JP2015157843A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ活性阻害剤の提供。【解決手段】式（I）等で表される8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン化合物。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、2009年4月27日に出願した米国仮出願第61/173,088号；2009年2月9日に出願
した61/151,036、及び2008年8月6日に出願した第61/086,687号の利益を主張し、該出願は
、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の分野
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連した疾患、若しくは状態を治療
し、又は予防するための、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物
を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述
されている。
発明の背景
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーは、およそ18のタンパク質を
含み、これらは全てこれらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これら
の細胞機能は異なる（Ameらの文献、BioEssays., 26（8）882-893（2004））。PARP-1、
及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、フ
ァミリーの独特のメンバーである。
PARPは、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して
、DNA損傷のシグナリングに関係していた（D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-2
68（1999））。これは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復
、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与す
る（d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999））。
PARPの活性を調整するための化合物、組成物、及び方法が本明細書に提供される。本明
細書に提供された化合物の中で、PARPの阻害剤である化合物である。また、PARPの活性と
関連する疾患、障害、又は状態の治療のためのこのような化合物、組成物、及び方法の使
用が本明細書に記述される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式（I）、及び式（II
）の構造、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、酸、及びプロドラ
ッグを有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、酵素ポリ（AD
Pリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害剤である式（I）、及び式（II）の構造を有する
。
8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-
3(7H)-オン類、8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン類が本明細書に記述され、式中A、B、Z、Y、R1、R2、R3、R4、及びR5は、本明細書に
更に記述されている。特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）によって表され
る構造を有する化合物のエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、及び化学的に保護さ
れた形態を含む異性体が、また提供される。
式（I）は、以下の通りである：
Figure 2015157843
 式中、
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
ルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのRBで任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
択される置換基；
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、
ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン
、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニル
からなる群から選択され；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任
意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)
-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-ア
ルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換され
た-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択さ
れるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3
〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている；
R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアル
キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンから選択される；
並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
式（II）は、以下の通りである：
Figure 2015157843
 式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり
；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
され、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテ
ロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアル
キル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘ
テロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C
6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、
及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカ
ルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共
になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO（C1-C
6アルキル)-、-NCO（C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキ
ル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロア
リール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、及び-S-
、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形
成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置
換され；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供さ
れ、式中、R1、R2、R3は、独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択さ
れ；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択
され；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニ
ルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になっ
て、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-ア
ルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C
1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(
置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群か
ら選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり
、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
一つの実施態様においては、Yがアリール基である式（I）の化合物である。別の実施態
様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基
は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様
において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アル
キレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(
NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実
施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6
アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブ
チレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキル
は、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、
C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様ににおいて、C1-C6ア
ルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びte
rt-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C
3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘ
キシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルであ
る。更なる実施態様において、R6はヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様におい
て、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH
3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及
びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若し
くは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更
に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様に
おいて、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは
、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換された
ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジ
ン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、
トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジ
アゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン
、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェ
ン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様にお
いて、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾー
ルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-
ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に別の実施態様において、C1-C6ア
ルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである
。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様に
おいて、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において
、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様にお
いて、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基であ
る。別の実施態様においてアリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において
、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更
なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一
つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(
NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンか
ら選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1
-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレ
ン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンか
ら選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実
施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シク
ロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の
実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、
及びRBが、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若
しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。
一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において
、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、少なくとも1つのR6
で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基
は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾー
ル、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール
、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジ
ン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更
に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様に
おいて、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ
ブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に更なる実施態
様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリー
ル基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである
。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更
なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される
。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、R
2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される
。更なる実施態様において、R2は、Fである。
一つの実施態様においては、式中Aが水素である式（I）の化合物である。別の実施態様
において、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル
、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn
-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、O
H、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは
、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。
別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの
実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Bは
、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから
選択される。別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl
、F、及びIで任意に置換されている。一つの実施態様において、Bは、水素である式（I）
の化合物である。更なる実施態様において、Bは、メチルである。別の実施態様において
、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロア
ルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで
置換される。更なる実施態様において、式（I）の化合物であり、式中Aは、水素であり、
かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アル
コキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアル
キルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態様にお
いて、式（I）の化合物であり、Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキ
ル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6ア
ルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、
Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置
換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素で
ある。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C
3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキ
ル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、
F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基
で任意に置換されている。
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態
様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基
は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様
において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アル
キレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(
NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施
態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6ア
ルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチ
レン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレン
は、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、
C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アル
キルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert
-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別
の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-
C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキ
シルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである
。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様におい
て、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH
3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及
びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若し
くは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更
に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様
において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキル
は、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換され
たヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリ
ジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール
、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサ
ジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフ
ェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様に
おいて、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾ
ールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert
-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6ア
ルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである
。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様に
おいて、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において
、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様にお
いて、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基であ
る。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。別の実施態様において、
フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される。更なる実施態様において、R6は、Fで
ある。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基
は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRA
RB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で
置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実
施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピ
レン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様
において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは
、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施
態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキ
ルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが付着される窒
素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択
されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に一つの実施態様において、ヘ
テロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル
から選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施
態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びI
から選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
一つの実施態様において、Aが水素である式（II）の化合物である。別の実施態様にお
いて、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘ
キシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、N
O2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは、メ
チルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の
実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施
態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。一つの実施態様において、Bが水素
である式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。
更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル
、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実
施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、
tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に
置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更に別の実施態様にお
いて、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シク
ロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又は
CNで置換される。更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Aは、水素で
あり、かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ
、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シク
ロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態
様において、式（II)の化合物であり、式中Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C
1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、
式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO
2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なく
とも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両
方とも水素である。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C
6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中
C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、C
N、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1
つの置換基で任意に置換されている。
更なる態様において：
Figure 2015157843
 から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
更に別の態様は：
Figure 2015157843
 から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
更に別の態様は：
Figure 2015157843
 から選択される化合物である：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプ
ロドラッグである。
更なる実施態様において：
Figure 2015157843
 から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
更なる実施態様は：
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5
-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5
-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
（8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,
4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
び、
（8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,
4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
別の態様において、式（I）、及び式（II）の化合物、又はその医薬として許容し得る
塩、医薬として許容し得る溶媒和物、若しくは医薬として許容し得るプロドラッグ、及び
医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
一つの態様において、対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量を投与
することを含む、PARP阻害を必要とする対象におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ
（PARP）を阻害する方法である。
別の態様において、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上
有効な量を投与することを含む、PARPの阻害によって寛解させられる疾患を治療する方法
である。
一つの実施態様において、疾患は、道管病；敗血症性ショック；虚血性傷害；再灌流傷
害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病二次的影響；及び心
臓血管手術後の細胞障害性の急性治療からなる群から選択される。
別の態様において、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと組
み合わせて、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治療上有効な量
を投与することを含む、癌を治療する方法である。
一つの実施態様において、式（I）、及び式（II）の化合物は、電離放射線、1つ以上の
化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される。別の実施態様において、式（
I）、及び式（II）の化合物は、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合
わせに連続して投与される。
更に別の態様において、治療を必要とする対象に式（I）、及び式（II）の化合物の治
療上有効な量を投与することを含む、（相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）
修復経路の欠損した癌を治療する方法である。
一つの実施態様において、癌は、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力
が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。別の実施態様において、癌細胞は
、BRCA1、又はBRCA2欠損した表現型を有する。別の実施態様において、癌細胞は、BRCA1
、又はBRCA2欠損している。更なる実施態様において、対象は、HR依存的DNA DSB修復経路
の成分をコードする遺伝子の突然変異のためにヘテロ接合性である。更なる実施態様にお
いて、対象は、BRCA1、及び／又はBRCA2の突然変異のためにヘテロ接合性である。一つの
実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。別の実施態様に
おいて、治療は、電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む。
一つの態様において、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、又は状態の
治療のための医薬の製剤における式（I）、及び式（II）の化合物の使用である。
別の態様において、パッケージング材料、式（I）、及び式（II）の化合物、及びラベ
ルを含む製品であって、前記化合物は、酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を
調整するために、又はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリ
ボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、
又は寛解のために有効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、
かつ前記ラベルは、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-
オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬
として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物がポリ（ADPリボー
ス）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存
的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以
上の症候の治療、予防、又は寛解のために使用されることを示す、製品である。
発明の詳細な説明
PARPは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を媒介し、及び免疫応答を調節す
る際に必須の役割を有する。PARP阻害剤は、疾患の多くのモデルにおいて、特に虚血再灌
流傷害、炎症性疾患、変性疾患、細胞障害性化合物の上記の有害作用からの保護、及び細
胞障害性癌療法の増強のモデルにおいて有効性を示す。これらは、心筋梗塞、脳卒中（st
oke）、その他の神経性外傷、臓器移植、並びに目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流のモ
デルにおける虚血再灌流傷害の予防に効果的である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸
疾患、MS、及びアレルギー性脳炎などのCNS炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性シ
ョック、肺線維症、及びブドウ膜炎などの炎症性疾患に効果的である。PARP阻害剤は、ま
た糖尿病、及びパーキンソン疾患を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて利点を示す
。PARP阻害剤は、アセトアミノフェン過剰に続く肝臓毒性、ドキソルビシン、及び白金に
基づいた抗悪性腫瘍薬からの心臓、及び腎臓毒性、並びにサルファマスタードに続発性の
皮膚損傷を寛解させる。種々の癌モデルにおいて、PARP阻害剤は、癌細胞のアポトーシス
を増加すること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、及び腫瘍を有する動
物の生存を延長することにより、放射線、及び化学療法を増強することが示されている。
特定の実施態様において、式（I）の化合物：
Figure 2015157843
 又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水
素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアル
キル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
アルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から
選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニル
からなる群から選択され；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任
意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)
-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-
アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換さ
れた-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択
されるヘテロ官能性基を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、か
つ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞ
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒ
ドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
され、式中Bは、OHではなく；
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
ルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；式中、R6は、先に定義
したとおりであり；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供さ
れ、式中、R1、R2、R3は、独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択さ
れ；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択
され；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニ
ルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になっ
て、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-ア
ルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-
C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(
置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群か
ら選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり
、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それ
ぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アル
コキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C
8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OH
ではなく；Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
ルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供さ
れ、式中、R1、R2、及びR3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から
選択され；R4、及びR5は、水素であり；RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロ
アルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、こ
れらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-
C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキ
ル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロ
アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び
-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を
形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で
置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキ
ル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6ア
ルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、
Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置
換基で任意に置換され、；Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
ルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供さ
れ、式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素であり：RA、及びRBは、独立して水素、アル
キル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、
及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-
、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-
C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-
、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキ
ル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10
員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以
上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、
C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、
式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO
2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なく
とも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；Y、及びZは、それぞれ独立し
て以下からなる群から選択される
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
ルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
択される置換基；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
一つの実施態様において、式（I）の化合物、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学
的に保護された形態、及びプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ
独立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、か
つR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロ
キシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択される。
別の実施態様において、式（I）の化合物、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的
に保護された形態、及びプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独
立して水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4、及びR5は、水素であ
る。
更なる実施態様において、式中R1、R2、R3、R4は、それぞれの水素であり、かつR5は、
アルキルである式（I）の化合物である。
更に別の実施態様において、式中R1、R2、R3、R4は、それぞれの水素であり；かつR5は
、メチルである式（I）の化合物である。
一つの実施態様において、R1、R2、及びR3がそれぞれの水素である式（I）の化合物で
ある。
別の実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される式
（I）の化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたピリジル基；及び、
c）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、及び
(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
更なる実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される
式（I）の化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；及び、
c）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(
NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
更なる実施態様において、それぞれ独立してY、及びZが以下からなる群から選択される
式（I）の化合物である：
d）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
f）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(
NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
一つの実施態様において、R5が水素、又はアルキル基である式（I）の化合物である。
別の実施態様において、R5は、水素である。更なる実施態様において、R5は、C1-C6アル
キルである。更なる実施態様において、R5は、CH3ある。別の実施態様において、R5は、C
H2CH3である。
別の実施態様において、R4が水素、又はアルキル基である式（I）の化合物である。更
に別の実施態様において、R4は、水素である。
一つの実施態様において、R2は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキ
シカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ
アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン-ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及
び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R2は、F、Cl
、Br、及びIから選択されるハロゲンである。更なる実施態様において、R2は、フッ素で
ある。一つの実施態様において、R2は、水素である。
別の実施態様において、R3は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロア
ルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び
(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R3は、水素で
ある。一部の実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、
ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン
、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R1は、
水素である。
また、Zが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）の化合
物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6ア
ルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2
-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチ
オ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、
ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カル
ボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され
る。一つの実施態様において、Zが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物で
ある。一つの実施態様において、Zは、フェニル基である。別の実施態様において、フェ
ニル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘ
テロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールア
ルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ
、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C3-C8
ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1
-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル
、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換され
ている。別の実施態様において、R6は、(NRARB)アルキレンである。更なる実施態様にお
いて、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、
ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。更なる実施態様にお
いて、RAは、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルであ
る。更に別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又
はアルキルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実
施態様において、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。
更なる実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、（
C=0）ヘテロシクロアルキル（C=0）アルキルである。一つの実施態様において、R6は、ヘ
テロシクロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する
（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシク
ロアルキル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及び
t-ブチルから選択される（C=0）ヘテロシクロアルキル（C=0）アルキルである。一つの実
施態様において、アルキル基は、シクロプロピルである。別の実施態様において、アルキ
ル基は、イソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
Figure 2015157843
 である。別の実施態様において、R6は、
Figure 2015157843
 である。
Zが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）の化合物が、本明細書に提示され
る。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、
ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキ
サジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズ
イミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン
、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、イ
ンドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一
つの実施態様において、Zは、ピリジンである。別の実施態様において、Zは、任意に置換
されたピリジンである。
また、Yが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）の化合
物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6ア
ルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2
-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチ
オ、ヘテロシクロアルコキシ、C2 Cヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘ
テロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボ
ニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される
。一つの実施態様において、Yが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物であ
る。一つの実施態様において、Yは、フェニル基である。別の実施態様において、フェニ
ル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテ
ロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアル
キル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘ
テロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C
6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、
及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換されて
いる。更なる実施態様において、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、RA
は、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルである。更に
別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又はアルキ
ルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様に
おいて、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。更に更な
る実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、（C=O)
ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである一つの実施態様において、R6は、ヘテロシク
ロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する（C=O)ヘ
テロシクロアルキル（C=O)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキ
ル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチル
から選択される（C=O)ヘテロシクロアルキル（C=O)アルキルである。一つの実施態様にお
いて、アルキル基は、シクロプロピルである。別の実施態様において、アルキル基は、イ
ソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
Figure 2015157843
 である。別の実施態様において、R6は、
Figure 2015157843
 である。
Yが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）の化合物が本明細書に提示される
。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
ラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサ
ジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズイ
ミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン、
トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、イン
ドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一つ
の実施態様において、Yは、ピリジンである。別の実施態様において、Yは、任意に置換さ
れたピリジンである。一つの実施態様において、Yは、イミダゾールである。別の実施態
様において、Yは、任意に置換されたイミダゾールである。一つの実施態様において、Yは
、トリアゾールである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたトリアゾールで
ある。
一つの実施態様において、Yは、独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニ
ル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒド
ロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カル
ボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルア
ルキレンからなる群から選択される置換基である。一つの実施態様において、Yは、アル
キルである。別の実施態様において、Yは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様におい
て、Yは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、又はter
t-ブチルから選択される。別の実施態様において、Yは、イソプロピルである。
また、Yが任意に置換されたヘテロシクロアルキル基である式（I）の化合物は、本明細
書に開示される。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサテニル、チエタニル、ホモ
ピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニ
ル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-プロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H
-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ジチア
ニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-
アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルから選択される。別
の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオ
フェニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、及
びピラゾリニルから選択される。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピ
ペリジニルである。
別の態様において、式（IA）の化合物：
Figure 2015157843
 又はその治療的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、式中、R1、R2
、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアル
キル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(N
RARB)カルボニルからなる群から選択され；
RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又
は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリ
ール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリ
ール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-
アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する
3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1
つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB
)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
され、式中Bは、OHではなく；
Yは、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基；R6は、OH、NO2、CN、Br
、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6
アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキル
アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘ
テロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボ
ニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアル
キレン；
b）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基；R6は、独立してア
ルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロ
オキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カ
ルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群
から選択される；
c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニル
アルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択
される置換基；及び、
nは、0〜4の整数であり；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロ
ドラッグ。
別の実施態様において、構造：
Figure 2015157843
 を有する式（IA）の化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロ
ドラッグである。
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（IA）の化合物である。別の実施態
様において、Yは、ヘテロアリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、
フェニル基である。中で更に、更なる実施態様は、フェニル基が少なくとも1つのR6で置
換されている、式（IA）の化合物である。別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl
、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R
6は、Fである。一つの実施態様において、式（IA）の化合物であり、式中、フェニル基は
、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB
)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置
換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態
様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン
、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様に
おいて、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは
、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施
態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アル
キルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。一つ
の実施態様において、C3-C8シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、及びシクロヘキシルである式（IA）の化合物である。更なる実施態様において、
C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。一つの実施態様において、R6がヒドロ
キシアルキレンである式（IA）の化合物である。一つの実施態様において、ヒドロキシア
ルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3
、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、これらが
付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アル
キル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様に
おいて、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6ア
ルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びte
rt-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
一つの実施態様において、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基
である式（IA）の化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、
ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オ
キサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチ
オフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態
様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミ
ダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及び
tert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C
6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランで
ある。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態
様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様にお
いて、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様
において、C1-C6アルキルは、メチルである。
一つの実施態様において、式（IA）の化合物であり、式中A、及びBは、それぞれ独立し
て水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アルコキシから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、ア
ルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロア
ルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、かつBはOHでない。
更に別の実施態様において、
Figure 2015157843
 から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
一つの実施態様において、Yがフラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、
オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,
2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、
ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソ
キノリンから選択されるヘテロアリール基である式（I）の化合物である。別の実施態様
において、Yは、イミダゾール基である。更に別の実施態様において、イミダゾール基は
、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。
更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、Yが
置換されたイミダゾール基であり、かつZがアリール基、又はヘテロアリール基から選択
される式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Zは、アリール基である。更な
る実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様において、アリ
ール基は、ハロゲンによって置換されているフェニル基である。更なる実施態様において
、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン
、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラ
ゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-
オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチ
オフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノ
チオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンである。更なる実施態様におい
て、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。別の実施態様において、イミダゾール基
は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル
、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである
。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
別の実施態様において、Yがトリアゾール基である式（I）の化合物である。更に別の実
施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様にお
いて、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル
である。別の実施態様において、Yが置換されたトリアゾール基であり、かつZがアリール
基、又はヘテロアリール基から選択される式（I）の化合物である。更なる実施態様にお
いて、Zは、アリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基で
ある。更なる実施態様において、アリール基は、ハロゲンによって置換されているフェニ
ル基である。更なる実施態様において、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様に
おいて、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール
、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オ
キサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,
4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピ
リダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキ
ノリンである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、トリアゾールである。別
の実施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様
において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル
、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メ
チルである。
別の実施態様において、
Figure 2015157843
 から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラ
ッグである。
一つの態様において、式（II）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくはプロドラッグ：
Figure 2015157843
 式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテ
ロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアル
キル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘ
テロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB) C1-
C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル
、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカ
ルボニルからなる群から選択されるか；RA、及びRBは、これらが付着される原子と共にな
って、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-
アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリー
ル-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、
-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる
群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2で
あり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態
様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基
は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様
において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アル
キレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(
NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実
施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6
アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ
ブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキ
レンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水
素、C1-Cβアルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6
アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及び
tert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである
。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において
、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシク
ロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル
である。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様
において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH
)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、R
A、及びRBは、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、
若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する
。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施
態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アル
キルは、メチルである。
一つの実施態様において、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基
である式（II）の化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、
ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オ
キサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチ
オフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態
様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミ
ダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及び
tert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C
6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランで
ある。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態
様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様にお
いて、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様
において、C1-C6アルキルは、メチルである。
一つの実施態様において、Zがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態
様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基
は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更なる実施態様
において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様
において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボ
ニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される
少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレ
ンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プ
ロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択さ
れる。更なる実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様
において、RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアル
キルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル
、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態
様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRB
は、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-
N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更なる
実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様におい
て、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メ
チルである。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。別の実施態様において、R2は、水素であ
る。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態
様において、R2は、Fである。
一つの実施態様においては、A、及びBが水素である式（II）の化合物である。別の実施
態様において、A、及びBは、独立して水素、及びC1-C6アルキルから選択される。
更なる実施態様において、式（II）の化合物理、式中Zは、アリールであり、かつYは、
以下からなる群から独立して選択されるである：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基、
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
c）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
d）独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからな
る群から選択される置換基。
更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Zは、フェニルであり、かつY
は、以下からなる基から独立して選択される：
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
f）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
g）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
h）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル
、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルから
なる群から選択される置換基。
更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Zは、1、2、又は3つのR6で置
換されているフェニルであり、かつYは、以下からなる基から独立して選択される：
i）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
j）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
k）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
l）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル
、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルから
なる群から選択される置換基。
更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。別の実施
態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置
換される。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、A
は、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキ
ルである。更なる実施態様において、Aは、OHである。別の実施態様において、Aは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態
様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Aは、水素
である。更なる実施態様において、Bは、水素である。更なる実施態様において、Bは、C1
-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択
される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl
、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更
に別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様におい
て、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、
Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、式（II）の化合物であり
、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアル
キル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アル
キル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され
る。別の実施態様において、式（II）の化合物であり、Bは、水素であり、かつAは、Br、
Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから
選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル
は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択さ
れる少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及
びBは、両方とも水素である。更に一つの実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、C
l、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから
選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル
は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択さ
れる少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、Bは、OHではない。
また、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマー、又はジアステレオマ
ーの混合物などの式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の立体異性体が、本明細書に記
述される。一つの実施態様において、構造：
Figure 2015157843
 を有する式（II)の化合物の立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、
若しくはプロドラッグであり：
式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアル
キル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アル
キル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され
ており、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテ
ロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアル
キル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C3-C8ヘ
テロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C
6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、
及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカ
ルボニルからなる群から選択されるか；RA、及びRBは、これらが付着される原子と共にな
って、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-
アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリー
ル-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、
-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる
群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2で
あり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
一つの実施態様において、R2がフッ素である、上記の置換基を有する上記の式（II）の
化合物の立体異性体である。別の実施態様において、Yがイミダゾール基である、上記の
置換基を有する上記の式（II）の化合物である。別の実施態様において、Yのイミダゾー
ル基がC1-C6アルキル基で置換されている、上記の置換基を有して、上記の式（H)の化合
物である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態
様において、Yがトリアゾール基である上記の置換基を有する、上記の式（II）の化合物
である。別の実施態様において、Yのトリアゾール基がC1-C6アルキル基で置換されている
、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、C1-C
6アルキルは、メチルである。更なる実施態様において、Y基がアリール基である、上記の
置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Yのアリール
基がフェニル基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実
施態様において、フェニル基は、ハロゲンで置換される。更なる実施態様において、ハロ
ゲンは、Fである。更に別の実施態様において、ハロゲンは、Br、Cl、及びI.から選択さ
れる更に別の実施態様において、Zがアリール基である、上記の置換基を有する上記の式
（II）の化合物である。更に別の実施態様において、Zのアリール基がフェニル基である
、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Zの
フェニル基は、F、Br、CI、及びIから選択されるハロゲンで置換される。更に別の実施態
様において、Zのフェニル基は、Fで置換される。更なる実施態様において、Zのフェニル
基は、C1-C6アルキレン(NRARB)で置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキレ
ン基は、メチレンである。更に別の実施態様において、NRARBは、アゼチジンである。
一つの実施態様において、以下から選択される化合物、又はその医薬品許容し得る塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグである；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、および
(8R,9S)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
一つの態様において、以下から選択される化合物、又はその医薬品許容し得る塩、溶媒
和物、若しくはプロドラッグである；
9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン；
(9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
(9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメ
チルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジ
メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒド
ロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチ
ル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン；
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9
-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン；
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン；
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン；
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン；
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン；
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
び；
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
一部の実施態様において、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又は立体異性
体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として
許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤
を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識された対象においてPARPを阻害する方
法であって、対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容
し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
一つの実施態様において、本明細書で提供するのは、PARPの阻害によって寛解される疾
患の治療の方法であって、治療を必要とする対象に式（I）、（IA）、又は（II）の化合
物の治療上有効量を投与することを含む前記方法である。一部の実施態様において、疾患
は、以下からなる群から選択される：血管病；敗血症性ショック；虚血傷害；再灌流傷害
；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次作用；及び心臓
血管手術に続く細胞障害性の急性治療。
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、（IA）、又は（II）の
化合物の治療上有効量を投与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供
される。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必
要が認識される対象における細胞障害性癌療法の増強の方法を提供する。
いくつかの実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、又は1つ以上の
化学療法薬と組み合わせて、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投
与することを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様に
おいて、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、又は1つ以上の化学療法薬と同時
に投与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線
、又は1つ以上の化学療法薬に連続して投与される。
特定の実施態様において、治療を必要とする対象に、電離放射線、及び1つ以上の化学
療法薬と組み合わせて、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の治療上有効量を投与す
ることを含む、癌の治療のための方法が、本明細書に提供される。一部の実施態様におい
て、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及び1つ以上の化学療法薬と同時に投
与される。その他の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、電離放射線、及
び1つ以上の化学療法薬と連続して投与される。
特定の実施態様は、対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療
的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必要
が認識される対象における白血病、大腸癌、グリア芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳
癌腫、又は子宮頚癌を治療する方法を提供する。
本明細書に一部の実施態様において、治療を必要とする対象に、式（I）、（IA）、又
は（II）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、相同的組換え（HR）依存的DNA
二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療の方法が、本明細書に提供される。特定の実
施態様において、癌は、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され
、又は消失された1つ以上の癌細胞を含む。いくつかの実施態様において、癌細胞は、BRC
A1、又はBRCA2を欠損した表現型を有する。一部の実施態様において、癌細胞は、BRCA1、
又はBRCA2を欠損する。一部の実施態様において、本明細書に提供される方法は、HR依存
的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における突然変異のためにヘテロ接合
性である個人の治療を含む。特定の実施態様において、個人は、BRCA1、及び／又はBRCA2
における突然変異のためにヘテロ接合性である。一部の実施態様において、癌の治療の方
法は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、及び／又は前立腺癌の治療を含む。一部の実施態様におい
て、癌の治療の方法は、電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む。
DNAミスマッチ修復（MMR）系の主な機能は、DNA合成の間に生じ得る単一塩基ミスマッ
チおよび挿入-欠失ループを除去することである。挿入-欠失ループは、マイクロサテライ
ト配列内の短い反復単位の獲得または喪失の結果として生じ、マイクロサテライト不安定
性（MSI）としても知られる。少なくとも6つの異なるMMRタンパク質が必要とされる。ミ
スマッチ認識については、MSH2タンパク質が、修復される病変の型に応じて、MSH6または
MSH3でヘテロ二量体を形成する（MSH6は、単一塩基誤対合[の補正のために必要とされる
が、MSH3およびMSH6の両方が、挿入-欠失ループの補正に寄与し得る）。MLH1およびPMS2
のヘテロ二量体は、MMRのために必要なミスマッチ認識複合体とその他のタンパク質との
間の相互作用を連繋する。これらの更なるタンパク質は、少なくともエキソヌクレアーゼ
1（EXO1）、おそらヘリカーゼ、増殖細胞核抗原（PCNA）、一本鎖DNA結合タンパク質（RP
A）、並びにDNAポリメラーゼδ、及びεを含み得る。PMS2に加えて、MLH1は、2つの更な
るタンパク質、MLH3およびPMSlとヘテロ二量体化し得る。最近の観察では、PMS2が単一の
塩基ミスマッチの補正のために必要とされること、並びにPMS2およびMLH3の両方が挿入-
欠失ループの補正に寄与することを示す。ヒトMMRタンパク質の更なる相同体は、MMR以外
の機能のために必要とされることが公知である。これらのタンパク質は、減数分裂（およ
びおそらく有糸分裂）組換えのために必要であるが、MMRに関与すると考えられていないM
SH4およびMSH5を含む。
ヒトMMR遺伝子の生殖系列突然変異は、ヒトにおいて最も一般的な癌症候群の1つである
遺伝性非ポリープ性大腸癌（HNPCC）に対する感受性を生じさせる。若年齢にて診断され
、および常染色体優性形質として伝達される、過剰の大腸癌および外結腸癌の定義された
スペクトルは、症候群の臨床的定義を構成する。HNPCCの特徴であるMSIは、同様に結直腸
およびその他の器官のおよそ15%〜25%の散発性の腫瘍を生じる。国際的基準に従うと、高
度なMSI（MSI-H)は、5つの座位の2つ以上における不安定または性研究した全てのマイク
ロサテライト座位の≧30%〜40%として定義されるが、座位における若干の不安定性は、MS
I-低（MSI-L）と呼ばれる。MSIは、非HNPCC癌（例えば、乳癌、前立腺癌および肺癌）の
中で実質的な比率（腫瘍の2%〜50%）で生じる。不安定マーカーの比率に基づくと、カテ
ゴリーMSS、MSI-LおよびMSI-Hは、HNPCC癌に類似して、これらの癌において区別すること
ができる。一つの態様において、ミスマッチDNA修復経路の欠損した癌を治療するための
方法である。もう一つの態様において、DNA修復経路が減少し、または障害されたために
マイクロサテライト不安定性を示す癌を治療するための方法である。もう一つの態様にお
いて、DNA修復経路が減少し、または障害されたためにゲノム不安定性を示す癌を治療し
て方法である。
特定の実施態様は、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連する
が、限定されない、虚血再灌流傷害を治療する方法であって、このような治療の必要が認
識される対象において、該対象に式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその
治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供す
る。
特定の実施態様は、目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流
を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、
式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に
許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギ
ー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血行動態性（hemmorhagic）ショック、肺線維症
、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性疾患を治療する方法であって、このよう
な治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）
の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む
、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、慢性関節リウマチ、及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又
は障害を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対
象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治
療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を
治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式
（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許
容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、低血糖を治療する方法であって、このような治療の必要が認識され
る対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療
的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、レトロウイルス感染症を治療する方法であって、このような治療の
必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物
、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方
法を提供する。
特定の実施態様は、アセトアミノフェン過剰後の肝臓毒性を治療する方法であって、こ
のような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）、若しくは
（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与すること
を含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及
び腎臓毒性を治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、
該対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩
の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、サルファマスタードに対する二次的な皮膚の損傷を治療する方法で
あって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式（I）、（IA）
、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投
与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象におけるPARP酵素を阻害す
るための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその
治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における腫瘍成長を阻害す
るための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその
治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における癌を治療するため
の医薬を製造するための、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的
に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識される対象における白血病、大腸癌、
グリア芽細胞腫、リンパ腫を治療するための医薬を製造するための、式（I）、（IA）、
若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、糖尿病、及びパーキンソン疾患を含むが、限定されない変性疾患を
治療する方法であって、このような治療の必要が認識される対象において、該対象に、式
（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許
容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、このような治療の必
要が認識される対象における細胞障害性の癌療法の増強のために医薬を製造するための、
式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提
供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、心筋梗塞、脳卒中、
その他の神経性外傷、及び臓器移植に関連するが、限定されない虚血再灌流傷害を治療す
るための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I
）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する
。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、目、腎臓、腸、及び
骨格筋の再灌流を含むが、限定されない再灌流を治療するための医薬を製造するための、
このような治療の必要が認識される対象における、式（I）、（IA）、若しくは（II）の
化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、関節炎、痛風、炎症
性腸疾患、CNS炎症、多発性硬化症、アレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、血
行動態性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎を含むが、限定されない炎症性の疾患を治
療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式
（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供
する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、慢性関節リウマチ、
及び敗血症性ショックなどの免疫学的疾患、又は障害を治療するための医薬を製造するた
めの、このような治療の必要が認識される哺乳類における式（I）、（IA）、若しくは（I
I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、低血糖を治療するた
めの医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、
（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、レトロウイルスの感
染症を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識される対象に
おける式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使
用を提供する。
特定の実施態様は、対象に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、アセトアミノフェン
過剰後の肝臓毒性を治療するための医薬を製造するための、このような治療の必要が認識
される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容
し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその
治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、ドキソルビシン、
及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬による心臓、及び腎臓毒性を治療するための医薬を製造
するための、このような治療の必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しく
は（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の使用を提供する。
特定の実施態様は、哺乳類に、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその
治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、サルファマスター
ドに対する二次的な皮膚損傷を治療するための医薬を製造するための、このような治療の
必要が認識される対象における式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治
療的に許容し得る塩の使用を提供する。
パッケージング材料と、該パッケージング材料内に酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラ
ーゼの活性を調節するために、又はポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ依存的、若しくは
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療
、予防、又は寛解のために有効な本明細書に提供した化合物と、該化合物、若しくは組成
物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性
な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和
物がポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ（ADPリボー
ス）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADPリボース）ポリメラーゼを媒介した疾患の1
つ以上の症候、若しくは状態の治療、予防、又は寛解のために使用されることを示すラベ
ルとを含む製品が提供される。
種々の変数についての上記の群の任意の組み合わせが本明細書において想定される。
一つの実施態様において、化合物、本明細書に開示された任意の化合物の医薬として許
容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許
容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書
に開示される。一部の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、
賦形剤、又は結合剤を更に含む。特定の実施態様において、医薬組成物は、第2の薬学的
活性成分を更に含む。
一つの実施態様において、患者におけるPARPを媒介した疾患、若しくは状態、又は患者
におけるPARP依存的疾患、若しくは状態は、癌性、又は非癌性の障害である。一部の実施
態様において、疾患、又は状態は、医原性である。
一部の実施態様においては、対象に本明細書に記述された化合物の有効量を少なくとも
一回投与することを含む、対象におけるPARPの活性を減少させ／阻害するための方法であ
る。
本明細書に提供される特定の実施態様は、対象に本明細書に記述された少なくとも1つ
の化合物の有効量を少なくとも一回投与することを含む、対象において直接、又は間接的
に、PARPの活性を、阻害すること、及び／又は減少することを含む、調整するための方法
である。
更なる実施態様において、対象に本明細書に記述された少なくとも1つの化合物の有効
量を少なくとも一回投与することを含む、PARPを媒介した状態、又は疾患を治療するため
の方法である。
一部の実施態様は、少なくとも1つのPARP-タンパク質の活性が疾患、若しくは状態の病
態、及び／又は症候にいずれかに寄与する対象における疾患、又は状態を治療するための
医薬の製造における本明細書に記述された化合物の使用を含む。
上述した実施態様のいずれかにおいては、投与が経腸、非経口的、又は両方であり、か
つ：
（a）化合物の有効量が対象に全身性に投与される；
（b）化合物の有効量が対象に経口投与される；
（c）化合物の有効量が対象に静脈内に投与される；
（d）化合物の有効量が吸入剤によって投与した；
（e）化合物の有効量が経鼻投与によって投与される；
（f）化合物の有効量が対象に注射によって投与される；
（g）化合物の有効量が対象に局所的に（経皮）投与される；
（h）化合物の有効量が眼の投与によって投与される；及び／又は
（i）化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
更なる実施態様である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の一回投与を含み、化合物が対象
に（i）一回；（ii）一日間にわたって複数回；（iii）絶えず；又は（iv）連続的に投与
される、更なる実施態様である。
上述した実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の複数の回投与を含む更なる実
施態様であって、
（i）化合物が一回用量で投与されること；
（ii）複数の投与間の時間が6時間ごとであること；
（iii）化合物が8時間毎に対象に投与されること；を含む。
更なる、又は代わりの実施態様において、本方法は、薬物を休む日を含み、化合物の投
与は、一時的に保留され、又は投与される化合物の用量は、一時的に減少され；薬物を休
む日の終わりに、化合物の投薬が再開される。一部の実施態様において、薬物を休む日の
長さは、2日から1年まで変更する。
癌を含む増殖障害の治療を含む上述した実施態様のいずれかにおいて、アレムツズマブ
、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたか、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セ
ツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン
／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、
ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、テモゾロ
マイド、チオグアニン、及びホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロ
ゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えばαインターフェロンなどのイ
ンターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイト
ロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又は
トポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなど
のチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン
／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetron）、及びドロナビノールを含むこの
ような療法によって誘導される徴候、又は症候を治療する薬剤の中から選択される少なく
とも1つの更なる薬剤を投与することを含む更なる実施態様である。
本明細書に記述された化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、並びに利点は
、以下の記述から明らかになるだろう。しかしながら、本記述の精神、及び範囲内の種々
の変更、並びに改変がこの詳細な説明から明らかになるため、記述、及び具体例は、具体
的実施態様を示すと共に、例示目的のみによって与えられることを理解すべきである。
化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び
医薬、並びにPARP活性と関連する疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するためにこの
ような化合物を使用する方法が、本明細書に記述される。
酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）を阻害する活性を有する化合物が、本
明細書に記述される。一部の実施態様において、化合物は、式（I）、（IA）、又は（II
）に記載された構造を有する。
哺乳動物酵素PARP-Iは、マルチドメインタンパク質である。PARP-Iは、DNA一本、又は
二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力により、DNA損傷のシグナリングに関
係する。D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999）；及びViragらの文献、
Pharmacological Reviews、vol 54、no. 3、375-429（2002）は、このような開示のため
に参照として本明細書に組み込まれる。
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼのファミリーは、およそ18個のタンパク質を含み、
これらは、すべてこれらの触媒ドメインにおいて特定の相同性のレベルを示すが、これら
の細胞機能は異なる。PARP-I、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によ
って刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。Ameらの文献、BioEssa
ys.、26（8）、882-893（2004）は、このような開示のために参照として本明細書に組み
込まれる。
PARP-Iは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテ
ロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する。d'Adda
di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999）は、このような開示のために参
照によって組み込まれる。
PARP-IがDNA修復、及びその他のプロセスを調整する機構についての研究は、細胞の核
内でのポリ（ADPリボース）鎖の形成におけるその重要性を明らかにする。DNAに結合した
、活性化されたPARP-Iは、NAD+を利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びPARPそれ
自体でを含む種々の核標的タンパク質に対するポリ（ADPリボース）を合成する。Althaus
, F. R.、及びRichter, Cの文献、ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biol
ogical Significance, Springer- Verlag, Berlin (1987)は、このような開示のために参
照として本明細書に組み込まれる。
また、ポリ（ADP-リボシル）化は、悪性転換に関連する。例えば、PARP-I活性は、SV40
で形質転換された線維芽細胞の単離された核において高いが、一方、白血病細胞、及び結
腸癌細胞は、同等の正常な白血球、及び結腸粘膜よりも高い酵素活性を示す。更にまた、
悪性前立腺腫瘍は、良性前立腺の細胞と比較して、活性なPARPのレベルの増加があり、こ
れが高レベルの遺伝的不安定性と関連する。Miwaらの文献、Arch. Biochem. Biophys., 1
81, 313-321 (1977) ；Burzioらの文献、Proc. Soc. exp. Biol. Med., 149、933-938（1
975）；Hiraiらの文献、Cancer Res. 43、3441-3446（1983）；及びMcnealyらの文献、An
ticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)は、このような開示のために参照として本明細書
に組み込まれる。
アルキル化剤で処理した細胞では、PARPの阻害により、DNA鎖破壊、及び細胞死滅の顕
著な増大を引き起こす。また、PARP-I阻害剤は、潜在的な致死障害の修復を抑制すること
によって放射線反応の効果を増強する。また、PARP阻害剤は、放射線に感受性のある酸素
欠乏腫瘍細胞にも有効である。特定の腫瘍株化細胞において、PARP活性の化学物質阻害は
、また極低用量の放射線に対する顕著な感作と関連する。
更にまた、PARP-Iノックアウト（PARP-/-）動物は、アルキル化薬、及びγ-照射に応答
してゲノム不安定性を示す。データは、PARP-I、及びPARP-2が、ゲノムの安定度の維持に
おいてオーバーラップし、及び重複した機能を有することを示し、これらは両方とも興味
深い標的となる。Wangらの文献、Genes Dev., 9、509-520（1995）；MenissierデMurucia
らの文献、Proc. Natl Acad. Sci. USA、94、7303-7307（1997）；及びMenissier de Mur
ciaらの文献、EMBO.J.、22（9）、2255-2263（2003）は、このような開示のために参照と
して本明細書に組み込まれる。
また、PARP-Iには、例えば敗血症性ショック、虚血性傷害、及び神経毒性などの特定の
血管疾患において役割がある。DNAにおける鎖切断を引き起こす活性酸素DNA損傷は、その
後にPARP-Iによって認識され、PARP-I阻害剤研究で示されるように、このような疾患状態
に対する主要な寄与因子である。また、PARPは、出血性ショックの病原性において役割を
果たす。Cantoniらの文献、Biochim. Biophys. Acta、1014、1-7（1989）；Szaboらの文
献、J. Clin. Invest、100、723-735（1997）；Cosiらの文献、J. Neurosci. Res., 39、
3846（1994）；Saidetらの文献、roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93、4688-4692（1996
）；及びLiaudetらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97（3）、10203-10208（20
00）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
更にまた、哺乳動物細胞の効果的なレトロウイルス感染症は、PARP-I活性の阻害によっ
てブロックされる。組換えレトロウイルスベクター感染症のこのような阻害は、種々の異
なる細胞型において生じる。一部の実施態様において、PARP-Iの阻害剤は、抗ウイルスの
療法において、及び癌治療において使用されている。Gakenらの文献、J. Virology、70（
6）3992-4000（1996）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
その上、特定の実施態様において、PARP-I阻害は、ヒト線維芽細胞における老化の特徴
の発病を遅延させる。任意の理論によって拘束されることは意図されないが、これは、PA
RPが制御テロメア機能において果たす役割に関連があるのだろう。Rattan、及び Clarkの
文献、Biochem. Biophys. Res. Comm、201（2）665-672（1994）；及びd'Adda di Fagagn
aらの文献、NatureGen、23（1）、76-80（1999）は、このような開示のために参照として
本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様において、PARP阻害剤は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクロ
ーン病の治療に関連する。Szabo Cの文献、ショック、及び炎症の病原性におけるポリ（A
DPリボース）ポリメラーゼ活性化の役割；治療標的としてのPARPにおいて；編J.Zhang、2
002 CRC Pressによる；169-204；Zingarelli. Bらの文献、Immunology、113（4）509-517
（2004）；及びJijon, H. B.らの文献、Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol,
、279、G641-G651（2000）は、このような開示のために参照によって組み込まれる。
特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）のものなどのPARP阻害剤は：（a）例
えば、細胞PARP（PARP-I、及び／又はPARP-2）の活性を阻害することによるポリ（ADPリ
ボース）鎖形成を予防、又は阻害すること；（b）血管病；敗血症性ショック；虚血性傷
害、脳、及び心血管の両方；再灌流傷害、脳、及び心血管の両方；脳卒中、及びパーキン
ソン疾患のための急性、及び慢性治療を含む神経毒性；出血性ショック；関節炎、炎症性
腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病などの炎症性疾患；多発性硬化症；糖尿病の二次
作用；を治療すること、並びに心臓血管手術、又はPARPの活性の阻害によって寛解される
疾患後の細胞障害の急性治療；（c）癌療法における、又は電離放射線、及び／若しくは
化学療法薬での治療のために腫瘍細胞を増強するための補助としての使用；において有用
性を有する。
具体的実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）などの本明細書に提供
される化合物は、メチルメタンスルホナート（MMS）、テモゾロマイド、及びダカルバジ
ン（DTIC）などのアルキル化剤と共に、またトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エ
キサテカン、ルルトテカン、ギメテカン、ジフロモテカン（ホモカンプトセシン）のよう
なトポイソメラーゼ-1阻害剤；並びに7置換された非シラテカン；7-シリルカンプトセシ
ン、BNP 1350；及びインドロカルバゾール、またベンゾフェナジン、XR 11576/MLN 576、
及びベンゾピリドインドールのような二重トポイソメラーゼ-I、及びII阻害剤などの非カ
ンプトセシントポイソメラーゼ-I阻害剤と共に、抗癌性の併用療法（又は補助として）に
使用される。特定の実施態様において、このような組み合わせは、例えば、特定の薬剤の
ための投与の方法に依存的なものとして、静脈内製剤として、又は経口投与によって与え
られる。
一部の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻
害剤は、PARPの阻害によって寛解させる疾患の治療に使用され、これには、治療を必要と
する対象に本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態
で、治療上有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、例えば式（I）、（I
A）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、放射線療法（電離放射線）、又は化学療
法薬と同時に、又は連続して、組み合わせて本明細書に提供される化合物、及び一つの実
施態様において医薬組成物の形態で、治療を必要とする対象に治療上有効量を投与するこ
とを含む、癌の治療に使用される。
特定の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻
害剤は、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療のため
の医薬の製造に、又はHR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌である患者の治療に使用さ
れ、これには、前記患者に化合物の治療上有効量を投与することを含む。
HR依存的DNA DSB修復経路は、相同機構を介してDNAにおける二本鎖切断（DSB）を修復
して連続的DNAらせんを再構成する。HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素には、ATM（NM_
000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3
（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52
（NM 002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRC
A2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）、及びNBSl（NM_002485）
を含むが、限定されない。HR依存的DNA DSB修復経路に含まれるその他のタンパク質は、E
MSYなどの制御因子を含む。HR成分は、また、Woodらの文献、Science、291、1284-1289（
2001）に記述されており、これは、このような開示のために参照として本明細書に組み込
まれる。K. K. Khanna、及びS. P. Jacksonの文献、Nat. Genet. 27（3）：247-254 （20
01）；及びHughes-Daviesらの文献、Cell、115、pp523-535は、このような開示のために
参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌には、正常細胞と比
較して、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された、すなわ
ちHR依存的DNA DSB修復経路の活性が1つ以上の癌細胞において減少され、又は消失された
、1つ以上の癌細胞を含む。
特定の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路の1つ以上の構成要素の活性はHR依
存的DNA DSB修復の欠損した癌を有する個人の1つ以上の癌細胞を消失させる。HR依存的な
DNA DSB修復経路の構成要素は、上記の構成要素を含む。
一部の実施態様において、癌細胞はBRCA1、及び／又はBRCA2欠損した表現型を有し、す
なわちBRCA1、及び／又はBRCA2活性は、癌細胞を減少させ、又は消失させる。特定の実施
態様において、この表現型をもつ癌細胞は、BRCA1、及び／又はBRCA2を欠損しており、す
なわち、BRCA1、及び／若しくはBRCA2の発現、並びに／又は活性は、例えばコードする核
酸の突然変異、若しくは多型により、又は癌細胞、又は制御因子、例えばBRCA2制御因子
をコードするEMSY遺伝子をコードする遺伝子の増幅、突然変異、若しくは多型により、又
は遺伝子プロモータメチル化などの後成的機構により、癌細胞を減少させ、又は消失させ
る。
BRCA1、及びBRCA2は、野生型対立遺伝子がヘテロ接合性の担体の腫瘍において頻繁に失
われる腫瘍抑制因子である。BRCA1、及び／又はBRCA2突然変異は、乳癌と関連する。BRCA
2結合因子をコードするEMSY遺伝子の増幅は、乳癌、及び卵巣癌に関連する。Jasin M.の
文献、Oncogene、21（58）8981-93（2002）；Tuttらの文献、Trends MoI Med.、8（12）5
71-6、（2002）；及びRadice, P. J.の文献、Exp Clin Cancer Res., 21（3 Suppl）、9-
12（2002）は、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。
BRCA1、及び／又はBRCA2における突然変異の保有者は、また卵巣癌、前立腺癌、及び膵
臓癌のリスクが高い。
一部の実施態様において、個体は、BRCA1、及び／若しくはBRCA2、又はその制御因子に
おける突然変異、及び多型などの、1つ以上の変異のためにヘテロ接合性である。BRCA1、
及びBRCA2における変異の検出は、EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen, S. L. 、及び O
strander, E. A.の文献Genet. Test 1, 75-83 (1992); JanatovaM.らの文献、Neoplasma,
50(4), 246-50 (2003)に記述されており、このような開示のために参照として本明細書
に組み込まれる。BRCA2結合因子EMSYの増幅の決定は、Hughes-Dzviesらの文献、Cell、11
5、523-535に記述されている）。
特定の例において、癌に関連する突然変異、及び多型は、変異体核酸配列の存在を検出
することにより、核酸レベルで、又は変異体（すなわち、突然変異体、又は対立遺伝子変
異体）ポリペプチドの存在を検出することにより、タンパク質レベルで検出される。
（定義）
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、係属
する特許請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複
数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアド
レスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は
、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見
つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手
可能性、及び公共的普及を明らかになる。
前述の概説、及び以下の詳細な説明は、例示的、及び説明的なだけであり、特許請求の
範囲のいずれの主題も拘束しないことを理解すべきである。この応用例では、単数形の使
用には、他に具体的に明示されていなければ、複数形を含む。明細書、及び添付の特許請
求の範囲に使用されるように、単数形「1つの」、「1つの」、及び「該」は、文脈が他に
明らかに示さない限り、複数の言及を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明
記しない限り、「及び／又は」を意味する。そのうえ（並びにを「含むこと」の用語、並
びに「含む」、「含む」、及び「含まれる」などのその他の形態の使用は、制限されない
。
特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術
、及び薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、分析化学、有機
合成化学、並びに製薬化学、及び医薬品化学に関連して使用される標準名称法、並びに標
準的な手順、及び技術が使用される。特定の例において、化学合成、化学分析、医薬品製
剤、製剤、及び送達、及び患者の治療のために、標準的技術が使用される。特定の実施態
様において、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養、及び形質転換（例
えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために、標準的技術が使用される
。一部の実施態様において、反応、及び精製技術は、例えば製造者のキットの仕様書を使
用して、又は一般に達成されるように、若しくは本明細書に記述されたように行われる。
本出願、及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとおり、以下の用語は
、以下の意味を有する：
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、2〜10炭素を含み、かつ2つの水素の除去
によって生じる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この
場合、「シクロアルケニル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。一部
の実施態様において、構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル、又はジラジカル（
すなわち、アルケニレン基）である。一部の実施態様において、アルケニル基は、任意に
置換された基を含む。アルケニルの代表例は、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プ
ロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプ
テニル、及び3-セセニル（cecenyl）を含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子
を介して親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ
、及びヘキシルオキシを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキル」は、1〜10炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は
環状（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素
を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-
メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチ
ル、n-ノニル、及びn-デシルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「C1-C6-アルキル」は、1〜6炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、
又は環状の（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭
化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
シクロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、及びn-ヘキシルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、炭素、及び水素のみを含む、単環式
、又は多環式のラジカルを意味し、飽和した、部分的に不飽和、又は完全に不飽和である
ものを含む。シクロアルキル基は、3〜10環原子を有する基を含む。環状の代表例は、以
下の部分を含むが、限定されない：
Figure 2015157843
 。一部の実施態様において、構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル、又はジ
ラジカル（例えば、シクロアルキレン基）を含む。
本明細書に使用される用語「シクロアルキル基」は、アルケニル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、
ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ
ル、メルカプト、オキソ、-NRARA、及び(NRARB)カルボニルから選択される1、2、3、又は
4つの置換基で任意に置換される基をいう。
本明細書で定義されるように、本明細書に使用される用語「シクロアルキルアルキル」
は、アルキル基を介して、本明細書で定義されるように、親分子部分に付加されたシクロ
アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例は、シクロプロピルメチル、2-
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び4-シクロヘプ
チルブチルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「炭素環式」は、本明細書に、1つ以上の共有結合の閉環構
造を含み、かつ環のバックボーンを形成する原子が全て炭素原子である化合物をいう。
本明細書に使用される用語「炭素環化合物」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原
子である環をいう。炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって
形成されたものを含む。炭素環化合物は、任意に置換される。
本明細書に使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたようなア
ルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたような少なくとも1つ
のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、2-メトキシエチル、2-エト
キシエチル、tert-ブトキシエチル、及びメトキシメチルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義したようなカ
ルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシ基を
意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、及びtert-ブトキシカルボニルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義した
ようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキ
シカルボニル基を意味する。
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義したようなカル
ボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味
する。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-
オキソプロピル、1-オキソブチル、及び1-オキソペンチルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子
部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルカルボニル基を意味する。アルキ
ルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びtert-
ブチルカルボニルオキシを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキルチオ」、又は「チオアルコキシ」は、硫黄原子を
介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アル
キルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、tert-ブチルチオ、及びヘ
キシルチオを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書で定義したようなア
ルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルチオ基を
意味する。アルキルチオアルキルの代表例は、メチルチオメチル、2-(エチルチオ)エチル
、ブチルチオメチル、及びヘキシルチオエチルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、2〜10炭素を含み、かつ少なくとも1つの
炭素-炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖状炭化水素を意味する。一部の実施態様におい
て、アルキニル基は、任意に置換される。アルキニルの代表例は、アセチレニル、1-プロ
ピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、及び1-ブチニルを含むが、限定され
ない。
本明細書に使用される用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む局在しないπ電子系を有す
る平面環をいい、式中、nは、整数である。一部の実施態様において、芳香環は、5、6、7
、8、9、又は9つを超える原子によって形成されたものを含む。一部の実施態様において
、芳香族は、任意に置換される。本用語は、単環、又は縮合環多環式化合物（すなわち、
炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。
本明細書に使用される用語「アリール」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子で
ある芳香環をいう。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形
成されたものを含む。一部の実施態様において、アリール基の例は、フェニル、ナフタレ
ニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、限
定されない。
一部の実施態様において、本明細書に使用される用語「アリール」は、独立してアルケ
ニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニ
ル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、-NRARA、及び（NRARB）カルボニル
からなる群から選択される1、2、3、4、又は5つの置換基で任意に置換されたアリール基
を意味する。
本明細書で定義したような本明細書に使用される用語「アリールアルキル」は、本明細
書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したよ
うなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、2-フェニルエチル
,-フェニルプロピル、l-メチル-3-フェニルプロピル、及び2-ナフト-2-イルエチルを含む
が、限定されない。
本明細書に使用される用語「カルボニル」は、-C(O)-基を意味する。
本明細書に使用される用語「カルボキシ」は、-COOH基を意味する。
本明細書に使用される用語「シアノ」は、-CN基を意味する。
本明細書に使用される用語「ホルミル」は、-C(O)H基を意味する。
本明細書に使用される用語「ハロ」、又は「ハロゲン」は、-Cl、-Br、-I、又は-Fを意
味する。
本明細書に使用される用語「メルカプト」は、-SH基を意味する。
本明細書に使用される用語「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
本明細書に使用される用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
本明細書に使用される用語「オキソ」は、=O基を意味する。
本明細書に使用される用語「結合」、又は「単結合」は、結合によって連結された原子
がより大きな下部構造の一部であるとみなされるときに、2つの原子、又は2つの部分の間
の化学結合をいう。
本明細書に使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「アルキニル」、
及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されたアルキル
、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。2つ以上の水素原子がハロゲン
原子で置換される。特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。
2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施態様において、ハロゲン原子
は、互いに全て同じでではない。用語「フルオロアルキル」、及び「フルオロアルコキシ
」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル、及びハロアルコキシ基を含む。特定
の実施態様において、ハロアルキルは、任意に置換される。
用語「アルキルアミン」は、-N（アルキル）xHy基をいい、式中、x、及びyは、x=1、y=
1、及びx=2、y=0の中から選択される。一部の実施態様において、x=2とき、アルキル基は
、これらが結合されるN原子と一緒になって、任意に環状の環系を形成する。
本明細書に使用される用語「アミド」は、式-C(O)NHR、又は-NHC(O)Rを伴う化学物質部
分であり、式中Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環
炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合される）の中から選択
される。一部の実施態様において、アミド部分は、アミノ酸、又はペプチド分子と本明細
書に記述された化合物との間の結合を形成し、これによりプロドラッグを形成する。一部
の実施態様において、本明細書に記述された化合物上の任意のアミン、又はカルボキシル
側鎖は、アミド化（amidified）される。
用語「エステル」は、式-COORをもつ化学物質部分をいい、式中Rは、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロ脂環式
（環炭素を介して結合される）の中から選択される。一部の実施態様において、本明細書
に記述された化合物上の任意のヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、エステル化される
。
本明細書に使用される用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロ
アルキニルは、1つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ
素、リン、又はこれらの組み合わせから選択される任意に置換されたアルキル、アルケニ
ル、及びアルキニルラジカルを含む。
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素、又は水素以外の原子をいう。典型
的にはヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して選択される
が、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2
つ以上のヘテロ原子は、全て互いに同じであるか、又はいくつかの、若しくは全部の、2
つ以上のヘテロ原子は、それぞれその他とは異なる。
本明細書に使用される用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造をいう。環は、例え
ば、炭素環式化合物（例えば、アリール、及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクロアルキル）、芳香族（例えば、アリール、及びヘテロアリ
ール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル）を含む。
一部の実施態様において、環は、任意に置換される。一部の実施態様において、環は、環
系の部分を含む。
本明細書に使用される用語「環系」は、2つ以上の環をいい、式中、環の2つ以上が融合
される。用語「融合される」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造をいう。
用語「ヘテロアリール」、又は或いは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄か
ら選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。N含有「複素環式芳香族」
、又は「ヘテロアリール」部分は、少なくとも環の骨格の原子の1つが窒素原子である芳
香族基をいう。一部の実施態様において、多環ヘテロアリール基は、融合され、及び、又
は融合されていない基である。ヘテロアリールの代表は、限定されないが、以下の部分を
含む：
Figure 2015157843
 。一部の実施態様において、構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル、又はジ
ラジカル（すなわちヘテロアリーレン基）を含む。
用語「ヘテロアリール」は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
ルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロア
ルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルケニレン、メルカプ
ト、ニトロ、-NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置
換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
本明細書に使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義したような
アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロアリール
を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例は、限定されないが、ピリジニルメチルを
含む。
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、又は「非芳香族複素環」は、環
を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香環をいう。「「ヘテロシクロアルキ
ル」、又は「非芳香族複素環」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1
つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。一部の実施態様において、ラジカルは、
アリール、又はヘテロアリールと融合される。一部の実施態様において、ヘテロシクロア
ルキルは、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成される。一部の実施
態様において、ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換される。特定の実施態様において
、ヘテロシクロアルキルは、例えばオキソ-、及びチオ含有基などの1つ以上のカルボニル
、又はチオカルボニル基を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環
状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、
テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ダイオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシ
ン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチ
アン、テトラヒドロ1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、
バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウ
ラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチ
オフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（py
rrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキ
ソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキ
サゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリ
ジン、及び1,3-オキサチオランを含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表
例は、また非芳香族複素環と呼ばれ、
Figure 2015157843
 を含むが、限定されない。用語ヘテロシクロアルキルは、また、単糖類、二糖、及びオリ
ゴ糖を含むが、限定されない炭水化物の全ての環形を含む。
用語「複素環」は、本明細書に使用されるヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル
をいい、それぞれO、S、及びNから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む基をいい、それ
ぞれの複素環基は、その環系に4〜10原子を有し、ただし前記基の環は、2つの隣接するO
、又はS原子を含まないことを条件とする。本明細書において、複素環における炭素原子
数が示されるときはいつでも（例えば、C1-C6複素環）、少なくとも1つのその他の原子（
ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「C1-C6複素環」などの名称は、環におけ
る炭素原子数のみをいい、環における原子の合計数をいわない。一部の実施態様において
、複素環は、任意に環に更なるヘテロ原子を有するものと理解される。「4-6員の複素環
」などの名称は、環に含まれる原子の合計数をいう（すなわち、少なくとも1つの原子が
炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、かつ残りの2〜4原子が炭素
原子、又はヘテロ原子のいずれかである4、5、又は6員環）。一部の実施態様において、2
つ以上のヘテロ原子を有する複素環において、これらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに
同じか、又は異なる。一部の実施態様において、複素環は、任意に置換される。一部の実
施態様において、複素環に対する結合は、ヘテロ原子で、又は炭素原子を介する。ヘテロ
シクロアルキルは、これらの環系に4原子のみを有する基を含むが、ヘテロアリール基は
、それらの環系に少なくとも5原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ融合さ
れた環系を含む。4員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である
。5員の複素環基の例は、チアゾリルである。6員の複素環基の例は、ピリジルであり、か
つ10員の複素環基の例は、キノリニルである。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ
ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル,ジアゼピニル、チ
アゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリ
ニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、
ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニ
ル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香
族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾニ
ル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フ
タラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジ
ニル、及びフロピリジニルである。一部の実施態様において、上記の基に由来するような
前述の基は、このようなものが可能なC結合、又はN結合される。例えば、一部の実施態様
において、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル基（N-結合）、又はピロール-3-イ
ル基（C結合）を含む。更に、一部の実施態様において、イミダゾールに由来する基は、
イミダゾール-1-イル、若しくはイミダゾール-3-イル（両方ともN結合）、又はイミダゾ
ール-2-イル、イミダゾール-4-イル、若しくはイミダゾール-5-イル（全てC結合）基を含
む。複素環基は、ベンゾ融合した環系、及びピロリジン-2-オンなどの1つ、又は2つのオ
キソ（=O)部分で置換された環系を含む。一部の実施態様において、構造に応じて、複素
環基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）を含む。
本明細書に記述された複素環は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ
、アルキルチオ、アルキルチルアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハ
ロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシレン、ヒドロキシアルキル、メルカ
プト、ニトロ、NRARB、及び-(NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置
換基で置換される。
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、本明細書で定義したような
アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロシクロ
アルキル基を意味する。
用語「ヘテロシクロアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基を
介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
用語「ヘテロシクロオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親分
子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
用語「ヘテロシクロチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分子
部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を介
して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
用語「ヘテロアリールアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基
を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親
分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
用語「ヘテロアリールチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分
子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
一部の実施態様において、用語「員環」は、任意の環構造を包含する。用語「員の」は
、環を構成する骨格の原子の数を意味することが意味される。従って、例えばシクロヘキ
シル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、6員環であり、またシクロペンチル、ピロ
ール、フラン、及びチオフェンは、5員環である。
本明細書に使用される用語「非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12の二環式複素環
」は、その全体の環系において5〜12原子を有し、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原
子である、本明細書で定義したような、同じ炭素原子（スピロ構造を形成する）、又は異
なる炭素原子（2つの環が1つ以上の結合を共有する）にて共に融合された、2つの環状炭
素を含むヘテロシクロアルキルを意味する。非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12二
環式の複素環の代表例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘ
プタニル、2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、4-ア
ザスピロ［2.4]ヘプタニル、5-アザスピロ［2.4]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[
2.2.1]ヘプタニル、4-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-
アザスピロ［3.4]オクタニル、6-アザスピロ［3.4]オクタニル、4-オキサ7-アザスピロ［
2.5]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,3-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ニル、5-アザスピロ［3.5]ノナニル、6-アザスピロ［3.5]ノナニル、5-オキソ-8-アザス
ピロ［3.5]ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ-1H-キノリ
ジニル、2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピ
ニル、デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]アゾシニル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-
アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、キヌクリジニル、及び1-アザビシクロ[4.4.0]デカニルを
含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で定義したようなア
ルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義したような少なくとも
1つのヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシアルキレンの代表例としては、ヒドロキシ
メチレン、2-ヒドロキシ-エチレン、3-ヒドロキシプロピレン、及び4-ヒドロキシヘプチ
レンが挙げられるが、限定されない。
本明細書に使用される用語「NRANRB」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されてい
る2つの基RA、及びRBを意味する。RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及
びアルキルカルボニルである。NRARBの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミ
ノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「（NRANRB）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカ
ルボニル基を介して親分子部分に付加されている、RARBを意味する。（NRARB）カルボニ
ルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カ
ルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「NRCNRD」は、窒素原子を介して親分子部分をに付加されて
いる2つの基RC、及びRDを意味する。RC、及びRDは、それぞれ独立して水素、アルキル、
及びアルキルカルボニルである。NRCRDの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルア
ミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「（NRCNRD）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカ
ルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなRCRD基を意味す
る。（NRCRD）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル
、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、限
定されない。
本明細書に使用される用語「メルカプチル」は、（アルキル）S-基をいう。
本明細書に使用される用語「部分」は、分子、又は官能基の具体的セグメントをいう。
化学物質部分は、しばしば分子に包埋され、又は付加された化学的実体として認識される
。
本明細書に使用される用語「スルフィニル」は、-S（=O)-Rをいい、式中Rは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシク
ロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
本明細書に使用される用語「スルホニル」は、-S（=O)2-Rをいい、式中Rは、アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシク
ロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
本明細書に使用される用語「Oカルボキシ」は、一群の式RC（=O)O-をいう。
本明細書に使用される用語「Cカルボキシ」は、一群の式-C（=0）0Rをいう。
本明細書に使用される用語「アセチル」は、一群の式-C（=O)CH3をいう。
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホニル」は、一群の式X3CS（=O)2-を
いい、式中Xは、ハロゲンである。
本明細書に使用される用語「イソシアナト」は、一群の式-NCOをいう。
本明細書に使用される用語「チオシアナート」は、一群の式-CNSをいう。
本明細書に使用される用語「イソチオシアナト」は、一群の式-NCSをいう。
本明細書に使用される用語「Sスルホンアミド」は、一群の式-S（=O)2NR2をいう。
本明細書に使用される用語「Nスルホンアミド」は、一群の式RS（=O)2NH-をいう。
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、一群の式X3CS（=O)2
NR-をいう。
本明細書に使用される用語「Oカルバミル」は、一群の式-OC（=O)NR2をいう。
本明細書に使用される用語「Nカルバミル」は、一群の式ROC（=O)NH-をいう。
本明細書に使用される用語「Oチオカルバミル」は、一群の式-OC（=S）NR2をいう。
本明細書に使用される用語「Nチオカルバミル」は、一群の式ROC（=S）NH-をいう。
本明細書に使用される用語「Cアミド」は、一群の式-C（=O)NR2をいう。
本明細書に使用される用語「Nアミド」は、一群の式RC（=O)NH-をいう。
本明細書に使用される、それ自体が出現し、及び数を示すことない置換基「R」は、ア
ルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及び非芳
香族複素環（環炭素を介して結合）から選択される置換基をいう。
用語「置換された」は、言及した基が個々に、及び独立して、アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホ
キシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボ
ニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペル
フルオロアルキル、シリル、並びに一、及び二置換のアミノ基を含むアミノ、並びにその
保護された誘導体から選択される1つ以上の更なる基（群）で任意に置換されている（置
換されている、又は非置換である）ことを意味する。例えば、任意の置換基はLsRsであり
、式中それぞれのLsは、独立して結合、-O-、-C（=O)-、-S-、-S（=O)-、-S（=O)2-、-NH
-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S（=O)2NH-、-NHS（=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(置換又は
非置換のC1-C6アルキル）、又は-(置換又は非置換のC2-C6アルケニル）から選択され；及
びそれぞれのRsは、独立してH、（置換又は非置換の低級アルキル）、（置換又は非置換
の低級シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
用語「保護基」は、合成の手順の間に、望ましくない反応に対して、及び後で除去する
ための官能基、例えばヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾する除去可能な
基をいう。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、t
ert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチルを含むエス
テル、ベンゾイル等を含むが、限定されない。ケトン保護基の実施例としては、ケタール
、オキシム、O置換されたオキシム、例えばO-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチル
オキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシム等を含むが、限定されない。アミン
保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、及びカルボベンジルオキシ（Cbz）を
含むが、限定されない。
本明細書に定義される用語「任意に置換された」は、言及された基がゼロ、1つ以上の
本明細書で定義したような置換基で置換されたことを意味する。
用語「保護されたヒドロキシ」は、上記定義したように、ヒドロキシ保護基で保護され
ているヒドロキシ基をいう。
一部の実施態様において、本明細書に記述した化合物は、立体異性体として存在し、不
斉中心、又はキラル中心がある。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置
に応じて（R）、又は（S）と命名される。本明細書に使用される用語（R）、及び（S）は
、IUPAC 1974推奨において第E節、基礎立体化学（Fundamental Stereochemistry）、Pure
Appl. Chem., (1976)、45: 13-30について定義された配置であり、参照として本明細書
に組み込まれる。具体的に本明細書に記述された実施態様は、種々の立体異性体、及びこ
れらの混合物を含む。立体異性体は、エナンチオマー、又はジアステレオマーのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、及び混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の
個々の立体異性は、不斉中心、又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混
合物の調製、続く分割によって合成的に調製される。これらの分割の方法は、（1）キラ
ル補助材に対するエナンチオマー混合物の付加、再結晶、又はクロマトグラフィーによる
生じるジアステレオマーの混合物の分離、及び補助材からの光学的に純粋な生成物の遊離
、又は（2）キラルカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって例証さ
れる。
本明細書に記述された方法、及び製剤は、本明細書に記述された化合物のN-オキシド、
結晶形態（多形としても知られる）、又は医薬として許容し得る塩、並びに同じタイプの
活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合
物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示した化合物の範囲
内に含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶媒和されず
に、並びに水、エタノール等の医薬として許容し得る溶媒と共に、溶媒和された形態で存
在する。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態は、また、本明細書に開示されたも
のとみなされる。
明細書の全体にわたって、その基、及び置換基は、特定の実施態様において、安定な部
分、及び化合物を提供するように選ばれる。
本明細書に記述された化合物の調製
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本
明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様に
おいて、以下の合成法が利用される。
求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその
前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求
核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され
、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される
。
Figure 2015157843
一般に、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補求核試薬による攻撃に感受性であ
り、攻撃する求核試薬は、求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな結合を形成するため
に、電子対に炭素求電子試薬を持ってくる。
適切な炭素求核試薬は、アルキル、アルケニル、アリール、及びアルキニルグリニヤー
ル、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル-、アルケニル、アリール-、及びアルキニルスズ
試薬（有機スタンナン）、アルキル-、アルケニル-、アリール-、及びアルキニル-ボラン
試薬（有機ボラン、及び有機ボロナート）を含むが、限定されず；これらの炭素求核試薬
は、水、又は極性有機溶媒において動力学的に安定な利点を有する。その他の炭素求核試
薬は、リンイリド、エノール、及びエノラート試薬を含み；これらの炭素求核試薬は、前
駆体から生成するのが比較的容易な利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組
み合わせて使用されるときに、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな炭素-炭素
結合を生じる。
炭素求電子試薬に対するカップリングのために適した非炭素求核試薬は、一級、及び二
級アミン、チオール、チオール酸、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジ
ド、セミカルバジド等に含むが、限定されない。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子
試薬と組み合わせて使用されるときに、典型的にはヘテロ原子結合（C-X-C）を生じ、式
中、Xは、ヘテロ原子、例えば酸素、又は窒素である。
保護基の使用
用語「保護基」は、いくつか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去され
るまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体
的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、そ
れぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切
断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸
、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセター
ル、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、いくつかの実施態様にお
いて、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護さ
れたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するため
に使用される。一部の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、
限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバ
マートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能
であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
特定の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、ベンジル基な
どの加水分解的に除去可能な保護基で遮断されるが、一方で、一部の実施態様において、
酸と水素結合ができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされる。種々の実
施態様において、カルボン酸反応性の部分は、本明細書に例証したように単純エステル誘
導体に変換することによって保護され、又はこれらは、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸
化的に除去可能な保護基でブロックされる、一方で、いくつかの実施態様において、共存
するアミノ基は、フルオライド不安定なシリルカルバマートでブロックされる。
特定の例において、アリルブロック基は、安定なので、アリルブロック基は、酸、及び
塩基保護基の存在下において有用である。一部の実施態様において、このような基は、金
属、又はπ酸触媒によってその後に除去される。例えば、一部の実施態様において、アリ
ルブロックされたカルボン酸は、酸性不安定なt-ブチルカルバマート、又は塩基不安定な
アセテートアミン保護基の存在下において、Pd0-触媒反応で脱保護される。一部の実施態
様において、保護基は、化合物、又は中間体が結合されている樹脂である。残渣を樹脂に
結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。一旦樹脂
から放出されると、官能基は、反応することができる。
一部の実施態様において、ブロック基／保護基は、非限定の例として、以下から選択さ
れる：
Figure 2015157843
その他の保護基は、Greene、及び Wutsの文献、有機合成における保護基（Protective
Groups in Organic Synthesis）、第3版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999にお
いて記述されている。
式（I）の化合物
特定の実施態様において、Ia〜Ifからなる式（I）の化合物は、合成スキーム1、及び2
に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数（例え
ば、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びZ）は、上記で詳述したものと同じ定義に対応し、一方
、Rは、アルキルであり、かつY'は、Yによって定義されるものと同じか、もしくは異なる
基であり、かつZ'は、Zによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基である。一
部の実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したも
のと類似の方法論を使用して合成される。
特定の実施態様において、YがZと同一である式（IaおよびIb）の化合物は、合成スキー
ム1に従って合成される。したがって、R5が水素である中間体3の調製は、周囲温度または
高い温度にて、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒中で、塩基、好ま
しくはアルカリ性アルコキシドの存在下において、アルデヒド2と4-アミノイソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン1の縮合によって達成される。R5が水素である式Iaの化合物は、周囲温度
または高い温度にて、水和ヒドラジンで中間体3を処理することによって調製する。R5が
アルキルまたは置換されたアルキルである式Iaの化合物は、R7がアルキル、置換されたア
ルキルであるR7-CHOとの縮合アミノ化反応により、R5が水素である式Iaの化合物から調製
される。一部の実施態様において、式Ibの化合物の調製は、Iaの更なる修飾によって達成
される。YおよびZの部分での適切な官能基変換を介して 、2-または3‐位置にY'およびZ'
の異なる実体をもつ式Ibの化合物をもたらす。
Figure 2015157843
一定の態様において、式（IcおよびId）の化合物は、合成スキーム2に従って合成され
る。たとえば、中間体5は、高温にて硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのような水
吸収剤の存在下においてアルデヒド4との試薬1の縮合によって調製される。周囲温度また
は高い温度において、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒における、
塩基、好ましくはアルカリ性アルコキシドの存在下におけるもう一つのアルデヒドとこの
中間体のその後の縮合反応により、R5が水素である中間体6を与える。R5が水素である式I
c化合物は、周囲温度または高い温度にて水和ヒドラジンで中間体6を処理することによっ
て調製される。R5がアルキル、置換されたアルキルである式Icの化合物は、R7がアルキル
または置換されたアルキルであるR7がアルキル、置換されたアルキルであるR7-CHOとの縮
合アミノ化反応により、R5が水素である式Icの化合物から調製される。一部の実施態様に
おいて、式Idの化合物の調製は、Icの更なる修飾によって達成されるYおよびZの部分での
適切な官能基変換を介して、2-または3‐位置にてY'およびZ'の異なる実体をもつ式Icの
化合物をもたらす。
Figure 2015157843
特定の医薬用語
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療さ
れる対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
本明細書に使用される用語「選択的に結合する化合物」は、選択的に1つ以上の標的タ
ンパク質の任意の部分に結合する化合物をいう。
本明細書に使用される用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物がそれが
非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性で、例えばPARPなどの標的タンパクに結
合する能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性より
も少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約1000倍、又はそれ以上高い親和性で
標的に結合することをいう。
本明細書に使用される用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物が結合する
ことができる分子、又は一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパ
ク質は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）である。
本明細書に使用される用語「治療すること」、又は「治療」は、例えば疾患、若しくは
障害の症候の発病を阻害し、遅らせ、又は遅延させるように、症候、若しくは疾患状態の
完全、又は部分的な減少を達成し、並びに／又は疾患、若しくは障害、及び／若しくはそ
の症候を緩和し、寛解させ、少なくし、又は治癒させるようにデザインされた、応答的、
及び予防的手段の一方、又は両方を包含する。
本明細書に使用される、特定の化合物、又は医薬組成物の投与による特定の障害の症候
の寛解は、永続的、又は一時的、持続性、又は一過性であるかにかかわらず、化合物、若
しくは組成物の投与に寄与し、又は関連し得る任意の重症度の緩和、発病の遅延、進行の
緩徐化、又は期間の短縮をいう。
本明細書に使用される用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物をい
う。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の程度と比較し
て、分子の特定の活性の程度に増大、又は減少を生じさせる化合物を含む。特定の実施態
様において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは、分子の1つ以上の活性の程度を
低下させる。特定の実施態様において、阻害剤は、分子の1つ以上の活性を完全に妨げる
。特定の実施態様において、モジュレーターは、活性化因子であり、これは、分子の少な
くとも1つの活性の程度を上昇させる。特定の実施態様において、モジュレーターの存在
は、モジュレーターの非存在下で生じない活性を生じる。
本明細書に使用される用語「選択的モジュレーター」は、選択的に標的活性を調整する
化合物をいう。
本明細書に使用される用語「PARP」は、およそ18タンパク質を含む酵素ポリ（ADP-リボ
ース）ポリメラーゼのファミリーを、特にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1
）、及びポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-2（PARP-2）をいう。
本明細書に使用される用語「選択的PARPモジュレーター」は、選択的に酵素ポリ（ADP-
リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連する少なくとも1つの活性を調整する化合物をい
う。種々の実施態様において、選択的モジュレーターは、PARP-1、PARP-2、PARP-1、及び
PARP-2の両方、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのうち
いくつかのメンバーの活性を選択的に調整する。
本明細書に使用される用語「PARPを阻害する方法」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリ
メラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上の活性を阻害する方法をいう。本明細書に使用
される用語「PARPの阻害」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミ
リーのいずれの1つ以上の活性の阻害もいう。
本明細書に使用される用語「酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整する
」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の
活性を調整することをいう。
本明細書に使用される用語「選択的に調整する」は、非選択的モジュレーターが、標的
活性を調整するよりも大きな程度で標的活性を調整する能力をいう。特定の実施態様にお
いて、標的活性は、例えば約2倍から約500倍まで、一部の実施態様において、約2、5、10
、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500倍を超えて選択的に調整され
る。
本明細書に使用される用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調整するこ
とができる生物活性をいう。特定の例示的な標的活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵
素力、腫瘍成長、炎症、又は炎症に関連したプロセス、及び疾患、又は状態と関連する1
つ以上の症候の寛解を含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、その存在により、例えばPARPなどのタン
パク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じる生物活性と同様のタンパク質
の生物活性を生じる化合物をいう。
本明細書に使用される用語「部分アゴニスト」は、その存在により、タンパク質のため
の天然に存在するリガンドの存在により生じるものと同一タイプであるが、より程度が低
いタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、その存在により、
タンパク質の生物活性の程度の減少を生じる化合物をいう。特定の実施態様において、ア
ンタゴニストの存在は、例えば酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）などのタ
ンパク質の生物活性の完全な阻害を生じる。
本明細書に使用される、IC50は、このような反応を測定するアッセイ法において、PARP
の調整などの、最大応答の50%の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬
量をいう。
本明細書に使用される、EC50は、特定の試験化合物によって誘導され、起こり、又は増
強される特定の反応の50%の最大発現の用量依存的反応を誘発する特定の試験化合物の投
薬量、濃度、又は量をいう。
本明細書に使用される用語「癌」は、制御されていない様式で増殖し、及び場合によっ
ては、転移する（伝播する）傾向がある細胞の異常増殖をいう。癌のタイプは、固形腫瘍
（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵
臓、又はその他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）、又は血液学的腫瘍
（白血病など）を含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「担体」は、細胞、又は組織に化合物の組み入れることを促
進する、相対的に無毒の化学的な化合物、又は薬剤をいう。
本明細書に使用される用語「同時投与」、又はその他同種のものは、単一の患者に対す
る選択された治療薬の投与を包含することに意味し、薬剤が同じか、若しくは異なる投与
経路によって、又は同じか、若しくは異なる時間にて投与される治療計画を含むことが意
図される。
用語「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学的な化
合物をいう。希釈剤は、これらがより安定な環境を提供するので、化合物を安定化するた
めに使用される化学物質を含む。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、限定されない、緩衝溶
液（これは、またpH調節、又は維持を提供することができる）に溶解された塩は、特定の
実施態様において、希釈剤として利用される。
本明細書に使用される用語「有効量」、又は「治療上有効量」は、治療される疾患、又
は状態の症候の1つ以上をある程度に軽減するであろう、投与される薬剤、又は化合物の
十分な量をいう。結果は、疾患の徴候、症候、若しくは原因、又は生物系の任意のその他
の所望の変化の減少、及び／又は軽減を含む。例えば、治療的な使用のための「有効量」
は、病徴の臨床的に有意な減少を提供するために必要にされる本明細書に開示した化合物
を含む組成物の量である。任意の具体的事例における適切な「有効」量は、用量段階的増
加研究などの任意の適切な技術を使用して決定される。
本明細書に使用される用語「増強する」、又は「増強すること」は、所望の効果の能力
、若しくは期間のいずれにかを増大、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効
果を増強することに関して、用語「増強する」は、能力、又は期間のいずれかにおいて、
系に対するその他の治療薬の効果をを増加させ、又は延長する能力をいう。本明細書に使
用される「増強する有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに適し
た量をいう。
本明細書に使用される用語「酵素的に切断可能なリンカー」は、1つ以上の酵素によっ
て分解される不安定、又は分解可能な結合をいう。
用語「炎症性障害」は、疼痛（疼痛、有害物質の生成、及び神経刺激による）、熱（熱
、血管拡張による）、潮紅（潮紅、血管拡張、及び血流の増加による）、腫脹（腫瘍、液
体の過剰な流入、又は流出の制限による）、及び機能喪失（機能喪失、部分的でも、又は
完全でも、一時的でも、又は永続的でもよい）の徴候の1つ以上によって特徴づけられる
疾患、又は状態をいう。炎症は、多くの形態をとり、以下の1つ以上の炎症を含むが、限
定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、瀰漫性、播種性、滲出性
、線維素性、繊維性、限局性、肉芽腫性、増殖性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉
塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清陽性、漿液、単
一性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性。炎症性の障害は、血管
（多発動脈炎、巨細胞性動脈炎）；関節（関節炎：結晶体、骨、乾癬性、反応性、リウマ
トイド、レイター（Reiter's））；胃腸管（クローン（Chrohn）病、潰瘍性大腸炎）；皮
膚（皮膚炎）；又は多器官、及び組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼすものを
更に含むが限定されない。
本明細書に使用される用語「PARPを媒介した」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラ
ーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上によって寛解される状態、又は障害をいう。
用語「キット」、及び「製品」は、同義語として使用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される
その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成され
る化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本明細書に使用される用語「代謝される」は
、特定の物質が生物体によって変わるプロセス（酵素によって触媒される加水分解反応、
及び反応を含むが、限定されない）の概要をいう。従って、特定の例において、酵素は、
化合物に対して特異的な構造変化を生じる。いくつかの実施態様において、本明細書に開
示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与、及び宿主からの組織試料の解
析によって、又はインビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション、及び生じる化合
物の解析によって、いずれかで同定される。
本明細書に使用される用語「調整する」は、例えば例示のみを目的として、標的の活性
を増強するため、標的の活性を制限するため、標的の活性を阻害するため、又は標的の活
性を延長するためを含む、標的の活性を変化させるために直接、又は間接的に標的と相互
作用することを意味する。
本明細書に使用される「医薬として許容し得る」、又は「治療的に許容し得る」は、担
体、又は希釈剤などの、生物活性、又は化合物の特性を消失させず、かつ相対的に無毒性
である材料をいう。特定の例において、無毒で、かつ非消失性の材料は、個体に投与され
たときに、実質的に望ましくない生物学的効果を生じず、及び／又はそれが含まれる組成
物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用しない材料を含む。
用語「医薬として許容し得る塩」、又は「治療的に許容し得る塩」は、それが投与され
る生物体に有意な刺激を生じさせず、かつ化合物の生物活性、及び特性を消失しない化合
物の製剤をいう。特定の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された
化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの酸と反応することによって得られる。一
部の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された酸性基を有する化合
物を塩基と反応して、アンモニウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシル
アミン、N-メチルD-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩
基の塩、並びにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成することによって、又
は以前に決定されたその他の方法によって得られる。
本明細書に使用される用語「医薬品組み合わせ」は、一つ以上の活性成分の混合、又は
組み合わせにより生じ、活性成分が固定され、及び固定されていない組み合わせの両方を
含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に
記述された化合物、及び協力剤（co-agent）が両方とも単一の実体、又は投薬量の形態で
同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性
成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤が同時に、同時的に、又は連続し
て、いずれかで具体的な時間の制限なく、別々の実態として患者に投与されることを意味
し、このような投与は、患者の体における2つの化合物の有効なレベルを提供する。また
、後者は、カクテル療法例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
用語「医薬組成物」は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は
賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。医薬組成
物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術：静脈内、経口
、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所的な投与が、当該技術分野に存在する。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、い
くつかの状況において、これらが親薬物よりも投与するのが容易であるので、たいてい有
用である。特定の例において、プロドラッグは、経口投与によって生物が利用可能である
が、親はそうではない。一部の例において、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物
における改善された溶解度を有する。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に
記述された化合物であり、これは、細胞膜を越える転送を促進するために、エステル（「
プロドラッグ」）として投与され、水溶性が移動に有害であるが、次いで、一旦、水への
溶解度が有益である細胞内で活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プ
ロドラッグの更なる例は、酸、又はアミノ基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）
であるかもしれず、ペプチドは、代謝されて、活性な部分を提示する。特定の実施態様に
おいて、インビボの投与により、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、又は治療的に
より活性な化合物の形態に化学的に変換される。特定の実施態様において、プロドラッグ
は、1つ以上の工程、又はプロセスによって、生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性
な化合物の形態に酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するためには、活性化合物が
インビボの投与により再生されるように、薬学的に活性化合物を修飾する。一部の実施態
様において、プロドラッグは、代謝安定性、又は薬物の輸送特徴を変化させるように、副
作用、又は毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、又は薬物のその
他の特徴、又は特性を変化させるようにデザインされる。
用語「対象」、又は「患者」は、哺乳類、及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺
乳動物種の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びにその他の類
人猿、及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネ
コなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を含むが
、限定されない。非哺乳類の例は、鳥、魚等を含むが、限定されない。一つの実施態様に
おいて、本明細書に提供される方法、及び組成物において、哺乳類は、ヒトである。
本明細書に使用される用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、
若しくは状態症候を緩和し、軽減し、若しくは寛解させること、更なる症候を予防するこ
と、根底にある症候の代謝性の原因を寛解させ、若しくは予防すること、疾患、若しくは
状態を阻害すること、例えば疾患、若しくは状態の発症を抑えること、疾患、若しくは状
態を軽減すること、疾患、若しくは状態の退行を生じさせること、疾患、若しくは状態に
よって生じる状態を軽減すること、又は予防的、及び／又は治療的に疾患、若しくは状態
の症候を止めることを含む。
医薬組成物／製剤
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に
活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び／又は補助剤を含む1つ以上の生理的
に許容し得る担体を使用することを含む。一部の実施態様において、適当な製剤は、選択
される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形
剤が適切な様に使用される。
本明細書に記述された化合物と医薬として許容し得る希釈剤（類）、賦形剤（類）、及
び／又は担体（類）を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。加えて、一部の実施態
様において、本明細書に記述された化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記述された
化合物がその他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。
本明細書に使用される医薬組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤
、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をい
う。特定の実施態様において、医薬組成物は、生物体に対する化合物の投与を促進する。
一部の実施態様において、本明細書に提供される治療、又は使用の方法を実践することに
は、本明細書に提供された化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を投与すること、又は
使用することを含む。具体的実施態様において、治療の方法は、本明細書に提供される治
療の方法は、疾患、又は状態を有する哺乳類にこのような医薬組成物を投与することを含
む。一つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。一部の実施態様において、治療上
有効量は、疾患の重症度、対象の年齢、及び相対的健康、使用される化合物の能力、及び
その他の要素に応じて、広く変化する。種々の実施態様において、本明細書に記述された
化合物は、単独で、混合物の成分として1つ以上の治療薬と共に使用される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射のために製
剤化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水溶液
として製剤化される、一部の実施態様においてハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食
塩水緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中である。特定の実施態様において、本明細書
に提供される医薬組成物は、経粘膜投与のために製剤化される。いくつかの態様において
、経粘膜製剤は、バリアを浸透するために適した浸透剤を含む。特定の実施態様において
、本明細書に提供される医薬組成物は、その他の非経口的注射のために製剤化され、適切
な製剤は、水性、又は非水性の溶液を、一つの実施態様においては、生理的に適合性の緩
衝液、又は賦形剤と共に、含む。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために製剤
化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容
し得る担体、又は賦形剤と共に製剤化された本明細書に記述された化合物を含む。このよ
うな担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記述された化合物を錠
剤、粉末、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸
濁液等として製剤化することを可能にする。
一部の実施態様において、経口使用のための医薬品製剤は、錠剤、又は糖衣錠コアを得
るために、1つ以上の固体賦形剤を本明細書に記述された1つ以上の化合物と混合すること
、任意に生じる混合物を粉砕すること、及び必要に応じて適切な補助剤を添加後に顆粒の
混合物をプロセシングすることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、
スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えばトウモロコ
シデンプン、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント
ゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース標品；又はポリビニルピロリ
ドン（PVP、又はポビドン）、若しくはリン酸カルシウムなどのその他を含む。必要に応
じて、クロスリンククロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は
アルギン酸、若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が任意に添加され
る。
特定の実施態様において、適切なコーティングをもつ糖衣錠コアとして製剤化される医
薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、濃縮された糖溶液を使用し
て、適切なコーティングを形成し、かつ任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶
液、並びに適切な有機溶媒、又は溶媒混合物を含む。一部の実施態様において、例えば、
活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、又は特徴づけるために、染料、及
び／又は色素が錠剤、糖剤、及び／又はそのコーティングに添加される。
特定の実施態様において、使用される医薬品製剤は、経口的に含み、ゼラチンでできて
いるプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン、及びグリセロール、又はソルビトール
などの可塑剤でできている柔らかい、封をしたカプセルを含む。一部の実施態様において
、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び
／又はタルク、若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に安定剤と
の混合物中に活性成分を含む。特定の実施態様において、軟カプセル剤において、活性化
合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に
溶解され、又は懸濁される。加えて、安定剤が任意に添加される。特定の実施態様におい
て、経口投与のための製剤は、このような投与のために適した投薬量のものである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、頬側、又は舌下の投与
のために製剤化される。特定の実施態様において、頬側、又は舌下の組成物は、従来の方
法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形をとる。特定の実施態様において、非経
口的注射は、ボーラス注射、又は連続注入を含む。一部の実施態様において、注射のため
の製剤は、単位剤形において、例えばアンプルにおいて、又は複数投与容器において提示
され、保存剤が添加される。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物
は、油性、若しくは水性媒体中の無菌の懸濁液、溶液、又は乳剤として非経口的注射のた
めに適して形態のものであり、任意に薬剤を懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの
製剤化剤を含む。医薬品非経口投与用製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む
。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調
製される。適当な親油性溶媒、又は担体には、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレエート、
若しくはトリグリセライドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の実
施態様において、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビ
トール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。任意に、懸濁液
は、また、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は化合物
の溶解度を増加させる薬剤を含む。代わりの実施態様では、活性成分は、使用前に、適切
な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態のものである。
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、局所的に投与される。具体
的実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル
、ペースト、医薬用棒、バルサム、クリーム、又は軟膏などの種々の局所的に投与可能な
組成物に製剤化される。このような医薬品化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強薬、緩
衝液、及び／又は防腐剤を任意に含む。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記述された
化合物の経皮投与のために製剤化される。一部の実施態様において、このような組成物の
投与は、経皮デリバリー装置、及び経皮的送達パッチを使用する。特定の実施態様におい
て、組成物は、重合体、若しくは粘着剤に溶解され、及び／又は分散された親油性の乳剤
、又は緩衝された水性溶液である。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス状の
、又は応需型送達のために構築されたものを含む。一部の実施態様において、本明細書に
記述された化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等を使用することによって達成され
る。特定の実施態様において、経皮パッチは、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化
合物などの本明細書に提供された化合物の制御デリバリーを提供する。特定の実施態様に
おいて、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、又はポリマーマトリクス、若し
くはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅らせられる。逆に、吸収を増大するた
めに、吸収エンハンサーが任意に使用される。吸収エンハンサー、及び担体は、皮膚を介
した化合物の通過を援助する吸収性の医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デ
バイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含む貯蔵所、任意に長期間にわたって
制御され、かつ予め定められた速度にて宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バ
リア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のため
に製剤化される。特定の実施態様において、吸入のために製剤化されたこのような医薬組
成物において、本明細書に記述された化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態
のものである。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、適切な噴
霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体を使用して、加圧パック、又は噴霧
器から提示されるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの特
定の実施態様において、用量単位は、メーターで測った量を送達するための弁を提供する
ことによって決定される。特定の実施態様において、例えば例示のみの目的で、吸入器、
又は注入器に使用するためのゼラチンなどのカプセル、及びカートリッジは、本明細書に
記述された化合物、及びラクトース、又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を
含んで製剤化される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸
泡、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬、又は保持浣腸などの直腸組成物において製剤化
される。特定の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂、又はその他のグリセリドな
どの従来の坐剤基剤、並びにポリビニルピロリドン、PEG等などの合成高分子を任意に含
む。組成物の特定の坐薬形態において、限定的ではないが、脂肪酸グリセリドの混合物な
どの低融点のろうは、任意にカカオ脂と組み合わせて最初に溶解される。
本明細書に提供される種々の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る
製剤中に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び補助剤を含む1つ以上の生理
的に許容し得る担体を使用して、従来の方法で製剤化される。特定の実施態様において、
適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技
術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。一部の実施態様において、本明細書に記
述された化合物を含む医薬組成物は、例えば例示のみの目的で、従来の混合、溶解、造粒
、糖剤作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によってなどの、
従来の方法で製造される。
特定の実施態様において、医薬組成物は、明細書に記述された少なくとも1つの医薬と
して許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、遊離酸、若しくは遊離塩基形態の、又は医
薬として許容し得る塩形態の、活性成分としての本明細書に記述された化合物とを含む。
加えて、本明細書に記述された方法、及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態（多形と
しても知られる）、並びに同一の活性のタイプを有するこれらの化合物の活性代謝物の使
用を含む。いくつかの状況において、本明細書に記述された化合物は、互変異性体として
存在する。全ての互変異性体は、本明細書に存在される化合物の範囲内に含まれる。加え
て、本明細書に記述された化合物の溶媒和され、及び溶媒和されていない形態も本明細書
に含まれる。溶媒和された化合物は、水、エタノール等などの医薬として許容し得る溶媒
で溶媒和されたものを含む。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態も、本明細書に
開示されたものとみなされる。一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成
物は、その他の医薬、又は医薬品薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤剤
、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液などのアジュバント
を含む。更なる実施態様において、また本明細書に記述された医薬組成物は、その他の治
療的に有益な物質を含む。
本明細書に記述された化合物を含む組成物の調製のための方法は、1つ以上の不活性な
、医薬として許容し得る賦形剤、又は担体と共に化合物を製剤化して、固体、半固体、又
は液体を形成することを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、
カシェ剤、及び坐薬を含むが、限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、
化合物を含む乳剤、又は本明細書に開示したような化合物を含むリポソーム、ミセル、若
しくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含む
が、限定されない。種々の実施態様において、組成物は、液体溶液、又は懸濁液、使用前
に液体の溶液、又は懸濁液のために適した固体の形態の、又は乳剤としてのものである。
これらの組成物は、微量の無毒の、湿潤剤、又は乳化剤、pH緩衝剤、その他などの補助物
質を任意に含む。
一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、薬剤が溶液に
おいて、懸濁液において、又は両方に存在する液体の形態をとる。一部の実施態様におい
て、組成物が溶液、又は懸濁液として投与されるときに、薬剤の第1部分は、溶液に存在
し、薬剤の第2部分は、液体マトリックスの懸濁液において粒状形態で存在する。一部の
実施態様において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。その他の実施態様において、液体組
成物は、水性である。
有用な水性懸濁液は、懸濁剤として1つ以上の重合体を任意に含む。有用な重合体は、
セルロース重合体などの水溶性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及
び架橋されたカルボキシル含有重合体をなどの水不溶性の重合体を含む。有用な組成物は
、任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマ（アクリル酸重合体）、ポリメ
タクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブ
チル共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜結合性重合
体を含む。
有用な組成物は、本明細書に記述された化合物の溶解度を助けるために、任意に可溶化
剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般に、薬剤のミセル溶液、又は真溶液の形成を生じる
薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート
80、並びに眼科学的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリ
コール400、及びグリコールエーテルを含む。
有用な組成物は、任意に、1つ以上のpH調整剤、又は緩衝剤を含み、以下を含む：酢酸
、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナト
リウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及
びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにシトラート／ブドウ糖、炭
酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤。このような酸、塩基、及び緩衝
剤は、許容範囲の組成物のpHを維持するために必要とされる量で含まれる。
有用な組成物は、任意に、許容範囲内の組成物の重量モル浸透圧濃度にさせるために必
要とされる量の1つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアン
モニウムカチオン、及びクロライド、シトラート、アスコルバート、ボラート、ホスフェ
ート、ビカルボナート、サルフェート、チオサルフェート、又はビサルフェートアニオン
を有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム
、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
特定の有用な組成物は、微生物活動を阻害するために、任意に1つ以上の防腐剤を含む
。適切な保存剤は、メルフェン、及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化
塩素液；並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、及び塩化セチルピリジニウ
ムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
いくつかの有用な組成物は、物理安定度を増強するために、又はその他の目的のために
、任意に1つ以上の界面活性物質を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチ
レン脂肪酸グリセリド、及び植物油、例えばポリオキシエチレン（60）、硬化ヒマシ油；
並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びアルキルフェニルエーテル、例えばオ
クトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
特定の有用な組成物は、必要である場合、化学安定度を増強するために、任意に1つ以
上の抗酸化剤。適切な抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウム
を含む。
一部の実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない
容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数の用量の再び閉じることができる容器
が使用され、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。
種々の実施態様において、疎水性の医薬品化合物のための任意の送達系が使用される。
リポソーム、及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体、又は担体の例である。特定の実
施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒を使用される。一部の実施態
様において、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐
放性の系を使用して送達される。種々の徐放性材料が本明細書に実施態様に利用される。
特定の実施態様において、徐放性カプセルは、数週から100日以上の間化合物を放出する
。一部の実施態様において、治療薬の化学的性質、及び生物学的安定性に応じて、タンパ
ク質安定化のための更なるストラテジーが使用される。
特定の実施態様において、本明細書に記述された製剤、又は組成物は、抗酸化剤、金属
キレート薬、チオール含有化合物、及びその他の一般的な安定剤による利益を受け、及び
／又は任意に含む。このような安定剤の例は、以下を含むが、限定されない：（a）約0.5
%〜2%w/vグリセロール、（b）約0.1%〜約1%w/vメチオニン、（c）約0.1%〜約2%w/vモノチ
オグリセロール、（d）約1mM〜約10mM EDTA、（e）約0.01%〜約2%w/vアスコルビン酸、（
f）0.003%〜約0.02%w/vポリソルベート80、（g）約0.001%〜約0.05%w/vポリソルベート20
、（h）アルギニン、（i）ヘパリン、（j）デキストラン硫酸、（k）シクロデキストリン
、（1）ペントサンポリサルフェート、及びその他のヘパリン類似物質、（m）マグネシウ
ム、及び亜鉛などの二価の陽イオン；又は（n）これらの組み合わせ。
投薬の方法、及び治療計画
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）
ポリメラーゼ（PARP）によって媒介され、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（P
ARP）の阻害が疾患、若しくは状態を寛解させる疾患、又は状態の治療のための製剤、又
は医薬の製造に使用される。一部の実施態様において、このような治療を必要とする対象
における本明細書に記述された疾患、又は状態の任意の治療のための方法は、前記対象に
対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物
、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な
代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投
与を含む。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物（類）を含む組成物は、予防的
、及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療的な適用において、組成物は
、疾患、又は状態の症候を治癒し、又は少なくとも部分的に停止するために十分な量で、
すでに疾患、又は状態に苦しんでいる患者に投与される。一部の実施態様において、この
使用のために有効な量は、疾患、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康
状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに治療医師の判断次第だろう。特定の例におい
て、介護者が、ルーチン試験（用量段階的増加臨床試験を含むが、限定されない）によっ
てこのような治療上有効量を決定することは、適切であると考えられる。
特定の予防法適用において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、特定の疾患
、障害、又は状態に感受性の、又はそうでなければリスクがある患者に投与される。一部
の実施態様において、投与量は、「予防的に有効な量、又は用量」であることが定義され
る。この使用の特定の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康の
状態、体重等次第である。一部の実施態様において、介護者がルーチン試験（例えば、用
量段階的増加臨床試験）によってこのような予防的に有効な量を決定することは、適切で
あると考えられる。特定の実施態様において、患者において使用されるときに、この使用
のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康
状態、及び薬物に対する反応、及び治療医師の判断次第だろう。
特定の例において、患者の状態は、本明細書に記述された化合物、又は組成物の投与後
に改善されず、又は有意に改善されず、医師の裁量に応じて、化合物の投与は、任意に慢
性的に、すなわち患者の疾患、又は状態の症候を寛解させ、又はそうでなければ制御し、
若しくは制限するために、患者の生命の期間の全体を通じてを含む長期間の間投与される
。
患者の状態が改善され、又は実質的に改善されない状態を有する特定の場合において、
医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に与えられ；或いは、投与される薬物
の用量は、特定の期間一時的に任意に減少され、又は一時的に保留される（すなわち「薬
物の休み」）。特定の実施態様において、薬物の休みの長さは、例えば例示のみの目的で
、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、
100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日
含む、2日〜1年の間で変化する。薬物の休みの間の用量減少は、例えば例示のみの目的で
、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、
約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%を含む約10%〜約100%の
減少を含む。
特定の実施態様において、一旦患者の状態の改善が生じたならば、維持量が必要に応じ
て投与される。一部の実施態様において、例えば、維持量の投薬、若しくは投与の頻度、
又は両方は、症候の関数として、改善された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルに
減少される。特定の実施態様において、しかし、患者は、任意に、任意の症候の再発によ
り、長期の基礎で断続的な治療がなされる。
特定の実施態様において、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、
又は状態、及びその重症度、治療を必要とする対象、又は宿主の同一性（例えば、体重）
などの要因に応じて変化する。一部の実施態様において、有効量は、それにもかかわらず
、例えば、投与される具体的薬剤、投与の経路、治療される状態、及び治療されている対
象、又は宿主を含む、症例を囲む特定の環境に従って決定される。特定の実施態様におい
て、しかし、成人ヒト治療のために使用される用量は、1日あたり約0.02〜約5000/mg、特
定の実施態様において1日あたり約1〜約1500/mgの範囲である。種々の実施態様において
、望まれる用量は、都合よく単一用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）投与され
る別々の用量として、又は適切な間隔で、例えば1日につき2、3、4、若しくはそれ以上の
下位用量で存在する。
一部の実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、正確な投薬量の単一の
投与のために、適切な単位剤形のものである。一部の例において、単位剤形において、製
剤は、1つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。特定の実施態様にお
いて、単位投薬量は、製剤の分散量を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、バ
イアル、若しくはアンプルにパックされた錠剤、又はカプセル、及び粉末である。一部の
実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパ
ックされる。代わりの実施態様では、複数用量を再び閉じることができる容器が使われ、
その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。例えば例示のみの目的で、非
経口的注射のための製剤は、いくつかの実施態様において、アンプルを含むが、限定され
ない単位剤形で、又は保存剤が添加された複数投与容器に存在する。
特定の実施態様において、本明細書に記述された本明細書に記述された化合物のために
適した1日の投薬量は、体重につき約0.01〜約2.5mg/kgである。一部の実施態様において
、ヒトを含むが、限定されない、より大きな被検体における示された1日の投薬量は、約0
.5mg〜約100mgの範囲で、都合よく分けられた用量で投与され、1日につき4回まで、又は
延長された放出形態を含むが、限定されない。特定の実施態様において、経口投与のため
に適した単位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療計画に関する変数の数
は、大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの可動域は珍しいので、前述の範囲は、単
に示唆だけである。特定の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療
される疾患、又は状態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患、又は状態の重症
度、及び開業医の判断に限定されない、多数の変数に応じて変更される。
特定の実施態様において、このような治療計画の毒性、及び治療有効性は、LD50（集団
の50%にとって致命的な用量）、及びED50（集団の50%において治療的に有効な用量）の決
定を含むが、限定されない、細胞培養、又は実験動物における標準的な医薬品手順によっ
て決定される。毒性と治療有効性との間の用量比は、治療係数であり、これは、LD50とED
50間の比として表すことができる。特定の実施態様において、高い治療係数を示す化合物
が好ましい。一部の実施態様において、細胞培養アッセイ、及び動物試験から得られるデ
ータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用される。具体的実施
態様において、このような化合物の投薬量は、小さい毒性であるED50を含む循環濃度の範
囲内にある。特定の実施態様において、投薬量は、使用される投薬形態、及び利用した投
与経路に応じて、この範囲内で変化する。
併用療法
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの
化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つ
を受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、一部の実施態様に
おいて、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。一部の実施
態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与
によって増強される（すなわち、一部の実施態様において、それ自体で、アジュバントは
、最小の治療的利益を有するが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療
的利益が増強される）。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的
利益を有する別の治療薬（それは、また治療計画を含む）で本明細書に記述された化合物
の1つを投与することによって増加する。一部の実施態様において、治療される疾患、障
害、又は状態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的
、又は相乗的である。
特定の実施態様において、薬物が治療組み合わせに使用されるときに、治療的に有効な
投薬量は、変化する。いくつかの実施態様において、併用療法計画に使用するため薬物、
及びその他の薬剤の治療的に有効な投薬量は、毒性の副作用を最小化するために、任意の
適切な様式で、例えばメトロノーム投薬を用いることにより、すなわちより頻繁な、より
低用量を提供することにより決定される。一部の実施態様において、本明細書に記述され
た併用療法計画は、本明細書に記述されたPARP阻害剤の投与が、上記の第2の薬剤での治
療の前に、間に、又は後に開始される治療計画を包含し、第2の薬剤で治療の間、又は第2
の薬剤での治療の終了後の任意の時間まで続ける。これは、また、本明細書に記述された
PARP阻害剤、及び組み合わせて使用される第2の薬剤が同時に、若しくは異なる時間に、
及び／又は治療期間の間の間隔を減少、若しくは増加して投与される治療を含む。併用療
法は、更に、患者の臨床的管理を援助するために、いろいろな時に開始し、及び停止する
、周期的な治療を含む。例えば、一部の実施態様において、適切な様に、併用療法におい
て本明細書に記述されたPARP阻害剤は、治療の開始時に毎週投与され、隔週に減少し、及
び更に減少する。
特定の実施態様において、併用療法のための組成物、及び方法が本明細書に提供される
。一つの態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、PARPを媒介した疾患、若し
くは状態、又はPARPの阻害によって寛解される疾患、又は状態を治療する方法に使用され
る。特定の態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、血管病；敗血症性ショッ
ク；虚血傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬化症；糖
尿病の二次作用；及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療；を治療するために使用
される。特定の実施態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、電離放射線、又
は化学療法薬の1つ以上と組み合わせて、同時に、又は連続して、使用される。
特定の実施態様において、本明細書に記述された併用療法は、本明細書に記述されたPA
RP阻害剤、及び同時治療の同時作用による有益な効果を提供することが意図される具体的
な治療計画の一部として使用される。軽減が探求される状態（群）を治療し、予防し、又
は寛解させる投与計画は、種々の要因に従って任意に修飾されるものと理解される。
本明細書に記述された特定の併用療法において、同時投与される化合物の投薬量は、使
用される同時薬物のタイプに、使用される具体的な薬剤に、治療される疾患、又は状態そ
の他に応じて変化する。一部の実施態様において、1つ以上の生物学的に活性な薬剤と共
に同時投与されるときに、本明細書に提供される化合物は、投与される生物活性薬（類）
と同時に、又は連続してのいずれかで投与される。薬剤が連続して投与される特定の実施
態様において、主治医は、生物活性薬（類）と組み合わせてタンパク質を投与する適切な
順序を決定するだろう。
種々の実施態様において、複数の治療薬（その一つは、本明細書に記述された化合物の
1つである）は、任意の順位で、又は更に同時に投与される。特定の例において、投与は
、同時であり、複数の治療薬は、任意に、単一の一様な形態で、又は複数回の形態（例え
ば例示のみの目的で、単一の丸剤として、又は2回の別々の丸剤としてのいずれか）で提
供される。一部の実施態様において、治療薬の1つが、複数の用量で与えられ、又は両方
ともが、複数用量として与えられる。一部の例において、投与は、同時ではなく、複数用
量の間のタイミングは、非限定的な例として、0週から4週未満で変化する。加えて、組合
せ方法、組成物、及び製剤は、2つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療組み合わ
せの使用も想定される。
更なる実施態様において、本明細書に記述された化合物は、患者に相加的、又は相乗的
な利益を提供する手順と組み合わせて使用される。例えば例示のみの目的で、患者が本明
細書に記述された方法における治療的、及び／又は予防的利益を見いだすことが予想され
、本明細書に開示した化合物の医薬組成物、及び／又はその他の治療との組み合わせは、
その個体が特定の疾患、又は状態に相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリ
アであるかどうかを決定するための遺伝子試験と組み合わせられる。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物、及び併用療法は、疾患、又は
状態の発生の前、間、又は後に投与される。特定の実施態様において、化合物を含む組成
物を投与するタイミングは、変化する。従って、例えば、一部の実施態様において、化合
物は、予防法として使用され、疾患、又は状態の発生を予防するために、状態、又は疾患
を発症する蛍光がある対象に連続的に投与される。一部の実施態様において、化合物、及
び組成物は、症候の発病の間に、又は後に至急に対象に投与される。特定の実施態様にお
いて、化合物の投与は、症候の発病の最初の48時間以内に、症候の発病の最初の6時間以
内に、又は症候の発病の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈内注射、ボ
ーラス注射、5分〜約5時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、又
はこれらの組み合わせになどの任意の経路を介して達成される。一部の実施態様において
、化合物は、疾患、又は状態の発病が検出され、又は疑われた後に、実行可能限りすぐに
、かつ約1月〜約3月など、疾患の治療のために必要な長さの時間投与される。特定の実施
態様において、治療の長さは、それぞれの対象について変化し、長さは、任意の基準を使
用して決定される。例示的実施態様において、化合物を含む化合物、又は製剤は、少なく
とも2週間、約1月〜約5年間、又は約1月〜約3年の間投与される。
その他の併用療法
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介
した状態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナ
ーゼ（ペグ化、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金
に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イ
リノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パ
クリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含
む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファ
ラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどの
レチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例え
ばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール
、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン（palonosetr
on）、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候、若しくは症
状を治療する薬剤、からなる群から選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせ
て、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを
含む。
キット／製品
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細
書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又
はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容
器（類）のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つ
を含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。一部
の実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成され
る。
一部の実施態様において、本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を含む。
医薬品製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料は、ブリスター包装、
瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、並びに選択さ
れる製剤、及び意図される投与、及び治療の様式のために適した任意のパッケージング材
料を含むが、限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述された容器（類）は、本明細書に記述さ
れた1つ以上の化合物を、任意に組成物において、又は本明細書に開示された別の薬剤と
組み合わせて含む。容器（類）は、任意に無菌の点検口を有する（例えば、一部の実施態
様において、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ
、又はバイアルであることができる）。このようなキットは、本明細書に記述された方法
におけるその使用に関する、確認する記述、又はラベル、又は説明書と共に、任意に化合
物を含む。
一部の実施態様において、キットは、1つ以上の更なる容器を含み、それぞれ、本明細
書に記述された化合物の使用のための市販の、及び使用者観点から望まれる1つ以上の種
々の材料（任意に濃縮形態の、試薬、及び／又はデバイスなど）を伴う。このような材料
の非限定的な例は、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物を列挙する担体、
パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブラベル、及び／又は使用説明書、及び
使用説明書を伴う添付文書を含むが、限定されない。説明書のセットが、任意に含まれる
。
特定の実施態様において、ラベルは、容器上に、又は容器に付随する。一部の実施態様
において、ラベルは、ラベルを形成する書面、数、又はその他の特徴が容器それ自体に添
付され、成形される、又はエッチングされるときに、容器上にあり；ラベルは、それが、
例えば、また添付文書のように容器を保つレセプタクル、又は担体内に存在するときに、
容器に添付することができる。特定の実施態様において、ラベルは、内容物が特異的な医
療適用のために使われることを示す。一部の実施態様において、ラベルは、本明細書に記
述された方法などにおける、内容物の用法を示す。
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む1つ以上
の単位剤形を含むパック、又はディスペンサデバイスに提示される。一部の実施態様にお
いて、パックは、ブリスター包装などの金属、又はプラスチック箔を含む。パック、又は
ディスペンサデバイスは、任意に投与のための説明書を伴う。一部の実施態様において、
パック、又はディスペンサは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によっ
て処方される形態で容器に付随した通知を伴い、該通知は、ヒト、又は獣医の投与のため
の薬物の形態の機関による承認を反映する。特定の実施態様において、このような通知は
、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された
製品挿入物である。一部の実施態様において、本明細書に提供される化合物を含む組成物
は、適合性の薬剤担体において製剤化し、及び示された状態の治療のためのラベルがされ
た適切な容器に置かれる。
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に記載の種々の実施態様の例証として意図され
る。化合物は、種々の合成の経路によって調製することができる。一部の実施態様におい
て、本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参
照として本明細書に組み込まれる。
実施例1
実施例1a：非経口的組成物
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細
書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mLの0.9%の無菌生理食塩水
と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
実施例1b：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物
を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルな
どの経口投薬単位に組み込む。
実施例1c：舌下（硬ロゼンジ）組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に
記述した化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント
抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬
側投与のために適しているロゼンジを形成する。
実施例1d：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を
50mgのクエン酸無水物、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、
吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
実施例1e：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物
を2.5gのメチルセルロース（1500mPa）、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び
100mLの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシ
リンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
実施例1f：局所的ゲル組成物
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75g
のヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミ
リステート、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、
局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
実施例1g：眼内溶液組成物
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mL
の精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで
、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組
み込む。
実施例2
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例2A
4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
テトラヒドロフラン無水物（120mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（0.757g、20mmol）
の懸濁液を0℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン無水物（30mL）中の4-ニトロベ
ンゾフラン-1,3-ジオン（6.18g、32mmol）の溶液を懸濁液に滴状に添加した。添加後、混
合物をこの温度にて3時間撹拌した。反応を3N塩酸（pH=1に）でクエンチした。水（40mL
）を混合物に添加して、1時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣
を水（150mL）と酢酸エチル（150mL×3）との間に分割した。合わせた有機層を鹹水で洗
浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をク
ロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から2
：1）、白色固体として4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（4.2g、収率73%）
。
Figure 2015157843
実施例2B
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン
酢酸エチル（30mL）中の4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.0g、5.58mmol）、
及び10%のPd／C（0.1g）の懸濁液を1気圧水素中でパージして、25℃にて3時間撹拌した。
混合物を濾過して、濾液を濃縮し、オフホワイトの固体として4-アミノイソベンゾフラン
-1(3H)-オンを得た（0.8g、収率96%）。
Figure 2015157843
実施例2C
メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、
及びエチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
ト
プロピオン酸エチル（20mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（0.4g、2.68m
mol）、及びベンズアルデヒド（0.72g、6.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メ
タノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（20mL）中のナトリウム（248mg、10.72m
mol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を還流にて16時間加熱した。混合物を水
（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、1N塩酸でpH=6
に酸性化して、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄
して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取
HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（256mg、収率27%）、及びエチル4-オキソ-2,
3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（140mg、収率1
4%）。メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ート：
Figure 2015157843
実施例2D
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（25mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート（100mg、mmol）の混合物を加熱して20時間還流した。混
合物を水（30mL）で希釈して、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹
水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル20：1から8：1）によ
って精製し、白色固体として8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オンを得た（15.6mg、収率16%）。
Figure 2015157843
実施例3
8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
実施例3A
メチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmo
l）、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（1.04g、5mmol）の混合物を0℃に冷却
した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウ
ム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて6時間撹拌し
た。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して
、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナ
トリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィ
ーによって精製し（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）、明るい
黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル
)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（共に2
40mg、収率21%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+(メチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチ
ル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）；576（M+
1）+(エチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-5-カルボキシレート）。
実施例3B
8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(4(-(ジエト
キシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、
及びエチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-5-カルボキシレート（240mg、0.43mmol）中の混合物を40℃にて2時間撹拌した
。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-(ジエトキシ
メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（120
mg、収率52%）。LC-MS（ESI）m／z：544（M+1）+。MS（ESI）m／e 381[M+H)+。
実施例3C
4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)
ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[
4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.22mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した
。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に中和した（塩基性化した）。生じる懸濁液を濾
過して、明るい黄色の固体として4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た(80mg、収率97%）。LC-MS（ESI
）m／z：396（M+1）+。
実施例3D
8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8.9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol）、及び27%のメチルアミン
アルコール溶液（94mg、0.82mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物
を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（24mg、0.64mmol）を添加した。添加後、混
合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗
浄して、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-((メチルアミ
ノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（
29.5mg、収率33%）。
Figure 2015157843
実施例4
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例4A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（149mg、1mmo
l）、及びニコチンアルデヒド（268mg、2.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メ
タノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（3mL）中のナトリウム（93mg、4mmol）]
の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて16時間撹拌した。混合物を水（5mL
）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル（
50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾
燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の
固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレート（60mg、収率17%）、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（4mg、収率1%）を得た。LC-MS（ESI）
m／z：360（M+1）+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-5-カルボキシレート）374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
実施例4B
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（7mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル
)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg、0.17mmol）の混合物を加
熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗
生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピ
リジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（15mg
、収率68%）。
Figure 2015157843
実施例5
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例5A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmo
l）、及びニコチンアルデヒド（535mg、5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタ
ノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]
の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水（10mL
）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル
（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で
乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石
油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明るい黄色の固体としてメ
チル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレートを得た（共に480mg、収率67%）。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+(メチ
ル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
ト）；374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-5-カルボキシレート）。
実施例5B
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（20mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピ
リジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキ
ソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（480m
g、1.34mmol）の混合物を加熱して2時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾
過し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（320mg、収率68%）。
Figure 2015157843
実施例6
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例6A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（149mg、1mmo
l）、及びニコチンアルデヒド（268mg、2.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メ
タノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（3mL）中のナトリウム（93mg、4mmol）]
の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水（5mL
）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル
（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で
乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色
の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート（72mg、収率20%）、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（14mg、収率3%）を得た。LC-MS（ES
I）m／z：360（M+1）+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-5-カルボキシレート）；374（M+1）+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル
)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート）。
実施例6B
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（7mL）中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル
)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（68mg、0.19mmol）の混合物を加
熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗
生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピ
リジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（24mg
、収率37%）。
Figure 2015157843
実施例7
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4.3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン
実施例7A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、ベンズアルデヒド（427mg、
4mmol）をメタノール（20mL）に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下
で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。600mgの粗生成物(E)-4-(ベンジリデンアミノ
)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の合成の工程のた
めに使用した。
実施例7B
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボ
キシレート
4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）、イソブチル
アルデヒド（216mg,3 mmol）、ナトリウムメタノラート（162mg、3mmol）、及びプロピオ
ン酸エチル（20mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物
を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィによって精製した（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1か
ら5：1）。35mgの固体のメチル-3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（収率：11%）。LC-MS（ESI）m／z：308（M+1）
+。
実施例7C
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボ
キシレート（35mg、1mmol）、及びヒドラジン一水和物（20mL）を添加して、混合物を40
℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮して、
分取HPLCで精製した。7mgの固体の9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[
4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（収率：15%）。
Figure 2015157843
実施例8
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例8A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン
メタノール（20mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（1.04g、5mmol）、及
びメチルアミン(メタノール中の27〜32%溶液、2.3g、20mmol）の混合物を室温にて40分間
撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.284g、7.5mmol）を部分的
に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した
。残渣を水（50mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢
酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無
水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色油として粗製に1-(4-(ジエトキシメチル)フェ
ニル)-N-メチルメタンアミン（1.1g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使
用した。LC-MS（ESI）m／z：224（M+1）+。
実施例8B
ベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート
ジクロロメタン無水物（10mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタ
ンアミン（1.1g、4.9mmol）、及びトリエチルアミン（0.75g、7.35mmol）の撹拌溶液に、
0℃にてベンジルカルボノクロリダート（1.0g、5.88mmol）を添加した。添加後、混合物
を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、水（50mL×3
）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物
を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1か
ら20：1）によって精製し、明るい黄色油としてベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(
メチル)カルバメート（1.0g、2工程について収率57%）を得た。
Figure 2015157843
実施例8C
ベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート
3N塩酸（50ml）中のベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート（1.
0g、2.8mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和
した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、有機相を水、及び飽和炭酸水
素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、ベンジル4-ホル
ミルベンジル(メチル)カルバメート（730mg、92%）を得た。
Figure 2015157843
実施例8D
メチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキ
ソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中のベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート（
566mg、2mmol）、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1-オン（474mg、2mmol
）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール
（15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を2
5℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した
。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を
鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生
成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）
によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メ
チル)アミノ)メチル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5
-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メ
チル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ートを得た（220mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：535（M+1）+、及び549（M+1）+。
実施例8E
ベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート
ヒドラジン一水和物（50mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル3-(4-(((ベンジルオ
キシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（220mg、0.94mmol）の混合物を40℃にて24時間撹
拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1）によって精製し、ベンジルメチル(
4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル
)ベンジル)カルバメートを得た(80mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：517（M+1）+。
実施例8F
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50ml）中のベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、0.26mmol）、
10%のPd／C（20mg）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して
、減圧下で蒸発した。残渣を分取HPLCによって精製した。3mgの9-(4-((メチルアミノ)メ
チル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
、及び6mgの9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン3(7H)-オンを得た（収率9%）。9-(4-((メチルアミノ)メチル)-
フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンについ
て：
Figure 2015157843
 9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オンについて：
Figure 2015157843
実施例9
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
実施例9A
メチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（474mg、2mmol）、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（418mg、2mmol）
の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール溶液中のナトリウムメトキシド[メタノー
ル（2mL）中のナトリウム（148mg、8mmol）]を滴状に添加して、混合物を室温にて一晩撹
拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、
合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生
成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチ
ル=50：1から5：1））によって精製し、黄色の固体としてメチル3-(3-(ジエトキシメチル
)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを
得た（230mg、収率25%）。
実施例9B
9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（20mL）中のメチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-
2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（300mg、0.65mmol）を4
5℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固体として9-(3-(ジエトキシメチル
)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得
た（95mg、収率33%）。
Figure 2015157843
実施例9C
3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イ
ル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（12mL）中の9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（90mg、0.20mmol）の混合物を室温にて20時間
撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を酢酸エチル
で抽出し、明るい黄色の固体として3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た（66mg、収率88%）。LC-MS
（ESI）m／z：368（M+1）+。
実施例9D
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（66mg、0.18mmol）、及び27%のメチルアミ
ンアルコール溶液(83mg、0.72mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物
を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（11mg、0.27mmol）を添加した。添加後、混
合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによっ
て精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（34mg、収率49%）。
Figure 2015157843
実施例10
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
実施例10A
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、4-(エトキシ(メトキシ)メチ
ル)ベンズアルデヒド（1.6g、8mmol）、及び1gの硫酸マグネシウムを40mlのジクロロメタ
ン中に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空
中で乾燥させ、600mgの粗生成物(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソ
ベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
実施例10B
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（600
mg、1mmol）、ベンズアルデヒド（616mg、3mmol）、ナトリウムメタノラート（414mg、7.
6mmol）、及びプロピオン酸エチル（20ml）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した
。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃
縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=2
0：1から5：1）によって精製し、120mgの固体のメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル
)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（収
率：22%）。LC-MS（ESI）m／z：432（M+1）+。
実施例10C
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート（120mg、0.28mmol）に、ヒドラジン一水和物（20mL）を
添加して、混合物を3時間40℃下で撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させ
て、次いで、濾過して、89mgの固体の8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（収率：78%）を得た。LC-MS（E
SI）m／z：414（M+1）+。
実施例10D
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22mmol）に、20mlの塩酸（3mol／L）を添加して、混合物
を室温にて2時間撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し
て、59mgの固体の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た；収率：73%。LC-MS（ESI）m／z：368（M+1
）+。
実施例10E
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）にメタンアミン（20ml）を添加して、混合物を
室温にて2時間撹拌した。次いで、30mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間
撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製した。11.5mgの8-
(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンを得た（収率：19%）。
Figure 2015157843
実施例11
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
実施例11A
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmo
l）、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.83g、4mmol）の混合物を0℃に冷却
した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウ
ム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌し
た。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して
、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸
ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明る
い黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た
（370mg；収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+、及び576（M+1）+。
実施例11B
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキ
シメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及
びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（370mg、0.59mmol）の混合物を40℃にて2時間撹拌した。混合
物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（250mg、収
率77%）。LC-MS（ESI）m／z：544（M+1）+。
実施例11C
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)
ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8.9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.46mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌し
た。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、明るい
黄色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た（160mg、収率88%）。LC-MS（ESI）m／z：396
（M+1）+。
実施例11D
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド（100mg、0.25mmol）、及び27%のメチルアミ
ンアルコール溶液（122mg、1.07mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混
合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（31mg、1.00mmol）を添加した。添加後
、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル
で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((メチルア
ミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得
た（20mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例12
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
実施例12A
メチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキ
ソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（474mg、2mmol）、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.40g、2.4mmol
）の混合物を0℃冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（
15mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25
℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。
残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹
水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）に
よって精製し、明るい（これまでは「淡い」）黄色の固体としてメチル3-(4-(ジエトキシ
メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（430mg、収率：47%）。LC-MS（ESI）m／
z：460（M+1）+、及び474（M+1）+。
実施例12B
9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル3-(4-(ジエトキシメ
チル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
ト、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（430mg、0.94mmol）の混合物を40℃にて24時間撹
拌した。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として9-(4-(ジエトキシ
メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ンを得た（270mg、収率：65%）。LC-MS（ESI）m／z：442（M+1）+。
実施例12C
4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イ
ル)ベンズアルデヒド。
3N塩酸（10mL）中の9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（270mg、0.61mmol）の混合物を室温にて3時間
撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、
明るい黄色の固体として4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た（140mg、収率：69%）。
実施例12D
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（140mg、0.42mmol）、及び27%のメチルア
ミンアルコール溶液（194mg、1.69mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、
混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（48mg、1.26mmol）を添加した。添加
後、混合物を室温にて4時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=2：1）は、反応
が完了したことを示した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して
、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニ
ル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（20mg
、収率：13%）。
Figure 2015157843
実施例13
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジ
ン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例13A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（130mL）中のイソ酪酸（6.608g、75mmol）の溶液に、トリエチ
ルアミン(8.33g、82.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.125g、75mmol）を
、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（1
4.25g、75mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合
物を0℃に冷却し、化合物1（13.97g、75mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室
温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナト
リウム（150mL×2）、10%のクエン酸（150mL）、鹹水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル4-イソブチリルピペラジ
ン-1-カルボキシレート（15g、収率：78%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：257（M+1）+。
実施例13B
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール（15mL）中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート（
6.8g、26.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタノール（30mL、3M）を
0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮して、オフ
ホワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た（5.5g、
収率：100%）。
Figure 2015157843
実施例13C
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（15mL）中の3-ホルミル安息香酸（750mg、5mmol）の溶液に、ト
リエチルアミン（1.263g、12.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.743g、5.5
mmol）を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロ
ライド（1.05g、5.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次い
で、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン（1.06g
、5.5mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジ
クロロメタン（50mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL×2）、10%のクエン酸
（50mL）、鹹水（30mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、
ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た（1.44g
、収率：95%）。LC-MS（ESI）m／z：289（M+1）+。
実施例13D
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス(3-(4-イソ
ブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズ
アルデヒド（288mg、1mmol）、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オ
ン（237mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメト
キシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。
添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を
真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。
合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生
成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1
0：1から1：10）によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(3-(4-イソブチリル
ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（110mg、収率20%）、及びメチル2,3-ビス（3-(4-イソブチリルピ
ペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレートを得た（90mg、収率12%）。LC-MS（ESI）m／z：540（M+1）+、及び722（M+1）+
。
実施例13E
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(3-(4-イソブチリル
ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（110mg、0.20mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物
を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し
、白色固体として9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（12mg、収率：11%）
。
Figure 2015157843
実施例13F
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル2,3-ビス(3-(4-イソブ
チリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレート（90mg、0.12mmol）の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸
エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水
物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色
固体として8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（3.2mg、収率：4%）。
Figure 2015157843
実施例14
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中の8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.35mmol）、及び白金（IV）オキシド（60mg）の懸濁液
を20気圧水素中でパージして、50℃にて24時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮
し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(
ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンを得た（4mg、収率：4%）。
Figure 2015157843
実施例15
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中の8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.35mmol）、白金（IV）オキシド（60mg）、及び濃塩酸
（0.3mL）の混合物を20気圧の水素下で5O℃にて撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃
縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-
(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オンを得た（17.6mg、収率：16%）。
Figure 2015157843
実施例16
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
実施例16A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N,-ジメチルメタンアミン
メタノール（20mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（2.08g、10mmol）
、及びジメチルアミン（33%の水溶液、2.74g、20mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌し
た。混合物を0℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（0.57g、15mmol）を部分的に添加した
。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水
（50mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（
50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾
燥させて、濃縮して、明るい黄色油として1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-,N,N-ジメ
チルメタンアミン（1.8g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS
（ESI）m／z：237（M+1）+。
実施例16B
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
メタノール（5mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
（1.0g、4mmol）の溶液に、塩酸-メタノール溶液（10mL）を0℃にて滴状に添加した。反
応溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、メタノールを真空中で除去し、明るい黄色油と
して4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒドを得た（0.68g、収率99%）。
Figure 2015157843
実施例16C
メチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェ
ニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（14mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（539m
g、3.3mmol）、及び4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（223mg、1.5mmol）の混合物
を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（4mL）中
のナトリウム（138mg、6mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20
時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水
に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄
して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精
製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4
-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((
ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレートの混合物（165mg）を得た。
実施例16D
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（12mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(4-((ジメチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
ト、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（165mg、0.34mmol）の混合物を40℃にて6時間撹
拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明る
い黄色の固体として8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（33.7mg、収率：22%）。
Figure 2015157843
実施例17
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例17A
tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（30mL）中の化合物tert-ブチルピペラジン-1カルボキシレート
（3.725g、20mmol）、及び炭酸カリウム（5.53g、40mmol）の混合物を0℃に冷却し、次い
でシクロプロパンカルボニルクロライド（2.30g、22mmol）を滴状に添加した。添加後、
混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、10%のクエ
ン酸（50mL）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）、鹹水（100mL）で洗浄して、硫
酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル 4-(シクロプロ
パンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た（3.7g、収率73%）。
Figure 2015157843
実施例17B
シクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド
メタノール（15mL）中の化合物tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-
1-カルボキシレート（3.7g、14.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタ
ノール（15mL、3M）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混
合物を濃縮し、オフホワイトの固体としてシクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノン
ハイドロクロライド（2.74g、収率100%）を得た。
Figure 2015157843
実施例17C
4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（30mL）中の4-ホルミル安息香酸（900mg、6mmol）の撹拌した混
合物に、トリエチルアミン（1.52mg、15mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(891mg
、6.6mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロク
ロライド（1.254g、6.6mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。
次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル（ピペラジン-1-イル)メタノンハイド
ロクロライド（1.259g、6,6 mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩
撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、飽和クエン酸（100mL×2）、
続いて飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム
無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として4-(4-(シクロプロパンカルボニル)
ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率80%）。
Figure 2015157843
実施例17D
4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（300mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（3.75g、
18mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノ
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を
室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄
した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、明るい黄色の
固体として4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
を得た（4.3g、収率84%）。LC-MS（ESI）m／z：340（MHI）+。
実施例17E
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4
-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート
プロピオン酸エチル（40mL）中の4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カル
ボニル)ベンズアルデヒド(859mg、3mmol）、及び4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデン
アミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次い
で、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（276mg、12
mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を
水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢
酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無
水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(4-(4-(シ
クロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（500mg
、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：640（M+1）+。
実施例17F
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエ
トキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(4-(4-(シクロ
プロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェ
ニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（526mg、0.82mmol
）の混合物を25℃にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わ
せた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固
体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4
-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン- 3(7H)-
オンを得た（330mg、収率65%）。
Figure 2015157843
実施例17G
4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキ
ソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フ
ェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オン（280mg、0.45mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合
物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4-(9-(
4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,
9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（220m
g、収率89%）。LC-MS（ESI）m／z：548（M+1）+。
実施例17H
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol）、及び27%のメチルアミンアルコール溶液（50mg
、0.44mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水
素化ホウ素ナトリウム(8.3mg、0.23mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2
時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）
で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精
製し、明るい黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カル
ボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（6.4mg、収率7%）。
Figure 2015157843
実施例18
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメ
チルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol）、及び27%のジメチルアミン溶液（62mg、0.44mmo
l）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素
ナトリウム(8.3mg、0.22mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌し
た。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して
、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明る
い黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェ
ニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンを得た（4.2mg、収率5%）。
Figure 2015157843
実施例19
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例20
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例19A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（130mL）中のイソ酪酸（6.608g、75mmol）の溶液に、トリエチ
ルアミン(8.33g、82.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10.125g、75mmol）、
続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（14,
25g、75mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物
を0℃に冷却して、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（13.97g、75mmol）を部
分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（20
0mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（150mL×2）、10%のクエン酸（150mL）、鹹
水（100mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体とし
てtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレートを得た（15g、収率78%）。
Figure 2015157843
実施例19B
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール（15mL）中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート（
6.8g、26.5mmol）の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド／メタノール（30mL、3M）を
0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、オフホ
ワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た（5.5g、収
率100%）。
Figure 2015157843
実施例19C
4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（30mL）中の4-ホルミル安息香酸（1.5g、10mmol）の撹拌した混
合物に、トリエチルアミン（2.52g、25mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5g
、11mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロク
ロライド（2.1g、11mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次い
で、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン（2.12g
、11mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジ
クロロメタン（50mL）で希釈し、飽和クエン酸（100mL×2）、続いて飽和炭酸水素ナトリ
ウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮
して、明るい黄色油として4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒ
ドを得た（2g、収率70%）。
Figure 2015157843
実施例19D
メチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズ
アルデヒド（950mg、3.3mmol）、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メ
タノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（345mg、12mmol）
]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水（10m
L）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチ
ル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上
で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
石油エーテル／酢酸エチル10：1から1：10）によって精製し、メチル2-(4-(ジエトキシメ
チル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（491mg、収率25%）。
実施例19E
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル2-(4-(ジエトキ
シメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（491mg、0.77mmol）の混合物を2
5℃にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹
水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(4-(
ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（365mg、収率77%）。
実施例19F
4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テ
トラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラ
ジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン（365mg、0.59mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウ
ムで中和した。生じる懸濁液を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精
製し、明るい黄色の固体として4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェ
ニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズ
アルデヒドを得た(80mg、収率28%）。
Figure 2015157843
実施例19G、及び20
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-((ジメ
チルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル
)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の化合物7（50mg、0.09mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液
（25mg、0.18mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム（5mg、0.13mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度
にて2時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=2：1）は、反応が完了したことを
示す。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄し
て、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明
るい黄色の固体として8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリル
ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7
H)-オン（4mg、収率9%）、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリ
ルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3
(7H)-オンを得た（16mg、収率36%）。8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4
-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
 8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フ
ェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
実施例21
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例21A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（100mL）中のベンズアルデヒド（1.91g、18mmol）、及び硫酸ナ
トリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3
H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した
。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、
粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ベンジリデ
ンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（3.38g、収率95%）。
Figure 2015157843
実施例21B
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オ
キソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（12mL）中の化合物4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-
1-カルボニル)ベンズアルデヒド（429mg、1.5mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（355.5mg、1.5mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、
メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（12mL）中のナトリウム（138mg、6mmo
l）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（
10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エ
チル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物
上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し,メチル3-(4-(4-(シクロ
プロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（90mg、収率11%）。LC-MS（ESI）m／
z：538（M+1）+。
実施例21C
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(4-(4-(シクロ
プロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（90mg、0.16mmol）の混合物を25℃にて4時
間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄
して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取
HPLCによって精製し、白色固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1
-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オンを得た（18mg、収率22%）。
Figure 2015157843
実施例22
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例22A
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オ
キソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カ
ルボニル)ベンズアルデヒド（286mg、1mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベ
ンゾフラン-1(3H)-オン（237mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール
中のナトリウムメトキシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液
を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でク
エンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL
×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥さ
せて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカ
ルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（64mg、収率12%）。LC-MS（ESI）m／z：538（M
+1）+。
実施例22B
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（2mL）中のメチル3-(3-(4-(シクロ
プロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（64mg、0.12mmol）の混合物を25℃にて4時
間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄
して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取
HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペ
ラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オンを得た(8mg、収率13%）。
Figure 2015157843
実施例23
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（45mg、0.12mmol）、及び33%のジメチルア
ミン溶液（50.2mg、0.366mmol）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（6.95mg、0.184mmol）を部分的に添加した。添加
後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取H
PLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-
8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（21mg、収
率44%）。
Figure 2015157843
実施例24
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
実施例24A
(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（300ml）中の3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（3.75g、
18mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（21.3g、150mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノ
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.24g、15mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を
室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄
した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体とし
て(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得
た（3.1g、収率61%）。LC-MS（ESI）m／z：340（M+1）+。
実施例24B
メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキ
ソ-3-フェニル-1,2 3 4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート3(7H)-オン
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イ
ソベンゾフラン-1(3H)-オン（678mg、2mmol）、及びベンズアルデヒド（212mg、2.2mmol
）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール
（10mL）中のナトリウム（183mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を
室温にて24時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した
。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を
鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生
成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）
によって精製し、メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3
,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フ
ェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混
合物を得た（160mg、収率17%）。
実施例24C
8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル2-(3-(ジエトキ
シメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（160mg、0.36mmol）の混合物を25℃にて一晩
の間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗
浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(3-(ジエト
キシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)
-オンを得た（90mg、収率58%）。LC-MS（ESI）m／z：442（M+1）+。
実施例24D
3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（90mg、0.21mmol）の混合物を室温にて3時間撹
拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄色
の固体として3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（40mg、収率50%）。
Figure 2015157843
実施例24E
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
e]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（40mg、0.11mmol）、及び27%のメチルアミ
ンアルコール溶液（28mg、0.23mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合
物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（7mg、0.18mmol）を添加した。添加後、混
合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル
／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物
を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェ
ニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（4m
g、収率10%）。
Figure 2015157843
実施例25
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例25A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-(ジメトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イ
ソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、1mmol）、及びベンズアルデヒド（616mg、3mmol）
の溶液に、ナトリウムメタノラート（414mg、7.6mmol）を添加して、混合物を室温にて一
晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽
出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル：酢
酸エチル20：1から5：1）によって精製し、メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの白色固体を得
た（120mg、収率22%）。LC-MS（ESI）m／z：432（M+1）+。
実施例25B
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2 3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート（120mg、0.28mmol）、及び85%のヒドラジン一水和物（2
0mL）を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を10mLに減圧下で蒸発
させて、次いで濾過し、8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(89mg、収率78%）。LC-MS（EST）m／z
：414（M+1）+。
実施例25C
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22 mmol）、及び20mlの3N塩酸を添加して、混合物を室温
にて2時間撹拌した。生じる混合物を炭酸カリウムで中和して、次いで濾過し、4-(3-オキ
ソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズア
ルデヒドを得た（59、収率73%）。LC-MS（ESI）m／z：368。
実施例25D
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）、及びジメチルアミン（5mL）を添加して、混合
物を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2
時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-((
ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンを得た（20mg、収率32%）。
Figure 2015157843
実施例26、及び27
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド（59mg、0.16mmol）、及びモルホリン（42mg）を添加して、混合物
を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時
間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-(モル
ホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7
H)-オン(8mg、収率11%）、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（7mg、収率12%）を得た。8-(4-(モル
ホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7
H)-オン：
Figure 2015157843
 8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
実施例28、及び29
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジ
メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-
(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
実施例28A
3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（20mL）中の3-ホルミル安息香酸（450mg、3mmol）の撹拌した混
合物に、トリエチルアミン（758mg、7.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（466m
g、3.45mmol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロ
クロライド（629mg、3.45mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した
。次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイド
ロクロライド（629mg、3.3 mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩
撹拌させた。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、飽和クエン酸（100mL×2）、続
いて、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）、鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム
無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として3-(4-(シクロプロパンカルボニル)
ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率94%）。
Figure 2015157843
実施例28B
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4
-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート
プロピオン酸エチル（40mL）中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カル
ボニル)ベンズアルデヒド（940mg、3.3mmol）、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジ
リデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.018g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した
。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL）中のナトリウム（345
mg、15mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混
合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次い
で、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリ
ウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（
シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-
(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシ
メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た
（425mg、収率22%）。
実施例28C
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエ
トキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(3-(4-(シクロ
プロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェ
ニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-(425mg、0.67mmol）の混合物を25℃に
て一晩の間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹
水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として9-(3-(
4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメ
チル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（290mg、収
率70%）を得た。
実施例28D
4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキ
ソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸（10mL）中の9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フ
ェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オン（290mg、0.48mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌させた。次いで、混合
物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を分取
HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)
ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た（20mg、収率8%）。
Figure 2015157843
実施例28E、及び29E
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジ
メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-
(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イ
ル)ベンズアルデヒド（20mg、0.04mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液（10mg、0.07
mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム（2mg、0.06mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌
した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄し
て、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明
るい黄色の固体として化合物9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（4mg、収率19%）、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニ
ル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（2mg、収率9%）を得た。9-(3-(4-(シク
ロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
 9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロ
キシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
実施例30
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチ
ル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4-(9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)
-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデ
ヒド（40mg、0.07mmol）、及び33%のジメチルアミン水溶液（17mg、0.14mmol）の混合物
を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム
（4mg、0.11mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノー
ルを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。
濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体
として、化合物9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
を得た（18mg、収率49%）。
Figure 2015157843
実施例31
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例31A
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物（15mL）中の3-ホルミル安息香酸（750mg、5mmol）の溶液に、ト
リエチルアミン（1.263g、12.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.743g、5.5m
mol）、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライ
ド（1.05g、5.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、
混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンハイドロクロ
ライド（1.06g、5.5mmol）を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した
。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL×2）、1
0%のクエン酸（50mL）、鹹水（30mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて
、濃縮し、ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを
得た（1.44g、収率95%）。
Figure 2015157843
実施例31B
(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
無水エタノール（70mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(894mg、6mmol）、
イソニコチンアルデヒド（2.568g、24mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（3.6g）の混合
物を2日間加熱して還流した。混合物を室温に冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生
成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ピリジン-4-イル
メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（1.1g、収率77%）。
Figure 2015157843
実施例31C
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジ
ン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（7.5mL）中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズ
アルデヒド（288mg、1mmol）、及び(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)-イソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（238mg、1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中の
ナトリウムメトキシド[メタノール（7.5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴
状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエン
チして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（50mL×3
）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて
、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル
／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジ
ン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレートを得た（140mg、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：541（M+1）+。
実施例31D
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（3mL）中のメチル3-(3-(4-イソブ
チリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（140mg、0.26mmol）の混合物を25℃にて4時間
撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し
て、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HP
LCによって精製し、白色固体として化合物9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニ
ル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オンを得た（11mg、収率8%）。
Figure 2015157843
合成スキームI、及び合成スキームIIにおいて概説した合成ストラテジー、並びに実施
例2〜実施例31に記載されているとおりの適切な実験手順に従って、かつ異なるアルデヒ
ド2、及び適切な4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン1を使用して、以下の化合物が作
製される。
実施例32
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例33
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例34
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例35
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例36
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例37
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例38
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例39
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例40
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例41
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例42
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例43
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例44
9-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3
,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例45
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例46
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例47
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
実施例48
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
実施例49
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
実施例50
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
実施例51
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例52
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例53
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例54
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ン
実施例55
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例56
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例57
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例58
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例59
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例60
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例61
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中の8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オン（1.04mmol）の溶液を、ホルムアルデヒド（水中の37重量％、270μL、3.6
1mmol）で室温にて一晩処理した。ナトリウムシアノボロハイドライド（228mg、3.61mmol
）を添加して、溶液を室温にて3時間撹拌する。減圧下で濃縮後、残渣をトリフルオロ酢
酸、及び水の混合物に溶解して、HPLCによって精製し、好収率で7-メチル-8,9-ジフェニ
ル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た。
実施例62
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例61において概説した実験条件に従って、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと
置換して、表題化合物7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンが作製される。
実施例63
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例63A
メチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
濃H2SO4（700mL）の溶液に、5-フルオロ-2-メチル安息香酸(80g、520mmol）を-5〜0℃
にて部分的に添加した。次いで、濃H2SO4（60mL）中の濃HNO3（60.4g、624mmol）の混合
物を約1.5時間の期間で-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時
間撹拌した。TLC（石油エーテル／EtOAc=1：1）は、反応が完了したことを示した。混合
物を激しく撹拌しながらクラッシュ氷に注いで、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物
をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、無水のNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗製5-フ
ルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（54g）を得た。乾燥メタノール（500mL）中のこの粗
製5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（54g）の溶液を0℃に冷却して、SOCl2（64.52
g、542.3mmol）を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間還流した。TLC（石
油エーテル／EtOAc=1：1）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、
粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテ
ル／EtOAc=50：1)によって精製し、白色固体としてメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ
ベンゾアート（28g、2工程で収率25%）を得た。
Figure 2015157843
実施例63B
6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
CCl4（400mL）中のメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（28g、130.5mmo
l）、NBS（27.8g、156.6mmol）、及びBPO（3.13g、13.1mmol）の混合物を一晩加熱して還
流した。TLC（石油エーテル／EtOAc=15：1）は、出発材料が完全に消費されたことを示し
た。水（200mL）を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM（200mL×3）で抽出し
た。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗
製メチル2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアートを得た（36g、収
率94%）。1,4-ジオキサン（250mL）、及び水（62.5mL）中のメチル2-(ブロモメチル)-5-
フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（36g、123mmol）の混合物を4日間加熱して還
流した。TLC（石油エーテル／EtOAc=15：1）は、出発材料が完全に消費されたことを示し
た。ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc（300mL×4）で抽出した。合わせた有
機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をゲ
ルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=5：1)によって精製し、白
色固体として6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（19.2g、収率79%
）。
Figure 2015157843
実施例63C
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc（300mL）中の6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（9.6g、48.7mm
ol）、及びPd／C（10%、1g）の懸濁液を25℃にて1気圧の水素下で12時間撹拌した。TLC（
石油エーテル／EtOAc=2：1）は、反応か完了したことを示した。混合物を濾過して、ケー
キをEtOAc（100mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として4-アミノ-6-フルオロ
イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（7.5g、収率92%）。
Figure 2015157843
実施例63D
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200mL）中のベンズアルデヒド（4.125g、29.9mmol）、及び硫
酸マグネシウム無水物（36g、299mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノ-6-フルオロイソ
ベンゾフラン-1(3H)-オン（5g、29.9mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温に
て6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液
を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(ベンジリデンア
ミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（5g、収率：66%）。
Figure 2015157843
実施例63E
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3
,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（2g、7.8mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
（0.949g、8.63mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエ
トキシド[エタノール（30mL）中のナトリウム（722mg、31.37mmol）]の溶液を滴状に添加
した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、
溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出
した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し
、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エ
チル10：1から1：10）によって精製し、エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール
-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（14
1mg）を得た。
Figure 2015157843
実施例63F
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル7-フルオロ-3-
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（141mg）の混合物を45℃にて一晩の間撹拌した。メタノールを減
圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾ
ール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを
得た（11mg、収率：9%）。
Figure 2015157843
実施例64
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例64A
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.5g、8.98mmol）、4-フルオロベ
ンズアルデヒド（1.67g、13.47mmol）、及び12.75gのMgSO4を40mlのDCMに添加して、還流
下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。850m
gの(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを
得た。
Figure 2015157843
実施例64B
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(tetrahydroquinolie)-5-カルボキシレート
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(850
mg、3.13mmol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（342mg、3.13mmol）、ナ
トリウムメタノラート(851mg、12.52mmol）、及びプロピオン酸エチル（50ml）を添加し
て、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、EtOA
c（4×100ml）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、石油エーテル：EtOAc 20：1から5：1）によって精製した。20mgのメチル7-フルオロ-
2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS（ESI）m／z：412（M+1）+。
実施例64C
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（20mg、0.048mmol）、及び
ヒドラジン（3ml）をMeOH（20ml）に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる
混合物を5mlに減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；5.6mgの5-フルオロ-8-(4-フルオロフ
ェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オンを得た。
Figure 2015157843
実施例65
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9
-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例65A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（678
mg、2mmol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（242mg、2.2mmol）、ナトリ
ウムエタノラート（544mg、8.0mmol）、及びプロピオン酸エチル（50ml）の混合物を室温
にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×
4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エ
ーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によって精製し、固体としてエチル2-(4-(ジエト
キシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（50mg、収率5%）。LC-MS（ESI）m／z：478（
M+1）+。
実施例65B
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（490mg、1.03mmol）、メタ
ノール（20mL）、及びヒドラジン一水和物（2mL）の混合物を25℃下で3時間撹拌した。生
じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、固体として250mgの8-(4-(
ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（収率55%）。LC-MS（ESI）m／z：446（M
+1）+。
実施例65C
4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（50mg、0.11mmol）、及び2mlの塩酸（
3N）の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をK2CO3によってpH=7に中和して、次
いで濾過して、29mgの4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テト
ラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た、収率70%。L
C-MS（ESI）m／z：372（M+1）+。
実施例65D
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9
-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（7mL）中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8
,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22
mmol）、酢酸（6OμL）、及び27%のジメチルアミンアルコール溶液（2.5ml、15mmol）の
混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH3CN（36mg、0.6
7mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として8-(4-(
(ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（30mg、収率34%）。
Figure 2015157843
実施例66
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例66A
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF（30mL）中の1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol）、2-ヨードプロ
パン（1.7g、10mmol）、及び炭酸カリウム（1,4 g）の混合物を一晩50℃に加熱した。混
合物を減圧下で蒸発して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-
カルバルデヒド（1.1g）を得た（LC-MS（ESI）m／z）：139（M+1）+。この化合物（1.1g
、8.0 mmol）、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.7g,7.
2 mmol）をプロピオン酸エチル（50mL）に添加して、次いで、ナトリウムエトキシドを℃
下で添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（
100mL×4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製し、エチル
3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレートを得た（770mg、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：404（M+
1）+。
実施例66B
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3H(7)-オン
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（770mg、1.9mmol）、及びヒドラジン一水和物
（6ml、85%）の懸濁液をメタノール（10mL）に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物
を濾過して、白色固体をメタノールで洗浄して、乾燥させ、9-(1-イソプロピル-1H-イミ
ダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ンを得た（90mg、収率13%）。
Figure 2015157843
実施例67
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
実施例67A
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
-50℃に冷却した6mLのTHF中の4-メチル-1H-イミダゾール（1g、5.8mmol）の溶液に、n-
BuLi（2.9mL、625mmol）を添加した。混合物を-50℃〜-40℃にて2時間撹拌した。次いで
、-78℃に冷却して、DMF（0.87mL）中に液滴で添加した。添加後、氷浴を除いて、混合物
を室温にて30分撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し；
粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾ
ール-2-カルバルデヒドを得た（450mg、収率38%）。LC-MS（ESI）m／z：201（M+1）+。
実施例67B
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3
,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（450mg、2.25mmol）、(E)-4
-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（640mg、2.7mmol）ナトリウムメタ
ノラート（207mg、9mmol）、及びプロピオン酸エチル（25mL）の混合物を室温にて一晩撹
拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（4×100 mL）で抽出
して、濃縮し、メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（250mg、収率25%）。
LC-MS（ESI）m／z：438（M+1）+。
実施例67C
9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3
,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（250mg、0.57mmol）、及びヒドラジン一
水和物（3mL）の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を15mlまで減圧下で蒸発
させて、次いで濾過し；濾液を濃縮し、白色固体として9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミ
ダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
ンを得た（40mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：434（M+1）+。
実施例67D
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール無水物（15mL）中の9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-
フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（40mg、0.09mmol）
、及び炭素触媒（40mg、20%wt）上のパラジウム水酸化物の混合物を水素（1bar）で室温
にて12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをプ
レHPLCによって精製し、9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（27mg、収率87%）。
Figure 2015157843
実施例68
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン
実施例68A
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5
-カルボキシレート
チアゾール-5-カルバルデヒド（500mg、4mmol）、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベ
ンゾフラン-1(3H)-オン（960mg、4mmol）、ナトリウムメタノラート（375mg、16.1mmol）
、及びプロピオン酸エチル（30mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混
合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（4x 100 mL）で抽出して、濃縮した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル10：1から1：1)に
よって精製し、メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレートを得た（110mg、収率7%）。LC-MS（ESI）m／z：379（M+1
）+。
実施例68B
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5
-カルボキシレート（110mg、0.29mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL）をメタノール
（10mL）に添加して、混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下
で蒸発させて、次いで濾過し；濾液を濃縮し、白色固体として8-フェニル-9-(チアゾール
-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（13mg、収率
13%）。
Figure 2015157843
実施例69
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
実施例69A
エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カ
ルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（948mg、4mmol）、及びフラン-3-カルバルデヒド（422mg、4.4mmol）の混合物を0
℃冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール（20mL）中の
ナトリウム（368mg、16mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時
間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に
溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し
て、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製し
、エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カ
ルボキシレートを得た(80mg、収率：5%）。LC-MS（ESI）m／z：362（M+1）+。
実施例69B
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル3-(フラン-3-
イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg）
の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC
によって精製し、9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オンを得た（5mg、収率7%）。
Figure 2015157843
実施例70
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.54mmol）の撹拌した溶液
に酢酸（1mL）を添加し、続いて1-エチルピペラジン（121mg、1.63mmol）を添加した。添
加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH(OAc)3（1
73mg、0.81mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。ジクロロ
メタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過し
た。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体とし
て8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（135mg、収率47%）。
Figure 2015157843
実施例71
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.54mmol）の溶液を室温に
て酢酸（196mg、3.24mmol）、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（304mg、
1.63mmol）に添加して、一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3（173mg、0.81mmol）を0℃に
て混合物に添加して、一日間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチ
して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を鹹水によって洗浄して、硫酸ナトリ
ウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィによって精製し、溶液を得た。得られた溶液（約50mLに濃縮）に、濃HCl（10mL）を室
温にて添加して、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出して、水相を濃縮し、9-
フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オンを得た（127mg、収率46%）。
Figure 2015157843
実施例72
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
実施例72A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物（500mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（2.
5g、23mmol）、及び硫酸ナトリウム無水物（26.9g、190mmol）の撹拌した混合物に、4-ア
ミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.8g、19mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物
を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗
浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体と
して(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オ
ンを得た（5g、収率98%）。LC-MS（ESI）m／z：242（M+1）+。
実施例72B
メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4
-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン
アミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン（241mg、1mmol）、及びベンズアルデヒド（116mg、1.1
mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノ
ール（5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物
を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去し
た。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層
を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10
）によって精製し、メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダ
ゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
トの混合物を得た(87mg、収率：24%）。LC-MS（ESI）m／z：362（M+1）+。 376（M+1）+
。
実施例72C
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（10mL）中のメチル2-(1-メチル-1H
-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボ
キシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(87mg）の混合物を室温にて一晩撹拌し
た。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫
酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによ
って精製し、黄色の固体として8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（34mg、収率42%）。
Figure 2015157843
実施例73
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
実施例73A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（500mg、2.1mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（255mg、2
.3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタ
ノール（10mL）中のナトリウム（194mg、8.4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、
混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中
で除去した。残渣を水に溶解して、濾過し；ケーキを水、次いで酢酸エチルで洗浄し、黄
色の固体として、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。固体を50℃にて、真空中で乾
燥させた（140mg、収率18%）。
Figure 2015157843
実施例73B
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（3mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-
イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート（140mg）の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる混合物を濾過して、残渣を
水（20mL）、及びメタノール（5mL）で洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中
で乾燥させ、9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（95mg、収率74%）。
Figure 2015157843
実施例74
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
実施例74A
エチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmo
l）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（440mg、4mmol）の混合物を0℃
に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナ
トリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹
拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解
して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、
硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から1、酢酸エチル：メタノール
=50：1から25：1、アンモニア水和物1ml）によって精製し、エチル2,3-ビス(1-メチル-1H
-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを
得た（120mg、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：380（M+1）+。
実施例74B
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（2mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル2,3-ビス(1-メチ
ル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ート（120mg）の混合物を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（1mL
）を添加して、濾過して、メタノール（2mL）によりケーキを洗浄し、白色固体を得た。
固体を50℃にて真空中で乾燥させて、8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（45mg、収率41%）。
Figure 2015157843
実施例75
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オン
実施例75A
9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（25mL）、及びメタノール（100mL）中のメチル3-(1-ベンジル-1H-
イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート（3.7g、8.46mmol）を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固
体として9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[
4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（950mg、収率27%）。
Figure 2015157843
実施例75B
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中の9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（200mg、0.48mmol）、20%のPd(OH)2
／C触媒（100mg）の混合物を、1気圧水素でパージして、一晩にわたって40℃にて撹拌し
た。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄
し、明るい黄色の固体として9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（114mg、収率72%）。
Figure 2015157843
実施例76
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
実施例76A
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド（7mL）中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（480mg、5m
mol）、及び炭酸カリウム（936mg、6mmol）の懸濁液に、ヨードエタン(829mg、6mmol）を
添加し、混合物を50℃にて5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（30mL）
と酢酸エチル（30mL）との間で分けた。水層を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わ
せた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄
色油として1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを得た（520mg、収率84%）。
Figure 2015157843
実施例76B
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（520mg、4.19mmol）に、(E)-4-(ベンジ
リデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（994mg、4.19mmol）、ナトリウムメタノラ
ート（385mg、16.8mmol）、及びプロピオン酸エチル（15mL）を添加して、混合物を室温
にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4
）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル=20：1から5：1）によって精製した。190mgのメチル3-(1-エチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レートを得た。LC-MS（ESI）m／z：390（M+1）+。
実施例76C
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート（190mg、0.49mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL
）をメタノール（15mL）に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。メタノールを蒸
発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として9-(1-エチル-1H-イミダゾ
ール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを
得た（50mg、収率28%）。
Figure 2015157843
実施例77
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例77A
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol）、1-ヨードプロパン（1.7g、10m
mol）、及び炭酸カリウム（1.4g）をDMF（30mL）中に添加して、混合物を50℃に一晩加熱
した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、1-プロピル-1H-イミダゾー
ル-2-カルバルデヒド（1.1g）を得た。LC-MS（ESI）m／z 139（M+l）+。
実施例77B
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（1.1g、8.0mmol）、及び(E)-4-(ベン
ジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.7g、7.2mmol）の混合物に、プロピオ
ン酸エチル（50mL）に添加し、次いで、ナトリウムメトキシドを0℃下で添加した。混合
物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（100mL×4）で抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、
石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：1）によって精製して、エチル4-オキソ-2-フェ
ニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボ
キシレートを得た（770mg、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：404（M+1）+。
実施例77C
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-5-カルボキシレート（770mg、1.9mmol）、及びヒドラジン一水和物（6mL
、85%）の懸濁液をメタノール（10mL）に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物を濾
過して、白色固体をメタノールで洗浄して、真空中で乾燥させ、8-フェニル-9-(1-プロピ
ル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
を得た（260mg、収率37%）。
Figure 2015157843
実施例78
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
実施例78A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（474mg、2mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド（220mg、2mm
ol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノー
ル（10mL）中のナトリウム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物
を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去し
た。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層
を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から3：7）
によって精製し、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た（170mg、収率23%）。LC-MS（ES
I）m／z：376（M+1）+。
実施例78B
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（3mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-
イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート（170mg）の混合物を室温にて5時間撹拌した。濾過して、ケーキをメタノール（
2mL）によって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-(1-メチル
-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3
(7H)-オンを得た（70mg、収率46%）。
Figure 2015157843
実施例79
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド（200mg、0.5mmol）、及びジエチルアミン（
146mg、2.0mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した
。水素化ホウ素ナトリウム（56mg、1.5mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて2時
間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。
濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-
(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（76mg、収率29%）。
Figure 2015157843
実施例80
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン（10mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.4mmol）の撹拌した溶
液に、酢酸、続いて1-メチルピペラジン（121mg、1.2mmol）を添加した。添加後、混合物
を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（
130mg、0.2mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。ジクロロ
メタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過し
た。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体とし
て9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（22mg、収率12%）。
Figure 2015157843
実施例81
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル
-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例81A
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オ
キソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（372.5mg、2.5mmol）、4-(4-(シクロプロパン
カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド（645mg、2.5mmol）、及び1gのM
gSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、還流下で一晩撹拌して、次いで、混合物を減圧
下で蒸発し、残渣を真空中で乾燥させた。385mgの(E)-4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニ
ル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン。(E)-4
-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソ
ベンゾフラン-1(3H)-オン（385mg、0.92mmol）、ベンズアルデヒド（97.9mg、0.97mmol）
、ナトリウムメタノラート（199mg、3.68mmol）、及びプロピオン酸エチル（10mL）の混
合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル
（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、石油エーテル：酢酸エチル、20：1から5：1)によって精製し、300mgのメチル2-(4-(4-(
シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1
,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS（ESl）m／z：538（M+1
）+。
実施例81B
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル）フェニル)-9-フェニ
ル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オ
キソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（300mg、0.55mmol
）、及びヒドラジン一水和物（3mL）の混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を
10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した；濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成
物をプレHPLCによって精製し、白色固体として8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペ
ラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オンを得た（4mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例82
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
実施例82A
エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（1.71g、7.18mmol）、及びベンズアルデヒド(837mg、7.9mmol）の混
合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール（35mL
）中のナトリウム（660mg、28.7mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温
にて2時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残
渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（150mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水
で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=5：1から1：1）によっ
て精製し、エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレートを得た（340mg、収率13%）。LC-MS（ESI）m／z：373（M+1）+。
実施例82B
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
85%のヒドラジン一水和物（6mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル4-オキソ-3-フェ
ニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（340mg
）の混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、水を添加した。濾過して、ケー
キを水（5mL）、次いで酢酸エチルによって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真
空中で乾燥させ、9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オンを得た（150mg、収率：48%）。
Figure 2015157843
実施例83
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン
メタノール（30mL）中の9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（150mg、0.4mmol）、濃HCl（0.6mL）、及び白金（IV）オ
キシド一水和物（40mg）の混合物を50気圧の水素で50℃にて18時間パージした。次いで、
混合物を濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗製油を得て、これを分取HPLCによって精製
して9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-
3(7H)-オンを得た（95mg、収率62%）。
Figure 2015157843
実施例84
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オン
実施例84A
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1 2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（600mg、4mmol）、ピコリンアルデヒド(856mg
、8mmol）、及び1gのMgSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、混合物を還流下で一晩撹
拌して、次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。476mgの(E)
-4-(ピリジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た。(E)-4-(ピリ
ジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（476mg、2mmol）、ベンズア
ルデヒド（212mg、2mmol）、ナトリウムメタノラート（432mg、8mmol）、及びプロピオン
酸エチル（40mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸
発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル、20：1から5：1）によって精製し、3
0mgのメチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレートを得た；収率5%。LC-MS（ESI）m／z：459（M+1）+。
実施例84B
9-フェニル-8-(ピリジン2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)
-オン
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-
カルボキシレート（30mg、0.08mmol）、及びヒドラジン一水和物（1mL）の混合物を室温
にて3時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、10m
gの9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7
H)-オンを得た、収率37%。
Figure 2015157843
実施例85
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.4mmol）、N-メチル-ピペラジン
（123mg、1.2mmol）、及び酢酸（120mg、1.2mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌した。
次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（130mg、
0.6mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で
除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メ
チル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
を得た（36mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例86
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
実施例86A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)
-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.3
6g、4mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（546mg、4.4mmol）、ナトリウムメタノラー
ト(864mg,16 mmol）、及びプロピオン酸エチル（25ml）の混合物を室温にて一晩撹拌した
。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃
縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル
=20：1から1：1）によって精製し、440mgのメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-
(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、
エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)
-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た。
実施例86B
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)
-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート（440mg）、並びにヒドラジン一水和物（20mL）の混合物を室温下で
一晩撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し、400mgの粗
生成物を得た。ジクロロメタン中のこの粗生成物（400mg）の溶液に、O℃にてトリフルオ
ロ酢酸（1ml）を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリ
ウムで中和した。混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で
洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル、10：1から1：1)
によって精製し、4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg）、及び8,9-ビス(4-フルオロフ
ェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン（36mg）を得た。4-(
9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
ン-8-イル)ベンズアルデヒド：LC-MS（ESI）m／z：368（M+1）+。8,9-ビス(4-フルオロフ
ェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン：
Figure 2015157843
実施例87
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol）、ジメチル
アミン（47mg、1.04mmol）、及び酢酸（62mg、1.04mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌
した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド（20mg、0.3
mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去
した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9
-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得
た（21mg、収率24%）。
Figure 2015157843
実施例88
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例88A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物（200mL）中の4-フルオロベンズアルデヒド（3g、20.4mmol）、
及び硫酸ナトリウム無水物（29g、20.4mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（3.04g、24.5mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6
日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（50mL×3）で洗浄した。濾
液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(4-フルオロベ
ンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た（4.25g、収率81%）；LC-MS（ESI
）m／z：256（M+1）+。プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデン
アミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.53g、10mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾー
ル-2-カルバルデヒド（1.21g、11mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール
中のナトリウムエタノキシド[エタノール（30mL）中のナトリウム（1g、44mmol）]の溶液
を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でク
エンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100m
L×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥さ
せて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル=10：1から1：10）によって精製し、エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボ
キシラートを得た（210mg；収率5%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）+。
実施例88B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-フルオロ
フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（210mg）の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧
下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1
H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得
た（36mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例89
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
実施例実施例89A
3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
無水エタノール（23.2g、480mmol）中のイソフタルアルデヒド（21.44g、160mmol）、
塩化アンモニウム（0.34g、6.38mmol）の混合物を0℃に冷却して、次いで、トリエチルオ
ルトホルマートを滴状に添加した。添加後、混合物を40℃に暖めて、2日間撹拌した。混
合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=200：1から100：1）によって精製し、無色油
状物として3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドを得た（25.4g、収率76%）。
Figure 2015157843
実施例89B
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（298mg、2mmo
l）、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（0.83g、4mmol）の混合物を0℃に冷却
した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール（15mL）中のナトリウ
ム（184mg、8mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌し
た。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して
、次いで、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸
ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=100：1から10：1）によって精製し、明る
い黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た
（共に370mg、収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：562（M+1）+、576（M+1）+。
実施例89C
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラ
ジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（5mL）中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキ
シメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及
びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（370mg、0.59mmol）の混合物を50℃にて2時間撹拌した。混合
物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)
フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（250mg、収
率77%）。
Figure 2015157843
実施例89D
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)
ジベンズアルデヒド
3N塩酸（5mL）中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（120mg、0.46mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌し
た。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH8に調整した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄
色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-
8,8-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た（160mg、収率88%）。
Figure 2015157843
実施例89E
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒド（60mg、0.16mmol）、及び32%のジメチルア
ミン溶液（135mg、0.96mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃
に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（18.2mg、0.48mmol）を添加した。添加後、混合物
を室温にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し
て、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明
るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（18.6mg、収率26%）。
Figure 2015157843
実施例90
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
無水メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド（70mg、0.19mmol）、及びシクロプロ
パンアミン（32.55mg、0.57mmol）の混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、混合物
を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（10.82mg、0.286mmol）を部分的に添加した。
添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を
酢酸エチル（50mL）に溶解して、1N塩酸（20mL）で抽出し、水層を分離した。有機層を1N
塩酸（20mL）で洗浄した。合わせた水層を炭酸カリウムでpH=9に調整して、酢酸エチル（
25mL×4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し
、明るい黄色の固体として9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（15mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例91
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（50mg、0.14mmol）、及びlMジメチルアミ
ンメタノール溶液（0.5ml、0.41mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混
合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド（13mg、0.20mmol）、及び酢
酸（40.8mg、0.68mmol）を添加した。添加後、O℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧
下で除去した。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して
、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-((ジメチルアミ
ノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
オンを得た（34mg、収率64%）。
Figure 2015157843
実施例92
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
メタノール（50mL）中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（40mg、0.11mmol）、モルホリン（28mg、0
.33mmol）、及び酢酸（33mg、0.55mmol）の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、
混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（35mg、0.16mmol
）を添加した。添加後、混合物を0℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した
。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して、酢酸エチル
で抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)
-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た（31mg、
収率66%）。
Figure 2015157843
実施例93
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例93A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（150mL）中の(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（10.8g、31.9mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（
3.95g、31.9mmol）の溶液をナトリウムエトキシド(8.66g、127.4mmol、エタノール60ml中
）に0℃にて添加した。次いで、混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を減圧下
で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1：1）によって精製し
、粗生成物を得た（4.2g、収率26%）。LC-MS（ESI）m／z：492（M+1）+。
実施例93B
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
粗製化合物エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（4.2g、8.54mmol）、及びヒドラ
ジン一水和物（5mL）をメタノール（60mL）に添加して、混合物を室温にて16時間撹拌し
た。生じる混合物を40mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過し、粗製表題化合物を
得た（3.0g、収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：460（M+1）+。
実施例93C
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
水（10mL）中の粗製8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（3.0g、6.53mmol）の溶液に、塩
酸（1N、50mL）を0℃にて添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を
炭酸カリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層
を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗製表題化合物を得
た（2.5g、収率98%）。LC-MS（ESI）m／z：386（M+1）+。
実施例93D
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM（120mL）中の粗製4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（930mg、2.42mmol）の撹拌した
溶液に、酢酸（0.3mL）、続いてアゼチジン（670mg、11.8mmol）を添加し、添加後、混合
物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3（764mg、3.62mm
ol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて6時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した
。残渣には、水、続いて塩酸（5mL）を25℃にて添加した。混合物を室温にて0.5時間撹拌
した。混合物を酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。水層を炭酸カリウムで中和して、濾
過し、白色固体として表題化合物を得た（500mg、収率49%）。
Figure 2015157843
実施例94
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例94A
エチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（220mL）中の(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（4g、14.6mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-
5-カルバルデヒド（4.1g、36.9mmol）の溶液に、37℃にてEtONa（70mLエタノール中の（9
40mg、40.9mmol、ナトリウム））を添加し、次いで、混合物を40℃にて6時間撹拌した。
生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。抽出物を乾燥
まで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：メタノール=200：1から100：1）によって精製し、緑色固体を得た（1.02g、収
率14%）。LC-MS（ESI）m／z：413（M+1）+。
実施例94B
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（2mL）中のエチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,
2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレー
ト(840mg、2.04mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（1mL）を添加して、混合物を25℃
下で10時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た（650mg、収率84%）。
Figure 2015157843
実施例95
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例95A
エチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H
)-オン（1.78g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（1
.01g、9.16mmol）の溶液に、EtONa（35mLエタノール中のナトリウム（490mg、21mmol））
を40℃にて添加して、次いで、混合物を41℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下
で蒸発させて、酢酸エチル（150mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から50：1）によって精
製し、緑色固体を得た（400mg、収率14%）。LC-MS（ESI）m／z：377（M+1）+。
実施例95B
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(8mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2
-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（400mg、1.06mmol）の溶
液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、次いで、混合物を25℃にて10時間撹拌
した。混合物を濾過し、白色固体を得た（110mg、収率30%）。
Figure 2015157843
実施例96
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例96A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110ml）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.21g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-カルバルデヒド（1.01g、9.16mmol）の溶液に、40℃にて迅速にEtONa（35mLエ
タノール中のナトリウム（490mg、21mmol））を添加し、次いで、混合物を45℃にて3時間
撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発し、酢酸エチル（200mL×3）で抽出して、次いで
、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン：メタノール=100：1から10：1）によって精製し、緑色固体を得た（510mg、収率16%）
。LC-MS（ESI）m／z：434（M+1）+。
実施例96B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（3mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート（506mg、1.17mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（1mL）を添加して、混合物を
25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体を得た（225mg、収率48%）。
Figure 2015157843
実施例97
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例97A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（110mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.34g、7.5mmol）、及び1-メチル-1H-1
,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（1.01g、9.16mmol）の溶液に、40℃にてEtONa（35
mLエタノール中のナトリウム（500mg、21mmol）を添加し、次いで、混合物を48℃にて3時
間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル（250mL×3）で抽出して、濃
縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノー
ル=50：1から10：1）によって精製し、緑色固体（160mg、4.7%収率）を得た。LC-MS（ESI
）m／z：452（M+1）+。
実施例97B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3
-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5
-カルボキシレート（160mg、0.35mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加
して、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体として表題化合物を
得た（45mg、収率30%）。
Figure 2015157843
実施例98
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例98A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル
)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1
H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート（100mg、0.25mmol）、及び炭酸カリウム（70mg、0.51mmol）の溶液を室温にて1時
間撹拌した。次いで、溶液を0℃に冷却して、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中のヨー
ドメタン（0.1mL）の溶液を0℃にて1時間にわたって滴状に添加して、室温にて一晩撹拌
した。混合物を水（30mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、鹹水で洗浄して、次
いで、抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使
用した(80mg、収率77%）。LC-MS（ESI）m／z：409（M+1）+。
実施例98B
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（5mL）、及びメタノール（1mL）中のエチル2-(4-フルオロフ
ェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.19mmol）の混合物を還流下で一晩撹拌し
た。生じる溶液を冷却して、濾過して、メタノール（2mL）によってケーキを洗浄し、白
色固体を得て、55℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（40mg、収率54%）。
Figure 2015157843
実施例99
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例99A
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール
ホルムアルデヒド（21mL、0.3mol）、メチルアミンハイドロクロライド（36.5g、540mm
ol）、及び水酸化アンモニウム（150mL）の冷却懸濁液に、ブタンジオン（15.8mL、180mm
ol）を添加して、次いで混合物を100℃にて30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混
合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を回転蒸発によっ
て除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール=100：1）によ
って精製し、1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾールを得た。
Figure 2015157843
実施例99B
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中の1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール（550mg、5mm
ol）の溶液に、-40℃にてn-BuLi（3mL、ヘキサンにおける2.5M）を滴状に添加した。この
温度にて2時間撹拌した後に、溶液に、-70℃にて乾燥DMF(840mg、11.5mmol）を添加した
。生じる黄色の懸濁液を-70℃にて1時間、次いで0℃にて0.5時間撹拌し、氷水でクエンチ
した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を蒸発の前にNa2SO4で乾燥させ、油状
残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製し、3
40mgの白色固体を得た。収率：50%。
Figure 2015157843
実施例99C
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の化合物（E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソ
ベンゾフラン-1(3H)-オン（510mg、2.0mmol）、及び1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-
2-カルバルデヒド（304mg、2.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中
のナトリウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8.0mmol））の溶
液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）
でクエンチして、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチル（100mL×3
）で抽出して、次いで、抽出物を水、鹹水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物をクロマトグ
ラフィーによって精製し、黄色の固体を得た（150mg、収率：18%）。LC-MS（ESI）m／z：
421（M+1）+。
実施例99D
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(85%、3mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオ
ロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg）の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じ
る懸濁液を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5ml）を洗浄し、白色固体を得た。
固体を真空中で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た（90mg、収率65%）。
Figure 2015157843
実施例100
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例100A
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
TMSN3（24.8g、214mmol）を、DMF（160mL）、及びメタノール（20mL）中のCuI（1.4g、
0.4mol）、及びプロプ-2-イン-1-オール(8.0g、142.4mmol）の溶液に窒素大気下で添加し
た。反応混合物を100℃にて12時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、短いフ
ロリジルを通して濾過して、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、トリエチルアミンで予洗、石油エーテル：酢酸エチル1：3から1：5)によって精製し、
黄色油として表題化合物を得た（12.7g、90%）。
Figure 2015157843
実施例100B
（1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
MeCN（190mL）中の(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール（5.0g、51.5mmol）、
及びK2CO3(8.5g、62mmol）の溶液に、0℃にてヨウ化メチル（3.8ml）を滴状に添加した。
次いで、反応を室温にて一晩攪拌して、反応溶液を濾過して、酢酸でpH=6に調整し、次い
で、溶媒を蒸発させて、黄色油として表題化合物を得て（5.6g、収率98%）、更に精製す
ることなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：114（M+1）+。
実施例100C
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
（1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール（5.6g、50mmol）、及び活性化
した二酸化マンガン（55g、65mmol）をアセトン（130mL）に溶解して、溶液を室温にて3
時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル5：1から2：1)によ
って精製し、表題化合物を得た（1.1g、収率20%）。
Figure 2015157843
実施例100D
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（35mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン（698mg、2.7mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバル
デヒド（334mg、3mmol）を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノラ
ート（エタノール（15mL）中のナトリウム（248mg、10,8 mmol））の溶液を滴状に添加し
た。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶
媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出し
た。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して
、粗生成物を得て、次いでこれをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸
エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（426mg、収率39%）。LC-MS（
ESI）m／z：395（M+1）+。
実施例100E
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-
1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレ
ート（113mg、0.28mmol）の混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を濾過して、水、石
油エーテル、及び酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製
し、表題化合物を得た（41mg、収率39%）。
Figure 2015157843
実施例101
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例101A
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM(8mL）中の4-ホルミル安息香酸（4.00g、26.7mmol）の懸濁液に、窒素下で外界
温度にて塩化チオニル（2,92 g、40.0mmol）、及びDMF（0.6mL）を滴状に添加した。反応
混合物を2時間還流した。冷却後、この混合物を水中の33%のジメチルアミン（10.5mL、72
mmol）に氷水浴中で15分にわたって滴状に添加して、反応混合物を同じ温度にて1時間撹
拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精
製し、黄色固体として表題化合物を得た（2.5g、収率53%）。
Figure 2015157843
実施例101B
（E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル
)ベンズアミド
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.10g、14.1mmol）、4-ホルミル-N,N-ジメチ
ルベンズアミド（2.50g、14.1mmol）、及び乾燥MgSO4（9.84g、82mmol）をアセトニトリ
ル（170mL）に添加して、混合物を一晩還流下で撹拌した。混合物を濾過して、溶媒を減
圧下で蒸発させて、残渣を再結晶させ、薄い色の固体として3.5gの表題化合物を得た。
Figure 2015157843
実施例101C
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)
-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
エタノール（30mL）、及びプロピオン酸エチル（45mL）中の（E)-N,N-ジメチル-4-((1-
オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル)ベンズアミド（924mg、3.0m
mol）、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（363mg、3.3mmol）、ナトリウム（
276mg、12mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を
減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から1：2）によって
精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（500mg、収率37%。LC-MS（ESI）m／z：447
（M+1）+。
実施例101D
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)
-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（500mg、1.12mmol）、及
びヒドラジン一水和物(8mL）を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。次いで、混
合物を室温に冷却して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た（90mg、収率19%）。
Figure 2015157843
実施例102
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例102A
イソチオシアナトメタン
100mLの水中のメチルアミンハイドロクロライド（61g、0.9mol）の溶液に、二硫化炭素
（68.5g、0.9mol）を添加した。混合物を10℃に冷却し、水（160mL）中の水酸化ナトリウ
ム（72g、1.8mol）の冷却溶液を30分の期間にわたって滴状に添加した。添加後、内部温
度を段階的に85℃まで上昇させた。溶液をこの温度にて1.5時間保持した。明赤色の溶液
を35℃〜40℃に冷却して、撹拌しながら1時間の期間にわたってエチルクロロカルボナー
ト（98g、0.9mol）を添加した。添加後、撹拌を30分間続けた。混合物を一晩静置させた
。有機層を分離して、Na2SO4上で乾燥させて、大気圧下で蒸留した。115〜120℃にて沸騰
する画分を、無色の水晶として収集した（40g、収率61%）。
Figure 2015157843
実施例102B
2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド
メタノール（30mL）中のアセトヒドラジド（3.7g、50mmol）の撹拌した溶液に、0℃に
てメタノール（50mL）中の化合物イソチオシアナトメタン（3.65g、50mmol）の溶液を添
加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、白色固体として粗生
成物（7g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z
：148（M+1）+。
実施例102C
3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン
エタノール（100mL）中の粗製2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド（7g、
47.6mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（14.4g、143mmol）を添加した。添加後
、混合物を一晩加熱して還流し、次いで濃縮して、白色固体として表題化合物を得て（4.
2g、2工程で収率65%）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2015157843
実施例102D
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール
ジクロロメタン（72mL）中の3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン（4.2
g、32.5mmol）の懸濁液を0℃に冷却した。酢酸（44mL）中の30%の過酸化水素（16.9mL、1
49.5mmol）の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。溶媒を
減圧下で除去した。残渣を水（20mL）で溶解して、水酸化ナトリウム水溶液で処理してpH
=12にし、ジクロロメタン(80mL×8）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾
燥させて、濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得た（2.3g、収率73%）。
Figure 2015157843
実施例102E
（4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール（2.3g、23.7mmol）、及びホルマリン（5mL）の
混合物を90℃まで一晩加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール=200：lから15：1）によって精製し、
白色固体として表題化合物を得た（2.48g、収率82%）。
Figure 2015157843
実施例102F
4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン（72mL）中の（4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)
メタノール（2.48g、19.5mmol）、及び酸化マンガン（IV）（17.8g、204.8mmol）の混合
物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン（100mL×3）で
洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（1.6g、収率66%）
。
Figure 2015157843
実施例102G
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,
4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)
-オン（237mg、1mmol）、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド（
150mg、1.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキ
シド[エタノール（5mL）中のナトリウム（92mg、4mmol）]の溶液を滴状に添加した。添加
後、混合物を10℃にて5時間、次いで30℃にて2.5時間撹拌した。混合物を水（10mL）でク
エンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（30mL
×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥さ
せて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル=5：1、次いで酢酸エチル／メタノール=15：1）によって精製し、表題
化合物を得た（60mg、収率：15%）。LC-MS（ESI）m／z：391（M+1）+。
実施例102H
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(4,5-ジメチル
-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート（60mg）の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCに
よって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（6mg、収率：11%）。
Figure 2015157843
実施例103
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例103A
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン（510mg、2mmol）、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバ
ルデヒド（275mg、2.2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリ
ウムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に
添加した。添加後、混合物を10℃にて2時間、次いで30℃にて4時間撹拌した。混合物を水
（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸
エチル（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水
物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1、次いで酢酸エチル／メタノール=30：1）によって
精製し、表題化合物を得た（170mg、収率：21%）。LC-MS（ESI）m／z：409（M+1）+。
実施例103B
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル3-(4,5-ジメチル
-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート（170mg）の混合物を25℃にて3時間撹拌した。混合物
を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（40mg、収率：26%）。
Figure 2015157843
実施例104
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,
9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例104A
5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニトリル
エタノール（5.6g、120mmol）中の2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル（5.96g、40m
mol）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム(85.6mg、1.6mmol）を添加した。添加後、混
合物を0℃に冷却して、トリエチルオルトホルマート（6.52g、44mmol）を滴状に添加した
。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次いで濾過して、ケーキ
を酢酸エチル（20mL×2）で洗浄した。濾液を濃縮し、無色油状物として表題化合物を得
た(8.8g、収率98%）。
Figure 2015157843
実施例104B
2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸
3N水酸化ナトリウム水溶液（100mL）中の5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニト
リル(8.8g、39.5mmol）の混合物を90℃まで加熱して、8時間撹拌した。次いで、混合物を
室温に冷却して、3N塩酸でpH=2に酸性化して、次いで、酢酸エチル（200mL×4）で抽出し
た。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体として2-フルオロ
-5-ホルミル安息香酸を得た（6.6g、収率99%）。
Figure 2015157843
実施例104C
2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
塩化メチレン（10mL）中の2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸（3g、17.8mmol）の溶液を
ゆっくりと0℃にて塩化チオニル（2.0mL、26.7mmol）に添加した。次いで、冷却反応混合
物を加熱して、3時間還流した。溶液を0℃に冷却して、ゆっくりとジメチルアミン（水（
5mL）中の40重量%溶液）を添加し、次いで、室温にて1時間撹拌した。溶液を水、及び鹹
水で洗浄して、有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去し、所望の産物を得た（2.4g、
収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：196（M+1）+。
実施例104D
(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイ
ミノ)メチル)ベンズアミド
アセトニトリル（100mL）中の2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（2.3
8g、12.2mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.82g、12.2mmol）、硫酸マグ
ネシウム無水物（14.67g、122mmol）の溶液を加熱して2日間還流した。溶液を濾過して、
真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶化し、表題化合物を得た（1.5g
、収率：37%）。
Figure 2015157843
実施例104E
エチル2-(3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ
ール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
（110mg、1.0mmol）、及び(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイ
ソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド（300mg、0.92mmol）の混合物を0℃
に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナ
トリウム(85mg、3.68mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時
間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に
溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、鹹水で洗浄して、次いで、抽出物を蒸発させ
、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空
中で乾燥させ、表題化合物を得た（130mg、収率：30%）。LC-MS（ESI）m／z：465（M+1）
+。
実施例104F
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,
9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
ヒドラジン一水和物(85%、2mLの）、及びメタノール（5mL）中の化合物エチル2-(3-(ジ
メチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（130mg）の混合物を室温にて4
時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水（20ml）、及びメタノール（5ml）で洗浄し
、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（30.0mg、収率
30%）。
Figure 2015157843
実施例105
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例105A
(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200ml）中の4-クロロベンズアルデヒド（2.3g、16.1mmol）、
及び硫酸マグネシウム無水物（16g、134mmol）の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（2g、13.4mmol）を室温にて添加した。添加後、混合物を一晩の間還
流にて撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄した。濾液
を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチルから再結晶
させ、表題化合物を得た（2g、収率：55%）。LC-MS（ESI）m／z：272（M+1）+。
実施例105B
エチル2-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラ
ン-1（3H)-オン（500mg、1.85mmol）、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバルデヒド（22
2mg、2.1mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシ
ド（エタノール（10mL）中のナトリウム（174mg、7.4mmol））の溶液を滴状に添加した。
添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を
真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。
合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生
成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1
：1）によって精製し、表題化合物を得た（150mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：410（
M+1）+。
実施例105C
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4ml）、及びメタノール（6mL）中のエチル2-(4-クロロフェ
ニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
5-カルボキシレート（150mg、0.37mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を濾
過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(89mg、収率：65%）。
Figure 2015157843
実施例106
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例106A
(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（200mL）中の4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（2.8g
、16.1mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（16g、134mmol）の撹拌した混合物に、4-ア
ミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2g、13.4mmol）を室温にて添加した。添加後、混合
物を還流にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3）で洗浄
した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチル
から再結晶させて、表題化合物を得た（2.8g、収率：68%）。LC-MS（ESI）m／z：306（M+
1）+。
実施例106B
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フ
ェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)
イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、3.28mmol）、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバル
デヒド（400mg、3.61mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウ
ムエトキシド（エタノール（10mL）中のナトリウム（31mg、13.1mmol））の溶液を滴状に
添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチし
て、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で
抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃
縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢
酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（150mg、収率8%）。LC-MS（ESI）m
／z：444（M+1）+。
実施例106C
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（4ml）、及びメタノール（6mL）中のエチル3-(1-メチル-1H-
イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.34mmol）の混合物を室温にて2時間撹拌
した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（25mg、収率：18%）。
Figure 2015157843
実施例107
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
実施例107A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン（1.88g、7.37mmol）、及びチアゾール-2-カルバルデヒド（1g、8.8mmol
）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノー
ル（30mL）中のナトリウム（678g、29mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物
を室温にて2時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去し
た。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層
を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=10：1から1：10
）によって精製し、粗製化合物（180mg）を得た。LC-MS（ESI）m／z：397（M+1）+。
実施例107B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-フルオロ
フェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキ
シレート（180mg）の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。
混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（3mg、収率：2%）。
Figure 2015157843
実施例108
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例108A
エチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（45mL）中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン（765mg、3mmol）、及びN-エチル-2-イミダゾールカルバルデヒド（372m
g、3mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、ナトリウムエトキシド（エタノール（45m
L）中のナトリウム（276mg、12mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温
にて4時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残
渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水
で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=25：1から5：1）によっ
て精製し、表題化合物を得た（90mg、収率：7%）。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
実施例108B
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの合成
85%のヒドラジン一水和物（4mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル3-(1-エチル-1H
-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（90mg、0.22mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノー
ルを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を分
取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（38.5mg、収率：47%）。
Figure 2015157843
実施例109
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(86mg、0.23mmol）の撹拌した溶液に、HOAc、
続いて1-エチル-2-メチルピペラジン（90mg、0.7mmol）を添加し、添加後に混合物を室温
にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(85mg、1.
4mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去
した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、
粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（90
mg、収率71%）。
Figure 2015157843
実施例110
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（30mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、N-エチルピペ
ラジン（209mg、1.56mmol）、及び酢酸（156mg、2.6mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌
した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（1
65mg、0.78mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタ
ンを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、表題化合物を得た（96mg、
収率33%）。
Figure 2015157843
実施例111
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例111A
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
化合物(E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)
メチル)ベンズアミド（1.36g、4.4mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド（600mg、4.84mm
ol）、ナトリウム（405mg、17.6mmol）、エタノール（40mL）、及びプロピオン酸エチル
（66mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で
蒸発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1から5：1）によって精製し、
固体として表題化合物を得た（490mg、収率22%）。LC-MS（ESI）m／z：461（M+1）+。
実施例111B
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（490mg、1mmol）、及びヒドラジン一水
和物（15mL）の混合物を40℃にて3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾
過し、白色固体として表題化合物を得た（110mg、収率24%）。
Figure 2015157843
実施例112
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例112A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（960mg、5.42mmol）、(E)-4-(4-(ジエトキシメ
チル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.84g、5.42mmol）、及びナト
リウムメトキシド（499mg、21.7mmol）の混合物に、プロピオン酸エチル（30mL）に添加
して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、Et
OAc（100mL×4）で抽出して、濃縮した。これにより、粗生成物（250mg）を得た。LC-MS
（ESI）m／z：545（M+1）+。
実施例112B
4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,
3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（250mg、0.46mmol）、及び
ヒドラジン一水和物(85%、5mL）をMeOH（15mL）に添加して、混合物を室温にて5時間撹拌
した。生じる混合物を15mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過した；濾液を蒸発さ
せ、白色固体として表題化合物を得た（180mg、収率76%）。LC-MS（ESI）m／z：513（M+1
）+。
実施例112C
4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
アセトニトリル（10mL）中の4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9
-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド（18
0mg、0.35mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（5mL）を添加し、30分間撹拌した。次いで、
混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（140mg、収率91%）。LC-MS（ESI）m／z
：439（M+1）+。
実施例112D
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM（20mL）中の4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド（140mg、0.32mmol）の
撹拌した溶液に、酢酸、続いてジメチルアミン（57mg、1.3mmol）を添加した。添加後、
混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリ
ウム（102mg、0.48mmol）を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。D
CMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。
濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題
化合物を得た（15mg、収率10%）。
Figure 2015157843
実施例113
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（20mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.39mmol）、N
-メチルピペラジン（117mg、1.17mmol）、及び酢酸（117mg、1.95mmol）の混合物を室温
にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライド（124mg、0.58mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。
ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を
得た（48mg、収率22%）。
Figure 2015157843
実施例114
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例114A
tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン（20mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（150mg、0.39mmol）、t
ert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（218mg、1.17mmol）、及び酢酸（117mg、1.9
5mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド（124mg、0.58mmol）を添加した。添加後、混合物を室
温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（70mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／
z：556（M+1）+。
実施例114B
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（飽和10mL）中のHCl（g）の溶液中のtert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロ
フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベ
ンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート（70mg、0.12mmol）の混合物を室温にて3時間撹
拌した。次いで、混合物を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、塩酸塩として表題化合物を得た（35mg、収率60%）。
Figure 2015157843
実施例115
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例115A
4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2-メチルピペラジン（2.0g、20mmol）の溶液に、ベンジルク
ロロホルメート（3.0mL）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温
にて2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（4.
5mL）を、続いて(Boc)2O（4.8g、22mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、
次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗
浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフ（EtOAc：ヘキサ
ン=1：9）で精製し、油性中間体（4.8g、72%）を得た。LC-MS（ESI）m／z：357（M+23）+
。
実施例115B
tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール（25mL）中の4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキ
シレート（4.8g、14.4mmol）の溶液を480mgの10%のPd／Cに添加して、一晩水素下で室温
にて撹拌した。濾過して、濃縮して、無色油状物として表題生成物を得た（2.8g、収率97
%）。
Figure 2015157843
実施例115C
terr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、及
びtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシルレート（311mg、1.56mmol）の混合物
を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaBH3CN（129mg、2.1mmol）を添加して、混合物を更に5
時間撹拌した。濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸
エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（70mg、収率24%）。LC-MS（E
SI）m／z：570（M+1）+。
実施例115D
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
2mlのHCl-アセトニトリル中のterr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,
7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラ
ジン-1-カルボキシレート（70mg、0.123mole)の混合物を2時間撹拌した。濃縮して、残渣
を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生産物を得た（30mg、収率52%）。
Figure 2015157843
実施例116
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例116A
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ナトリウム（11 5mg、5mmol）をEtOH（10mL）に添加してナトリウムエトキシドを得た
。(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.96mm
ol）、及び4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド（382mg、2.16mmol）をプロピオン酸エ
チル（10mL）に溶解して、ナトリウムエトキシド溶液を0℃にて混合物に滴下し、次いで
、混合物を30℃に1時間加熱した。反応混合物に、水、及びEtOAcを添加して、有機相を分
離して、水、及び鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、次い
で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH：DCM 1：2
5）によって精製し、表題化合物を得た（400mg、収率44%）。LC-MS（ESI）m／z：461（M+
1）+
実施例116B
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（400mg、0.87mmol）、及びヒドラジン
一水和物(85%、10mL）の混合物をMeOH（20mL）に溶解して、35℃にて2時間撹拌した。混
合物を減圧下で濃縮した。生じる混合物を濾過して、固体を水、及びメタノールで洗浄し
て、白色固体を得て、固体を40℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（100mg、収
率54%）。
Figure 2015157843
実施例117
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例117A
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM無水物（4mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（0.1g、0.26mmol）の撹拌した
混合物に、AcOH（94mg、1.56mmol）を25℃にて0.5時間添加し、次いで、ピロリジン（37m
g、0.52mmol）を25℃にて添加して、一晩撹拌した。NaBH(OAc)3を氷浴にて添加して、5時
間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解して、この
溶液に2Ｎ HCl（10mL）を添加した。水相を分離して、20%のNaOH（20ml）を添加した。混
合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を分離し、表題化合物を得た（30mg、収率26%）。L
C-MS（ESI）m／z：441（M+1）+。
実施例117B
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl／メタノール溶液（20mL）中の9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イル
メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（30mg）の
混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して
、水で洗浄して、50℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を得た（24mg、収率74%）。
Figure 2015157843
実施例118
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例118A
2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミ
ド
ジクロロメタン（240mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4.0g、26.8mmol
）、2-オキソ-2-フェニル酢酸（4.1g、26.8mmol）、及びHBTU（15.2g、40.2mmol）の溶液
にTEA(8mL）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を水に添加
して、1%のHCl水溶液でpH=6〜7に調整し、次いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を蒸発させて、粗生成物を勾配クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エ
ーテル／酢酸エチル6：1から3：1）によって精製し、表題化合物を得た（5.0g、収率66%
）。LC-MS（ESI）m／z：282（M+1）+。
実施例118B
N-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イ
ル)-2-フェニルアセトアミド
DMF（48mL）中の2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フ
ェニルアセトアミド（5g、11.7mmol）の溶液にNaH（0.78g、19.5mmol）を添加した。溶液
を室温にて1.5時間撹拌し、続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン（2.8mL）を添
加した。30℃にて一晩撹拌した後、生じる混合物に水を添加して、0.5NのHCl水溶液でpH=
3〜4に調整した。次いで、酢酸エチルを添加して、濃縮して、濾過して、濾液を酢酸エチ
ルによって洗浄して、合わせた酢酸エチル層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で
乾燥させ、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望
の化合物を得た（4.7g、収率66%）。
Figure 2015157843
実施例118C
エチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（120mL）中のN-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド（4.7g、11.7mmol）
、及びNa2SO4無水物（16.6g、117mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール
中のナトリウムエトキシド（無水エタノール（70mL）中のナトリウム（673mg、29.2mmol
））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を水（
100mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸
エチル（250mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水
物上で乾燥させて、濃縮し、生成物を得た（4.02g、収率80%）。
Figure 2015157843
実施例118D
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸中のエチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェ
ニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート（298mg、2mmol）の混合物を加熱して48
時間還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルによって洗浄し、白色固体として表題化
合物を得た（250mg、収率32%）。
Figure 2015157843
実施例118E
9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
（330mg、1.1mmol）をヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（2mL）に添加して、
混合物をマイクロ波によって110℃にて2.5時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し
、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄して、次いで、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=300：1から50：1）によって精製し、
淡い白色固体を得た（148mg、収率53%）。
Figure 2015157843
実施例118F
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
封管中の9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン(80mg、2.2mm
ol）、BH3（0.7mL、THF中の1mol／L）、ジオキサン（4mL）の混合物を窒素大気下で95℃
にて2時間撹拌した。次いで、混合物をMeOH〜HCl(g)（0.2mL）で処理して、95℃にて20分
間撹拌した。次いで、混合物を冷却して、Et3NでpH=8に調整した。溶媒を真空下で除去し
て、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=20：1
から1：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（18.3mg、収率24%）。
Figure 2015157843
実施例119
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-l,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例119A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-4H-1.2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の化合物(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベ
ンゾフラン-1(3H)-オン（690mg、2.7mmol）、及び4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カ
ルバルデヒド（300mg、2.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナ
トリウムエトキシド[エタノール（10mL）中のナトリウム（250mg、10.8mmol）]の溶液を
滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌し、次いで水（20mL）でクエン
チして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水
、及び鹹水で洗浄して、次いで、蒸発させて、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィ
ーによって精製し、黄色固体を得た（120mg、収率11%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）
+。
実施例119B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（2mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオロフ
ェニル)-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-5-カルボキシレート（120mg）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、溶
液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（
20mg、収率18%）。
Figure 2015157843
実施例120
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例120A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（310mL）中の4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラ
ン-1(3H)-オン（5.0g、19.6mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデ
ヒド（2.8g、25.5mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（1.26g、54.9mmol）を窒素下
で室温にて添加した。混合物を55℃にて2時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下
で蒸発させて、酢酸エチル（150mL×4）で抽出して、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によ
って精製した。固体生成物を得た（2.4g、収率31%）。LC-MS（ESI）m／z：395（M+1）+。
実施例120B
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
温度計、及び磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコには、エチル2-(4-フルオロフェニ
ル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（1.72g、4.4mmol）、メタノール（15mL）、及びNH2NH2（4mL、
85%）を充填した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。反応は、完了をHPLCによってモニタ
ーした。混合物を減圧下で蒸発させて、メタノールを添加してスラリーを作製した。懸濁
液を濾過した。得られた固体を20mLのメタノールで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を得
た（1.4g、収率90%）。
Figure 2015157843
実施例121
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例121A
N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン
ジクロロメタン（15mL）中の4-クロロ-3-ニトロピリジン（2g、12.6mmol）の懸濁液に
メチルアミン（水中の25%の溶液、10mL、63mmol）を、慎重に添加した。反応混合物を40
℃に加熱した。1時間撹拌後、混合物を水（20mL）に注いで、沈殿物を濾過によって収集
して、真空中乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た（1.9g、収率98%）。LC-MS（ES
I）m／z：154（M+1）+。
実施例121B
Ν-4-メチルピリジン-3,4-ジアミン
メタノール（50mL）中のN-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン（2.5g、16.3mmol）、及
びPd／C（10%、500mg）の懸濁液を室温にて一晩水素付加した。次いで、混合物を濾過し
て、濾液を蒸発させ、生成物を得た（1.2g、収率60%）。LC-MS（ESF）m／z：124（M+1）+
。
実施例121C
1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
無水酢酸（25mL）中のN4-メチルピリジン-3,4-ジアミン（2.5g、20.3mmol）の溶液を一
晩還流した。次いで、無水酢酸を減圧下で蒸発させて、1N塩酸を添加した。次いで、混合
物をジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和して、ジ
クロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機層を濃縮し、表題化合物を得た（1.9g、収率6
4%）。
Figure 2015157843
実施例121D
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
乾燥1,4-ジオキサン（7.5mL）中の1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（500mg
、3.40mmol）の溶液に、二酸化セレン（665mg、5.10mmol）を添加した。混合物を130℃に
て5分間マイクロ波によって加熱した。次いで、混合物を濾過して、濃縮して、粗生成物
を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：DCM、10：1から
1：1）によって精製し、表題化合物を得た（400mg、収率28%）。
Figure 2015157843
実施例121E
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデ
ヒド（400mg、2.48mmol）、(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1
（3H)-オン（634mg、2.48mmol）の溶液に、0℃にてエタノール中のナトリウムエタノキシ
ド[エタノール（10mL）中のナトリウム（171mg（7.45mmol））]の溶液を添加した。次い
で、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒
を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水
で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これを
クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=25：1から5：1）によって
精製し、表題化合物を得た（150mg、収率14%）。LC-MS（ESI）m／z：445（M+l）。
実施例121F
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-
c]ピリジン-2-イル]-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150
mg、0.34mmol）、及びヒドラジン一水和物（2mL）の混合物を室温にて4時間撹拌した。次
いで、メタノールを減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（20mL×4）で抽出した。合
わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生
成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／MeOH=25：1から1：1）によ
って精製し、表題化合物を得た（6.7mg、収率5%）。
Figure 2015157843
実施例122
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例122A
5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾ安息香酸
濃H2SO4（90mL）に、5-クロロ-2-メチル安息香酸（13.2g、77.6mmol）を-5〜0℃にて部
分的に添加した。次いで、濃H2SO4（15mL）中の濃HNO3（10.5g、1744mmol）の混合物を約
1.5時間の期間にわたって-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2
時間撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら粉砕された氷に注いで、沈殿物を濾過によっ
て収集した。沈殿物をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、Na2SO4無水物上で乾燥させて
、濃縮して、粗製表題化合物（13.2g）を得て、これを更に精製することなく次の工程に
使用した。
実施例122B
メチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
乾燥メタノール（100mL）中の粗製5-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸（13.2g）の溶
液（3mL）を0℃に冷却し、濃H2SO4を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間
還流した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテ
ルから石油エーテル／EtOAc=50：1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（
6.3g、2工程で収率35%）。
Figure 2015157843
実施例122C
メチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニトロベンゾアート
CCl4（50mL）中のメチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート（6g、26.2mmol）、
NBS（5.1g、28.8mmol）、及びBPO（0.63g、2.6mmol）の混合物を一晩加熱して還流した。
水（200mL）を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM（200mL×3）で抽出した。
合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗製表
題化合物を得て（7g、収率87%）、これを精製することなく次の工程に使用した。
実施例122D
6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
1,4-ジオキサン（50mL）、及び水（50mL）中のメチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニ
トロベンゾアート（7g、22.8mmol）の混合物を4日間加熱して還流した。ジオキサンを減
圧下で除去した。残渣をEtOAc（300mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し
て、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラ
フィ（石油エーテルから石油エーテル／EtOAc=5：1)によって精製し、白色固体として表
題化合物を得た（4g、収率82%）。
実施例122E
4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc（250mL）中の6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（5g、23.5mmol）
、及びPd／C（10%、500mg）の懸濁液を1気圧の水素下で25℃にて12時間撹拌した。混合物
を濾過して、ケーキをEtOAc（100mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として表
題化合物を得た（3.87g、収率90%）。LC-MS（ESI）m／z：184（M+1）+。
実施例122F
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン(80mL）中の4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、5.4
6mmol）、ベンズアルデヒド（0.72g、6.79mmol）、及び硫酸マグネシウム（6g）の混合物
を還流にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。粗
生成物を得て（740mg）、更に精製することなく次の工程に使用した。
実施例122G
エチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（40mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン（720mg、2.66mmol）、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒ
ド（330mg、3mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（650mg、9.6mmol）を添加した。混
合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチ
ル（100mL×4）で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、石油エーテル：酢酸エチル=20：1から1.5：1）によって精製し、固体として表題化合
物を得た（170mg、収率15%）。
実施例122H
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（15mL）中のエチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オ
キソ-2-フェニル-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（429mg、1.05mmol
）の溶液に、ヒドラジン一水和物（2mL）を添加した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。
生じる混合物を10mlの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過して、58mgの固体を得た（
収率14%）。
Figure 2015157843
実施例123
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例123A
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラ
ン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物（100mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（4
g、24.5mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（15.8g、111.5mmol）の撹拌した混合物に
、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4g、22.3mmol）を0℃にて添加し
た。添加後、混合物を還流にて3日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル
（50mL×3）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールで
再結晶し、表題化合物を得た（3.7g、収率55%）。LC-MS（ESI）m／z：314（M+1）+。
実施例123B
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)
-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.6mmol）、及び4-フルオロベ
ンズアルデヒド（218mg、1.76mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中の
ナトリウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（110mg、4.8mmol））の溶液
を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でク
エンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル（100mL
×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥さ
せて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテ
ル／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（100mg、収率13%）。LC-MS（
ESI）m／z：465（M+1）+。
実施例123C
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.5mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（100mg）の混合物を室温にて一晩撹拌した。メ
タノールを減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（35
mg、収率37%）。
Figure 2015157843
実施例124
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例124A
エチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、31.9mmol）、及び4-((ジメチルア
ミノ)メチル)ベンズアルデヒド（0.52g、31.9mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、
エタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール（20mL）中のナトリウム（220mg、95.
8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を
水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢
酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無
水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール=10：1から20：3）によって精製し、表題を得た（520mg
、収率33%）。LC-MS（ESI）m／z：503。
実施例124B
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（10mL）、及びメタノール（50mL）中のエチル2,3-ビス(4-((
ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
-5-カルボキシレート（520mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で
除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た（11mg、収率20%）。
Figure 2015157843
実施例125
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例125A
4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
エタノール（10.3g、223.6mmol）中のテレフタルアルデヒド（10g、74.55mmol）、塩化
アンモニウム（160mg、3.0mmol）の混合物を、トリエトキシメタン（12.15g、82mmol）に
0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（
7.0g、収率50%）LC-MS（ESI）m／z：209（M+1）+。
実施例125B
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
メタノール（200mL）中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（6.8g、32.69mmol）
、及び水中のジメチルアミン33重量%溶液（9.25g、98mmol）の溶液を室温にて一晩撹拌し
た。水素化ホウ素ナトリウム（1.85g、49mmol）を氷で冷却しながら部分的に添加した。
添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水（100mL）でクエンチして、酢酸エ
チル（100ml×3）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して
、粗製表題化合物を得て（7.0g、収率90%）、これを更に精製することなく次の工程に使
用した。LC-MS（ESI）m／z：238（M+1）+。
実施例125C
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
塩化水素（水中の3M 、30mL）中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメ
タンアミン（7.0g、29.5mmol）の混合物を、室温にて5時間撹拌した。次いで、混合物を
酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。水層をpH=10に炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸
エチル（50ml×3）で抽出して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、粗生成物
を得た（3.95g、収率82%）。LC-MS（ESI）m／z：164（M+1）+。
実施例125D
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラ
ン-1(3H)-オン
アセトニトリル（50mL）中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（1.0g、6.
13mmol）、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.024g、6.13mmol）、及
び硫酸マグネシウム無水物（7.356g、61.3mmol）の溶液を2日間還流にて加熱した。溶液
を濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶し、表題化合物を
得た（1.15g、収率60%）。
Figure 2015157843
実施例125E
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（5mL）中の化合物ベンズアルデヒド（75mg、0.705mmol）、及び(E
)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(
3H)-オン（220mg、0.705mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナト
リウムエトキシド（エタノール（3mL）中のナトリウム（65mg、2.82mmol））の溶液を滴
状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエ
ンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。
抽出物を水、及び鹹水で洗浄し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフ
ィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(80mg、収率25%）。LC-MS（ESI）
m／z：447（M+1）+。
実施例125F
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中の化合物エチル2-(4-((ジ
メチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.18mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去した；粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体とし
て表題化合物を得た（22mg、収率30%）。
Figure 2015157843
実施例126
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例126A
tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2-メチルピペラジン（2.0g、0.02mol）、及びトリエチルア
ミン（6mL）の溶液に、（Boc)2O（4.14g、0.019mol）を0℃にて滴状に添加した。混合物
を室温にて1時間撹拌して、次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を塩化メチ
レンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて
、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH：Et3N=75：1：0.2）によって精
製し、白色固体を得た（1.65g、42%）。LC-MS（ESI）m／z：201（M+1）+。
実施例126B
tert-ブチル3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-3-メチルピペラジンカルボキシレート（1.49g、7.45mmol）、及びパラホ
ルムアルデヒド（1.12g、37.2mmol）をモレキュラーシーブの上でMeOH、及び酢酸の混合
物（5：1）に溶解した。NaBCNH3（1.88g、29.8mmol）を25℃にて懸濁液に添加した。その
後、スラリーを80℃まで10時間加熱した。次いで、混合物を冷却して、濾過して、濃縮し
た。残渣をジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液を
Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、白い油を得た（1.2g、90%）。LC-MS（ESI）m／z：215（
M+1）+。
実施例126C
1,2-ジメチルピペラジン
トリフルオロ酢酸（7mL）を塩化メチレン（15mL）中のtert-ブチル-3,4-ジメチルピペ
ラジン-1-カルボキシレート（1.7g、7.94mmol）の溶液に室温にて添加し、続いて1時間攪
拌した。残渣を減圧下での回転蒸発による溶媒の除去によって得て、表題化合物を得た。
Figure 2015157843
実施例126D
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、0.52mmol）、1,2
-ジメチルピペラジン（311mg、1.56mmol）の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでNaBCNH
3（129mg、2.08mmole）を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=3：1から1：1）に
よって精製し、表題化合物を得た（70mg、26%）。
Figure 2015157843
実施例127
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例127A
4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン（15mL）中の2,6-ジメチルピペラジン（2.28g、20mmol）の溶液に、ベン
ジルクロロホルメート（3.0mL）を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次い
で室温にて2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン（4.5m
L）を、続いて(Boc)2O（4.8g、22mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次い
で溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗浄して
、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン=
1：9）によって精製し、油性中間体を得た（4.8g、72%）。LC-MS（ESI）m／z：361（M+23
）+。
実施例127B
tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール（25mL）中の4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカル
ボキシレート（4.8g、0.0144mol）の溶液を480mgの10%のPd／Cに添加して、H2下で室温に
て一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して、濃縮し、無色油状物として表題生成物を得た
（2.8g、97%）。
Figure 2015157843
実施例127C
（2R,6R)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボ
キシレート
塩化メチレン（10mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（200mg、520mmol）、tert
-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（335mg、1.56mmol）の混合物を室
温にて一晩撹拌し、次いで、NaBCNH3（129mg、2.08mmol）を添加して、混合物を更に5時
間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテ
ル／酢酸エチル=3：1から1：1）によって精製し、表題化合物を得た（72mg、24%）。LC-M
S（ESI）m／z：584（M+1）+。
実施例127D
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl-CH3CN（2mL）中の(2R,6R-)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-
3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチル
ピペラジン-1-カルボキシレート（72mg、0.12mmol）の混合物を2時間撹拌した。溶媒の除
去後、残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生成物を得た（33mg、53%）
。
Figure 2015157843
実施例128
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（367mg、1mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（0.
2mL）、続いてピロリジン（213mg、3mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩
撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（318mg、1.5mmol）を0℃にて添加した。添
加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチ
ル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これ
を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（62mg、収率14%）。
Figure 2015157843
実施例129
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン（20mL）、及びMeOH（2mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-
テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル）ベンズアルデヒド（150mg、0.41
mmol）の撹拌した溶液に、酢酸（120mg）、続いてアゼチジン（70mg、1.23mmol）を添加
した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（131mg、0.62mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物をこの温度にて5
時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄
して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=100：1から15：1）によって精製し、黄色固体
として表題化合物を得た(84mg、収率51%）。
Figure 2015157843
実施例130
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル（7mL）中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8
,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22
mmol）、酢酸（60μl）、及びピロリジン（1.05g、15mmol）の混合物を室温にて4時間撹
拌した。この混合物に、NaCNBH3（36mg、0.67mmol）を0℃にて添加した。添加後、混合物
を室温にて4時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、残渣を酢酸エチルで洗浄して
、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（21mg、収率22%）。
Figure 2015157843
実施例131
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例131A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-
オン
アセトニトリル（100mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（680mg、6
.18mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（920.8mg、6.18mmol）、及び硫酸マ
グネシウム無水物（7.41g、61.8mmol）の溶液を2日間加熱して還流した。混合物を濾過し
て、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶し、表題化合物を
得た（1.49g、収率68%）。
Figure 2015157843
実施例131B
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1, 2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）
、及び(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1
（3H)-オン（482mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリ
ウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に
添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチ
して、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、
及び鹹水で洗浄して、次いで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、黄色固体を得た（200mg、収率25%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）
+。
実施例131C
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(4-フルオロフ
ェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（200mg、0.5mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混
合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄して、白色固体を得
て、これを50℃にて真空中で乾燥させて表題化合物を得た（25mg、収率14%）。
Figure 2015157843
実施例132
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
実施例132A
キノリン-6-カルバルデヒド
SeO2（10.89g、99mmol）、及び6-メチルキノリン（12.87g、90mmol）の混合物を150℃
まで加熱して、16時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却して、EtOAc（400ml）を添加
した。濾過後、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、石油エーテル／EtOAc 5：1から2：1）によって精製し、表題化合物を得た（2.87g
、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：158（M+1）+。
実施例132B
(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（100mL）中のキノリン-6-カルバルデヒド（786mg、5.0mmol）、4-アミ
ノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（745mg、5.0mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（6.0
g、50.0mmol）の溶液を還流にて2日間加熱した。溶液を濾過して、真空中で除去した。粗
生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た（1.348g、収率93%）。
Figure 2015157843
実施例132C
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）
、及び(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（576mg、2
mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド（エタ
ノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加した。添加後、混
合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、溶媒を真空中で
除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。水、及び鹹水で洗浄した後
、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄
色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（260mg、収率29%）
。LC-MS（ESI）m／z：441（M+1）+。
実施例132D
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
タラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル3-(4-フルオロフ
ェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-5-カルボキシレート（260mg、0.59mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる
混合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄し、白色固体とし
て表題化合物を得た（61mg、収率25%）。
Figure 2015157843
実施例133
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例133A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.7mmol）、及び4-メチルベンズアルデヒド
（204mg、1.7mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエト
キシド（エタノール（30mL）中のナトリウム（156mg、6.8mmol））の溶液を滴状に添加し
た。添加後、混合物を10℃にて1時間、次いで30℃にて3時間撹拌した。混合物を水（30mL
）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル
（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で
乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール=100：1から10：1）によって精製し、表題化合物を得た（110mg
、収率：15%）。LC-MS（ESI）m／z：443（M+1）+。
実施例133B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（3mL）中のエチル2-(4-((ジメチル
アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カル
ボキシレート（120mg）の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって
精製し、白色固体として表題化合物を得た（14mg、収率11%）。
Figure 2015157843
実施例134
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例134A
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（25mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリ
デンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-クロロベンズアルデ
ヒド（281mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。メタノール溶液中のナトリウムメトキ
シド（無水エタノール（10mL）中のナトリウム（115mg、5mmol））を滴状に添加して、混
合物を25℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を水（5mL）でクエンチして、次いで、減圧
下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（100mL×3）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール=30：1）によって精製
し、黄色固体として表題化合物を得た（260mg、収率28%）。LC-MS（ESI）m／z：463（M+1
）+。
実施例134B
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（20mL）中のエチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（260mg、0.56m
mol）、及びヒドラジン一水和物（3mL）の混合物を30℃にて4時間撹拌した。混合物を濃
縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、ギ酸塩の白色固体として表題
化合物を得た（34mg、収率14%）。
Figure 2015157843
実施例135
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例135A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1
,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（30mL）中の4-メトキシベンズアルデヒド（231mg、1.7mmol）、及
び(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オ
ン（500mg、1.7mmol）の溶液に、ナトリウムメタノラート（120mg、5.2mmol）を添加して
、混合物を25℃にて4時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水（10mL）に添加して、減
圧下で蒸発させ、EtOAc（100mL×4）で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物を得て（2
50mg）、更に精製することなく次の工程の反応のために使用した。LC-MS（ESI）m／z：45
9（M+1）+。
実施例135B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（5mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキ
シフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（70mg、0.15
mmol）、及びヒドラジン一水和物（1mL）の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合
物を1mlの容積まで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮し、白色固体とし
て表題化合物を得た（26.5mg）。
Figure 2015157843
実施例136
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de)フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン（50mL）中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol)、ジエチルアミン（
47mg、0.65mmol）、及び酢酸（39mg、0.65mmol）の混合物を室温にて60分間撹拌した。混
合物を0℃に冷却することにより、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（69.3mg
、0.33mmol）を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを減
圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール=50：1）によって精製し、表題化合物を得た（34mg、収率36%）。
Figure 2015157843
実施例137
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM（15mL）中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド（260mg、0.68mmol）の撹拌した
溶液に、酢酸（0.2mL）、続いてジエチルアミン（148mg、2.03mmol）を添加した。添加後
、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（212mg、1.01mmol
）を0℃にて混合物に添加した。混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチル／メタノール（10/1）で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して
、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固体として
表題化合物を得た（27.3mg、収率9%）。
Figure 2015157843
実施例138
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例138A
(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オ
ン
アセトニトリル無水物（100mL）中の4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド（3
.7g、19.4mmol）、及び硫酸マグネシウム無水物（11.6g、96.8mmol）の撹拌した混合物に
、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（2.89g、19.4mmol）を0℃にて添加した。添加
後、混合物を3日間逆流して撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル（50mL×3
）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールから再結晶さ
せて、表題化合物を得た（2.1g、収率：32%）。LC-MS（ESI）m／z：323（M+1）+。
実施例138B
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の（E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（500mg、1.55mmol）、及び4-クロロベンズアルデヒ
ド（218mg、1.55mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエ
トキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（107mg、4.66mmol））の溶液を滴状に添加
した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、
溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出
した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し
て、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチ
ル=1：1））によって精製し、表題化合物の粗製物を得た（268mg、収率35%）。LC-MS（ES
I）m／z：491（M+1）+。
実施例138C
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.5mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル3-(4-クロロフ
ェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（268mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧
下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た（93mg、収率37%）
。
Figure 2015157843
実施例139
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例139A
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフ
ラン-1(3H)-オン
アセトニトリル（100mL）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（659mg、6
.0mmol）4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.0g、6.0mmol）、及び硫
酸マグネシウム無水物（7.2g、60.0mmol）の溶液を2日間加熱して還流した。溶液を濾過
して、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化
合物を得た（1.068g、収率68%）。
Figure 2015157843
実施例139B
エチル7-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3
,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中のベンズアルデヒド（212mg、2mmol）、及び(E)-6-フル
オロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-
オン（518mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエ
トキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状に添加し
た。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエンチして、
溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有
機層を水、及び鹹水によって洗浄して、次いで、乾燥まで蒸発させて、粗生成物をクロマ
トグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題
化合物を得た（250mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／z：394（M+1）+。
実施例139C
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル7-フルオロ-2-(1
-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
-5-カルボキシレート（250mg、0.636mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混
合物のろうを濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）洗浄して、白色固体を得て
、これを50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（34.6mg、収率15%）。
Figure 2015157843
実施例140
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例140A
エチル7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（10mL）中の4-フルオロベンズアルデヒド（248mg、2mmol）、及び
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラ
ン-1(3H)-オン（518mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナト
リウムエトキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（184mg、8mmol））の溶液を滴状
に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水（20mL）でクエン
チして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合
わせた有機層を水、及び鹹水で洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させ
、表題化合物を得た（200mg、収率：24%）。LC-MS（ESI）m／z：412（M+1）+。
実施例140B
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（5mL）中のエチル7-フルオロ-3-(4
-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-5-カルボキシレート（200mg、0.486mmol）の混合物を室温にて4時間撹拌し
た。生じる混合物を濾過して、水（20mL）、及びメタノール（5mL）によって洗浄して、
白色固体を得て、これを次いで50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（25.4mg、
収率14%）。
Figure 2015157843
実施例141
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例141A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-エチルベンズアルデヒド（
268mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシ
ド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加した。添
加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真
空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合
わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生
成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1
）によって精製し、粗製な表題化合物を得た（290mg、収率32%）。LC-MS（ESI）m／z：45
7（M+1）+。
実施例141B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-5-カルボキシレート（290mg）の混合物を30℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧
下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（112mg、収率42%）。
Figure 2015157843
実施例142
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例142A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（588mg、2mmol）、及び4-イソプロピルベンズアルデ
ヒド（296mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエ
トキシド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加し
た。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶
媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出し
た。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して
、粗生成物を得て、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル
／酢酸エチル=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（210mg、収率22%）。LC-MS（ES
I）m／z：471（M+1）+。
実施例142B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（1mL）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-5-カルボキシレート（210mg）の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノール
を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合
物を得た（72mg、収率37%）。
Figure 2015157843
実施例143
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例143A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル
)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物（25mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリ
デンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（541mg、1.84mmol）、及び4-(トリフルオロメ
チル)ベンズアルデヒド（320mg、1.84mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノ
ール溶液中のナトリウムエトキシド（無水エタノール（10mL）中のナトリウム（127mg、5
.51mmol））を滴状に添加して、混合物を25℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を水（5m
L）でクエンチして、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（100mL×3）
で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成
物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロ
メタン／メタノール=30：1）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（150mg
、収率16%）。LC-MS（ESI）m／z：497（M+1）+。
実施例143B
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-
(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
（150mg、0.30mmol）、及びヒドラジン一水和物（0.5mL）の混合物を30℃にて一晩撹拌し
た。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、白色固体として表題化合物を得た（60mg、収率34.5%）。
Figure 2015157843
実施例144
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例144A
エチル2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（15mL）中の(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（644mg、2mmol）、及び4-メチルベンズアルデヒド（
240mg、2mmol）の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシ
ド（エタノール（5mL）中のナトリウム（138mg、6mmol））の溶液を滴状に添加した。添
加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真
空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合
わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生
成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
=1：1）によって精製し、表題化合物を得た（320mg、収率34%）。LC-MS（ESI）m／z：471
（M+1）+。
実施例144B
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物（2mL、85%）、及びメタノール（10mL）中のエチル2-(4-((ジエチ
ルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カ
ルボキシレート（320mg）の混合物を一晩30℃にて撹拌した。メタノールを減圧下で除去
した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1：1）
によって精製し、表題化合物を得た(85mg、収率29%）。
Figure 2015157843
実施例145
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例145A
tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル（400mL）中の2-ピロリドン（10.82g、127mmol）の溶液に、DMAP（1.53
g、12.6mmol）、続いてアセトニトリル（20mL）中のジ-tert-ブチルジカルボナート（33.
6g、77.1mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。生じる混合物
を真空中で濃縮して、生じる油をジエチルエーテルに吸収させた。混合物を1N HCl、及び
鹹水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中でを濃縮し、
黄色の油として表題化合物を得て（15g、64%）、これを次の工程に直接使用した。
実施例145B
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート
徹底的に乾燥させた3首の丸底フラスコには、還流冷却器、滴下漏斗、及びアルゴン入
口を備えた。次いで、マグネシウム粉末（7.5g、311mmol、ヨウ素によって活性化した）
、及び乾燥THF（300mL）をこの装置においた。乾燥THF（200mL）中の1,4-ジブロモベンゼ
ン（73.5g、311mmol）の溶液を、混合物が還流にて維持されるような速度で、ゆっくりと
添加した。添加が完了したときに、混合物を更に2時間還流した。室温に冷却後、溶液をT
HF（320mL）中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート（48g、260mmol）
の溶液に-78℃にて添加して、混合物を-78℃にて2時間撹拌した。溶液を外界温度に暖め
て、更に10時間撹拌後、水でクエンチングした。塩酸（1N、100mL）を添加して、混合物
を外界温度にて10分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと鹹水との間で分
けた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得て、これをカ
ラムクロマトグラフィー（EtOAc：DCM：ヘキサン=1：1：15）によって精製し、白色固体
として表題化合物を得た（53g、収率60%）。LC-MS（ESI）m／z：342（M+1）+。
実施例145C
5-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート（3.42g、10mmol）をT
FA（10mL）に6時間撹拌した。次いで、50%のNaOH溶液を混合物に添加してpH=13-14にし、
白色沈殿を濾過して、水で洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（1.8g
、収率80%）。LC-MS（ESI）m／z：224（M+1）+。
実施例145D
2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン
NaBH4（1.52g、40mmol）を-41℃にてH2O／MeOH（30mL、v/v1：4）中の5-(4-ブロモフェ
ニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール（4.48g、20mmol）の溶液に添加した。4時間撹拌した後
、溶液を室温に温めた。一旦TLCによって反応が完了したと見なしたら、未反応のNaBH4を
2N HClの添加によってクエンチした。次いで、溶液を水、及びエーテルで希釈して、2層
を分離した。水層を更なるエーテル部分で洗浄して、4M NaOH（pH12〜13）で塩基性にし
て、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、次いで、Na2SO4上で
乾燥させた。溶媒の蒸発により、黄色の油として表題粗生成物を得て（3.8g、収率84%）
、これを次の工程に直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：226（M+1）+。
実施例145E
2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン
封管中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン（0.5g、2.2mmol）、ギ酸（0.11ml、2.42mmo
l）、ホルムアルデヒド（0.2mL、2.42mmol、水中の37%）、水（4mL）の混合物を5分間マ
イクロ波下で150℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出し
て、合わせた有機層を飽和NaHCO3（5mL）、及び鹹水（5mL）で連続して洗浄して、Na2SO4
上で乾燥させて、真空中で濃縮して、粗生成物を得て（0.48g、91%）、これを次の工程に
直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：240（M+1）+。
実施例145F
4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド
乾燥THF（10mL）中の2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン（0.45g、2mmol）の溶
液に、n-BuLi（0.88mL、2.2mmol、ヘキサン中の2.5mol／L）を-78℃にて滴状に添加し、
添加完了後、混合物を1時間撹拌し、次いで乾燥DMF（0.18ml、2.4mmol）を反応系に添加
して、攪拌を更に1時間続けた。次いで、反応混合物をEtOAcと1N HClとの間で分けて、水
溶液をEtOAc（3×15 mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾
燥させて、真空中で濃縮し、黄色の油として粗生成物を得た（0.28g、収率74%）。生成物
を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS（ESI）m／z：189（M+1）+。
実施例145G
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-
オン
CH3CN（60mL）中の4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド（1.89g、10mmol
）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1.49g、10mmol）、及びMgSO4（12g、100mmo
l）の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過後、CH3CNを減圧下で部分的に除去して、
白色沈殿が現れ、直接ろ過によって表題化合物を白色固体として得た（1.3g、収率41%）
。LC-MS（ESI）m／z：440（M+1）+。
実施例145H
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-4-オキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-
オン（0.32g、1mmol）、4-フルオロベンゼンアルデヒド（0.248g、2mmol）の混合物を乾
燥プロピオン酸エチル（5mL）に溶解して、EtOH（5mL）中のEtONa（0.136g、2mmol）をこ
の溶液に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が消滅するまで混合物を室
温にて撹拌した。反応を0.5mLの水でクエンチして、生じる混合物を真空中で濃縮して、
残渣をカラムクロマトグラフィー（MeOH：DCM=1：20）によって精製し、明るい黄色固体
として表題化合物を得た（200mg、収率42%）。LC-MS（ESI）m／z：472（M+1）+。
実施例145I
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
MeOH（20ml）中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（200mg、0.42m
mol）の撹拌した溶液に、N2H4・H2O（2mL）を添加し、混合物を4時間撹拌して、次いで、
真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（MeOH：DCM=1：20）によって精製し、白色固体
として表題化合物を得た（45mg、収率24%）。
Figure 2015157843
実施例146
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例146A
ベンジル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン（18mL）、及び水（12mL）中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン（2.26g、1
0mmol）の溶液を、炭酸カリウム（5.52g、40mol）、及びベンジルクロロホルマート（1.8
8g、11mmol）に外界温度にて添加して、一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと鹹
水との間で分けた。有機相を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、EtOAc：ヘキサン=1：10）によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た
（2.95g、82%）。LC-MS（ESI）m／z：360（M+1）+。
実施例146B
ベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに、Pd（PPh3）2Cl2（70mg、0.1mmol）、及びギ酸ナトリウム（510
mg、7.5mmol）をおいて、一酸化炭素でパージした。DMF（7mL）、及びベンジル2-(4-ブロ
モフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（1.8g、5mmol）を、注射器を介して添加し
た。混合物を一酸化炭素大気下で100℃にて8時間勢いよく撹拌した。次いで、反応混合物
を室温に冷却して、エーテル（100mL）と水（15mL）との間で分けた。有機相を水（3×15
mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン=1：10）によって精製し、無色油状物として表題
化合物を得た（0.31g、収率20%）。
Figure 2015157843
実施例146C
(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)
フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
CH3CN（20mL）中のベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（
0.62g、2mmol）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（0.298g、2mmol）、Mg2SO4（2.
4g、20mmol）の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過の後、濾液を真空中で濃縮して
、残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc：DCM：ヘキサン=1：1：6）によって精製し、
白色固体として表題化合物を得た（0.35g、収率30%）。LC-MS（ESI）m／z：440（M+1）+
。
実施例146D
エチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-3-(4-フル
オロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
乾燥プロピオン酸エチル（5mL）中の(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソ
ベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（0.5g、1
.14mmol）、及び4-フルオロベンズアルデヒド（0.284g、2.28mmol）の溶液をEtOH（6mL）
中のEtONa（0.155g、2.28mmol）に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が
消滅するまで、混合物を室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を0.5mLの水でクエンチ
して、生じる混合物を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製
し、黄色固体として表題化合物を得た（130mg、収率20%）。LC-MS（ESI）m／z：592（M+1
）+。
実施例146E
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MeOH（20mL）中のエチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェ
ニル)-3 -(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシ
レート（130mg、0.22mmol）の撹拌した溶液に、N2H4・H2O（2mL）を添加し、反応を4時間
続けて、次いで、混合物を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキ
サン=1：2）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（100mg、収率81%）。
Figure 2015157843
実施例146F
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4
,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート（60mg、0.107mmo
l）を蒸留メタノール（15mL）に溶解し、反応混合物を、炭素上のパラジウムの触媒の量
（11mg、0.01mmol）の存在下において、水素の大気下で室温にて2時間撹拌した。反応が
完了した後、触媒を、セライトのパッドを通す濾過によって除去して、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を分取TLCによって精製し（MeOH：DCM=1：10）、白い泡として表題化合物を
得た（5mg、収率11%）。
Figure 2015157843
実施例147
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例147A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF（10mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル
)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（150mg、0.38mmol）、
及び炭酸セシウム（268mg、0.76mmol）の溶液に、N2下で0℃にてヨードメタン（0.2mL、2
.28mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて4時間、次いで室温にて一晩撹拌した。生じ
る溶液を50mlの水に添加して、次いで、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。抽出物を濃
縮して、黄色固体として粗生成物を得て（145mg、収率90%）、これを更に精製することな
く次の工程に使用した。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
実施例147B
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)-4-オ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（70mg、0.18mmol）をヒドラジ
ン一水和物（5mL）に添加して、混合物を67℃にて10時間撹拌した。生じる混合物を濃縮
して、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（9mg、収率14%）。
Figure 2015157843
実施例148
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例148A
1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
アセトニトリル（5mL）中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（240mg、2.4mmol）、
及び炭酸カリウム（662mg、4.8mmol）の溶液に、（ブロモメチル)ベンゼン（493mg、2.88
mmol）を0℃にて滴状に添加した。混合物を40℃にて4時間撹拌した。次いで、混合物を濾
過して、蒸発して濾液からアセトニトリルを除去し、EtOAcを添加して残渣を抽出して、
鹹水、及び水で抽出物を洗浄した。有機層をNa2SO4無水物で乾燥させて、濃縮し、シリカ
ゲルカラムで色層分析して（EtOAc：ヘキサン=1：9）、表題化合物を得た（430mg、収率9
5%）。LC-MS（ESI）m／z：187（M+1）+。
実施例148B
(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H
)-オン
アセトニトリル中の1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（430mg、1.48mmol
）、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（221mg、1.48mmol）、及び硫酸マグネシウム
（4.3g）の混合物を加熱して48時間還流した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去す
るために蒸発させた。粗製物をイソプロパノールから再結晶して表題化合物を得た（470m
g、65%）。LC-MS（ESI）m／z：318（M+1）+。
実施例148C
エチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（5mL）中の(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレ
ンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（470mg、1.48mmol）の溶液をEtONa／EtOH（5mL
のエタノール中の136mgのナトリウム）に添加して、N2下で室温にて30分間撹拌した。次
いで、混合物を水と酢酸エチルとの間で分けた。有機層を分離して、水、及び鹹水で洗浄
して、Na2SO4無水物で乾燥させて、シリカゲルカラムで色層分析し（EtOAc：ヘキサン=1
：9から1：1）、表題化合物を得た（280mg、収率40%）。LC-MS（ESI）m／z：470（M+1）+
。
実施例148D
8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中のエチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロ
フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（280mg、0.59m
mol）、及びヒドラジン一水和物（2mL、85%）の混合物を40℃にて2時間撹拌して、次いで
、原体積の半分に蒸発させた。混合物を濾過して、酢酸エチルで固体を洗浄し、表題化合
物を得た（200mg、収率96%）。LC-MS（ESI）m／z：437（M+1）+。
実施例148E
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中の8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニ
ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン（200mg、0.46mmol）、及
び水酸化パラジウム（200mg）の混合物を水素でパージして、60℃にて18時間撹拌した。
次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去するために蒸発させて、酢酸エチルで固体を洗浄
し、表題化合物を得た（150mg、収率94%）。
Figure 2015157843
実施例149
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例149A
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル
-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（50mL）中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾ
フラン-1(3H)-オン（1.25g、4.9mmol）、Na2SO3無水物（1.24g、9.82mmol）、Na2SO4無水
物（2g、14.7mmol）、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（900mg、
8.1mmol）の溶液に、EtONa[25mLエタノール中の（316mg、13.8mmol、ナトリウム）]を40
℃にて添加して、次いで、混合物を40℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸
発させて、酢酸エチル（100mL×4）で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=200：1から50：1）によっ
て精製し、緑色固体として表題化合物を得た（190mg、収率10%）。LC-MS（ESI）m／z：39
5（M+1）+。
実施例149B
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2
H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（1mL）中のエチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル
)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（186mg、0.
47mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、混合物を25℃にて15時間
撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た（40mg、収率24%）。
Figure 2015157843
実施例150
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例150A
エチル3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20mL）中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレン
アミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン（590mg、2.4mmol）、及び4-フルオロベンズアルデ
ヒド（300mg、2.4mmol）の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール
（10mL）中のナトリウム（220mg、9.6mmol）]の溶液を添加した。添加後、混合物を室温
にて一晩撹拌した。混合物を水（10mL）でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣
を水に溶解して、次いで、酢酸エチル（100mL×4）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で
洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（100mg、収率10%）。LC
-MS（ESI）m／z：410（M+1）+。
実施例150B
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物（0.2mL）、及びメタノール（2mL）中のエチル3-(4-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（60mg）の混合物を室温にて1時間撹拌した。次い
で、溶媒を減圧下で除去した。残渣を調製-TLCによって精製し(メタノール：ジクロロメ
タン=1：20）、表題化合物を得た（50mg、収率80%）。
Figure 2015157843
実施例151
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例151A
(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
トルエン（35mL）中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン（1g、6.7mmol）、及び1-
(4-フルオロフェニル)エタノン（1.4g、10.1mmol）の溶液に、N2下で室温にて硫酸マグネ
シウム無水物(8.8g、73.7mmol）、及び酢酸（0.2mL）を添加した。次いで、反応混合物を
120℃にて36時間撹拌した。反応混合物を90℃に冷却して、濾過した。フィルターケーキ
をアセトニトリルで洗浄した後、濾液を合わせて、乾燥まで蒸発させて、黄色固体を得て
、これを石油エーテルによって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た（1.58g、収率8
8%）。
Figure 2015157843
実施例151B
エチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（20ml）中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（580mg
、5.2mmol）、及び(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-
1(3H)-オン（1g、3.7mmol）の溶液に、EtONa[8mLエタノール中のナトリウム（340mg、14.
8mmol）]を0℃にて迅速に添加し、次いで混合物を30℃にて3時間撹拌した。生じる混合物
を酢酸エチル（150mL）に添加して、水（25mL×3）で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥ま
で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：メタノール=200：1から50：1）によって精製して、赤色固体として表題化合物
を得た（120mg、収率8%）。LC-MS（ESI）m／z：408（M+1）+。
実施例151C
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール（4mL）中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミ
ダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート（120mg
、0.30mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（0.7mL）を室温にて添加して、混合物を30
℃下で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体の粗製を得て、これを14mLの酢酸エチル
、及びメタノール（13：1）の混合物によって洗浄し、緑色固体として表題化合物を得た
（40mg、収率36%）。
Figure 2015157843
実施例152
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オンのラ
セミ体；並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オンのラセミ体
実施例152A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル（150mL）中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンア
ミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（4.2g、13.5mmol）、及び化合物1-メチ
ル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（3.0g、27mmol）の溶液に、NaOEt[70mLエ
タノール中のナトリウム(870mg、37.8mmol）]を40℃にて迅速に添加し、次いで、混合物
を48℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（250mL×3）
で抽出した。抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=50：1から10：1）によって精製し、表題化合
物を得た（560mg、収率9%）（シス、及びトランス異性体の混合物）。LC-MS（ESI）m／z
：452（M+1）+。
実施例152B
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラ
セミ体；並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ9-(1-メチ
ル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
)-オンのラセミ体
メタノール（2mL）中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3
-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5
-カルボキシレート（560mg、1.24mmol、シス、及びトランス異性体の混合物）の溶液にヒ
ドラジン一水和物（0.5mL）を添加して、混合物を25℃下で10時間撹拌した。混合物を真
空中で濃縮して、残渣を分取TLC、次いで分取HPLCによって精製し、白色固体として2つの
ジアステレオマーの対を得た((8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フル
オロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フル
オロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体：20mg、収率4%）。
Figure 2015157843
 (8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-
トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセ
ミ体：140mg、収率27%）。
Figure 2015157843
実施例153
(8S,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3
(7H)-オンのラセミ体
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3
(7H)-オンのラセミ体（600mg、1.67mmol）を30%のNaOH（32mL）に室温にて添加して、混
合物を85℃にて3時間撹拌した。次いで、溶液を5℃に冷却して、濾過して、555mgの白色
固体を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（40mg、
7%収率）。
Figure 2015157843
キラルな分割での実施例
実施例154
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3
(7H)-オンのエナンチオマー
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマト
グラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール（30%）
、及びCO2（70%）で行った。
実施例155
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フル
オロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒド
ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのエナンチオマー
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は
、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤として
メタノール（20%）、及びCO2(80%）で行った。
実施例156
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フルオロ-8-
(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[
4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流
体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノ
ール（30%）、及びCO2(70%）で行った。
実施例157
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェ
ニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
フタラジン3(7H)-オン
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-
2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラルな分割は、超流体
クロマトグラフィー（SFC）を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノー
ル（30%）、及びCO2（70%）で行った。
実施例158
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-
イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
ラジン-3(7H)-オン
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノールに溶解して、キラルな分割は、超
流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、OJ-Hキラルカラム、並びに溶出剤としてメ
タノール（40%）、及びCO2（60%）で行った。
実施例159
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
び(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノール
に溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー（SFC）を使用して、AS-Hキラル
カラム、並びに溶出剤としてメタノール（20%）、及びCO2(80%）で行った。
（生物学的研究）
ヒトPARP1酵素に対する試験化合物の阻害効果は、製造業者の推奨プロトコルに従って
、Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen CAT#4676-096-K)
を使用して評価した。
アッセイを行う直前に、以下の試薬を調製した：A）20×PARPアッセイ緩衝液は、dH2O
で1×に希釈した;B）NAD、及びビオチン化されたNADの混合物を含む10×PARPカクテルは
、10×活性化されたDNA、及び1×PARPアッセイ緩衝液の添加によって希釈した。PARPカク
テル、及び活性化されたDNAは、両方とも希釈後に1×である；C）全ての試験化合物は、
まず最初にDMSOに溶解して、その後に、1×PARPアッセイ緩衝液で段階希釈した；D）組換
えヒトPARP1酵素は、1×PARPアッセイ緩衝液で希釈して、0.5単位/15μlを生成した；E）
10×Strep-Diluentは、1×PBS／0.1%のTriton X-100で1×に希釈した；F）使用直前に、1
×Strep-DiluentでStrep-HRPを500倍希釈した。
PARP活性についての化学発光アッセイは、ヒストンでプレコートした白い96ウェルプレ
ートで行った。簡潔には、条片ウェルをラッパーから取り出して、50μl/ウェルの1×PAR
P緩衝液を添加して、ヒストンを再水和して、室温にて30分間インキュベーションさせた
。ウェルからの1×PARP緩衝液の除去は、ペーパータオル上に条片ウェルを軽くたたくこ
とによって達成した。試験化合物の段階希釈は、10μl/ウェル容積で二つのウェルに添加
した。試験化合物の最終的なアッセイ濃度は、典型的には1〜0.0001μMの間であった。そ
の後、組換えヒトPARP1酵素を0.5単位のPARP酵素/ウェルに、15μl/ウェル容積で添加し
た。酵素、及び阻害剤を合わせた容積は、25μlであった。酵素／阻害剤混合物を室温に
て、10分間インキュベートする。反応を開始するために、25μl/ウェルの1×PARPカクテ
ルを全てのウェルに添加した。対照は、1×アッセイ緩衝液単独（PARPなし）であるバッ
クグランドウェル、及び最大、又は100%のPARP活性値を決定するための阻害剤なしのウェ
ルを含んだ。全ての場合において、最終的な反応容積は、50μlであった。
反応を室温にて、1時間進行させた。次いで、プレートを、ELx5O自動条片洗浄器（BIO-
TEK）を使用して、200μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、
全てのウェルを50μl/ウェルStrep-HRPと60分間インキュベートして、1×Strep-Diluent
で1：500に希釈した。プレートを、ELx50自動化条片洗浄器（BIO-TEK）を使用して、200
μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、ペーパータオル上にプ
レートをタップすることによってウェルを乾燥させる。同容積のPeroxyGlow（商標）A、
及びBを混合して、ウェルにつき100μlを添加する。光出力を、化学発光を測定するため
に準備したプレートリーダー（EnVision、Perkin Elmerによる）で直ちに決定した。
次いで、それぞれの化合物についての%酵素活性を、以下の方程式を使用して算出する
：
Figure 2015157843
それぞれの試験化合物のIC50値（酵素活性の50%が阻害される濃度）は、GraphPad Pris
m5ソフトウェアを使用して算出した。
試験した全ての化合物は、酵素PARP阻害活性を有したか、又は有すると予想された。試
験した化合物のうち、100以上の化合物は、50nM未満の酵素アッセイにおけるPARP阻害活
性を有し、これらの化合物のうちのおよそ60が5nM未満の阻害活性を有する。
化学増感アッセイにより、PARP阻害剤がPF50（GI50における増強因子）として表される
細胞毒物の腫瘍細胞-死滅効果を増強する程度を決定する]。8000 LoVo細胞を、平底96ウ
ェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに、50μlの容積で播種して、10%（v/
v）のFBS（培地）を含むF12Kにおいて37℃にて一晩インキュベートした。細胞には、50μ
l培地単独、2μM PARP阻害剤を含む培地、テモゾロマイド（0〜2000μM）濃度増大を含む
培地、並びに2μM PARP阻害剤含み、及びテモゾロマイド（0〜2000μM）の濃度を増大し
た培地を添加した。テモゾロマイドについての終濃度範囲は、該当する場合、0〜1000μM
であり、PARP阻害剤の最終濃度は、該当する場合、1μMであった。DMSOの終濃度は、それ
ぞれのウェルにおいて1%であった。細胞は、細胞生存をCellTiter Glo染色（Promega、Ma
dison、WI、USA）によって決定する前に、5日間増殖させた。時間0値の減算の後に決定さ
れる細胞増殖は、1%のDMSOで培地を含んだ対照ウェルの割合として表した。GI50（50%ま
で増殖を阻害した薬物の濃度）値は、コンピュータ生成した曲線（GraphPadソフトウェア
、Inc.SanDiego Ca）から算出した。増強因子[PF50（GI50における増強因子）]は、テモ
ゾロマイド単独のGI5O／テモゾロマイド+ PARP阻害剤のGI50として算出した。参照：Thom
as H,D.らの文献（2007）。臨床試験のための新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害
剤の前臨床の選択（Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase i
nhibitor for clinical trial）。Molecular Cancer Therapy 6, 945-956。
試験した大部分の化合物は、2×超のPF50を有した。
（異種移植研究）
（抗腫瘍性のインビボ動物有効性研究）
雌の胸腺欠損nu／nuマウス(8〜10週齢）を、全てのインビボ異種移植研究のために使用
した。マウスは、実験操作の前に少なくとも1週間隔離した。指数関数的に増殖する細胞
、又はインビボ継代腫瘍断片を、ヌードマウスの右歯面に皮下移植した。腫瘍マウスは、
腫瘍サイズに従ってそれぞれの研究において6〜8マウス／群にランダムにした（平均腫瘍
サイズ〜150 mm3）。マウスを生存について毎日観察して、腫瘍を、二次元カリパスによ
って毎週2回測定して、長楕円のために式（V=0.5ax b2）（式中、a、及びbは、それぞれ
腫瘍の長い、及び短い直径であり、単位密度を推定する（1mm3=1mg））を使用して腫瘍質
量に変換した。
（単剤活性）：PARP阻害剤を、単剤活性についてCapan-1、及びMX-1異種移植において
評価した。化合物は、1日1回、28日間、媒体10% DMAc／6% 溶質／84% PBS中に、経口的に
投薬し（p.o.）、同じ媒体を対照として使用した。マウスは、投薬の最終日の後、更に10
日間連続してモニターした。
（併用研究）：媒体10% DMAc／6% 溶質／84% PBS中の本明細書に記述したPARP阻害性化
合物は、SW620異種移植モデルにおいて、経口的に、1日1回、5日間、テモゾロマイド（17
mg/kg、又は34mg/kg、経口、qdx5、化合物のそれぞれの用量の30分後）を、又はMX-1異種
移植モデルにおいて、経口的に、1日1回、8日間、6mg/kgのシスプラチン（3日目に一回ip
により、PARP阻害剤の最初の用量の30分後）を、いずれかで投与した。マウスを観察して
、PARP阻害性化合物の最後の投薬の後、個々の腫瘍を更に30日間測定した。
実施例の節に記述した少数の強力なPARP阻害性化合物に対するインビボ動物研究では、
28日間経口投与したときに、これら自体によりMX-1、及びCapan-1の両方の腫瘍成長を減
少させる単剤活性が示された。いくつかの化合物は、DNA傷害物質テモゾロマイドと組み
合わせたときに、SW620モデルにおける腫瘍進行を有意に遅らせた。MX-1乳房異種移植モ
デルにおいて、これらの化合物は、白金薬物シスプラチンを増強し、定着腫瘍の退行を生
じたが、相当する用量のシスプラチン、又はPARP阻害剤単独では、わずかから中程度の腫
瘍阻害のみを示した。
（BRCA2欠損V-C8、又はBRCA2コンプリメントV-C8 + B2細胞）
BRCA2欠損V-C8、又はBRCA2コンプリメントV-C8 + B2細胞は、40匹のCD-1ヌードマウス
の腿の筋肉内に移植した。腫瘍が測定可能なサイズ（11mm近くの脚直径）であるときに、
治療を開始する。動物には、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物（生理食塩水中
の25、又は50mg/kgの2つの用量）、又は生理食塩水（10mg/ml）のいずれかを受け、1〜5
日目に腹腔内投与して、治療の間；及び必要なら最後の治療後に、毎日モニターする（腫
瘍測定、体重、及び臨床所見を記録する）。
（ES細胞由来腫瘍）
ES細胞由来腫瘍（奇形腫）は、6〜8週胸腺欠損BALB／c-nude（nu／nu）マウスへの2×1
06 ES細胞の皮下注射によって生じさせる。40匹のマウスには、BRCA2欠損したES細胞、又
は同質遺伝子野生型細胞を注射する。細胞注射の2日後、式（I）、（IA）、又は（II）の
化合物での処理を開始する。3日間連続して、式（I）、（IA）、若しくは（IT）の化合物
、又は媒体の2回の腹腔内の用量を6時間間隔で、1動物につき15mg/kgの投薬量にて、それ
ぞれ投与する。この処理を5日間止めて、次いで更に3日間連続して再び開始する。腫瘍の
成長は、0.2cm3の最小容積からモニターする。
本明細書に開示したインビトロでのアッセイは、その他の公知のインビトロでのアッセ
イと共に（Farmerらの文献、Nature 2005；434：913-7：BRCA2欠損した株化細胞V-C8は、
BRCA2野生型対照と比較してPARP-I阻害剤であるAG14361（Ki=5nm）、及び適度に強力なPA
RP-I阻害剤であるNU1025（Ki=5OnM）に対する感受性を示すというクローン原性生存アッ
セイ知見；& Mcabeらの文献、Cancer Biology & Therapy 2005；4：9, 934-36；FCS（20%
v/v）、グルタミン、及び抗生物質を補ったDMEMにおいて維持したCAPAN-I細胞を使用する
クローン原性生存アッセイでは、KU0058684を使用するPARP阻害に感受性を示す）、静的
試験状態においてPARP-阻害剤の活性を示す。加えて、動物モデルを、インビトロ試験と
インビボの有効性パラメーターとの関係を解析するために使用した。例えば、Farmerらの
文献は、PARP-I阻害剤であるKU0058684を使用してBRCA2欠損した腫瘍の成長を遮断する際
のインビボの有効性を示した。Nature 2005；434：913-7。これは、PARP-I阻害がBRCA1/2
突然変異担体のための生存可能な癌治療法であることを示す。更に、PARP-1阻害剤である
KU0059436が、現在、進行性固形腫瘍をもつ患者に対して第1相臨床試験中である。この情
報を考慮すると、インビトロでの阻害作用を有する式（I）、（IA）、又は（II）の化合
物は、類似のインビボの（マウス、及びヒト）有効性を示す可能性が高いことを示される
。
（式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の安全性、及び有効性の第2相臨床試験）
この第2相試験の目的は、式（I）、（IA）、又は(II)の化合物の副作用、及び最高用量
を研究すること、並びに局所的な進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌患者
を治療する際にどれほど十分に機能するかを決定することである。
（目的）：
（一次）：
A.BRCA1、又は2突然変異を発現することを示した局所的な進行性、若しくは転移性の
乳癌、又は進行卵巣癌をもつ患者における式（I）、（IA）、又は（II）の化合物に対す
る応答速度を決定するため。
B.これらの患者における式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の毒性を評価するため
。
（二次）：
A.式（I）、（IA）、又は（II）の化合物で治療された患者における進行までの時間
、及び全体的な生存率を評価するため。
B.これらの患者における式（I）、（IA）、又は（II)の化合物の薬物動態を研究する
ため
C.BRCA1、及び2異型接合性患者からの末梢血リンパ球におけるポリ（ADPリボース）
ポリメラーゼ（PARP）活性を評価するため
（三次）：
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため。
B.CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びにPARP酵素それ自体をコードする
遺伝子における多型を含む薬理ゲノミクスを調査するため。
C.BRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料（可能な場合
）を解析するため
D.免疫組織化学的技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断生検／手術手技
（利用できるときに）からのパラフィン切片を解析するため。
E.DNA二重鎖破損修復経路機能について、初代細胞培養のための腹水、又は胸膜液（利
用できる場合）から得られる細胞を解析するため。
（患者）：的確な対象は、男性、及び女性18歳以上の基準であるだろう：
（基準）：
・（疾患特徴）：
○組織学的に確認された局所的に進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌
○以下の基準のうちの1つを満たさなければならない：
■BRCA1、又はBRCA2の公知の突然変異が証明された
■非常に高い可能性のBRCA1、又は2突然変異（Manchester基準につき≧20のスコア
）
○乳癌、又は卵巣癌に対する以前の化学療法処方計画が3回を超えない
■以前のカルボプラチン、又はシスプラチン含有化学療法から2月超
○RECIST基準によって定義され、及びX線、CTスキャン、又はMRIによって測定される
測定可能な疾患。
■骨疾患をもつ患者は、評価のためのその他の測定可能な疾患を有さなければなら
ない
■以前に照射を受けた病変は、測定可能な疾患のために使用することができない
○脳腫瘍が公知でない
○ホルモン受容体状態が特定されていない
・（患者特徴）：
○WHO実行状態0-1
○平均余命≧12週
○閉経期状態が特定されていない
○≧9.0g/dlヘモグロビン
○絶対好中球≧1,500/mm3
○血小板≧100,000/mm3
○血清ビリルビン≦1.5倍の正常の上限（ULN）
○ALT、又はAST≦2.5倍のULN(腫瘍による場合≦5倍ULN）
○糸球体濾過速度（GFR）≧50mL／分
○妊娠、又は母乳を与えていない
○避妊試験陰性
○妊娠可能な患者は、研究完了の4週前（女性）、間、及び6月後（男性、及び女性）
に、2つの高度に有効な形態の避妊を使用しなければならない（すなわち、経口、注射、
又は移殖ホルモン不妊法、子宮内避妊器具、コンドーム更に殺精子剤のバリア法、又は外
科的に生殖不能にする）
○治療、及び追跡に協力することができる
○活発な抑制されていない感染を含む非悪性全身病がない
○子宮頚部の適切に治療された円錐組織診（cone-biopsied）された上皮内癌、皮膚
の基底細胞、又は扁平上皮癌、並びに乳房、及び卵巣悪性腫瘍を除く、その他のいかなる
同時悪性腫瘍がない
■前の悪性腫瘍のために潜在的に治療法を受けたを癌生存者は、5年間その疾患の
証拠を有さず、かつ低適任者である再発についてリスク状態にあると考えられる
○過去6月の以内の活発、若しくは不安定な心臓病、又は心筋梗塞の病歴がない
■心血管の徴候、又は症候をもつ患者は、MUGAスキャン、又は心エコーを有するべ
きであり、正常の組織制限を下回る左室駆出率（LVEF）をもつものは除外されるべきであ
る
○研究者の意見において、他の状態がないと、患者はこの研究ための優れた候補にな
らないであろう
（以前の同時療法）：
・前の放射線療法（一時的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法、又は化学療法（ニ
トロソ尿素、及びマイトマイシンCに対して6週）から少なくとも4週
・前の主要な胸、及び／又は腹部手術、並びに回復から少なくとも4週
・骨痛、又は皮膚病変の制御のための同時放射線療法が許可されたが、研究薬物の最後
の用量の5日以内でない
・用量が安定であり、及び治療が少なくとも回復2週前に開始したことを条件として、
同時ビスホスホネートが許可された
・前の治療からの未回復の毒性（CTCAE＞等級1）でない（脱毛症を除く）
・同時抗癌治療、又は治験薬がない
・長期間の（感染の治療のための短期[5〜7日]は、許可される）同時テトラサイクリン
系抗生物質療法がない
（研究デザイン）：これは、オープンラベル多施設治験に従った用量増加試験である。
患者は、腫瘍型（乳房対卵巣性）、及び突然変異状態（BRCA1対BRCA2）に従って層別化さ
れる。患者は、式（I）、（IA）、又は（II）の化合物を1〜5日目に1日1回30分にわたっ
て受けるだろう（数回の可能な投薬量のもので）。治療は、疾患進行、又は容認できない
毒性の非存在下で12過程の間21日ごとに繰り返す。安定な、又は反応する疾患に達する患
者は、主任研究者、又は薬物開発曲（DDO)の裁量にて、更なる治療の過程を受けてもよい
。患者は、薬物動態学的、及び薬力学的研究のために、周期的に血液試料収集を受ける。
試料は、腫瘍マーカ（CA125、又はCA15.3）測定、液体クロマトグラフィ／質量分析／質
量分析による式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の血漿レベル、ウエスタンブロット
免疫アッセイによるPARP活性、及びPARPタンパク質発現について解析される。また、元の
診断生検からのパラフィン包埋切片を収集して、免疫組織化学的技術によってPARPタンパ
ク質発現について解析する。胸膜、及び腹水の液体を収集して、免疫組織化学的技術によ
ってDNA DS破壊修復能力について解析してもよい。また、数人の患者は、腫瘍の生検を受
け、試料をBRCA2突然変異、並びに確認したPARP免疫ブロットアッセイによりPARP活性に
ついて解析する。研究治療の完了後、患者は、28日間追跡される。
（一次結果測定）：
・CTスキャン、MRI、単純X線、又はその他の撮像技術で臨床的に、又は放射線学的に測
定されたRECISTを使用した腫瘍サイズに従った抗腫瘍活性の評価
・安全プロフィール
（二次結果測定）：
・進行までの時間、及び全体的な生存率
・液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析による血漿レベル。
・確認されたアッセイを使用してエキソビボで測定したポリ（ADPリボース）ポリメラ
ーゼ（PARP）活性
・定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用するPARP発現
・CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びに酵素PARPそれ自体をコードする遺
伝子における多型を含む薬理ゲノミクス
・腫瘍生検試料におけるBRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現（可能な場合）
・元の診断生検／手術手技（利用できる場合）からのパラフィン切片における免疫組織
化学的技術を使用するDNA修復酵素状態
・初代細胞培養のための腹水、又は胸腔内液（利用できる場合）で得られた細胞におけ
るDNA二本鎖破壊修復経路機能。

Claims (75)

  1. 式（I）の化合物、又はその異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、溶媒和物、化
    学的に保護された形態、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2015157843
     式中：
    Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される：
    a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、
    NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアル
    キル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
    ルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シ
    クロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
    、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
    チオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアル
    キルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(
    NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)ス
    ルホニルアルキレンから選択され；
    b）1、2、又は3つのRBで任意に置換されたヘテロアリール基；
    c）独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカル
    ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ
    、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリー
    ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニ
    ルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選
    択される置換基；
    R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アル
    コキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、
    ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン
    、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
    A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
    クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
    アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
    され、式中Bは、OHではなく；
    RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニル
    からなる群から選択され；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任
    意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO（C1-C6-アルキル)
    -、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-ア
    ルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換され
    た-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択さ
    れるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ該
    3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている；
    R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアル
    キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選
    択される。
  2. 式（II）の化合物、又はその異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、溶媒和物、化
    学的に保護された形態、若しくはプロドラッグ：
    Figure 2015157843
     式中：
    Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり
    ；
    Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
    A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シ
    クロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6
    アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換
    され、式中Bは、OHではなく；
    R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテ
    ロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカ
    ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアル
    キル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアル
    キレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
    ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘ
    テロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C
    6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、
    及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
    R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
    RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカ
    ルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共
    になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO（C1-C
    6アルキル)-、-NCO（C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキ
    ル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロア
    リール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、及び-S-
    、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形
    成し、式中qは、1、又は2であり、かつ該3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で
    置換される。
  3. Yがアリール基である、請求項1、又は2記載の化合物。
  4. 前記アリール基がフェニル基である、請求項1、2、又は3記載の化合物。
  5. 前記フェニル基がBr、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換された、
    請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
  6. R6がFである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
  7. 前記フェニル基が(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルア
    ルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なく
    とも1つのR6で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
  8. R6が（NRARB）C1-C6アルキレンである、請求項7記載の化合物。
  9. C1-C6アルキレンがメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン
    、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される、請求項8の化合物。
  10. C1-C6アルキレンがメチレンである、請求項9の化合物。
  11. RA、及びRBがそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである
    、請求項7〜10のいずれか1項記載の化合物。
  12. C1-C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
    、及びtert-ブチルから選択される、請求項7〜11のいずれか1項記載の化合物。
  13. C1-C6アルキルがメチルである、請求項7〜12のいずれか1項記載の化合物。
  14. C1-C6アルキルがエチルである、請求項7〜12のいずれか1項記載の化合物。
  15. (NRARB)がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである、請求項7〜11
    のいずれか1項記載の化合物。
  16. C3-C8シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項7〜11のいずれか1項記載化合物
    。
  17. R6がヒドロキシアルキレンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
  18. ヒドロキシアルキレンがCH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、C
    H2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される、請求項17記載の化合物。
  19. RA、及びRBが、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-N
    H、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成
    する、請求項7〜11のいずれか1項記載の化合物。
  20. 前記ヘテロ官能性が-N(C1-C6アルキル)である、請求項19の化合物。
  21. C1-C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
    、及びtert-ブチルから選択される、請求項19、又は20記載の化合物。
  22. C1-C6アルキルがメチルである、請求項19〜21のいずれか1項記載の化合物。
  23. Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項1記載の化
    合物。
  24. ヘテロアリール基がフラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾ
    ール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾー
    ル、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリア
    ジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン
    、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンか
    ら選択される、請求項23記載の化合物。
  25. 前記ヘテロアリール基がイミダゾールである、請求項24記載の化合物。
  26. 前記イミダゾールがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
    ル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換されている、請求項25記載の化
    合物。
  27. C1-C6アルキルがメチルである、請求項26記載の化合物。
  28. 前記ヘテロアリール基がフランである、請求項24記載の化合物。
  29. 前記ヘテロアリール基がチアゾールである、請求項24記載の化合物。
  30. 前記ヘテロアリール基が1,3,4-オキサジアゾールである、請求項24記載の化合物。
  31. 前記ヘテロアリール基がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ
    ブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換されている、請求項28〜30
    のいずれか1項記載の化合物。
  32. C1-C6アルキルがメチルである、請求項28〜31のいずれか1項記載の化合物。
  33. Zがアリール基である、請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物。
  34. 前記アリール基がフェニル基である、請求項33記載の化合物。
  35. 前記フェニル基がBr、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換されてい
    る、請求項33〜34のいずれか1項記載の化合物。
  36. R6がFである、請求項33〜35のいずれか1項記載の化合物。
  37. R6がClである、請求項33〜35のいずれか1項記載の化合物。
  38. 前記フェニル基が(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルア
    ルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なく
    とも1つのR6で置換されている、請求項33〜34のいずれか1項記載の化合物。
  39. R6が(NRARB)C1-C6アルキレンである、請求項38記載の化合物。
  40. C1-C6アルキレンがメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン
    、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される、請求項39記載の化合物。
  41. C1-C6アルキレンがメチレンである、請求項40記載の化合物。
  42. RA、及びRBがそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである
    、請求項38〜41のいずれか1項記載の化合物。
  43. C1-C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
    、及びtert-ブチルから選択される請求項38〜42のいずれか1項記載の化合物。
  44. C1-C6アルキルがメチルである、請求項38〜43のいずれか1項記載の化合物。
  45. RA、及びRBが、これらが付着される窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-N
    H、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成
    する、請求項38〜41のいずれか1項記載の化合物。
  46. 前記ヘテロ官能性が-N(C1-C6アルキル)である、請求項45記載の化合物。
  47. C1-C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
    、及びtert-ブチルから選択される請求項45、又は46記載の化合物。
  48. C1-C6アルキルがメチルである、請求項45〜47のいずれか1項記載の化合物。
  49. R2が水素である、請求項1〜48のいずれか1項記載の化合物。
  50. R2がF、Cl、Br、及びIから選択される請求項1〜48のいずれか1項記載の化合物。
  51. R2がFである、請求項50の化合物。
  52. 以下から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプ
    ロドラッグ：
    9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
    ラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
    ン、
    (9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
    de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
    e]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
    e]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    (9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
    -2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
    ラジン-3(7H)-オン、
    9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
    ラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
    フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチ
    ルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメ
    チルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
    ン、
    8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)
    フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボ
    ニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
    -8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル
    -8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-d
    e]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジ
    メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
    オン、
    9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒド
    ロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチ
    ル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
    9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
    3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
    9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
    3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
    3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
    )-オン、
    9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
    )-オン、
    9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
    )-オン、
    5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
    ラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒド
    ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オ
    ン、
    9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    、
    5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9
    -ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
    3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
    ]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
    7H)-オン、
    9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
    オン、
    8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
    2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
    ]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
    ]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタ
    ラジン-3(7H)-オン、
    9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジ
    ン-3(7H)-オン、
    9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
    ]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-
    de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de
    ]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-
    8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル
    -8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
    )-オン、
    9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(
    7H)-オン、
    9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H
    )-オン、
    8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-
    オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
    フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
    [4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
    -ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,
    9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,
    3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
    ル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリア
    ゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
    ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-
    2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジ
    ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]
    フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
    -ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H
    -ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-
    2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-
    2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
    [4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド
    [4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
    ,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8
    ,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
    2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,
    2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,
    9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フ
    タラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-
    ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフ
    ラン-1(3H)-オン、
    5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒ
    ドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピ
    リド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ
    -2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-
    2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリ
    ド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
    ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2
    -de]フタラジン-3(7H)-オン、
    5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2
    H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジ
    ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン、
    (8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
    -2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ
    -2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
    8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    (8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-
    8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
    (8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
    ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒド
    ロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジ
    ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジ
    ヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
    イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-
    イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-
    ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
    (8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
    -トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及
    び、
    (8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4
    -トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
  53. 請求項1〜52のいずれかのその化合物、又は医薬として許容し得る塩、医薬として許容
    し得る溶媒和物、若しくは医薬として許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得
    る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  54. 請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、PARP
    阻害を必要とする対象におけるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）を阻害する方
    法。
  55. 治療を必要とする対象に、請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与す
    ることを含む、PARPの阻害によって寛解される疾患を治療する方法。
  56. 前記疾患が以下からなる群から選択される、請求項55に記載の方法：道管病；敗血症性
    ショック；虚血性傷害；再灌流傷害；神経毒性；出血性ショック；炎症性疾患；多発性硬
    化症；糖尿病二次的影響；及び心臓血管手術後の細胞障害性の急性治療。
  57. 電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと組み合わせて、治療を
    必要とする対象に請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与することを含
    む、癌を治療する方法。
  58. 請求項1〜52のいずれかに記載の化合物が電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれ
    らの組み合わせと同時に投与される、請求項57の方法。
  59. 請求項1〜52のいずれかに記載の化合物が電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれ
    らの組み合わせに連続して投与される、請求項57の方法。
  60. 治療を必要とする対象に請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与する
    ことを含む、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）修復経路の欠損した癌を治
    療する方法。
  61. 前記癌が正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は無くな
    った1つ以上の癌細胞を含む、請求項60記載の方法。
  62. 前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2欠損した表現型を有する、請求項61記載の方法。
  63. 前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2欠損している、請求項62記載の方法。
  64. 前記癌がHRによるDNA DSB修復に関与するタンパク質が欠損した1つ以上の癌細胞を含む
    、請求項60記載の方法。
  65. 前記癌細胞がATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、MRE11、NBS1、XRCC2、XRCC3、cABL、
    RPA、CtIP、及びMBCを欠損する、請求項64記載の方法。
  66. 前記対象がHR依存的DNA DSB修復経路の成分をコードする遺伝子の突然変異のためにヘ
    テロ接合性である、請求項60記載の方法。
  67. 前記対象がBRCA1、及び／又はBRCA2の突然変異のためにヘテロ接合性である、請求項60
    の方法。
  68. 前記癌が乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である、請求項60記載の方法。
  69. 前記治療が電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む、請求項60記載の方法。
  70. 治療を必要とする対象に請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与する
    ことを含む、ミスマッチDNA修復経路に欠損のある癌を治療する方法。
  71. 前記癌細胞は、MutS、MutH、及びMutLを欠損する、請求項70記載の方法。
  72. 治療を必要とする対象に請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与する
    ことを含む、DNA修復経路が減少され、又は障害されたことによりマイクロサテライト不
    安定性を示す癌を治療する方法。
  73. 治療を必要とする対象に請求項1〜52のいずれかの化合物の治療上有効な量を投与する
    ことを含む、DNA修復経路が減少され、又は障害されたことによりゲノムの不安定性を示
    す癌を治療する方法。
  74. ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼを媒介した疾患、又は状態の治療のための医薬品製
    剤である、請求項1〜52のいずれかの化合物の使用。
  75. パッケージング材料、請求項1〜52のいずれかの化合物、及びラベルを含む製品であっ
    て、前記化合物は、酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整するために、又
    はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（ADP-リボース）ポリメラー
    ゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有
    効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、かつ前記ラベルは、
    化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に
    活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶
    媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物がポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの
    活性を調整するために、又はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ（
    ADP-リボース）ポリメラーゼで媒介される疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、
    予防、又は寛解のために使用されることを示す、前記製品。
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