado de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (II) em que B é hidrogênio e A é selecionado de Br, Cl, F, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, tanto A quanto B são hidrogênio. Em um outra forma de realização, tanto A quanto B são selecionados de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, , alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8.
[0034] Ainda em uma outra aspecto é um composto selecionado de:
Figure img0003
[0035] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0036] Ainda em um outro aspecto é um composto selecionado, de:
Figure img0004
[0037] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0038] Ainda em um outro aspecto é um composto selecionado de:
Figure img0005
[0039] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0040] Ainda em uma outra forma de realização é um composto selecionado de:
Figure img0006
[0041] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0042] Ainda em uma outra forma de realização é um composto selecionado de:
[0043] (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0044] (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0045] (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0046] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0047] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0048] (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0049] (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0050] (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0051] (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7,H)-ona,
[0052] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0053] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0054] (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0055] (8S,9R)-8-((4(dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol- 5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e
[0056] (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0057] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0058] Em um outro aspecto é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou pródroga farmaceuticamente aceitável e um carreador excipiente, aglutinante ou diluente farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0059] Em um aspecto é um método de inibir poli(ADP-ribose)-polimerase (PARP) em um paciente em necessidade de inibição da PARP que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II).
[0060] Em um outro aspecto é um método de tratar uma doença melhorada pela inibição de PARP que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da Fórmula (1) e Fórmula (II)
[0061] Em uma outra forma de realização a doença é selecionada do grupo que consiste de doença vascular; choque séptico; lesão de isquêmica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabete; e tratamento agudo de citotoxicidade seguida de cirurgia cardiovascular.
[0062] Em um outro aspecto é um método de tratar câncer, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) em combinação com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos ou uma combinação destes
[0063] Em uma outra forma de realização o composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) é administrado simultaneamente com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos ou uma combinação destes. Em uma outra forma de realização o composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) é administrado sequencialmente com radiação ionizante, um ou mais agentes quimioterapêuticos ou uma combinação destes.
[0064] Ainda em um outro aspecto é um método de tratar um câncer deficiente no caminho de reparo da ruptura do filamento duplo (DSB) do DNA dependente da Recombinação Homóloga (HR), que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II).
[0065] Em uma outra forma de realização o câncer compreende um ou mais células cancerosas tendo uma capacidade diminuída ou anulada para reparar DSB de DNA pela HR em relação às células normais. Em uma outra forma de realização as células cancerosas têm um BRCA1 ou BRCA2 fenótipo deficiente. Em uma outra forma de realização as células cancerosas são deficiente em BRCA1 ou BRCA2. Em uma outra forma de realização o paciente é heterozigoto quanto a uma mutação em um gene que codifica um componente do caminho de reparo do DSB de DNA dependente. Ainda em uma outra forma de realização o paciente é heterozigoto quanto a uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Em uma outra forma de realização o câncer é o câncer mamário, ovariano, pancreático ou prostático. Em uma outra forma de realização o tratamento ainda compreende a administração de radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico.
[0066] Em um aspecto é o uso um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) na formulação de um medicamento para o tratamento de um doença ou condição mediadas pela poli(ADP-ribose)polimerase.
[0067] Em um outro aspecto é um artigo de fabricação, que compreende material de acondicionamento, um composto da Fórmula (I) e Fórmula (II) e um rótulo em que o composto é eficaz para modular a atividade da enzima poli(ADP-ribose)polimerase ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependentes da poli(ADP-ribose)polimerase ou mediadas pela doença da poli(ADP-ribose)polimerase em que o composto é acondicionado dentro do material de acondicionamento e em que o rótulo indica que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, pródroga farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável destes ou uma composição farmacêutica que compreende tal um composto é usada para modular a atividade da poli(ADP- ribose)polimerase ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou condição dependentes da poli(ADP-ribose)polimerase ou mediadas pela poli(ADP-ribose)-polimerase.
DEESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0068] PARP tem um papel essencial na facilitação do reparo do DNA, controle de transcrição do RNA, morte mediada em célula e resposta imune reguladora, inibidores de PARP demonstram a eficácia em numerosos modelos de doença particularmente em modelos de lesão de reperfusão isquêmica, doença inflamatória, doenças degenerativas, proteção dos efeitos adversos acima de compostos citotóxicos e potenciação da terapia de câncer citotóxico. Elas são eficazes na prevenção da lesão de reperfusão isquêmica em modelos de infartação miocárdica, acidente vascular cerebral, outro trauma neural, transplante de órgão, assim como reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esqueletal. Os inibidores são eficazes em doenças inflamatórias tais como artrite, gota, doença do intestino inflamatório, inflamação do CNS tal como MS e encefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveíte. Os inibidores de PARP também mostram benefício em diversos modelos de doença degenerativa incluindo diabete e doença de Parkinson. Os inibidores de PARP melhoram a toxicidade hepática a seguir da dose excessiva de acetaminofeno, toxicidades cardíacas e renais dos agentes antineoplásticos com base na doxorrubicina e platina, assim como dano de pele secundário às mostardas sulfuradas. Em vários modelos de câncer, os inibidores de PARP são mostrados potenciar a radiação e a quimioterapia pelo aumento da apoptose de células cancerosas, limitar o crescimento de tumor, diminuir metástase e prolongar a sobrevivência de animais que carregam tumor.
[0069] Em certas formas de realização são fornecidos os compostos da Fórmula (I)
Figure img0007
[0070] Fórmula (I)
[0071] ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, alquinila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB alquileno e (NRARB) carbonila;
[0072] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH -N(alquila C1-C6)- -NCO(alquila C1C6)-, -N(arila)-, -N(aril-alquila C1-C6), -N(aril-alquila C1-C6 substituído), -N(heteroarila)- , -N(heteroaril-alquila C1-C6), -N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q- , em que qé 1 ou 2 e o anel hetrocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB)alquileno;
[0073] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, (cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH;
[0074] Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de; a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R6; R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, hetero-ariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterocicloóxi heterociclotio. NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R6; R6 é previamente como definido; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB sulfonilalquileno; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0075] Em certas formas de realização são fornecidos os compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1,R2, R3 são independentemente selecionados de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila e halogênio; R4 é hidrogênio e R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O- -NH, N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6)-, -N(arila), -N(aril-alquila C1-C6)
[0076] , -N(aril-alquila C1-C6 substituído), -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1 C6)-, - N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH; Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de: a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6 ; em que cada R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilaquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB )sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0077] Em certas formas de realização são fornecidos os compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila e halogênio; R4 e R5 são hidrogênio; RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila; cicloalquila e alquilcarbonila ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -
[0078] N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6), -N(arila)-, -N(aril-alquila C1-C6), N(aril-alquila C1-C6 substituído), -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6)-, - N(heteroaril-alquila C3-C6 substituído)- e -S- ou S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8; Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de; a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6 ; em que cada R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilaquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB )sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0079] Em certas formas de realização são fornecidos os compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio; RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,: cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1C6)-, -N(arila)-, -N(aril-alquila C1-C6), -N(aril-alquila C1-C6 substituído) - N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6), N-(heteroaril- alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituinte A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH; Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de: a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6 ; em que cada R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilaquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, hetero-cicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetero-cicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB )sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0080] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R1, R2 R3 são cada um independentemente selecionados de um grupo, que consiste de hidrogênio, alquila e halogênio; R4 é hidrogênio e R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno; e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas e pródrogas destes.
[0081] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R1, R2, R3 são cada um independentemente selecionados de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila e halogênio; R4 e R5 são hidrogênio; e isômeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas e pródrogas destes
[0082] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (1) em que R1, R2, R3, R4 são cada um hidrogênio e R5 é alquila.
[0083] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4 são cada um hidrogênio; e R5 é metila.
[0084] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são cada um hidrogênio.
[0085] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de: a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo piridila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6: e c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, hetecrociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila e (NRARB) carbonilalquileno.
[0086] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo imidazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonila e (NRARB) carbonilalquileno.
[0087] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (1) em que Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de d) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e) um grupo triazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e f) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonila e (NRARB) carbonilalquileno.
[0088] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R5 é hidrogênio ou um grupo alquila. Em uma outra forma de realização, R5 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R5 é alquila C1-C6. Ainda em uma outra forma de realização, R5 é CH3. Em uma outra forma de realização, R5 é CH2CH3.
[0089] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que R4 é hidrogênio ou um grupo alquila. Em uma outra forma de realização, R4 é hidrogênio.
[0090] Em uma outra forma de realização, R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB alquileno e (NRARB carbonila. Em um outra forma de realização R2 é um halogênio selecionado de F, Cl, Br e I. Ainda em uma outra forma de realização, R2 é flúor. Em uma outra forma de realização, R2 é hidrogênio.
[0091] Em uma outra forma de realização, R1; é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, alquinila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB alquileno e (NRARB) carbonila. Em uma outra forma de realização, R3 é hidrogênio. Em algumas formas de realização, R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, alquinila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB. NRARB alquileno, e (NRARB) carbonila. Em uma outra forma de realização, R1 é hidrogênio.
[0092] Também aqui são divulgados os compostos da Fórmula (I) em que Z é um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; em que cada R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, ciloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Z é um opcionalmente substituído grupo fenila. Em uma outra forma de realização, Z é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização, o grupo fenila é opcionalmente substituído com pelo menos um R6 selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, hetero-arilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterociclo-alquiltio C2-C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização, R6 é (NRARB) alquileno. Em uma outra forma de realização, R6 é CH2(NRARB). Em uma outra forma de realização, R6 é (CH2(NRARB) em que NRARB é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina. Ainda em uma outra forma de realização, RA é H ou alquila. Em uma outra forma de realização. RA é alquila C1-C6. Ainda em uma outra forma de realização. RA é CH3. Em uma outra forma de realização, RB é H ou alquila. Em uma outra forma de realização. RB é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, RB é CH3. Em uma outra forma de realização, R6 é CH2NHCH3. Ainda em uma outra forma de realização, R6 é CH2NCH3CH3. Em uma outra forma de realização, R6 é (C=O)heterocicloalquila(C=0)alquila. Em uma outra forma de realização R6 é (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquila em que o grupo heterociclo-alquila tem pelo menos um heteroátomo selecionados de O, N e S. Em uma outra forma de realização, o grupo heterocicloalquila tem dois átomos de N. Em uma outra forma de realização, R6 é (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquila em que alquila é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, iso- butila e t-butila. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila é ciclopropila. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila é iso-propila. Em uma outra forma de realização, R6 é
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[0093] Em uma outra forma de realização, R é
Figure img0009
[0094] São aqui apresentados os compostos da Fórmula (I) em que Z é um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, o grupo heteroarila é selecionado de piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, benzimidazol, benzotriazol, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazol, imidazol, tiofeno, isofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina e pteridina. Em uma outra forma de realização, Z é piridina. Em uma outra forma de realização, Z é opcionalmente substituído piridina.
[0095] Também aqui são divulgados os compostos da Fórmula (I) em que Y é um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; em que cada R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, (heterocicloalquila C2- C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi alquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, hetero-cicloóxi, heterociclotio, NRARR, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y é um grupo fenila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, Y é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização, o grupo fenila é opcionalmente substituído com pelo menos um R6 selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6, heterocicloalquila C2-C8, alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroaril-alquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6 (NRARB) carbonila, (NRARB carbonilalquileno, (NRARB sulfonila e (NRARB)sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização, R6 é CH2(NRARB). Ainda em uma outra forma de realização, RA é H ou alquila. Em uma outra forma de realização, RA é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, RA é CH3. Em uma outra forma de realização, RB é H ou alquila. Em uma outra forma de realização RB é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, RB é CH3. Em uma outra forma de realização, R6é CH2NHCH3. Ainda em uma outra forma de realização, R6 é CH2NCH2CH3. Em uma outra forma de realização, R6 é (C=O)heterocicloalquila(C=O)alquila. Em uma outra forma de realização é (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquila em que o grupo heterocicloalquila tem pelo menos um heteroátomo selecionados de O, N e S. Em uma outra forma de realização, o grupo heterocicloalquila tem dois átomos de N. Em uma outra forma de realização, R6 é (C=O)heterocicloalquila(C=O)alquila em que alquila é selecionado de metila etila, n- propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, iso-butila e t-butila. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila é ciclopropila. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila é iso-propila. Em uma forma de realização, R6 é
Figure img0010
[0096] Em uma outra forma de realização, R6 é
Figure img0011
[0097] São aqui apresentados os compostos da Fórmula (I) em que Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4 triazina, quinoxalina, benzimidazol, benzotriazol, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazol, imidazol, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina e pteridina. Em uma outra forma de realização, Y é piridina. Em uma outra forma de realização, Y é piridina opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, Y é imidazol. Em uma outra forma de realização, Y é imidazol opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, Y é triazol. Em uma outra forma de realização, Y é triazol opcionalmente substituído.
[0098] Em uma forma de realização, Y é um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, cicloalquila cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, hetcrocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquil-carbonila arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma forma de realização Y é alquila. Em uma outra forma de realização, Y é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, Y é selecionado de metila etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila. Em uma outra forma de realização, Y é iso- propila.
[0099] Também aqui são divulgados os compostos da Fórmula (I) em que Y é um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidro-piranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tia-zepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabibiclo[3,1,0]-hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Em uma outra forma de realização o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, pirazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, 1,3- oxatiolanila, indolinila, iso-indolinila, morfolinila e pirazolinila. Em uma outra forma de realização, o grupo heterocicloalquila é piperidinila.
[0100] Em um outro aspecto é um composto da Fórmula (IA): R.
Figure img0012
[0101] Fórmula (IA)
[0102] ou um sal, solvato ou pródroga destes terapeuticamente aceitáveis em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquenila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquila, cicloalquila, alquinila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARB alquileno e (NRARB)carbonila;
[0103] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, .N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6)-, - N(arila)-, - N(aril-alquila C1-C6), -N(aril-alquila C1-C6 substituído)-, -N(heteroarila )-, - N(heteroaril-alquila C1-C6)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q em que q é 1 ou 2 e o anel hetrocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, haloalquila, hidroxialquileno e (NRARB) alquileno;
[0104] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH;
[0105] Y é selecionado do grupo que consiste de: a) um grupo arila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R6; R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C5, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, hetero-ariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (N RARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R6; R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcóxi- carbonilalquila, alquila, alquinila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, ciano, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquileno, nitro, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, hetero-ariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalquila, heterocicloalcóxi, hetero-cicloalquiltio, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcóxi-carbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila, arilalquila, cicloalquila, ciclo-alquilalquila, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno; e
[0106] n é um número inteiro de 0 a 4: ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0107] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) tendo a estrutura:
Figure img0013
[0108] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0109] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que Y é um grupo arila. Em uma outra forma de realização, Y é um grupo heteroarila. Em uma outra forma de realização, o grupo arila é um grupo fenila. Ainda em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de Br, Cl, F, ou I. em uma forma de realização R6 é F. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização é (NRARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno e terc-butileno. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é metileno. Ainda em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é etila. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que cicloalquila C3-C8 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que R6 é hidroxialquileno. Em uma forma de realização o hidroxialquileno é selecionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, - NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é - N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila.
[0110] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é imidazol. Em uma outra forma de realização imidazol é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila iso-propila, n-butila, iso-bulila e terc-butila, Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é furano. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é tiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é 1,3,4- oxadiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila.
[0111] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (IA) em que A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3C8 e B não é OH.
[0112] Em uma outra forma de realização é um composto selecionado de:
Figure img0014
[0113] ou um sal solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0114] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y é um grupo heteroarila selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização, Y é um grupo imidazol. Em uma outra forma de realização, o grupo imidazol é substituído com um grupo alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila C1-C6 é metila etila, n-propila, iso-propila n-butila, iso-butila e terc-- butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y é um grupo imidazol substituído e Z é selecionado de um grupo arila ou um grupo heteroarila. Em uma outra forma de realização, Z é um grupo arila. Ainda em uma outra forma de realização, o grupo arila é um grupo fenila. Ainda em uma outra forma de realização, o grupo arila é um grupo fenila substituído por um halogênio. Ainda em uma outra forma de realização Z é um grupo heteroarila. Em uma outra forma de realização, o grupo heteroarila é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzo-imidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização, o grupo heteroarila é imidazol. Em uma outra forma de realização, o grupo imidazol é substituído com um grupo alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila C1-C6 é metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila,
[0115] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que é um grupo triazol. Em uma outra forma de realização, o grupo triazol é substituído com um grupo alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila C1C6 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (I) em que Y é um grupo triazol substituído e Z é selecionado de um grupo arila ou um grupo heteroarila. Em uma outra forma de realização, Z é um grupo arila. Ainda em uma outra forma de realização, o grupo arila é um grupo fenila. Ainda em uma outra forma de realização, o grupo arila é um grupo fenila substituído por um halogênio. Ainda em uma outra forma de realização Z é um grupo heteroarila. Em uma outra forma de realização, o grupo heteroarila é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização, o grupo heteroarila é triazol. Em uma outra forma de realização, o grupo triazol é substituído com um grupo alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, o grupo alquila C1-C6 é metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1C6 é metila.
[0116] Em uma outra forma de realização é um composto selecionado de
Figure img0015
[0117] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0118] Em um aspecto é um composto da Fórmula (II):
Figure img0016
[0119] Fórmula (B);
[0120] em que:
[0121] Y é um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0122] Z é um grupo arila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0123] R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3- C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidroxialquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, hetero-ariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2C8, heterocicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB)sulfonilalquileno; R2 é selecionado de hidrogênio, Br, Cl, I, ou F;
[0124] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH;
[0125] RA e RB; são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8 e alquilcarbonila; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1C6)-, -NCO(cicloalquila C3-C8), -N(arila)-, N-(aril-alquila C1-C6)-, -N(aril-alquila C1-C6 substituído)-, -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído)-, e -S- ou S(O)q- em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0126] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Y é um e grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionados de Br, Cl, F, ou I. Em uma outra forma de realização R6 é F. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARBalquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6 é (RNARB) alquileno C1-C6. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno e terc-butileno. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é metileno. Ainda em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é etila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Em uma outra forma de realização cicloalquila C3-C8 é ciclopropila. Ainda em uma outra forma de realização R6 é hidroxialquileno. Em uma outra forma de realização hidroxialquileno é selecionado de CH2OH, CH2CH2,OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 e CH2CH2CH2CH2OH. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O-, -NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc- butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila.
[0127] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é imidazol. Em uma outra forma de realização imidazol é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é furano. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é tiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é 1,3,4- oxadiazol. Em uma outra forma de realização o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila.
[0128] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Z é um grupo arila. Em uma outra forma de realização o grupo arila é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de Br, Cl, F. ou I. Em uma outra forma de realização R6 é F. Ainda em uma outra forma de realização R6 é Cl. Em uma outra forma de realização o grupo fenila é substituído com pelo menos um R6 selecionado de (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno. Em uma outra forma de realização R6 é (NRARB) alquileno (C1-C6. Em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é selecionado de metileno etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno e terc-butileno. Ainda em uma outra forma de realização alquileno C1-C6 é metileno. Em uma outra forma de realização RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Em uma outra forma de realização alquila C1-6 é metila. Em uma outra forma de realização RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O-, - NH ou -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6). Em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é selecionado de metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Ainda em uma outra forma de realização alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização, R6 é CH2(NRARB) em que NRARB é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina. Em uma outra forma de realização R2 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização R2 é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização R6 é F.
[0129] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que A e B são hidrogênio. Em uma outra forma de realização A e B são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C6.
[0130] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Z é arila e Y é independentemente selecionados do grupo que consiste de a) grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo imidazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; c) um grupo triazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e. d) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, aril-alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonila.
[0131] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Z é fenila e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste de e) grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; f) um grupo imidazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; g) um grupo triazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e h) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila, arilalquila cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonila.
[0132] Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II) em que Z é fenila substituído com 1, 2 ou 3 R6 e Y é independentemente selecionado do grupo que consiste de
[0133] grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6:
[0134] um grupo imidazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6;
[0135] um grupo triazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6: e a) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alcoxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, oxo, heterociclo-alquila, heterocicloalquilalquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril- carbonila, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonila,
[0136] Em uma outra forma de realização, A é selecionado de metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Em uma outra forma de realização, metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n- pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização A é metila. Em uma outra forma de realização, A é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização, A é cicloalquila C3C8. Em uma outra forma de realização, A é OH. Em uma outra forma de realização, A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização, A é hidrogênio. Em um outra forma de realização, B é hidrogênio. Em uma outra forma de realização. B é alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de metila etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Em uma outra forma de realização, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila são opcionalmente substituídos com OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. Em uma outra forma de realização B é metila. Em uma outra forma de realização, B é selecionado de F, Cl, Br e I. Em uma outra forma de realização, B é cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, B é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma outra forma de realização, A é substituído com OH, NO2 ou CN. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (II) em que A é hidrogênio e B é selecionado de Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, é um composto da Fórmula (II) em que B é hidrogênio e A é selecionado de Br, Cl, F, I alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, I alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8. Em uma outra forma de realização, tanto A quanto B são hidrogênio. Em uma outra forma de realização, tanto A quanto B são selecionados de Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C1-C6, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH.
[0137] Também são aqui descritos estereoisômeros dos compostos das Fórmulas (I), (IA) ou (II), tais como enantiômeros, diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Em uma outra forma de realização é um estereoisômero um composto da Fórmula (II) tendo a estruturas:
Figure img0017
[0138] em que:
[0139] Y é um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0140] Z é um grupo arila opcionalmente substituído com pelo menos um R6;
[0141] A e B são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, I, OH, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcoxialquila em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi, alcóxi-alquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionados de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8 em que B não é OH;
[0142] R6 é selecionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, cicloalquila C3C8, heterocicloalquila C2-C8; alquenila C2-C6, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquinila C2-C6, arila, arilalquila, cicloalquilalquila C3-C8, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi alquileno, oxo, heteroarila, heteroarilalcóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcóxi, heterocicloalquiltio C2C3, hetero-cicloóxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno C1-C6, (NRARB) carbonila, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonila e (NRARB) sulfonilalquileno;
[0143] R2 é selecionado de hidrogênio, Br, Cl, I ou F;
[0144] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C, cicloalquila C3-C8 e alquil-carbonila; ou RAe RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de um a três heteroátomos ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de OH, -NH, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6)-, -NCO(cicloalquila C3-C8)-, -N(arila)-, -N(aril-alquila C1-C6)-, -N(aril-alquila C1-C6 substituído)-, -N(heteroarila)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6)-, -N(heteroaril-alquila C1-C6 substituído) e -S- ou S(O)q-, em que q é 1 ou 2 e o anel heterocíclico de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou um sal solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0145] Em uma outra forma de realização é o estereoisômero do composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que R2 é flúor. Em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que Y é um grupo imidazol. Em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que o grupo imidazol de Y é substituído com um grupo alquila C1-C6. Em uma outra forma de realização, o alquila C1-C6 é metila. Em uma outra forma de realização é um composto da Fórmula (II), mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que Y é um grupo triazol. Em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que o grupo triazol de Y é substituído com um grupo alquila C1C6. Em uma outra forma de realização, o alquila C1-C6 é metila. Ainda em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes acima em que o grupo Y é um grupo arila. Em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que o grupo arila de Y é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização, o grupo fenila é substituído com um halogênio. Ainda em uma outra forma de realização, o halogênio é F. Ainda em uma outra forma de realização o halogênio é selecionado de Br, CI e I. Ainda em uma outra forma de realização, é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrados acima em que Z é um grupo arila. Ainda em uma outra forma de realização é o composto da Fórmula (II) mostrado acima, tendo os substituintes mostrado acima em que o grupo arila de Z é um grupo fenila. Em uma outra forma de realização, o grupo fenila de Z é substituído com um halogênio, selecionados de F, Br, Cl e I. Em uma outra forma de realização, o grupo fenila de Z é substituído com F. Ainda em uma outra forma de realização o grupo fenila de Z é substituído com alquileno C1-C6 (NRARB). Ainda em uma outra forma de realização, o grupo alquileno C1-C6 é metileno. Ainda em uma outra forma de realização NRARB é azetidina.
[0146] Em uma outra forma de realização é um composto selecionado de:
[0147] (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0148] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0149] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,4-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0150] (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0151] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0152] (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0153] (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7R)-ona,
[0154] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0155] (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0156] (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
[0157] (8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetilfenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, e
[0158] (8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0159] Em um aspecto é um composto selecionado de:
[0160] 9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0161] 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0162] 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9- di(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0163] 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0164] 9-isoprpil-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0165] 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0166] 9-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0167] 9-(3-metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0168] 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0169] 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0170] 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)- ona;
[0171] 9-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido - [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0172] 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona;
[0173] 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona;
[0174] 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido(4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona;
[0175] 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0176] 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metil- amino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0177] 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4((dimetil- amino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0178] 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil- 8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0179] 8-(4-((dimietilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutilpiperazino-1-carbonil)- fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido 4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0180] 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-
[0181] diidro-2 pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0182] 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0183] 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3( 7H)-ona;
[0184] 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0185] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0186] 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirrol[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0187] 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona;
[0188] 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetil - amino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0189] 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidróxi- metil)fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0190] 9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)- fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0191] 9-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0192] 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0193] 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0194] 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil))-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[ 4,3,2- de]ftalazin-3(7,H)-ona;
[0195] 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0196] 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0197] 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0198] 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2 - de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0199] 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0200] 9-(4-((metilamino)metil)fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0201] 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0202] 9-(3-((dimetilaminometil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0203] 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2 - de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0204] 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0205] 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0206] 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirida[4,3,2 - de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0207] 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0208] 9-fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0209] 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0210] 5-fluoro-9-penil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona;
[0211] 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0212] 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0213] 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0214] 5-fluoro-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2 -de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0215] 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-ona;
[0216] 5-fluoro-9-(4-((metilaminometil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-ona;
[0217] 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fuoro-8.-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-ona;
[0218] 8-(4-((dimetilamino)metilfenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-ona ;
[0219] 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-ona;
[0220] 5-fuoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-ona;
[0221] 7-metil-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0222] 7-etil-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0223] 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-3,4)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0224] 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0225] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[ 4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0226] 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0227] 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona;
[0228] 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0229] 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0230] 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0231] 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7 H)-ona;
[0232] 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona;
[0233] 9-(1-metil-1H-midazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona;
[0234] 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona;
[0235] 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7 H)- ona;
[0236] 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona ;
[0237] 8-fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0238] 9-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0239] 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0240] 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0241] 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0242] 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0243] 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0244] 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirrol[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0245] 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0246] 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0247] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)- 8,9-diidro-2H-pirido-4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0248] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0249] 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0250] 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0251] 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirrol[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0252] 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0253] 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0254] 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H - pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0255] 9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona;
[0256] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0257] 8-(4-((dimetilamino)’metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0258] 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0259] 8-(4-tluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0260] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0261] 9-(4,5-dimetil-4H-1,2„4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0262] 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0263] 8-(4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0264] 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4(trifluorometilfenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0265] 8-(4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona;
[0266] 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0267] 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H- pirido- 3(7H)-ona;
[0268] 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0269] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0270] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0271] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0272] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(porrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0273] 9-fenil8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0274] 8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-tiiazol-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0275] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazo1-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0276] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0277] 5-cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0278] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-tluorofenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0279] 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0280] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0281] 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluomfenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0282] 8-(4-((3,5-dimetil)piperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0283] 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0284] 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0285] 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0286] 9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0287] 9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona;
[0288] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona ;
[0289] 9-(4-clororofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0290] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0291] 8-(4-((dietilamo)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0292] 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0293] 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0294] (E)-6 -fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran- 1(3H)-ona;
[0295] 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0296] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0297] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-diidro-2H- piridno[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0298] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-trifluorometil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0299] 8-(4-((dietilamino)metilfenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0300] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona ;
[0301] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0302] 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H)-ona;
[0303] 9-(4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona;
[0304] 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0305] 9-(4-fluorofenil)-9-hidróxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0306] (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0307] (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7R)-ona;
[0308] (8S,9R)-5-fuoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0309] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0310] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1-H-imiazlol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7B)-ona;
[0311] (8R,9,S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0312] (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0313] (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0314] (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0315] (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0316] (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0317] (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0318] (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e
[0319] (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
[0320] ou um sal, solvato ou pródroga farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0321] Em algumas formas de realização, é aqui fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou estereoisômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato farmaceuticamente aceitável, pródroga farmaceuticamente aceitável destes um carreador, excipiente, aglutinante ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
[0322] Fornecem um método de inibir PARP em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0323] Em uma outra forma de realização, é aqui fornecido um método de tratar uma doença melhorada pela inibição de PARP que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II). Em algumas formas de realização, a doença é selecionada do grupo que consiste de: doença vascular; choque séptico; lesão isquêmica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários de diabete; e tratamento agudo a citotoxicidade seguida de cirurgia cardiovascular,
[0324] Em certas formas de realização, é aqui fornecido um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II).
[0325] Certas formas de realização fornecem um método de potenciação da terapia contra câncer citotóxico em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0326] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) em combinação com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito é administrado simultaneamente com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em outras formas de realização, o composto aqui descrito é administrado sequencialmente com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos.
[0327] Em certas formas de realização, é aqui fornecido um método para o tratamento de câncer, que inclui administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) em combinação com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito é administrado simultaneamente com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em outras formas de realização, o composto aqui descrito é administrado sequencialmente com radiação ionizante e um ou mais agentes quimioterapêuticos.
[0328] Certas formas de realização fornecem um método de tratar leucemia, cólon câncer, glioblastomas, lindomas, melanomas, carcinomas de mama ou carcinomas cervicais em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0329] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método de tratamento de um câncer deficiente no caminho do reparo da ruptura do filamento duplo (DSB) de DNA dependente da Recombinação Homóloga (HR), que inclui administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I), (IA) (II). Em certas formas de realização, o câncer inclui uma ou mais células cancerosas tendo uma capacidade diminuída ou anulada para reparar DSB de DNA pela HR em relação às células normais. Em algumas formas de realização, as células cancerosas têm um Fenótipo de BRCA1 ou BRCA2 deficiente. Em algumas formas de realização, as células cancerosas são deficiente em BRCA1 ou BRCA2. Em algumas formas de realização, os métodos aqui fornecidos envolvem tratamento de um indivíduo que é heterozigoto quanto a uma mutação em um gene que codifica um componente do caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR. Em certa forma de realização, o indivíduo é heterozigoto quanto a uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2. Em algumas formas de realização, o método de tratamento de um câncer inclui o tratamento do câncer mamário, ovariano, pancreático e/ou prostático. Em algumas formas de realização, o método de tratamento de um câncer ainda inclui a administração de radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico.
[0330] A função primária do sistema do reparo de emparelhamento de DNA (MMR) é eliminar os desemparelhamentos de base única e alça de inserção-deleção que pode surgir durante a replicação do DNA. As alças de inserção-deleção resultam de ganhos ou perdas de unidades de repetição curtas dentro das sequências de microssatélite, também conhecidas como instabilidade de microssatélite (MS1). Pelo menos seis proteínas MMR diferentes são requeridas. Para o reconhecimento de desemparelhamento, a proteína MSH2 forma um heterodímero com MS1-16 ou MSH3 dependendo do tipo de lesão a ser reparada (MSII6 é requerido para a correção de mal emparelhamento de base única, em que tanto MSH3 quanto MSH6 podem contribuir para a correção de alças de inserção-deleção). Um heterodímero MLH1 e PMS2 coordena a interação entre o complexo que reconhece o desemparelhamento e outras proteínas necessárias para MMR. Estas proteínas adicionais podem incluir pelo menos a exonuclease 1 (EX01), possivelmente helicase(s), antígeno nuclear de célula proliferante (PCNA), proteína de ligação de DNA de filamento único (RPA) e DNA polimerases 6 e 8, além de PMS2, MLH1 pode heterodimerizar com duas proteínas adicionais, MLH3 e PMS1. Observações recentes indicam que PMS2 é requerido para a correção de desemparelhamentos de base única e PMS2 e MLH3 ambos contribuem para a correção das alças de inserção-deleção, Os homólogos adicionais das proteínas MMR humanas são conhecidas que são requeridas para funcionar outra que não MMR. Estas proteínas incluem MSH4 e MSH5 que são necessárias para a recombinação meiótica (e possivelmente mitótica) mas não são presumidos participar em MMR,
[0331] As mutações da linha germinativa de genes MMR humanos causam suscetibilidade para o câncer de cólon não polípose (HNPCC). Uma das síndromes de câncer mais comum em seres humanos. Um excesso de câncer de cólon e um espectro definido de cânceres extracolônico, diagnosticado em uma idade inicial e transmitido como um traço dominante autossômico, constituem a definição clínica da síndrome. MS1, a marca do HNPCC, ocorre em aproximadamente 15 % a 25 % dos tumores esporádicos do colorreto e também outros órgãos. De acordo com os critérios internacionais, um alto grau de MS1 (MSI-H) é definido como instabilidade em dois ou mais de cinco locais ou > 30 % a 40 % de todos os locais de microssatélite estudado, em que a instabilidade nos poucos locais é aludida como MST-baixa (MSI-L). MS1 ocorre em uma proporção substancial (2 % a 50 % dos tumores) entre cânceres não IINPCC (por exemplo, cânceres da mama, próstata e pulmão). Com base na proporção de marcadores instáveis, categorias MSS, MSH e MSI-H podem ser distinguidos nestes cânceres em analogia com os cânceres FIN PCC. Em uma outra forma de realização é um método para tratar um câncer deficiente em desemparelhar o caminho de reparo do DNA. Em uma outra forma de realização é um método para tratar um câncer que demonstra instabilidade de microssatélite devido aos caminhos de reparo de DNA reduzidos ou prejudicados. Em uma outra forma de realização é um método de tratar um câncer que demonstra instabilidade genômica devido aos caminhos de reparo de DNA reduzidos ou prejudicados.
[0332] Certas formas de realização fornecem um método de tratar lesão de reperfusão isquêmica associada com, mas não limitada a, infartação miocárdica, acidente vascular cerebral, outro trama neural e transplante de órgão em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0333] Certas forma de realização fornecem um método de tratar reperfusão incluindo, mas não limitada a, reperfusão do olho, rim, intestino e músculo do esqueleto em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0334] Certas formas de realização fornecem um método de tratar doenças inflamatórias incluindo, mas não limitada a, artrite, gota, doença do intestino inflamatório, inflamação do CNS, esclerose múltipla, encefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveíte em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) (IA) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0335] Certas formas de realização fornecem um método de tratar doenças imunológicas ou distúrbios tal como artrite reumatóide e choque séptico em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0336] Certas formas de realização fornecem um método de tratar doenças degenerativas incluindo, mas não limitadas a, diabete e doença de Parkinson em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0337] Certas formas de realização fornecem um método de tratar hipoglicemia em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0338] Certas formas de realização fornecem um método de tratar infecção retroviral em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) (II) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
[0339] Certas formas de realização fornecem um método de tratar a toxicidade hepática a seguir de dose excessiva de acetaminofeno em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0340] Certas formas de realização fornecem um método de tratar toxicidades cardíacas e renais de agentes antineoplásticos com base em doxorrubicina e platina em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0341] Certas formas de realização fornecem um método de tratar danos da pele secundários às mostardas sulfuradas em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0342] Certas formas de realização fornecem um use de um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para inibir a enzima de PARP em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento.
[0343] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para inibir o crescimento de tumor em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento.
[0344] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar câncer em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento.
[0345] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar leucemia, cólon câncer, glioblastomas, linfomas em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento.
[0346] Certas formas de realização fornecem um método de tratar doenças degenerativas incluindo, mas não limitadas a, diabete e doença de Parkinson em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0347] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para a potenciação da terapia citotóxica contra o câncer em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0348] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis para prepara um medicamento para tratar lesão de reperfusão isquêmica associada com, mas não limitada a, infartação miocárdica, acidente vascular cerebral, outro trama neural e transplante de órgão em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0349] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar reperfusão incluindo, mas não limitada a, reperfusão do olho, rim, intestino e músculo do esqueleto em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0350] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar doenças inflamatórias incluindo, mas não limitadas a, artrite, gota, doença do intestino inflamatório, inflamação do CNS, esclerose múltipla, encefalite alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar, uveíte em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0351] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar doenças imunológicas ou distúrbios tais como artrite reumatóide e choque séptico em um mamífero em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (1), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0352] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar hipoglicemia em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0353] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar infecção retroviral em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis.
[0354] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar toxicidade hepática a seguir de dose excessiva de acetaminofeno em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0355] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar toxicidades cardíacas e renais de agentes antineoplásticos com base em doxorrubicina e platina em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis,
[0356] Certas formas de realização fornecem um uso de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis, para prepara um medicamento para tratar danos da pele secundários às mostardas sulfuradas em um paciente em necessidade reconhecida de tal tratamento que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou um sal destes terapeuticamente aceitáveis
[0357] Os artigos de fabricação, que compreendem material de acondicionamento, um composto aqui fornecido que é eficaz para modular a atividade da enzima poli(ADP-ribose)polimerase ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição dependente da poli(ADP- ribose)polimerase ou mediada pela polimerase, dentro do material de acondicionamento e um rótulo que indica que o composto ou composição ou sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, pródroga farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, são usados para modular a atividade da poli(ADP-ribose)polimerase ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas dependentes de uma doença ou condição mediada pela poli(ADP- ribose)polimerase- ou poli(ADP-ribose)polimerase, são fornecidos.
[0358] Qualquer combinação dos grupos descrita acima para as diversas variáveis é aqui considerada.
[0359] Em uma outra forma de realização, é aqui divulgada uma composição farmacêutica que compreende um composto, sal farmaceuticamente aceitável, N- óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, pródroga farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos aqui divulgados. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas ainda compreendem um diluente, excipiente ou aglutinante farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica ainda compreende um segundo ingrediente farmaceuticamente aceitável.
[0360] Em uma outra forma de realização, a doença ou condição mediadas pela PARP em um paciente ou a condição ou doença dependentes pela PARP em um paciente é câncer ou um distúrbio não canceroso. Em algumas formas de realização, a doença ou condição é septicemia iatrogênica.
[0361] Em algumas formas de realização são métodos para reduzir/inibir a atividade de PARP em um paciente que incluem administrar ao paciente pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito.
[0362] Certas formas de realização são aqui fornecidos métodos para modular, que inclui reduzir e/ou inibir a atividade de PARP, direta ou indiretamente em um paciente que compreende administrar ao paciente pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito.
[0363] Em outras formas de realização são métodos para tratar condições ou doenças mediadas pela PARP, que compreendem administrar ao paciente pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito.
[0364] Algumas formas de realização incluem o uso de um composto aqui descrito na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição em um paciente em que a atividade de pelo menos uma proteína de PARP contribui para a patologia e/ou sintomas da doença ou condição.
[0365] Em qualquer uma das formas de realização anteriormente mencionadas são outras formas de realização em que a administração é enteral, parenteral ou ambas e em que: a) a quantidade eficaz do composto é sistemicamente administrada ao paciente; b) a quantidade eficaz do composto é oralmente administrada ao paciente; c) a quantidade eficaz do composto é intravenosamente administrada ao paciente; d) a quantidade eficaz do composto é administrada pela inalação; e) a quantidade eficaz do composto é administrada pela administração nasal; f) a quantidade eficaz do composto é administrada por injeção ao paciente; g) a quantidade eficaz do composto é administrada topicamente (dérmica) ao paciente; h) a quantidade eficaz do composto é administrada pela administração oftálmica; e/ou i) ) a quantidade eficaz do composto é administrada retalmente ao paciente.
[0366] Em qualquer uma das formas de realização anteriores são outras formas de realização que incluem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo outras formas de realização em que o composto é administrado ao paciente (i) uma vez; (ii) múltiplas vezes durante o período de um dia; (iii) sucessivamente; ou (iv) continuamente,
[0367] Em qualquer uma das formas de realização anteriores são outras formas de realização que incluem administrações múltiplas da quantidade eficaz do composto, incluindo outras formas de realização em que: j) ) o composto é administrado em dose única; k) i) o tempo entre as administrações múltiplas é de cada 6 horas; l) ii) o composto é administrado ao paciente é de cada 8 horas;
[0368] Em outras formas de realização alternativas, o método inclui um interrupção no medicamento em que a administração do composto é temporariamente suspendida ou a dose do composto a ser administrada é temporariamente reduzida; no final da interrupção no medicamento, a dosagem do composto é reassumida. Em algumas formas de realização, a duração da interrupção no medicamento varia de 2 dias a 1 ano.
[0369] Em qualquer uma das formas de realização anteriores que envolve o tratamento dos distúrbios proliferativos, incluindo câncer, são outras formas de realização que incluem administrar pelo menos um agente adicional selecionado entre almtuzumab, trióxido de arsênico, asparginase (peguilada ou não), bevacizurnab, cetuximab, compostos com base em platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/ doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-flurouracila, gemtuzumab, metotrexato, paclitaxel, Taxol®, temozolomida, tioguanina e classes de medicamentos incluindo hormônios (um antiestrogênio, antiandrogênio ou análogos de hormônio que liberam gonadotropina, interferons tais como, por exemplo, interferon alfa, mostardas nitrogenadas tais como, por exemplo, busulfano, melfalano ou mecloretamina, retinóides tais como, por exemplo, tretionoína, inibidores de topoisomerase tais como, por exemplo, irinotecano ou topotecano, inibidores da tirosina cinase tais como, por exemplo, gefinitinib ou imatinib e agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos pela tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/ palonosetron e dronabinol.
[0370] Outros objetivos, características e vantagens dos compostos, métodos e composições aqui descritos tornar-se-ão evidentes da seguinte descrição. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição e os exemplos específicos, embora indiquem as formas de realização específicas, são dadas apenas por via de ilustração, visto que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente descrição tornar-se-ão evidentes a partir desta descrição detalhada.
[0371] São aqui descritos compostos, métodos de fabricar tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que incluem tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas com a atividade de PARP.
[0372] São aqui descritos os compostos tendo atividade na inibição da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). Em algumas formas de realização, os compostos têm a estrutura apresentada nas fórmulas (I), (IA) ou (II)
[0373] A enzima PARP-1 de mamífero é uma proteína de domínio múltiplo. A PARP-1 é implicada na sinalização de dano de DNA através de sua capacidade para reconhecer e rapidamente ligar ao DNA rompe os filamentos simples ou duplos. D’Amours et al, Biochem. J., 342, 249-268 (1999); e Virag et al. Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002) são aqui incorporados por referência para tal divulgação.
[0374] A família das poli(ADP.ribose)polimerases inclui aproximadamente 18 proteínas, que todas demonstram um certo nível de homologia em seu domínio catalítico mas difere nas suas funções celulares. A PARP-1 e PARP-2 são membros únicos da família, em que suas atividades catalíticas são estimuladas pela ocorrência de rupturas de filamento de DNA. Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004) é aqui incorporada por referência para tal divulgação.
[0375] A PARP-I participa em um variedade de Funções relacionadas com DNA incluindo amplificação de gene, divisão de célula, apoptose de diferenciação, reparo de excisão de base de DNA assim como efeitos em comprimento de telômero e estabilidade cromossômica. d’Adda di Fagagna et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999) é aqui incorporada por referência para tal divulgação,
[0376] Os estudos sobre os mecanismos pelo qual o RARP modula o reparo do DNA e outros processos identificam a sua importância na formação das cadeias da poli(ADP-ribose) dentro do núcleo celular. A PARP-1 ligada ao DNA, ativado utiliza NAD+ para sintetizar a poli(ADP-ribose) em uma variedade de proteínas nucleares alvo, incluindo topoisomerases, histonas e a própria PARP. Althaus, F. R e Richter, C., ADP-Ribosilation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, SpringerVerlag. Berlim (1987); e Rhun et al, Biochem Biophys, Res. Commun„ 245, 1-10 (1998) são aqui incorporada por referência para tal divulgação.
[0377] A Poli(ADP-ribosil)ação também eastá associada com a transformação maligna. Por exemplo, a atividade de PARP-1 é mais alta nos núcleos isolados de fibroblastos transformados com SV40, embora tanto as células leucêmicas quanto as células colônicas cancerosas apresentem atividade de enzima mais alta do que os leucócitos normais e mucosa colônica equivalentes. Além disso, tumores prostáticos malignos têm níveis aumentados de PARP ativo quando comparados com as células prostáticas benignas, que estão associados com níveis mais altos de instabilidade genética. Miwa et al., Arch. Biochem, Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 149, 933-938 (1975); Hirai et al., Cancer Res., 43, 34413446 (1,983); e Mcnealy et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0378] Em células tratadas com agentes de alquilação, a inibição de PARP leva a um aumento acentuado na ruptura de filamento de DNA e morte celular. Os inibidores de PARP-1 também realçam os efeitos de resposta à radiação pela supressão do reparo de dano potencialmente letal. Os inibidores de PARP também são eficazes em células de tumor hipóxicas sensibilizadas por rádio. Em certas linhagens de célula de tumor, a inibição química da atividade de PARP também está associada com a sensibilização acentuada a doses muito baixas de radiação.
[0379] Além disso, animais silenciados em PARP-1 (PARP -/-) exibem instabilidade genômica em resposta aos agentes de alquilação e irradiação Y. Os dados indicam que PARP-1 e PARP-2 possuem funções tanto de sobreposição quanto não redundantes na manutenção da estabilidade genômica, tornando-os alvos interessantes. Wang et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia et al, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997); e Menissier de Murcia et al EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0380] Existe também um papel para PARP-1 em certas doenças vasculares, tais como, por exemplo, choque séptico, lesão isquêmica e neurotoxicidade. O dano de DNA pelo radical de oxigênio que leva a rupturas de filamento no DNA, que são subsequentemente reconhecidas pela PARP-1, é um fator de contribuição maior para tais estados de doença como mostrado pelos estudos de inibidores de PARP-1. PARP também desempenha um papel na patogênese do choque hemorrágico. Cantoni et al,. Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo et al., J Clin. Invest, 100, 723-735 (1997); Cosi et al, Neurosci. Res., 39, 3846 (1994); Said et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996); e Liaudet et al, Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0381] Além disso, a infecção retroviral eficiente de células de mamífero é bloqueada pela inibição da atividade de PARP. Tal inibição de infecções pelo vetor retroviral recombinante ocorre em vários tipos de célula diferentes. Em algumas formas de realização, inibidores de PARP-1 são usados em terapias anti-virais e no tratamento do câncer. Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996) é aqui incorporada por referência para tal divulgação.
[0382] Além disso em certas formas de realização, a inibição da PARP-1 retarda o início das características do envelhecimento em fibroblastos humanos. Embora não intencionados a estar ligados por qualquer por qualquer teoria, isto pode estar relacionado ao papel que a PARP desempenha no controle da função do telômero, Rattan e Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994); e d’Adda di Fagagna et al, Nature Gen., 23(1). 76-80 (1999) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0383] Em algumas formas de realização, os inibidores de PARP são relevantes para o tratamento da doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa e doença de Crohn. Szabo C., Role of Poli(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 pela CRC Press; 169-204; Zingarelli, B et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004); e Jijon, H. B. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0384] Em certas formas de realização, os inibidores de PARP, tais como aqueles das Fórmulas (I), (IA) ou (II) têm utilidade em: (a) prevenir ou inibir a formação da cadeia da poli(ADP-ribose) por exemplo, pela inibição da atividade de PARP celular (PARP-1 e/ou PARP-2); (b) tratar doença vascular; choque séptico; lesão isquêmica, tanto cerebral quanto cardiovascular; lesão de reperfusão, tanto cerebral quanto cardiovascular; neurotoxicidade, incluindo tratamentos agudos e crônicos para acidente vascular cerebral e doença de Parkinson; choque hemorrágico; doenças inflamatórias, tais como artrite, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa e doença de Crohn; esclerose múltipla; efeitos secundários da diabete; assim como o tratamento agudo de citotoxicidade seguida de cirurgia cardiovascular ou doenças melhoradas pela inibição da atividade de PARP; (c) uso como um adjunto na terapia contra o câncer ou para potenciar células de tumor para tratamento com radiação ionizante e/ou agentes quimioterapêuticos.
[0385] Nas formas de realização específicas, os compostos aqui fornecidos, tais como, por exemplo, Fórmula (I), (IA) ou (II), são usados em terapias de combinação anticâncer (ou como adjuntos) juntos com agentes de alquilação, tais como metanossulfonato de metila (MMS), temozolomida e dacarbazina (DTIC), também com inibidores da topoisomerase-1 como Topotecano, Irinotecano, Rubitecano e Exatecano, Lurtotecano, Gimetecano, Diflomotecano (homocamptotecinas-1; assim como não silatecanos 7-substituídos; as 7-sililcamptotecinas, BNP 1350; e inibidores não camptotecina da topoisomerase-1 tais como indolocarbazóis também inibidores duplos datopoisomerase I e II como as benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 e benzopiridoindóis. Em certas formas de realização, tais combinações são dadas, por exemplo, como preparações intravenosas ou pela administração oral como dependente do método de administração para o agente particular.
[0386] Em algumas formas de realização, os inibidores de PARP, tais como, por exemplo, os compostos da Fórmula (I), (IA) ou (II), são usados no tratamento de doenças melhoradas pela inibição de PARP, que incluem administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido e em uma outra forma de realização na forma de uma composição farmacêutica. Em certas formas de realização, os inibidores de PARP, tais como, por exemplo, os compostos das Fórmulas (I), (IA) ou (II), são usados no tratamento de câncer, que inclui administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido em combinação e em uma outra forma de realização na forma de uma composição farmacêutica, simultânea ou sequencialmente com radioterapia (radiação ionizante) ou agentes quimioterapêuticos.
[0387] Em certas formas de realização, os inibidores de PARP, tais como, por exemplo, os compostos das Fórmulas (I), (IA) ou (II), são usados na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer que é deficiente na atividade de reparo da ruptura de filamento duplo de DNA (DSB) dependente da Recombinação Homóloga (HR) ou no tratamento de um paciente com um câncer que é deficiente na atividade de reparo de DSB do DNA dependente da HR, que inclui administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto.
[0388] O caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR repara rupturas de filamento duplo (DSBs) em DNA via mecanismos homólogos para reformar uma hélice de DNA contínua. Os componentes do caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR incluem, mas não são limitados a, ATM (NM_000051), RADS’ (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877). RAD51C (NM_002876). RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879). RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) e NBS1 (NM_002485). Outras proteínas envolvidas no caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR incluem fatores reguladores tais como EMSY. Componentes HR também são descritos em Wood et al., Science, 291, 1284-1289 (2001), que é aqui incorporada por referência para tal divulgção. K. K. Khanna e S. P. Jackson. Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001) e Hughes-Davies et al., Cell, 11 5, pp 523-535 também são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0389] Em algumas formas de realização. um câncer que é deficiente no reparo de DSB do DNA dependente de HR inclui uma ou mais células cancerosas que têm uma capacidade diminuída ou anulada para reparar DSBs de DNA através deste caminho. Em relação às células normais, i.e., a atividade do caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR são reduzidas ou abolidas na uma ou mais células cancerosas.
[0390] Em certas formas de realização, a atividade de um ou mais componentes do caminho de reparo da DSB de DNA dependente da HR é abolida na uma ou mais células cancerosas de um indivíduo tendo um câncer que é deficiente no reparo de DSB do DNA dependente de HR. Os componentes do caminho do reparo de DSB do DNA dependente de HR incluem os componentes listados acima.
[0391] Em algumas formas de realização, as células cancerosas têm um fenótipo BRCA1 e/ou um BRCA2 deficiente, isto é, a atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 é reduzida ou abolida nas células cancerosas. Em certas formas de realização, as células cancerosas com este fenótipo são deficientes em BRCA1 e/ou BRCA2, isto é a expressão e/ou atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 é reduzida ou abolida nas células cancerosas, por exemplo por meio da mutação ou polimorfismo no ácido nucléico codificador ou por meio da amplificação, imitação ou polimorfismo em um gene que codifica um fator regulador, por exemplo o gene EMSY que codifica um fator regulador de BRCA2 ou por um mecanismo epigenético tal como metilação do promotor de gene.
[0392] BRCA1 e BRCA2 são supressores de tumor cujos alelos do tipo selvagem são frequentemente perdidos em tumores de carreadores heterozigotos. As mutações BRCA1 e/ou BRCA2 estão associadas com câncer de mama. A amplificação do gene EMSY, que codifica um fator de ligação de BRCA2, está associada com câncer de mama e ovário. Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt et al, Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002); e Radice, P. J. Exp Clin Cancer Res., 21(Supl 3), 9-12 (2002) são aqui incorporadas por referência para tal divulgação.
[0393] Os carreadores de mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 também estão em risco elevado de câncer do ovário, próstata e pâncreas.
[0394] Em algumas formas de realização, o indivíduo é heterozigoto para uma ou mais variações, tais como mutações e polimorfismos, BRCA1 e/ou BRCA2 ou um regulador deste. A detecção da variação em BRCA1 e BRCA2 é descrita, por exemplo na EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. e Ostrander, L A., Genet, Test, 1, 7583 (1992); Janatova M. et al., Neoplasma, 50(4), 246- 50 (2003), que são aqui incorporadas por referência para tal divulgação. A determinação da amplificação do fator de ligação de BRCA2 EMSY é descrita em Hughes-Davies et al., Cell 115, 523515).
[0395] Em certos casos, mutações e polimorfismos associados com o câncer são detectados ao nível de ácido nucléico pela detecção da presença de uma sequência de ácido nucléico variante ou ao nível da proteína pela detecção da presença de um polipeptídeo variante (isto é um mutante ou variante alélica).
DEFINIÇÕES
[0396] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado padrão que pertence à matéria objeto reivindicada. No evento em que exista uma pluralidade de definições para os termos aqui, aquelas nesta seção prevalecem. Onde a referência é feita a uma URL: ou outro tal identificador ou endereço, é entendido que tais identificadores podem mudar e a informação particular na internet pode vir e ir, mas a informação equivalente pode ser encontrada pesquisando-se a internet. A referência disto evidencia a disponibilidade e a disseminação pública de tal informação.
[0397] Deve ser entendido que a descrição geral precedente e a seguinte descrição detalhada são apenas exemplares e explicativos e não são restritivos de qualquer matéria objeto reivindicada. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que de outro modo especificamente estabelecido. Deve ser mencionado que, como usadas no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um,” “uma” e “o”, “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outra maneira. Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” a menos que de outro modo estabelecido. Além disso, o uso do termo “incluindo” assim como outras formas, tais como “incluir”, “inclui,” e “incluído,” não é limitante.
[0398] A menos que outra maneira indicado, os métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são utilizadas. A menos que as definições específicas sejam fornecidas, a nomenclatura padrão utilizada em conexão com, e os procedimentos e técnicas de laboratórios padrão da, química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica são utilizadas. Em certos casos, as técnicas padrão são usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes. Em certas formas de realização, as técnicas padrão são usadas para DNA recombinante, síntese de nucleotídeo e cultura de tecido e transformação (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Em algumas formas de realização, as reações e as técnicas de purificação são realizadas por exemplo, usando os kits de especificações do fabricante ou como habitualmente realizado ou como aqui descrito.
[0399] Como usado por todo este pedido e nas reivindicações anexas, os seguintes termos têm os seguintes significados:
[0400] O termo “alquenila” como aqui usado, significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica (caso este em que, o mesmo também seria conhecido como um “cicloalquenila”) que contém de 2 a 10 °Carbonos e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono formado pela remoção de dois hidrogênios. Em algumas formas de realização, dependendo da estrutura, um grupo alquenila é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alquenileno). Em algumas formas de realização, os grupos alquenila são opcionalmente substituídos. Os exemplos ilustrativos de alquenila incluem, mas não são limitados a etenila, 2- propenila, 2-metil-2- propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2- metil-1-heptenila e 3-cecenila.
[0401] O termo “alcóxi” como aqui usado, significa um grupo alquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de oxigênio. Os exemplos ilustrativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0402] O termo “alquila” como aqui usado, significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica (neste caso, o mesmo também seria conhecido como um “cicloalquila”) que contém de 1 a 10 átomos de carbono. Os exemplos ilustrativos de alquila incluir, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3- dimetilexila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[0403] O termo “alquila C1-C6 como aqui usado, significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica (neste caso, o mesmo também seria conhecido como “cicloalquila”) que contém de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, ciclobutila, n-pentila, isopentila neopentila, ciclopentila e n-hexila.
[0404] O termo “cicloalquila” como aqui usado, significa um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogênio e inclui aqueles que são saturados, parcialmente não saturados ou completamente não saturados. Os grupos alquila incluem os grupos tendo de 3 a 10 átomos no anel. Os exemplos representativos de cíclico incluem mas não são limitados às seguintes porções:
Figure img0018
[0405] Em algumas formas de realização, dependendo da estrutura, um grupo alquila é um monorradical ou um dirradical (por exemplo, um grupo cicloalquileno).
[0406] O termo “os grupos alquila” como aqui usado refere-se aos grupos que são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, alquinila carbóxi, ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRARA e (NRARB carbonila.
[0407] O termo “cicloalquilalquila” como aqui usado, significa um grupo alquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido. Os exemplos representativos de cicloalquilalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropilmetila, 2-ciclobutiletila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila e 4-cicloeptilbutila.
[0408] O termo “carbocíclico” como aqui usado, refere-se a um composto que contém uma ou mais estruturas de anel covalentemente fechadas e que os átomos que formam a cadeia principal do anel são todos átomos de carbono.
[0409] O termo “carbociclo” como aqui usado, refere-se a um anel em que cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Os anéis carbocíclicos incluem aqueles formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Os carbociclos são opcionalmente substituídos.
[0410] O termo “alcoxialquila” como aqui usado, significa pelo menos um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de alcoxialquila incluem, mas não são limitados a, 2-metoxietila, 2-etoxietila, terc-butoxietila e metoximetila.
[0411] O termo “alcoxicarbonila” como aqui usado, significa um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo carbonila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de alcoxicarbonila incluem, mas não são limitados a, metoxicarbonila etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[0412] O termo “alcoxicarbonilalquila como aqui usado, significa um grupo alcoxicarbonila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido.
[0413] O termo “alquilcarbonila” como aqui usado, significa um grupo alquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo carbonila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de alquilcarbonila incluem, mas não são limitados a, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila e 1-oxopentila.
[0414] O termo “alquilcarbonilóxi” como aqui usado, significa um grupo alquilcarbonila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de oxigênio. Os exemplos ilustrativos de alquilcarbonilóxi incluem, mas não são limitados a, acetilóxi, etilcarbonilóxi e terc-butilcarbonilóxi.
[0415] Os termos “alquiltio” ou “tioalcóxi” como aqui usados, significam um grupo alquila, como aqui definido, anexados à porção molecular percursora através de um átomo de enxofre. Os exemplos ilustrativos de alquiltio incluem, mas não são limitados a, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio e hexiltio.
[0416] O termo “alquiltioalquila como aqui usado, significa um grupo alquiltio, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de alquiltioalquila incluem, mas não são limitados a, metiltiometila, 2-(etiltio)etila, butiltiometila e hexiltioetila.
[0417] O termo “alquinila” como aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto reta, ramificada que contém de 2 a 10 °Carbonos e que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Em algumas formas de realização, grupos alquinila são opcionalmente substituídos. Os exemplos ilustrativos de alquinila incluir, mas não são limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2- pentinila e 1-butinila.
[0418] O termo “aromático” como aqui refere-se a um anel planar tendo um sistema n-elétron deslocalizado que contém 4n + 2 π elétrons, onde n é um número inteiro. Em algumas formas de realização, os anéis aromáticos são formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Em outras formas de realização, os aromáticos são opcionalmente substituídos. O termo inclui grupos de anel policíclico monocíclico ou fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono).
[0419] O termo “arila” como aqui usado, refere-se a um anel aromático em que cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Em algumas formas de realização, os anéis arila são formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Os exemplos dos grupos arila incluem, mas não são limitados a fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila, fluorenila e indenila.
[0420] Em algumas formas de realização, o termo “arila” como aqui usado significa um grupo arila que é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, alquinila, carbonila, ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARA e (NRARB) carbonila.
[0421] O termo “arilalquila” como aqui usado, significa um grupo arila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de arilalquila incluem, mas não são limitados a benzila, 2-fenietila, -fenilpropila, 1-metil-3-fenilpropila e 2-naft-2-iletila.
[0422] O termo “carbonila” como aqui usado, significa um grupo -C(O)-.
[0423] O termo “carbóxi” como aqui usado, significa um grupo -COOH.
[0424] O termo “ciano” como aqui usado, significa um grupo -CN.
[0425] O termo “formila” como aqui usado, significa um grupo -C(O)H.
[0426] Os termos “halo” ou “halogênio” como aqui usados, significam um -C1, -Br, -I ou -F.
[0427] O termo “mercapto” como aqui usado, significa um grupo -SH.
[0428] O termo “nitro” como aqui usado, significa um grupo -NO2.
[0429] O termo “hidróxi” como aqui usado, significa um grupo -OH.
[0430] O termo “oxo” como aqui usado, significa um grupo =O.
[0431] Os termos “ligação” ou “ligação única” como aqui usados, referem-se a uma ligação química entre dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados ser parte da subestrutura maior.
[0432] Os termos “haloalquila” “haloalquenila,” “haloalquinila” e “haloalcóxi” como aqui usados, incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi em que pelo menos um hidrogênio substituído com um átomo de halogênio. Em certas formas de realização em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com átomo de halogênios, os átomos de halogênio são todos os mesmos entre si. Em outras formas de realização em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com átomo de halogênios, os átomos de halogênio não são todos os mesmos entre si. Os termos “fluoroalquila” e “fluoroalcóxi” incluem grupos haloalquila e haloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor. Em certas formas de realização, haloalquilas são opcionalmente substituídos.
[0433] O termo “alquilamina” refere-se ao grupo -N(alquila)HY, onde x e y são selecionados de entre x = 1, y = 1 e x = 2, y = 0. Em algumas formas de realização, quando x = 2, os grupos alquila, quando juntos com o átomo N ao qual estão ligados, opcionalmente formam um sistema de anel cíclico.
[0434] O termo “amida” como aqui usado, é um porção química com a fórmula - C(O)NHR ou -NHC(O)R, onde R é selecionado entre hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heterocicloalquila (ligado através de um anel de carbono). Em algumas formas de realização, uma porção de amida forma um ligação entre um aminoácido ou uma molécula de peptídeo e um composto aqui descrito, formando deste modo um pródroga. Em algumas formas de realização, qualquer cadeia lateral de amina ou carboxila nos compostos aqui descrito é amidificada.
[0435] O termo “éster” refere-se a um porção química com fórmula -COOR, onde R é selecionado entre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heterocicloalquila (ligado através de um anel de carbono). Em algumas formas de realização, qualquer cadeia lateral de hidróxi, ou carboxila nos compostos aqui descritos é esterificada.
[0436] Os termos “heteroalquila” “heteroalquenila” e “heteroalquinila” como aqui usados, incluem opcionalmente radicais de alquila, alquenila e alquinila substituídos em que um ou mais átomos da cadeia principal são selecionados de um átomo outro que não carbono por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo ou combinações destes.
[0437] O termo “heteroátomo” como aqui usado refere-se a um átomo outro que não carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos são de modo tipicamente independentes selecionados entre oxigênio, enxofre, nitrogênio, silício e fósforo, mas não são limitados a estes átomos. Nas formas de realização em que dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos são todos os mesmos entre si ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos são cada um diferentes entre si.
[0438] O termo “anel” como aqui usado, refere-se a qualquer estrutura covalentemente fechada. Os anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas e cicloalquilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterocicloalquilas), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas) e não aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclo-alquilas). Em algumas formas de realização, os anéis são opcionalmente substituídos. Em algumas formas de realização, os anéis formam parte de um sistema de anel.
[0439] Como aqui usado, o termo “sistema do anel” refere-se a dois ou mais anéis em que dois ou mais do anéis são fundidos. O termo “fundido” refere-se a estruturas em que dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
[0440] Os termos “heteroarila ou, alternativamente, “heteroaromático” referem-se a um grupo arila que incluem um ou mais anel heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um porção heteroaromática que contém N ou heteroarila refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do anel esqueletal é átomo de nitrogênio. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila policíclico é fundido ou não fundido. O ilustrativo dos grupos heteroarila incluem, mas não são limitados às seguintes porções:
Figure img0019
[0441] Em heteroarila é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo heteroarileno).
[0442] O termo “heteroarila” significa grupos heteroarila que são substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, anilina, carbóxi, ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB, e -(NRARB) carbonila.
[0443] O termo “heteroarilalquila” como aqui usado, significa um heteroarila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de heteroarilalquila incluem, mas não são limitados a, piridinilmetila.
[0444] Os termos “heterocicloalquila” ou “heterociclo não aromático” como aqui usados, referem-se a um anel não aromático em que um ou mais átomos que formam o anel são um heteroátomo. Um grupo “heterocicloalquila” ou “heterociclo não aromático” refere-se a um grupo alquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas formas de realização, os radicais são fundidos com um arila ou heteroarila. Em algumas formas de realização, os anéis de heterocicloalquila são formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Em algumas formas de realização, os anéis de heterocicloalquila são opcionalmente substituídos. Em certas formas de realização, heterocicloalquilas contêm um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila tais como, por exemplo, grupos que contêm oxo e tio. Os exemplos de heterocicloalquilas incluem, mas não são limitados a, lactamas, lactonas, amidas cíclicas, tioamidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano, piperidina, 1,3dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiino, 1,4-oxatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, diidrouracila, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano. Os exemplos ilustrativos dos grupos heterocicloalquila, também aludidos como hetrociclos não aromáticos, incluem, mas não são limitados a
Figure img0020
[0445] O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas do anel dos carboidratos, incluindo mas não limitados a monossacarídeos, a dissacarídeos e a oligossacarídeos.
[0446] O termo “heterociclo” refere-se a heteroarila e heterocicloalquila aqui usados, refere-se aos grupos que contêm um a quatro heteroátomos cada um selecionados de O, S e N em que cada grupo heterociclo tem de 4 a 10 átomos no seu sistema do anel e com a condição e que o anel do dito grupo não contém dois átomos O ou S adjacentes. Aqui, sempre que o número de átomos de carbono em um heterociclo é indicado (por exemplo, heterociclo C1-C6), pelo menos um outro átomo (o heteroátomo) deve estar presente no anel. As designações tais como “heterociclo C1-C6” refere-se apenas ao número de átomos de carbono do anel e não se refere ao número total de átomos do anel. Em algumas formas de realização, é entendido que o anel de heterociclo tem heteroátomos adicionais no anel. As designações tais como “heterociclo de 4 a 6 membros” refere-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (isto é, um anel de quatro, cinco ou seis membros, em que pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os dois a quatro átomos remanescentes são átomos de carbono ou heteroátomos). Em algumas formas de realização, nos heterociclos que têm dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos são os mesmos ou diferentes entre si. Em algumas formas de realização, heterociclos são opcionalmente substituídos. Em algumas formas de realização, a ligação a um heterociclo está em um heteroátomo ou por intermédio de um átomo de carbono. Os grupos heterocicloalquila incluem grupos tendo apenas 4 átomos no seu sistema de anel, mas os grupos heteroarila devem ter pelo menos 5 átomos no seu sistema do anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel fundido em benzo. Um exemplo de um grupo heterociclo de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterociclo de 5 membros é tiazolila. Um exemplo de um grupo heterociclo de 6 membros é piridila e um exemplo de um grupo heterociclo de 10 membros é quinolinila. Os exemplos dos grupos heterocicloalquila são pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,5-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidro-tienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, 3-azabiciclo[3,1,0]- hexanila, 3- azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Os exemplos dos grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, finila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinotinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotio-fenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Em algumas formas de realização, os grupos precedentes, como derivados dos grupos listados acima, são ligados em C ou ligados em N onde tal é possível. Por exemplo, em algumas formas de realização, um grupo derivado de pirrol é pirrol-1-ila (ligado em N) ou pirrol-3-ila (Ligado em C). Além disso, em algumas formas de realização, um grupo derivado de imidazol é imidazol-1-ila ou imidazol-3-ila (ambos ligados em N) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila (todos ligado em C). Os grupos heterocíclico incluem sistemas de anel fundido em benzo e os sistemas de anel substituídos com um ou dois porções oxo (=O) tais como pirrolidin-2-ona. Em algumas formas de realização, dependendo da estrutura, um grupo heterociclo é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo heterocicleno),
[0447] Os heterociclos são aqui descritos são substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, carbóxi, ciano, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB e -(NRARB) carbonila.
[0448] O termo “heterocicloalcóxi” refere-se a um grupo heteroalquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alcóxi.
[0449] O termo “heterocicloalquiltio” refere-se a um grupo heteroalquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquiltio.
[0450] O termo “heterocicloóxi” refere-se a um grupo heteroalquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de oxigênio.
[0451] O termo “heterociclotio” refere-se a um grupo heteroalquila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de enxofre.
[0452] O termo “heteroarilalcóxi” refere-se a um grupo heteroarila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alcóxi.
[0453] O termo “heteroarilalquiltio” refere-se a um grupo heteroarila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquiltio.
[0454] O termo “heteroarilóxi” refere-se a um grupo heteroarila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de oxigênio.
[0455] O termo “heteroariltio” refere-se a um grupo heteroarila, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um átomo de enxofre.
[0456] Em algumas formas de realização, o termo “anel membros” abrange qualquer estrutura cíclica. O termo “membros” é intencionado a indicar o número de átomos esqueletos que constituem o anel. Assim, por exemplo, cicloexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano e tiofeno são anéis de 5 membros.
[0457] O termo “não aromático de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12- dos heterociclos bicíclicos” como aqui usado, significam um heterociclo-alquila, como aqui definido, que consiste de dois anéis carbocíclicos, fundidos juntos ao mesmo átomo de carbono (formando uma estrutura espiro) ou átomos de carbono diferentes (em que dois anéis compartilham uma ou mais ligações), tendo 5 a 12 átomos no seu sistema de anel global em que um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Os exemplos ilustrativos de não aromático de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12- anéis heterocíclicos bicíclicos incluem, mas não são limitados a, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-azabiciclo[3,2,0]heptanila, 3-azabiciclo [3,2,0]heptanila, 4-asaespiro-[2,4]heptanila, 5-asaespiro[2,4]heptanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptanila, 4-asaespiro[2,5]octanila, 5-asaespiro[2,5] octanila, 5-asaespiro- [3,4]octanila, 6-asaespiro[3,4]octanila, 4-oxa-7-asaespiro[2,5]octanila, 2- azabiciclo[2,2,2]octanila, 1,3-diazabiciclo[2,2,2] octanila, 5-asaespiro-[3,5]nonanila, 6- asaespiro[3,5]nonanila, 5-oxo-8-asaespiro[3,5]nonanila, octaidrociclopenta[c]pirrolila, octaidro-1H-quinolizinila, 2,3,4,6,7,9a-hexaidro-1H-quinolizinila, decaidropirido[1,2- a]azepinila, decaidro-1H-pirido[1,2-a]azocinila, 1-azabiciclo[22,1]heptanila, 1- azabiciclo[3,3,1]-nonanila, quinuclidinila e 1-azabiciclo[4,4,0]decanila.
[0458] O termo “hidroxialquileno” como aqui usado, significa pelo menos um grupo hidroxila, como aqui definido, é anexado à porção molecular percursora através de um grupo alquileno, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluem, mas não limitados a hidroximetileno, 2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno e 4- hidroxieptileno.
[0459] O termo “NRANRB” comoaqui usado, significa dois grupo, RA e RB, que são anexados à porção molecular percursora através de um átomo de nitrogênio. RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila e alquilcarbonila. Os exemplos ilustrativos de NRARB incluem, mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetilmetilamino.
[0460] O termo “(NRANRB) carbonila” como aqui usado,. significa um grupo RARB, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo carbonila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de (NRARB) carbonila incluem, mas não são limitados a, um (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila e (etilmetilamino)-carbonila.
[0461] O termo “NRCNRD” como aqui usado, significa dois grupo, RC e RD, que são anexados à porção molecular percursora através de um átomo de nitrogênio. RC e RD são cada um independentemente hidrogênio, alquila e alquilcarbonila. Os exemplos ilustrativos de NRCRD incluem, mas não são limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetilmetilamino.
[0462] O termo “(NRCNRD) carbonila” como aqui usado, significa um grupo RCRD, como aqui definido, anexado à porção molecular percursora através de um grupo carbonila, como aqui definido. Os exemplos ilustrativos de (NRCRD) carbonila incluem, mas não são limitados a, aminocarbonila, (metilamino)carbonila, (dimetilamino)- carbonila e (etil-metilamino)carbonila.
[0463] Como aqui usado, o termo “mercaptila” refere-se a um grupo (alquila)S-.
[0464] Como aqui usado, o termo “porção” refere-se a um segmento ou grupo funcional específicos de uma molécula. As porções químicas são muitas vezes entidades químicas reconhecidas embutidas em ou anexadas a uma molécula.
[0465] Como aqui usado, o termo “sulfinila” refere-se a um -S(=O)-R, onde R é selecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heterocicloalquila (ligado através de um anel de carbono).
[0466] Como aqui usado, o termo “sulfonila” refere-se a um -S(=O)2-R, onde R é selecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heterocicloalquila (ligado através de um anel de carbono).
[0467] Como aqui usado, o termo “O carbóxi” refere-se a um grupo da fórmula RC(=O)O-.
[0468] Como aqui usado, o termo “C carbóxi” refere-se a um grupo da fórmula - C(=O)OR.
[0469] Como aqui usado, o termo “acetila” refere-se a um grupo da fórmula - C(=O)CH3
[0470] Como aqui usado, o termo “trialometanossulfonila” refere-se a um grupo da fórmula X3CS(=O)2- onde X é um halogênio.
[0471] Como aqui usado, o termo “isocianato” refere-se a um grupo da fórmula - NCO.
[0472] Como aqui usado, o termo “tiocianato” refere-se a um grupo da fórmula - CNS.
[0473] Como aqui usado, o termo “isotiocianato” refere-se a um grupo da fórmula -NCS.
[0474] Como aqui usado, o termo “S sulfonamido” refere-se a um grupo da fórmula -S(=O)2NR2.
[0475] Como aqui usado, o termo “N sulfonamido” refere-se a um grupo da fórmula RS(=O)2NH-.
[0476] Como aqui usado, o termo “trialometanossulfonamido” refere-se a um grupo da fórmula X3CS(=O)2NR-.
[0477] Como aqui usado, o termo “O carbamila refere-se a um grupo da fórmula - OC(=O)NR2.
[0478] Como aqui usado, o termo “N carbamila refere-se a um grupo da fórmula ROC(=O)NH-.
[0479] Como aqui usado, o termo “O tiocarbamila” refere-se a um grupo da fórmula -OC(=S)NR2.
[0480] Como aqui usado, o termo “N tiocarbamila” refere-se a um grupo da fórmula ROC(=S)NR-.
[0481] Como aqui usado, o termo “C amido” refere-se a um grupo da fórmula - C(=O)NR3.
[0482] Como aqui usado, o termo “‘N amido” refere-se a um grupo da fórmula RC(=O)NH-.
[0483] Como aqui usado, o substituinte “R” que aparece sozinho sem uma designação numérica refere-se a um substituinte selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heterociclo não aromático (ligado através de um anel de carbono).
[0484] O termo “substituído” significa que o grupo aludido é opcionalmente substituído (substituído ou não substituído) com um ou mais grupos adicionais de modo individual e independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, aril-sulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, peraloalquila, perfluoro-alquila, silila e amino, incluindo grupos amino mono- e di-substituídos e os derivados protegidos destes. Por via de exemplo um substituinte opcional é LsRs, em que cada Ls, é independentemente selecionado de uma ligação, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O- , -(alquila C1-C6 substituído ou não substituído) ou -(alquenila C2-C6 substituído ou não substituído e cada Rs, é independentemente selecionado de H, (alquila inferior substituído ou não substituído), (cicloalquila inferior substituído ou não substituído), heteroarila ou heteroalquila.
[0485] O termo “grupo de proteção” refere-se a um grupo removível que modifica a reatividade de um grupo funcional, por exemplo, um hidroxila, cetona ou amina, contra reação indesejável durante os procedimentos sintéticos e ser mais tarde removidos. Os exemplos dos grupos de proteção de hidróxi incluem, mas não limitados a, metiltiometila, terc-dimetilsilila, terc-butildifenilsilila, ésteres tais como metoximetila e ésteres incluindo acetila, benzoíla e outros. Os exemplos dos grupos de proteção de cetona incluem, mas não limitados a, cetais, oximas, oximas O substituídas por exemplo, oxima O-benzila, oxima O-feniltiometila, oxima 1- isopropoxicicloexila e outros. Os exemplos dos grupos de proteção de amina incluem, mas não são limitados a, terc-butoxicarbonila (Boc) e carbobenzilóxi (Cbz).
[0486] O termo “opcionalmente substituído” como aqui definido, significa que o grupo aludido é substituído com zero, um ou mais substituintes como aqui definidos.
[0487] O termo “hidróxi protegido” refere-se a um grupo hidróxi protegido com um grupo de proteção hidróxi, como definido acima.
[0488] Em algumas formas de realização, os compostos dos aqui descritos existem como estereoisômeros em que os centros assimétricos e quirais estão presentes. Os estereoisômeros são designados (R) ou (S) dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. O termo (R) e (S) aqui usado são configurações como definidas na IUPAC 1974 Recommendations for Section E., Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30, aqui incorporada por referência. As formas de realização aqui descritas especificamente incluem os vários estereoisômeros e misturas destes. Os estereoisômeros incluem enantiômeros, diaestereômeros e misturas de enantiômeros ou diaestereômeros. Em algumas formas de realização, individual os estereoisômeros do compostos são preparados sinteticamente a partir dos materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm os centros assimétricos e quirais ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas pela resolução. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um axilar quiral, separação da mistura resultante de diaestereômeros pela recristalização ou cromatografia e liberação de produtos opticamente puros da auxiliar ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em coluna cromatográfica quiral.
[0489] Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de N-óxidos, forma cristalina (também conhecida como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos, assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Nas mesmas situações, ‘os compostos existem como tautômeros. Todos os tautômeros são incluídos dentro do escopo dos compostos aqui apresentado. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos existem na forma não solvatada assim como solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros. As formas solvatadas dos compostos são aqui apresentadas e também consideradas ser aqui divulgadas.
[0490] Por todo o relatório descritivo, grupos e substituintes destes escolhidos em certas formas de realização, para fornecer porções e compostos estáveis. Preparação dos Compostos aqui descrita
[0491] Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos são sintetizados usando quaisquer técnicas sintéticas incluindo técnicas sintéticas padrão e os processos sintéticos aqui descritos. Nas formas de realização específicas, os seguintes processos sintéticos são utilizados.
[0492] Formação de Ligações Covalentes pela Reação de um Eletrófilo com um Nucleófilo
[0493] Os exemplos selecionados de ligações covalentes e os grupos funcionais precursores que as produzem são dados na Tabela intitulada “Os exemplos de Ligações Covalentes e Percursores Destas.” Os grupos funcionais precursores são mostrados como grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos. Em certas formas de realização, um grupo funcional em uma substância orgânica é ligado diretamente ou ligado por intermédio de qualquer espaçador ou ligador úteis como definido abaixo. Tabela 1: Exemplos de Ligações Covalentes e Percursores Destas
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[0494] No geral, os eletrófilos de carbono suscetíveis ao ataque pelos nucleófilos complementares, incluindo nucleófilos de carbono em que um nucleófilo de ataque carrega um par de elétron para o eletrófilo de carbono de modo a formar uma nova ligação entre o nucleófilo e o eletrófilo de carbono.
[0495] Os nucleófilos de carbono adequados incluem, mas não são limitados a alquila, alquenila, arila e alquinila Grignard, organolítio, organozina, alquila, alquenila, arila e reagentes de alquinil-estanho (organoestananos), reagentes de alquil-, alquenil-, aril- e alquinil-borano (organoboranos e organoboronatos); estes nucleófilos de carbono têm a vantagem de ser cineticamente estáveis em água ou solventes orgânicos polares. Outros nucleófilos de carbono incluem ilidas de fósforo, enol e reagentes de enolato; estes nucleófilos de carbono têm a vantagem de ser relativamente fáceis de gerar a partir dos percursores. Os nucleófilos de carbono, quando usados em conjunção com os eletrófilos de carbono, engendram novas ligações de carbono-carbono entre o nucleófilo de carbono e eletrófilo de carbono.
[0496] Nucleófilos que não carbono adequados para ligar os eletrófilos de carbono incluem mas não são limitados às aminas primárias e secundárias, tióis, tiolatos e tioésteres, alcoóis, alcóxidos, azidas, semicarbazidas e outros. Estes nucleófilos que não carbono, quando usados em conjunção com os eletrófilos de carbono, tipicamente geram ligações de heteroátomo (C-X-C) em que X é um heteroátomo por exemplo, oxigênio ou nitrogênio. Use de Grupos de Proteção
[0497] O termo “grupo de proteção” refere-se às porções químicas que bloqueiam algumas ou todas porções reativas e impedem tais grupos de participar nas reações químicas até que o grupo de proteção seja removido. Nas formas de realização específicas, mais do que um grupo de proteção é utilizado. Em formas de realização mais específicas, cada grupo de proteção é removível por um processo diferente. Os grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente discrepantes satisfazem as exigências de remoção diferencial, em várias formas de realização, grupos de proteção são removidos pelo ácido, base ou hidrogenólise. Os grupos tais como tritila, dimetoxitritila, acetal e t-butildimetilsilila são estáveis em ácido e são, em algumas formas de realização, usados para proteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amina protegidos com grupos Cbz, que são removíveis pela hidrogenólise e grupos Fmoc, que são estáveis em base. Em algumas formas de realização, porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi são bloqueadas com grupos estáveis em base tais como, sem limitação, metila, etila e acetila na presença de aminas bloqueadas com grupos estáveis em ácido tais como t-butila carbamato ou com carbamatos que são estáveis tanto em ácido quando em base mas hidroliticamente removíveis.
[0498] Em certas formas de realização, as porções reativas do ácido carboxílico e hidróxi são bloqueadas com grupos de proteção hidroliticamente removíveis tais como o grupo benzila, enquanto, em algumas formas de realização, grupos amina capazes de ligar o hidrogênio com ácidos são bloqueados com os grupos estáveis em base tais como Fmoc. Em várias formas de realização, as porções reativas de ácido carboxílico são protegidas pela conversão aos derivados de éster simples como aqui exemplificado ou são bloqueadas com grupos de proteção oxidativamente removidos tais como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto, em algumas formas de realização, grupos amina co-existentes são bloqueados com silil carbamatos estáveis em fluoreto.
[0499] Em certos casos, grupos que bloqueiam alila são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base visto que os primeiros são estáveis. Em algumas formas de realização, tais grupos são subsequentemente removidos pelos catalisadores metálicos ou pi-ácidos. Por exemplo, em algumas formas de realização, um ácido carboxílico bloqueado por alila é desprotegido com uma reação catalisada por Pd na presença de grupos de proteção de amina de carbamato de t-butila estável em ácido ou de acetato estável em base. Em algumas formas de realização, um grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário é ligado. Contanto que o resíduo esteja ligado à resina, este grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
[0500] Em algumas formas de realização, grupos de bloqueio/ proteção são selecionados de, por via de exemplo não limitante:
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[0501] Outros grupos de proteção são descritos em Greene e Wuts, Protection Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999. Compostos da Fórmula (I)
[0502] Em certas formas de realização, os compostos da Fórmula (I), compostos de Ia a If, são preparados de vários modos, como resumido nos Esquemas Sintéticos 1 e 2. Em cada esquema, as variáveis (por exemplo, R1, R2, R3, R4, R5, Y e Z) correspondem às mesmas definições como aquelas referidas acima enquanto R é alquila e Y’ é o mesmo grupo ou diferente definido por Y e Z’ é o mesmo grupo ou diferente definido por Z. Em algumas formas de realização, os compostos são sintetizados usando metodologias análogas a aquelas descritas abaixo pelo uso de materiais de partida alternativos apropriados.
[0503] Em certas formas de realização, os compostos da Fórmula (Ia e Ib) em que Y é idêntico a Z são sintetizados de acordo com o Esquema Sintético I. Assim, a preparação do intermediário 3 em que R5 é hidrogênio é obtida pela condensação de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona 1 com um aldeído 2 na presença de uma base preferivelmente alcóxidos alcalinos em solventes apropriados tais como acetato de etila ou propionato de etila na temperatura ambiente ou elevada. Os compostos da Fórmula Ia em que R5 é hidrogênio são preparados tratando-se o intermediário 3 com hidrato de hidrazina na temperatura ambiente ou elevada. Os compostos da Fórmula Ia em que R5 é alquila ou alquila substituído são preparados a partir do composto da Fórmula Ia em que R5 é hidrogênio pela reação de aminação redutiva com R7-CHO em que R7 é alquila, alquila substituído. Em algumas formas de realização, a preparação dos compostos na fórmula Ib é realizada por outra modificação de Ia. Através de transformações de grupo funcional apropriadas na porção de Y e Z, produz-se os compostos da Fórmula Ib com entidades diferentes de Y’ e Z’ nas posições 2 ou 3. Esquema Sintético 1
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[0504] Em certas formas de realização, os compostos das Fórmulas (Ie e Id) são sintetizados de acordo com o Esquema Sintético 2. Por exemplo, o intermediário 5 é preparado pela condensação do reagente 1 com um aldeído 4 na presença de absorvente de água tal sulfato de sódio ou sulfato de magnésio em temperatura elevada. Uma reação de condensação subsequente deste intermediário com um outro aldeído na presença de uma base preferivelmente alcóxidos alcalinos em solventes apropriados tais como acetato de etila ou propionato de etila na temperatura ambiente ou elevada dá o intermediário 6 em que R5 é hidrogênio. Os compostos da Fórmula Ic em que R5 é hidrogênio são preparados tratando-se o intermediário 6 com hidrato de hidrazina ma temperatura ambiente ou elevada. Os compostos da Fórmula Ic em que R5 é alquila, alquila substituído são preparados a partir dos compostos da Fórmula Ic em que R5 é hidrogênio pela reação de aminação redutiva com R7-CHO em que R7 é alquila ou alquila substituído. Em algumas formas de realização, a preparação dos Compostos da Fórmula Id é realizada por outra modificação de Ic. Através de transformações de grupo funcional apropriadas na porção de Y e Z, produzir-se-ia os compostos da Fórmula Ic com entidades diferentes de Y’ e Z’ nas posições 2 ou 3.
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Certa Terminologia Farmacêutica
[0505] O termo “aceitável” com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como aqui usado, significa não ter nenhum efeito nocivo persistente sobre o estado de saúde geral do paciente que é tratado.
[0506] Como aqui usado, o termo “composto de ligação seletiva” refere-se a um composto que seletivamente se liga a qualquer porção de uma ou mais proteínas alvo.
[0507] Como aqui usado, o termo “‘seletivamente liga” refere-se à capacidade de um composto de ligação seletiva para ligar a uma proteína alvo, tal como, por exemplo, PARP, com afinidade maior do que a mesma liga a uma proteína não alvo. Em certas formas de realização, a ligação específica refere-se à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade para um não alvo.
[0508] Como aqui usado. o termo “proteína alvo” refere-se a uma molécula ou uma porção de uma proteína capaz de ser ligada por um composto de ligação seletiva. Em certas formas de realização, uma proteína alvo é a enzima poli(ADP- ribose)polimerase (PARP),
[0509] Como aqui usado, os termos “tratar” ou “tratamento” abrangem cada uma ou tanto medidas responsivas quanto profiláticas por exemplo, planejadas para inibir, diminuir ou retardar o início de um sintoma de uma doença ou distúrbio, obter uma redução total ou parcial de um sintoma ou estado de doença e/ou para aliviar, melhorar, diminuir ou curar uma doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[0510] Como aqui usado, a melhora dos sintomas de um distúrbio particular pela administração de um composto ou composição farmacêutica particulares refere-se a qualquer diminuição da severidade, retardo no início, diminuição de progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, permanente ou transitória que pode ser atribuída a ou associada com a administração do composto ou composição.
[0511] Como aqui usado, o termo “modulador” refere-se a um composto que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador inclui um composto que causa um aumento ou uma diminuição na magnitude de uma certa atividade de uma molécula comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas formas de realização, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas formas de realização, um inibidor completamente previne uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas formas de realização, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas formas de realização a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
[0512] Como aqui usado, o termo “modulador seletivo” refere-se a um composto que seletivamente modula uma atividade alvo.
[0513] Como aqui usado, o termo “PARP” refere-se à família da enzima poli(ADP- ribose)polimerase que inclui aproximadamente 18 proteínas, particularmente a poli(ADP-ribose)polimerase-1 (PARP-1) e poli(ADP-ribose)polimerase-2 (PARP-2).
[0514] Como aqui usado, o termo “modulador de PARP seletivo” refere-se a um composto que seletivamente modula pelo menos uma atividade associada com a enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). Em várias formas de realização, o modulador seletivo seletivamente modula a atividade de PARP-1, PARP-2, tanto de PARP-1 quanto de PARP-2 ou vários membros da família da enzima poli(ADP- ribose)polimerase (PARP).
[0515] Como aqui usado., o termo “método de inibir PARP”. refere-se a um método de inibir a atividade de cada uma ou mais da família da enzima poli(ADP- ribose)polimerase (PARP). Como aqui usado, o termo “inibição de PARP” refere-se à inibição da atividade de cada uma ou mais da família da enzima poli(ADP- ribose)polimerase (PARP).
[0516] Como aqui usado, o termo “modular a atividade da enzima poli(ADP- ribose)polimerase” refere-se a uma modulação da atividade de cada uma ou mais da família da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
[0517] Como aqui usado, o termo “seletivamente modula” refere-se à capacidade de um modulador seletivo para modular uma atividade alvo a um grau maior do que a mesma modula uma atividade não alvo. Em certas formas de realização a atividade alvo é seletivamente modulada, por exemplo em cerca de 2 vezes até mais do que cerca de 500 vezes, em algumas formas de realização, cerca de 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou mais do que 500 vezes.
[0518] Como aqui usado, o termo “atividade alvo” refere-se a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certas atividades alvo exemplares incluem, mas não são limitados a, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento de tumor, inflamação ou processos relacionados com a inflamação e melhora de um ou mais sintomas associados com uma doença ou condição.
[0519] Como aqui usado, o termo “agonista” refere-se a um composto, a presença do qual resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é a mesma como a atividade biológica que resulta da presença de um ligando que ocorre naturalmente para a proteína, tal como, por exemplo, PARP.
[0520] Como aqui usado, o termo “agonista parcial” refere-se a um composto a presença do qual resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é do mesmo tipo como aquele que resulta da presença de um ligando que ocorre naturalmente para a proteína, mas de uma magnitude mais baixa.
[0521] Como aqui usado, os termos “antagonista” ou “inibidor” referem-se a um composto, a presença do qual resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade biológica de uma proteína. Em certas formas de realização, a presença de um antagonista resulta na inibição completa de uma atividade biológica de uma proteína, tal como, por exemplo, a enzima poli(ADP-ribose)polimerase PARP).
[0522] Como aqui usado, a IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que alcança uma inibição de 50 % de uma resposta máxima, tal como modulação de PARP em um ensaio que mede tal resposta.
[0523] Como aqui usado, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que evoca uma resposta dependente da dose em 50 % da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste particular.
[0524] O termo “câncer’, como aqui usado refere-se a um crescimento anormal de células que tendem a proliferar em um modo descontrolado e, em alguns casos, metastatizar (espalhar). Os tipos de câncer incluem, mas não são limitados a, tumores sólidos (tais como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tireóide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como as leucemias).
[0525] O termo “carreador” como aqui usado, refere-se a compostos ou agentes químicos relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação um composto dentro das células ou tecidos.
[0526] O termo “co-administração” ou semelhantes, como aqui usados, são intencionados a abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e são intencionados a incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via ou diferente de administração ou ao mesmo tempo ou diferente.
[0527] O termo “diluente” refere-se a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da liberação. Os diluentes incluem produtos químicos usados para estabilizar compostos porque eles fornecem um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem fornecer controle ou manutenção do pH) são utilizados como diluentes em certas formas de realização, incluindo, mas não limitados a uma solução salina tamponada com fosfato.
[0528] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz,” como aqui usados, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto que é administrado que aliviará em algum grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição que é tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como aqui divulgado requerido para fornecer uma diminuição clinicamente significante em sintomas de doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual é determinada usando qualquer técnica adequada, tal como um estudo de escalação de dose.
[0529] Os termos “intensificar” ou “intensificação,” como aqui usados, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Assim, com respeito a realçar o efeito de agentes terapêuticos, o termo “realçar” refere-se à capacidade para aumentar ou prolongar em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade realçadora eficaz,” como aqui usado, refere-se a uma quantidade adequada para realçar o efeito de um outro agente terapêutico em um sistema desejado.
[0530] O termo “ligador enzimaticamente clivável.” como aqui usados refere-se a ligações instáveis ou degradáveis que são degradadas por uma ou mais enzimas.
[0531] O termo “distúrbios inflamatórios” refere-se àquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais dos sinais de dor (dor, da geração de substâncias nocivas e o estímulo de nervos), calor (calor, da vasodilatação), vermelhidão (rubor, da vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), inchaço (tumor, da entrada excessiva ou saída restrita de fluido) e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente. A inflamação toma muitas formas e inclui, mas não é limitada a, inflamação que é uma ou mais dos seguintes: aguda, adesiva, atrófica, catarral, crônica, cirrótica, difusa, exudativa disseminada, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, produtiva, prolífera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, soroplástica, sérica, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática e/ou ulcerativa. Os distúrbios inflamatório incluindo ainda, sem estar limitada àquelas que afetam os vasos sanguíneos (poliarterite, arterite temporal); as juntas (artrite: cristalina, osteo-, psoriática, reativa, reumatóide, de Reiter); trato gastrointestinal (Doença de Chrohn, colite ulcerativa); de pele (dermatite); ou de órgãos e tecidos múltiplos (lupo eritematoso sistêmico).
[0532] O termo “mediado por PARP”, como aqui usado, refere-se a condições ou distúrbios que são melhorados por um ou mais da família da enzima poli(ADP- ribose)polimerase (PARP).
[0533] Os termos “kit” e “artigo de fabricação” são usados como sinônimos.
[0534] Um “metabólito” um composto aqui divulgado é um derivado deste composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” refere-se a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado,” como aqui usado, refere-se à soma dos processos (incluindo, mas não limitado a, reações de hidrólise e reações catalisadas pelas enzimas) pelos quais uma substância particular é mudada por um organismo. Assim, em certos casos as enzimas produzem alterações estruturais específicas a um composto. Em algumas formas de realização, metabólitos dos compostos aqui divulgados são identificados pela administração dos compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro ou pela incubação dos compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
[0535] O termo “modular,” como aqui usado, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, apenas por via de exemplo, para realçar a atividade do alvo, para inibir a atividade do alvo, para limitar a atividade do alvo ou para prolongar a atividade do alvo.
[0536] Por “farmaceuticamente aceitável” ou “terapeuticamente aceitável”, como aqui usado, referem-se a um material, tal como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do composto e é relativamente não tóxico. Em certos casos, materiais não tóxicos e não anulados incluem materiais que quando administrados a um indivíduo não causam efeitos biológicos substanciais, indesejáveis e/ou não interagem em uma maneira deletéria com nenhum dos componentes da composição em que o mesmo está contido.
[0537] Os termos “sal farmaceuticamente aceitável” ou ‘sal terapeuticamente aceitável”, referem-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significante a um organismo ao qual a mesma é administrada e não anula a atividade biológica e propriedades do composto. Em certos casos, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto aqui descrito, com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e outros. Em alguns casos, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo- se um composto tendo grupo ácido aqui descrito com uma base para formar um sal tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou um de magnésio, um sal de bases orgânicas tal como dicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e outros ou por outros métodos previamente determinados.
[0538] O termo “combinação farmacêutica” como aqui usado, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos por exemplo, um composto aqui descrito e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem, O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos por exemplo, um composto aqui descrito e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, concorrente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo interveniente específico em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0539] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura um composto aqui descrito com outros componentes químicos, tais como carreadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Técnicas múltiplas de administrar um composto existem na técnica incluindo, mas não limitadas à: administração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.
[0540] Um “pródroga” refere-se a um agente que é convertido no medicamento precursor in vivo. Os pró-medicamentos são muitas vezes úteis porque, nas mesmas situações, eles são mais fáceis de administrar do que o medicamento precursor. Em certos casos, um pródroga é biodisponível pela administração oral ao passo que o precursor não é. Em alguns casos, um pródroga tem solubilidade melhorada nas composições farmacêuticas em relação ao medicamento precursor. Um exemplo, sem limitação, de um pródroga é um composto aqui descrito, que é administrado como um éster (o “pródroga”) para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água é nociva para a mobilidade mas que depois é metabolicamente hidrolizado ao ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica. Um outro exemplo de um pródroga seria um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido ou amino onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa. Em certas formas de realização, na administração in vivo, um pródroga é quimicamente convertido para a forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente mais ativa do composto. Em certas formas de realização, um pródroga é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos para a forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pródroga, um composto farmaceuticamente ativo é modificado tal que o composto ativo será regenerado na administração in vivo. Em algumas formas de realização, o pródroga é designado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um medicamento, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de um medicamento ou para alterar outras características ou propriedades de um medicamento.
[0541] O termo “indivíduo” ou “paciente” abrange mamíferos e não mamíferos. Os exemplos dos mamíferos incluem, mas não são limitados a, qualquer membro da classe Mammalia: seres humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de bugio e macaco; animais de criação tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suíno; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinihos da Índia e outros. Os exemplos dos não mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, peixes e outros. Em uma outra forma de realização dos métodos e composições aqui fornecidos, o mamífero é um ser humano.
[0542] Os termos “tratar,” “tratando” ou ‘tratamento,’ como aqui usados, incluem aliviar, acalmar ou melhorar um sintoma de doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibir a doença ou condição por exemplo, deter o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição ou deter os sintomas da doença ou condição profilática e/ou terapeuticamente. Composição/Formulação Farmacêuticas
[0543] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são formuladas de qualquer maneira, incluindo o uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações farmacêuticas. Em algumas formas de realização, a formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Em várias formas de realização, quaisquer técnicas, carreadores e excipientes são usados como adequado.
[0544] São aqui fornecidas composições farmacêuticas que incluem um composto aqui descrito e um diluente(s), excipiente(s) e/ou carreador(es) farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são administrados como composições farmacêuticas em que os compostos aqui descritos são misturados com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação.
[0545] Una composição farmacêutica, como aqui usada, refere-se a uma mistura de um composto aqui descrito com outros componentes químicos, tais como carreadores, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento e/ou excipientes. Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Em algumas formas de realização, praticar os métodos de tratamento ou uso aqui fornecidos, inclui administrar ou usar uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido. Em formas de realização específicas, os métodos de tratamento aqui fornecidos incluem administrar uma tal composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença ou condição a ser tratada. Em uma outra forma de realização, o mamífero é um ser humano. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz varia amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do paciente, da potência do composto usado e de outros fatores. Em várias formas de realização, os compostos aqui descritos são usados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[0546] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para injeções intravenosas. Em certos aspectos, as formulações de injeção intravenosa aqui fornecidas são formuladas como soluções aquosas e, em algumas formas de realização, em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Flank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para a administração transmucósica. Em alguns aspectos, as formulações transmucósicas incluem penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para outras injeções parenterais, as formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou não aquosas e em uma outra forma de realização, com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis.
[0547] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para a administração oral. Em certos aspectos, as formulações orais aqui fornecidas compreendem compostos aqui descritos que são formulados com carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais carreadores possibilitam que os compostos aqui descritos sejam formulados como tabletes, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas fluidas, suspensões e outros, para a ingestão oral por um paciente a ser tratado.
[0548] Em algumas formas de realização, preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas misturando-se um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos aqui descritos, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, depois da adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obter tabletes ou núcleos de drágea. Os excipientes adequados incluem, em particular, prepreenchedortais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros tais como: polivinilpirrolidina (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes de desintegração são opcionalmente adicionandos, tais como a croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um sal deste tal como alginato de sódio.
[0549] Em certas formas de realização, é aqui fornecida uma composição farmacêutica formulada como núcleos de drágea com revestimentos adequados. Em certas formas de realização, soluções de açúcar concentradas são usadas na formação do revestimento adequado e opcionalmente contêm goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Em algumas formas de realização, corantes e/ou pigmentos são adicionados aos tabletes, drágeas e/ou aos seus revestimentos por exemplo, para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.
[0550] Em certas formas de realização, as preparações farmacêuticas que são usadas incluem oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, assim como cápsulas moles seladas fabricadas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. Em algumas formas de realização, as cápsulas de encaixe contêm os ingredientes ativos em mistura com preenchedor tal como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em certas formas de realização, em cápsulas moles, os compostos ativos são dissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes são opcionalmente adicionados. Em certas formas de realização, as formulações para a administração oral estão em dosagens adequadas para tal administração.
[0551] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são aqui fornecidas formuladas para a administração bucal ou sublingual. Em certas formas de realização, as composições bucais ou sublinguais tomam a forma de tabletes, pastilhas ou géis formulados em uma maneira convencional. Em certas formas de realização, as injeções parenterais envolvem injeção de bolo ou infusão contínua. Em algumas formas de realização, as formulações para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um preservante adicionado. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica aqui descrita está em uma forma adequada para a injeção parenteral como suspensões, soluções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos e opcionalmente contêm agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Em algumas formas de realização, as suspensões dos compostos ativos são preparados como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. Em certas formas de realização, suspensões de injeção aquosa contêm substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, as suspensões também contêm estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Em formas de realização alternativas, o ingrediente ativo está na forma de pó para constituição com um veículo adequado por exemplo, água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.
[0552] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são administrados topicamente. Nas formas de realização específicas, os compostos aqui descritos são formulados em uma variedade de composições topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicados, bálsamos, cremes ou unguentos. Tais compostos farmacêuticos opcionalmente contêm solubilizantes, estabilizantes, agentes realçadores de tonicidade, tampões e/ou preservantes.
[0553] Em certas formas de realização as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para a administração transdérmica dos compostos aqui descritos. Em algumas formas de realização, a administração de tais composições utiliza dispositivos de liberação transdérmica e emplastros de liberação transdérmica. Em certas formas de realização, as composições são emulsões lipofílicas ou soluções tamponadas, aquosas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Tais emplastros incluem aqueles construídos para a liberação contínua, liberação pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Em algumas formas de realização, a liberação transdérmica dos compostos aqui descritos é realizada pelo uso de emplastros iontoforéticos e outros. Em certas formas de realização, os emplastros transdérmicos fornecem liberação controlada dos compostos aqui fornecidos, tais como, por exemplo, compostos das Fórmulas (I), (IA) ou (II). Em certas formas de realização, a taxa de absorção é diminuída usando-se membranas controladoras de taxa ou pelo aprisionamento do composto dentro de uma matriz polimérica ou gel. Ao contrário, os realçadores de absorção são opcionalmente usados para aumentar a absorpção. O realçador de absorção e o carreador incluem solventes absorvíveis farmaceuticamente aceitáveis que ajudam na passagem do composto através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um curativo que compreende um membro de reforço, um reservatório que contém o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira controladora de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré determinada em um período prolongado de tempo e meios de prender o dispositivo à pele.
[0554] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas para a administração pela inalação. Em certas formas de realização, em tais composições farmacêuticas formuladas para a inalação, os compostos aqui descritos estão em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui descritas são convenientemente liberadas na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em certos aspectos de um aerossol pressurizado. a unidade de dosagem é determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Em certas formas de realização, as cápsulas e cartuchos, tal como, apenas por via de exemplo, de gelatina para o uso em um inalador ou insuflador são formuladas que contém uma mistura em pó do composto aqui descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[0555] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos são formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de geléia ou enemas de retenção. Em certas formas de realização, as composições retais opcionalmente contêm bases de supositório convencional tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, assim como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e outros. Em certas formas de supositório das composições, uma cera de baixa fusão tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicerídeo de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau é primeiro fundida.
[0556] Em várias formas de realização aqui fornecidas, as composições farmacêuticas são formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização, a formulação apropriada é dependente do modo de administração escolhido. Em várias formas de realização, qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes são usados como adequado. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas que compreendem um composto são aqui descritas fabricadas em uma maneira convencional, tal como, apenas por via de exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisonamento ou compressão convencionais.
[0557] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas incluem pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis e um composto aqui descrito como um ingrediente ativo na forma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas aqui descritos incluem o uso de N-óxidos, forma cristalina (também conhecida como polimorfos), assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Nas mesmas situações, os compostos aqui descritos existem como tautômeros. Todos os tautômeros são incluído dentro do escopo dos compostos aqui apresentados. Adicionalmente, são aqui incluídos as formas solvatadas e não solvatadas dos compostos aqui descritos. Os compostos solvados incluem aqueles que são solvatados com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados também são consideradas ser aqui divulgadas. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui descritas incluem outros agentes, carreadores, adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promoteres de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões medicinais ou farmacêuticos. Em formas de realização adicionais, as composições farmacêuticas aqui descritas também contêm outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[0558] Métodos para a preparação de composições que contém os compostos aqui descritos incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis para formar um sólido, semi-sólido ou líquido. As composições sólidas incluem, mas não são limitadas a, pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios. As composições líquidas incluem soluções em que um composto é dissolvido, emulsões que compreendem um composto ou uma solução que contenham lipossomas, micelas ou nanopartículas que compreendam um composto como aqui divulgado. As composições semi-sólidas incluem, mas não são limitadas a, géis, suspensões e cremes. Em várias formas de realização, as composições estão em soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso ou como emulsões. Estas composições opcionalmente contêm quantidades menores de substâncias não tóxicas, auxiliares, tais como agentes de umectação ou emulsificação, agentes de tamponização de pH e assim por diante.
[0559] Em algumas formas de realização, uma composição que compreende um composto aqui descrito toma a forma de um líquido onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão ou ambos. Em algumas formas de realização, quando a composição é administrada como uma solução ou suspensão uma primeira porção do agente está presente em solução e uma segunda porção do agente está presente na forma particulada, em suspensão em uma matriz líquida. Em algumas formas de realização, uma composição líquida inclui uma formulação em gel. Em outras formas de realização, a composição líquido é aquosa.
[0560] A suspensão aquosa útil opcionalmente contém um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Os polímeros úteis incluem polímeros solúveis em água tais como polímeros celulósicos por exemplo, hidroxipropil metilcelulose e polímeros insolúveis em água tais como polímeros que contém carboxila reticulados. As composições úteis opcionalmente compreendem um polímero mucoadesivo, selecionado por exemplo de carboximetilcelulose, carbômero (polímero do ácido acrílico), poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, policarbofila, copolímero do ácido acrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrano.
[0561] As composições úteis opcionalmente incluem agentes de solubilização para ajudar na solubilidade de um composto aqui descrito. O termo “agente de solubilização” no geral inclui agentes que resultam na formação de uma solução micelar ou uma solução verdadeira do agente. Os agentes de solubilização incluem certos tensoativos não iônicos aceitáveis, por exemplo polissorbato 80 e glicóis oftalmicamente aceitáveis, poliglicóis por exemplo, polietileno glicol 400 e ésteres glicólicos.
[0562] As composições úteis opcionalmente incluem um ou mais agentes ajustadores de pH ou agentes de tamponização, incluindo ácidos tais como os ácidos acéticos, bóricos, cítricos, lácticos, fosfóricos e clorídricos; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
[0563] As composições úteis opcionalmente incluem um ou mais sais em uma quantidade requerida para levar a osmolalidade da composição em uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions sódio, potássio ou amônio e ânions cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; os sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.
[0564] Certas composições úteis opcionalmente incluem um ou mais preservantes para inibir a atividade microbiana. Os preservantes adequados incluem substâncias que contêm mercúrio tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternários tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
[0565] Algumas composições úteis opcionalmente incluem um ou mais tensoativos para realçar a estabilidade física ou para outros propósitos. Os tensoativos não iônicos adequados incluem glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleos vegetais, óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno (60); e ésteres alquílicos de polioxietileno e ésteres alquilfenílicos por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
[0566] Certas composições úteis opcionalmente um ou mais antioxidantes para realçar a estabilidade química onde requerido. Os antioxidantes adequados incluem, apenas por via de exemplo, ácido ascórbico e metabissulfito de sódio.
[0567] Em algumas formas de realização, as composições de suspensão aquosa são embaladas em recipientes de dose única que não podem ser novamente fechados. Em formas de realização alternativas, recipientes de dose múltipla que podem ser novamente fechados são usados, caso este em que é típico incluir um preservante na composição.
[0568] Em várias formas de realização, qualquer sistema de liberação para compostos farmacêuticos hidrofóbicos é utilizado. Lipossomas e emulsões são exemplos de veículos de liberação ou carreadores para medicamentos hidrofóbicos. Em certas formas de realização, certos solventes orgânicos tais como N- metilpirrolidona são utilizados. Em algumas formas de realização, os compostos são liberados usando um sistema de liberação prolongada, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contenham o agente terapêutico. Vários materiais de liberação prolongada são utilizados nas formas de realização aqui. Em certas formas de realização, as cápsulas de liberação prolongada liberam os compostos durante umas poucas semanas até mais do que 100 dias. Em algumas formas de realização, dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para a estabilização de proteína são utilizadas.
[0569] Em certas formas de realização, as formulações ou composições aqui descritas beneficiam-se de e/ou opcionalmente compreendem antioxidantes, agentes queladores de metal, compostos que contém tiol e outros agentes de estabilização gerais. Os exemplos de tais agentes de estabilização, incluem, mas não são limitados a: (a) cerca de 0,5 % a cerca de 2 % p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/v de metionina, (c) cerca de 0,1 % a cerca de 2 % p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01 % a cerca de 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003 % a cerca de 0,02 % p/v de polissorbato 80, (g) 0,001 % a cerca de 0,05 % p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinóides, (m) cátions divalentes tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações destes. Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
[0570] Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos são usados na preparação ou fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) ou em que a inibição da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) melhora a doença ou condição. Em algumas formas de realização, um método para tratar qualquer uma das doenças ou condições aqui descritas em um paciente em necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que contém pelo menos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, pródroga farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito paciente.
[0571] Em certas formas de realização, as composições que contém o(s) composto(s) são aqui descritas são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente deter os sintomas da doença ou condição. Em algumas formas de realização, quantidades eficazes para este uso dependerá da severidade e do curso da doença ou condição, terapia anterior, a situação de saída dos pacientes, peso e resposta aos medicamentos e o julgamento do médico tratante. Em certos casos, é considerado apropriado para o profissional de saúde determinar tal quantidade terapeuticamente eficaz pela experimentação de rotina (incluindo, mas não limitado a, um teste clínico de escalação de dose).
[0572] Em certas aplicações profiláticas, as composições que contém os compostos aqui descritos são administradas a um paciente suscetível a ou de outra maneira em risco de uma doença, distúrbio ou condição particulares. Em algumas formas de realização, a quantidade administrada é definida ser uma “quantidade ou dose profilaticamente eficazes,” Em certas formas de realização deste uso, as quantidades exatas de composto administrado dependem do estado do paciente de saúde, peso e outros. Em algumas formas de realização, é considerado apropriado para o profissional de saúde determinar tais quantidades profilaticamente eficazes pela experimentação de rotina (por exemplo, um teste clínico de escalação de dose). Em certas formas de realização, quando usadas em um paciente as quantidades eficazes para este uso dependerá da severidade e do curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, a situação de saúde do paciente e resposta aos medicamentos e o julgamento do médico tratante.
[0573] Em certos casos, uma condição do paciente não melhora ou não melhora significantemente a seguir da administração de um composto ou composição aqui descritos e, no julgamento do médico a administração dos compostos é opcionalmente administrada cronicamente, isto é, por um período prolongado de tempo, incluindo por toda a duração da vida do paciente de modo a melhorar ou de outra maneira controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0574] Em certos casos em que a situação do paciente não melhora ou não melhora substancialmente, no julgamento de médico a administração dos compostos é opcionalmente dada continuamente; alternativamente, a dose de medicamento que é administrada é de modo opcional temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por uma certa duração de tempo (isto é, uma “interrupção no medicamento”). Em certas formas de realização, a duração da interrupção no medicamento varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas por via de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias. 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução de dose durante uma interrupção no medicamento inclui uma redução de cerca de 10 % a cerca de 100 %, incluindo, apenas por via de exemplo, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 % ou cerca de 100 %.
[0575] Em certas formas de realização, uma vez a melhora das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Em algumas formas de realização, a dosagem por exemplo, da dose de manutenção ou a frequência de administração ou ambos, são reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a melhora da doença, distúrbio ou condição é retida. Em certas formas de realização, entretanto, aos pacientes é opcionalmente dado tratamento intermitente em uma base de longa duração em qualquer recaída dos sintomas.
[0576] Em certas formas de realização, a quantidade de um dado agente que corresponde a uma quantidade eficaz varia dependendo de fatores tais como o composto, doença ou condição particulares e a sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do paciente ou hospedeiro em necessidade de tratamento. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz é, não obstante, determinada de acordo com as circunstâncias particulares que circundam o caso, incluindo por exemplo, o agente específico que é administrado, a via de administração, a condição que é tratada e o paciente ou hospedeiro que é tratado. Em certas formas de realização, entretanto, as doses utilizadas para tratamento de ser humano adulto está na faixa de cerca de 0,02 a cerca de 5000 mg por dia em uma forma de realização específica a cerca de 1 a cerca de 1500 mg por dia. Em várias formas de realização, a dose desejada é convenientemente apresentada em dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou em um curto período de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo como dois, três, quatro ou maus sub-doses por dia.
[0577] Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas são aqui descritas em uma forma de dosagem unitária adequada para a administração única de dosagens exatas. Em alguns casos, na forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias que contém quantidades apropriadas de um ou mais compostos. Em certas formas de realização, a dosagem unitária está na forma de uma acondicionamento que contém quantidades separadas da formulação. Os exemplos não limitantes são tabletes ou cápsulas e pós acondicionados em frascos ou ampolas. Em algumas formas de realização, composições de suspensão aquosa são embaladas em recipientes de dose que não podem ser novamente fechados. Em formas de realização alternativa, recipientes de dose múltipla que podem ser novamente fechados são usados, caso este em que é típico incluir um preservante na composição. Apenas por via de exemplo, as formulações para a injeção parenteral são, em algumas formas de realização, apresentadas nas formas de dosagem unitária, que incluem, mas não são limitadas a ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um preservante adicionado.
[0578] Em certas formas de realização, as dosagens diárias apropriadas para os compostos aqui descritos são aqui descritas de cerca de 0,01 a cerca de 2,5 mg/kg por peso corporal. Em algumas formas de realização, uma dosagem diária indicada no objeto maior, incluindo, mas não limitado a, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada em doses divididas, incluindo, mas não limitada a, até quatro vezes ao dia ou em forma de liberação prolongada. Em certas formas de realização, a forma de dosagem unitária adequada para a administração oral compreende de cerca de 1 a cerca de 50 mg de ingrediente ativo. As faixas precedentes são meramente sugestivas, visto que o número de variáveis com respeito a um regime de tratamento individual é maior e excursões consideráveis destes valores recomendados não incomuns. Em certas formas de realização, as dosagens são alteradas dependendo de várias variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, à doença ou condição a serem tratadas, ao modo de administração, às exigências do paciente individual, à severidade da doença ou condição que são tratadas e ao julgamento do médico.
[0579] Em certas formas de realização, a toxicidade e eficácia terapêuticas de tais regimes terapêuticos são determinadas pelos procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célula ou animais experimentais, incluindo, mas não limitados à determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. Em certas formas de realização, os compostos que exibem altos índices terapêuticos são preferidos. Em algumas formas de realização, os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de célula e estudos de animal são usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em seres humanos. Nas formas de realização específicas, a dosagem de tais compostos reside dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. Em certas formas de realização, a dosagem varia dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada. Tratamentos de Combinação
[0580] Em certos casos, é apropriado administrar pelo menos um composto aqui descrito em combinação com um outro agente terapêutico. Apenas por via de exemplo, se um dos efeitos colaterais experienciado por um paciente ao receber um dos compostos aqui é inflamação, então, em algumas formas de realização, é apropriado administra um agente antiinflamatório em combinação com o agente terapêutico inicial. Em algumas formas de realização, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos é realçada pela administração de um adjuvante (isto é, em algumas formas de realização, o adjuvante por si só tem benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global para o paciente é realçado). Em certas formas de realização, o benefício experienciado por um paciente é aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com um outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Algumas formas de realização, independente da doença, distúrbio ou condição que são tratados, o benefício global experienciado pelo paciente como um resultado de um tratamento de combinação é aditivo ou sinergístico.
[0581] Em certas formas de realização, as dosagens terapeuticamente eficazes variam quando os medicamentos são usados em combinações de tratamento. Em algumas formas de realização, as dosagens terapeuticamente eficazes de medicamentos e outros agentes para o uso em regimes de tratamento de combinação são determinadas em qualquer maneira adequada por exemplo, através do uso de dosagem metronômica, isto é, fornecendo doses mais frequentes, mais baixas de modo a minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas formas de realização, o regime de tratamento de combinação aqui descrito abrange os regimes de tratamento em que a administração de um inibidor de PARP aqui descrito é iniciada antes, durante ou depois do tratamento com um segundo agente descrito acima e continua até qualquer tempo durante o tratamento com o segundo agente ou depois do término de tratamento com o segundo agente. Este também inclui tratamentos em que um inibidor de PARP aqui descrito e o segundo agente que é usado em combinação são administrados simultaneamente ou em tempos diferentes e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui ainda tratamentos periódicos que começam e param em vários tempos para ajudar com o controle clínico do paciente. Por exemplo, em algumas formas de realização, um inibidor de PARP aqui descrito no tratamento de combinação é administrado semanalmente no início do tratamento, diminuindo para bissemanalmente e diminuindo ainda mais como apropriado.
[0582] Em certas formas de realização, composições e métodos para a terapia de combinação são aqui fornecidos. De acordo com um aspecto, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são usadas em um método de tratar uma doença ou condição mediada pela PARP ou uma doença ou condição que é melhorada pela inibição de PARP. De acordo com certos aspectos, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são usadas para tratar doença vascular; choque séptico; lesão isquêmica; lesão de reperfusão; neurotoxicidade; choque hemorrágico; doenças inflamatórias; esclerose múltipla; efeitos secundários da diabete; e tratamento agudo de citotoxicidade a seguir de cirurgia cardiovascular. Em um certo aspecto, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são usadas em combinação, simultânea ou sequencialmente, com radiação ionizante ou um ou mais agentes quimioterapêuticos.
[0583] Em certas formas de realização, as terapias de combinação são aqui descritas usadas como parte de um regime de tratamento específico intencionado a fornecer um efeito benéfico da co-ação de um inibidor de PARP aqui descrito e um tratamento concorrente. É entendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a(s) condição(ões) para a(s) qual(is) o alívio é procurado, é opcionalmente modificado de acordo com uma variedade de fatores.
[0584] Em certas terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados variam dependendo do tipo de co-medicamento utilizado, no medicamento específico utilizado, na doença ou condição que é tratada e assim por diante. Em algumas formas de realização, quando co-administrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto é aqui fornecido administrado simultaneamente com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s) ou sequencialmente. Em certos aspectos em que os agentes são administrados sequencialmente, o médico tratante decidirá sobre a sequência apropriada de administrar proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s).
[0585] Em várias formas de realização, os agentes terapêuticos múltiplos (um dos quais é um dos compostos aqui descritos) são administrados em qualquer ordem ou ainda simultaneamente. Em certos casos, a administração é simultânea e os agentes terapêuticos múltiplos são, opcionalmente, fornecidos em uma forma única, unificada ou em forma múltipla (apenas por via de exemplo como uma única pílula ou como duas pílulas separadas). Em algumas formas de realização, um dos agentes terapêuticos é dado em doses múltiplas ou ambos são dados como doses múltiplas. Em alguns casos, a administração não é simultânea e a cronometragem entre as doses múltiplas varia, por via de exemplo não limitante, de mais do que zero semanas a menos do que quatro semanas. Além disso, os métodos de combinação, composições e formulações não devem ser limitadas ao uso de apenas dois agentes; o uso de combinações terapêuticas múltiplas também é considerado.
[0586] Em formas de realização adicionais, os compostos aqui descritos são usados em combinação com procedimentos que fornecem benefício adicional ou sinergístico para o paciente. Apenas por via de exemplo, espera-se que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos aqui descritos. Em que a composição farmacêutica de um composto aqui divulgado e/ou combinações com outros produtos terapêuticos são combinadas com teste genético para determinar se este indivíduo é um portador de um gene mutante que é conhecido estar correlacionado com certas doenças ou condições.
[0587] Em certas formas de realização, os compostos aqui descritos e terapias de combinação são administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição. Em certas formas de realização, a cronometragem da administração da composição que contém um composto varia. Assim, por exemplo, em algumas formas de realização, os compostos são usados como um profilático e são administrados continuamente aos indivíduos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças de modo a prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em algumas formas de realização, os compostos e composições são administrados a um paciente durante ou tão logo quanto possível depois do início dos sintomas. Em certas formas de realização, a administração dos compostos é iniciada dentro das primeiras 48 horas do início dos sintomas, dentro das primeiras 6 horas do início dos sintomas ou dentro de 3 horas do início dos sintomas. A administração inicial é obtida por intermédio de qualquer via prática, tal como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção de bolo, infusão em 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, liberação bucal e outros ou combinação destes. Em algumas formas de realização, um composto é administrado tão logo for praticável depois do início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito e por uma duração de tempo necessária para o tratamento da doença, tal como, de cerca de um mês a cerca de 3 meses. Em certas formas de realização, a duração do tratamento varia para cada indivíduo e a duração é determinada usando qualquer critério. In formas de realização exemplares, um composto ou uma formulação que contém o composto é administrada por pelo menos 2 semanas, por cerca de 1 mês a cerca de 5 anos ou por cerca de 1 mês a cerca de 3 anos. Outras Terapias de Combinação
[0588] Em certas formas de realização aqui descritas, métodos para tratamento de condições ou doenças mediadas pela PARP, tais como distúrbios proliferativos, incluindo câncer, incluem a administração a um paciente de compostos, composições farmacêuticas ou medicamentos aqui descritos em combinação com pelo menos um agente adicional selecionado do grupo que consiste de alentummab, trióxido de arsênico, asparaginase (peguilada ou não peguilada), bevacizumab, cetuximab, compostos com base em platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracila, gentuzumab, metotrexato, Paclitaxel®, taxol, temozolomida, tioguanova ou classes de medicamentos que incluem hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio ou gonadotropia que libera análogos de hormônio, interferons tais como interferon alfa, mostardas nitrogenadas tais como busulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinóides tais como tretionoína, inibidores de topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidores da tirosina cinase tais como gefinitinib ou imatinib ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos pela tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron e dronabinol. Kits/Artigos de Fabricação
[0589] Para o uso nas aplicações terapêuticas aqui descritas, kits e artigos de fabricação também são aqui descritos. Em várias formas de realização, tais kits compreendem um carreador, acondicionamento ou recipiente que são compartimentalizados para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e outros, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem usados em um método aqui descrito. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Em algumas formas de realização, os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
[0590] Em algumas formas de realização, os artigos de fabricação aqui fornecidos contêm materiais de acondicionamento. Os materiais de acondicionamento para o uso na acondicionamento de produtos farmacêuticos incluem, mas não são limitados a, embalagens bolha, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de acondicionamento adequado para uma formulação selecionada e modo pretendido de administração e tratamento.
[0591] Em algumas formas de realização, o(s) recipiente(s) aqui descrito(s) compreende(m) um ou mais compostos aqui descritos, opcionalmente em uma composição ou em combinação com um outro agente como aqui divulgado. O(s) recipiente(s) opcionalmente tem(têm) um orifício de acesso estéril (por exemplo em algumas formas de realização o recipiente é uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits opcionalmente compreendem um composto com uma descrição de identificação ou rótulo ou instruções com respeito ao seu uso nos métodos aqui descritos.
[0592] Em algumas formas de realização, um kit compreenderá um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário para o uso de um composto aqui descrito. Os exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não são limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreador, acondicionamento, recipiente, frasco e/ou rótulos de tubo listando conteúdos e/ou instruções para o uso e encartes de acondicionamento com instruções para o uso. Um conjunto de instruções é opcionalmente incluído.
[0593] Em certas formas de realização, um rótulo está no ou associado com o recipiente, Em algumas formas de realização, um rótulo está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são anexados, moldados ou gravados no próprio recipiente, um rótulo está associado com um recipiente quando o mesmo está presente dentro de um receptáculo ou carreador que também contém o recipiente por exemplo, como um inserto de acondicionamento. Em certas formas de realização, um rótulo indica que os conteúdos devam ser usados para uma aplicação terapêutica específica. Em algumas formas de realização, o rótulo indica direções para o uso dos conteúdos, tais como nos métodos aqui descritos.
[0594] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas estão apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de dosagem única que contém um composto aqui fornecido. Em algumas formas de realização, o pacote contém uma folha metálica ou plástica, tal como um pacote de bolha. O pacote ou dispositivo dispensador são opcionalmente acompanhados pelas instruções para administração. Em algumas formas de realização, o pacote ou dispensador são acompanhados com um aviso associado com o recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso este que é reflexivo da aprovação pela agência da forma do medicamento para a administração humana ou veterinária. Em certas formas de realização, tal aviso é, por exemplo, o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para a prescrição de medicamentos ou o encarte de produto aprovado. Em algumas formas de realização, as composições que contêm um composto são aqui fornecidas são formuladas em um carreador farmaceuticamente compatível e são colocadas em um recipiente apropriado rotulado para tratamento de uma condição indicada.
EXEMPLOS
[0595] Os seguintes Exemplos são intencionados como uma ilustração de várias formas de realização como definido nas reivindicações anexas. Em algumas formas de realização, os compostos são preparados por uma variedade de vias sintéticas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui citados são aqui incorporados por referência para o uso geral. EXEMPLO 1 Exemplo 1a: Composição Parenteral
[0596] Para preparar um composição farmacêutica parenteral adequada para a administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto aqui descrito são dissolvidos em DMSO e depois misturados com 10 ml de solução salina estéril a 0,9 %. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para a administração por injeção. Exemplo 1b: Oral Composição
[0597] Para preparar uma composição farmacêutica para liberação oral, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral para, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para a administração oral. Exemplo 1c: Composição Sublingual (Pastilha dura)
[0598] Para preparar uma composição farmacêutica para liberação bucal, tal como uma pastilha dura, misturar 100 mg de um composto aqui descrito, com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 ml de xarope de milho leve, 2,4 ml de água destilada e 0,42 ml extrato de hortelã. A mistura é suavemente misturada e vertida em um molde para formar uma pastilha adequada para a administração bucal. Exemplo 1d: Composição de Inalação
[0599] Para preparar uma composição farmacêutica para liberação por inalação, 20 mg de um composto aqui descrito são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 ml solução de cloreto de sódio a 0,9 %. A mistura é incorporada em uma unidade de liberação por inalação tal como um nebulizador, que é adequado para a administração por inalação. Exemplo 1e: Composição de Gel Retal
[0600] Para preparar uma composição farmacêutica para a liberação retal, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina e 100 ml de água purificada. A mistura de gel resultante é depois incorporada unidades de liberação retal, tal como seringas que são adequadas para a administração retal. Exemplo 1f: Composição de Gel Tópica
[0601] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 1,75 g de hidroxipropil celulose, 10 ml, de propileno glicol, 10 ml de miristato de isopropila e 100 ml de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é depois incorporada em recipientes, tais como tubos, que são adequados para administração tópica. Exemplo 1g: Composição da Solução Oftálmica
[0602] Para preparar uma composição da solução oftálmica farmacêutica, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 ml de água purificada e filtrada usando um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é depois incorporada em unidades de liberação oftálmica, tal como recipientes para gotas oculares, que são adequados administração oftálmica. Exemplo 2
[0603] 8,9-Difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 2A
[0604] 4-Nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
[0605] Uma suspensão de boroidreto de sódio (0,757 g, 20 mmol) em tetraidrofurano anidro (120 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de 4- nitrobenzofuran- 1,3-diona (6,18 g, 32 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 ml) foi depois adicionada às gotas à suspensão. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar nesta temperatura por 3 horas. A reação foi extinta com ácido clorídrico 3 N (até o pH = 1). A água (40 ml) foi adicionada à mistura e agitada por 1 hora. Tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre a água (150 ml) e acetato de etila (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro, concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 20:1 a 2:1) para dar 4- nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (41 g, rendimento de 73 %) como um sólido branco. MS (ESI) m/z : 180 (M + 1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,77 (s, 3H), 7,32 - 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 - 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H),855 (d, J = 8,0 Hz, 1H). Exemplo 2 B
[0606] 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona
[0607] Uma suspensão de 4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,0 g, 5,58 mmol) e 10 de % Pd/C (0,1 g) em acetato de etila (30 ml) foi purgada em 1 atm de hidrogênio e agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,8 g, rendimento de 96 %) como um sólido branco amarelado. MS (ESI) m/z : 150 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,82 (s, br, 1H), 5,19 (s, 3H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 2H). Exemplo 2 C
[0608] 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 4- oxo- 2,3-difenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0609] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,4 g, 2,68 mmol) e benzaldeído (0,72 g, 6,7 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (248 mg, 10,72 mmol) em metanol (20 ml)] foi adicionada às gotas. Depois de adição, a mistura foi aquecida no refluxo por 16 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico 1 N até o pH 6, depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 4-oxo- 2,3-difenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (256 mg, rendimento de 27 %) e 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (140 mg, rendimento de 14 %) como um sólido amarelo claro. 4-oxo-2,3-difenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila: MS (ESI) m/z.: 358 (M + 1)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) 3,86 (s, 3H), 3,95 - 3,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,89 (s, br 1H), 6,72 - 6,77 (m, 2H), 6,90 - 6,93 (m, 2H), 7,11 - 7,21 (m, 8H), 7,34 - 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H). Exemplo 2 D
[0610] 8,9-Difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0611] Uma mistura de 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (100 mg, mmol) em monoidrato de hidrazina (25 ml) foi aquecida até o refluxo por 20 horas. A mistura foi diluída com a água (30 ml) extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 20:1 a 8:1) para dar 8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)- ona (15,6 mg, rendimento de 16 %) como um sólido branco. MS (ESI) m/z : 340 (M + H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,22 - 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66 - 4,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 3H), 7,16 - 7,26 (m, 8H), 7,57 - 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H). Exemplo 3
[0612] 8,9-Bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 3 A
[0613] 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0614] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 4- (dietoximetil)benzaldeído (1,04 g, 5 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 100:1 a 10:1) para dar 2,3-bis(4((dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(4((dietoximetil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (240 mg juntos, rendimento de 21 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z; 562 (M + 1)+ (2,3-bis(4((dietoximetil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5-carboxilato de metila); 576 (M + 1)+ (2,3- bis(4((dietóxi-metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4 -tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila). Exemplo 3 B
[0615] 8,9-Bis(4-(dietoximetilfenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona
[0616] Uma mistura de 2,3-bis-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (240 mg, 0,43 mmol) em monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (5 ml) foi agitado a 40 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar a 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, rendimento de 52 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 544 (M + 1)+. MS (ESI) m/z 381 (M + 1)+ Exemplo 3C
[0617] 4,4-(3-Oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazino-8,9-diil)- dibenzaldeído
[0618] Uma mistura de 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,22 mmol) em ácido clorídrico 3 N (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura foi neutralizada (basificada) com carbonato de potássio até o pH = 8. Ta suspensão resultante foi filtrada para dar 4,4’-(3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazino-8,9-diil)dibenzaldeído (80 mg, rendimento de 97 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 396 (M + 1)+. Exemplo 3D
[0619] 8,9-Bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin - 3(7H)-ona
[0620] Uma mistura de 4,4’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazino- 8,9-diil)dibenzaldeído (80 mg, 0,21 mmol) e solução alcoólico de metilamina a 27 % (94 mg, 0,82 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. A mistura foi depois esfriada até 0 °C. Boroidreto de sódio (24 mg, 0,64 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil- 8,9-diidro-2,H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (29,5 mg, rendimento de 33 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (d, J = 8,8 Hz ,6H), 3,52 - 3,53 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,31 - 4,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,76 - 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 5H), 7,35 - 7,38 (t, J =6,4 Hz, 2H), 7,49 - 7,57 (t, J = 10,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) 426 (M + 1)+. Exemplo 4
[0621] 8,9-Di(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 4 A
[0622] 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0623] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) e nicotinaldeído (268 mg, 2,5 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (93 mg, 4 mmol) em metanol (3 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura foi extinta com a água (5 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 5-carboxilato de metila (60 mg, rendimento de 17 %) e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (4 mg, rendimento de 1 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 360 (M + 1)+ (4-oxo- 2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila), 374 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila). Exemplo 4B
[0624] 8,9-Di(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0625] Uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinotino-5- carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (60 mg, 0,17 mmol) em monoidrato de hidrazina (7 ml) foi aquecida até o refluxo por 4 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (15 mg, rendimento de 68 %) como um sólido amarelo claro, 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,46 - 4,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 3H), 7,32 - 7,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,40 - 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 7,55 (s, 1H) 7,59 - 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 - 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,44 - 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H), LC-MS (ESI) m/z : 342 (M + 1)+. Exemplo 5
[0626] 8,9-Di(piridin-3-il)-8,9-diidro2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 5A
[0627] 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5- carboxilato de etila
[0628] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e nicotinaldeído (535 mg, 5 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo acetato de etila 100:1 a 10:1) para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (480 mg JUNTO, rendimento de 67 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 360 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila)+, 374 (M + 1)+(4-oxo-2,3-di(piridin- 3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila). Exemplo 5 B
[0629] 8,9-Di(piridin-3-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0630] Uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (480 mg, 1,34 mmol) em monoidrato de hidrazina (20 ml) e metanol (5 ml) foi aquecida até o refluxo por 2 horas. A mistura foi depois esfriada até a temperatura ambiente e filtrada para dar 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (320 mg, rendimento de 68 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 4,51 - 4,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 - 4,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 731 - 7,33 H), 7,43 - 7,44 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 8,32 - 8,34 (m, 2H), 8,41 - 8,43 (m, 1H), 8,45 - 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) 342 (M + 1)+. Exemplo 6
[0631] 8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 6 A
[0632] 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0633] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) e nicotinaldeído (268 mg, 2,5 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (93 mg, 4 mmol) em metanol [sódio (93 mg, 4 mmol) em metanol (3 ml)] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura foi extinta com a água (5 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 4-oxo-2,3- di(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (72 mg, rendimento de 20 %) e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (14 mg, rendimento de 3 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 360 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila); 374 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila). Exemplo 6B
[0634] 8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0635] Uma mistura de 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5- carboxilato de metila e 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (68 mg, 0,19 mmol) em monoidrato de hidrazina (7 ml) foi aquecida até o refluxo por 4 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (24 mg, rendimento de 37 %) como um sólido amarelo claro, 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,42 - 5,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 - 5,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,66 (t, J = 6,6 Hz 1H), 7,68 - 7,70 (m, 2H), 7,78 - 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,89 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 2H), 8,66 - 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 - 8,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 342 (M + l)+. Exemplo 7
[0636] 9-Isopropil-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 7
[0637] (E)-4-(Benzilidenoamino)isofurano-1(3H)-ona
[0638] 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), benzaldeído (427 mg, 4 mmol) foram adicionados ao metanol (20 ml) e agitados sob refluxo durante a noite, depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi secado a vácuo. 600 mg de produto bruto (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona foram obtidos que foram usados para a etapa sintética seguinte sem outra purificação. Exemplo 7 B
[0639] 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0640] 4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol), isobutiraldeído (216 mg, 3 mmol), metanolato de sódio (162 mg, 3 mmol) e propionato de etila (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 20:1 a 5:1). 35 mg de 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila sólido foram obtidos. (rendimento: 11 %). LC-MS (ESI) m/z : 308 (M + 1)+. Exemplo 7 C
[0641] 9-Isopropil-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0642] 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila (35 mg, 1 mmol) e monoidrato de hidrazina (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada sob 40 °C por 3 horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada, purificada com HPLC prep. 7 mg de 9-isopropil-8-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona sólido foram obtidos (rendimento : 15 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,82 - 0,83 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,15 - 1,17 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,89 - 1,93 (m, 1H), 2,71 - 2,73 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 7,11 - 7,26 (m, 7H), 7,51 - 7,54 (m, 2H), 12,11 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 306 (M + 1)+. Exemplo 8
[0643] 9-(4-(Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftaiazin- 3(7H)-ona e 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 8 A
[0644] 1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina
[0645] Uma mistura de 4-(dietoximetil)benzaldeído (1,04 g, 5 mmol) e metilamina (27 a 32 % de solução em metanol, 2,3 g, 20 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. A mistura foi esfriada a 0 °C, boroidrato de sódio (0,284 g, 7,5 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre a água (50 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar a 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metil-metanamina bruto (1,1 g) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (ESI) m/z : 224 (M + 1)+. Exemplo 8 B
[0646] 4-(dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzila
[0647] A uma solução agitada de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina (1,1 g, 4,9 mmol) e trietilamina (0,75 g, 7,35 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado carbonocloridrato de benzila (1,0 g, 5,88 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com a água (50 ml x 3), salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 100:1 a 20:1) para dar 4-(dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzila (1,0 g, rendimento de 57 % para duas etapas) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ; 3,82 (s, br 1H), 5,19 (s, 3H), 6,91- 6,95 (m, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 358 (M + 1)+. Exemplo 8 C
[0648] 4-formilbenzil(metil)carbamato de benzila
[0649] A mistura de 4-(dietoximetil)benzil(metil)carbamato de benzila (1,0 g, 2,8 mmol) em ácido clorídrico 3 N (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml x 4). A fase orgânica foi lavada com água e bicarbonato de sódio saturado, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4-formilbenzil(metil)carbamato de benzila (730 mg, 92 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,94 (d, 3H), 4,572 (d, 2H), 5,18 (d, 2H), 7,32 - 7,39 (m, 7H), 7,84 (m, 2H), 10,00 (s 1H); LC-MS (ESI) m/z : 284 (M + 1)+ . Exemplo 8 D
[0650] 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,34- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0651] Uma mistura de 4-formilbenzil(metil)carbamato de benzila (566 mg, 2 mmol) e 4-(benzilidenoamino)isofurano-1-ona (474 mg, 2 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C. por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 3-(4- (((benziloxicarbonil)-(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- carboxilato de metila e 3-(4-(((benziloxicarbonil-)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (220 mg, rendimento de 20 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z; 535 (M + 1)+ e 549 (M + 1)+, Exemplo 8E
[0652] metil(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9- il)benzil)carbamato de benzila
[0653] Uma mistura de 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)-metil)-fenil)-4-oxo- 2-fenil-1,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (220 mg, 0,94 mmol) em monoidrato de hidrazina (50 ml) e metanol (5 ml) foi agitada a 40 °C por 24 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo acetato de etila = 3:1) para dar metil(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro- 2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzil)carbamato de benzila (80 mg, rendimento de 16 %). LC-MS (ESI) m/z : 517 (M + 1)+. Exemplo 8 F
[0654] 9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona e 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0655] Uma mistura de metil(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzil)carbamato de benzila (80 mg, 0,26 mmol), 10 % de Pd/C (20 mg) de metanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução de mistura foi depois filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC prep, 3 mg de 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e 6 mg de 9-(4-((dimetilamino)-metil)fenil)-8-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foram obtidos, rendimento de 9 %. Para 9-(4-(metilamino)metil)-fenil)- 8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,50 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 438 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,15 - 7,17 (m, 2H), 719 - 725 (m 5H), 7,27 - 7,28 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,65 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 383 (M + 1)+. Para 9-(4-((dimetilamino)-metil)fenil)-8-fenil-89- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 7,19 - 7,21 (m, 6H), 7,26 - 7,27 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 397 (M + 1)+. Exemplo 9
[0656] 9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-89-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 9 A
[0657] 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila
[0658] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (474 ml, 2 mmol) e 3-(dietoximetil)benzaldeído (418 mg, 2 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. A solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (148 mg, 8 mmol) em metanol (2 ml)] foi depois adicionada às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 50:1 a 5;1) para dar 3-(3-(dietoximetil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (230 mg, rendimento de 25 %) como um sólido amarelo. Exemplo 9 B
[0659] 9-(3-(Dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0660] 3-(3-(dietoximetilfenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (300 mg, 0,65 mmol) em monoidrato de hidrazina (20 ml) foi agitado a 45 °C 4 horas. A mistura resultante foi filtrada para dar 9-(3-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimento de 33 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1,04 - 108 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 327 - 3,31 (q, 4H), 4,34 - 4,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 4,74 - 4,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 7H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 7,37 - 739 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 442 (M + 1)+. Exemplo 9 C
[0661] 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-1H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)- benzaldeído
[0662] Uma mistura de 9-(3-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,20 mmol) em ácido clorídrico 3 N (12 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. Depois a mistura foi ajustada até o pH = 8 com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila para dar 3-(3-oxo-8-fenil- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeído (66 mg, rendimento de 88 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 368 (M + 1)+. Exemplo 9D
[0663] 9-(3-((Metlilamino)metil)fenil-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0664] Uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzaldeído (66 mg, 0,18 mmol) e a solução alcoólica de metilamina a 27 % (83 mg, 0,72 mmol) em metanol (15 ml.,) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois esfriada até 0 °C e boroidreto de sódio (11 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimento 49 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4) δ; 2,55 (s, 3H), 4,04 - 4,13 (q, 2H), 436 - 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 6,H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 383 (M + 1)+. Exemplo 10
[0665] 8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 10A
[0666] (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0667] 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), 4- (etóxi(metóxi)metil)benzaldeído (1,6 g, 8 mmol) e 1 g de sulfato de magnésio foram adicionados em 40 ml de diclorometano e agitados sob refluxo durante a noite. Depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi secado a vácuo para dar 600 mg de produto bruto de (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran- 1(3H)- ona que sem outra purificação foi usado na etapa seguinte. Exemplo 10 B
[0668] 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila
[0669] (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobeuzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol benzaldeído (616 mg, 3 mmol), metanolato de sódio (414 mg, 7,6 mmol) e propionato de etila (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi depois evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para produzir 120 mg de sólido de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3- fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila (rendimento: 22 %). LC-MS (ESI) m/z : 432 (M + 1)+ Exemplo 10C
[0670] 8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0671] Ao 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila (120 mg, 0,28 mmol) foi adicionada hidrazina monoidratada (20 ml) e a mistura foi agitada sob 40 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada, 89 mg de sólido de 8-(4- (dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foi obtido (rendimento: 78 %). LC-MS (ESI) m/z : 414 (M + 1)+. Exemplo 10D
[0672] 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído
[0673] À 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) foram adicionados 20 ml de ácido clorídrico (3 mol/litro) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada, 59 mg de sólido de 4-(3- oxo-9-fenil- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído foi obtido; rendimento: 73 %. LC-MS (ESI) m/z : 368 (M + 1)+. Exemplo 10 E
[0674] 8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,24-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0675] Ao 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-8- il)benzaldeído (59 mg, 0,16 mmol) foi adicionada metanamina (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois 30 mg de boroidreto e sódio foram adicionados e agitados por mais 2 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e purificada pela HPLC prep, 11,5 mg de 8-(4- ((metilaminometilfenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foi obtida (rendimento: 19 %). 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) δ: 2,66 (s, 3H), 4,33 - 4,35 (d , J = 8 Hz, 1H), 4,83 - 4,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 7,15 - 722 (m, 4H), 7,34 - 7,42 (m, 4H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 383 (M + 1)+ Exemplo 11
[0676] 8,9-Bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 11 A
[0677] 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0678] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 3- (dietoximetil)benzaldeído (0,83 g, 4 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído, com acetato de etila (50 x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(di-etoximetil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (370 mg; rendimento de 33 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 562 (M + 1)+e 576 (M + 1)+. Exemplo 11 B
[0679] 8,9-Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0680] Uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(dietoximetil)- fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (370 mg, 0,59 mmol) em monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (5 ml) foi agitado a 40 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, rendimento de 77 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 544 (M + 1)+. Exemplo 11 C
[0681] 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)di- benzaldeído
[0682] Uma mistura de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) em ácido clorídrico 3 N (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi depois ajustada até o pH 8 com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para dar 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9- tetraidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldeído (160 mg, rendimento de 88 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 396 (M + 1)+. Exemplo 11 D
[0683] 8,9-Bis(3-(metilamino)metil)fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0684] Uma mistura de 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 8,9-diil)dibenzaldeído (100 mg, 0,25 mmol) e a solução alcoólica de metilamina a 27 % (122 mg, 1,07 mmol) em metanol (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. A mistura foi depois esfriada até 0 °C. Boroidreto de sódio (31 mg, 1,00 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)- 8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimento de 19 %) como um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ; 2,62 - 2,63 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 4,12 - 4,13 (d, J = 10,8 Hz, 4H), 4,42 - 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 - 4,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 2H), 7,29 - 7,33 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,57 - 7,60 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H); LC-MS (ES/) m/z : 426 (M + 1)+. Exemplo 12
[0685] 9-(4-(Hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona Exemplo 12 A
[0686] 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 3-(4-(Dietoximetil)fenil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino- 5-carboxilato de etila
[0687] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (474 mg, 2 mmol) e 4-(dietoximetil)benzaldeído (0,40 g, 2,4 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 100:1 a 10:1) para dar 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 3-(4-(dietoximetil)- fenil)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (430 mg, rendimento: 47 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) 460 (M + 1)+ e 474 (M + 1)+. Exemplo 12 B
[0688] 9-(4-(Dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-amido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0689] Uma mistura de 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 3-(4-(dietoximetil-fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (430 mg, 0,94 mmol) em monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (5 ml) foi agitada a 40 °C por 24 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar à 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil- 8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, rendimento: 65 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 442 (M + 1)+. Exemplo 12C
[0690] 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)- benzaldeído
[0691] Uma mistura de 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, 0,61 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 ml,) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi depois ajustada até o pH = 8 com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para dar 4-(3-oxo-8-fenil- 3,7,8,9- tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldeído (140 mg, rendimento: 69 %) como um sólido claro. Exemplo 12D
[0692] 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)- ona
[0693] Uma mistura de 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzaldeído (140 mg, 0,42 mmol) e a solução alcoólica de metilamina a 27 % (194 mg, 1,69 mmol) em metanol (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (48 mg, 1,26 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. TLC (éter de petróleo acetato de etila = 2:1) mostra que a reação foi completa. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 9-(4-(hidroximetil)fenil)- 8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7,H)-ona (20 mg, rendimento: 13 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 4,33 - 435 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,74 - 4,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 6H), 7,27 - 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 370 (M + 1)+. Exemplo 13
[0694] 9-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1- carbonil)fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 13A
[0695] 4-isobutirilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[0696] A uma solução de ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) em diclorometano anidro (130 ml) foram adicionados trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g 75 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. A mistura foi depois esfriada até 0 °C, composto 1 (13,97 g, 75 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (150 ml x 2), ácido cítrico a 10 % (150 ml), salmoura (100 ml) secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4-isobutirilpiperazino- 1-carboxilato de terc-butila (15 g, rendimento: 78 %) como um sólido branco, LC-MS (ESI) m/z : 257 (M + H)+. Exemplo 13B
[0697] 2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1ona
[0698] A uma mistura agitada de 4-isobutirilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (6,8 g, 26,5 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado cloridreto/metanol (30 ml, 3 M)) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para dar 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1ona (5,5 g, rendimento: 100 %) como um sólido branco amarelado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,82 (brs, 1H), 5,19 (s, 3H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 157 (M + 1)+. Exemplo 13 C
[0699] 3-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)benzaldeído
[0700] A uma solução de ácido 3-formilbenzóico (750 mg, 5 mmol) em diclorometano anidro (15 ml) foram adicionados trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Depois da adição a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e 2-metil-1-(piperazin- 1-il)propan-1ona (1,06 g, 5,5 mmol) foi adicionada às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 ml x 2), ácido cítrico a 10 % (50 ml), salmoura (30 ml) secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil) benzaldeído (1,44 g, rendimento: 95 %) como uma goma. LC-MS (ESI) m/z : 289 (M + 1)+. Exemplo 13D
[0701] 3-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(4-isobutilpiperazino-1- carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0702] Uma mistura de 3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)-benzaldeído (288 mg, 1 mmol) e 4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) em propionato de etila (7,5 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar 343-(4-isobutiril-piperazino- 1-carbonil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (110 mg, rendimento de 20 %) e 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (90 mg, rendimento de 12 %) como sólido amarelo claros. LC-MS (ESI) m/z : 540 (M + 1)+ e 722 (M + 1)+ Exemplo 13E.
[0703] 9-(3-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0704] Uma mistura de 3-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-4- oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato metila de (110 mg, 0,20 mmol) em monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-(4- isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (12 mg, rendimento: 11 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 0,96 - 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,68 - 2,95 (m, 2H), 3,28 - 3,55 (m, 7H), 4,19 - 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,54 - 4,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,03 - 7,20 (m, 10H), 7,40 - 7,50 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 522 (M + 1)+. Exemplo 13F
[0705] 8,9-Bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0706] Uma mistura de 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)- fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (90 mg, 0,12 mmol) em monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8,9-bis(3-(4- isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (3,2 mg, rendimento: 4 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 0,95 - 0,97 (q, 12H), 2,80 - 2,88 (m, 2H), 2,98 - 3,08 (m, 3H), 3,33 - 3,53 (m, 13H), 4,23 - 4,26 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,62 - 4,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,02 - 7,46 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z; 704 (M + 1)+. Exemplo 14
[0707] 9-(Piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0708] Uma suspensão de 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol) e óxido de platina (IV) (60 mg) em metanol (20 ml) foi purgada em 20 atm de hidrogênio e agitada a 50 °C por 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimento: 4 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,19 - 1,32 (m, 2H), 1,60 - 1,65 (m, 2H), 1,94 - 1,97 (d, J = 10,0 Hz ,1H), 2,31 - 2,43 (m, 2H), 2,82 - 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,02 - 3,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,29 - 3,32 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 - 7,05 (dd, J1 = 0,8 Hz, 1H) 7,02- 705 (dd, J1 = 0,8 Hz, J2= 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,40 - 7,53 (m, 3H), 8,25 - 8,29 (m, 2H); LC-MS m/z; (ESI) 348 (M + 1)+. Exemplo 15
[0709] 9-(Piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirrido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0710] Uma mistura de 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol), óxido de platina (IV) (60 mg) e ácido clorídrico concentrado (0,3 ml) em metanol (20 ml) foi agitada a 50 °C sob 20 atm de hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (17,6 mg, rendimento: 16 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,25 - 1,39 (m, 1H), 1,40 - 1,52(m, 1H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,75 - 1,84 (m, 1H), 1,89 - 1,98 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 3,09 - 3,21 (m, 2H), 3,34 - 3,37 (dd, J1 = 8 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2 Hz 1H), 7,02 - 7,04 (dd, J1 = 8 Hz, J2= 0,8 Hz, 1H),7,09 - 7,11 (dd, J1 = 4,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2H), 7,41- 7,43 (dd, J1=7,6 Hz, J2= 0,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,30 - 8,32 (dd, J1= 4,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 348 (M + 1)+. Exemplo 16
[0711] 8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 16A
[0712] 1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N,N,-dimetilmetanamina
[0713] Uma mistura de 1-(4-(dietoximetil)benzaldeído 52,08 g, 10 mmol) e dimetilamina (solução aquosa a 33 %, 2,74 g, 20 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. A mistura foi esfriada a 0 °C, boroidreto de sódio (0,57 g, 15 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre a água (50 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N,- dimetilmetanamina (1,8 g) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ESI) m/z : 237 (M + 1)+. Exemplo 16B
[0714] 4-((Dimetilamino)metil)benzaldeído
[0715] A uma solução de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N,-dimetil- metanamina (1,0 g, 4 mmol) em metanol (5 ml), um uma solução de ácido clorídrico em metanol (10 ml) foi adicionada às gotas a 0 °C. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois o metanol foi removido a vácuo para dar 4- ((dimetilamino)-metil)benzaldeído (0,68 g, rendimento de 99 %) como um óleo amarelo claro. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,26 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz 2H), 10 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 164 (M + 1)+. Exemplo 16C
[0716] 2,3-bis((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2,3-Bis(4-((dimetilamino)metil) fenil)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0717] Uma mistura de 4-((dimetilaminolmetil)benzaldeído (539 mg, 3,3 mmol) e 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (223 mg, 1,5 mmol) em propionato de etila (14 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (138 mg, 6 mmol) em metanol (4 ml,] foi depois adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(4- (dimetilamino)-metil)fenil)-4-oxo-1,2,34-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil(fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (165 mg) como um sólido amarelo claro. Exemplo 16D
[0718] 8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0719] Uma mistura de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo- 1,2,34- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(4-((dimetilamino) metil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (165 mg, 0,34 mmol) em monoidrato de hidrazina (12 ml) e metanol (5 ml) foi agitado a 40 °C por 6 horas. A mistura foi filtrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8,9-bis(4-((dimetilamino) metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)- ona (33,7 mg, rendimento: 22 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 2,04 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 3,19 - 3,20 (m, 2H), 3,24 - 3,26 (m, 2H), 4,09 - 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,90 (m 2H), 6,99 - 7,07 (m, 7H), 7,42 - 7,46 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z : 454 (M + 1)+. Exemplo 17
[0720] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4((metil- amino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 17A
[0721] 4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[0722] Uma mistura do composto de piperazino-1-carboxilato de terc- butila (3,725 g, 20 mmol) e carbonato de potássio (5,53 g, 40 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) foi esfriada a 0 °C, cloreto de ciclopropanocarbonila (2,30 g, 22 mmol) foi depois adicionado às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com ácido cítrico a 10 % (50 ml), seguido por bicarbonato de sódio saturado (50 ml), salmoura (100 secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4- (ciclopropanocarbonila)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (3,7 g, rendimento de 73 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0,76 - 0,81 (m, 2H),0,98-1,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,69 - 1,75 (m, 1H), 3,46 - 3,48 (m, 4H), 3,63 - 3,65 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z; 255 (M +1)+. Exemplo 17B
[0723] Cloridreto de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona
[0724] A uma mistura agitada do composto de 4-(ciclopropano- carbonil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (3,7 g, 14,5 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado cloridreto/metanol (15 ml, 3 M)) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para dar o cloridreto de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (2,74 g, rendimento de 100 %) como um sólido branco amarelado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,71 - 0,76 (m, 4H), 1,96 - 2,03 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 4H), 3,69 - 4,08 (m, 4H), 9,58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z; 155 (M + 1)+. Exemplo 17C
[0725] 4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)benzaldeído
[0726] A uma mistura agitada de ácido 4-formilbenzóico (900 mg, 6 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) foram adicionados trietilamina (1,52 mg, 15 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (891 mg, 6,6 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (l,254 g, 6,6 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e cloridreto de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (1,259 g, 6,6 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com ácido cítrico saturado (100 ml x 2), seguido por bicarbonato de sódio saturado (100 ml x 2), salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)benzaldeído (810 mg, rendimento de 80 %) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0,79 - 0,85 (m, 2H), 1,00 - 1,04 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 1H), 3,41 - 3,81 (m, 8H), 7,58 - 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 287 (M + 1)+. Exemplo 17D
[0727] 4-(4-(Dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0728] A uma mistura agitada de 4-(dietoximetil)benzaldeído (3,75 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (300 ml) foi adicionada 4-aminoisobenzofuran- 1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com diclorometano (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar 4-(4- (dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzo- furan-(3H)-ona (4,3 g, rendimento de 84 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 340 (M + 1)+. Exemplo 17E
[0729] 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carcarbonil)fenil)-2-(4-(di- etoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0730] Uma mistura de 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)benzaldeído (859 mg, 3 mmol) e 4-(4-(dietoximetil)- benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etila (40 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (276 mg, 12 mmol) em metanol (8 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)- piperazino-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (500 mg, rendimento de 26 %), LC- MS (ESI) m/z : 640 (M + 1)+. Exemplo 17F
[0731] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietóxi - metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0732] Uma mistura de 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)- 2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5-carboxilato de metila (526 mg, 0,82 mmol) em 85 % monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 9-(4-(4-(ciclopropano-carbonil)-piperazino-1- carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (330 mg, rendimento de 65 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 0,72 - 0,76 (m, 4H), 1,09 - 1,12 (m, 6H), 1,99 (s, 1H), 3,39 - 3,73 (m, 12H), 4,70 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,68 - 7,31 (m, 9H), 7,41 - 7,61 (m, 3H), 12,19 (s, 1H): LC-MS (ESI) m/z; 622 (M + 1)+. Exemplo 17G
[0733] 4-(9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
[0734] Uma mistura de 9-(4-(4-(cicopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)fenil)- 8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7[1)-ona (280 mg, 0,45 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para dar 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil) - fenil)-3-oxo-3,7,8,9-traidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (220 mg, rendimento de 89 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 548 (M + 1)+. Exemplo 17H
[0735] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metil- amino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0736] Uma mistura de 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1- carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9(tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído (80 mg, 0,15 mmol) e a solução alcoólica de metilamina a 27 % (50 mg, 0,44 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (8,3 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)fenil)-8-(4((metilamino)-metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (6,4 mg, rendimento de 7 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,83 - 0,91 (m, 4H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,66 - 2,68 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,35 - 3,79 (m, 8H), 4,11 (s, 2H), 4,42 - 4,44 (d, J = 76 Hz, 1H), 4,88 - 4,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 7,41 - 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 - 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,67 (t, J= 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 563(M + 1)+. Exemplo 18
[0737] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[43,2-de]ftalazin-3(7H)- ona
[0738] Uma mistura de 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1- carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído (80 mg, 0,15 mmol) e a solução de dietilamina a 27 % (62 mg, 0,44 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 mm. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (8,3 mg, 0,22 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar a 9-(4-(4-(ciclopropano- carbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8- (4((dimetilamino)metil)fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4,2 mg, rendimento de 5 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,73 - 0,79 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,69 (s, 6H), 3,47 - 3,72 (m, 8HH), 4,14 (s, 2H), 4,31 - 4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,35 (m, 9H), 7,47 - 7,58 (m, 2H); LC- MS (ESI) m/z : 577 (M + 1)+. Exemplo 19
[0739] 8-(4-(Hidroximetilfenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)- 8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 20
[0740] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil) - fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 19A
[0741] 4-isobutirilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[0742] A uma solução do ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) em diclorometano anidro (130 ml) foram adicionados trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g, 75 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e piperazino-1- carboxilato de terc-butila (13,97 g, 75 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (150 ml x 2), ácido cítrico a 10 % (150 ml), salmoura (100 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4-isobutirilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (15 g, rendimento de 78 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDD13) δ (ppm) : 1,13 - 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,75 - 2,82 (m, 1H), 3,43 - 3,58 (m, 4H): LC-MS (ESI) m/z; 257 (M + 1)+. Exemplo 19B
[0743] 2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1ona
[0744] A uma mistura agitada de 4-isobutirilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (6,8 g, 26,5 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado cloridreto/metano/ (30 m1, 3 M)) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para dar 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan- 1ona (5,5 g, rendimento de 100 %) como um sólido branco amarelado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,99 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,84 - 2,89 (m, 1H), 3,03 - 3,07 (d, 4H), 3,68 - 3,74 (d, 4H), 9,58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 157 (M + 1)+. Exemplo 19C
[0745] 4-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)benzaldeído
[0746] A uma mistura agitada de ácido 4-formilbenzóico (1,5 g, 10 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) foram adicionados trietilamina (2,52 g, 25 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (2,1 g, 11 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1ona (2,12 g, 11 mmol) foi adicionada às porções. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com ácido cítrico saturado (100 ml x 2), seguida pelo bicarbonato de sódio saturado (100 ml x 2), salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 4-(4- isobutirilpiperazino-1-carbonil)- benzaldeído (2 g, rendimento de 70 % ) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,15 (d, 6H), 2,80 (brs, 114), 3,39 - 3,80 (m, 8H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 289 (M + 1)+. Exemplo 19D
[0747] 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirinilpiperazino-carbonil)fenil)-4- oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0748] Uma mistura de 4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)benzaldeído (950 mg, 33 mmol) e (E)-4-(4-(dietoximetil) benzilidenoamino)iso- benzofuran-(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etila (40 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (345 mg, 12 mmol) em metanol (8 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 10:1 a 1:10) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (491 mg, rendimento de 25 %). Exemplo 19E
[0749] 8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)- 8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0750] Uma mistura de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutiril- piperazino-1- carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila (491 mg, 0,77 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 25 °C por durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4- isobutirilpiperazino-1- carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido(4,3,2-de]- ftalazin-3(7H))-ona (365 mg, rendimento de 77 %) como um sólido amarelo. Exemplo 19F
[0751] 4-(9-(4-(4-(Isobutirilpiperazino-carbonil)fenil-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
[0752] Uma mistura de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutiril- piperazino-1- carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (365 mg, 0,59 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para o bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o 4-(9- (4-(4-(isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg rendimento de 28 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,11 - 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,95 - 3,14 (brs, H), 3,38 - 3,80 (m, 8H), 4,37 - 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,75 - 4,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 9H), 7,57 - 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H); LC-MS (ES/) m/z : 550 (M + H)+. Exemplos 19G & 20
[0753] 8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobuburitilrilpiperazino-1-carbonil)- fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona & 8-(4-((dimetil- amino)metilfenil)-9- (4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)-fenil)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0754] Uma mistura do composto 7 (50 mg, 0,09 mmol) e solução aquosa de metilamina a 33 % (25 mg, 0,18 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (5 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. TLC (éter de petróleo / acetato de etila = 2:1) mostra que a reação foi completa. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4- isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimento de 9 %) e 8-(4-(hidroximetil)- fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (16 mg, rendimento de 36 %) como sólidos amarelos claros. 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-((4-iso- butirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona: H-MRN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) :1,10 - 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,80 (s, 6H), 2,96 - 3,00 (brs, 1H), 3,33 - 3,70 (m, 8H), 4,12 (s, 2H), 4,43 - 4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,89 - 4,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 4H), 7,42 - 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z; 579 (M + 1)+.
[0755] 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)- 8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,10 - 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,95 (brs, 1H), 3,33 - 3,81 (m, 8H), 4,39 - 4,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,77 - 4,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 9H), 7,55 - 7,57 (dd, J1= 8,0 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 552 (M + 1)+. Exemplo 21
[0756] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 21 A
[0757] (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0758] A uma mistura agitada de benzaldeído (1,91 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) foi adicionada 4- aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com diclorometano (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,38 g, rendimento de 95 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5,41 (s, 2H), 7,36 - 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 4H), 7,77 - 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H) LC-MS (ESI) m/z : 238 (M + 1)+. Exemplo 21B
[0759] 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2- fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0760] Uma mistura do composto de 4-(4-(ciclopropano- carbonil)- piperazino-1- carbonil)benzaldeído (429 mg, 1,5 mmol) e (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran- 1(3H)-ona (355,5 mg, 1,5 mmol) em propionato de etila (12 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (138 mg, 6 mmol) em metanol (12 m)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 10:1 a 1;10) para dar 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)-fenil)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (90 mg, rendimento 11 %). LC- MS (ESI) m/z : 538 (M + 1)+. Exemplo 21 C
[0761] 9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona-3(7H)-ona
[0762] Uma mistura de 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)- 4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (90 mg, 0,16 mmol) em 85 % monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimento de 22 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,86 - 0,94 (m, 4H), 2,00 (s, 1H), 3,33 - 3,82 (m, 8H), 4,41 - 4,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 - 4,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 6H), 7,30 - 7,35 (m, 4H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,65 - 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 4H); LC- MS (ESI) m/z : 520 (M + 1)+. Exemplo 22
[0763] 9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 22 A
[0764] 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2- fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0765] Uma mistura de 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)benzaldeído (286 mg, 1 mmol) e (E)-4-(benzilidenoamino)- isobenzofuran- 1(3H))-ona (23 7 mg, 1 mmol) em propionato de etila (7,5 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (64 mg, rendimento de 12 %). LC-MS (ESI) m/z; 538 (M + 1)+ Exemplo 22 B
[0766] 9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonilfenil)-8-fenil-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-](7H)-ona
[0767] Uma mistura de 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)fenil)- 4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (64 mg, 0,12 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimento de 13 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,73 - 0,81 (m, 4H), 1,18 - 119 (m, 1H), 3,20 - 3,71 (m, 8H), 4,23 - 4,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,59 - 4,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,26 (m, 10H), 7,45 - 7,54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 520 (M + 1)+. Exemplo 23
[0768] 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0769] Uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzaldeído (45 mg, 0,12 mmol) e solução de dimetilamina a 33 % (50,2 mg, 0,366 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C, boroidreto de sódio (6,95 mg, 0,184 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-((dimetil- amino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimento de 44 %) como um sólido amarelo claro, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,59 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,11 - 4,27 (q, 2H), 4,31 - 4,34 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H). 7,17 - 7,30 (m, 9H), 7,33 - 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z; 396 (M + 1)+. Exemplo 24
[0770] 8-(3-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 24 A
[0771] (E)-4-(3-(Dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0772] A uma mistura agitada de 3-(dietoximetil)benzaldeído (3,75 g, 18 mmol) e sulfato de sódio anidro (21,3 g, 150 mmol) em diclorometano anidro (300 ml) foi adicionado 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com diclorometano (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4-(3- (dietoximetil)benzilidenoamino)- isofurano-1(3H)-ona (3,1 g, rendimento de 61 %) como um Sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 340 (M + 1)+. Exemplo 24 B
[0773] 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino- 5-carboxilato de etila 3(7R)-ona
[0774] Uma mistura de (E)-4-(3-(dietoximetil)benzilideno-amino)iso- benzofuran- 1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol) e benzaldeído (212 mg, 2,2 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (183 mg, 8 mmol) em metanol (10 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar uma mistura de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxato de metila e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino- 5-carboxilato de etila (160 mg, rendimento de 17 %). Exemplo 24 C
[0775] 8-(3-(Dietoxietil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0776] Uma mistura de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (160 mg, 0,36 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar a 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 3(7H)-ona (90 mg, rendimento de 58 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z : 442 (M + 1)+. Exemplo 24 D
[0777] 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído
[0778] Uma mistura de 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,21 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para dar 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9- tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (40 mg, rendimento de 50 %) como um sólido amarelo claro, 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 (brs, 1H) 7,01 - 7,03 (m, 2H), 7,08 - 7,10 (m, 1H), 7,21 - 7,24 (m, 3H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,61 - 7,65 (m, 1H) 7,74 - 7,75 (m, 2H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 9,59 (brs, 1 H), 9,92 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 368 (M - 1)+. Exemplo 24 E
[0779] 8-(3-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0780] Uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (40 mg, 0,11 mmol) e a solução alcoólica de metilamina a 27 % (28 mg, 0,23 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (7 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8-(3-((metilamino)metilfenil)-9- fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimento de 10 %) como um sólido amarelo claro, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,44 (s, 6H), 3,99 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,98 - 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 4H), 7,21 - 7,23 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,46 - 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 383 (M + 1)+. Exemplo 25
[0781] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 25 A
[0782] 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila
[0783] A uma solução de (E)-4-(4-(dimetoximetil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol) e benzaldeído (616 mg, 3 mmol) em propionato de etila (20 ml), metanolato de sódio (414 mg, 7,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para obter um sólido branco de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de metila (120 mg, rendimento de 22 %). LC-MS (ESI) m/z : 432 (M + l)+. Exemplo 25 B
[0784] 8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0785] 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila (120 mg, 0,28 mmol) e 85 % monoidrato de hidrazina (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada sob 40 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada para dar 8-(4- (dimetoximetil)- fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, rendimento de 78 %). LC-MS (ESI) m/z : 414 (M + 1)+. Exemplo 25 C
[0786] 4-(3-oxo-9-ferlil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído
[0787] 8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) e 20 ml de ácido clorídrico 3 N foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi neutralizada com carbonato de potássio e depois filtrada para dar 4-(3-oxo-9-fenil- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (59, rendimento de 73 %). LC-MS (ES) m/z : 368 (M + 1)+ Exemplo 25 D
[0788] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0789] 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8- il)benzaldeído (59 mg, 0,16 mmol) e dimetilamina (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois 20 mg de boroidreto de sódio foram adicionados e agitados por mais 2 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e purificada pela HPLC prep para dar 8-(4-((d metilamino)metil)fenil)-9- fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimento de 32 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,18 (s, 6H), 4,28 - 4,10 (d, J = 8 Hz, 1H). 4,72 - 4,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 6H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z : 397 (M + 1)+. Exemplo 26 & 27
[0790] 8-(4-(Morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0791] e
[0792] 8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0793] 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8- il)benzaldeído (59 mg, 0,16 mmol) e morfolina (42 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois 20 mg de boroidreto de sódio foram adicionados e agitados por mais 2 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e purificada pela HPLC prep para dar 8-(4-(morfolinometil)fenil)- 9-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimento de 11 %) e 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona (7 mg, rendimento de 12 %). 8-(4-(morfolinometil)- fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,31 (s. 4H), 336 (s, 4H), 3,61 - 3,63 (m, 4H), 4,15 - 4,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 - 4,61 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,94 - 7,19 (m, 10H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,68 - 7,70 (m, 1H), 7,63 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 439 (M + 1)+. 8-(4-(hidroximetil)fenil)- 9-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,21 - 4,25 (m, 1H), 4,63 - 4,70 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 3H), 7,11 - 7,26 (m, 7H), 758 - 762 (m 1H), 7,75 - 7,77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 370 (M + 1)+. Exemplos 28 & 29
[0794] 9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[43,2-de]ftalazin-3(7H)- ona e 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)-piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 28 A
[0795] 3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil) benzaldeído
[0796] A uma mistura agitada de ácido 3-formilbenzóico (450 mg, 3 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foram adicionados trietilamina (758 mg, 7,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (466 mg, 3,45 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilamino propil) carbodiimida (629 mg, 3,45 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e cloridreto de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (629 mg, 3,3 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com o ácido cítrico saturado (100 ml x 2), seguida por bicarbonato de sódio saturado (100 ml x 2), salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil) benzaldeído (810 mg, rendimento de 94 % ) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0,79 - 0,85 (m, 2H), 00 - 1,04 (m, 2H), 1,73 - 1,76 (m, 1H), 3,47 - 3,77 (m, 8H), 7,62 - 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,98 (m, 2H), 10,1 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 287 (M + 1)+. Exemplo 28 B
[0797] 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietóxi- metil)fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0798] Uma mistura de 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil) benzaldeído (940 mg, 3,3 mmol) e (E)-4-(4-(dietoximetil)- benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) em propionato de etila (40 ml,) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (345 mg, 15 mmol) em metanol (8 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo/ acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)-fenil)4- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5-carboxilato de metila (425 mg, rendimento de 22 %), Exemplo 28 C
[0799] 9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-dietóxi- metilfenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0800] Uma mistura de 3-[3-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1-carbonil)fenil)- 2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5- de metila (425 mg, 0,67 mmol) em 85 % monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar a 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)- piperazino-1- carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (290 mg, rendimento de 70 %) como um sólido amarelo. Exemplo 28 D
[0801] 4-(9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído
[0802] Uma mistura de 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1- carbonil)fenil)- 8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona (290 mg, 0,48 mmol) em ácido clorídrico 3 N (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada para o bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (20 mg, rendimento de 8 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,83 - 0,91 (m, 4H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 3,18 - 3,23 (m, 1H), 3,46 - 3,82 (m, 7H), 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 7H), 7,52 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, 1H), 9,94 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 548 (M + 1)+. Exemplos 28E & 29 E
[0803] 9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona e 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)- 8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0804] Uma mistura de 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1- carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8- il)benzaldeído (20 mg, 0,04 mmol) e solução aquosa de dimetilamina a 33 % (10 mg, 0,07 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (2 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila / metanol (10/1;) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o composto 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetil- amino)metil)fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimento de 19 %) e 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)-piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona (2 mg, rendimento de 9 %) como sólido amarelo claros. 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,83 - 0,91 (m, 4H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,18 - 3,23 (m, 1H), 3,35 - 3,79 (m, 7H), 4,26 (s, 2H), 4,40 (d, J = 7,6 Hz, 110, 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 4H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 4H), 7,58 - 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 577 (M + 1)+. 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)-piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidróxi-metilfenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,83 - 0,91 (m, 4H), 1,94 - 2,01 (m, 1H), 3,11 - 3,14 (m, 1H), 3,35 - 3,79 (m, 7H), 4,37 - 4,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 7H), 7,34 - 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); LC-MS (ESI) m/z; 550 (M + 1)+. Exemplo 30
[0805] 9-(4-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)- fenil)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(717)-ona
[0806] Uma mistura de 4-(9-(4-(4-isobutilpiperazino-1-carbonil)-fenil)-3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (40 mg, 0,07 mmol) e solução aquosa de dimetilamina a 33 % (17 mg, 0,14 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (4 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep, para dar o composto 9-(4-(4-isobutiril- piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((metilamino)metil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimento 49 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,10 - 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (brs, 1H), 3,33 - 3,70 (m, 8H), 4,12 (s, 2H), 4,43 - 4,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 4H), 7,42 - 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 579 (M + 1)+. Exemplo 31
[0807] 9-(3-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di- hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 31 A
[0808] 3-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)benzaldeído
[0809] A uma solução de ácido 3-formilbenzóico (750 mg, 5 mmol) em diclorometano anidro (15 ml) foram adicionados trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguidos por cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetil)amino propil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 mins. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e cloridreto de 2-metil- 1-(piperazin-1-il)propan-1ona (1,06 g, 5,5 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 ml x 2), ácido cítrico a 10 % (50 ml), salmoura (30 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 3-(4-isobutirilpiperazino-1- carbonil)benzaldeído (1,44 g, rendimento de 95 %) como uma goma, 1H-RMN (400 MHz CDCl3) δ (ppm) : 1,13 - 1,14 (d, J = 6,8 Hz 6H), 2,80 (s, H), 346 - 3,80 (m, 8H), 7,62 - 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,96 - 7,99 (dd, J = 7,6 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 289 (M + 1)+. Exemplo 31 B
[0810] (E)-4-(Piridin-4-ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0811] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (894 mg, 6 mmol), isonicotinaldeído (2,568 g, 24 mmol) e sulfato de sódio anidro (3,6 g) em etanol anidro (70 ml) foi aquecida até o refluxo for dois dias. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4-(piridin-4- ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,1 g, rendimento de 77 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 544 (s, 1H), 7,40 - 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,84 - 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,81 - 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), LC-MS (ESI) m/z; 239 (M + 1)+. Exemplo 31 C
[0812] 3-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0813] Uma mistura de 3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)- benzaldeído (288 mg, 1 mmol) e (E)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino)-iso- benzofuran-1(3H)-ona (238 mg, 1 mmol) em propionato de etila (7,5 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (7,5 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 10:1 a 1:10) para dar 3- (3-(4-isobutiril-piperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila (140 mg, rendimento de 26 %). LC-MS (ESI) m/z : 541(M + 1)+. Exemplo 31D
[0814] 9-(3-(4-Isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0815] Uma mistura de 3-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)-fenil)-4-oxo-2- (piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (140 mg, 0,26 mmol) em 85 % monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o composto 9-(3-(4-isobutirinilpipemzino-1- carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (11 mg, rendimento 8 % como um sólido branco, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,11 - 1,13 (m, 6H), 2,95 - 2,98 (m, 1H), 3,26 - 3,68 (m, 8H), 4,40 - 4,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 4H), 7,36 - 7,39 (m, 3H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 8,41 - 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H): LC-MS (ESI) m/z : 523 (M + 1)+.
[0816] Seguindo a estratégia sintética esboçada no Esquema Sintético I e no Esquema Sintético II e procedimento experimental apropriado como descrito nos Exemplos 2 a Exemplo 31 e usando 2 aldeídos diferentes e 4-aminoisobenzofuran- 1(3H)-ona 1 apropriados. Os seguintes compostos são fabricados. Exemplo 32
[0817] 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 33
[0818] 9-(3-((Amino))metil(fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 34
[0819] 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 35
[0820] 9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-89-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 36
[0821] 9-(4-(Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 37
[0822] 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 38
[0823] 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-(7H)-ona Exemplo 39
[0824] 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 40
[0825] 9-(4-(Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 41
[0826] 9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazini-3(7H)-ona Exemplo 42
[0827] 9-(3-((Dimetilamina)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 43
[0828] 9-(3-((Metilaminometil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 44
[0829] 9-(3-Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 45
[0830] 9-(4-(Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 46
[0831] 9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 47
[0832] 9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 48
[0833] 9-Fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 49
[0834] 9-Fenil-8-(piridin-4-il)-89-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 50
[0835] 5-Fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona Exemplo 51
[0836] 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 52
[0837] 5-Fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 53
[0838] 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 54
[0839] 5-Fluoro-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 55
[0840] 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil-5-fluoro-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 56
[0841] 5-Fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 57
[0842] 9-((34(Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 58
[0843] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 59
[0844] 5-Fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 60
[0845] 5-Fluoro-8-(4-((metilamioeil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazinona Exemplo 61
[0846] 7-Metil-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0847] Uma solução de 8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)- ona (1,04 mmol) em metanol (20 ml) é tratada com formaldeído (37 % em peso em água, 270 μl, 3,61 mmol) na temperatura ambiente durante a noite. Cianoboroidreto de sódio (228 mg, 3,61 mmol) é adicionado e a solução é agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético e água e é purificado pela HPLC dando a 7-metil-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona em bom rendimento. Exemplo 62
[0848] 7-Etil-8,9-difenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0849] Seguindo as condições experimentais resumidas no Exemplo 61, substituindo o formaldeído com acetaldeído. O composto do título 7-etil-8,9-difenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona é fabricado. Exemplo 63
[0850] 5-Fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftafazin-3(7H)-ona Exemplo 63 a
[0851] 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila
[0852] A uma solução de H2SO4 conc. (700 ml) foi adicionado às porções ácido 5- fluoro-2-metilbenzóico (80 g, 520 mmol) a ~5 - 0 °C. Depois uma mistura de HNO3 conc. (60,4 g, 624 mmol) em H2SO4 conc. (60 ml) foi adicionada às gotas a -5 a 0 °C em um período de cerca de 1,5 hora. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. A TLC (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi vertida em gelo moído com agitação vigorosa e o precipitado foi coletado pela filtração. O precipitado foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado em Na2SO4 anidro, concentrado para dar o ácido 5-fluoro-2- metil-3-nitrobenzóico bruto (54 g). Uma solução deste ácido 5-fluoro-2-metil-3- nitrobenzóico bruto (54 g) em metanol seco (500 ml) foi esfriada a 0 °C, SOCl2 (64,52 g, 542,3 mmol) foi adicionado às gotas. Depois da adição, a mistura foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A TLC (éter de petróleo/ EtOAc-1:1) mostrou que a reação foi completada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc = 50:1) para dar 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (28 g, rendimento de 25 % para duas etapas) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,60 - 7,63 (dd, 1H), 7,74 - 7,77 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 214 (M + 1)+, 216 (M + 3)+. Exemplo 63 B
[0853] 6-Fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
[0854] Uma mistura de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (28 g 130,5 mmol), NBS (27,8 156,6 mmol) e BPO (3,13 g, 13,1 mmol) em CCl4 (400 ml) foi aquecida até o refluxo durante a noite. A TLC (éter de petróleo EtOAc-15:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A água (200 ml) foi adicionada e CCl4 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas para dar o 2-(bromometil)-5-fluoro-2-metil-3- nitrobenzoato de metila bruto (36 g, rendimento de 94 %) como um óleo marrom. Uma mistura de 2-(bromometil)-5-f1uoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (36 g, 123 mmol) em 1,4-dioxano (250 ml) e a água (62,5 ml) foram aquecidos até o refluxo por 4 dias. A TLC (éter de petróleo/ EtOAc 15:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. O dioxano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (300 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc = 5:1) para dar 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)- ona (19,2 g, rendimento de 79 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5,74 (s, 2H), 7,97 - 7,98 (dd, 1H), 8,24 - 8,27 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 198 (M +1)+. Exemplo 63 C
[0855] 4-Amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
[0856] Uma suspensão de 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (9,6 g, 48,7 mmol) e Pd/C (10 %, 1 g) em EtOAc (300 ml) foi agitada a 25 °C sob 1 atmosfera de hidrogênio por 12 horas. A TLC (éter de petróleo/ EtOAc - 2:1) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com EtOAc (100 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (7,5 g, rendimento de 92 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3,85 (br s, 2H), 5,14 - 5,15 (d, 2H), 6,62 - 6,65 (dd, 1H), 6,98 - 7,00 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 168 (M + 1)+. Exemplo 63 D
[0857] (E)-4-(Benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
[0858] A uma mistura agitada de benzaldeído (4,125 g, 29,9 mmol) e sulfato de magnésio anidro (36 g, 299 mmol) em acetonitrila anidra (200 ml) foi adicionada 4- amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 29,9 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4- (benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimento: 66 %). 1H- MRN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5,40 (s, 2): 7,11 - 7,14 (dd, 1H), 7,44 - 7,46 (dd, 2H), 7,53 - 7,59 (m, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 2H), 8,54 (s, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 256 (M + 1)+. Exemplo 63 E
[0859] 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[0860] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzo- furan-1(3H)- ona (2 g, 7,8 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,949 g, 8,63 mmol) em propionato de etila (50 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (722 mg, 31,37 mmol) em etanol (30 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar o 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (141 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,18 - 1,22 (t, 3H), 131 (s, 3H), 4,17 - 4,21 (q, 2H), 4,621 - 4,65 (d, 2H), 5,17 - 5,20 (d, 1H), 6,48 - 6,51 (dd, 1H), 6,70 - 6,73 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 3H), 7,42 - 7,44 (t. 2H), 7,76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 394 (M+ 1)+. Exemplo 63 F
[0861] 5-Fuoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(74)-ona
[0862] Uma mistura de 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (141 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 45 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar 5-fluoro-9-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona (11 mg, rendimento: 9 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,34 (s, 3H), 4,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88 - 7,02 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,28 - 7,29 (m, 3H), 7,34 - 7,36 (m, 2H); 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: -105,70 (s); LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+. Exemplo 64
[0863] 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 64 A
[0864] (E)-6-Fluoro-4-(4-fluoro benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[0865] 4-amino-6-fluoroisofurano-1(3H)-ona (1,5 g, 8,98 mmol), 4- fluorobenzaldeído (1,67 g, 13,47 mmol) e 12,75 g de MgSO4 foram adicionados em 40 ml de DCM e agitados sob refluxo durante a noite. Depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduos foi secado a vácuo. 850 mg de (E)-6-fluoro-4-(4- fluorobenzilideno amino)-isofurano-1(3H)-ona foram obtidos. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5,37 (s, 2), 7,09 - 7,12 (dd, 1H), 7,19 - 7,23 (t, 2H), 7,43 - 7,45 (dd, 1H), 7,92 - 7,95 (m, 2H), 8,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 274 (M + 1)+. Exemplo 64 B
[0866] 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolio-5-carboxilato de metila
[0867] (E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (850 mg, 3,13 mmol), 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (342 mg 3,13 mmol), metanolato de sódio (851 mg, 12,52 mmol) e propionato de etila (50 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com EtOAc (4 x 100 ml) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: EtOAc 20:1 a 5:1). 20 mg de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5-carboxilato de metila foram obtidos. LC-MS (ESI) m/z : 412 (M + 1)+. Exemplo 64 C
[0868] 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(metil-H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0869] 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolio-5-carboxilato de metila (20 mg, 0,048 mmol) e hidrazina (3 ml) foram adicionados a MeOH: (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 5 ml e depois filtrada; 5,6 mg de 5- fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-inlidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foram obtidos, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,35 (s. 3H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 7,17 - 7,20 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H). LC-MS (PSI) m/z : 380 (M + 1)+. Exemplo 65
[0870] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1-li-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 65 A
[0871] 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0872] Uma mistura de (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)- isobenzofuran- 1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol), 1-metil-1H-imidazol-2- carbaldeído (242 mg, 2,2 mmol), etanolato de sódio (544 mg, 8,0 mmol) e propionato de etila (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1,5:1) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil) -3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila como sólido (50 mg, rendimento de 5 %). LC-MS (ESI) m/z : 478 (M + 1)+. Exemplo 65 B
[0873] 8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirrol[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0874] Uma mistura de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (490 mg, 1,03 mmol), metanol (20 ml) e monoidrato de hidrazina (2 ml) foi sagitada sob 25 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada, 250 mg de 8- (4-(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona como um sólido foram obtidos, rendimento de 55 %. LC-MS (ESI) m/z : 446 (M + 1)+. Exemplo 65 C
[0875] 4-(9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído
[0876] Uma mistura de 8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9(1-metil-1H- imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (50 mg, 0,11 mmol) e 2 ml de ácido clorídrico (3 N) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada por K2CO3 até o pH = 7 e depois filtrada, 29 mg de 4-(9-(1-metil-1H- imidazol-2-il)- 3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído foram obtidos, rendimento de 70 %. LC-MS (ESI) m/z : 372 (N + 1)+. Exemplo 65 D
[0877] 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0878] Uma mistura de 4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9- tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 μl) e solução alcoólica de dimetilamina a 27 % (2,5 ml, 15 mmol) em acetonitrila (7 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. NaBH3CN (36 mg, 0,67 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)- ona (30 mg, rendimento de 34 %) como um sólido branco. 1H-RMN: (400 MHz. DMSO-d6) δ (ppm) : 2,11 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 401 (M + 1)+. Exemplo 66
[0879] 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 66 A
[0880] 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0881] Uma mistura de 1H-imidazol-5-carbaldeído (800 mg, 8,3 mmol), 2- iodopropano (1,7 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (1,4 g) em DMF (30 ml) foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, concentradas para dar 1-isopropil-1H- imidazol- 5-carbaldeído (1,1 g), LC-MS (ESI) m/z : 139 (M = 1)+. Este composto (1,1 g, 8,0 mmol) e (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g ,7,2 mmol) foram adicionados em propionato de etila (50 ml) depois etóxido de sódio foi adicionado sob 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 4). A camada orgânica secada em sulfato de sódio anidro, purificada pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 10:1 a 1:1) para dar 3-(1-isopropil-1H- imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (770 mg, rendimento de 30 %), LC-MS (ESI) m/z : 404 (M + 1)+. Exemplo 66 B
[0882] 9-(1-isopropil-H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0883] Uma suspensão de 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila 770 mg, 19 mmol) e monoidrato de hidrazina (6 ml 85 %) foi adicionada em metanol (10 ml) e agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido branco foi lavado com metanol e secado para dar 9-(1- isopropil-1H- imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]fatalazin-3(7H)-ona (90 mg, rendimento de 13 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) : 0,82 - 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 127-1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 - 3,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 - 7,18 (s, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 3H), 7,55 - 7,59 (m 1H); LC-MS (ESI) m/z : 372 (M + 1)+. Exemplo 67
[0884] 9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 67 A
[0885] 1-Benzil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído
[0886] A uma solução de 4-metil-1H-imidazol (1 g, 5,8 mmol) em 6 ml. O THF esfriado até -50 °C foi adicionado a n-BuLi (2,9 ml, 625 mmol). A mistura foi agitada a -50 ~ -40 °C por 2 horas. Depois de esfriada até -78 °C e adicionada em DMF (0,87 ml) às gotas. Depois da adição o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente 30 min. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada; o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna para obter 1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2- carbaldeído (450 mg, rendimento de 38 %). LC-MS (ESI) m/z : 201(M + 1)+. Exemplo 67 B
[0887] 3-(1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de metila
[0888] Uma mistura de 1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (450 mg, 2,25 mmol), (E)-4-(benzilidenoamino)-isobenzofuran-1(3H)- ona (640 mg, 2,7 mmol), metanolato de sódio (207 mg, 9 mmol) e propionato de etila (25 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (4 x 100 ml) e concentrada para dar 3-(1- benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenila,2,3,4-tetraidroquinolino- 5- carboxilato de metila (250 mg, rendimento de 25 %). LE-MS (ESI) m/z : 438 (M + 1)+. Exemplo 67 C
[0889] 9-(1-Benzil-4-metil-16-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2/9-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0890] Uma mistura de 3-(1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (250 mg, 0,57 mmol) e monoidrato de hidrazina (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 15 ml e depois filtrada; o filtrado foi concentrado para dar 9-(1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-]-3(7H)-ona como um sólido branco (40 mg, rendimento de 16 %). LC-MS (ESI) m/z : 434 (M + 1)+. Exemplo 67 D)
[0891] 9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0892] Uma mistura de 9-(1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil- 8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (40 mg, 0,09 mmol) e catalisador de hidróxido de paládio em carbono (40 mg, 20 % em peso) em metanol anidro (5 ml) foi purgada com hidrogênio (1 bar) na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC pre para dar 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (27 mg, rendimento de 87 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm); 2,22 (dd, 3H), 4,77 - 4,86 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 t, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 344 (M + 1)+. Exemplo 68
[0893] 8-Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[:4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 68 A
[0894] 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0895] Uma mistura de tiazol-5-carbaldeído (500 mg, 4 mmol), (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (960 mg, 4 mmol), metanolato de sódio (375 mg, 16,1 mmol) e propionato de etila (30 ml) foram agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (4 x 100 ml) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila (110 mg, :rendimento de 7 %). LC-MS (ESI) m/z : 379 (M + 1)+. Exemplo 68 B
[0896] 8-Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0897] 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila (110 mg, 0,29 mmol) e monoidrato de hidrazina (2 ml) foram adicionados ao metanol (10 ml e a mistura foi agitada na temperatura por 4 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada; o filtrado foi concentrado para dar 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (13 mg, rendimento de 13 %) como um sólido branco 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 4,67 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 7,10 - 7,19 (m, 4H), 7,24 (t, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 8,76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 347 (M + 1)+. Exemplo 69
[0898] 9-(Furan-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 69 A
[0899] 3-(Furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0900] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (948 mg, 4 mmol) e furan-3-carbaldeído (422 mg, 4,4 mmol) em propionato de etila (30 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etanóxido de sódio em etanol [sódio (368 mg, 16 mmol) em etanol (20 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:1) para dar 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila (80 mg, rendimento: 5 %). LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+. Exemplo 69 B
[0901] 9-(Furan-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0902] Uma mistura de 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro-
[0903] quinolino-5-carboxilato de etila (80 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 45 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (5 mg, rendimento de 7 %). 1H-RMN, (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 4,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,0 Hz, H), 6,26 (s, 1H), 7,07 - 7,21 (m, 7H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,5l (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 330 (M + 1)+. Exemplo 70
[0904] 8-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0905] A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,54 mmol) dicloro-metano (30 ml) foi adicionado ácido acético (1 ml) seguido pela adição de 1-etilpiperazino (121 mg, 1,63 mmol). Depois da adição a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. NaBH (OAc); (173 mg, 0,81 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 12 horas, diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8-(4((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[:4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (135 mg, rendimento 47 %) como sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,22 (t, 3H). 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,74 - 3,11 (m, 8H), 4,01 - 4,10 (m, 3H), 433 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 7,13 - 731 (m, 10H), 7,37 (d. 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 t,3H); LC-MS (ESI) m/z : 452 (M + 1)+. Exemplo 71
[0906] 9-Fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0907] Uma solução de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,54 mmol) em dicloro- metano (30 ml) foi adicionado ácido acético (196 mg, 3,24 mmol) e piperazino-1-carboxilato de terc-butila (304 mg, 1,63 mmol) na temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois NaBH (OAc)3, (173 mg, 0,81 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C, agitado por um dia. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante para obter um solução. À solução obtida (concentrada a cerca de 50 ml) foi adicionado HCl concentrado (10 ml) na temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila por três vezes. A fase aquosa foi concentrada para dar 9-fenil-8-(4-(piperazin-1- ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (127 mg, rendimento 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,47 (br s, 7H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,41 (br s, 2H), 7,19 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 9,87 (br s. 2H), 12,20 (s. 1H); LC-MS (ESI) m/z : 438 (M + 1)+. Exemplo 72
[0908] 8-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 72 A
[0909] (E)-4-((1-Metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino)benzofuran-1(3H)-ona
[0910] A uma mistura agitada de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaideído (2,5 g, 23 mina]) e sulfato de sódio anidro (26,9 g, 190 mmol) em diclorometano anidro (500 ml) foi adicionada 4-aminoisobenzofuran- 1(3H)-ona (2,8 g, 19 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com diclorometano (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4-((1- metil-1H-imidazol-2-il)metileno- amino)benzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimento de 98 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 242 (M + 1) +. Exemplo 72 B
[0911] 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4- tetrahidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0912] Uma mistura de (E)-44-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metileno- amino)benzofuran-1(3H)-ona (241 mg, 1 mmol) e benzaldeído (116 mg, 1,1 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em metanol (5 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar um produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar uma mistura de 2-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (87 mg, rendimento: 24 %). LC-MS (ESI)m/z : 362 (M + 1)+, 376 (M + 1)+. Exemplo 72 C
[0913] 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0914] Uma mistura de 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila e 2-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (87 mg, em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e acetato de metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (34 mg, rendimento 42 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, (CD3OD) δ (ppm) : 3,41 (s, 3H), 4,49 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 3H), 740 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H); LC- MS (ESI) m/z : 344 (M + 1)+. Exemplo 73
[0915] 9-(metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 73 A
[0916] 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0917] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (500 mg, 2,1 mmol) e carbaldeído (255 mg, 2,3 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (194 mg, 8,4 mmol) em etanol (10 mmol)] foi adicionada às gotas. depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente for 2,5 horas. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e filtrado; a torta foi lavada com água depois acetato de etila para obter 3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino- 5-carboxilato de metila como um sólido amarelo. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C (140 mg, rendimento de 18 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,18 - 1 21 (t, H =7,2 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,16 - 4,19 (m, 2H), 4,56 - 4,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,14 - 5,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,54 - 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,98 - 6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 3H), 7,34 - 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 376 (M + 1)+. Exemplo 73 B
[0918] 9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0919] Uma mistura de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (140 mg) em 85 % monoidrato de hidrazina (3 ml) e metanol (5 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com a água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para obter 9-(1-metil-1 H- imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (95 mg, rendimento de 74 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,40 (s, 3H), 4,64 - 4,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15 - 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 3H), 7,38 (s, 3H), 7,55 - 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESL) m/z : 344 (M + H+. Exemplo 74
[0920] 8,9-Bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7I1)-ona Exemplo 74 A
[0921] 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0922] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 1- metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (440 mg, 4 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 5:1 a 1, acetato de etila: metano 4 = 50: 1 a 25:1, hidrato e amônia 1 ml) para dar 2,3-bis(1-metil-1H-imidazo)-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (120 mg, rendimento de 16 %), LC-MS (ESI) m/z : 380 (M + 1)+. Exemplo 74 B
[0923] 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0924] Uma mistura de 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolina5-carboxilato de etila (120 mg) em 85 % monoidrato de hidrazina (2 ml) e metanol (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas. O solvente foi evaporado e o metanol (1 ml) foi adicionado, a torta foi filtrada e lavada pelo metanol (2 ml) para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para obter 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (45 mg, rendimento 41 %), 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,46 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,78 - 4,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,76 - 6,79 (m, 3H), 6,99 - 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 348 (M + 1)+. Exemplo 75
[0925] 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 75 A
[0926] 9-(1-Benzil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0927] 3-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila (3,7 g, 8,46 mmol) em monoidrato de hidrazina (25 ml) e metanol (100 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante foi filtrada para dar 9-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 3(7H)-ona como um sólido branco (950 mg, rendimento de 27 %). 1H-RMN (400 HMz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,61 - 4,64 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,99 - 5,12 (m, 1H), 6,83 - 6,89 (m, 4H), 7,14 - 7,28 (m, 1H), 7,36 - 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 7H), 12,20 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 420 (M + 1)+. Exemplo 73 B
[0928] 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0929] Uma mistura de 9-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,48 mmol), 20 % de catalisador Pd(OH)2/C (100 mg) em metanol (15 ml) foram purgados com 1 atm de hidrogênio e agitados a 40 °C durante a noite. Depois a solução de mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com metanol para obter 9(1H- imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como um sólido amarelo claro (114 mg, rendimento de 72 %). H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,41- 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 - 5,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H ) 6,60 - 673(m, 1H), 6,86 - 6,97 (m, 1H), 7,12 - 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 7H), 7,54 - 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,77 (s, 1H), 12,19 (s, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 330 (M + l)+. Exemplo 76
[0930] 9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 76 A
[0931] 1-Etil-1H-imidazol-2- carbaldeído
[0932] A uma suspensão de 1H-imidazol-2-carbaldeído (480 mg, 5 mmol) e carbonato de potássio (936 mg, 6 mmol) em N,N-dimetil- formamida (7 ml) foi adicionado iodoetano (829 mg, 6 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre a água (30 ml) e o acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 1- etil-1H-imidazol-2-carbaldeído como óleo amarelo claro (520 mg, rendimento de 84 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,42 - 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,42 - 4,47 (q, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,82 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 125 (M + 1)+. Exemplo 76 B
[0933] 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila
[0934] Ao 1-etil-1H-imidazol-2- carbaldeído (520 mg, 4,19 mmol), (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (994 mg, 4,19 mmol), metanolato de sódio (385 mg, 16,8 mmol) e propionato de etila (15 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila =20:1 a 5:1). 190 mg de 3-(1-etil- 1H-imidazol-2-il)-4- oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila foram obtidos. LC-MS (ESI) m/z : 390 (M4 + 1)+. Exemplo 76 C
[0935] 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0936] 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro-
[0937] quinolino-5-carboxilato de metila (190 mg, 0,49 mmol) e monoidrato de hidrazina (2 ml) foram adicionados ao metanol (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O metanol foi evaporado e depois filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 9-(1-etil-1H- imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona como um sólido branco (50 mg, rendimento de 28 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,96 (t, 3H), 3,74 - 3,79 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 4H), 7,37 (s, 3H), 7,57 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 358 (M + 1)+. Exemplo 77
[0938] 8-Fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 77 A
[0939] 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldeído
[0940] 1H-imidazol-2-carbaldeído (800 mg, 8,3 mmol), 1-iodopropano (1,7 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (1,4 g) foram adicionados em DMF (30 ml) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, concentradas para dar 1- propil-1H-imidazol-2- carbaldeído (11 g). LC-MS (ESI) m/z 139 (M + 1)+. Exemplo 77 B
[0941] 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0942] À mistura de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,1 g, 8,0 mmol) e (E)-4- (benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g, 7,2 mmol) foram adicionados em propionato de etila (50 ml) e depois metóxido de sódio foi adicionado sob 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 4). A camada orgânica secada em sulfato de sódio anidro, purificada pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil- 3(1-propil-1H-imidazol-2- il),1,2,3,4-tetraidroquinolino-carboxilato de etila (770 mg, rendimento 30 %).LC-MS (ESl) m/z :, rendimento de 30 %). LC-MS (ESI) m/z 404 (M + 1)+. Exemplo 77 C
[0943] 8-Fenil-9-(1-propil-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[0944] Uma suspensão de 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (770 mg, 1,9 mmol) e monoidrato de hidrazina (6 ml, 85 %) foram adicionados em metanol (10 ml) e agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido branco foi lavado com metanol e secado a vácuo para obter 8-fenil-9-(1-propil-1H-imidazo-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (260 mg, rendimento de 37 %), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,59 - 0,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 2H), 3,62 - 3,72 (m, 2H), 4,58 - 4,61 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,97 - 4,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16 - 7,59 (m, 8H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 372 (M + 1)+. Exemplo 78
[0945] 9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 78 A
[0946] 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolio-5- carboxilato de etila
[0947] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (474 mg, 2 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-5- carbaldeído (220 mg, 2 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 5:1 a 3:7) para dar 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4- oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (170 mg, rendimento de 23 %). LC-SM (ESI) m/z : 376 (M + 1)+. Exemplo 78 B
[0948] 9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0949] Uma mistura de 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (170 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (3 ml) e metanol (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A torta foi filtrada e lavada pelo metanol (2 ml) para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para obter 9-(1-metil-1H-imidazol-5- il)-8-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (70 mg, rendimento 46 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,50 (s, 3H), 4,52 - 4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,83 - 4,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,17 - 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 3H), 7,36 - 7,44 (m, 5H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 348 (M + 1)+. Exemplo 79
[0950] 9-(3-((Dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro -2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0951] Uma mistura de 4,4’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 8,9-diidro)dibenzaldeído (200 mg, 0,5 mmol) e dietilamina (146 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (56 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-((dietilamino)metil)-fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona como um sólido branco (76 mg, rendimento de 29 %). 1H-R MN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,28 - 1,33 (m, 12H), 3,13 - 3,19 (m, 8H), 4,27 (s, 4H), 4,40 - 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 3H), 7,38 - 7,41 (m, 6H), 7,56 - 7,65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 510 (M + 1)+. Exemplo 80
[0952] 9-(3-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0953] A uma solução agitada de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-9-il)benzaldeído (150 mg, 0,4 mmol) dicloro- metano seco (10 ml) foi adicionado ácido acético seguido por 1-metil- piperazino (121 mg, 1,2 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora . Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. O boroidreto de sódio (130 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 3 horas. Diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 9-(3-(4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona como sólido branco (22 mg, rendimento de 12 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,31 (s, 3H), 2,36 - 2,48 (m, 8H), 3,37 - 3,48 (dd, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 5H), 7,25 - 7,28 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,61 - 7,65 (t, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 452 (M + 1)+. Exemplo 81
[0954] 4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 81 A
[0955] 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil - 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0956] 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (372,5 mg, 2,5 mmol), 4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil) benzaldeído (645 mg, 2,5 mmol) e 1 g de MgSO4 foram adicionados em 40 ml de diclorometano e agitados sob refluxo durante a noite. Depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduos foi secado a vácuo. 385 mg de (E)-4-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)- benzilidenoamino)iso-benzofuran-1(3H)-ona. Uma mistura de (E)-4-(4-(4- (ciclopropano-carbonil)piperazino-1-carbonil)benzilidenoamino)-isofurano-1(3H)-ona (385 mg, 0,92 mmol), benzaldeído (97,9 mg, 0,97 mmol), metanolato de sódio (199 mg, 368 mmol) e propionato de etila (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para dar 300 mg de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-4- oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila. LC-MS (ESI) m/z : 538 (M + 1)+. Exemplo 81 B
[0957] 8-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0958] Uma mistura de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)- 4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila (300 mg, 0,55 mmol) e monoidrato de hidrazina (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-9-fenil- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(71H)-ona como um sólido branco (4 mg, rendimento de 19 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,71 - 0,74 (m ,4H), 1,97 (t, 1H), 3,46 - 3,76 (m,, 8H), 4,36 (dd, 1H), 4,83 (dd, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 6H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (t, 3H),7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 520 (M4 + 1)+. Exemplo 82
[0959] 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 82 A
[0960] 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[0961] Uma mistura de (E)-4-(piridin-4-ilmetilenoamino) isobenzo- furan-1(3H)-ona (1,71 g, 7,18 mmol) e benzaldeído (837 mg, 7,9 mmol) em propionato de etila (50 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (660 mg, 28,7 mmol) em etanol (35 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (150 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo acetato de etila = 5:1 a 1:1) para dar 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila (340 mg, rendimento de 13 %). LC-MS (ESI) m/z : 373 (M + 1)+. Exemplo 82 B
[0962] 9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0963] Uma mistura de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5- carboxilato de etila (340 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (6 ml) e metanol (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da evaporação do solvente, água foi adicionado. A torta foi filtrada e lavada com a água (5 ml) depois acetato de etila para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para obter 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (150 mg, rendimento: 48 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 4,38 - 4,40(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 - 7,86 (d, J = 8,0 Hz, H1), 7,15 - 7,25 (m, 6H), 7,30 - 7,31 (m, 2H), 7,39 - 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,52 (s, 1H), 7,59 - 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 - 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 341 (M + 1)+. Exemplo 83
[0964] 9-Fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona
[0965] A mistura de 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-- 3(7H)-ona (150 mg, 0,4 mmol), HCl conc. (0,6 ml) e óxido de platina (IV) monoidratada (40 mg) em metanol (30 ml) foi purgada com 50 atm de hidrogênio a 50 °C por 18 horas. Depois a mistura foi filtrada. O solvente foi removido a vácuo para obter um óleo bruto que foi purificado pela HPLC prep para dar 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimento de 62 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,24 - 1,41 (m, 1H), 1,49 - 1,59 (M, 1H), 1,69 - 1,78 (m, 2H), 1,98 - 2,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,67 - 2,86 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 3H), 4,18 (s, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 3H), 7,14 - 7,21 (m, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 2H), 7,31 - 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (t, J = 8,0 Hz 1H), 8,19 - 8,24 (m, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 1H), 12,30 (s, 1H); LC-MS (m/z) 347 (M4 + 1)+. Exemplo 84
[0966] 9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 84 A
[0967] 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0968] 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), picolin-aldeído (856 mg, 8 mmol) e 1 g de MgSO4 foram adicionados em 40 ml de diclorometano e a mistura foi agitados sob refluxo durante a noite, depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduos foi secado a vácuo, 476 mg de (E)-4-(piridin-2-ilmetilenoamino) isobenzo- furan-1(3H)-ona foi obtida. Uma mistura de (E)-4-(piridin-2-ilmetileno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (476 mg, 2 mmol), benzaldeído (212 mg, 2 mmol), metanolato de sódio (432 mg, 8 mmol) e propionato de etila (40 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para dar 30 mg de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1-2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila; rendimento de 5 %. LC-MS (ESI) m/z : 459 (M + 1)+. Exemplo 84 B
[0969] 9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0970] Uma mistura de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de metila (30 mg, 0,08 mmol) e monoidrato de hidrazina (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada, 10 mg de 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona foram obtidos, rendimento de 37 %. +H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4,60 (d, 1H), 4,86 - 4,88 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 4H), 7,22 - 7,28 (m, 3H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,77 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 341 (M + 1)+. Exemplo 85
[0971] 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0972] Uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,4 mmol), N-metil-piperazino (123 mg, 1,2 mmol) e ácido acético (120 mg, 1,2 mmol]) em metanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 60 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Triacetoxiboroidreto de sódio (130 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg, rendimento ,19 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,29 (s, 3H), 2,12 - 2,73 (br s, 8H), 3,47 (s, 210, 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 6H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 452 (M + 1)+. Exemplo 86
[0973] 8,9-Bis(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 86 A
[0974] 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-12,3,4-tetraidro- quinolino- 5-carboxilato de metila, e 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila e 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila
[0975] Uma mistura de (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)- isobenzofuran- 1(3H)-ona (1,36 g, 4 mmol), 4-fluorobenzaldeído (546 mg, 4,4 mmol), metanolato de sódio (864 mg, 16 mmol) e propionato de etila (25 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1:1) para dar 440 mg de uma mistura de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 5-carboxilato de metila, 2-(4- (dimetoximetil)fenil-3-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila e 2,3-bis-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila. Exemplo 86 B
[0976] 8,9-Bis(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(71,1)-ona
[0977] Uma mistura de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1- tetraidroquinolino-5-carboxilato de metila, 2-(4-(dimetoximetil)-fenil)-3-(4-fluorofenil)- 4-oxo1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila e 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5-carboxilato de metila (440 mg) e monoidrato de hidrazina (20 ml) foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a 10 ml e depois filtrada, 400 mg de produtos foram obtidos. A uma solução destes produtos brutos (400 mg) em diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético ( ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 10: 1 a 1:1.) para dar 4-(9-(4- fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2Hpirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg) e 8,9-bis(4-fluoro- fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg). 4-(9- (4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)- benzaldeído: LC-MS (ESI) m/z : 368 (M + 1+. 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm); 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8,0 Hz 1H), 6,92 - 700 (m, 4H), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 720 - 7,20 (m, 1H), 728 - 7,32 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : -116,77, -118,23; LC-MS (ESI) m/z : 376 (M + 1)+. sólido. Exemplo 87
[0978] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0979] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,21 mmol), dimetil- amina (47 mg, 1,04 mmol) e ácido acético (62 mg, 1,04 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 60 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Cianoboroidreto de sódio (20 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)- 9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimento de 24 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,82 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,95 (m, 2H), 7,10 - 7,11 (m, 2 H), 7,23 (m, 1H), 7,40 - 7,41 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : -77,09, -118,00; LC-MS (ESI) m/z : 415 (M + 1)+. Exemplo 88
[0980] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 88 A
[0981] 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[0982] A uma mistura agitada de 4-fluorobenzaldeído (3 g, 20,4 mmol) e sulfato de sódio anidro (29 g, 20,4 mmol) diclorometano anidro (200 mi) foi adicionada 4- aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (3,04 g, 24,5 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com diclorometano (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para dar (E)-4-(4- fluorobenzilidenoamino) isobenzofuran-1(3H)-ona (4,25 g, rendimento de 81 %); LC- MS (ESI) m/z : 256 (M + 1)+. Uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino) isobenzofuran-1(3H)-ona (2,53 g, 10 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,21 g, 11 mmol) em propionato de etila (50 ml,) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etanóxido de sódio em etanol [sódio (1 g, 44 mmol) em etanol (30 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10;1 a 110) para dar 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidaxol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (210 mg, rendimento de 5 %). LC-MS (ESI) m/z : 394 (M + 1)+. Exemplo 88 B
[0983] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0984] Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinoino-5-carboxilato de etila (210 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 45 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar 8-(4- fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona 36 mg, rendimento de 19 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,42 (s, 3H). 4,66 (d, J =8,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 689 (s, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 - 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 12,17 (s, 1H); 19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : -114,58; LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+. Exemplo 89
[0985] 8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7,H)-ona Exemplo 89 A
[0986] 3-(Dietoximetil)benzaldeído
[0987] Uma mistura de isoftalaldeído (21,44 g, 160 mmol), cloreto de amônio (0,34 g, 6,38 mmol) em etanol anidro (23,2 g, 480 mmol) foi esfriada a 0 °C. Depois ortoformiato de trietila foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura for aquecida até 40 °C e agitada por dois dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 200:1 a 100:1) para dar 3-(dietoximetil)benzaldeído (25,4 g, rendimento de 76 %) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 123 - 1,27 (m, 6H), 3,53 - 3,67 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 7,52 - 7,56 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,77 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 209 (M + 1)+. Exemplo 89 B
[0988] 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5- carboxilato de etila
[0989] Uma mistura de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) e 3- (dietoximetil)benzaldeído (0,83 g, 4 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de metóxido de sódio em metanol [sódio (184 mg, 8 mmol) em metanol (15 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 25 °C por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 100:1 a 10:1) para dar uma mistura de 2,3-bis(3-(dietoximetilfenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolina-5-carboxilato de metila e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (370 mg junto, rendimento de 33 %) como sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 562 (M + 1)+. 576 (M + 1)+. Exemplo 89 C
[0990] 8,9-Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[0991] Uma mistura de metil-2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato e 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (370 mg, 0,59 mmol) em monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (5 ml) foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (250 mg, rendimento de 77 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,99 - 1,08 (m, 12H), 3,27 - 333 (m, 8H), 4,28 - 4,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 7H), 7,31 - 7,43 (m, 3H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 544 (M + 1)+. Exemplo 89 D
[0992] 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)-di- benzaldeído
[0993] Uma mistura de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) em ácido clorídrico 3 N (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois a mistura foi ajustada até o pH = 8 com carbonato de potássio. A suspensão resultante ), foi filtrada para dar 3,3’-(3-oxo- 3,7,8,9-tetraidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldeído (160 mg, rendimento de 88 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,57 - 4,59 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,98 - 5,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z; 396 (M + 1)+. Exemplo 89 E
[0994] 8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[0995] Uma mistura de 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin- 8,8-diil)dibenzaldeído (60 mg, 0,16 mmol) e solução a 32 % de dimetilamina (135 mg, 0,96 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 mm. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Boroidreto de sódio (18,2 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (18,6 mg, rendimento de 26 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,61 - 2,67 (m, 12H), 4,10 - 4,15 (m, 4H), 4,25 - 4,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,05 - 729 (m, 7H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 454 (M + 1)+. Exemplo 90
[0996] 9-(3-((Ciclopropilamino)metilfenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[0997] Uma mistura de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftaiazin-9-il)benzaldeído (70 mg, 0,19 mmol) e ciclopropan- amina (32,55 mg, 0,57 mmol) em metanol anidro (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C, boroidreto de sódio (10,82 mg, 0,286 mmol) foi adicionado às porções. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) extraído com ácido clorídrico 1 N (20 ml), a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N (20 ml). As camadas aquosas combinadas foram ajustadas até o pH = 9 com carbonato de potássio extraída com acetato de etila (25 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 9-(3- ((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona (15 mg, rendimento de 19 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,19 - 0,29 (m, 4H), 1,74 - 1,80 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,16 - 4,19 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01 - 7,10 (m, 6H), 7,13 - 7,15 (m, 2H), 7,42 - 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z; 408(M + 1)+. Exemplo 91
[0998] 8-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[0999] Uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (50 mg, 0,14 mmol) e solução de dimetilamina 1 M em metanol (0,5 ml, 0,41 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Cianoboroidreto de sódio (13 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (40,8 mg, 0,68 mmol) foram adicionados. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com ácido clorídrico 1 N e lavado com acetato de etila. O líquido precursor foi ajustado até o pH = 8 e extraído com acetato de etila. O solvente foi removido para dar 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimento de 64 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,17 (s, 6H), 3,17 - 3,41 (q, 2H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 8H), 7,55 - 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 397 (M + 1)+. Exemplo 92
[01000] 8-(3-(Morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[01001] Uma mistura de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (40 mg, 0,1 (28 mg, 0,33 mmol) e ácido acético (33 mg, 0,55 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. Triacetoxiboroidreto de sódio (35 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com ácido clorídrico 1 N e lavado com acetato de etila. O líquido precursor foi ajustado até o pH = 8 e extraído com acetato de etila. O solvente foi removido para dar 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9- fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona (31 mg, rendimento de 66 %) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,23 - 2,24 (m, 4H), 3,32 - 3,43 (q, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 6H). 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,55 - 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 439 (M + 1)+. Exemplo 93
[01002] 8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 93 A
[01003] 2-(4-(dietóxi-metil)fenil)-3-(4-fluorofenil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de etila
[01004] Uma solução de (E)-4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)- isobenzofuran- 1(3H)-ona (10,8 g, 31,9 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (3,95 g, 31,9 mmol) em propionato de etila (150 ml) foi adicionado etóxido de sódio (8,66 g, 127,4 mmol, em etanol 60 ml) a 0 °C. Depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1:1) para dar o produto bruto (4,2 g, rendimento de 26 %). LC-MS (ESI) m/z : 492 (M + 1)+. Exemplo 93B
[01005] 8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01006] [00516[ O composto bruto de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (4,2 g, 8,54 mmol) e monoidrato de hidrazina (5 ml) foram adicionados em metanol (60 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de 40 ml) e depois filtrada para obter o composto do título bruto (3,0 g, rendimento de 76 %). LC-MS (ESI) m/z : 460 (M + 1)+. Exemplo 93 C
[01007] 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 8- il)benzaldeído
[01008] A uma solução de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona bruto (3,0 g, 6,53 mmol) em a água (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico (1 N, 50 ml ) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio. A mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o composto do título bruto (2,5 g, rendimento de 98 %), LC-MS (ESL) m/z : 386 (M + 1)+. Exemplo 93 D
[01009] 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01010] A uma solução agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,)- tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído bruto (930 mg, 2,42 mmol) em DCM (120 ml) foi adicionado ácido acético (0,3 ml) seguido por azetidina (670 mg, 11,8 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e NaBH(OAc); (764 mg, 3,62 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 6 horas. O DCM foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada a água seguido por ácido clorídrico (5 ml) a 25 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada aquosa foi neutralizada com carbonato de potássio e filtrada para obter o composto do título como um sólido branco (500 mg, rendimento 49 %), LC-MS (ESL) m/z : 427 (M + 1)+. 1II- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,24 - 2,49 (m, 2H), 3,85 - 4,02 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 4,38 (d, H), 4,80 (d, 1H) 7,03 (t, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 3H), 7,36 - 7,39 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H) 10,64 (s, 1H), l2,18 (s, 1H) Exemplo 94
[01011] 5-fluoro-8-(4-fluorofenil-9-(1-metil-1H-1,24-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 94 A
[01012] 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01013] A uma solução de (E)-6-fluoro-4-(4-fluorobenzilideno-amino)- isobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 14,6 mmol) e 1-metil-H-1,2,4-triazol-5-carbaideído (4,1 g, 36,9 mmol) em propionato de etila (220 ml) foi adicionado EtONa ((sódio 940 mg, 40,9 mmol), em 70 ml etanol) a 37 °C. Depois a mistura foi agitada a 40 °C por 6 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4). O extrato foi concentrado até a secura para dar um produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol = 200:1 a 100:1) para obter um sólido verde (1,02 g, rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z : 413 (M + 1)+. Exemplo 94 B
[01014] 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7,H)-ona
[01015] A uma solução de 7-fluoro-2-(4-fuorofenil)-3-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)- 4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (840 mg, 2,04 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (1 ml) e a mistura foi agitada sob 25 °C por 10 horas. Depois a mistura foi filtrada para obter um sólido branco (650 mg, rendimento de 84 %), LC-MS (ESI) m/z : 381 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,66 (s, 3H), 4,97 - 5,04 (m, 2H), 6,91 - 6,94 (dd, J1 =11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,09 (dd, J1= 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 3H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,35 (s, 1H) Exemplo 95
[01016] 9-(1-Metil-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 95 A
[01017] 3-(1-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-5- carboxilato de etila
[01018] A uma solução de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,78 g, 7,5 mmol) e 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldeído (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de etila (110 ml) foi adicionado EtONa (sódio (490 mg, 21 mmol) em 35 ml etanol) a 40 °C, depois a mistura foi agitada a 41 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (150 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol 200:1 a 50:1) para obter um sólido verde (400 mg, rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z : 377 (M + 1)+. Exemplo 95 B
[01019] 9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01020] A uma solução de 3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (400 ma, 1,06 mmol) em metanol (8 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (0,5 ml) e a mistura foi depois agitada a 25 °C por 10 hora. A mistura foi filtrada para obter um sólido branco (110 mg, rendimento de 30 %), LC-MS (ESI) m/z : 345 (M + 1)+. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,77 (s, 3H), 4,48 - 4,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,16 - 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 2H), 7,54 - 7,58 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,23 (s, 1H). Exemplo 96
[01021] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01022] Exemplo 96 A
[01023] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01024] A uma solução de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil-benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,21 g, 7,5 mmol) e 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- carbaldeído (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de metila (110 ml) foi adicionado rapidamente EtONa (sódio (490 mg, 21 mmol) em 35 ml de etanol) a 40 °C. Depois a mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida, extraída com acetato de etila (200 ml x 3) e depois o extrato foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol = 100:1 a 10:1) para obter um sólido verde (510 mg, rendimento de 16 %), LC-MS (ESI) m/z; 434 (M + 1)+. Exemplo 96 B
[01025] 8-(4-(( Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01026] A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil- 1H-1,2,4- triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (506 mg, 1,17 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (1 ml) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 horas. A mistura foi filtrada para obter um sólido branco (225 mg, rendimento 48 %). LC-MS (ESI) m/z : 402 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,10 (s, 6H). 3,33 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,88 - 4,92 (m, 2H), 7,20 - 7,22 (m, 3H), 7,34 - 7,40 (m, 4H), 7,54 - 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). Exemplo 97
[01027] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)- 8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 97A
[01028] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-4- oxo-12,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01029] A uma solução de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)-benzilideno-amino)-6- fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2,34 g, 7,5 mmol) e 1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5- carbaldeído (1,01 g, 9,16 mmol) em propionato de etila (110 ml) foi adicionado EtONa (sódio (500 mg, 21 mmol) em 35 ml etanol) a 40 °C. Depois a mistura foi agitada a 48 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida extraída com acetato de etila (250 ml x 3) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol = 50:1 a 10:1) para obter um sólido verde (160 mg, rendimento 4,7 %). LC-MS (ESI) m/z : 452 (M + 1)+. Exemplo 97 B
[01030] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01031] A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-12,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (160 mg, 0,35 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (0,5 ml) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 horas. A mistura foi filtrada para obter o composto do título como um sólido branco (45 mg, rendimento de 30 %). LC-MS (ESI) m/z : 420 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,10 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,91 - 4,99 (m, 2H), 6,91 - 6,95 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,08 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,33 (5, 1H). Exemplo 98
[01032] 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 98 A
[01033] 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(l-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01034] Uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (100 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois a solução foi esfriada a 0 °C e uma solução de iodometano (0,1 ml) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionada às gotas a 0 °C em 1 hora, agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com a água (30 ml) extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e depois a extração foi evaporada para dar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (80 mg, rendimento de 77 %). LC-MS (ESI) m/z :409 (M + 1)+. Exemplo 98 B
[01035] 8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01036] Uma mistura de 2-(4-fuorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4- oxo,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (80 mg, 0,19 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (5 ml) e metanol (1 ml) foi agitada sob refluxo durante a noite. A solução resultante foi esfriada e filtrada, a torta lavada pelo metanol (2 ml) para obter um sólido branco, secada a vácuo a 55 °C para obter o composto do título (40 mg, rendimento de 54 %). LC-MS (ESI) m/z : 377 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 6,88 - 6,92 (m, 2H), 7,11 - 7,169 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,40 (s. 1H). Exemplo 99
[01037] 8-(4-fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 99 A
[01038] 1,4,5-trimetil-1H-imidazol
[01039] A uma suspensão fria de formaldeído (21 ml, 0,3 mmol), cloreto de metilamina (36,5 g, 540 mmol ) e hidróxido de amônio (150 ml) foi adicionado butanodiona (15,8 ml, 180 mmol) e a mistura foi depois agitada a 100 °C por 30 min. Depois de esfriado até a temperatura ambiente a mistura de reação foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas com Na2SO4 e o solvente foi removido por intermédio de evaporação rotativa. O bruto foi purificado pela cromatografia (diclorometano/metanol 100:1) para dar 1,4,5-trimetil-1H- imidazol. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 7,28 (s, 1H). Exemplo 99 B
[01040] 1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-carbaldeído
[01041] A uma solução de 1,4,5-trimetil-1H-imidazol (550 mg, 5 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada às gotas n-BuLi (3 ml, 2,5 M em hexano) a -40 °C. Depois de agitar por 2 horas nesta temperatura, à solução foi adicionado DMF seco (840 mg, 11,5 mmol) a -70 °C. A suspensão amarela resultante foi agitada a -70 °C por 1 hora, depois a 0 °C por 0,5 hora e extinta com água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram secados com Na2SO4 antes da evaporação para produzir um resíduo oleoso. O resíduo foi purificado pela coluna de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para obterem 340 mg de sólido branco, rendimento: 50 %. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,21 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 138 (M + 1)+. Exemplo 99 C
[01042] 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato etila
[01043] Uma mistura do composto (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino) iso- benzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2,0 mmol) e 1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-carbaldeído (304 Mg, 2,2 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg 8,0 mmol) em etanol (10 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila (100 ml x 3). Depois a extração foi lavada com água, salmoura e evaporada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter um sólido amarelo (150 mg, rendimento: 18 %). LC-MS (ESI) m/z : 421 (M + 1)+. Exemplo 99 D
[01044] 8-(4-fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01045] Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (150 mg) em 85 % monoidrato de hidrazina (85 %, 3 ml) e metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com a água (20 ml) e o metanol (5 ml) para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para produzir o composto do título (90 mg, rendimento de 65 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 191 - 1,96 (d, J = 18 Hz, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,59 - 4,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,22 (s,1 H), 7,36 - 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,54 - 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 390 (M + 1)+. Exemplo 100
[01046] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 100 A
[01047] (1H-1,2,3-Triazol-4-il)metanol
[01048] TMSN3 (24,8 g, 214 mmol) foi adiciono a uma solução de CuI (1,4 g, 0,4 mol) e prop-2-in-1-ol (8,0 g, 142,4 mmol) em DMF (160 ml) e metanol (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada através de um florisil curto e concentrada. O bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, pré- lavado com trietilamina, éter de petróleo: acetato de etila 1:3 a 1:5) para dar o composto do título (12,7 g, 90 %) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 4,09 (m, 2H). 4,48 - 4,10 (m, 1H), 5,21 - 5,24 (m, 1H). 7,62 (s, 1H); LC- MS (ESI) m/z : 100 (M + 1)+. Exemplo 100 B
[01049] (1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
[01050] A uma solução de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,0 g, 51,5 mmol) e K2CO3 (8,5 g, 62 mmol) em MeCN (190 ml) foi adicionado metil iodo (3,8 ml) às gotas a 0 °C. Depois a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, a solução de reação foi filtrada e ajustado até o pH = 6 com ácido acético. Depois o solvente foi evaporado para obter o composto do título (5,6 g, rendimento de 98 %) como óleo amarelo e usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (ESI) m/z : 114 (M + 1)+. Exemplo 100 C
[01051] 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído
[01052] (1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,6 g, 50 mmol) e dióxido de magnésio ativado (55 g, 65 mmol) foram dissolvidos em acetona (130 ml) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura de reação foi filtrada. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila 5:1 a 2:1) para obter o composto do título (1,1 g, rendimento de 20 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,13 (m, 3H), 8,81 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 112 (M + 1)+. Exemplo 100 D
[01053] 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1-2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01054] Uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzo- furan-1(3H)- ona (698 mg, 2,7 mmol) e 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaideído (334 mg, 3 mmol) em propionato de etila (35 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etanolato de sódio em etanol (sódio (248 mg, 10,8 mmol) em etanol (15 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que depois foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (426 mg, rendimento de 39 %), LC-MS (ESI) m/z : 395 (M + 1)+. Exemplo 100 E
[01055] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01056] Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (113 mg, 0,28 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e lavada com água, éter de petróleo e acetato de etila para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (41 mg, rendimento de 39 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,93 (s, 3H), 4,50 - 4,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,96 - 4,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,55 - 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 363 (M + 1)+. Exemplo 101
[01057] N,N-Dimetil-4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida Exemplo 101 A
[01058] 4-Formil-N,N-dimetilbenzamida
[01059] A uma suspensão do ácido 4-formilbenzóico (4,00 g, 26,7 mmol) em DCM seco (8 ml) foram adicionados cloreto de tionila (2,92 g, 40,0 mmol) e DME (0,6 ml) às gotas na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi refluxada por 2 horas. Depois de esfriar, esta mistura foi adicionada a dimetilamina a 33 % em água (10,5 ml, 72 mmol) às gotas em 15 min em um banho de água gelada e a mistura de reação agitada por 1 hora ao mesmo temperatura. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (2,5 g, rendimento de 53 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,86 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,04 (s. 1H); LC-MS (ESI) m/z : 178 M + 1)+. Exemplo 101 B
[01060] (E)-N,N-dimetil-4-((1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)- benzamida
[01061] 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,10 g, 14,1 mmol), 4-formil -N,N- dimetilbenzamida (2,50 g, 14,1 mmol) e MgSO4 seco (9,84 g, 82 mmol) foram adicionados à acetonitrila (170 ml) e agitados sob refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi re- cristalizado para obter ,3,5 g do composto o título como um sólido claro.
[01062] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 3,01 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) 5,43 (s, 2H), 7,38 - 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 3H), 7,80 - 7,82 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 308 (M + 1)+. Exemplo 101 C
[01063] 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01064] (E)-N,N-Dimetil-4-1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4-ilimino)- metil)benzamida (924 mg, 3,0 mmol), 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (363 mg, 3,3 mmol), sódio (276 mg, 12 mmol) em etanol (30 ml) e propionato de etila (45 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila =20:1 a 1:2) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (500 mg, rendimento de 37 %), LC-MS (ESI) m/z : 447 (M + 1)+. Exemplo 101 D
[01065] N,N-dimetil-4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
[01066] 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (500 mg, 1,12 mmol) e monoidrato de hidrazina (8 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada sob 40 °C por 3 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar o composto do título (90 mg, rendimento de 19 %) como um sólido branco, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,86 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,66 - 4,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16 - 7,19 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,45 (m, 6H), 7,56 - 7,60 (t, J = 7,6 Hz 1H), 12,18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 415 (M + 1)+. Exemplo 102
[01067] 9-(4,5-Dimetil-4H-12,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 102 A Isotiocianatometano
[01068] A uma solução de cloreto de metilamina (61 g, 0,9 mol) EM 100 ml de água foi adicionado dissulfeto de carbono (68,5 g, 0,9 mol). A mistura foi esfriada a 10 °C uma solução fria de hidróxido de sódio (72 g, 1,8 mol) em água (160 ml) foi adicionada às gotas em um período de 30 min. Depois da adição, a temperatura interna elevou- se a 85 °C gradualmente. A solução foi mantida nesta temperatura por 1,5 hora. A solução vermelha brilhante foi esfriada a 35 °C ~ 40 °C e foi adicionado clorocarbonato de etila (98 g, 0,9 mol) em um período de 1 hora com agitação. A agitação foi continuada por 30 min. Depois da adição, a mistura foi deixada repousar durante a noite. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e distilada sob pressão atmosférica. A fração que ebule de 115 a 120 °C, foi coletada como um cristal incolor (40 g, rendimento de 61 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 3,29 (s, 3H). Exemplo 102 B
[01069] 2-Acetil-N-metilidrazinocarbotioamida
[01070] A uma solução agitada de acetoidrazida (3,7 g, 50 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionada uma solução do composto isotio- cianatomoetano (3,65 g, 50 mmol) em metanol (50 ml) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto (7 g) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC- MS (ESI) m/z : 148 (M + 1)+. Exemplo 102 C
[01071] 3,4-Dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona
[01072] A uma solução agitada de 2-acetil-N-metil/hidrazino-carbotio-amida bruto (7 g, 47,6 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionada trietilamina (14,4 g, 143 mmol). Depois da adição, a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite e foi depois concentrada para dar o composto do título (4,2 g, rendimento de 65 % por duas etapas) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 13,40 (s, 1H). LC- MS (ESI) m/z : 130 (M + 1)+. Exemplo 102 D
[01073] 3,4-Dimetil-4H- 1,2,4-triazol
[01074] Uma suspensão de 3,4-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona (4,2 g, 32,5 mmol) em diclorometano (72 ml) foi esfriada a 0 °C. Uma solução de hidrogênio peróxido a 30 % (16,9 ml, 149,5 mmol) em ácido acético (44 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com a água (20 ml), tratado com hidróxido de sódio aquoso até o pH = 12 extraído com diclorometano (80 ml x 8). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, concentradas para dar o composto do título (2,3 g, rendimento de 73 %) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,47 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 8,09 (s, 1H), LC-MS (ESI) m/z : 98 (M + 1)+. Exemplo 102 E
[01075] (4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
[01076] Uma mistura de 3,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol (2,3 g, 23,7 mmol) e formalina (5 ml) foi aquecida até 90 °C durante a noite. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (diclorometano/ metanol = 200; 1 a 15:1) para dar o composto do título (2,48 g, rendimento de 82 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 2,31 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 4,52 - 4,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,49 - 5,51 (t, J = 5,2 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 128 (M + 1)+. Exemplo 102F
[01077] 4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído
[01078] Uma mistura de (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,48 g, 19,5 mm)l) e óxido de magnésio (IV) (17,8 g, 204,8 mmol) em tetraidrofurano seco (72 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta lavada com diclorometano (100 ml x 3). O filtrado combinado foi concentrado para dar o composto do título (1,6 g, rendimento de 66 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 2,54 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 10,06 (s, 2H). LC-MS (ESI) m/z : 126 (M + 1)+. Exemplo 102 G
[01079] 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01080] Uma mistura de (E)-4-(benzilidenoamino)isobenzofuran-(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) e 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3- carbaldeído (150 mg, 1,2 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (92 mg, 4 mmol) em etanol (5 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição a mistura foi agitada a 10 °C por 5 horas. Depois 30° 2,5 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (30 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 5:1 depois acetato de etila /metanol 15:1) para dar o composto do título (60 mg, rendimento: 15 %). LC-MS (ESI) m/z : 391 (M + 1)+. Exemplo 102 H
[01081] 9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01082] Uma mistura de 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (60 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 10 °C por 2,5 horas. A mistura foi purificada pela HPLC prep para obter o composto do título como um sólido amarelo (6 mg, rendimento: 11 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) (ppm).: 2,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,79 - 4,81, (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,99 - 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 2H), 7,59 - 7,67 (m, 2H): LC-MS (ESI) m/z : 359 (M + 1)+. Exemplo 103
[01083] 9-(4,5-Dimetbil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 103 A
[01084] 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01085] Uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)iso-benzo-furan-1(3H)- ona (510 mg, 2 mmol) e 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3- carbaldeído (275 mg, 2,2 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (10 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 10 °C por 2 horas, depois 30 °C por 4 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (10 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar um produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 3:1 depois acetato de etila /metanol = 30:1) para produzir o composto do título (170 mg, rendimento: 21 %). LC-MS (ESI) m/z : 409 (M + 1)+. Exemplo 103 B
[01086] 9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazo1-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01087] Uma mistura de 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (170 mg) em 85 % monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol ml) foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura foi purificada pela HPLC prep para obter o composto do título como um sólido amarelo (40 mg, rendimento: 26 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,23 (s, 3H),3,38 (s, 3H), 4,78 - 4,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,99 - 5,02 (d, J = 110 Hz, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 3H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,57 - 7,61 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 377 (M + 1)+. Exemplo 104
[01088] 2-Fluoro-N,N-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9- tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida Exemplo 104A
[01089] 5-(Dietoximetil)-2-fluorobenzonitrila
[01090] A uma solução agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (5,96 g, 40 mmol) em etanol (5,6 g, 120 mmol) foi adicionado cloreto de amônio (85,6 mg, 1,6 mmol). Depois da adição, a mistura foi esfriada a 0 °C e ortoformiato de trietila (6,52 g, 44 mmol) foi adicionado às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, depois filtrada e a torta lavada com acetato de etila (20 ml x 2). O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (8,8 g, rendimento de 98 %) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm.): 1,22 - 1,29 (m, 6H), 3,50 - 3,70 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 7,19 - 7,24 (t, J = 8,8 Hz 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 7,76 - 7,78 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 224 (M + 1)+. Exemplo 104 B
[01091] Ácido 2-Fluoro-5-formilbenzóico
[01092] Uma mistura de 5-(dietoximetil)-2-fluorobenzonitrila (8,8 g, 39,5 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 3 N (100 ml) foi aquecida até 90 °C e agitada por 8 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 3 N até o pH = 2 e depois extraído com acetato de etila (200 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentrada para dar ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico (6,6 g, rendimento de 99 %) como um sólido branco, H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7,34 - 7,39 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,18 (m, 1H), 8,57 - 8,59 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 =2,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 169 (M + 1)+. Exemplo 104 C
[01093] 2-Fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida
[01094] À solução de ácido 2-Fluoro-5-formilbenzóico (3 g, 17,8 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionado cloreto de tionila (2,0 ml, 26,7 mmol ) lentamente a 0 °C. Depois a mistura de reação fria foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A solução foi esfriada a 0 °C, adicionada dimetilamina (a solução a 40 % em peso em água, 5 ml) lentamente e depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e o solvente foi removido para dar o produto desejado (2,4 g, rendimento de 76 %), LC-MS (ESI) m/z : 196 (M + 1)+. Exemplo 104 D
[01095] (E)-2-fluoro-N,N-dimetil-5-((1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4-ilimino)- metil)benzamida
[01096] Uma solução de 2-fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida (2,38 g, 12,2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,82 g, 12,2 mmol), sulfato de magnésio anidro (14,67 g, 122 mmol) acetonitrila (100 ml) foi aquecida até o refluxo por 2 dias. A solução foi filtrada e removida a vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado com isopropanol para dar o composto do título (1,5 g, rendimento: 37 %) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,91 - 2,92 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H.), 5,55 (s, 2H),7,52 - 756 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,70 (m, 2H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,02 - 8,04 (m, 1H), 8,10 - 8,14 (m, 1H), 8,83 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 327 (M + 1)+. Exemplo 104 E
[01097] 2-(3-(dimetilcarbamoil)4-fluorofenil)-3(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01098] Uma mistura do composto 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (110 mg, 1,0 mmol) e (E)-2-fluoro-N,N-dimetil-5-((1-oxo-1,3-diidroiso- benzofuran-4- ilimino)metil)benzamida (300 mg, 0,92 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (85 mg, 3,68 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraída com acetato de etila, três vezes, lavada com água, salmoura depois a extração foi evaporada, o produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter um sólido amarelo. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para dar o composto do título (130 mg, rendimento: 30 %). LC-MS (ESI) m/z : 465 (M + 1)+. Exemplo 104 F
[01099] 2-fluoro-N,N-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9- tetraidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
[01100] Uma mistura do composto 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila (130 mg) em monoidrato de hidrazina (85 %, 2 ml) e metanol (5 ml) foi agitado na temperatura por 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com a água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para obter o composto do título (30,0 mg, rendimento de 30 %), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,72 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,67 - 4,70 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,97 (d, J = 10,8 Hz 1H), 6,72 - 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 3H), 7,48 - 7,49 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 433 (M + 1)+. Exemplo 105
[01101] 8-(4-Clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidtrzol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 105 A
[01102] (E)-4-(4-Clorobenzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[01103] A uma mistura agitada de 4-clorobenzaldeído (2,3 g, 16,1 mmol) e sulfato de magnésio anidro (16 g, 134 mmol) em acetonitrila anidra (200 ml) foi adicionada 4- aminoisofurano-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) na temperatura ambiente. Depois da adição, a mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo e re-cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto do título (2 g, rendimento: 55 %). LC-MS (ESI) m/z : 272 (M + 1)+. Exemplo 105 B
[01104] 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01105] Uma mistura de (E)-4-(4-clorobenzilidenoamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,85 mmol) e N-metil-2-imidazol-carbaldeído (222 mg, 2,1 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (174 mg, 7,4 mmol) em etanol (10 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento de 20 %), LC-MS (ESI) m/z : 410 (M + 1)+. Exemplo 105 C
[01106] 8-(4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01107] Uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4- oxo-1,23,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (150 mg, 0,37 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar o composto do título (89 mg, rendimento: 65 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 344 (s, 3H), 4,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 6H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 12,19 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 378 (M + 1)+. Exemplo 106
[01108] 9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 106 A
[01109] (E)-4-(4-(Trifluorometil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[01110] A uma mistura agitada de 4-(trifluorometil)benzaldeído (2,8 g, 16,1 mmol ) e sulfato de magnésio anidro (16 g, 134 mmol) em acetonitrila anidra (200 ml) foi adicionada 4-aminoisobenzofuran-1(3H)- ona (2 g, 13,4 mmol) na temperatura ambiente. Depois da adição, a mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (50 x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo e re- cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto do título
[01111] (2,8 g, rendimento: 68 %). LC-MS (ESI) m/z; 306 (M + 1)+. Exemplo 106 B
[01112] 3-(1-metil-1-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometilfenil)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01113] Uma mistura de (E)-4-(4-(trifluorometil)benzilidenoamino)- isobenzofuran- 1(3H)-ona (1 g, 3,28 mmol) e N-metil-2-imidazol- carbaldeído (400 mg, 3,61 mmol) em propionato de etila (40 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (31 mg 13,1 mmol) em etanol (10 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento de 8 %). LC-MS (ESI) m/z : 444 (M + 1)+. Exemplo 1,06 C
[01114] 9-(1-Metil)-1-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-diidroro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01115] Uma mistura de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1,2,3,4-tetraidroquinotino-5-carboxilato de etila (150 mg, 0,34 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar o composto o título (25 mg, rendimento: 18 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,46 (s, 3H), 4,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H ), 6,82 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz 2H), 7,58 - 7,69 (m, 5H), 12,22 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 412 (M + 1)+. Exemplo 107
[01116] 8-(4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona Exemplo 107 A
[01117] 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[01118] Uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzo- furan-1(3H)- ona (1,88 7,37 mmol) e tiazol-2-carbaldeído (1 g, 8,8 mmol) em propionato de etila (50 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (678 g, 29 mmol) em etanol (30 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 10:1 a 1:10) para dar o composto bruto de (180 mg). TC-MS (ESI) m/z : 397 (M + 1)+. Exemplo 107 B
[01119] 8-(4-Fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)- ona
[01120] Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (180 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 45 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavado com água para dar o composto do título (3 mg, rendimento: 2 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 4,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01(t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H) 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,74 (d, 1H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 116,36 (s); LC-MS (ESI) m/z; 365 (M + 1)+. Exemplo 108
[01121] 9-(1-etil)-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2 - de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 108 A
[01122] 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01123] Uma mistura de (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)isobenzo-furan-1-(3H)- ona (765 mg, 3 mmol) e N-etil-2-imidazolcarbaldeído (372 mg, 3 mmol) em propionato de etila (45 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio (sódio (276 mg, 12 mmol) em etanol (45 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 25:1 a 5:1) para dar o composto do título (90 mg, rendimento: 7 %). LC-MS (ESI) m/z : 408 (M + 1)+. Exemplo 108 B
[01124] Síntese de 9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il-8-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01125] Uma mistura de 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (90 mg, 0,22 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (4 ml) e metanol (10 ml) foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (38,5 mg, rendimento: 47 %). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ (ppm) : 1,06 - 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,74 - 3,78 (m, 2H), 4,60 - 4,62 (d, J = 11,6 Hz 1H), 4,98 - 5,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,91 - 7,02 (m, 4H), 7,19 - 7,21 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,56 - 7,64 (m, 2H); LC-MS (ESO m/z : 376 (M + 1)+. Exemplo 109
[01126] 8-(4-((4-Etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil-9-fenil-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01127] A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tatraiidro- 2H-pirido[4,32- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (86 mg, 0,23 mmol) em DCM seco (15 ml) foi adicionado HOAc seguido por 1-etil-2-metilpiperazina (90 mg, 0,7 mmol). Depois da adição a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. O boroidreto de sódio (85 mg, 1,4 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 12 horas. O DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título como sólido branco (90 mg, rendimento de 71 %). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,30 (t, 3H), 1,42 (m, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,47 - 3,56 (m, 6H), 3,80 (t, 2H), 4,46 (m, 3H) 4,91 (m, 10H), 7,20 - 7,29 (m, 3H). 7,30 - 7,32 (m, 3H), 7,46 - 7,48 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,69 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 552 (M + 1)+. Exemplo 110
[01128] 8-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01129] Uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,52 mmol), N-etil- piperazina (209 mg, 1,56 mmol) e ácido acético (156 mg, 2,6 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e triacetoxiboroidreto de sódio (165 mg, 0,78 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC pre para dar o composto do título (96 mg, rendimento de 33 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,37 - 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 - 3,34 (m, 2H), 3,47 - 3,86 (m, 8H), 4,36 - 4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,80 - 4,82 (d, = 8,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,96 (m, 2H), 7,11 - 7,15 (m, 2H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 3H), 7,63 - 7,67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 484 (M + 1)+. Exemplo 111
[01130] 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 8-il)- N,N-dimetilbenzamida Exemplo 111 A
[01131] 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01132] Composto (E)-N,N-dimetil-4-((1-oxo-1,3-diidroisobenzo-furan-4- ilimino)metilbenzamida (1,36 g, 4,4 mmol), 4-fluorobenzaldeído (600 mg, 4,84 mmol), sódio (405 mg, 17,6 mmol) etanol (40 ml) e propionato de etila (66 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 20:1 a 5:1) para dar o composto do título como um sólido (490 mg, rendimento de 22 %). LC-MS (ESI) m/z : 461 (M + 1)+. Exemplo 111 B
[01133] 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 8-il)- N,N-dimetilbenzamida
[01134] Uma mistura de 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-f1uorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (490 mg, 1 mmol) e monoidrato de hidrazina (15 ml) foi agitada a 40 °C por 3 horas. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para dar o composto do título (110 mg, rendimento de 24 %) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,82 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 4,36 - 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78 - 4,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 3H), 7,25 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H): LC-MS (ESI) m/z : 429 (M + 1)+. Exemplo 112
[01135] 4-(8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida Exemplo 112A
[01136] 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01137] A uma mistura de 4-formil-N,N-dimetilbenzamida (960 mg, 5,42 mmol), (E)- 4-(4-(dietoximetil)benzilidenoamino)isobenzofuran- 1(3H)-ona (1,84 g, 5,42 mmol) e metóxido de sódio (499 mg, 21,7 mmol) foi adicionado ao propionato de etila (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com EtOAc (100 ml x 4) e concentrada. Isto deu o produto bruto (250 mg). LC-MS (ESI) m/z : 545 (M + 1)+. Exemplo 112 B
[01138] 4-(8-(4-(Dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
[01139] 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraiidroquinolino-5-carboxilato de etila (250 mg, 0,46 mmol) e monoidrato de hidrazina (85 %. 5 ml) foram adicionados em MeOH (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de 15 m e depois filtrada; o filtrado foi evaporado para dar o composto do título como um sólido branco (180 mg, rendimento de 76 %). LC-MS (ESI) m/z : 513 (M + 1)+. Exemplo 112 C
[01140] 4-(8-(4-Formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 9-il)- N,N-dimetilbenzamida
[01141] A uma solução de 4-(8-(4-(dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida (180 mg. 0,35 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml), agitado por 30 min. Depois a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (140 mg, rendimento de 91 %). LC-MS (ESI) m/z : 439 (M + 1)+. Exemplo 112 D
[01142] 4-(8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
[01143] A uma solução agitada de 4-(8-(4-formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida (140 mg, 0,32 mmol) em DCM seco (20 mi) foi adicionado ácido acético seguido por dimetilamina (57 mg, 1,3 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C. O boroidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 12 horas. DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título como um sólido branco (15 mg, rendimento de 10 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,19 (dd, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,16 - 7,19 (m, 5H), 7,23 - 7,26 (m, 4H). 7,54 (d, 1H). 7,61 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 468 (M + 1)+. Exemplo 113
[01144] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7I-1)-ona
[01145] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,39 mmol), N-metil- piperazina (117 mg, 1,17 mmol) e ácido acético (117 mg, 1,95 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e triacetoxiboroiidreto de sódio (124 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela PLCH prep para dar o composto do título (48 mg, rendimento de 22 %). 1H-RMN (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,02 (s, 3H), 3,60 - 3,81 (m, 8H), 4,36 - 4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,80 - 4,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 7,12 - 7,15 (m, 2H), 7,22 - 7,24 (m, 1H), 7,43 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 3H), 7,64 - 7,68 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 470 (M + 1)+. Exemplo 114
[01146] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 114 A
[01147] 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido [4,3,2-de]- ftalazin- 8-il)benzil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[01148] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,39 mmol), piperazino-1-carboxilato de terc- butila (218 mg, 1,17 mmol) e ácido acético (117 mg, 1,95 mmol]) em diclorometano (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi esfriada a 0 °C e triacetoxiboroidreto de sódio (124 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (70 mg, rendimento de 32 %). LC-MS (ESI) m/z : 556 (M + 1)+. Exemplo 114 B
[01149] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01150] A mistura de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzilipiperazino-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,12 mmol) em uma solução de HCl (g) em acetonitrila ( 10 ml sat,) foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Depois a mistura foi filtrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título como um sal de cloridreto (35 mg, rendimento de 60 %), 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,63 - 2,64 (m, 4H), 3,19 - 3,21 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 4,29 - 4,31 (d, J = 8,0 Hz 1H), 4,69 - 4,71(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,93 (m, 2H), 7,07 - 7,10 (m, 2H), 7,19 - 726 (m, 5H), 7,54 - 7,56 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z : 456 (M + 1)+. Exemplo 115
[01151] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 115 A
[01152] 2-metilpiperazino-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila
[01153] À solução de 2-metil-piperazina (2,0 g, 20 mmol) em cloreto de metileno (15 ml a 0 °C foi adicionado benzil/cloroformiato (3,0 ml) às gotas. A mistura foi agitada a 0 °C, por 1 hora e depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi depois esfriada até 0 °C e diisopropiletilamina (4,5 ml) foi adicionada seguida por (Boc)2O (4,8 g, 22 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4 e purificado com cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc: hexano 1:9) para dar um óleo intermediário (4,8 g, 72 %). LC-MS (ESI) m/z : 357 (M + 23)+. Exemplo 115 B
[01154] 2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[01155] À uma solução de 1-terc-1-butil 2-metilpiperazino-1,4-dicarboxilato de 4- benzila (4,8 g, 14,4 mmol) em metanol (25 ml) foram adicionados 480 mg de Pd/C a 10 % e agitados na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. Filtrados e concentrados para dar o produto do título (2,8 g, rendimento de 97 %) como óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,21 (d, J =6,8 HZ, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,64 - 2,70 (m, 1H) 2,74 - 2,78 (m, 1H), 2,88 - 3,01 (m, 3H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 201 (M + 1)+. Exemplo 115 C
[01156] 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido [4,3,2-de]- ftalazin- 8-il)benzil)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[01157] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro- 2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,52 mmol) e 2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (311 mg, 1,56 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois NaBH3CN (129 mg, 2,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 5 horas. Concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (70 mg, rendimento de 24 %), LC-MS (ESI) m/z : 570 (M + 1)+. Exemplo 115 D
[01158] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01159] Uma mistura de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzil)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,123 mol) em 2 ml de HCl-acetonitrila foi agitada por 2 horas. Concentrada e o resíduo foi purificado pela HPLC prep para produzir o produto do título como um sólido branco (30 mg, rendimento de 52 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,83 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,55 ((m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,32 (s, 3 H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz 1H), 4,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,97 - 7,01 (m, 2H), 713 - 7,24 (m, 7H), 7,37- 7,41 (m, 2H). 7,55 - 7,59 (m, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 470 (M + 1)+. Exemplo 116
[01160] 4-(8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-amido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)- N,N-dimetilbenzamida Exemplo 116 A
[01161] 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01162] Sódio (115 mg, 5 mmol) foi adicionado ao EtOH (10 ml) para produzir o etóxido de sódio. (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)- isobenzo-furan-1(3H)-ona (500 mg, 1,96 mmol) e 4-formil-N,Ndimetilbenzamida (382 mg, 2,16 mmol) foram dissolvidos em propionato de etila (10 ml) e a solução de etóxido de sódio foi adicionada às gotas à mistura a 0 °C, depois a mistura foi aquecida até 30 °C por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados água e EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e depois concentrada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (MeOH; DCM 1:25) para dar o composto do título (400 mg rendimento 44 %). LC-MS (ESI) m/z : 461 (M + 1)+. Exemplo 116 B
[01163] 4-(8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 9-il)- N,N-dimetilbenzamida
[01164] Uma mistura de 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (400 mg, (1,87 mmol) e monoidrato de hidrazina (85 %, 10 ml) foram dissolvidos MeOH (20 ml) e agitada a 35 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com água e metanol para obter um sólido branco e o sólido foi secado a vácuo a 40 °C para obter o composto do título (100 mg, rendimento de 54 %), 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,85 (s, 3h), 2,94 (s, 3H), 4,37 - 4,40 (d, 1H), 4,80 - 4,82 (d, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 5H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,41 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 - 7,61 (t, 1H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 429 (M + 1)+. Exemplo 117
[01165] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 117 A
[01166] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01167] A uma mistura agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9- tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (0,1 mg, 0,26 mmol) em DCM anidro (4 ml) foi adicionado AcOH (94 mg, 1,56 mmol]) a 25 °C por 0,5 hora, depois pirrolidina (37 mg, 0,52 mmol) foi adicionada a 25 °C, agitada durante a noite. NaBH(OAc)3 foi adicionado ao banho de gelo e agitado por 5 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e a esta solução foi adicionado HCl 2 N (10 ml). A fase aquosa foi separada e NaOH a 20 % (20 m1) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi separada para dar o composto do título (30 ml, rendimento de 26 %). LC-MS (ESI) m/z : 441(M + 1)+. Exemplo 117 B
[01168] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01169] Uma mistura de 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)- fenil)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (30 mg) em solução de HCl / metanol (20 ml) foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. O metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavada com água, secada durante a noite a 50 °C para dar o composto do título (24 mg, rendimento de 74 %). 1H-RMN (400 MHz, CD2OD) δ (ppm) : 2,00 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,41 (s, 20), 4,32 (s 2H), 4,35 - 4,38 (d, 1H), 4,78 - 4,80 (d, 1H), 6,91 - 695 (t, 2H), 7,10 - 7,13 (t, 2H), 7,22 - 7,24 (d, 1H), 7,42 (m 4H), 7,56 - 7,58 (d, 2H), 7,64 - 7,70 (1H): LC-MS (ES) m/z : 441 (M + 1)+. Exemplo 118
[01170] 9-Fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 118 A
[01171] 2-oxo-N-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida
[01172] À uma solução de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (4,0 g, 26,8 mmol), ácido 2-oxo-2-fenilacético (4,1 g, 26,8 mmol) e HBTU (15,2 g, 40,2 mmol) em diclorometano (240 ml) foi adicionado TEA (8 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura resultante foi adicionada água e ajustada até o pH = 6 a 7 com 1 % de HCl aq. e depois foi filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi evaporada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de gradiente (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 6:1 a 3:1) para dar o composto do título (5,0 g, rendimento de 66 %). LC-MS (ESI) m/z : 282 (M + 1)+. Exemplo 118 B
[01173] N-(4-Metoxibenzil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4-il)-2- fenilacetamida
[01174] A uma solução de 2-oxo-N-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4- il)-2- fenilacetamida (5 g, 11,7 mmol) DMF (48 ml) foi adicionado NaH (0,78 g, 19,5 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, seguida pela adição de 1-(clorometil)-4-metóxi-benzeno (2,8 ml). Depois agitada a 30 °C durante a noite. À mistura resultante foi adicionada água e ajustada até o pH = 3 ~ 4 com 0,5 N aq. Depois acetato de etila foi adicionado, concentrada e filtrado, o filtrado foi lavado por acetato de etila, a camada de acetato de etila combina foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o composto desejado (4,7 g, rendimento de 66 %). LC-MS (ESI) m/z : 402 (M + 1+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,73 (s, 3H), 4,83 - 5,17 (m, 4H), 6,89 - 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 7,38 - 7,42 (t, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,69 - 7,71 (m, 1H), 7,75 - 7,81 (m, 3H). Exemplo 118 C
[01175] 4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-3-fenil-1,2-diidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01176] Uma mistura de N-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (4,7 g, 11,7 mmol) e Na2SO4 anidro (16,6 g, 117 mmol) em anidro propionato de etila (120 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (673 mg, 29,2 mmol) em etanol anidro (70 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi extinta com a água (100 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (250 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto (4,02 g, rendimento de 80 %). LC-MS (ESI) m/z : 430 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 1,23 - 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,21 - 4,23 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,86 - 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 3H), 7,36 - 7,55 (m, 7H), 10,59 (s, 1H). Exemplo 118 D
[01177] 4-hidróxi-2-oxo-3-fenil-1,2-diidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01178] Uma mistura de 4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-3-fenil-1,2- diidroquinolino-5-carboxilato de etila (298 mg, 2 mmol) em ácido trifluoro acético foi aquecida até o refluxo por 48 horas. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi lavado com acetato de etila para obter o composto do título como um sólido branco (250 mg, rendimento de 32 %). LC-MS (ESI) m/z : 310 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,43 (m, 6H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H), 11,64 (s, H). Exemplo 118 E
[01179] 9-Fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazino-3,8(7H,9H)-diona
[01180] 4-hidróxi-2-oxo-3-fenil-1,2-diidroquinolino-5-carboxilato de etila (330 mg, 1,1 mmol) foi adicionado ao monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (2 ml). A mistura foi agitada a 110 °C por 2,5 horas por microonda. Depois a mistura foi esfriada na temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi lavado com metanol e depois purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano / metanol = 300:1 a 50:1) para obter um sólido branco claro (148 mg, rendimento de 53 %). LC-MS (ESI) m/z : 278 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 5,09 (s, 1H), 7,17 - 7,40 (m, 6H), 7,77 - 7,81 (m, 2H), 11,10 (s, 1H), 12,57 (s, 1 H). Exemplo 118 F
[01181] 9-Fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01182] Uma mistura de 9-fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3,8(7H, 9H-diona (80 mg, 2,2 mmol), BH3 (0,7 ml, 1 mol/ em THF), dioxano (4 ml) em tubo selada foi agitada por 2 horas a 95 °C sob atmosfera de nitrogênio. Depois a mistura foi tratada com MeOH~HCl (g) (0,2 ml), agitada por 20 min a 95 °C. Depois a mistura foi esfriada e ajustada até o pH = 8 com Et3N. O solvente foi removido sob vácuo e o bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 20:1 a 1:1) para obter o composto do título como um sólido amarelo (18,3 mg, rendimento de 24 %). LC-MS (ESI) m/z : 264 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,60 - 3,64 (m, 1H), 3,68 - 3,72 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,2 Hz, 1H),, 7,09 - 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 7,53 - 7,61 (m, 2H). Exemplo 119
[01183] 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 119 A
[01184] 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01185] Uma mistura do composto (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)-isobenzofuran- 1(3H)-ona (690 mg, 2,7 mmol) e 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído (300 mg, 2,7 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (250 mg, 10,8 mmol) em etanol (10 ml)] foi adicionada às gotas. Depois da adição a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas, depois foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraída com acetato de etila três vezes, lavado com água e salmoura e depois evaporado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia para obter um sólido amarelo (120 mg, rendimento de 11 %). LC- MS (ESI) m/z : 395 (M + 1)+. Exemplo 119 B
[01186] 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01187] Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (120 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (2 ml) e metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois a solução foi evaporada. O produto bruto foi purificado pela HPLC prep para obter o composto do título como um sólido branco (20 mg, rendimento de 18 %). LC- MS (ESI) m/z : 363 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 150 (s, 3H), 4,83 - 4,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,00 - 5,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,60 - 7,64 (t, = 8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,24 (s, H). Exemplo 120
[01188] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 120A
[01189] 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01190] A uma solução de 4-(4-fluorobenzilidenoamino) isobenzofuran-1(3,H)-ona (5,0 g, 19,6 mo)) e 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldeído (2,8 g, 25,5 mmol) em propionato de etila (310 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,26 g, 54,9 mmol) na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 55 °C por 2 horas. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (150 ml x 4) e os extratos concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1,5:1). Um produto sólido foi obtido (2,4 g, rendimento de 31 %). LC-MS (ESI) m/z : 395 (M + 1)+. Exemplo 120 B
[01191] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1-H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01192] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um termômetro e agitador magnético foi carregado com 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (1,72 g, 4,4 mmol), metanol (15 ml) e NH2NH2 (4 ml, 85 %). A mistura foi agitada a 25 °C por 5 horas. A reação foi monitorada pela HPLC até a conclusão. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e metanol foi adicionado para fabricar a pasta fluida. A suspensão foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com 20 ml de metanol e foi secado para produzir o composto do título (1,4 g, rendimento de 90 %). LC-MS (ESL) m/z : 363 (M4 + 1)+. (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,65 (s, 3h), 4,93 - 4,97 (m, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,22 (s, 3H) Exemplo 121
[01193] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 121 A
[01194] N-Metil-3-nitropiridin-4-amina
[01195] A uma suspensão de 4-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12,6 mmol) em diclorometano (15 ml) foi cuidadosamente adicionada metilamina (solução a 25 % em água, 10 ml, 63 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 40 °C. Depois agitada por 1 hora. A mistura foi vertida em água (20 ml) e o precipitado foi coletado pela filtração e secado a vácuo para produzir o composto do título (1,9 g, rendimento de 98 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 154 (M + 1)+. Exemplo 121 B
[01196] N-4-metilpiridino-3,4-diamina
[01197] A suspensão de N-metil-3-nitropiridin-4-amina (2,5 g, 16,3 mmol) e Pd/C (10 %, 500 mg) em metanol (50 ml) foi hidrogenada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar o produto (1,2 g, rendimento de 60 %), LC-MS (LS1) m/z : 124 (M + 1)+. Exemplo 121 C
[01198] 1,2-Dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[01199] A solução de N4-metilpiridino-3,4-diamina (2,5 g, 20,3 mmol) em anidrido acético (25 ml) foi refluxada durante a noite. Depois anidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida e 1 N ácido clorídrico foi adicionado. Depois a mistura foi extraída com dicloro-metano (50 ml x 3). A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram concentradas para dar o composto do título (1,9 g, rendimento de 64 %). LC-MS (ESI) m/z : 148 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,64 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,23 - 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H). Exemplo 121 D
[01200] 1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridino-2-carbaldeído
[01201] A uma solução de 1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (500 mg, 3,40 mmol) em 1,4-dioxano seco (7,5 ml) foi adicionado dióxido de selênio (665 mg, 5,10 mmol). A mistura aquecida por microonda a 130 °C por 5 min. Depois a mistura foi filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: DCM 10;1 a 1:1) para dar o composto do título (400 mg, rendimento de 28 %). LC-MS (ESI) m/z : 162 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,61 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,67 - 7,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H). Exemplo 121 E
[01202] 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01203] A uma solução de 1-metil-1H-imidazol[4,5-c]piridino-2-carbaldeído (400 ml, 2,48 mmol), (E)-4-(4-fluorobenzilidenoamino)iso-benzofuran-1(3H)-ona (634 mg, 2,48 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi adicionada uma solução de etanóxido de sódio em etanol [sódio (171 mg, 7,45 mmol) em etanol (10 ml)] a 0 °C. Depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois a mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 25:1 a 5:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z: 445 (M + 1)+. Exemplo 121F
[01204] 8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01205] A mistura de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-e]- piridin-2-il)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (150 mg, 0,34 mmol) e monoidrato de hidrazina (2 ml) em metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois metanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila (20 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, DCM / MeOH 25: 1 a 1:1) para dar o composto do título (6,7 mg, rendimento de 5 %). LC-MS (ESI) m/z; 413 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) δ (ppm) : 3,58 (s, 3H), 4,93 - 4,95 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04 - 5,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,85 - 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 - 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 3H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 8,19 - 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,72 (s. 1H). Exemplo 122
[01206] 5-Cloro-9-(1-metila-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 122 A
[01207] Ácido 5-Cloro-2-metil-3-nitrobenzóico
[01208] A um H2SO4 conc. (90 ml) foi adicionado às porções ácido 5-cloro-2- metilbenzóico (13,2 g, 77,6 mm)l) a ~ 5 - 0 °C. Depois uma mistura de HNO3 conc. (10,5 g, 1744 mmol) em H2SO4 conc. (15 ml) foi adicionada às gotas a ~ 5 - 0 °C em um período de cerca de 1,5 hora. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. A mistura foi vertida em gelo quebrado com agitação vigorosa e o precipitado foi coletado pela filtração. O precipitado foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado em Na2SO4 anidro e concentrado para dar um composto do título bruto (13,2 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Exemplo 122 B
[01209] 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila
[01210] Uma solução de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico bruto (13,2 g) em metanol seco (100 ml) foi esfriada a 0 °C (3 ml) foi adicionado H2SO4 conc. às gotas. Depois da adição, a mistura foi aquecida ao refluxo por 16 horas. Depois da remoção dos solventes sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc = 50:1) para dar o composto do título (6,3 g, rendimento de 35 % para duas etapas) como um sólido branco. LC- MS (ESI) m/z : 230 (M + 1)+, 231(M + 2)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3R), 7,84 - 7,05 (d. 1H), 7,98 - 7,996d, 1H). Exemplo 122 C
[01211] 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metila
[01212] Uma mistura de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (6 g, 26,2 mmol), NBS (5,1 g, 28,8 mmol) e BPO (0,63 g, 2,6 mmol) em CCl4 (50 ml) foi aquecida até o refluxo durante a noite. A água (200 ml) foi adicionada e CCl4 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentrados para dar o composto do título bruto (7 g, rendimento de 87 %) como um óleo marrom que foi usada na etapa seguinte sem purificação. Exemplo 122 D
[01213] 6-Cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
[01214] Uma mistura de 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metila (7 g, 22,8 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e a água (50 ml) foi aquecida até o refluxo por 4 dias. Dioxano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (300 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc 5:1) para dar o composto do título (4 g, rendimento de 82 %) como um sólido branco. Exemplo 122 E
[01215] 4-amino-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona
[01216] Uma suspensão de 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 215 mmol) e Pd/C (10 %, 500 mg) em EtOAc (250 ml) foi agitada a 25 °C sob 1 atm de hidrogênio por 12 horas. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com EtOAc (100 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (187 g, rendimento de 90 %) como um sólido branco, LC-MS (ESI) m/z : 184 (M + 1)+. Exemplo 122 F
[01217] (E)-4-(Benzilidenoamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona
[01218] Uma mistura de 4-amino-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona g, 5,46 mmol), benzaldeído (0,72 g, 6,79 mmol) e sulfato de magnésio (6 g) em diclorometano (80 ml) foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi secado a vácuo. UM produto bruto foi obtido (740 mg) e usado na etapa seguinte sem outra purificação. Exemplo 122 G
[01219] 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazo-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01220] A uma solução de (E)-4-benzilidenoamino)-6-cloroisobenzo- furan-1(3H)- ona (720 mg, 2,66 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-2- carbaldeído (330 mg, 3 mmol) em propionato de etila (40 ml) foi adicionado etóxido de sódio (650 mg, 9,6 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml x 4) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 1,5:1) para dar o composto do título como um sólido (170 mg, rendimento de 15 %). Exemplo 122 H
[01221] 5-Cloro-9-(1-metil-1-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01222] A uma solução de 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (429 mg, 1,05 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionada diidrazina monoidratada (2 ml). A mistura foi agitada a 25 °C por 5 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de 10 ml e depois filtrada, dando 58 mg de sólido (rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z : 378 (M + 1)+; 379 (M + 2)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,42 (s, 3H), 4,69 (d, J = 10,0 Hz 1H), 4,98 (d, J = 10,4 Hz 1H), 5,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (dd, 4H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 12,36 (s, 1H). Exemplo 123
[01223] 8-(4-(Dimetilaminometil)fenil-5-fluoro-9-(4-fuorofenil-8,9-diidro-2H)- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 123 A
[01224] (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoro- isobenzofuran- 1(3H)-ona
[01225] A uma mistura agitada de 4-((dimetilamino)metil)benzilideno-amino (4 g, 24,5 mmol) e sulfato de magnésio anidro (15,8 g, 111,5 mmol) em acetonitrila anidra (100 ml) foi adicionada 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 22,3 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 3 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi re-cristalizado com isopropanol para dar o composto do título (3,7 g, rendimento de 55 %). LC-MS (ESI) m/z : 314 (M + 1)+. Exemplo 123 B
[01226] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01227] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)-6- fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,6 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (218 mg. 1,76 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi coresfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (810 mg, 4,8 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (100 mg, rendimento de 13 %). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M + 1)+. Exemplo 123 C
[01228] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil-1)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01229] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-flúor)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (100 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (0,5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (35 mg, rendimento de 37 %), LC-MS (ESI) m/z : 433 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3O12) δ (ppm) : 2,12 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,21 (d, J = 8,0 Hz 1H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,85 (m, 3H), 6,99 - 7,01 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 5H); 19F-RMN (400 MHz, CD2OD) δ (ppm) : -105,66 (s), -118,17 (s). Exemplo 124
[01230] 8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 124 A
[01231] 2,-bis(4-(dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetraido- qunolino- 5-carboxilato de etila
[01232] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)-6- fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 31,9 mmol) e 4 ((dimetil- amino)metil) benzaldeído (0,52 g, 31,9 mmol) em propionato de etila (50 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (220 mg, 95,8 mmol) em etanol (20 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, diclorometano / metanol = 10:1 a 20:3) para dar o título (520 mg, rendimento de 33 %). LC-MS (ESI) m/z : 503. Exemplo 124 B
[01233] 8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-filuoro-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01234] Uma mistura de 2,3-bis(4-dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (520 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (10 ml) e metanol (50 ml) foi agitada a 23 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e lavada com água para dar o composto do título (11 mg, rendimento de 20 %). LC-MS (ESI) m/z : 472 (M + 1)+, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,09 (s, 12H), 3,31 (s, 4H), 422 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,0 Hz 1H), 6,80 (dd, 1H), 697 - 6,99 (m, 2H) 7,06 - 7,11 (m, 5H), 7,14 - 7,16 (m, 2H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : -105,58 (s). Exemplo 125
[01235] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fuoro-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [43,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 125 A
[01236] 4-(Dietoximetil)benzaldeído
[01237] Uma mistura de tereftalaldeído (10 g, 74,55 mmol), cloreto de amônio (160 mg, 1,0 mmol) em etanol (10,3 g, 223,6 mmol) foi adicionada às gotas trietoximetano (12,15 g, 82 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica para dar o composto do título (7,0 g, rendimento de 50 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 209 (M + 1)+. Exemplo 125 B
[01238] 1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[01239] Uma solução de 4-(dietoximetil)benzaldeído (6,8 g, 32,69 mmol) e solução a 33 % em peso de dimetilamina (9,25 g, 98 mmol) em metanol (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O boroidreto de sódio (1,85 g, 49 mmol) foi adicionado às porções com esfriamento com gelo. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi extinta com a água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e concentrado para dar o composto do título bruto (7,0 g, rendimento de 90 %), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (ESI) m/z : 238 (M + 1)+. Exemplo 125 C
[01240] 4-((Dimetilamino)metil)benzaldeído
[01241] À mistura de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (7,0 g, 29,5 mmol) cloreto de hidrogênio (3 M em água 30 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 5 horas. Depois a mistura foi extraída com acetato de etila ( 50 ml x 3). A camada aquosa foi basificada com carbonato de sódio até o pH = 10 extraída com acetato de etila ( 50 ml x 3), secada com sulfato de sódio anidro e concentrado para dar o produto bruto (3,95 g, rendimento de 82 %). LC-MS (ESI) m/z : 164 (M + 1)+. Exemplo 125 D
[01242] (E)-4-(4-((Dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzo- furan- 1(3H)-ona
[01243] Uma solução de 4-((dimetilamino)metil)benzaldeído (1,0 g, 6,13 mmol), 4- amino-6- fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,024 g, 6,13 mmol) e sulfato de magnésio anidro (7,356 g, 61,3 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi aquecida no refluxo por 2 dias. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado com isopropanol para obter o composto do título (1,15 g, rendimento de 60 %). LC-MS (ESI) m/z : 313 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,28 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 5,38 - 5,38 (m, 2H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 1H), 7,46 - 7,48 (d, J = 8 Hz, 214), 7,87 - 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H) Exemplo 125 E
[01244] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01245] Uma mistura do composto de benzaldeído (75 mg, 0,705 mmol) e (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)-6-fluoroisobenzo- furan-1(3H)-ona (220 mg, 0,705 mmol) em propionato de etila (5 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (65 mg, 2,82 mmol) em etanol (3 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila por três vezes. O extrato foi lavado com água e salmoura e depois o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter o composto do título como um sólido amarelo (80 mg, rendimento de 25 %). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M + 1)+. Exemplo 125 F
[01246] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01247] Uma mistura do composto de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4- oxo-3-fenil-12,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (80 mg, 0,18 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (5 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo; o produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter o composto do título como um sólido amarelo (22 mg, rendimento de 30 %). LC-MS (ESI) m/z : 415 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,14 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 4,18 - 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,84 (m, 1H), 6,99 - 7,01 (m, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 8H). Exemplo 126
[01248] 8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 126A
[01249] 3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[01250] A uma solução de 2-metil-piperazina (2,0 g, 0,02 mol) e trietilamina (6 ml) em cloreto de metileno (15 ml) a 0 °C foi adicionado (Boc)2O (4,14 g, 0,019 mol) às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois o solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secado em Na2SO4 e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (DCM: MeOH:Et3N = 75 : 1: 0,2) para dar um sólido branco (1,65 g, 42 %). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M + 1)+. Exemplo 126 B
[01251] 3,4-dimetilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[01252] 3-metilpiperazina carboxilato de terc-butila (1,49 g, 7,45 mmol) e paraformaldeído (1,12 g, 37,2 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeOH e ácido acético (5: 1) em peneiras moleculares. NaBCNH3 (1,88 g, 29,8 mmol) foi adicionado à suspensão a 25 °C. A pasta fluida foi subsequentemente aquecida até 80 °C por 10 horas. Depois a mistura foi esfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A solução orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar um óleo branco (1,2 g, 90 %). LC-MS (ESI) m/z: 215 (M + 1)+. Exemplo 126C
[01253] 1,2-Dimetilpiperazina
[01254] O ácido trifluoro acético (7 ml) foi adicionado a uma solução de 3,4- dimetilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,7 g, 7,94 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) na temperatura ambiente, seguido pela agitação por 1 hora. O resíduo obtido pela remoção dos solventes pela evaporação rotativa sob pressão reduzida para dar o composto do título. LC-MS (ESI) m/z : 201 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,64 - 2,70 (m, 1H), 2,74 - 2,78 (m, 1H), 2,88 - 3,01 (m, 3H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H). Exemplo 126 D
[01255] 8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01256] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 0,52 mmol), 1,2- dimetil)piperazina (311 mg, 1,56 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 5 horas. Depois da remoção dos solventes o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 3:1 a 1:1) para dar o título do composto (70 mg, 26 %). LC-MS (ESI) m/z : 484 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)- δ (ppm): 1,43 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,33 - 3,44 (m, 6H), 4,03 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 465 m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 - 7,37 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 777 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 9,92 (s, 1H). Exemplo 127
[01257] 8-(4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 127A
[01258] 2,6-dimetilpiperazino-1,4-dicarboxilato de 4-Benzil 1-terc-butila
[01259] A uma solução de 2,6-dimetilpiperazina (2,28 g, 20 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) a 0 °C, foi adicionado cloroformiato de benzila (3,0 ml) às gotas. A mistura foi agitada a 0 °C por uma hora depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi esfriada a 0 °C, Diisopropiletilamina (4,5 ml) foi adicionada e seguida por (Boc)2O (4,8 g, 22 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4 e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc: hexano = 1: 9) para dar um óleo intermediário (4,8 g, 72 %). LC-MS (ESI) m/z. 361 (M + 23)+. Exemplo 127 B
[01260] 2,6-dimetilpiperazino-1-carboxilato terc-butila
[01261] Uma solução de 2,6-dimetilpiperazino-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc- butila (4,8 g, 0,0144 mol) em metanol (25 ml) foram adicionados 480 mg de Pd/C a 10 % e agitada na temperatura ambiente sob 1:12 durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e concentrada para dar o produto do título (2,8 g, 97 %) como óleo incolor. LC-MS (E81) m/z : 215 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,64 (s, 1H), 2,78 - 2,87 (m, 4H), 3,99 - 4,05 (m, 2H). Exemplo 127 C
[01262] 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 8-il)benzil)-2,6-dimetilpiperazino-1-carboxilato de (2R,6R)-terc-butila
[01263] Uma mistura de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (200 mg, 520 mmol), 2,6- dimetilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (335 mg, 1,56 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 5 horas. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ acetato de etila 3: 1 a 1:1) para dar o composto do título (72 mg, 24 %). LC-MS (ESI) m/z : 584 (M + 1)+. Exemplo 127 D
[01264] 8-(4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01265] Uma mistura de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzil)-2,6-dimetilpiperazino-1-carboxilato de (2R,6R)-terc- butila (72 mg, 0,12 mmol) em HC1-CH3CN (2 ml) foi agitada por 2 horas. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi purificado pela HPLC prep para produzir o produto do título como um sólido branco (33 mg, 53 %). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ (ppm) : 1,02 - 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,58 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 4,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,97 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,08 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H). Exemplo 128
[01266] 9-Fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[01267] A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (367 mg, 1 mmol) em DCM seco (15 ml) foi adicionado ácido acético (0,2 ml) seguido por pirrolidina (213 mg, 3 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois boroidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 12 horas. DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (62 mg, rendimento de 14 %) como sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 423 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,82 - 1,85 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 3,01 - 3,05 (m, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 6H), 736 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,57 - 7,61 (t, 1H, 12,18 (s, 1H). Exemplo 129
[01268] 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[01269] A uma solução agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (150 mg, 0,41 mmol) em diclorometano seco (20 ml) e MeOH (2 ml) foi adicionado ácido acético (120 mg) seguido por azetidina (70 mg, 1,23 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois triacetoxiboroidreto de sódio (131 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 5 horas. DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano / metanol 100;1 a 15;1) para dar o composto do título (84 mg, rendimento de 51 %) como sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z : 409 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm); 2,38 - 2,43 (m, 2H), 3,98 (t, J = 8 Hz, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,17 (m, 4H), 7,27 - 7,35 (m, 4H), 7,50 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H). Exemplo 130
[01270] 9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01271] Uma mistura de 4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9- tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 μl) e pirrolidina (1,05 g, 15 mmol) em aceto-nitrila (7 ml) foi agitada na temperatura por 4 horas. A esta mistura foi adicionada NaCNBH3 (36 mg, 0,67 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Na remoção dos solventes sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com acetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título como um sólido branco (21 mg, rendimento de 22 %). LC-MS (ESI) m/z : 427 (M + 1)+. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 & D2O) δ (ppm) : 1,66 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,29 - 7,32 (m, 3H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 1H), 12,15 (s, 1H). Exemplo 131
[01272] 9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 131 A
[01273] (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino) isobenzofuran-1(3H)- ona
[01274] Uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (680 mg, 6,18 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (920,8 mg, 6,18 mmol) e sulfato de magnésio anidro (7,41 g, 61,8 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi aquecida até o refluxo por dois dias. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O produto bruto foi re- cristalizado de isopropanol para dar o composto do título (1,49 g, rendimento de 68 %). LC-MS (ESI) m/z: 242 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); 4,06 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,52 (s 1H), 7,65 - 7,67 (m, 1H), 7,72 - 7,74 (m, 2H), 8,66 (s, 1H). Exemplo 131 B
[01275] 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato
[01276] Uma mistura do composto de 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (E)- 4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (482 mg, 2 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila três vezes, lavado com água e salmoura e depois concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna para obter um sólido amarelo (200 mg, rendimento de 25 %). LC-MS (ESI) m/z. 394 (M + 1)+. Exemplo 131 C
[01277] 9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01278] Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (200 mg, 0,5 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (5 ml) foi agitada na temperatura por 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco, que foi secado a vácuo a 50 °C para obter o composto do título (25 mg, rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,58 (s, 3H), 4,52 - 4,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94 - 4,97 (m, 1H), 6,69 - 6,70 (m, 1H), 6,96 - 6,97 (m, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 3H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,36 - 7,38 (m, 2H), 7,51 - 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,2 (s, 1H). Exemplo 132
[01279] 9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H))-ona Exemplo 132 A
[01280] Quinolino-6-carbaldeído
[01281] Uma mistura de SeO2 (10,89 g, 99 mmol) e 6-metilquinolina (12,87 g, 90 mmol) foi aquecida a 150 °C e agitada por 16 horas. Depois a mesma foi esfriada na temperatura ambiente e EtOAc (400 ml) foi adicionado. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para obter o composto bruto que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo EtOAc 5:1 a 2:1 ) para produzir o composto do título (2,87 g, rendimento de 20 %). LC-MS (ESI) m/z : 158 (M + 1)1. Exemplo 132 B
[01282] (E)-4-(quinolin-6-ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[01283] Uma solução de quinolino-6-carbaldeído (786 mg, 5,0 mmol), 4- aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (745 mg, 5,0 mmol) e sulfato de magnésio anidro (6,0 g, 50,0 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi aquecida no refluxo por dois dias. A solução foi filtrada e removida a vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado de isopropanol para dar o composto do título (1,348 g, rendimento de 93 %) LC- MS (ESI) m/z : 289 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 5,57 (s, 2H), 7,63 - 7,77 (m, 4H), 8,14 - 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 - 842 (m, 1H), 8,53 - 8,56 (m, 2H), 8,99 - 9,01 (m, 2H), Exemplo 132C
[01284] 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01285] Uma mistura do composto 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (E)-4- (quinolin-6-ilmetilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (576 mg, 2 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etila três vezes. Depois lavado com água e salmoura. O solventes foram removidos pela evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter um sólido amarelo. O sólido foi secado em vácuo a 50 °C para dar o composto do título (260 mg, rendimento de 29 %). LC-MS (ESI) m/z : 441 (M + 1)+. Exemplo 132 D
[01286] 9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin- 3(7H)-ona
[01287] Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (260 mg, 0,59 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (5 ml) foi agitado na temperatura por 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter o composto do título como um sólido branco (61 mg, rendimento de 25 %). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,52 - 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,98 - 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,97 - 7,01 (m, 2H), 7,19 - 7,22 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H) 7,59 - 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,77 - 7,79 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,91 - 7,93 (m, 1H), 8,24 - 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,85 - 8,86 (m, 1H), 12,20 (s, 1H). Exemplo 133
[01288] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 133 A
[01289] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,23,4-tetraidro- quinolino-5- carboxilato de etila
[01290] Uma mistura de (e)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) e 4-metil-benzaldeído (204 mg, 1,7 mmol) em propionato de etila (30 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (156 mg, 6,8 mmol) em etanol (30 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada a 10 °C por 1 hora. Depois a 36 °C por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (30 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (30 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, diclorometanol metanol = 100:1 a 10:1) para dar o composto do título (110 mg, rendimento: 15 %). MS (ESI) m/z : 443 (M + 1)+. Exemplo 133 B
[01291] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01292] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (120 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (3 ml) foi agitada a 10 °C por 2,5 horas. A mistura foi purificada pela HPLC prep para obter o composto do título como um sólido branco (14 mg, rendimento de 11 %). LC-MS (ESI) m/z: 411 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,18 (s, 3H),2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H). 4,25 - 4,27 (d, J = 8,4 Hz. 1H), 4,72 - 4,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 - 7,02 (m. 4H), 7,19 - 7,29 (m, 511), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,62 - 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H). Exemplo 134
[01293] 9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 134 A
[01294] 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01295] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-clorobenzaldeído (281 mg, 2 mmol) propionato de etila anidro (25 ml) foi esfriada a 0 °C. A solução de metóxido de sódio em metanol (sódio (115 mg, 5 mmol) em etanol anidro (10 ml)) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura resultante foi extinta com a água (5 ml) e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano a diclorometano /metanol 30:)) para dar o composto do título (260 mg, rendimento de 28 %) como um sólido amarelo. LC-MS (EISI) m/z : 463 (m + 1)+. Exemplo 134 B
[01296] 9-(4-Clorofenil-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01297] Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)- fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (260 mg, 0,56 mmol) e monoidrato de hidrazina (32 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada a 30 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (34 mg, rendimento de 14 %) como um sólido branco do sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z : 431 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 2,66 (s, 6H), 4,20 - 4,21 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,39 - 4,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,15 - 7,20 (m, 4H), 7,25 - 7,27 (d, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,58 - 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,74 (br s, 1 H), 12,18 (s, 1H). Exemplo 135
[01298] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 135 A
[01299] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01300] A uma solução de 4-metoxibenzaldeído (231 mg, 1,7 mmol) e (E)-4-(4- ((dimetilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)- ona e (500 mg, 1,7 mmol) em propionato de etila (30 ml) foi adicionado metanolato de sódio (120 mg, 5,2 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C por 4 horas. Depois a mistura resultante foi adicionada a água (10 ml) e evaporada sob pressão reduzida extraída com EtOAc (4 x 100 ml) e concentrada até a secura. Um produto bruto foi obtido (250 mg) e foi usado para a reação da etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (ESI) m/z : 459 (M + 1)+. Exemplo 135 B
[01301] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01302] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (70 mg, 0,15 mmol) e monoidrato de hidrazina (1 ml) em metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida a um volume de 1 ml e depois filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título como um sólido branco (26,5 mg). LC-MS (ESI) m/z : 427 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 2,79 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,74 (d, 2H) ,6,99 (d, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 1H)7,35 - 7,43 (m, 4H), 7,55 - 7,57 (m, 1H). 7,65 (t, 3H). Exemplo 136
[01303] 8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01304] Uma mistura de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldeído (80 mg, 0,22 mmol), dietilamina (47 mg, 0,65 mmol) e ácido acético (39 mg, 0,65 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 60 min. No esfriamento a mistura a 0 °C triacetoxiboroidreto de sódio (693 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, diclorometano / Metanol = 50:1) para dar o composto do título (34 mg, rendimento de 36 %), LC-MS (ESI) m/z : 425 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,10 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 8,0 Hz 1H), 7,06 - 7,09 (m, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 4 H), 7,22 - 7,29 (m, 4H) 7,54 - 7,56 (dd, J = 8,0 Hz, 1H). 7,62 - 7,64 (m 1H). Exemplo 137
[01305] 8-(4-((Dietilamino)metil)fenil-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01306] A uma solução agitada de 4-(9-(4-fluorofenil-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldeído (260 mg, 0,68 mmol) em DCM seco (15 ml) foi adicionado ácido acético (0,2 ml) seguido por dietilamina (148 mg, 2,03 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois boroidreto de sódio (212 mg, 1,01 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 12 horas. O DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila / metanol (10/1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título como sólido branco (27,3 mg, rendimento de 9 %). LC- MS (ESI) m/z : 442 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 3,12 - 3,17 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,91 (t, 2H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 4H), 7,56 - 7,58 (m, 1H), 7,64 (t, 1H). Exemplo 138
[01307] 9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 138 A
[01308] (E)-4-(4-((dietilamino)metil)benzilidenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
[01309] A uma mistura agitada de 4-((dietilamino)metil)benzaldeído (3,7 g, 19,4 mmol) e sulfato de magnésio anidro (11,6 g, 96,8 mmol) em acetonitrila anidra (100 ml) foi adicionada 4-aminoisobenzofuran-1(3H)- 1)-ona (2,89 g, 19A mmol) a 0 °C. Depois da adição a mistura foi agitada no refluxo por 3 dias. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (50 ml x 3). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi re-cristalizado de isopropanol para dar o composto do título (2,1 g„ rendimento: 32 %), LC-MS (ESI) m/z : 323 (M + 1)+. Exemplo 138 B
[01310] 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01311] Uma mistura de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,55 mmol) e 4-cloro- benzaldeído (218 mg, 1,55 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriado a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (107 mg, 4,66 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo acetato de etila = 1:1) para dar o bruto do composto do título (268 mg, rendimento de 35 %). LC-MS (ESI) m/z : 491 (M + 1)+. Exemplo 138 C
[01312] 9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01313] Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (268 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (0,5 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 23 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado pela HPLC prep para dar o composto do título (93 mg, rendimento de 37 %). LC-MS (ESI) m/z : 459 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,93 ( t, 6H), 2,38 (q, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 5H), 7,22 - 7,25 (m, 4 H), 7,38 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,56 - 7,59 (m, 1H). Exemplo 139
[01314] 5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2H-)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 139 A
[01315] (E)-6-Fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino) isobenzofuran- 1(3H)-ona
[01316] Uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (659 mg, 6,0 mmol), 4- amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,0 g, 6,0 mmol) e sulfato de magnésio anidro (7,2 g, 60,0 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 dias. A solução foi filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O produto bruto foi re- cristalizado de isopropanol para produzir o composto do título (1,068 g, rendimento de 68 %) LC-MS (ESI) m/z : 260 (M + 1)+. 1H-HRM (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,04 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 8,70 (s, 1H). Exemplo 139 B
[01317] 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01318] Uma mistura de benzaldeído (212 mg, 2 mmol) e (E)-6-fluoro-4-((1-metil- 1H-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e depois evaporadas até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia para obter um sólido amarelo. O sólido foi secado a vácuo a 50 °C para dar o composto do título (250 mg, rendimento de 32 %). LC-MS (ESI) m/z : 394 (M + 1)+. Exemplo 139 C
[01319] 5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01320] Uma mistura de 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3- fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (250 mg, 0,636 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (5 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com água (20 ml) e metanol (5 ml) para obter um sólido branco, que depois secado a vácuo a 50 °C produzindo o composto do título (]4,6 mg, rendimento de 15 %). LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,56 (s, 3H), 4,48 - 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 - 5,03 (m, 1H), 6,70 - 6,71 (m, 1H), 6,81 - 6,84 (m, 1H), 6,98 - 7,02 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 7,66 - 7,67 (m, 1H), 12,33 (s, 1H), Exemplo 140
[01321] 5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro)-2H- pirido[43,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 140 A
[01322] 7-Fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01323] Uma mistura de 4-fluorobenzaldeído (248 mg, 2 mmol) e (E)-6-fluoro-4-((1- metil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino)isobenzofuran-1(3H) ona (518 mg, 2 mmol) em propionato de etila (10 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (184 mg, 8 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi extinta com a água (20 ml) e os solventes foram removidos a vácuo. Os resíduos foram dissolvidos em água e extraídos com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Depois da remoção dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para obter um sólido amarelo, que foi secado a vácuo a 50 °C para dar o composto do título (200 mg, rendimento: 24 %). LC-MS (ESI) m/z : 412 (M + 1)+. Exemplo 140 B
[01324] 5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01325] Uma mistura de 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (200 mg, 0,486 mmol) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml e metanol (5 ml) foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com a água (20 ml) e metanol (5 ml,) para obter um sólido branco, que foi depois secado a vácuo a 50 °C para obter o composto do título (25,4 mg, rendimento de 14 %). LC-MS (ESI) m/z; 380 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3,56 (s, 3H), 4,52 - 4,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 - 5,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,82 - 6,85 (m, H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 7,18 - 7,22(m, 2H), 7,69 (s, 1H), 12,34 (s, 1H). Exemplo 141
[01326] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 141 A
[01327] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01328] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-etilbenzaldeído (268 mg, 2 mmol) em propionato de etila (15 mi,) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título bruto (290 mg, rendimento de 32 %). LC-MS (ESI) m/z : 457 (M + 1)+. Exemplo 141 B
[01329] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7,H)-ona
[01330] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)- 4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (290 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 30 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (112 mg, rendimento de 42 %). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,12 (t, 3H), 2,10 (s, 6H), 2,52 (q, 2H), 3,34 (s, 2H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,25 - 7,27 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 3H), 7,59 - 7,61 (m, 1H). Exemplo 142
[01331] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 142 A
[01332] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01333] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) e 4-isopropil- benzaldeído (296 mg, 2 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentrados para dar o produto bruto, que foi depois purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 1:1) para dar o composto do título (210 mg, rendimento de 22 %). LC-MS (ESI) m/z : 471 (M + 1)+. Exemplo 142 B
[01334] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil),8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01335] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropil- fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (210 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (1 ml) e metanol (10 ml) foi agitada a 23 °C Durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (72 mg, rendimento de 37 %). LC-MS (ESI) m/z : 439 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,18 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,79 - 2,83 (m, 1 H), 3,51 (d, 2H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,00 (m, 2H), 7,05 - 7,07 (m, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 3H), 7,25 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,59 (m, 1H). Exemplo 143
[01336] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 143 A
[01337] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01338] Uma mistura de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (541 mg, 1,84 mmol) e 4-(trifluoro-metil)benzaldeído (320 mg, 1,84 mmol) em propionato de etila anidro (25 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois a solução de etóxido de sódio em metanol (sódio (127 mg, 5,51 mmol) em etanol anidro (10 ml)) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada a 25 °C por 4 horas. A mistura resultante foi extinta com a água (5 ml) e depois que o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano a diclorometano / metanol 30:1) para dar o composto do título (150 mg, rendimento de 16 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z : 497 (M + 1)+. Exemplo 143 B
[01339] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01340] Uma mistura de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4- (trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (150 mg, (1,30 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,5 ml) em metanol (10 ml) foi agitada a 30 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (60 mg, rendimento de 34,5 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 465 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,64 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,19 - 4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,53 - 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,88 - 4,90 (d, = 9,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H). 7,35 - 7,46 (m, 7H), 7,50 (s, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 3H), 9,69 - 9,71 (br s, 1 H), 1,2,20 (s, 1H). Exemplo 144
[01341] 8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 144 A
[01342] 2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila
[01343] Uma mistura de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (644 mg, 2 mmol) e 4-metilbenzaldeído (240 mg, 2 mmol) em propionato de etila (15 ml) foi esfriada a 0 °C. Depois uma solução de etóxido de sódio em etanol (sódio (138 mg, 6 mmol) em etanol (5 ml)) foi adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ acetato de etila 1:1) para dar o composto do título (320 mg, rendimento de 34 %), LC-MS (ES4) m/z : 471 (M + 1)+. Exemplo 144B
[01344] 8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01345] Uma mistura de 2-(4-((dietilamino)metilfenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (320 mg) em mono- hidrato de hidrazina (2 ml, 85 %) e metanol (10 ml) foi agitada a 30 °C durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etila 1:1) para dar o composto do título (85 mg, rendimento de 29 %). LC-MS (ESI) m/z : 439 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,93 (t, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (q, 4H), 3,42 (d, 2H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,00 (m, 4H), 7,15 - 7,17 (m, 3H), 7,22 - 7,24 (m, 2H), 7,35 - 7,38 (m, 2H), 7,54 - 7,56 (m, 1H), 12,12 (s, 1H). Exemplo 145
[01346] 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 145 A
[01347] 2-oxopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[01348] A uma solução de 2-pirrolidinona (10,82 g, 127 mmol) em acetonitrila (400 ml) foi adicionado DMAP (1,53 g, 12,6 mmol), seguido por uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (33,6 g, 77,1 mmol) em acetonitrila (20 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o óleo resultante foi absorvido em éter dietílico. A mistura foi lavada consecutivamente com HCl 1 N e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo (15 g, 64 %) que foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 145 B
[01349] 4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila
[01350] Um frasco de fundo redondo de três bocas cuidadosamente secado foi equipado com condensador de refluxo, funil de adição e entrada de argônio. Depois pó de magnésio (7,5 g, 311 mmol, ativado pelo iodo e THF seco (300 ml) foram colocados neste aparelho. Uma solução de 1,4-dibromobenzeno (73,5 g, 311 mmol) em THF seco (200 ml) foi lentamente adicionada a uma taxa tal que a mistura foi mantida no refluxo. Quando a adição foi completada a mistura foi refluxada por um adicional de 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a solução foi adicionada em uma solução de 2-oxopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (48 g, 260 mmol) em THF (320 ml) a -78 °C e a mistura foi agitada a -78 °C por 2 horas. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 10 horas antes de extinguir com a água. O ácido clorídrico (1 N, 100 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc:DCM:hexano-1:1:15) para dar o composto do título como um sólido branco (53 g, rendimento de 60 %). LC-MS (ESI) m/z : 342 (M +1)+. Exemplo 145 C
[01351] 5-(4-Bromofenil)-3,4-diidro-2H-pirrol
[01352] 4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila (3,42 g, 10 mmol) foi agitado em TFA (10 ml) por 6 horas. Depois solução a 50 % de NaOH foi adicionada à mistura para fabricar o pH 13 a 14. O precipitado branco foi filtrado, lavado com a água e secado para dar o composto do título como um sólido branco (1,8 g, rendimento de 80 %). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M + 1)+. Exemplo 145 D
[01353] 2-(4-Bromofenil)pirrolidina
[01354] NaBH4 (1,52 g, 40 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-bromofenil)- 3,4-diidro-2H-pirrol (4,48 g, 20 mmol) em H2O/MeOH (30 ml, v/v 1:4) a -4 °C. Depois de agitada por 4 horas, a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, uma vez que a reação foi considerada completa pela TLC; o NaBH4 não reagido foi extinto pela adição de HCl 2 N. A solução foi depois diluída com água e éter e separada em duas camadas. A camada aquosa foi lavado com uma porção adicional de éter, basificada com NaOH 4 M (pH 12 a 13) e lavada com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois secados em Na2SO4. A evaporação do solvente produziu o produto bruto do título como um óleo amarelo (3,8 g, rendimento de 84 %), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI) m/z : 226 (M + 1)+. Exemplo 145 E
[01355] 2-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
[01356] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (0,5 g, 2,2 mmol), ácido fórmico (0,11 ml, 2,42 mmol), formaldeído (0,2 ml, 2,42 mmol, 37 % em água), a água (4 ml) em um tubo selado foi aquecida a 150 °C sob microonda por 5 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml) a fase orgânica combinada foi lavada consecutivamente com NaHCO3 saturado (5 ml) e salmoura (5 ml), secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar o produto bruto (0,48 g, 91 %), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI) m/z : 240 (M + 1)+. Exemplo 145 F
[01357] 4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzaldeído
[01358] A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,45 g, 2 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada às gotas n-BuLi (0,88 ml, 2,2 mmol, 2,5 mol/litro) em hexano) a -78 °C, depois que a adição foi completada a mistura foi agitada por mais 1 hora. Depois DMF seco (0,1 ml, 2,4 mmol) foi adicionado ao sistema de reação e a agitação foi continuada por mais 1 hora. Depois a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e HCl 1 N. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar o produto bruto (0,28 g, rendimento de 74 %) como um óleo amarelo. O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (ESI) m/z : 189 (M + 1)+. Exemplo 145 G
[01359] (E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzilidenoamino) isobenzofuran-1(3H)-ona
[01360] Uma mistura de 4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzaldeído (1,89 g, 10 mmol, 4- aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,49 10 mmol) e MgSO4(12 g, 100 mmol) CH3CN (60 ml,) foi refluxada a 120 °C: por 4 dias. Depois de uma filtração a quente, CH3CN foi parcialmente removido sob a pressão reduzida e um precipitado branco apareceu. O composto do título foi obtido por uma filtração direta (1,3 g, rendimento 41 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 440 (M + 1)+. Exemplo 145 H
[01361] 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01362] Uma mistura de (E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzilideno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (0,32 g, 1 mmol), 4-flourobenzenaldeído (0,248 g, 2 mmol) foi dissolvido em propionato de etila seco (5 ml) EtONa (0,136 g, 2 mmol) EtOH (5 ml) foi adicionado a esta solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente até que o material de partida desaparecesse como monitorado pela TLC. A reação foi extinta com 0,5 ml de água. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (MeOH: DCM = 1: 20) para dar o composto do título (200 mg, rendimento de 42 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI) m/z : 472 (M + 1)+. Exemplo 145 I
[01363] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01364] A uma solução agitada de 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metil- pirrolidin-2-il)fenil)- 4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (200 mg, 0,42 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado N2H4H2O (2 m), a mistura foi agitada por 4 horas e depois concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia (MeOH: DCM : 20) para dar o composto do título como um sólido branco (45 mg, rendimento de 24 %). LC-MS (ESI) m/z : 440 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,67 - 1,97 (m, 3H), 2,11 (s. 3H), 2,25 (m, 1H), 2,17 - 2,30 (m, 1H), 2,97 - 2,99 (m, 1H), 3,21 - 3,25 (m, 1H), 4,19 - 4,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,59 (d, J = 10,4 Hz, 1), 4,90 (s, 1 H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,95 - 6,97 (m, 2H), 7,03 - 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 - 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 - 761 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,94 (s 1H). Exemplo 146
[01365] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 146 A
[01366] 2-(4-bromofenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila
[01367] Uma solução de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (2,26 g, 10 mmol) em dioxano (18 ml) e a água (12 ml) foi adicionado carbonato de potássio (5,52 g, 40 mol) e cloroformiato de benzila (1,88 g, 11 mmol) na temperatura ambiente e agitado durante a noite. Depois a mistura foi particionada entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica EtOAc: hexano = 1: 10) para dar o composto do título (2,95 g, 82 %) como um óleo incolor. LC-MS (ESI) m/z : 360 (M + 1)+. Exemplo 146 B
[01368] 2-(4-formilfenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila
[01369] A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram colocados Pd (PPh3)4Cl2 (70 mg, 0,1 mmol) e formiato de sódio (510 mg, 7,5 mmol) e purgados com monóxido de carbono. O DMF (7 ml) e 2-(4-bromo- fenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila (1,8 g, 5 mmol) foram adicionados por intermédio de seringas. A mistura foi vigorosamente agitada a 100 °C sob a atmosfera de monóxido de carbono por 8 horas. Depois a mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente e particionada entre éter (100 ml) e a água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com a água (3 x 15 ml) secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica EtOAc : hexano = 1: 10) para dar o composto do título (0,31 g, rendimento de 20 %) como um óleo incolor. LC-MS (ESI) m/z : 309 (M + 1+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,73 - 1,88 (m, 3H), 2,31 - 2,41(m, 1H), 3,57 - 3,67 (m, 2H), 4,84 - 5,06 (m, 3H), 6,84 - 6,86 (m, 1H), 7,12 - 7,34 (m, 4H), 7,41 - 7,43(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 - 7,87(d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,98 - 9,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), Exemplo 146 C
[01370] 2-(4-((1-oxo-1,3-diidroisofurano-4-ilimino)metil)fenil) pirrolidino-1- carboxilato de (E)-benzila
[01371] Uma mistura de 2-(4-formilfenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila (0,62 g, 2 mmol), aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,298 g, 2 mmol), MgSO4 (2,4 g, 20 mmol) em CH3CN (20 ml) foi refluxada a 120 °C por 4 dias. Depois de uma filtração a quente, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc: DCM: hexano = 1: 1: 6) para dar o composto do título (0,35 g, rendimento de 30 %) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z : 440 (M + 1)+. Exemplo 146 D
[01372] 2-(4-(1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01373] Uma solução de 2-(4-((1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-4- ilimino)metil)fenil)pirrolidino-1-carboxilato de (E)-benzila (0,5 g, 1,14 mmol) e 4- fluorobenzaldeído (0,284 g, 2,28 mmol) em propionato de etila seco (5 ml) foi adicionado EtONa (0,155 g, 2,28 mmol) em EtOH (6 ml) e a mistura como agitada na temperatura ambiente até que o material de partida desaparecesse como monitorado pela TLC. Depois a mistura de reação foi extinta com 0,5 ml de água. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para dar o composto do título (130 mg, rendimento de 20 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z : 592 (M + 1)+. Exemplo 146 E
[01374] 2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-8- il)fenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila
[01375] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(Benziloxicarbonil)- pirrolidin-2-il)fenil)-3- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (130 mg, 0,22 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado N2H4,H2O (2 ml), a reação foi continuada por 4 horas. Depois a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia (EtOAc : hexano = 1 : 2) para dar o composto do título (100 mg, rendimento de 81 %) como um sólido branco, LC-MS (ESI) m/z : 560 (M + l)+. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,77 - 1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,65 - 3,68 (m, 2H), 4,10 - 4,23 (m, 2H), 4,59 - 4,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,90 - 5,14 (m, 2H), 6,82 - 7,09 (m, 10H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 1H), 9,61(s, 1H). Exemplo 146
[01376] 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirolidin-2-il)fenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01377] 2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetraidro-2H-pirido [4,3,2- de]ftalazin-8- il)fenil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila (60 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em metanol destilado (15 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de uma quantidade catalítica de paládio em carbono (11 mg, 0,01 mmol) por 2 horas. Depois a reação foi completada. O catalisador foi removido pela filtração através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa (MeOH: DCM = 1: 10) para dar o composto do título (5 mg, rendimento de 11 %) como uma espuma branca. LC-MS (ESL) m/z : 426 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,78 - 1,88 (m, 1H), 1,95 - 2,08 (m, 2H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 3,21 - 3,27 (m, 1H), 4,17 - 4,21 (m, 1H), 4,34 - 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,29 - 7,34 (m, 4H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H). Exemplo 147
[01378] 8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 147 A
[01379] 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01380] A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (150 mg, 0,38 mmol) e carbonato de césio (268 mg, 0,76 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado iodometano (0,2 ml, 2,28 mmol) a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 horas e depois na temperatura ambiente durante a noite. À solução resultante foram adicionados 50 ml de água e depois extraída com acetato de etila (100 ml x 3). Os extratos foram concentrados para dar o produto bruto como um sólido amarelo (145 mg, rendimento de 90 %), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação, LC-MS (ESI) m/z : 408 (M + 1)+ . Exemplo 147 B
[01381] 8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido(4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01382] 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (70 mg, 0,18 mmol) foi adicionado ao monoidrato de hidrazina (5 ml) e a mistura foi agitada a 67 °C por 10 horas. A mistura resultante foi concentrada e purificada pela HPLC prep para obter o composto do título como um sólido branco (9 mg, rendimento de 14 %). LC-MS (ESL) m/z : 376 (M + 1)+.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,79 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,68 - 6,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,78 - 6,82 (m, 2H), 6,84 - 6,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H),7,05 - 7,09 (m, 2H), 7,16 - 7,18 (dd, J1= 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 - 7,45 (dd, J = 8,0 Hz, H1), 7,57 - 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H). Exemplo 148
[01383] 9-(4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin- 3(7H)-ona Exemplo 148 A
[01384] 1-Benzil-1H-imidazol-2-carbaldeído
[01385] A uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (240 mg, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (662 mg, 4,8 mmol) em acetonitrila (5 ml,) a 0 °C foi adicionado às gotas (bromometil)benzeno (493 mg, 2,88 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C por 4 horas. Depois a mistura foi filtrada, evaporada para remover a acetonitrila do filtrado, EtOAc adicionado para extrair os resíduos o extrato lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, concentrada e submetida a cromatografia em uma coluna de gel de sílica (EtOAc: hexano 1: 9) para obter o composto do título ( 430 mg, rendimento de 95 %), LC-MS (ESI) m/z: 187 (M + 1)+. Exemplo 148 A
[01386] (E)-4-((1-Benzil-1H-imidazol-2-il)metilenoamino) isobenzofuran-1(3H)-ona
[01387] A mistura de 1-benzil-1H-imidazol-2-carbaldeído (430 mg, 1,48 mmol), 4- aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (221 mg, 1,48 mmol) e sulfato de magnésio (4,3 g) em acetonitrila foi aquecida até o refluxo por 48 horas. Depois a mistura foi separada por filtração e evaporada para remover o solvente. O bruto foi re-cristalizado de isopropanol para obter o composto do título (470 mg, 65 %). LC-MS (ESI) m/z : 318 (M + 1)+. Exemplo 148 C
[01388] 2-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01389] A uma solução de (E)-4-((benzil-1H-imidazol-2-il)metileno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (470 mg) 1,48 mmol) em propionato de etila (5 ml) foi adicionado EtONa/EtOH (136 mg) de sódio em 5 ml de etanol) e agitado na temperatura ambiente sob N2 por 30 min. Depois a mistura foi particionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 anidro e submetida a cromatografia em uma coluna de gel de sílica (EtOAc: hexano = 1: 9 a 1: 1) para obter o composto do título (280 mg, rendimento de 40 %). LC-MS (ESI) m/z : 470 (M + 1)+. Exemplo 148 D
[01390] 8-(1-Benzil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- d]ftalazin-3(7H)-ona
[01391] Uma mistura de 2-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (280 mg, 0,59 mmol) e monoidrato de hidrazina (2 ml, 85 %) em metanol (4 ml) foi agitada a 40 °C por 2 horas e depois evaporada até a metade do volume original. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com acetato de etila para obter o composto do título (200 mg, rendimento de 96 %). LC-MS (ESI) m/z; 437 (M + 1)+. Exemplo 148 E
[01392] 9-(4-Fluorofenil)-8-(1H)-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01393] Uma mistura de 8-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)- 8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,46 mmol) e hidróxido de paládio (200 mg) em metanol (4 ml) foi purgada com hidrogênio e agitada a 60 °C por 18 horas. Depois a mistura foi filtrada evaporada para remover o solvente e sólido lavado com acetato de etila para obter o composto do título (150 mg, rendimento de 94 %). LC- MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 3H), 737 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (m, 3H), 4,58 (d, J = 10 Hz, 1H) 7,62 - 7,67 (m, H), 7,87 (s, 1H). Exemplo 149
[01394] 5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-1,2,3,4-diidro-2H- pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 149 A
[01395] 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-5-carboxilato de etila
[01396] A uma solução de (E)-4-(benzilidenoamino)-6-fluoroiso-beazofuran-1(3H)- ona (1,25 g, 4,9 mmol), Na2SO3 anidro (1,24 g, 9,82 mmol), Na2SO4 anidro (2 g, 14,7 mmol) e 1-metil-1H-1,2,4-triaxol-5-carbaldeído (900 mg, 8,1 mmol) em propionato de etila (50 ml) foi adicionado EtONa [(sódio 316 mg, 13,8 mmol) em 25 ml etanol] a 40 °C, depois a mistura foi agitada a 40 °C, por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida extraída com acetato de etila (100 ml x4) e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obter o composto do título como um sólido verde (190 mg, rendimento de 10 %). LC-MS (ESI) m/z : 395 (M + 1)+. Exemplo 149 B
[01397] 5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-diidro-2H-pirido- [4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
[01398] A uma solução de 7-fluoro-3-(1-metil-1-H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (186 mg, 0,47 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (0,5 ml). e a mistura foi agitada a 25 °C por 15 horas. Depois a mistura foi filtrada para obter um sólido branco (40 mg, rendimento de 24 %). LC-MS (ESI) m/z : 363 (M + 1+. 1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ (ppm) : 3,63 (s, 3H), 4,94 - 5,03 (m, 2H), 6,91 - 6,94 ( dd, J1 = 11,6 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,08 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,34 (s, 1H). Exemplo 150
[01399] 9-(4-Fluorofenil)-9-hidróxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- piridino[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 150 A
[01400] 3-(4-fluorofenil)-3-hidróxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01401] A uma mistura de (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metileno- amino)isobenzofuran-1(3H)-ona (590 mg, 2,4 mmol) e 4-fluoro- benzaldeído (300 mg, 2,4 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi adicionada uma solução de etóxido de sódio em etanol [sódio (220 mg, 9,6 mmol) em etanol (10 ml)]. Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com a água (10 ml) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com acetato de etila (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas para dar um produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (100 mg, rendimento de 10 %). LC-MS (ESI) m/z : 4 10 (M + 1)+. Exemplo 150 B
[01402] 9-(4-Fluorofenil)-9-hidróxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01403] Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-3-hidróxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4- oxo-1,2,34-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (60 mg) em 85 % de monoidrato de hidrazina (0,2 ml) e metanol (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela TLC prep (metanol: diclorometano 1: 20) para dar o composto do título (50 mg, rendimento de 80 %). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M + 1)+; 1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6); 3,44 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 - 7,06 (m, 4H), 7,11 - 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,56 - 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H). Exemplo 151
[01404] 8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 151 A
[01405] (E)-4-(1-(4-Fluorofenil)etilidenoamino)isobenzofuran-1(36)-ona
[01406] A uma solução de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 6,7 mmol) e 1-(4- fluorofenil)etanona (1,4 g, 10,1 mmol) em tolueno (35 ml) foi adicionado sulfato de magnésio anidro (8,8 g, 73,7 mmol) e ácido acético (0,2 ml) na temperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foi depois agitada a 120 °C por 36 horas. A mistura de reação foi esfriada a 90 °C e filtrada. Depois o filtro de torta foi lavado com acetonitrila, os filtrados foram combinados e evaporados até a secura para obter sólido amarelo, que foi lavado com éter de petróleo para obter o composto do título como um sólido branco (1,58 g, rendimento de 88 %). LC-MS (ESI) m/z: 270 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2,30 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,00 - 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H). Exemplo 151 B
[01407] 2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01408] A uma solução de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (580 mg, 5,2 mmol) e (E)-4-(1-(4-fluorofenil)etilidenoamino)isobenzofuran-1(3H) ona (1 g, 3,7 mmol) em propionato de etila (20 ml) foi adicionado rapidamente EtONa [sódio (340 mg, 14,8 mmol) em 8 ml de etanol] a 0 °C. Depois a mistura foi agitada a 30 °C por 3 horas. À mistura resultante foi adicionado acetato de etila (150 ml) e lavada com a água (25 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporada até a secura para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para produzir o composto do título como um sólido vermelho (120 mg, rendimento de 8 %). LC-MS (ESE) m/z : 408 (M +1)+. Exemplo 151 C
[01409] 8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01410] A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila (120 mg, 0,30 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (0,7 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob 30 °C por 10 horas. O solvente foi evaporada para obter o sólido bruto, que foi lavado com 14 ml de mistura de acetato de etila e metanol (13:1) para obter o composto do título como um sólido verde (40 mg, rendimento de 36 %). LC-MS (ESI) m/z : 376 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,39 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 672 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 7,16 - 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 725 - 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 3H), 12,05 (s, 1H), Exemplo 152
[01411] Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) ona e (8S,9S)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e racemato de (8S,9R)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-2,2,4-triazol-5-il)8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Exemplo 152 A
[01412] 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5-carboxilato de etila
[01413] A uma solução de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)benzilideno- amino)-6- fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, 13,5 mmol) e composto 1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-carbaldeído (3,0 g, 27 mmol) em propionato de etila (150 ml) foi adicionado rapidamente NaOEt [sódio (870 mg, 37,8 mmol) em 70 ml de etanol] a 40 °C. Depois a mistura foi agitada a 48 °C por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (250 ml x 3). O extrato foi evaporado para dar um produto bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano: metanol 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (560 mg, rendimento de 9 %) (uma mistura de isômeros cis e trans). LC-MS (ESI) m/z : 452 (M + 1)+. Exemplo 152 B
[01414] Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9S)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e racemato de (8S,9R)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01415] A uma solução de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-- 1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-5- carboxilato de etila (560 mg, 1,24 mmol, uma mistura de isômeros cis e trans) em metanol (2 ml) foi adicionada hidrazina monoidratada (0,5 ml) e a mistura foi agitada sob 25 °C por 10 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela TLC prep depois a HPLC prep para obter os dois pares de diastereômeros como sólidos brancos (racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazo1-5-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8,5,9S)-8-(4-((dimetilamino) metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2- de]ftalazin(7H)-ona: 20 mg, rendimento 4 %). LC-MS (ESI) m/z : 420 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,16 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,73 - 4,74 (d, J2 = 4,0 Hz, 1H), 5,02 - 5,03 (d, J2=4,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,95 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 7,07 - 7,09 (dd, J= 10,8 Hz, J2 =2,4 Hz, 1H), 7,04 - 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). Racemato de (85,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino) metil)fenil)- 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona: 140 mg, rendimento de 27 %). LC-MS (ESI) m/z : 420 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,10 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 491 - 499 (m, 2H), 6,91 - 6,95 (dd, J1 = 2,4, J2 = 11,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,08 (dd, J1 = 2,4, J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,33 (s, 1H). Exemplo 153
[01416] Racemato de (8S,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8R,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil)-1H- imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin- 3(7H)-ona
[01417] Um racemato de (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (600 mg, 1,67 mmol) foi adicionado ao NaOH a 30 % (32 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 85 °C por 3 horas. Depois a solução foi esfriada a 5 °C e filtrada para obter 555 mg de sólido branco, que foi purificado pela HPLC prep para obter o composto do título como sólido branco (40 mg, rendimento de 7 %). LC-MS (ESI) m/z : 362 (M + 1)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,74 (s, 3H), 4,47 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 6H), 7,40 - 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 - 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H) Exemplos na Resolução Quiral Exemplo 154
[01418] Enantiômeros de ( 8R,98)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-8-(4- fluorofenil)-9-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido1,4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona
[01419] 8-(4-fluorofenil)-9(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em DMF e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SFC) com coluna quiral IA e metanol (30 %) e CO2 (70 %) como o eluente Exemplo 155
[01420] Enantiômeros de (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)- 5-fluoro-8-(4- fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[01421] 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em DMF e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SEC) com coluna quiral IA e metanol (20 %) e CO2 (80 %) como os eluentes. Exemplo 156
[01422] (8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-5-fluoro-8-(4- fluorofenil)-9-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona
[01423] 5-Fluoro-8(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9- diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em DMF e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SEC) com coluna quiral IA e metanol (30 %) e CO2 (70 %) como os eluentes. Exemplo 157
[01424] (8R,9S)-8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) ona
[01425] 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro- 2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em DMF e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SFC) com coluna quiral IA e metanol (30 %) e CO2 (70 %) como os eluentes. Exemplo 158
[01426] (8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4- fluorofenil)-8,9-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona
[01427] 8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-diidro-2H- pirido[43,2- de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em metanol e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SEC) com coluna quiral OJ-H e metanol (40 %) e CO2 (60 %) como os eluentes
[01428] Exemplo 159 (8R,9S)-8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona e (8S,9R)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-diidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[01429] 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-3H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- diidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona foi dissolvida em metanol e a resolução quiral foi realizada usando cromatografia de super fluído (SFC) com coluna quiral ASH e metanol (20 %) e CO2 (80 %) como os eluentes. Estudos Biológicos
[01430] Os efeitos inibidores dos compostos de teste contra a enzima PARP 1 humana foram avaliados usando Kit de Ensaio PARP Quimioluminescente Universal de Trevigen (Trevigen CAT#4676-096-K) seguindo o protocolo recomendado pelo fabricante.
[01431] Imediatamente antes de realizar o ensaio. Os seguintes reagentes foram preparados: A) o Ensaio de Tampão 20 x PARP foi diluído a 1x com dH2O; B) Coquetel 10x PARP, que contém uma mistura de MAD e NAD biotinilado, foi diluído pela adição de 10x DNA Ativado e 1x Tampão de Ensaio de PARP. Tanto o Coquetel de PARP Cocktaila quanto o DNA ativado são 1x depois da diluição; C) Todos os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos em DMSO e subsequentemente diluídos em série com 1 x Tampão de Ensaio de PARP; D) a enzima PARP 1 humana recombinante foi diluída com 1x Tampão de Ensaio de PARP para gerar 0,5 unidade/15 μl; E) 10x Strep- Diluente foi diluído a 1x com 1x PBS/0,1 % de Triton X-100; F) Exatamente antes do uso, diluir Strep-HRP 500 vezes com 1x Strep-Diluente.
[01432] Os ensaios quimioluminescentes para a atividade de PARP foram realizados em placas de 96 reservatórios brancas que foram pré-revestidas com histonas. Em resumo, reservatórios de tira foram removidos do invólucro, 50 μl/reservatório de 1 X Tampão de PARP foi adicionado para reidratar as histonas e a incubação foi deixada por 30 minutos na temperatura ambiente. A remoção do 1X Tampão de PARP dos reservatórios foi realizado batendo-se os reservatórios de tira em toalha de papel. As diluições em série dos compostos de teste foram adicionados aos reservatórios em duplicata em volume de 10 μl/ reservatório. As concentrações de ensaio final dos compostos de teste foram tipicamente entre 1 e 0,0001 μM. Subsequentemente, a enzima PARP 1 humana recombinante foi adicionada a 0,5 unidade da enzima de PARP/reservatório em volume de 15 μl/reservatório. O volume combinado de enzima e inibidor foi de 25 μl. Incubar as misturas de enzima/inibidor por 10 minutos na temperatura ambiente. Para começar a reação, 25 μl/reservatório do Coquetel 1 X PARP foi adicionado a todos os reservatórios. Controles incluido os reservatórios de fundo com 1 x Tampão de Ensaio sozinho (nenhuma PARP) e reservatórios sem nenhum inibidor para determinar o valor da atividade máxima ou 100 % de PARP. Em todos os casos o volume de reação final foi de 50 μl.
[01433] As reações foram deixadas prosseguir por 1 hora na temperatura ambiente. A placa foi depois lavada 4 vezes com 200 μl/reservatório de 1X PBS/0,1 % de Triton X-100, usando Lavador de Tira Automatizado ELx50 (BIO-TEK). Depois de lavar, todos os reservatórios foram incubados por 60 minutos com 50 μl/reservatório de Strep-FIRP, diluído 1:500 com 1x Strep-Diluente. A placa foi lavada 4 vezes com 200 μl/reservatório de 1X PBS/0,1 % de Triton X-100 usando Lavador de Tira Automatizado ELx50 (BIO-TEK). Depois de lavar, secar os reservatórios batendo-se a placa sobre toalha de papel. Misturar volumes iguais de PeroxiGlow® A e B juntos e adicionar 100 μl por reservatório. O rendimento luminoso foi imediatamente determinado em uma leitora de placa (EnVision, da Perkin Elmer) ajustada para medições de quimioluminescência.
[01434] A % de atividade de enzima para cada composto é depois calculada usando a seguinte equação:
Figure img0026
[01435] Os valores de IC50 (a concentração na qual 50 % da atividade da enzima são inibidos) de cada composto de teste foram calculados usando o software GraphPad Prism5.
[01436] Todos os compostos testados tiveram ou foram esperados ter atividade inibidora de PARP enzimática. Dos compostos testados, mais de 100 compostos tiveram uma atividade inibidora de PARP no ensaio enzimático de menos do que 50 nM, com aproximadamente 60 destes compostos tendo uma atividade inibidora de menos do que 5 nM.
[01437] O ensaio de quimiossensibilização determina o grau pelo qual um inibidor de PARP realça o efeito de morte da célula de tumor de medicamentos citotóxicos expressados como PF50 (fator de potenciação a GI50)]. 8000 células LoVo foram semeadas em cada reservatório de uma placa microtituladora de fundo chato em um volume de 50 μl e incubadas em F12K contendo 10 % (v/v) de FBS (meio) durante a noite a 37 °C. As células foram adicionadas com apenas 50 μl de meio, meio contendo 2 μM de inibidor de PARP, meio contendo concentração crescente de Temozolomida (0 a 2000 μM) e meio contendo 2 μM de inibidor de PARP e concentração crescente de Temozolomida (0 a 2000 μM). A faixa de concentração final para a Temozolomida foi de 0 a 1000 μM onde aplicável, a concentração final de inibidor de PARP foi de 1 μM onde aplicável. A concentração final de DMSO foi de 1 % em cada reservatório. As células foram deixadas crescer por 5 dias antes que a sobrevivência da célula fosse determinada pelo tingimento com CellTiter Glo (Promega, Madison, WI, USA). O crescimento de célula, determinado depois da subtração dos valores de tempo 0, foi expressado como uma porcentagem do reservatório de controle que conteve meio com 1 % de DMSO. Os valores GI50 (concentração de medicamento que inibiu o crescimento em 50 %) foram calculados a partir de curvas geradas por computador (GraphPad Software, Inc. San Diego CA). O fator de potenciação [PF50 (fator de potenciação na GI50)] foi calculado como GI50, de Temozolomida sozinho / GI50 de Temozolomida + inibidor de PARP. Referência: Thomas RD et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cancer Therapy 6, 945-956.
[01438] A maioria dos compostos testados tiveram um PF50 de mais do qque 2X. Estudos de Xenoenxerto
[01439] Estudo de eficácia antitumor de animal in vivo
[01440] Camundongos nu/nu atímicos fêmeas (8 a 10 semanas de idade) foram usados para todos os estudos de xenoenxerto in vivo. Os camundongos foram postos de quarentena por pelo menos 1 semana antes da manipulação experimental. As células que crescem exponencialmente ou fragmentos de tumor passados in vivo foram implantados subcutaneamente no flanco direito de camundongos nus. Os camundongos que carregam tumor foram randomizados de acordo com o tamanho do tumor em 6 a 8 camundongos/grupo em cada estudo (tamanho de tumor médio ~150 mm3). Os camundongos foram observados diariamente quanto a sobrevivência e os tumores foram medidos duas vezes por semana pelo calibre em duas dimensões e convertido para massa de tumor usando a fórmula para um elipsóide prolato (V 0,5 a x b2), onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente e assumindo densidade unitária (1 mm3 = 1 mg).
[01441] Atividade de agente único: os inibidores de PARP foram avaliados em xenoenxertos Capan-1 e MX-I quanto as atividade de agente único. Os compostos foram dosados oralmente (p.o.), uma vez ao dia por 28 dias em 10 % de veículo DMAc/6 % de Solutal/84 % de PBS e os mesmos veículos foram usados como controle. Os camundongos foram continuamente monitorados por 10 dias mais depois do último dia de dosagem.
[01442] Estudo de Combinação: Os compostos inibidores de PARP aqui descritos em 10 % de veículo DMAc/6 % de Soluta1/84 % de PBS, foram administrados oralmente, uma vez ao dia por 5 dias com Temozolomida (17 mg/kg ou 34 mg/kg, p.o., qdx5. 30 min depois de cada dose dos Compostos) em modelo de xenoenxerto SW620 ou dosado oralmente, uma vez ao dia por 8 dias com 6 mg/kg de Cisplatina (uma vez pela ip no dia 3, 30 min depois da primeira dose de inibidores de PARP) em modelo de xenoenxerto MX-1. Os camundongos foram observados e o tumor individual foi medido por 30 dias mais depois da última dose de compostos inibidores de PARP.
[01443] O estudo de animal in vivo em uns poucos compostos inibidores de PARP potentes descritos na seção de Exemplos têm demonstrado atividades de agente único na redução do crescimento de tumor tanto de MX-1 quanto de Capan-1 o por eles próprios quando administrados oralmente por 28 dias. Uns poucos compostos quando combinados com agente que danifica o DNA Temozolomida significantemente diminuiu a progressão de tumor em modelo de SW620 no modelo de xenoenxerto de mama MX-1. Estes compostos potenciaram o medicamento de platina Cisplatin causando a regressão de tumores estabelecidos, ao passo que com doses comparáveis de cisplatina ou inibidor de PARP sozinho, apenas inibição de tumor de pequena a modesta foi exibida.
[01444] V-C8 deficiente em BRCA2 ou V-C8 + células B2 complementado com BRCA2
[01445] Células V-C8 deficientes em BRCA2 ou células V-C8 B2 complementadas com BRCA2 são implantadas intramuscularmente na coxa de 40 camundongos nus CD-1. Os tratamentos são iniciados quando os tumores são de tamanho mensurável (o diâmetro da pata aproximado de 11 mm). Os animais recebem um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) (duas doses de 25 ou 50 mg/kg em solução salina) ou solução salina (10 mg/ml) intraperitonealmente administrados nos dias 1 a 5 e são monitorados em uma base diária durante o tratamento (medições de tumor, pesos corporais e evidência clínica são registrados); e como requerido depois do último tratamento. Tumores derivados de célula ES
[01446] Os tumores derivados de célula ES (teratomas) são produzidos pela injeção subcutânea de 2 x 106 células ES em camundongos BALB/c-nus (nu/nu) atímicos de 6 a 8 semanas, 40 camundongos são injetados com células ES deficientes em BRCA2 ou células tipo selvagem isogênicas. Dois dias depois da injeção de célula, o tratamento com um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) é iniciado. Por três dias consecutivos, duas doses intraperitoneais de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) ou veículo são administradas, 6 h separadamente, cada uma em uma dosagem de 15 mg/kg por animal, Este tratamento é interrompido por 5 dias e depois re-iniciado por mais três dias consecutivos. O crescimento dos tumores é monitorado a partir de um volume mínimo de 0,2 cm3.
[01447] Os ensaios in vitro aqui divulgados, juntos com outros ensaios in vitro conhecidos (Farmer et al., Nature 2005; 434: 913-7: clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficiente cell line V-C8, compared with the BRCA2 wild type control exhibited sensitivity to AG14361, PARP-1 inhibitor, (Ki = 5 nm) e NU1025, a moderately potent PARP-1 inhibitor (Ki = 50 nm)., & Meabe et al., Cancer Biology & Therapy 2005; 4: 9, 934-36; clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS (20 % v/v), glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684) demonstram a atividade de inibidores de PARP em uma situação de teste estático. Adicionalmente, modelos de animal foram usados para analisar as relações entre testes in vitro e parâmetros de eficácia in vivo. Apenas por via de exemplo, Farmer et al, tem mostrado eficácia in vivo no bloqueio do crescimento de tumores deficientes em BRCA2 usando KU0058684, um inibidor de PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Isto indica que a inibição de PARP-1 é um tratamento contra o câncer viável para carreadores da mutação BRCA1/2. Além disso, KU0059436, um inibidor de PARP-1 está correntemente em testes clínicos de fase 1 para pacientes com tumores sólidos avançados. Dada esta informação, os compostos da Fórmula (I), (IA) ou (II) que têm mostrado ação inibidora in vitro são prováveis de mostrar eficácia in vivo análoga (camundongo e ser humano).
[01448] Teste Clínico de Fase II da Segurança e Eficácia dos Compostos das Fórmulas (I), (IA) ou (II)
[01449] O propósito deste teste de fase II é estudar os efeitos colaterais e melhor dosar um composto da Fórmula (I), (IA) ou (II) e para determinar quão bem el funciona no tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático ou câncer ovariano avançado. Objetivos: Primários: A. Determinar a taxa de resposta para um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático ou câncer ovariano avançado mostrado expressar as mutações 1 ou 2 de BRCA B. Avaliar a toxicidade de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) nestes pacientes Secundários C. Avaliar o tempo para a progressão e sobrevivência global em pacientes tratados com um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) D. Estudar as farmacocinéticas de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) nestes pacientes E. Avaliar a atividade da Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) em linfócitos de sangue periférico de pacientes heterozigóticos BRCA 1 e 2 Terciários: F. Avaliar a expressão de PARP usando imuno-ensaios de western blotting quantitativos G. Investigar farmacogenômicos, incluindo CYP2D6 e CYP3A5, proteínas de transporte de medicamento, assim como polimorfismos nos genes que codificam as próprias enzimas de PARP H. Analisar as amostras de biópsia de tumor (quando possível) quanto a situação da mutação de BRCA, atividade de PARP e expressão de PARP I. Analisar as seções de parafina a partir de procedimentos de biópsias/operativos de diagnótico originais (quando disponíveis) quanto a situação da enzima do reparo do DNA usando técnicas de imunoistoquímica J. Analisar células obtidas a partir de fluido ascítico ou pleural (quando disponível) para cultura de célula primária quanto a função do caminho de reparo da ruptura de filamento duplo do DNA
[01450] Pacientes: Pacientes elegíveis serão homens e mulheres com 18 anos e mais velhos Critérios:
[01451] • Características de Doença:
[01452] o Câncer de mama histologicamente confirmado localmente avançado ou metastático ou câncer ovariano avançado
[01453] o
[01454] ■ ou BRCA 2 Deve atingir 1 dos seguintes critérios: Provar ser um portador de uma mutação conhecida de BRCA 1
[01455] ■ Considerador ser um portador altamente provável da mutação BRCA 1 ou 2 (contagem de > 20 por critérios Manchester)
[01456] o Não mais do que 3 regimes de quimioterapia anteriores para pacientes com câncer de mama ou ovariano
[01457] ■ Mais do que 2 meses desde a quimioterapia anterior contendo carboplatina ou cisplatina para câncer ovariano
[01458] o Doença mensurável, como definido pelos critérios RECIST e medidos pelo raio x, varredura CT ou MRI
[01459] ■ Pacientes com doença óssea devem ter outra doença mensurável para avaliação
[01460] ■ Lesões anteriormente irradiadas não podem ser usadas para doença mensurável
[01461] o Nenhuma metastases cerebral conhecida
[01462] o Situação do receptor de hormônio não especificada
[01463] • Características de Paciente;
[01464] o Situação de desempenho WHO 0-1
[01465] o Espectativa de vida > 12 semanas
[01466] o Situação menopáusica não especificada
[01467] o Hemoglobina > 9,0 g/dl
[01468] o Neutrófilos absoluto > 1.500/mm3
[01469] o Plaquetas > 100.000/mm3
[01470] o Bilirrubina sérica < 1,5 vezes o limite inferior de normal (ULN)
[01471] o ALT ou AST < 2,5 vezes ULN (< 5 vezes ULN se devido ao tumor)
[01472] o Taxa de filtração glomerular (GFR) > 50 ml/min
[01473] o Não grávida ou amamentando
[01474] o Teste de gravidez negativo
[01475] o Pacientes férteis devem usar duas formas altamente eficazes de contracepção (isto é, contracepção hormonal oral, injetada ou implantada, dispositivo intrauterino, método de barreira de preservativo mais espermicida ou sejam cirurgicamente estéreis) 4 semanas antes (mulheres), durante e por 6 meses depois (homens e mulheres) da conclusão da terapia de estudo
[01476] o Capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
[01477] o Nenhuma doença sistêmica não maligna, incluindo infecção não controlada ativa
[01478] o Nenhuma outra malignidade concorrente exceto carcinoma submetido à biópsia de cone adequadamente tratado in situ do colo uterino, carcinoma de célula basal ou célula escamosa da pele ou carcinoma mamário e ovariano
[01479] ■ Sobreviventes de câncer que passaram pela terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não tendo nenhuma evidência desta doença por 5 anos e são julgados em baixo risco de retorno são elegíveis
[01480] o Nenhuma doença cardíaca ativa ou instável ou história de infartação miocárdica dentro dos 6 meses anteriores
[01481] ■ Pacientes com sinais ou sintomas cardiovasculares devem ter uma carredura MUGA ou ecocardiograma e aqueles com uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) abaixo do limite institucional de normal devem ser excluídos
[01482] o Nenhuma outra condição que, na opinião do investigador, não deve fazer do paciente um bom candidato para este estudo Terapia Corrente Anterior:
[01483] • Pelo menos 4 semanas desde a radioterapia anterior (exceto por razões paliativas), terapia endocrina, imunoterapia ou quimioterapia (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C)
[01484] • Pelo menos 4 semanas desde a cirurgia toráxica e/ou abdominal maior anterior e recuperado
[01485] • Radioterapia concorrente para o controle de for óssea ou lesões de pele permitida, mas não dentro de 5 dias da última dose de medicamento de estudo
[01486] • Bisfosfonatos concorrentes permitidos contanto que a dose seja estável e o tratamento foi iniciado pelo menos 2 semanas antes do recrutamento
[01487] • Nenhuma toxicidade não resolvida (CTCAE > grau 1) de tratamentos anteriores (exceto para alopecia)
[01488] • Nenhuma terapia anticâncer concorrente ou medicamentos sob investigação
[01489] • Nenhuma terapia de antibiótico de tetraciclina concorrente por períodos prolongados (cursos curtos [5 a 7 dias] para tratamento de infecção são permitidos)
[01490] Planejamento do Estudo: Este é um estudo de escalação de dose seguido por um estudo de centro múltiplo de rótulo aberto. Os pacientes serão estratificados de acordo com o tipo de tumor (mamário vs ovariano) e a situação de mutação (BRCA 1 vs BRCA 2). Os pacientes receberão um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) (em uma de várias dosagens possíveis) em 30 minutos uma vez ao dia nos dias 1 a 5, As repetições de tratamento a cada 21 dias para 12 cursos na ausência de progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que obtiveram doença estável ou respondendo podem receber cursos adicionais de tratamento no julgamento do investigador chefe ou DRug Development Office (DDO). Os pacientes passrão pela coleta de sangue periodicamente para estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. As amostras serão analisadas quanto as medições do marcador de tumor (CA 125 ou CA 153), níveis plasmáticos de um composto das Fórmulas (I), (IA) ou (II) via cromatografia líquida/espectrometria de massa/ espectrometria de massa, atividade de PARP e expressão da proteína de PARP via imunoensaios de western blotting. Seções embutidas em parafina a partir de biópsias de diagnóstico originais também são coletadas e analisadas quanto a expressão da proteína de PARP via técnica de imunoistoquímica. Os fluidos pleural e ascítico podem ser coletados e analisados quanto à proficiência do reparo da ruptura de DS do DNA via técnica de imunoistoquímica. Alguns pacientes também passarão pela biópsia de tumores e amostras serão analisadas quanto a mutação de BRCA 2 assim como atividade de PARP via ensaio de imunomanchamento de PARP validado. Depois da conclusão do tratamento de estudo, os pacientes serão seguidos por 28 dias. Medições de Efeito Primário:
[01491] • Avaliação da atividade antitumor de acordo com RECIST usando o tamanho de tumor clínica ou radiologicamente medido com varredura CT, MRI, raio x comum ou outras técnicas de formação de imagem
[01492] • Perfil de Segurança Medições de Efeito Secundário:
[01493] • Tempo para a progressão e sobrevivência global
[01494] • Níveis plasmáticos pela Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa/Espectrometria de Massa
[01495] • Atividade de Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) medida ex vivo usando ensaios validados
[01496] • Expressão de PARP usando imunoensaios de Western blotting quantitativos
[01497] • Farmacogenômicas incluindo CYP2D6 e CVP3A5, proteínas de transporte de medicamento, assim como polimorfismos nos genes que codificam as próprias enzimas de PARP
[01498] • Situação da mutação BRCA, atividade de PARP e expressão de PARP em amostras de biópsia de tumor (quando possível)
[01499] • Situação da enzima de reparo do DNA usando técnicas de imunoistoquímica em seções de parafina a partir de biópsias de diagnóstico/procedimentos operacionais originais (quando disponível)
[01500] Função do caminho de reparo do filamento duplo de DNA em células obtidas a partir do fluido ascítico ou pleural (quando disponível) para a cultura de célula primária.

Claims (54)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (I):
Figure img0027
Fórmula (I) em que: Y e Z são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em: a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; em que o grupo heteroarila é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina, imidazopiridina ou isoquinolina; e c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C6 e heterocicloalquila monocíclica; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio e halogênio; A é hidrogênio, OH ou alquila C1-6 e B é hidrogênio ou alquila C1-6; R4 e R5 são cada um hidrogênio cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, heterocicloalquila C2-C8; alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquileno C1-6,(NRARB)alquileno C1-C6 e (NRARB)carbonila; e RA e RB são cada independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclicoalquila de 4 a 6 membros, em que o anel heterocíclicoalquila opcionalmente tem um heteroátomo adicional ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6)- e - NCO(cicloalquilaC3-8) e em que o anel heterocíclicoalquila é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos alquila C1-6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (II):
Figure img0028
Fórmula (II); em que: Y é um grupo fenila, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina, imidazopiridina ou isoquinolina opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; Z é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; A é hidrogênio, OH ou alquila C1-6 e B é hidrogênio ou alquila C1-6; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, heterocicloalquila C2-C8, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-6, hidroxialquileno C1-6, (NRARB) alquileno C1-C6, e (NRARB)carbonila; R2 é selecionado de hidrogênio, Br, Cl, I e F; RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C8; ou RAe RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o anel heterocíclicoalquila opcionalmente tem uma funcionalidade hetero adicional selecionada do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, - NCO(alquila C1-C6)- e -NCO(cicloalquilaC3-8) e em que o anel heterocíclicoalquila é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos alquila C1-6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com 1, 2 ou 3 R6 independentemente selecionado dentre Br, Cl, F e I; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é F; ou um enantiômero, um diastereômero, uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com 1, 2, ou 3 R6 independentemente R6 selecionado dentre (NRARB)alquileno C1-C6, e (NRARB)carbonila; ou um enantiômero, um diastereômero ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R6 é (NRARB)alquileno C1-C6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o alquileno C1-C6 é metileno; ou um enantiômero, um diastereômero ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que RA e RB são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que cada alquila C1-C6 é independentemente metila ou etila e em que cicloalquila C3-C8 é ciclopropila; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que (NRARB) é azetidina, pirrolidina, piperidina ou morfolina; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é hidroxialquileno; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste em -O-, -NH e -N(alquila C1-C6); ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a funcionalidade hetero é -N(alquila C3-C6); ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila é selecionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila é imidazol ou triazol, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o imidazol e o triazol são substituídos com alquila C1-C6 selecionada dentre metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a alquila C1-C6 é metila; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila é furano, que é opcionalmente substituído com pelo menos um R6 ou é tiazol que é opcionalmente substituído com pelo menos um R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila é substituído com alquila C1-C6 selecionado dentre metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Z é um grupo arila, em que o grupo arila é fenila que é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com 1, 2 ou 3 R6 selecionado de Br, Cl, F e I; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que R6 é F; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila é substituído com 1, 2 ou 3 R6 selecionado de (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonila, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonila e (NRARB)sulfonilalquileno; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R6 é (NRARB)alquileno C1-C6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que alquileno C1-C6 é metileno; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 25 a 27, caracterizado pelo fato de que RA e RB são cada um independentemente- hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que alquila C1-C6 é metila; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 25 a 27, caracterizado pelo fato de que RA e RB quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 heteroátomo ou funcionalidade hetero selecionados do grupo que consiste de -O, -NH e -N(alquila C1-C6); ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a funcionalidade hetero é -N(alquila C1-C6); ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de F, Cl, Br e I; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R2 é F; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y e Z são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em: a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e b) um grupo imidazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y e Z são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em: a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; e b) um grupo triazol opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 8,9-difenil-8,9- di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de)ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil-8-(4- ((metilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)- fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetil- amino)metil)fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4- (hidroximetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)- 8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazino-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamo)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazina-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]- ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-[3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftazin-3(7H)-ona; 9-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-ona; 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-ona; 7-metil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 7-etil-8,9-difenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, 8-[4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido(4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8-fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazino-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piperidin-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluarafenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-1)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorafenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-di-hidro-2H-pirido-[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,32-de]ftalazin- 3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido- [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-9-hidróxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; e 5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona; ou um enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il]-8-fenil-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di- hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-di-hidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazina-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-8,9-di-hidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; e (8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que é 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ou um ou enantiômero, um diastereômero, ou uma mistura racêmica dos mesmos, opcionalmente como um sal farmaceuticamente aceitável.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que é: (i) (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di- hidro-2H-piridin[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; ou (ii) (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di- hidro-2H-piridin[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que é (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di- hidro-2H-piridin[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
42. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 39 ou um sal farmaceuticamente aceitável e um carreador, excipiente, aglutinante ou diluente farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
43. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 41 ou de uma composição farmacêutica tal como definida na reivindicação 42, caracterizado pelo fato ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença melhorada pela inibição de PARP, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em doença vascular, choque séptico, lesão isquêmica, lesão de reperfusão, neurotoxicidade, choque hemorrágico, doenças inflamatórias, esclerose múltipla, efeitos secundários da diabete, e tratamento agudo da citoxicidade seguido da cirurgia cardíaca.
44. Uso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 41 ou de uma composição farmacêutica tal como definida na reivindicação 42, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar câncer.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncer de ovário, tumores do endométrio, carcinoma cervical, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer hematológico, leucemias, câncer de colón, tumores do intestino, glioblastomas, linfomas ou melanomas.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que o composto é usado em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos em que cada agente quimioterapêutico é independentemente um agente de alquilação ou um inibidor de topoisomerase-1.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o composto é usado em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos em que cada agente quimioterapêutico é independentemente metanossulfonato de metila, temozolomida, dacarbazina (DTIC), Topotecano, Irinotecano, Rubitecano, Exatecano, Lurtotecano, Gimetecano, Diflomotecano (homocamptotecinas), não silatecanos 7-substituídos, 7-sililcamptotecinas, BNP 1350 ou XR 11576/MLN 576.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o composto é usado em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos em que cada agente quimioterapêutico é irinotecano, cisplatina ou temozolomida.
49. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer é deficiente no caminho do reparo da ruptura do filamento duplo (DSB) de DNA dependente da Recombinação Homóloga (HR) e em que 1. o câncer compreende uma ou mais células cancerosas tendo uma capacidade diminuída ou anulada para reparar DSB de DNA pelo HR em relação às células normais, em que as células cancerosas são deficientes em BRCA1 ou BRCA2; ou 2. o câncer compreende uma ou mais células cancerosas deficientes em proteínas envolvidas no reparo da DSB de DNA pela HR, em que as células cancerosas são deficientes em ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtIP e MBC, e em que o paciente é heterogêneo para uma mutação em uma codificação de gene no caminho do reparo da ruptura do filamento duplo (DSB) de DNA dependente da Recombinação Homóloga (HR), em que a mutação é em BRCA1 e/ou BRCA2.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer é deficiente no caminho do reparo de DNA desemparelhado, em que as células cancerosas são deficientes em MutS, MutH e MutL.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer demonstra instabilidade de microssatélite ou genômica devido aos caminhos de reparo de DNA reduzidos ou prejudicados.
52. Processo para a fabricação de um composto tal como definido na reivindicação 1 a 41, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reagir um intermediário de fórmula 3
Figure img0029
em que R is alquila C1-C10 com hidrazina; e b) opcionalmente separando isômeros individuais.
53. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 3:
Figure img0030
em que R é C1-C10 alquila; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: a) um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; b) um grupo heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R6; em que o grupo heteroarila é furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina, imidazopiridina ou isoquinolina, e c) um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, e heterocicloalquila monocíclica; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R5é hidrogênio; e cada R6 é independentemente selecionado dentre Br, Cl, F, I, alquila C1-C6, heterocicloalquila C2-C8; alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquileno C1-6, (NRARB)alquileno C1-C6 e (NRARB)carbonila; e RA e RB são cada independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; ou RA e RB quando juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclicoalquila de 4 a 6 membros, em que o anel heterocíclicoalquila opcionalmente tem um heteroátomo adicional ou funcionalidades hetero selecionadas do grupo que consiste de -O-, -NH, -N(alquila C1-C6)-, -NCO(alquila C1-C6)- e - NCO(cicloalquilaC3-8) e em que o anel heterocíclicoalquila é opcionalmente ainda substituído com um ou dois grupos alquila C1-6; ou um sal do mesmo.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(4-(((benziloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(3-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-2-(4- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-2-(4- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(3-(4-isobutiril piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(1-benzil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de metila; 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 5-carboxilato de etila; 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 5-carboxilato de etila; 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5- carboxilato de etila; 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-(1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de etila.
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