JP2010540655A - Parp阻害化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)を阻害し、癌治療法の化学増感に有用であるテトラアザフェナレン−3−オン化合物に関する。従来及び最新の化学療法剤の多くでは副作用として一般的に末梢神経障害が誘発される。本発明はさらに、化学療法により誘発される神経障害を、高い信頼性をもって予防又は治療する手段を提供する。また、本発明は、テモゾロマイド等の化学療法剤の効能を高める上での、開示するPARP阻害化合物の使用に関する。また、本発明は、電離放射線に対して腫瘍細胞を放射線増感するための、開示するPARP阻害化合物の使用に関する。また、本発明は、DNA修復に欠損がある癌を治療するための、開示するPARP阻害化合物の使用に関する。
【選択図】図1
Description
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
上記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]。
(i)疾患、障害及び/又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、当該疾患、障害又は身体不調を発生させないようにすること;及び/又は、
(ii)当該疾患、障害又は身体不調を阻害する、即ち、その発現を停止させること;及び/又は、
(iii)当該疾患、障害又は身体不調を和らげる、即ち、当該疾患、障害及び/又は身体不調を退縮させること
をいう。
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
上記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]。
1)B16黒色腫のマウス頭蓋内モデル:
1)B16黒色腫のマウス頭蓋内モデル:
本明細書中に引用する全ての刊行物、特許公報及び特許付与前の特許出願公開公報は、それぞれ個別の刊行物又は特許出願が具体的にかつ独立して参照として援用されるように、本明細書に引用して援用され、あらゆる目的のためのものである。不一致がある場合、本発明が優先されよう。
Claims (49)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
前記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]}。 - 前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、[1,2]ジアゼパニル、[1,3]ジアゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化学療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を化学増感する方法であって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法:
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
前記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]}。 - 前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、[1,2]ジアゼパニル、[1,3]ジアゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項6に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項6に記載の方法。
- さらに、化学療法剤を前記哺乳動物に投与することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記化学増感化合物及び前記化学療法剤は、実質的に同時に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン、4’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、4−OHシクロホスファミド、白金配位錯体、及び、これらの混合物からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記化学療法剤はテモゾロマイド又はその塩である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌細胞は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項6、12又は13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、精巣癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び、直腸癌からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- さらに、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン、4’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、4−OHシクロホスファミド、白金配位錯体、及び、これらの混合物からなる群より選択される化学療法剤を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤はテモゾロマイド又はその塩である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項19に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項19に記載の方法。
- さらに、少なくとも1つの化学療法剤を前記哺乳動物に投与することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記化学増感化合物及び前記化学療法剤は、実質的に同時に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化学療法剤は、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン、4’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、4−OHシクロホスファミド、白金配位錯体、及び、これらの混合物からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記化学療法剤はテモゾロマイド又はその塩である、請求項24に記載の方法。
- 前記癌細胞は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項19、24又は25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、精巣癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び、直腸癌からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 放射線療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を放射線増感する方法であって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法:
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
前記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]}。 - 前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、[1,2]ジアゼパニル、[1,3]ジアゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルからなる群より選択される、請求項28に記載の化合物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項28に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項28に記載の方法。
- 前記癌細胞は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記癌細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、精巣癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び、直腸癌からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項34に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌細胞は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/又は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(胚細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記癌細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、精巣癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び、直腸癌からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
- 二本鎖DNA修復の相同組み換え(HR)経路に欠損があるとの特徴を有する癌に罹患した哺乳動物の治療法であって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法:
(a)NR1R2[R1は、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRARB(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRXRY(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルケニル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(C3−C8シクロアルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RX及びRYはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1及びR2は独立して0〜4つの置換基で置換されており、該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、R1及びR2が両方ともメチルでなくてもよく、R1が水素である場合にR2が(フェニル)プロプ−1−イルでなくてもよい];又は、
(b)0〜4つの置換基で置換されているアリールオキシ[該0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、NRCRD、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、NRCRD(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、RC及びRDはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRCRDの形態である場合、それぞれのRC及びRDは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択される];又は、
(c)独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、かつ、0〜4つの置換基を有するヘテロサイクリル[該0〜4つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、NRERF(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)カルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)オキシカルボニル、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、アリール(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)、アリール(C3−C8シクロアルキル)、(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)アリール、(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)アリール、(C3−C8シクロアルキル)アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル)、及び、ヘテロサイクリル(直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル)からなる群より選択され、
前記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してO、N又はSから選択される1〜7つのヘテロ原子を有し、RE及びRFはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
2つ以上の置換基がNRERFの形態である場合、それぞれのRE及びRFは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、及び、C3−C8シクロアルキルからなる群より選択され、
前記0〜4つの置換基はそれぞれ独立して、0〜4つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−C6アルキル、直鎖状又は分岐鎖状C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、RがN−ピペリジニル、N−ピロリジニル、又は、N−モルホリニル基である場合、Rは少なくとも1つの置換基を有する]}。 - 前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、[1,2]ジアゼパニル、[1,3]ジアゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルからなる群より選択される、請求項39に記載の化合物。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項39に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項39に記載の方法。
- 前記癌細胞は、i)BRCA−1欠損、ii)BRCA−2欠損、iii)BRCA−1及びBRCA−2欠損、並びに、iv)ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する、請求項39に記載の方法。
- 前記癌細胞は乳癌又は卵巣癌から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項45に記載の方法。
- 前記投与は、前記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である、請求項45に記載の方法。
- 前記癌細胞は、i)BRCA−1欠損、ii)BRCA−2欠損、iii)BRCA−1及びBRCA−2欠損、並びに、iv)ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する、請求項45に記載の方法。
- 前記癌細胞は乳癌又は卵巣癌から選択される、請求項45に記載の方法。
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