CN102083314A - Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法 - Google Patents
Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102083314A CN102083314A CN2008801186814A CN200880118681A CN102083314A CN 102083314 A CN102083314 A CN 102083314A CN 2008801186814 A CN2008801186814 A CN 2008801186814A CN 200880118681 A CN200880118681 A CN 200880118681A CN 102083314 A CN102083314 A CN 102083314A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- straight
- branched
- aryl
- branched alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ORFYJYLOCQRHGD-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CNS(c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CNS(c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 ORFYJYLOCQRHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSVWDGZJCTZWBJ-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O Chemical compound Nc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O LSVWDGZJCTZWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFSBHQQXIAQEC-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(C3)Cc4c3cccc4)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(C3)Cc4c3cccc4)=Nc3c2c1ccc3 JLFSBHQQXIAQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *CC(N1)=Nc2cccc3c2C1=NNC3=O Chemical compound *CC(N1)=Nc2cccc3c2C1=NNC3=O 0.000 description 1
- BRFHKUUKTRRREP-UXBLZVDNSA-N C=C/C=C(\C=C)/S(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)(=O)=O Chemical compound C=C/C=C(\C=C)/S(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)(=O)=O BRFHKUUKTRRREP-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- LUXCCQGRBOTZCH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)=O LUXCCQGRBOTZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXFYQBLHHWOTI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCC(NC1=NN2)=NC(CC=C3)C1=C3C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCC(NC1=NN2)=NC(CC=C3)C1=C3C2=O)=O SHXFYQBLHHWOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZWITLXFRKRRL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(C)(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(O)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(C)(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(O)=O NCZWITLXFRKRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXNFBGRCGDMHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O VWXNFBGRCGDMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYPYKICHYBXSH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc3cccc4c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc3cccc4c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O VEYPYKICHYBXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGMVDAGYLREBJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O Chemical compound CC(C)c(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)(=O)=O JJGMVDAGYLREBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEJDYHLNYPPHU-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCCNC)CC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O Chemical compound CCCN(CCCNC)CC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O WMEJDYHLNYPPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPJYARGFIYBQ-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O Chemical compound COc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O XBLPJYARGFIYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYPZQMBNSLQPP-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4O)CCC1)(=O)=O Chemical compound COc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4O)CCC1)(=O)=O IIYPZQMBNSLQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZFUOFCFIBXNF-UHFFFAOYSA-N COc(ccc1c2CCN(CC(N3)=Nc4cccc5c4C3=NNC5=O)C1)c2OC Chemical compound COc(ccc1c2CCN(CC(N3)=Nc4cccc5c4C3=NNC5=O)C1)c2OC NSZFUOFCFIBXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTWJKKJXMYHGC-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)(=O)=O CHTWJKKJXMYHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGMTUSTIVXRGJ-UHFFFAOYSA-N N=C(c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)NCC(N1)=Nc2cccc3c2C1=NNC3=O Chemical compound N=C(c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)NCC(N1)=Nc2cccc3c2C1=NNC3=O HQGMTUSTIVXRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFIMCRBWYOGGS-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc3cccc4c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O Chemical compound Nc(cc1)ccc1S(N1CCN(CC(N2)=Nc3cccc4c3C2=NNC4=O)CC1)(=O)=O NZFIMCRBWYOGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVNHGAMUZIEBJ-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCC3c3c[nH]c4c3cccc4)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCC3c3c[nH]c4c3cccc4)=Nc3c2c1ccc3 VMVNHGAMUZIEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVHMELKDLAXEM-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCC3c3ccccc3)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCC3c3ccccc3)=Nc3c2c1ccc3 FVVHMELKDLAXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKRUZAZOTZJSC-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3S(c(cc3)ccc3F)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3S(c(cc3)ccc3F)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 ZWKRUZAZOTZJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJRNDAWXIGMPE-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3c3ccncc3)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3c3ccncc3)=Nc3c2c1ccc3 ATJRNDAWXIGMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBYISKXRADZBO-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CC3)Cc4c3cccc4)=Nc3cccc1c23 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CC3)Cc4c3cccc4)=Nc3cccc1c23 NRBYISKXRADZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXLVZBDQOWZGB-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c(cc3)ccc3-c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c(cc3)ccc3-c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 PLXLVZBDQOWZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMKEYFSXGXYAR-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3cccc(C(F)(F)F)c3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3cccc(C(F)(F)F)c3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 UOMKEYFSXGXYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGYBTCMBOVWII-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3cccc(F)c3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3cccc(F)c3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 OOGYBTCMBOVWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQTUVHOMVMRFB-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN(CCC3)CCN3S(c3ccccc3)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 WCQTUVHOMVMRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECJPYVYPOYSTF-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CN3CCN(Cc4ccccc4)CC3)=Nc3cccc1c23 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CN3CCN(Cc4ccccc4)CC3)=Nc3cccc1c23 GECJPYVYPOYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQUFNYGJYYMLF-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=C2NC(CNCCc3ccncc3)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound O=C1NN=C2NC(CNCCc3ccncc3)=Nc3c2c1ccc3 KZQUFNYGJYYMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMIHAXZSEPFQQF-UHFFFAOYSA-N OC1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3S(c(cc3)ccc3Cl)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 Chemical compound OC1NN=C2NC(CN(CC3)CCN3S(c(cc3)ccc3Cl)(=O)=O)=Nc3c2c1ccc3 FMIHAXZSEPFQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVACWGJEOIBDK-UHFFFAOYSA-N OS(c(cc1)ccc1Cl)(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)=O Chemical compound OS(c(cc1)ccc1Cl)(N1CCN(CC(N2)=Nc(cccc34)c3C2=NNC4=O)CCC1)=O IBVACWGJEOIBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWGQLWFDRBYKR-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1C(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1C(NCC(N1)=Nc(cccc23)c2C1=NNC3=O)=O)=O OSWGQLWFDRBYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及抑制多聚(ADP-L-核糖)聚合酶(PARP)并可用于癌症药物化学敏化作用的四氮杂萘并苯-3-酮类化合物。诱发外周神经病变是许多传统及最新化学疗法中常见的副作用。本发明还提供可靠地防止或治疗化学疗法诱发的神经病变的手段。本发明还涉及所揭示的PARP抑制剂化合物在提高诸如替莫唑胺等化学治疗剂效应中的应用。本发明还涉及所揭示的PARP化合物对进行电离放射的肿瘤细胞放射敏化的应用。本发明还涉及所揭示的PARP化合物在治疗DNA修复缺陷型癌症中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及抑制多聚(ADP-L-核糖)聚合酶的四氮杂萘并苯-3-酮类化合物。
背景技术
本发明涉及核酶聚(腺苷5’-二磷-L-核糖)聚合酶[“多聚(ADP-L-核糖)聚合酶”或“PARP”,亦称ADPRT(NAD:蛋白质(ADP-核糖基转移酶(聚合))和PARS(多聚(ADP-核糖)合成酶]并提供化合物和包含所揭示的各化合物的组合物。此外,本发明提供使用所揭示的PARP抑制剂治疗癌症的方法。
对于开发PARP抑制剂作为用于癌症治疗并且限制缺血后或内毒素应激后的细胞损伤的化学敏化剂,人们有相当大的兴趣。特别地,在临床前试验中观察到的有效PARP-1抑制剂对替莫唑胺毒性的增强作用,反映了对碱切除修复以及随后产生的由于N7-甲基鸟嘌呤和N3-甲基腺嘌呤处理不完全而导致的细胞毒性的抑制作用。现在有大量临床前数据表明,替莫唑胺的细胞毒性在体外抑或体内同时给药PARP抑制剂时会得到增强。Plummer等,Clin.Cancer Res.,11(9),3402页(2005年)。
替莫唑胺是一种DNA甲基化剂,诱发DNA损伤,这种损伤可通过O6-甲基鸟嘌呤烷基转移酶(ATase)和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)依赖性碱切除修复得到修复。替莫唑胺是一种用于治疗胶质瘤和恶性黑素痛的可以口服的单功能DNA烷基化剂。替莫唑胺会被迅速吸收并且进行自发断裂形成活性的但甲基三氮烯:5-(3-甲基-1-三氮烯基)咪唑-4-甲酰胺。
单甲基三氮烯形成若干种DNA甲基化产物,主要的是N7-甲基鸟嘌呤(70%)、N3-甲基腺嘌呤(9%)、和O6-甲基鸟嘌呤(5%)。除非被O6-烷基鸟嘌呤烷基转移酶所修复,O6-甲基鸟嘌呤由于在DNA复制过程中与胸腺嘧啶错配,而是细胞毒性的。这种错配在子系链上被错配修复蛋白质识别出,胸腺嘧啶被切除。然而,除非母链中原来的O6-甲基鸟嘌呤核苷通过烷基转移酶介导的甲基加合物去除而得到修复,胸腺嘧啶就会被重新插入。未经修复的O6-甲基鸟嘌呤核苷上周而复始徒劳循环的胸腺嘧啶去除和引入造成一种持久的链断裂状态、错配修复系统信号G2-M细胞循环的MutS分支停止、并引发编程性细胞死亡。替莫唑胺所形成的在数量上更为重要的N7-甲基鸟嘌呤和N3-甲基腺嘌呤核苷酸烷化产物通过碱切除修复迅速得到修复。Plummer等,Clin.Cancer Res.,11(9),3402页(2005年)。
PARP抑制剂的化学敏化作用不限于替莫唑胺。一般而言,细胞毒性药或辐射一般能够激活PARP-1,研究证实,PARP-1抑制剂会增强化疗和放疗的DNA损伤及细胞毒性效应。Kock等,45 J.Med.Chem.4961页(2002年)。响应于DNA损伤剂由PARP-1介导的DNA修复代表了一种针对肿瘤中抗药性的机制,研究表明,对于这种酶的抑制作用提高了电离辐射以及若干种细胞毒性抗肿瘤药剂的活性,包括替莫唑胺和托泊替康在内。Suto等人在美国专利US5177075中披露,若干种异喹啉被用于提高电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的致死效应。Weltin等的″Effect of6(5H)-Phenanthridinone,an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase,onCultured Tumor Cells″(多聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂6(5H)-5-菲啶酮对培养的肿瘤细胞的影响)一文,载于Oncol.Res.,6:9,399-403页(1994年),披露PARP活性受到抑制、肿瘤细胞增殖减少、且在肿瘤细胞同时用烷基化药物治疗时有显著的协同作用。PARP-1因而是一种潜在的用于提高DNA损伤性癌症疗法的重要治疗学目标。
PARP抑制剂还能够抑制在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面有缺陷的细胞的生长。参见Bryant等的“Specific killing of BRCA2-deficienttumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase”一文,载于Nature434,913页(2005年);Farmer等的“Targeting the DNA repair defect in BRCAmutant cells as a therapeutic strategy”一文,载于Nature 434,917页(2005年)。这种影响在没有化学敏化剂存在下出现。出处同上。已知的HR缺陷相关状态包括BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷和范康尼贫血相关癌症。McCabe等人的“Deficiency in the Repair of DNA Damage by HomologousRecombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition”一文,载于Cancer Res.66.8109页(2006年)。已确定与范康尼贫血相关的蛋白质包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL、和FANCM。出处同上。有关综述参见Zaremba等人的“PARPInhibitor Development for Systemic Cancer Targeting”一文,载于Anti-CancerAgents in Medicinal Chemistry 7,515页(2007年),以及Lewis等人的“Clinical poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors for the treatment of cancer”一文,载于Curr.Opin.Investigational Drugs 8,1061页(2007年)。
大量已知PARP抑制剂的描述见于Banasik等人的″Specific Inhibitors ofPoly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase″一文,载于J.Biol.Chem.,267:3,1569-75页(1992年),以及Banasik等人的″Inhibitorsand Activators of ADP-Ribosylation Reactions″一文,载于Molec.Cell.Biochem.,138,185-97页(1994年)。然而,以上述方式对这些PARP抑制剂的有效使用会因同时产生有害的副作用而受到限制。参见Milam等人的″Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose)Synthesis;Effect on OtherMetabolic Pr℃esses″一文,载于Science,223,589-91页(1984年)。
除以上之外,PARP抑制剂在以下国际专利申请中披露和描述:WO00/42040、WO 00/39070、WO 00/39104、WO 99/11623、WO 99/11628、WO 99/11622、WO 99/59975、WO 99/11644、WO 99/11945、WO 99/11649、和WO 99/59973。对本领域现状的一份全面综述参见李和张在Idrugs 2001年,4(7):804-812页的文章(PharmaPress Ltd ISSN 1369-7056)。
关于PARP-抑制剂通过将肿瘤细胞化学敏化至化学治疗剂的细胞毒性效应而增强细胞毒性剂的致死性的能力,报道于(但不限于)US2002/0028815、US 2003/0134843、US 2004/0067949;White AW等人的文章,载于14Bioorg.and Med.Chem Letts.2433页(2004年);Canon Koch SS等人的文章,载于45J.Med.Chem.4961页(2002年);Skalitsky DJ等人的文章,载于46J.Med.Chem.210页(2003年);Farmer H等人的文章,载于434Nature 917页(2005年4月14日);Plummer ER等人的文章,载于11(9)Clin.Cancer Res.3402页(2005年);Tikhe JG等人的文章,载于47J.Med.Chem.5467页(2004年);Griffin R.J.等的WO 98/33802;和Helleday T等的WO 2005/012305。
诱发外周神经病变是限制用化学治疗药的疗法的常见因素。Quasthoff和Hartung的文章,载于J.Neurology,249,9-17页(2002年)。化疗诱发的神经病变是一种在使用了传统(例如紫杉酚、长春新碱(vincritine)、顺-二氯二氨络铂)和最近的化学疗法(如velcade,大环内酯类抗肿瘤药)后遭遇的副作用。取决于所使用的物质,随之发生的可能是单纯的感觉与疼痛神经病(用顺-二氯二氨络铂、奥萨力铂、卡铂时)或者涉及或不涉及自主神经系统的混合性感觉运动神经病(用长春新碱、紫杉酚、苏拉明时)。神经毒性取决于累积的总剂量以及所用药物的类型。在个案中,神经病变甚至会在单次使用药物之后即发生。从症状恢复往往是不完全的,而且需要长时间的再生来恢复功能。迄今为止,很少有药物能够可靠地防止或者治疗化疗诱发的神经病变。
仍然需要在产生最小副作用的同时提高化学治疗剂对肿瘤细胞的致死效果的有效有力的PARP抑制剂。
除此之外,有报道称PARP抑制剂在放射敏化含氧量低的肿瘤细胞方面是有效的,并且在防止肿瘤细胞从放射疗法后的DNA潜在致死损伤中恢复方面是有效的,假定是因其防止DNA修复的能力。美国专利US5032617、5251738和5041653。
最新出版物认为,PARP抑制剂杀死乳腺癌相关基因-1和-2(BRCA1/2)中缺乏的乳腺癌细胞。这些研究认为,PARP抑制剂会有效地治疗BRCA1/2相关乳腺癌。[Farmer等人的文章,载于Nature 2005年,434,917页;DeSoto和Deng等人的文章,载于Intl.J.Med.Sci.2006年,3,117页;Bryant等人的文章,载于Nature,2005年,434,913页。]
仍然需要在产生最小副作用的同时提高电离辐射还/或化学治疗剂对肿瘤细胞的致死效果、或者抑制在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面有缺陷的细胞生长的有效有力的PARP抑制剂。
发明内容
本发明提供在此描述的化合物、其衍生物、以及它们在抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)中的应用、包含这些化合物的组合物、以及制造这些PARP抑制剂、制备和使用这些PARP抑制剂处理在此描述的病状的效应的方法。
本发明还提供一种通式(I)的四氮杂萘并苯-3-酮化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
而R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-直链或支链烷基)、NRXRY(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0至4个的取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个取代基为NRCRD时,各个RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基(dioxa-spiroethyl)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被0-4个的其它取代基所取代,所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
在一些实施方式中,通式(I)中每一个杂环基的每一个环的大小独立地是5-7个原子。
一些实施方式在通式(I)的杂环基中的至少一个环上包括一个、两个、或三个氮原子。
在一些实施方式中,通式(I)的杂环基包含1-3个环。在一些实施方式中,杂环基有1-7个独立地选自O、N、S的杂原子。在一些实施方式中,杂环基包含1-2个环。在一些实施方式中,杂环基包含1个环。在一些实施方式中,通式(I)的杂环基的各种存在形式各自独立地包含1-3个环。在一些实施方式中,通式(I)的杂环基的各种存在形式各自独立地包含1-2个环。在一些实施方式中,通式(I)的杂环基的各种存在形式各自独立地包含1个环。
在一些实施方式中,通式(I)的杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、[1,2]二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基;或该组的亚组。
本发明还涉及药物组合物,其包含(i)治疗量的通式(I)的化合物和(ii)药学上可接受物的载体。
本发明提供一种抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的体外和/或体内聚合酶活性的化合物以及包含所揭示的化合物的组合物。
本发明提供抑制、限制和/或控制多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在溶液中的细胞、组织、器官或器官系统中的体外和/或体内聚合酶活性的方法。在一些实施方式中,本发明提供局部地或者系统地限制或者抑制诸如人等哺乳动物中的PARP活性的方法。
在一个实施方式中,本发明提供一种用于治疗癌症的化学敏化方法,包括使癌细胞与细胞毒性增强型的通式(I)四氮杂萘并苯-3-酮化合物或其药学上可接受的盐接触以及进一步使肿瘤或癌细胞与一种抗癌剂接触。
本发明的一个实施方式提供一种化学敏化方法,其中向有需要的患者单独地或反复地给予第一剂量的至少一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,且在一段时间之后向所述患者单独地或反复地给予第二剂量的至少一种化学治疗剂,以提供有效量的化学敏化作用。
本发明的一个方面提供一种药物制剂,其包含呈选自下述化学治疗剂的非限制性示例形式的通式(I)的化合物:药学上可接受的游离碱、盐、水合物、酯、溶剂合物、立体异构体、以及它们的混合物。依据另一方面,该药物制剂还包含药学上可接受的载体以及可任选的化学治疗剂。以下实施方式仅用于说明之目的,并非旨在以任何方式限制本发明的范围。在一个实施方式中,本发明的一种药物制剂包含存在于药学上可接受的载体之中的本发明的化合物。在另一个实施方式中,本发明的一种药物制剂包含存在于药学上可接受的载体之中的本发明的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方式中,本发明的药物制剂包含存在于药学上可接受的载体之中的本发明的化合物以及一种或多种化学治疗剂。在另一个实施方式中,本发明的药物制剂包含存在于药学上可接受的载体之中的本发明的化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种化学治疗剂。此类化学治疗剂的非限制性示例引述如下。
依据本发明的再一方面,化学敏化化合物和化学治疗剂基本同时给药。
依据本发明的一个方面,所述化学治疗剂选自下组:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、紫杉烷(taxoid)、放线菌素D、丹那比星(danorubicin)、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素(pilcamycin))、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物、托泊替康、它们有药效的同系物和它们的混合物。依据一个具体方面,化学治疗剂是替莫唑胺。
在另一个实施方式中,本发明提供处理癌症的效应和/或放射敏化癌细胞以便使癌细胞更容易接受放射治疗并由此防止肿瘤细胞在放射疗法之后从DNA的潜在致死损伤中恢复过来的方法,包括给予对象有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本实施方式的方法涉及特异并且优先地将癌细胞放射敏化,使癌细胞比非肿瘤细胞更容易受放射疗法的影响。
本发明还提供一种治疗有此需要的对象的癌症的方法,包括向该对象施以治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中癌细胞在双链DNA分裂的修复方面有缺陷。在一个实施方式中,双链DNA分裂的修复方面的缺陷是同源重组缺陷。在一个实施方式中,癌细胞的表型选自下组:BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷、BRCA-1和BRCA-2缺陷、和范康尼贫血。
在另一个实施方式中,本发明提供治疗BRCA1/2相关乳腺癌的方法,包括给予通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
依据本发明的一个实施方式,用于本发明的化学敏化方法、本发明的放射敏化方法、或本发明治疗其中癌细胞在双链DNA分裂修复方面有缺陷的癌症的方法的化合物,是选自通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面,该化合物选自以下,及其药学上可接受的盐:
本发明还提供治疗化疗诱发的外周神经病变。依据本发明的一个方面,本发明的化合物在给予至少一种化疗剂之前或同时给药,以防止神经病变症状的发展或者缓解此类症状的严重性。依据又一方面,本发明的化合物在给予至少一种化学治疗剂之后给药,以治疗患者的神经病变症状或缓解此类症状的严重性。在另一个方面,本发明提供阻碍、延迟或阻止哺乳动物癌细胞生长的方法,包括给予化学治疗剂,还包括给予足以增强所述化学治疗剂的抗癌活性量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
阅读了以下详细说明后,本发明的其它方面和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的,在详细说明中单纯借助于对设想到的实施本发明的最佳模式来显示并描述了本发明的优选实施方式。如即将意识到的,本发明可以有其它不同的实施方式,而其若干细节可以在各种显见的方面发生变化,而不会背离本发明。因此,详细说明在其本职上应当视作是说明性的而不是限制性的。
附图简要说明
图1.-口服PARP-1抑制剂化合物13+TMZ,证明对B16黑素瘤模型小鼠存活率的提高。
图2.-口服PARP-1抑制剂化合物13+TMZ,证明对颅内SJGBM神经胶质瘤模型存活率的提高。
图3.-口服PARP-1抑制剂化合物37+TMZ,证明对B16黑素瘤模型小鼠存活率的提高。
图4.-口服PARP-1抑制剂化合物37+TMZ,证明对颅内SJGBM神经胶质瘤模型存活率的提高。
图5.-口服PARP-1抑制剂化合物37+辐射,证明在头颈癌模型中抑制肿瘤生长。
图6.-口服PARP-1抑制剂化合物37,证明抑制BRCA1突变肿瘤生长。
具体实施方式
本发明提供在此描述的化合物、其衍生物、以及它们在抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)中的应用、包含这些化合物的组合物、以及制造和使用这些化合物通过增强电离辐射对肿瘤细胞的细胞毒性效应来治疗、防止和/或改善癌症作用的方法。
本发明提供在此描述的化合物、其衍生物、以及它们在抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)中的应用、包含这些化合物的组合物、以及制造和使用这些化合物通过增强化学治疗剂对肿瘤细胞的细胞毒性效应来治疗癌症作用的方法。
本发明提供用于治疗肿瘤和/或癌细胞的化学敏化方法,包括使所述癌细胞接触通式(I)的化合物以及进一步使所述癌细胞接触抗癌剂。
本发明提供在此描述的化合物、其衍生物、以及它们在抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)中的应用、包含这些化合物的组合物、以及制造和使用这些化合物抑制在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面有缺陷的细胞生长的方法。
本发明的化合物和组合物可以在存在或不存在放射敏化剂或化学敏化剂的情况下使用以治疗癌症。当癌症存在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面的缺陷时,本发明的化合物和组合物优选在不存在放射敏化剂或化学敏化剂的情况下使用。此类缺陷与以下的表型相关联并具有以下的表型-BRCA-1缺陷、BRCA-2缺陷、BRCA-1/BRCA-2双缺陷、以及范康尼贫血。
范康尼贫血是遗传异种病,范康尼贫血患者的癌症的风险大大提高。已经有11种蛋白质与范康尼贫血相关。FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、和FANCM形成一个核芯复合体。这个复合体与FANCL相互作用引入FANCD2的泛醌。修饰后的FANCD2是DNA交联的修复所需要的。FANCd2在DNA损伤的位点累积并与BRCA-1和BRCA-2相关联。
可能与HR缺陷相关联的示例性癌症包括乳腺癌和卵巢癌。用本发明的方法治疗的乳腺癌包括所有类型的乳腺癌,较佳地包括浸润性导管癌和浸润性小叶癌。用本发明方法治疗的卵巢癌包括所有类型的卵巢癌,较佳地包括上皮卵巢瘤、生殖细胞卵巢瘤、和性索间质肿瘤。
本发明的化合物可以使用美国专利申请US10/853714所披露的起始材料和方法来合成,该专利申请的全部内容通过引用结合于此。
通常,用于本发明组合物的化合物,比如通式(I)的化合物,其用于体外抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50值是约20μM以下,较佳地是低于约10μM,更佳的是低于约1μM,或者优选低于约0.1μM,最好低于约0.01μM。
确定PARP抑制剂化合物的IC50的一种简便方法是使用来自Trevigan公司(马里兰州盖瑟斯堡市)的纯化重组人PARP的PARP测试。PARP酶的测试在100微升体积冰上进行,冰的组成是100mM Tris-HCl(pH 8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、3.0μg/ml的胰脱氧核糖核酸酶I-活化的鲱精子DNA(Sigma公司,密苏里州)、30微摩尔[3H]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(62.5mCi/mmole)、15微克/毫升的PARP酶、和各种浓度的待测化合物。反应是通过添加酶并将混合物在25℃培养来引发。2分钟后,通过添加500微升冰冷却的30%(w/v)三氯乙酸来终止。将所形成的沉淀转移到玻璃纤维过滤器上(Packard Unifilter-GF/C),并用70%的乙醇洗涤三次。在过滤器干燥之后,通过闪烁计数确定放射性强度。这项抑制测试发现,本发明的化合物的有效酶活性在几个纳摩尔至20个微摩尔的IC50范围内。
在本发明中,“烷基”是指包含指定碳原子数的支化或未支化的饱和烃链。例如,C1-C6直链或支链烷基烃链包含1到6个碳原子,且包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等,除非另有相反指示。在一些实施方式中,烷基链是C1-C6的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C2-C5的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C1-C4的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C2-C4的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C3-C5的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C1-C2的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烷基链是C2-C3的支化或未支化的碳链。
“烯基”是指包含指定碳原子数的支化或未支化的不饱和烃链。例如,C2-C6直链或支链烯基烃链包含2到6个碳原子,具有至少一个双键,且包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等,除非另有相反指示。在一些实施方式中,烯基链是C2-C6的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烯基链是C2-C5的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烯基链是C2-C4的支化或未支化的碳链。在一些实施方式中,烯基链是C3-C5的支化或未支化的碳链。
“烷氧基”是指基团-OZ,其中Z是本发明所定义的烷基。Z还可以是包含1到6个碳原子的支化或未支化的饱和烃链。
“环”在本发明中用作前缀,是指以闭环为特征的结构。
“卤”是指至少一个氟、氯、溴、或碘部分,除非另有相反指示。
本发明中所述的″NRARB”、″NRXRY″、″NRCRD″、和″NRERF″各自独立地包括氨基(NH2)以及取代的氨基。例如,NRARB可以是-NH(CH3)、-NH(环己基)、和-N(CH2CH3)(CH3)。当超过一个的取代基的形式是″NRARB”、″NRXRY″、″NRCRD″、或″NRERF″,RA、RB、RC、RD、RX、或RY的各种存在形式独立地选自下组氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基。此类示例仅用于说明之目的,并非旨在任何方式加以限制。
“芳基羰基”是指被本文所述的芳基取代后的羰基基团。非限制性的示例包括苯基羰基和萘基羰基。
“烷基羰基”是指被本文所述的烷基取代后的羰基基团。非限制性的示例包括酰基和丙基羰基。
“烷氧羰基”是指用本发明描述的烷氧基取代后的羰基基团。非限制性的示例包括甲酯基和叔丁氧羰基。
“Ar”或“芳基”是指具有一个或多个闭环的芳香族碳环部分。示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、芘基。
“杂环基”是指具有一个或多个闭环,在这些环的至少一个中有一个或多个杂原子(例如氧、氮、硫)的环部分,其中的一个或多个环可以独立地是芳香族、非芳香族、稠合、和/或桥接的,示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、四氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、二氮杂环庚基、[1,2]二氮杂环庚基、[1,3]二氮杂环庚基、[1,4]二氮杂环庚基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
“芳基烷基”是指被芳基取代后的烷基。非限制性例子包括苄基、苯乙基和和苯丙基。
“烷基芳基”是指被烷基取代后的芳基。非限制性的示例包括甲苯基和二甲苯基。
“环烷基”是指非芳香族的烃环部分。示例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、和环辛烯。
术语“神经创伤”指对神经组织的任何损伤以及由此所产生的任何疾病或死亡。神经创伤的原因可能是代谢的、毒性的、神经毒性的、医源性的、热的或化学的,包括但不限于缺血、低氧、脑血管意外、外伤、手术、压力、质量效应、出血、辐射、血管痉挛、神经变性疾病、感染、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、髓鞘形成/脱髓鞘作用过程、癫痫症、认知障碍、谷氨酸异常、和它们的继发效应。
术语“神经保护”指以下效应:降低、阻止或改善神经创伤,以及保护、复苏或复活遭受了神经创伤的神经组织。
术语“防止神经变性”包括以下能力:防止神经变性疾病或者防止已经患上或者有神经变性疾病症状的患者发生进一步神经变性。
术语“治疗”指:
(i)防止易罹患疾病、病症和/或状态但尚未确诊的动物出现相关疾病、病症或状态;和/或
(ii)抑制该疾病、病症或状态,即阻止其发展;和/或
(iii)减轻疾病、病症或状态,即促使疾病、病症和/或状态退行。
术语“化学敏化剂”在本发明中被定义为一种分子,比如一种低分子量分子,以治疗有效量给予动物以增强化学治疗剂的抗肿瘤活性。此类化学敏化剂可由于例如提高给定剂量的化学治疗剂的肿瘤生长延缓或阻止效果、或者通过在维持其抗肿瘤效力的同时降低其剂量而改善化学治疗剂的副作用状况。
术语“放射敏化剂”在本发明中被定义为一种分子,比如一种低分子量分子,以治疗有效量给予动物以提高细胞对电磁辐射的放射敏化的敏感性和/或促进对可以用电磁辐射治疗的疾病的治疗。可以用电磁辐射治疗的疾病包括肿瘤性疾病、良性和恶性肿瘤、癌性细胞。亦设想了未在此罗列的其它疾病的电磁辐射治疗。
“有效量”指产生期望的效果所需要的量。
“取代的”是指在指定基团上至少一个氢被另一个基团替代,条件是不得超过该指定基团的正常化合价。对包含一个或多个取代基的任意基团,此类基团并非旨在引入任何空间上不实用、合成上不可行和/或先天不稳定的取代。在本发明的一些实施方式中,取代基可以取代一个其本身即为取代基的基团。例如,在以下仅为说明之目的给出的化合物中,哌嗪基环是一个杂环基,其可以被0个至4个在此描述的取代基取代。在示例化合物中,哌嗪基环被芳基磺酰基取代,其中芳基是苯基,且该芳基磺酰基可以进一步如在此所述被取代0次到4次。在示例化合物中,苯磺酰基部分被叔丁基进一步取代。此类示例仅用于说明之目的,并非旨在任何方式加以限制。
“对象”指活体外或活体内的细胞或组织、动物或人。动物对象或人对象亦称“患者”。
“动物”指有知觉和随意运动能力的活生物体,为其生存需要氧气和有机食物。示例包括但不限于人、哺乳动物和灵长类。
广义上讲,本发明的化合物和组合物可用于治疗或防止由于坏死或脱噬作用产生的细胞损伤或死亡、诸如人类等动物的脑缺血或再灌注损伤或神经变性疾病。本发明的化合物和组合物可以用来延长细胞的寿命和增殖力,因而可以用来治疗或防止与之相关的疾病;这些化合物和组合物改变衰老细胞的基因表达;而且这些化合物和组合物使缺氧肿瘤细胞放射敏化。较佳地,本发明的化合物和组合物可以用来肿瘤或防止由于坏死或脱噬作用产生的细胞损伤所引起的组织损伤,和/或产生NMDA毒性介导或非其介导的神经活性。本发明的化合物不限于用来治疗谷氨酸介导的神经毒性和/或NO-介导的生物途径。再者,本发明的化合物可以用来治疗或防止其它与PARP激活有关的组织损伤,一如在此所描述。
本发明提供一种抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的体外和/或体内聚合酶活性的化合物以及包含所揭示的化合物的组合物。
本发明提供抑制、限制和/或控制多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在溶液、细胞、组织、器官或器官系统中的任意一种中的体外和/或体内聚合酶活性的方法。在一个实施方式中,本发明提供局部地或者系统地限制或者抑制诸如人等哺乳动物中的PARP活性的方法。
本发明的化合物起到PARP抑制剂的作用,通过对化学治疗剂的细胞毒性效应的化学增效而用于治疗或防止癌症。本发明的化合物起到PARP抑制剂的作用,通过使细胞对辐射的细胞毒性效应敏化而用于治疗或防止癌症。本发明的化合物起到PARP抑制剂的作用,用于治疗或防止BRCA1/2相关乳腺癌。
本发明的化合物可能有一个或多个不对称中心,因而生产时可能是各立体异构体(外消旋的或非外消旋的)的混合物、或者是单独的对映异构体或非对映异构体。单独的立体异构体可以用旋光性起始材料获得,方法是在合成的适当阶段拆分中间体的外消旋性或非外消旋性混合物,或者拆分通式(I)的化合物。应当理解,单独的立体异构体以及立体异构体的混合物(外消旋的或非外消旋的)皆包含于本发明的范围内。
本发明的化合物可以游离碱形式、药学上可接受的盐的形式、药学上可接受的水合物的形式、药学上可接受的酯的形式、药学上可接受的溶剂合物的形式、药学上可接受的前药的形式、药学上可接受的代谢物的形式、以及药学上可接受的立体异构体的形式使用。所有这些形式都在本说明书的范围内。
“药学上可接受的盐”、“水合物”、“酯”、或“溶剂合物”指拥有所需的药理活性且没有不良的生物学或其它性质的本发明化合物的盐、水合物、或溶剂合物。可以用有机酸来产生盐、水合物、酯、或溶剂合物,比如乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酸式硫酸(bisulfate)、氨基磺酸、硫酸、萘甲酸(naphthylate)、丁酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconate)、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚酸(glucoheptanoate)、磷酸甘油、半硫酸(hemisulfate)、庚酸、己酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、2-萘磺酸、烟酸、草酸、甲苯磺酸和十一酸。可以使用无机酸生产盐、水合物、酯、或溶剂合物,比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、和硫氰酸。
合适的碱式盐、水合物、酯、或溶剂合物的示例包括氨的氢氧化物、碳酸盐、及碳酸氢盐、碱金属盐如钠、锂、和钾盐、碱土金属盐如钙、和镁盐、铝盐、和锌盐。
也可以用有机碱形成盐、水合物、酯、或溶剂合物。适合于形成本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐、水合物、酯、或溶剂或物的有机碱包括那些没有毒性又足够强以便形成盐、水合物、酯、或溶剂合物的碱。为了说明,此类有机碱包括诸如甲基胺、二甲胺、三乙胺和二环己胺等单、二、三烷基胺;诸如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等单、二、三羟基烷基胺;诸如精氨酸和赖氨酸等氨基酸;胍;N-甲基-D-氨基葡萄糖;N-甲基-葡糖胺;L-谷氨酰胺;N-甲基-哌嗪;吗啉;乙二胺;N-苄基-苯乙胺;(三羟基-甲基)氨基乙烷;等等。参见,例如“药物盐”(Pharmaceutical Salts)一文,J.Pharm.Sci.,66:1-19页(1977年)。因此,碱性的含氮基团可以用试剂季铵化,包括:低级烷基卤如甲基、乙基、丙基、和丁基氯、溴和碘;硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯;长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘;以及芳烷基卤如苄基溴和苯乙基溴。
碱性化合物的酸加成盐、水合物、酯、或溶剂合物可以通过或者将本发明化合物的游离碱溶解于水溶液或含水醇溶液或者含适当的酸或碱的其它合适的溶剂中,并通过将该溶液蒸发来分离出盐。或者,本发明化合物的游离碱可以与酸反应,以及将其上有酸基团的本发明化合物与碱反应,从而使各反应在有机溶剂中进行,在这种情况下,盐可直接分离,或者可以通过将溶液浓缩来取得。
“药学上可接受的前药”指须进行生物转化方可表现出药理学效果的本发明化合物的衍生物。配制前药的目的是改善化学稳定性、改善患者接受性和应变性、改善生物利用度、延长作用期限、改善器官选择性、改善制剂(例如提高水溶性)、和/或降低副作用(例如毒性)。前药可以方便地从本发明化合物用本领域已知方法制备,比如Burgers MedicinalChemistry and Drug Chemistry,第5版,第1卷,pp.172-178,949-982(1995年)描述的方法。例如,本发明化合物可以通过将羟基或羧基中的一个或多个转化成酯的方式转变成前药。
“药学上可接受的代谢物”指已经进行了代谢转化的药物。进入身体后,大多数药物是可以改变其物理性质和生物效应的化学反应的底物。这些通常会影响化合物的极性的代谢转变改变了药物在体内分布、从体内排泄的方式。然而,在某些情况下,药物的代谢是疗效所需要的。例如,属于抗代谢物质类的抗癌药必须在输送进细胞之后转化成其活性形式。由于大多数药物进行某种代谢转变,在药物代谢中发挥某种作用的生化反应可能数目庞大、种类繁多。药物代谢的主要位点是肝脏,虽然其它组织也可能参与。
再者,本发明的方法可以用来治疗癌症并且用来化学敏化或放射敏化癌细胞和/或肿瘤细胞。本发明中使用的术语“癌”的取其广义定义。本发明化合物可以增强“抗癌药”的效果,该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”、“化学治疗剂”、“抑制细胞生长剂”、“细胞毒性剂”、和“抗肿瘤剂”。术语“BRCA1/2相关的乳腺癌”涵盖了其中在乳腺癌肿瘤抑制基因BRCA1和/或BRCA2中缺乏的乳腺癌细胞的乳腺癌。
例如,本发明的方法可以用来治疗各种癌,比如产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。
在部分非限制性实施方式中,所述癌细胞和/或肿瘤细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠癌、和直肠癌。
本发明还涉及药物组合物,其包含(i)治疗有效量的通式(I)的化合物和(ii)药学上可接受物的载体。
以上关于本发明化合物的优选实施方式的实用性和给药方式的讨论同样适用于本发明的药物组合物。
术语“药学上可接受的载体”在本发明中指任意的载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、佐剂、运载体、递送系统、乳化剂、崩解剂、吸附剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、香料、或甜味剂。
为此目的,本发明的组合物可以口服、胃肠道外、吸入式喷雾、吸附、吸收、外用、直肠给药、鼻内、口腔、阴道、心室内、通过包含传统无毒的药学上可接受的载体的制剂的植入药盒、或者通过任意其它方便的剂型给药。在本发明中,“胃肠道外”包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内的注射或输注法。
当采用胃肠道外给药时,本发明的组合物正常情况下是单位剂量无菌注射剂型(溶液、悬浮液或乳剂),优选是受主的血液与药学上可接受的载体等渗。此类无菌注射剂型的示例是无菌注射水性或油脂性悬浮液。可按照已知方法,利用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这种悬浮液。无菌注射剂型也可以是胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中配制的无菌注射溶液或混悬液,例如,1,3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受的运载体和溶剂是水、盐水、林格溶液、葡萄糖溶液、等渗氯化钠溶液和汉克斯溶液。此外,通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可采用任何刺激性小的非挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯、玉米油、棉籽油、花生油、和芝麻油。可用于注射制剂的是脂肪酸,比如油酸乙酯、十四酸异丙酯、和油酸及其甘油酯衍生物,包括橄榄油和蓖麻油,特别是其聚氧乙烯化形式。这些油性溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂。
无菌盐水是优选的载体,而化合物往往有足够水溶性来配置成溶液。载体可以包含少量的添加剂,比如提高溶解度、等渗性、以及化学稳定性的物质,例如抗氧化剂、缓冲剂和防腐剂。
适合鼻内投药或口腔含化给药(比如自推进型粉末分散制剂)的制剂可以包含约0.1%到约5%w/w,例如1%w/w的活性成份。人医疗用的本发明制剂包含活性成份配以其药学上可接受的载体以及可任选的(一种或多种)其它治疗性成分。
若口服,可使用本领域已知的设备和技术,将本发明的组合物通常配制成单位剂型,比如片剂、扁囊剂、粉剂、颗粒、珠粒、咀嚼型糖锭、胶囊、口服液、水悬浮液或溶液、或类似剂型。此类制剂通常包括固态、半固态、或液态载体。示例性载体包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可豆油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的组合物较佳地以包含单次或分次剂量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的胶囊或片剂形式给药。本发明的组合物可以以无菌溶液、悬浮液、或溶剂的形式,以单次或分次剂量给药。片剂可以包含诸如乳糖和玉米淀粉等载体和/或诸如硬脂酸镁等润滑剂。胶囊可以包含包括乳糖和干玉米淀粉在内的稀释剂。
片剂可以通过将活性成份与可任选的一种或多种辅助成份压缩或模塑来制作。压缩片剂的制作方法可以是在合适的机器中将任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成份进行压缩。模塑片剂的制作方法可以是在合适的机器中将用惰性液态稀释剂湿润的粉末状的活性成份和适当的载体的混合物进行模塑。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式直肠给药。这种组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备,所述赋形剂在常温下是固体,但在直肠温度下是液体,从而在直肠中融化并释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的组合物和方法还可以利用控释技术。因而,例如,本发明的化合物可以加入疏水性聚合物基质中,以便在数日的时间内控释。本发明的组合物随后可以模塑成固态植入体、或外敷用膜片,适合在较长的时间内提供有效浓度的PARP抑制剂而无需经常性的重新给药。此类控释薄膜在本领域是众所周知的。特别优选的是穿皮给药系统。为此目的普遍使用的可用于本发明的聚合物的其它示例包括不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物,可以外用或内用。还可以使用特定的水凝胶,比如聚甲基丙烯酸羟乙酯或聚乙烯醇,但是可用于比其它聚合物释放系统短的释放周期,比如以上所述者。
在一个实施方式中,载体是一种具备恰当的时间释放特性和释放动力学的固态可生物降解的聚合物或可生物降解的聚合物的混合物。本发明的组合物随后可以模塑成固态植入体,适合在较长的时间内提供有效浓度的本发明化合物而无需经常性的重新给药。本发明的组合物可以按本领域技术人员已知的适当方式加入可生物降解的聚合物或聚合物混合物中,并且可以与可生物降解的聚合物形成均匀基质,或者可以某种方式制成在聚合物内的胶囊,或者模塑成固态植入物。
在一个实施方式中,可生物降解的聚合物或聚合物混合物被用来形成包含本发明的化合物的软“仓库(depot)”,其可以以可流动液态的形式给药,比如通过注射,但其保持充分的粘性,以将药物组合物维持在注射点周围的局部区域中。如此形成的仓库的降解时间可以从几天到几年,取决于所选择的聚合物及其分子量。通过以可注射剂型使用聚合物组合物,甚至再也无需做切口了。无论怎样,柔性的或可流动性的递送“仓库”会调节至其在体内占据的空间的形状,对周围组织的创伤最小。本发明的药物组合物以治疗有效量使用,可能取决于所期望的释放分布、针对敏化效果所需要的药物组合物的浓度、以及用于治疗的药物组合物必须释放的时间长度。
本发明的化合物在组合物中按治疗有效量使用。组合物可以经灭菌处理和/或包含佐剂,比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或乳化剂、促溶剂、调节渗透压用的盐、和/或缓冲剂。除此之外,还可以包含其它有治疗价值的物质,比如但不限于本发明引述的化学治疗剂。组合物可以依据传统的混合法、造粒法、或涂膜法制备,并且包含约0.1重量%到75重量%,优选约1重量%到50重量%的本发明化合物。
为了成为治疗有效的中枢神经系统目标,当外周给药时,本发明的化合物应当容易穿过血脑屏障。无法穿过血脑屏障的化合物可以通过心室内途径或其它恰当的适合于对脑给药的递送系统有效地给药。
对于医疗用途,达到治疗效果所要求的活性成份的量因具体化合物、给药途径、治疗中的哺乳动物、以及治疗中的具体病症或疾病而不同。用于患有或者很可能患上前述任意病况的哺乳动物的本发明化合物或其药学上可接受的盐的合适系统剂量活性成份化合物在约0.1mg/kg到约100mg/kg的范围内,典型剂量在约1到约10mg/kg。
然而,应当理解,针对特定患者的具体剂量水平取决于各种因素,包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、以及治疗中的特定疾病的严重性和给药形式。
应当理解,普通医生或兽医很容易针对需要给药治疗的病况的预防性治疗或医治确定并在处方中体现化合物的有效量。在此过程中,医生或兽医可以例如采用静脉推注,随后静脉输注并反复给药,视情况经肠道外给药或口服。尽管活性成份能够单独给药,但优选以配方形式。
在配制包含本发明组合物的剂型时,化合物还可以与传统赋形剂掺混,比如粘合剂,包括明胶、预凝胶淀粉等;润滑剂,比如氢化植物油、硬脂酸等;稀释剂,比如乳糖、甘露糖、和蔗糖;崩解剂,比如羧甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠;悬浮剂,比如聚维酮、聚乙烯醇等;吸附剂,比如二氧化硅;防腐剂,比如对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙脂和苯甲酸钠;表面活性剂,比如月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80等;着色剂;香料;和甜味剂。药学上可接受的赋形剂在药学领域是众所周知的,描述于例如Remington著Pharmaceutical Sciences一书,宾夕法尼亚州伊斯顿市Mack Publishing Co.出版,(例如2000年的第20版),和美国医药协会出版的Handbook ofPharmaceutical Excipients,出版地华盛顿特区,(例如分别于1986年、1994年和2000年出版的第1版、第2版和第3版)。
本发明涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗在此描述的动物的任意疾病或病症的药剂中的应用。在一个实施方式中,本发明的化合物用于治疗癌症。在优选实施方式中,本发明的化合物用于增强电离辐射的细胞毒性效应。在这样一个实施方式中,本发明的化合物起到放射敏化剂的作用。在另一个优选实施方式中,本发明的化合物用于增强化学治疗剂的细胞毒性效应。在这样一个实施方式中,本发明的化合物起到化学敏化剂的作用。在另一个优选实施方式中,本发明的化合物用于抑制在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面有缺陷的细胞的生长。
任何通过损伤DNA来起作用的药学上可接受的化学治疗剂都适合作为本发明的化学治疗剂。特别地,本发明设想使用化学治疗有效量的至少一种化学治疗剂,包括但不限于:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、紫杉烷、放线菌素D、丹那比星、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物、拓扑替康和它们的混合物。
在此包含的本发明证实了本发明的化合物和组合物在治疗和/或预防癌症中的有用性,比如通过使肿瘤细胞和/或癌细胞对化学治疗剂放射敏化和/或化学敏化,以及抑制在双链DNA修复的同源重组(HR)途径方面有缺陷的细胞的生长。
下面的实施例仅仅是为了阐述的目的,而不是为了限制本申请的范围。
在一个实施方式中,本发明还提供一种通式(I)的四氮杂萘并苯-3-酮化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
而R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-C6直链或支链烷基)、NRXRY(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0至4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRCRD时,各个RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被0-4个其它取代基所取代,所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
在一些实施方式中,通式(I)中每一个杂环的每一个环的大小独立地是5-7个原子。
一些实施方式在通式(I)的杂环中的至少一个环中包含一个、两个、或三个氮原子。
在一些实施方式中,通式(I)的杂环基包含1-3个环。在一些实施方式中,杂环基有1-7个独立地选自O、N、S的杂原子。
在一些实施方式中,通式(I)的杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基、[1,2]二氮杂环庚烷基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基及二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
在另一个实施方式中,本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐:
在一些实施方式中,本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐:
在一些实施方式中,本发明提供一种在需要化疗的哺乳动物中对癌细胞进行化学敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予在此描述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中,该化学敏化法还包括向所述哺乳动物施以化学治疗剂。在一些实施方式中,所述化学敏化化合物及所述化学治疗剂基本同时给药。
在一些实施方式中,本发明提供一种在需要化疗的哺乳动物中对癌细胞进行化学敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予选自在此描述的的化合物7-28、30-46、50-66、69、72、74-76、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中,该化学敏化法还包括向所述哺乳动物给予化学治疗剂。在一些实施方式中,所述化学敏化化合物及所述化学治疗剂基本同时给药。
在一些实施方式中,本发明的化学治疗剂选自下组:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、紫杉烷、放线菌素D、丹那比星、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物和它们的混合物。在一些实施方式中,化学治疗剂是替莫唑胺或其盐。
在一些实施方式中,本发明提供一种在需要放疗的哺乳动物中对癌细胞进行放射敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予在此描述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方式中,本发明提供一种在需要放疗的哺乳动物中对癌细胞进行放射敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予选自在此描述的化合物7-28、30-46、50-66、69、72、74-76、或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方式中,本发明提供一种药物组合物,其包含在此描述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中,该药物组合物还包含在此描述的化学治疗剂。
在一些实施方式中,本发明提供一种包含选自在此描述的化合物7-28、30-46、50-66、69、72、74-76、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中,该药物组合物还包含在此描述的化学治疗剂。
在一些实施方式中,通过本发明的化学敏化和/或放射敏化方法治疗的癌细胞选自:产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。在一些实施方式中,通过本发明的化学敏化和/或放射敏化法治疗的癌细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、和直肠癌。
在部分实施方式中,本发明提供一种治疗罹患以在双链DNA修复同源重组(HR)途径方面有缺陷为特征的癌症的哺乳动物的方法,包括向所述哺乳动物给予在此描述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中,癌细胞的表型选自下组:i)BRCA-1缺陷,ii)BRCA-2缺陷,iii)BRCA-1和BRCA-2缺陷,和iv)范康尼贫血。在一些实施方式中,癌细胞选自乳腺癌或卵巢癌。
在一些实施方式中,本发明提供一种治疗罹患以在双链DNA修复同源重组(HR)途径方面有缺陷为特征的癌症的哺乳动物的方法,包括向所述哺乳动物施以选自在此描述的化合物7-28、30-46、50-66、69、72、74-76、或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,所述哺乳动物是人。在一些实施方式中,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中,癌细胞的表型选自下组:i)BRCA-1缺陷,ii)BRCA-2缺陷,iii)BRCA-1和BRCA-2缺陷,和iv)范康尼贫血。在一些实施方式中,癌细胞选自乳腺癌或卵巢癌。
本发明化合物的合成步骤
方案1
步骤A:制备化合物2:3-硝基-邻苯二甲酸二甲酯
向在2LMeOH中的4-硝基-异苯并呋喃-1,3-二酮(化合物1)(150克,0.78摩尔)溶液中加入50毫升浓硫酸。将反应加热回流16小时。混合物溶液冷却至室温,然后倒入3升冰水中,得到大量白色沉淀物。研制15分钟,将沉淀物过滤出来,固体用水彻底洗涤并干燥,得到120克3-硝基-邻苯二甲酸二甲酯(化合物2),系白色固体(65%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.54(d,J=7.25Hz,1H),8.42(d,J=7.82Hz,1H),7.98(t,J=8.20Hz,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H)。13C NMR:52.03,52.29,111.02,115.67,119.08,131.80,133.68,148.80,167.64,168.63。
步骤B:制备化合物3:3-氨基硝基-邻苯二甲酸二甲酯
将化合物2(205克,1.0摩尔)溶解于2升甲醇中。加入10%Pd/C催化剂,将溶液用Parr氢化装置中在室温下用氢气(45psi)氢化过夜。用塞里塑料(celite)过滤,并蒸发,得到定量的3-氨基-邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.26(t,J=7.33Hz,1H),6.94(d,J=8.34Hz,1H),6.77(d,J=8.33Hz,1H),6.12(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H)。13C NMR:51.51,51.77,110.50,115.16,118.56,131.26,133.16,148.28,167.12,168.11。
步骤C:制备2-氯甲基-4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物4):
100毫升氯乙腈在室温下在130毫升二噁烷中搅拌。干燥氯化氢气体在溶液中鼓泡30分钟,随后添加30克3-氨基-1,2-邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)。将反应回流约3个小时,得到大量白色沉淀物。将悬浮液用冰浴冷却,过滤并用戊烷洗涤,除去全部残余溶剂。分离出30克(83%)分析纯白色固体(化合物4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.88(t,J=8.33Hz,1H),7.79(d,J=7.08Hz,1H),7.52(d,J=7.33Hz,1H),4.60(s,2H),3.84(s,3H);13C NMR:42.21,54.86,119.95,127.77,130.86,135.71,136.78,150.59,155.70,162.49,171.24.
通用步骤D:制备化合物5
通过通用步骤D用诸如胺的亲核体置换化合物4的氯基团,得到化合物5。向在干燥DMF或MeCN中的含氯化合物4的溶液中加入碳酸钾和诸如氨等亲核体。将反应化合物加热到70℃,保持12个小时,然后冷却到室温。向反应化合物加水,随后加乙酸乙酯。收集有机层,用水和盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。真空去除溶剂。通过在硅胶上的柱色谱法将残余物提纯,使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂,得到化合物5,产率50-95%。在化合物7的制备中给了一个示例。
通用步骤E:制备化合物6:
2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮环可以通过化合物6与肼缩合来形成。在室温下向化合物6在无水乙醇配制的溶液中添加过量的无水肼。溶液回流过夜并冷却至室温。添加冰冷的水,分离出白色固体。通过真空过滤收集固体并用水和少量甲醇洗涤,得到白色固体产物6,产率40-90%。在化合物7的制备中给了一个示例。
实施例1
制备8-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化
合物7)
遵从通用步骤D:在氮气氛下使甲腈(25毫升)、4-羟基哌啶(0.46mg,4.5毫摩尔)、化合物4(1.0g,3.9毫尔)、和碳酸钾(1g,7毫摩尔)的溶液回流并搅拌过夜。反应混合物蒸发至干并用二氯甲烷萃取。用硅胶柱使用9∶1的二氯甲烷/甲醇进行提纯,得到1.05g(84%)近于纯白色固体,2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯,7a。
遵从通用步骤E:向回流中的化合物7a(1.0g,3.1毫摩尔)在乙醇(20毫升)的溶液中加入单水合肼(7毫升,大大过量)并加热过夜。将反应冷却至室温并加水(15毫升),得到大量白色沉淀物。过滤并用1∶1的乙醇/水洗涤,得到0.6克(64%)分析纯的白色固态化合物7。熔点:168-171℃;MS(ES+):300;1H NMR(300MHz,CD3OD):1.46-1.55(m,2H),1.71-1.75(m,2H)2.15-2.23(m,2H)2.70-2.75(m,2H)3.16-3.18(m,1H)3.25(s,2H)3.47-3.55(m,1H)7.30-7.33(m,1H)7.60-7.64(m,2H)。
C15H17N5O2.1.7H2O的分析计算值:C,56.45;H,6.06;N,21.94;实测值:C,56.10;H,6.00;N,22.25。
化合物7可以与酸进行配制。例如:向90℃化合物7(0.6克,2.0毫摩尔)在10毫升二噁烷/DMF(9∶1)的溶液中加入甲磺酸(MsOH)0.14毫升(2.1毫摩尔),产生大量白色沉淀物。过滤并在二乙醚中研制,得到0.5克(63%)近于纯白色的固体化合物7甲磺酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.55-1.58(m,2H),1.78-1.82(m,2H),2.15(s,3H),3.15-3.50(m,4H),3.63-3.65(m,1H),4.04(s,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.51-7.66(m,2H),11.73(s,1H)
C15H17N5O2.1CH3SO3H.2H2O的分析计算值:C,44.54;H,5.84;N,16.23,S,7.43;实测值:C,44.48;H,5.76;N,16.27,S,7.60.
以下化合物用类似于化合物7的步骤,使用适当相应的胺合成。
制备8-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化
合物8)
用1-苯基哌嗪用于通用步骤D进行合成。最后两个步骤的合计产率是52%。MS(ES+):361;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.65-2.68(m,4H),3.19-3.22(m,4H)3.39(s,2H);6.78(t,J=7.2Hz,1H);6.95(d,J=8.0Hz,2H),7.19(t,J=7.2Hz,2H),7.48-7.51(m,1H),7.62-7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.78(s,1H);C20H20N6O1·2.0H2O的分析计算值:C,60.59;H,6.10;N,21.20;实测值:C,60.48;H,6.05;N,21.35.
制备8-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化
合物9)
通用步骤D中用1-苄基哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是20%。MS(ES-):372;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.22-1.50(m,5H),2.45-2.55(m,4H),2.85(d,2H),3.28(s,2H),7.14-7.19(m,3H),7.25-7.30(m,2H),7.50(d,J=7.0Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz 1H),11.25(s,br,1H),11.76(s,1H);C22H23N5O1分析计算值:C,70.76;H,6.21;N,18.75;实测值:C,70.36;H,6.18;N,18.63.
制备8-苯氧基甲基-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物10)
通用步骤D中用苯酚进行合成。最后两个步骤的合计产率是60%。MS(ES+):293;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):4.90(s,br,3H),7.00(t,J=6.6Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.34(t,J=7.7Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.76(t,J=7.2Hz,1H),11.20(s,br,1H),11.80(s,1H).C16H12N4O2·0.75H2O·0.25N2H4分析计算值:C,61.24;H,4.66;N,20.08;实测值:C,61.06;H,4.27;N,20.13;
制备8-[4-(4-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四
氮杂萘并苯-3-酮(化合物11)
通用步骤D中用4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐进行合成。最后两个步骤的合计产率是24%。MS(ES+):376;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.51-2.53(s,br,2H),2.77(t,J=5.4Hz,2H),3.24(s,br,2H),3.46(s,2H),6.16(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),7.46-.7.52(m,3H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),11.18(s,br,1H),11.79(s,1H)。制备化合物11的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H),2.84(bs,2H),3.66(m,2H),4.11(m,2H),4.36(s,2H),6.21(m,1H),7.25(t,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),11.25(s,br,1H),11.76(s,1H).C21H18FN5O1·1.0CH3SOH.0.2H2O的分析计算值:C,55.62;H,4.75;N,14.74;S,6.75;实测值:C,55.65;H,4.71;N,14.73;S,6.74.
制备8-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯
-3-酮(化合物12)。
通用步骤D中用1-(4-氯苯基)哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是23%。制备得到化合物12的甲磺酸盐。MS(ES+):396;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.33(s,3H),4.31(s,2H),7.03(d,J=9.3Hz,2H),7.31(d,J=9.3Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.90(s,1H).C20H19ClN6O1.1.0CH3SOH的分析计算值:C,51.37;H,4.72;N,17.12;S,6.53;实测值:C,51.27;H,4.91;N,17.03;S,6.48。
制备8-(4-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘
并苯-3-酮(化合物13)。
通用步骤D中用4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶进行合成。最后两个步骤的合计产率是80%。MS(ES+):358;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.56(m,2H),2.78(t,J=5.5Hz,2H),3.25(d,J=2.6Hz,2H),3.47(s,2H),6.19(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),11.27(s,br,1H),11.78(s,1H)。制备得到化合物13的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H),2.84-2.88(m,2H),3.65-3.69(m,2H),4.13(s,2H),4.37(s,2H),6.21-6.25(m,1H),7.32-7.44(m,4H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),11.30(s,br,1H),11.93(s,1H).C21H19N5O.1.0CH3SOH.0.4H2O的分析计算值:C,57.35;H,5.21;N,15.20;S,6.96;实测值:C,57.30;H,5.16;N,15.29;S,7.10;
制备8-[(3,4-二氯-苄氨基)-甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮
(化合物14)。
通用步骤D中用3,4-二氯苄胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是10%。制备得到化合物14的甲磺酸盐。MS(ES+):375;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.33(s,3H),4.06(s,2H),4.33(s,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.69-7.88(m,4H),11.31(s,br,1H),11.91(s,1H).
制备8-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯
-3-酮(化合物15)。
通用步骤D中用3-氟苯乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是12%。制备得到化合物15的甲磺酸盐。MS(ES+):338;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H),3.02-3.08(m,2H),3.34-3.38(m,2H),4.14(s,2H),7.08-7.18(m,3H),7.37-7.44(m,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),11.92 11.35(s,br,1H),(s,1H).
制备8-[(3-三氟甲基-苄氨基)-甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-
酮(化合物16)。
通用步骤D中用3-(三氟甲基)苄胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是14%。制备得到化合物16的甲磺酸盐。MS(ES+):374;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.33(s,3H),4.10(s,2H),4.43(s,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.86(m,5H),7.99(s,1H),11.25(s,br,1H),11.91(s,1H).C19H18F3N5O·1.0CH3SOH.1.0H2O的分析计算值:C,46.82;H,4.14;N,14.37;S,6.58;实测值:C,46.81;H,4.17;N,14.64;S,6.35.
制备8-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂萘并苯-3-酮(化合物17)。
通用步骤D中用4-哌啶酮乙烯缩酮进行合成。最后两个步骤的合计产率是10%。MS(ES-):370;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.69-1.71(m,4H),2.57(s,br,4H),3.35(s,2H),3.87(s,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.23(s,br,1H),11.76(s,1H).C17H19N5O3·0.2H2O的分析计算值:C,59.19;H,5.67;N,20.30;实测值:C,59.03;H,5.60;N,20.63.
制备8-{[2-(3,4-二氯苯基)-乙氨基]-甲基}-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并
苯-3-酮(化合物18)。
通用步骤D中用3,4-二氯苯乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是17%。制备得到化合物18的甲磺酸盐。MS(ES-):387;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.36(s,3H),3.04(t,J=8.2Hz,2H),3.37(t,J=8.1Hz,2H),4.14(s,2H),7.30-7.43(m,2H),7.61-7.75(m,3H),7.79-7.84(m,1H),11.31(s,br,1H),11.91(s,1H).
制备8-{[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-甲基}-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂
萘并苯-3-酮(化合物19)。
通用步骤D中用2-(3-三氟甲基-苯基)-乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是39%。制备得到化合物19的甲磺酸盐。MS(ES-):387;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):3.74(s,3H),3.13(t,J=8.1Hz,2H),3.30(t,J=8.2Hz,2H),4.15(s,2H),7.40-7.43(m,1H),7.62-7.72(m,4H),7.79-7.85(m,1H),11.35(s,br,1H),11.92(s,1H).
制备8-[(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂萘并苯-3-酮(化合物20)。
通用步骤D中用(S)-(-)-3-氨基奎宁环进行合成。最后两个步骤的合计产率是23%。制备得到化合物20的甲磺酸盐。MS(ES+):325;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.97-2.03(m,3H),2.20-2.35(m,1H),2.35-2.44(m,2H),2.42(s,3H),3.72-3.80(m,6H),4.15-4.21(m,1H),4.38(s,2H),7.46(d,J=7.6,1H)7.69-7.72(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.63(s,br,3H).
制备8-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮
(化合物21)。
通用步骤D中用乙基哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是35%。制备得到化合物21的甲磺酸盐。MS(ES+):313;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.25,(t,J=7.4Hz,3H),2.41(s,6H),2.51-3.87(m,10H),3.87(s,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.91(t,J=8.1Hz,1H),9.82(s,1H),11.96(s,1H).13C NMR(DMSO-d6):157.40,155.99,140.65,135.96,133.84,126.72,119.71,118.65,115.85,56.09,50.30,49.05,48.66,8.51.C16H20N6O·2.0CH3SO3H.1.2H2O的分析计算值:·:C,40.84;H,5.43;N,15.79;实测值:C,41.09;H,5.82;N,15.97.
制备8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮
(化合物22)。
通用步骤D中用甲基哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是29%。制备得到化合物22的甲磺酸盐。MS(ES+):299;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.38(s,3H),2.58-2.63(m,2H),3.09-3.18(m,4H),3.40-3.45(m,2H),3.51(s,2H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),9.53(s,br,1H),11.85(s,1H).C15H18N6O·1.15CH3SO3H.1.0H2O的分析计算值:·:C,45.44;H,5.81;N,19.69;S,8.64;实测值:C,45.18;H,5.88;N,19.83;S,8.68;
制备8-(4-苯甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂萘并苯-3-酮(化合物23)。
通用步骤D中用1-苄基-[1,4]二氮杂环庚烷进行合成。最后两个步骤的合计产率是24%。MP:140-142℃;MS(ES-):387;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.88(m,2H),2.77(m,4H),2.89(m,4H),3.62(s,2H),3.69(s,2H),7.20-7.42(m,6H),7.45(s,br,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),11.50(s,br,1H);C22H24N6O·1.35H2O的分析计算值:C,64.01;H,6.52;N,20.36;实测值:C,64.18;H,6.59;N,20.46.
制备化合物23的盐酸盐:向化合物23(0.5g)在20毫升二噁烷中配制的溶液中鼓HCl气体30分钟。该溶液在室温下搅拌过夜。过滤之后,沉淀物用二噁烷洗涤,得到0.25克(48%)分析纯的近于纯白色的固体:化合物23的盐酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):2.08(m,2H),3.36(m,4H),3.56(m,4H),4.04(s,2H),4.24(s,2H),7.02(d,1H),7.20-7.35(m,5H);7.36(d,1H),7.45(t,1H);C22H24N6O·2.0HCl.1.15H2O的分析计算值:·:C,54.81;H,5.92;N,17.43;实测值:C,54.81;H,5.92;N,17.36.
制备4-(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-8-基(phenalen-8-yl)
甲基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物24)。
通用步骤D中用[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯进行合成。最后两个步骤的合计产率是30%。熔点:219-221℃;MS(ES-):397;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(s,9H);1.88(m,2H);2.83(m,4H);3.50(m,4H);3.59(s,2H);7.63(m,1H),7.72-7.86(m,3H),11.90(s,br,1H).C20H26N6O3.0.5H2O的分析计算值:·:C,58.95;H,6.68;N,20.62;实测值:C,58.83;H,6.69;N,20.60.
制备8-[4-(4-氟-苯甲基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化合物25)。
通用步骤D中用1-(4-氟-苯甲基)-[1,4]二氮杂环庚烷进行合成。最后两个步骤的合计产率是35%。熔点:163-165℃;MS(ES-):405;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.87(m,2H),2.72(m,4H),2.88(m,4H),3.63(s,2H),3.65(s,2H),6.99(t,J=8.4Hz,2H),7.30(m,3H)7.61(s,br,1H),7.78(m,1H);7.93(d,J=7.3Hz 1H),10.82(s,br,1H).C22H23N6O.1.5H2O的分析计算值·:C,60.96;H,6.05;N,19.39;实测值:C,61.07;H,5.97;N,19.59.
制备得到化合物25的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):2.06(m,2H),2.70(s,3H),3.06(m,2H),3.24(m,2H),3.46(m,4H),3.65(s,4H),3.74(s,2H),4.33(s,2H),7.25(m,3H),7.46(m,3H),7.62(t,J=8.4Hz,1H).C22H23FN6O·1.3CH3SO3H.0.5C4H8O2.2.0H2O的分析计算值:C,49.70;H,5.97;N,13.74;S,6.82;实测值:C,49.40;H,5.97;N,13.37;S,6.65.
制备8-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-
酮(化合物26)。
由化合物24合成。在室温搅拌的同时,向化合物24(1.5g,3.7毫摩尔)在30毫升CH2Cl2中配制的溶液中加入6毫升TFA。30分钟之后,将溶剂蒸发,残余物用乙腈洗涤,得到1.0克(90%)分析纯白色固体。熔点:147-149℃;MS(ES-):297;1H NMR(400MHz,D2O):1.96(m,2H),2.82(t,2H),3.01(t,2H),3.28(t,4H),3.53(s,2H),7.22(d,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H).C15H18N6O·1.1CF3CO2H.1.0H2O的分析计算值:C,46.76;H,4.81;N,19.02;实测值:C,46.64;H,4.98;N,19.02.
制备8-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二
氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化合物27)。
由化合物26合成。向化合物26(0.2克,0.6毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中配制的溶液中加入1毫摩尔TEA和0.8毫摩尔2-三氟甲基-苯甲酰氯。该溶液在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发之后,残余物用半制备HPLC提纯,得到一种固体(15%产率)。熔点:140-142℃;MS(ES-):469;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.92-2.10(m,2H),2.91-3.10(m,4H),3.36-3.44(m,2H),3.64-3.74(m,2H),3.93(m,2H),7.38(m,lH),7.57(m,3H),7.79(m,2H),7.93(m,1H).C23H21F3N6O2·0.9HCl的分析计算值:C,54.89;H,4.39;N,16.70;实测值:C,54.93;H,4.43;N,16.34.
制备8-[4-(3-氯-苯甲酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化合物28)。
由化合物26合成。向化合物26(0.2克,0.6毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中配制的溶液中加入1毫摩尔TEA和0.8毫摩尔3-氯-苯甲酰氯。该溶液在室温下搅拌过夜。在溶剂蒸发之后,残余物用半制备HPLC提纯,得到一种固体(16%产率)。熔点:147-149℃;MS(ES-):436;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.88-2.08(m,2H),2.86-3.07(m,4H),3.52-3.71(m,4H),3.81-3.89(m,2H),7.33-7.43(m,4H),7.62(d,1H),7.81(t,1H),7.90(t,1H).C22H21ClN6O2·0.7H2O的分析计算值C,54.89;H,4.39;N,16.70;实测值:C,54.93;H,4.43;N,16.34.
制备8-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-
酮(化合物30)。
通用步骤D中用1-吡啶-2基-哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是20%。制备得到化合物30的甲磺酸盐。MS(ES-):360;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.37(s,6H),3.52(s,br,4H),3.93(s,br,4H),4.30(s,2H),6.93(t,J=6.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.82-7.91(m,2H),8.16-8.18(m,1H),11.96(s,1H).C19H19N7O.1.9CH3SO3H.1.2H2O的分析计算值:C,44.38;H,5.17;N,17.33;S,10.77;实测值:C,44.21;H,5.19;N,17.28;S,10.68.
制备8-{[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯
-3-酮(化合物31)。
通用步骤D中用2-(2-氟-苯基)-乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是20%。制备得到化合物31的甲磺酸盐。MS(ES-):336;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.41(s,5H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),3.32(t,J=8.3Hz,2H),4.16(s,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.32-7.35(m,2H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),9.10(s,br,1H),11.92(s,1H).C18H16FN5O.1.75CH3SO3H.0.75H2O的分析计算值:C,45.70;H,4.76;N,13.49;S,10.81;实测值:C,45.45;H,4.69;N,13.42;S,11.10.
制备8-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯
-3-酮(化合物32)。
通用步骤D中用4-(4-氟-苯基)-哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是57%。制备得到化合物32的甲磺酸盐。MS(ES-):377;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.40(s,5H),3.45(s,br,4H),3.59(s,br,4H),4.37(s,2H),7.03-7.15(m,4H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),9.8(s,br,1H),11.94(s,1H).C20H19FN6O.1.65CH3SO3H的分析计算值:C,46.85;H,5.01;N,15.14;S,9.53;实测值:C,46.74;H,5.15;N,15.14;S,9.53.
制备8-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2,9-二氢1,2,7,9-四氮杂萘并苯
-3-酮(化合物33)。
通用步骤D中用2-(4-氟-苯基)-乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是19%。制备得到化合物33的甲磺酸盐。MS(ES-):336;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.38(s,6H),3.06-3.10(m,2H),3.30-3.34(m,2H),4.18(s,2H),7.19-7.22(m,2H),7.34-7.42(m,3H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),9.6(s,br,1H),11.92(s,1H).C18H16FN5O.2.0CH3SO3H的分析计算值:C,45.36;H,4.57;N,13.22;S,12.11;实测值:C,45.34;H,4.58;N,13.16;S,11.88.
制备8-(4-乙酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂萘并苯-3-酮(化合物34)。
通用步骤D中用[1,4]二氮杂环庚烷-1-基乙酮进行合成。最后两个步骤的合计产率是16%。熔点:191-193℃;MS(ES-):339;1H NMR(400MHz,CDCl3):2.11(s,3H),2.84-2.93(m,4H),3.56-3.76(m,6H),7.66(m,1H),7.83-7.92(m,2H),9.3(s,br,1H),11.3(s,br,1H).C17H20N6O2.0.6H2O的分析计算值:C,58.14;H,6.08;N,23.93;实测值:C,58.09;H,6.18;N,24.08.
制备8-(苯乙氨基-甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化合物
35)。
通用步骤D中用苯乙胺进行合成。最后两个步骤的合计产率是29%。制备得到化合物35的甲磺酸盐。MS(ES-):358;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.32(s,3H),3.00-3.04(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.15(s,1H),7.27-7.42(m,6H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),9.70(s,br,1H),11.92(s,1H).C18H17N5O.1.0CH3SO3H.1.8H2O的分析计算值:C,50.95;H,5.54;N,15.64;S,7.16;实测值:C,50.95;H,5.54;N,15.64;S,7.16;
制备8-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-3-酮(化
合物36)
通用步骤D中用4-苯基-哌啶进行合成。最后两个步骤的合计产率是33%。MS(ES-):318;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.87-1.93(m,4H),2.37-2.46(m,2H),2.56(m,1H),3.10-3.14(m,2H),3.54(s,2H),7.17-7.34(m,5H),7.56(bs,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.76(s,1H)。制备得到化合物36的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):2.08(m,4H),2.95(m,1H),3.34(m,2H),3.84(m,2H),4.23(s,2H),7.21-7.39(m,6H),7.59(m,1H),7.70(m,1H).C21H21N5O.1.3CH3SO3H.0.5H2O的分析计算值:C,54.29;H,5.56;N,14.19;S,8.45;实测值:C,54.03;H,5.65;N,13.98;S,8.64.
制备8-(1,3-二氢-异吲哚-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲
-3-酮(化合物37)
通用步骤D中用异二氢吲哚进行合成。最后两个步骤的合计产率是40%。MS(ES-):316;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.77(s,2H),4.04(s,4H),7.20-7.30(m,4H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.6(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.34(s,br,1H),11.78(s,1H)。制备得到化合物37的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H),4.64(s,2H),4.87(s,4H),7.39-7.46(m,5H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=8.1Hz,1H),11.30(s,br,1H),11.95(s,1H).C18H15N5O.1.25CH3SO3H.2.0H2O的分析计算值:C,48.83;H,5.11;N,14.79;S,8.46;实测值:C,48.80;H,5.11;N,14.97;S,8.71.
制备8-(4-苯磺酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四
氮杂次联苯甲-3-酮(化合物38)。
由化合物26合成。向化合物26(0.2克,0.67毫摩尔)在5毫升CH2Cl2配制的溶液中添加TEA(2毫摩尔)和苯磺酰氯(1毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌过夜。在将溶剂蒸发后,残余物倒入10毫升水中,产物用制备性HPLC提纯,得到分析纯白色固体(产率5%)。熔点:265-268℃;MS(ES-):437;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.79(m,2H),2.50(m,4H),2.79(m,4H),3.51(s,2H),7.44(d,1H),7.62-7.79(m,7H),11.1(s,br,1H),11.75(s,1H).C21H22N6O3S.0.5H2O的分析计算值:C,56.36;H,5.18;N,18.78;S,7.17;实测值:C,56.44;H,5.12;N,19.00;S,7.19.
制备得到化合物38的甲磺酸盐。MS(ES+):439;1H NMR(400MHz,D2O):2.18(m,2H),2.35(s,6H),3.36(m,2H),3.65(m,6H),4.3(s,2H),7.24(d,1H),7.51-7.71(m,7H).C21H22N6O3S.1.8CH3SO3H.1.0H2O的分析计算值:C,43.50;H,5.00;N,13.35;S,14.26;实测值:C,43.61;H,5.00;N,13.15;S,14.59.
制备8-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲
-3-酮(化合物39)。
通用步骤D中用1-(4-吡啶基)哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是10%。MS(ES-):360;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.80(t,J=5.0Hz,4H),3.61(t,J=5.0Hz,4H),3.99(s,2H),6.83(d,J=7.1Hz,2H),7.42-7.45(m,1H),7.73-7.81(m,2H),8.26(d,J=7.1Hz,2H),11.20(s,br,1H),11.90(s,1H)。制备了化合物39的盐酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):2.74-2.77(m,4H),3.43(s,2H),3.35-3.69(m,4H),6.93(d,J=7.1Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=7.1Hz,2H).C19H19N7O·1.0HCl.2.5H2O的分析计算值:C,51.53;H,5.69;N,22.14;Cl,8.00;实测值:C,51.46;H,5.69;N,21.90;Cl,8.27.
制备8-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮
(化合物40)。
通用步骤D中用4-苄基-哌嗪进行合成。最后两个步骤的合计产率是12%。MS(ES-):373;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.44(s,br,4H),3.35(s,br,4H),3.48(s,2H),7.23-7.34(m,5H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.77(s,1H)。制备了化合物40的盐酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):2.54-2.70(m,2H),3.10-3.50(m,6H),3.48(s,2H),4.35(s,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.51(m,5H),7.62(t,J=8.1Hz,1H).C21H22N6O·1.0HCl.2.5H2O的分析计算值:C,55.32;H,6.19;N,18.43;实测值:C,55.54;H,6.08;N,18.32.
制备8-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂
次联苯甲-3-酮(化合物41)。
通用步骤D中用1-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷进行合成。最后两个步骤的合计产率是24%。MS(ES-):311;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.75(m,2H),2.26(s,3H),2.55(m,4H),2.79(m,4H),3.48(s,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.1Hz,1H),11.55(s,1H).C16H20N6O.0.95H2O的分析计算值:C,58.33;H,6.70;N,25.51;实测值:C,58.32;H,6.65;N,25.53.
制备8-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联
苯甲-3-酮(化合物42)。
通用步骤D中用3-哌啶-4-基-1H-吲哚进行合成。最后两个步骤的合计产率是19%。MS(ES-):397;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.83-1.94(m,4H),2.31(m,2H),2.50(s,2H),2.79-2.99(m,3H),6.96-7.09(m,3H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.63(m,3H),7.75(t,J=7.3Hz,1H),10.79(s,1H),11.80(s,1H)。制备了化合物42的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.15(m,4H),2.32(s,3H),3.11(m,1H),3.52(m,2H),3.73(m,2H),4.29(s,2H),7.10-7.18(m,3H),7.36(d,1H);7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.69-7.83(m,3H),10.91(s,1H),11.93(s,1H).C23H22N6O.1.0CH3SO3H.1.25H2O的分析计算值:C,55.23;H,5.62;N,16.91;S,6.14;实测值:C,55.27;H,5.53;N,16.95;S,6.00.
制备8-[(2-吡啶-4-基-乙氨基)-甲基]-2,9-二氢1,2,7,9-四氮杂次联苯甲
-3-酮(化合物43)。
通用步骤D中用4-乙氨基-吡啶进行合成。最后两个步骤的合计产率是10%。制备了化合物43的盐酸盐。MS(ES-):319;1H NMR(400MHz,D2O):3.28(t,J=7.8Hz,2H),3.53(t,J=7.8Hz,2H),4.09(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=5.3Hz,2H),8.52(d,J=5.3Hz,2H).C17H16N6O.1.3HCl.2.6H2O.0.1N2H4的分析计算值:C,47.52;H,5.38;N,20.27;实测值:C,47.12;H,5.26;N,20.67.
制备8-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯
甲-3-酮(化合物44)。
通用步骤D中用1,2,3,4-四氢-异喹啉进行合成。最后两个步骤的合计产率是30%。MS(ES-):330;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.81-2.90(m,4H);3.52(s,2H),3.72(s,2H),7.05-7.25(m,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),11.30(s,b r,1H),11.91(s,1H).C19H17N5O的分析计算值:C,68.87;H,5.17;N,21.13;实测值:C,68.34;H,5.19;N,21.30.
制备得到化合物44的甲磺酸盐。MS(ES-):330;1H NMR(400MHz,D2O):2.80(s,3H),3.31(t,2H),3.85(m,2H),4.47(s,2H),4.68(s,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.42(m,4H),7.67(d,J=8.0Hz,1H);7.80(t,J=7.9Hz,1H).C19H17N5O.1.12CH3SO3H.2.0H2O的分析计算值:C,50.87;H,5.41;N,14.74;S,7.56;实测值:C,50.89;H,5.47;N,14.84;S,7.63.
制备8-(5,6-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-
四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物45)。
通用步骤D中用5,6-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉进行合成。最后两个步骤的合计产率是29%。MS(ES-):311;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.79(s,4H),3.49(s,2H),3.61(s,2H),3.67(s,3H),3.70(s,3H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),11.55(s,1H).C21H21N5O3的分析计算值:C,64.44;H,5.41;N,17.89;实测值:C,64.24;H,5.43;N,17.98.
制备了化合物45的甲磺酸盐。MS(ES-):330;1H NMR(400MHz,D2O):2.82(s,3H),3.21(t,2H),3.65-3.85(m,8H),4.48(s,2H),4.60(s,2H),6.75(s,1H),6.83(s,1H),7.38(d,1H),7.71(d,1H),7.82(t,1H).C21H21N5O3.1.18CH3SO3H.1.75H2O的分析计算值:C,49.70;H,5.49;N,13.07;S,7.03;实测值:C,49.77;H,5.49;N,13.17;S,7.03.
制备8-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二
氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物46)。
由化合物26合成。向化合物26(0.2克,0.67毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中配制的溶液中添加TEA(2毫摩尔)和3-三氟甲基-苯磺酰氯(1毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌过夜。在将溶剂蒸发后,残余物倒入10毫升水中,产物用制备性HPLC提纯,得到分析纯白色固体(产率15%)。MS(ES+):507;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.82(m,2H),2.73-2.81(m,4H),3.25-3.42(m,6H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.89(t,J=8.2Hz,1H),8.04-8.13(m,3H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H).C22H21F3N6O3S.1.1H2O的分析计算值:C,50.21;H,4.44;N,15.97;S,6.09;实测值:C,50.19;H,4.54;N,15.50;S,5.97.
方案2
通用步骤F:制备化合物47A和47B:
使用通用步骤F用哌嗪或[1,4]二氮杂环庚烷置换化合物4中的氯基团产生化合物47A或47B。在氮气保护下向化合物4(1当量)在乙腈的搅拌的溶液中加入哌嗪或[1,4]二氮杂环庚烷(大大过量)。使溶液搅拌过夜,然后蒸发至干。粗制材料通过二氧化硅柱用9∶1的二氯甲烷:甲醇提纯,得到白色固体,4-氧-2-哌嗪-1-基甲基-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物47A)或2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物47B)。
通用步骤G:制备化合物48A和48B:
胺47A或47B与各种磺酰氯反应,产生磺酰胺48A或48B。向搅拌中的47A或47B(1.0当量)在吡啶中配制的溶液中加入各种磺酰氯(1.1当量)。使反应物溶液搅拌过夜,然后蒸发至干。然后,残余物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤。将产物蒸发至干,不经进一步纯化即使用。
通用步骤E:制备化合物49A和49B:
2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮环可以通过化合物48A或48B与肼缩合进行形成。在室温下向化合物6在无水乙醇配制的溶液中添加过量的无水肼。溶液回流过夜并冷却至室温。添加冰冷的水,分离出白色固体。通过真空过滤收集固体并用水和少量甲醇洗涤,得到白色固体产物6,产率40-90%。在化合物49A和49B的制备中给了一个示例。
实施例2
制备8-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂次联苯甲-3-酮(化合物50)。
在氮气保护下向化合物4(2.2克,8.73毫摩尔,1当量)在200毫升乙腈中的搅拌溶液中加入哌嗪(14克,0.162摩尔,大大过量)。使溶液搅拌过夜,然后蒸发至干。粗制材料通过二氧化硅柱用9∶1的二氯甲烷∶甲醇提纯,得到2.0克疏松的白色固体,4-氧-2-哌嗪-1-基甲基-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物47A)。MS(ES-):301;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.40-2.43(m,4H),2.69-2.72(m,4H),3.41(s,2H),3.83(s,3H),7.44(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H).
向化合物47A(170毫克,0.56毫摩尔,1当量)在5毫升吡啶中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(130毫克,0.62毫摩尔,1.1当量),得到亮黄色的溶液。使反应物溶液搅拌过夜,然后蒸发至干。然后,蜡状残余物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤。将粗制材料溶解到10毫升乙醇和5毫升单水合肼(大大过量)中。该溶液回流过夜,产生大量白色沉淀物,将其过滤,用乙醚洗涤,然后干燥,得到近于纯白色的固体。然后,该固体通过色谱法提纯,得到112毫克分析纯化合物50。制备了化合物50的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是8%。MS(ES+):455;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H),3.19(bs,4H),3.44(bs,4H),3.89(s,3H),4.20(s,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.70-7.83(m,4H),11.20(s,br,1H),11.93(s,1H).C21H22N6O4S.1.5CH3SO3H.3.0H2O.0.1N2H4的分析计算值:C,41.20;H,5.29;N,13.24;S,12.22;实测值:C,41.07;H,5.09;N,13.53;S,12.62.
以下化合物采用类似于化合物50的步骤,使用适当的相应磺酰氯进行合成。
制备8-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次
联苯甲-3-酮(化合物51)。
通用步骤G中使用3-氟-苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物51的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是35%。MS(ES-):441;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.31(s,3H),3.25(bs,4H),3.39(bs,4H),4.15(s,2H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.65-7.71(m,4H),7.78-7.82(m,2H),11.78(s,1H).C20H19N6O3S.1.25CH3SO3H.2.4H2O的分析计算值:C,42.43;H,4.87;N,13.87;S,11.91;实测值:C,42.13;H,4.79;N,13.48;S,11.89.
制备8-[4-(4-甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂
次联苯甲-3-酮(化合物52)。
通用步骤G中使用甲苯-4-磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物52的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是38%。MS(ES-):438;1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.36(s,3H),2.45(s,3H),3.20(bs,4H),3.46(bs,4H),4.22(s,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.68-7.81(m,4H),11.90(s,1H).C21H22N6O3S.1.3CH3SO3H.4.0H2O的分析计算值:C,42.25;H,5.58;N,13.22;S,11.61;实测值:C,42.63;H,5.53;N,13.40;S,11.90.
制备8-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲
-3-酮(化金物53)。
通用步骤G中使用苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物53的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是30%。MS(ES-):438;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.70(s,3H),3.36(bs,4H),3.51(bs,4H),4.14(s,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.70(m,7H),11.90(s,1H).C20H20N6O3S.1.2CH3SO3H.2.5H2O.0.08N2H4的分析计算值:C,43.36;H,5.17;N,14.67;S,12.01;实测值:C,43.00;H,5.17;N,15.05;S,12.40.
制备8-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四
氮杂次联苯甲-3-酮(化合物54)。
通用步骤G中使用3-三氟-苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物54的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是15%。MS(ES-):438;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.32(s,3H),3.26-3.35(m,8H),4.10(s,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.80(m,2H),7.98-8.26(m,4H),11.92(s,1H)
C21H19F3N6O3S.1.3CH3SO3H.2.0H2O的分析计算值:C,40.99;H,4.35;N,12.86;S,11.29;实测值:C,40.71;H,4.60;N,12.68;S,11.50.
制备8-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次
联苯甲-3-酮(化合物55)。
通用步骤G中使用4-氯代苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物55的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是15%。MS(ES-):458;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.31(s,3H),3.18(bs,4H),3.40(bs,4H),3.98(s,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.84(m,5H),11.90(s,1H).C20H19ClN6O3S.1.3CH3SO3H.2.0H2O的分析计算值:C,41.27;H,4.59;N,13.56;S,11.90;实测值:C,41.07;H,4.66;N,13.30;S,11.89.
制备8-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次
联苯甲-3-酮(化合物56)。
通用步骤G中使用4-氟代苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物56的盐酸盐。最后三个步骤的合计产率是42%。MS(ES-):441;1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.31(s,3H),3.18(bs,4H),3.40(bs,4H),3.98(s,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.84(m,5H),11.90(s,1H).
制备8-[4-(4-异丙基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂次联苯甲-3-酮(化合物57)。
通用步骤G中使用4-异丙基苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物57的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是22%。MS(ES-):465;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.26(d,J=6.8Hz,6H),2.33(s,3H),3.01-3.05(m,1H),3.16-3.32(m,10H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.68-7.80(m,4H),11.89(s,1H).C23H26N6O3S.1.35CH3SO3H.1.75H2O.0.1N2H4的分析计算值:C,46.35;H,5.64;N,13.76;S,11.94;实测值:C,46.01;H,5.62;N,13.80;S,12.33.
制备8-[4-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮
杂次联苯甲-3-酮(化合物58)。
通用步骤G中使用4-叔丁基苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物58的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是23%。MS(ES-):480;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.25(s,9H),2.21(s,3H),3.05-3.15(m,8H),3.99(bs,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.72(m,6H),11.81(s,1H).C24H28N6O3S.1.5CH3SO3H.2.75H2O的分析计算值:C,45.42;H,5.90;N,12.46;S,11.89;实测值:C,45.23;H,5.76;N,12.84;S,12.17.
制备8-[4-(4-异丙基-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物59)。
通用步骤G中使用4-异丙基苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的总产率为22%。MS(ES-):479;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.23(d,6H),1.79(m,2H),2.40-2.55(m,4H),2.71-2.90(m,4H),3.00(m,1H),3.48(s,2H),7.48(m,3H),7.73(m,4H),11.80(s,1H).C24H28N6O3S的分析计算值:C,59.98;H,5.87;N,17.49;S,6.67;实测值:C,60.02;H,5.85;N,17.55;S,6.52.
制备8-[4-(4-氯-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物60)。
通用步骤G中使用4-氯-苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后三个步骤的合计产率是8%。MS(ES-):472;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.80(m,2H),2.73-2.78(m,4H),3.50(m,4H),3.69(s,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.71-7.83(m,6H),10.95(s,br,1H),11.76(s,1H)。制备得到化合物60的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):1.92(m,2H),2.73(s,5H),3.50-3.77(m,8H),4.36(s,2H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.1Hz,2H),.7.78-7.93(m,4H).C21H21ClN6O3S.1.61CH3SO3H的分析计算值:C,39.57;H,4.99;N,12.25;S,12.20;实测值:C,39.50;H,5.29;N,12.57;S,12.47.
制备8-[4-(3-氟-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物61)。
通用步骤G中使用3-氟-苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的合计产率是16%。MS(ES+):457;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.79(m,2H),2.70-2.81(m,4H),3.26-3.40(m,4H),3.48(s,2H),7.45(d,J=7.3Hz,1H);7.55-7.74(m,6H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H)。C21H21FN6O3S.1.15H2O的分析计算值:C,52.85;H,4.92;N,17.61;S,6.72;实测值:C,52.88;H,4.93;N,17.43;S,6.48.
制备8-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二
氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物62)。
通用步骤G中使用4-甲氧基-苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的合计产率是21%。MS(ES+):469;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.78(m,2H),2.72-2.79(m,4H),3.30-3.39(m,4H),3.48(s,2H),3.84(s,3H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H);7.09-7.22(m,3H),11.10(s,br,1H),11.80(s,1H).C22H24N6O4S.1.0H2O的分析计算值:C,54.31;H,5.39;N,17.27;S,6.59;实测值:C,54.38;H,5.34;N,17.28;S,6.19.
制备8-[4-(4-叔丁基-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物63)。
通用步骤G中使用4-叔丁基-苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的合计产率是14%。MS(ES-):493;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.31(s,9H),1.79(m,2H),2.73-2.86(m,4H),3.26-3.41(m,4H),3.48(s,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.62-7.76(m,6H),11.20(s,br,1H),11.80(s,1H).C25H30N6O3S的分析计算值:C,60.71;H,6.11;N,16.99;S,6.48;实测值:C,60.78;H,6.10;N,17.08;S,6.36.
制备8-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物64)。
通用步骤G中使用4-硝基-苯磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的合计产率是14%。MS(ES-):452;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.76(m,2H),2.71-2.79(m,4H),3.21-3.31(m,4H),3.46(s,2H),6.01(s,2H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),11.10(s,br,1H),11.75(s,1H).C21H23N7O3S.0.5H2O的分析计算值:C,54.53;H,5.23;N,21.20;S,6.93;实测值:C,54.50;H,5.24;N,20.84;S,6.74.
制备8-[4-(联苯基-4-磺酰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2,9-二氢
-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物65)。
通用步骤G中使用联苯-4-磺酰氯和化合物47B进行合成。最后两个步骤的合计产率是10%。MS(ES-):513;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.82(m,2H),2.73-2.83(m,4H),3.29-3.41(m,4H),3.48(s,2H),7.47-7.53(m,4H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.78(m,3H),7.82-7.93(m,4H),11.00(s,br,1H),11.75(s,1H).C27H26N6O3S.2.3H2O的分析计算值:C,58.32;H,5.55;N,15.11;S,5.77;实测值:C,58.24;H,4.89;N,15.10;S,5.79.
制备8-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂
次联苯甲-3-酮(化合物66)。
通用步骤G中使用4-硝基苯磺酰氯和化合物47A进行合成。制备得到化合物66的甲磺酸盐。最后三个步骤的合计产率是35%。MS(ES-):438;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.32(s,3H),3.13(bs,4H),3.42(bs,4H),4.18(s,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.43(m,3H),7.70-7.80(m,2H),11.20(s,br,1H),11.92(s,1H).C20H21N7O3S.1.3CH3SO3H.2.75H2O的分析计算值:C,41.67;H,5.20;N,15.97;S,12.01;实测值:C,41.76;H,5.25;N,15.92;S,12.22.
方案3
制备化合物71的通用步骤L。在氮气保护下向化合物70(1.0当量)在THF中搅拌溶液加入TEA(1毫升,过量)和磺酰氯或酰基氯(1.2当量)。使反应溶液搅拌4个小时,之后将其蒸发并用CH2Cl2/H2O萃取、干燥并浓缩。粗制材料通过柱色谱法使用9∶1的CH2Cl2/MeOH进一步提纯,得到分析纯的产物化合物71。
实施例3
制备(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂丙烯合萘-8-基甲基)-氨基甲
酸叔丁酯(化合物69)。
制备2-氨基甲基-4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物67)的步骤H。0℃向在密封管中的25毫升7N NH3(大大过量)在MeOH中的溶液中加入化合物4(1.0克,4.0毫摩尔)。然后将混合物加热到60℃,保持4个小时。将该混合物蒸发至干,溶解在2x50毫升的CH2Cl2中并再次蒸发。产物不必进一步纯化即使用。
制备2-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-5-羧酸甲酯(化合物68)的步骤I。在室温下,向50毫升CH2Cl2与2毫升TEA(过量)、催化剂DMAP和化合物67(来自步骤H)的溶液中加入boc酐(2.6克,3当量)。反应液搅拌60分钟,其间所有固体都进入溶液。将溶液蒸发至干,并通过柱色谱法使用CH2Cl2和5%MeOH提纯,得到0.5克分析纯的化合物68。
制备混合物69的步骤J。将5克化合物69溶解于10毫升单水合肼和25毫升乙醇。使混合物回流4个小时,直至TLC法再也检测不出起始原料为止。使反应冷却,倒入100毫升冷水,并用2x25毫升EtOAc萃取。有机层用盐水、然后用硫酸镁进行干燥。通过柱色谱法使用9∶1的CH2Cl2/MeOH提纯,得到2.7克分析纯的化合物69。MS(ES-):314;1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.90(s,2H),6.15(bs,1H),6.94-7.30(m,3H),12.38-12.43(m,br,2H).C15H17N5O3.0.2H2O的分析计算值:C,56.49;H,5.50;N,21.96;实测值:C,56.61;H,5.60;N,21.85.
制备8-氨基甲基-2,9-二氢-1,2,7,9-四氮杂次联苯甲-3-酮(化合物70)
制备化合物70的步骤K。250毫克化合物69溶解在10毫升CH2Cl2和4毫升TFA中。反应在室温搅拌过夜,产生大量白色沉淀物,将其过滤出来并用二氯甲烷洗涤并且真空干燥,得到定量产率的分析纯材料:化合物70的TFA盐。MS(ES+):216;1H NMR(400MHz,D2O):3.97(s,2H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H).C10H9N5O.1.3CF3COOH.0.2H2O的分析计算值:C,41.27;H,2.86;N,19.10;实测值:C,41.00;H,3.04;N,19.25.
制备4-甲基-N-(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂萘并苯-8-基甲基)苯磺
酰胺(化合物72)。
通用步骤L中使用4-甲基苯磺酰氯和化合物70进行合成。化合物72的产率为20%。MS(ES-):368;1H NMR(400MHz,CDCl3):2.27(s,3H),3.93(s,2H),7.28-7.43(m,3H),7.67-7.78(m,4H),11.43(s,1H),11.83(s,1H).C17H15N5O3S的分析计算值:C,55.27;H,4.09;N,18.96;S,8.68;实测值:C,54.93;H,4.09;N,18.63;S,8.33.
制备N-(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂丙烯合萘-8-基甲基)苯磺酰胺
(化合物74)。
通用步骤L中使用苯磺酰氯和化合物70进行合成。化合物74的产率为25%。MS(ES-):354;1H NMR(400MHz,CDCl3):3.95(d,J=5.0Hz,2H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.60(m,3H),7.67-7.77(m,2H),7.91-7.93(m,2H),8.24(t,J=8.8Hz,1H),11.24(s,1H),11.83(s,1H).C16H13N5O3S.1.0H2O的分析计算值:C,51.47;H,4.05;N,18.76;S,8.59;实测值:C,51.17;H,4.20;N,18.73;S,8.31.
制备N-(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂丙烯合萘-8-基甲基)乙酰胺
(化合物75)。
通用步骤L中使用醋酸酐和化合物70进行合成。化合物75的产率为22%。MS(ES-):256;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.91(s,3H),4.05(s,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.81(m,2H),8.40(t,J=8.3Hz,1H).11.25(s,1H),11.75(s,1H).C12H11N5O2.0.5H2O的分析计算值:C,54.13;H,4.54;N,26.30;实测值:C,54.14;H,4.52;N,26.00.
制备4-硝基-N-(3-氧-2,9-二氢-3H-1,2,7,9-四氮杂丙烯合萘-8-基甲)苯
甲酰胺(化合物76)。
通用步骤L中使用4-硝基-苯甲酰氯和化合物70进行合成。化合物76的产率为25%。MS(ES-):363;1H NMR(400MHz,CDCl3):3.99(s,2H),7.18-7.20(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.75-7.90(m,2H),8.20-8.32(m,2H),8.40-8.48(m,3H).
体外PARP抑制能力-IC50
确定PARP抑制剂化合物的IC50的一种简便方法是使用来自Trevigan公司(马里兰州盖瑟斯堡市)的纯化重组人PARP的PARP测试,如下所述:PARP酶测试在100微升体积的冰上进行,冰包含100mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、3.0μg/ml的脱氧核糖核酸酶I-活化的鲱精子DNA(Sigma公司,密苏里州)、30微摩尔[3H]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(62.5mci/mmole)、15微克/毫升的PARP酶、和各种浓度的待测化合物。反应是通过添加酶并将混合物在25C进行培养来引发。在培养2分钟后,通过添加500微升冰冷却的30%(w/v)三氯乙酸来终止。将所形成的沉淀转移到玻璃纤维过滤器上(Packard Unifilter-GF/C),并用70%的乙醇洗涤三次。在过滤器干燥之后,通过闪烁计数确定放射性强度。这项抑制测定发现,本发明的化合物的有效酶活性在几个纳摩尔至20个微摩尔的IC50范围内。
用上述PARP测试,获得了以下化合物的近似IC50值:
表I
化合物13的体内效力
1)B16黑素瘤的小鼠颅内模型:
C57BL/6J(H-2b/H-2b)来源的鼠黑素瘤细胞系B16在包含10%胎牛血清(Invitrogen公司,意大利米兰)、2mM L-谷氨酰胺、100单位/毫升的青霉素和100μg/ml的链霉素(Flow Laboratories,弗吉尼亚州麦克林市)的RPMI-1640中、于37℃在5%CO2的湿环境中培养。TMZ由先林葆雅公司(Schering-Plough Research Institute)(新泽西州凯尼尔沃思)提供。将化合物13溶解于70mM的不含钾的PBS中。
为进行颅内移植,使用0.1毫升的玻璃微量注射器和27号一次性针头,将细胞(104个,在0.03毫升的RPMI-1640中)通过额骨的中央-中区颅内注射到2毫米的深度。将鼠黑素瘤B16细胞(104)注射到雄性B6D2F1(C57BL/6x DBA/2)小鼠。在肿瘤攻击前,动物用氯胺酮(100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)在0.9%的氯化钠溶液中配制的溶液(10ml/kg/ip)麻醉。在肿瘤攻击后的1-5天进行脑部肿瘤生长的组织学评价,以便确定治疗计时(timing)。
化合物13在TMZ之前15分钟口服给药。始终给对照小鼠注射药物运载体。在荷瘤小鼠中,治疗在肿瘤攻击后48小时,当脑组织周围的肿瘤浸润的组织学证据非常明显时开始。通过经口强饲法以10mg/kg的剂量,每日一次连续五日,用化合物13治疗小鼠。
在荷瘤小鼠中,治疗在肿瘤攻击后2天,当脑组织周围中的肿瘤浸润的组织学证据非常明显时开始。小鼠每天用化合物13和TMZ连续治疗5天,并观察90天内的死亡率。确定平均存活时间(MST),寿命延长(ILS)百分数计算如下:{[治疗后小鼠的MST(天)/对照组小鼠的MST(天)]-1}x100。通过对比治疗组和对照组的存活率曲线评价治疗的效力。
涉及小鼠时的所有步骤和关怀都遵循国家和国际指南(欧洲经济共同体理事会指令86/109,载于OLJ318,1987年12月1日,以及1985年版国立卫生研究院实验动物的护理和使用指南)进行。
用卡普兰-迈耶乘积-极限评估生成存活曲线,并通过对数秩分析加Yates修正来评价各组之间的统计差(软件:Primer of Biostatistics,McGraw-Hill公司,纽约州纽约市)。在p=0.05的水平上确定统计学显著性。当P<0.05时认定统计差有统计学显著性。
结果表明,口服10mg/kg的化合物13显著提高用化合物13+TMZ组合治疗的小鼠的存活时间,并且明显大于仅接受TMZ单一药剂的动物(P<0.0001)。未观察到在对照组和TMZ治疗组之间显著差异的存活时间(图1)。
2)小鼠SJGBM2胶质瘤的颅内异种移植模型:
按小鼠SJGBM2胶质瘤异种移植模型测试化合物13(Tentori等,载于Clin.Cancer Reser.2003年,9,5370页)。为此目的,在TMZ之前15分钟按10mg/kg,po给予化合物13。
发现化合物13在10mg/kg剂量即告有效(图2)。与TMZ组合使MTS从22.5天(单用TMZ)提高到了25天(P=0.002)。
化合物37的体内效力
1)B16黑素瘤的小鼠颅内模型:
如上所述对化合物13进行测试。研究口服化合物37(5mg/kg或12.5mg/kg)是否会提高TMZ对生长在CNS位点的B16黑素瘤的效力。在荷有B16黑素瘤的小鼠中,结果表明用12.5mg/kg化合物37+TMZ的组合治疗的组的平均存活时间显著地大于接受单一药剂TMZ的动物观察的平均存活时间(图3)。
2)小鼠SJGBM2胶质瘤的颅内异种移植模型:
使用裸小鼠中人成胶质细胞瘤多型性异种移植(SJGBM2)原位模型研究化合物37的效力。图4显示的是SJGBM2对使用TMZ作为单一药剂或与化合物37(10mg/kg或20mg/kg)组合使用5天或与化合物37(MGI25036)10mg/kg组合使用5天并随后使用化合物37100mg/kg作为单一药剂治疗14天时的应答。结果表明,相对于对照组或用TMZ治疗的动物,口服化合物37(10mg/kg或20mg/kg)+TMZ显著延长荷瘤小鼠的存活。应当指出,在这一肿瘤模型中,TMZ无效。用10mg/kg的化合物37+TMZ治疗5天,然后用高剂量的化合物37(100mg/kg)治疗14天,相对于10mg/kg的化合物37+TMZ治疗5天而言,显著地提高了动物的存活。
3)头颈鳞状细胞癌的放射治疗的增效
使用人HNSCC细胞系JHU012,先前已经进行遗传学表征并且原来是在霍普金斯大学头颈实验室从人肿瘤外植体取得的。该细胞系在37℃的潮湿培养箱中保持在RPMI 1640介质中,该介质中含10%的胎牛血清和1%的青霉素/链霉素、5%的CO2。试验是在6周龄的雄性BALB/c裸鼠nu/nu上进行的。动物随机地分成以下治疗组:组1-对照组,组2-单辐射组(2戈瑞(gy)/日,共2日),组3-单口服用100mg/kg的化合物37(PO)qdx17,组4-30mg/kg的化合物37PO+辐射,组5-100mg/kg的化合物37PO+辐射,每组由8只小鼠组成。小鼠通过腹膜内注射3-5毫升三溴乙醇麻醉。通过皮下注射1x107个细胞在右胁形成肿瘤。在细胞注射后14天,通过外科手术暴露肿瘤并使用测径器测量3维尺寸。然后,在治疗组3-5口服化合物37。在组4和5,动物在辐射(2gy/日,共2日)前15分钟接受化合物37。在肿瘤细胞接种后的31天,再次通过外科手术暴露肿瘤并用测径器做三维测定。与对照组1(试验结束时的肿瘤体积=585.9mm3 p<0.01)相比,采用口服100mg/kg的37+辐射治疗的组5(试验结束时肿瘤体积=209.04mm3)中观察到对肿瘤生长的显著抑制。(图5)化合物37以30mg/kg量组合以辐射与单用辐射的情况相比对肿瘤生长抑制没有显著作用。(图5)除此之外,单用100mg/kg的化合物37PO qdx17与运载体对照组相比对肿瘤生长抑制没有显著作用。这表明当较高剂量的化合物37与辐射组合时相对于任一单独治疗模式提高了效应。
4)在荷BRCA-1缺陷肿瘤的小鼠中化合物37对肿瘤生长的效应
在雌性nu/nu小鼠(6-7周龄;印第安纳州印第安纳波利斯市哈兰SD公司(Harlan Sprague Dawley,Indianapolis Indiana))的右胁皮下注射1x106BRCA-1个裸细胞。约10-14天之后,肿瘤约100mm3。小鼠分组,使各组之间的平均肿瘤大小相近,使产生的标准偏差最小。在分类后的那天开始剂量,每周三次监控肿瘤体积。用两个直径测量肿瘤,通过(lxw)2/2计算体积。当肿瘤达到1500mm3时将小鼠从试验中撤出。“终点时间”即TTE(肿瘤达到1500mm3或以上所需要的天数)是研究的终点。每2-3天称量出化合物37并溶解在无菌瓶装水中(J.T.Baker,Ultrapure Bioreagent 4221-02)配制成10mg/ml。每日口服化合物,从研究的开始日—第一天起共服28天。利用一个阳性对照,使用众所周知的已验明在BRCA模型(Bryant等)有效的PARP抑制剂作为单一药剂。阳性对照药剂从试验的开始按25mg/kgIP qdx5剂量使用。所测试的两次中100mg/kg的化合物37能有效显著抑制BRCA-1裸模型中的肿瘤生长。在第28天停止化合物37的剂量后,肿瘤在约10-14天后开始生长。与运载体对照相比,化合物37不但显著延迟肿瘤生长,而且在两个试验中与阳性对照(p<0.05)相比也延迟肿瘤生长。
研究比较了给予在此揭示的化合物和类似的现有技术化合物的各种哺乳动物的生物利用度及脑血浆水平。现有技术化合物结构如下:
比较研究按以下方式进行:
PARP抑制剂水溶液或者通过静脉推注(<1分钟)、或者通过经口强饲法用药。对于狗,以交叉方式进行静脉和口服用药,各用药途径之间有一周的清除期。各化合物的筛选剂量是30mg/kg。对于小鼠,每个时间点用CO2窒息法处死3个动物,通过心脏穿刺收集血液。对于大鼠和狗,从指定数目的动物在各时间点取一系列血样。对于大鼠,血样的量即刻用2倍体积的1∶1供体大鼠血∶肝素化盐水替换。将血样转移到肝素化的容器中,简短混合,并存储在冰上直至离心制备血浆。将血浆转移到新的容器中,并在≤-70℃的条件下存储,直至进行生物分析。在部分情况下,在处死后收集脑组织或肿瘤组织并在≤-70℃的条件下储存,直至进行生物分析。
血浆样本通过用乙腈沉淀、蒸发和重建来处理。脑组织及肿瘤样本用pH为7.4、经磷酸盐缓冲的盐水进行均化处理,用乙腈沉淀,然后蒸发并重建。重建的样本比较基质校准标样通过LC-MS/MS进行分析。生物分析方法的性能用质量控制样本的性能来核实。一般而言,血浆定量的低限是5ng/mL。组织定量的低限取决于均化处理过程中的稀释度,但通常是15to20ng/g。
血浆、脑、和肿瘤浓度数据通过无房室药代动力学分析使用WinNonlin专业版4.1来处理。AUC使用线性/对数法则计算。λZ相的时间点通过视觉检查来选择。终点相的斜率通过无权重线性回归法计算。
针对小鼠、大鼠、和狗的基本血浆和组织药代动力学性质测试了选择的PARP抑制剂。在评估后,该族化合物似乎在所有物种都是可以口服生物利用的,且透过脑和肿瘤组织。表1汇总了小鼠和大鼠针对化合物8、13、36、37和比较化合物的口服生物利用度(PO)、以及这五种化合物在小鼠和大鼠中的脑/血浆比(B/P)。
比较研究结果列于表II。结果表明,尽管现有技术化合物具有良好的生物利用度,但现有技术化合物的脑/血浆比非常低。出乎意料地,本发明通式(I)的化合物较之现有技术化合物有良好的脑/血浆比水平。这些结果表明,较之现有技术化合物,本发明化合物对需要治疗效果的中枢神经系统出乎意料地有效。
表II选择的通式(I)化合物与相关现有技术化合物的生物利用度(PO)及脑/血浆水平(B/P)的对比
既已描述本发明如上,显然可以在许多方面做出变化。此类变化不应视作背离本发明的精神和范围,且所有此类变更均当包括在所附权利要求书的范围之内。
通过引用纳入本发明
本说明书引用的所有出版物、专利及尚未授权的专利申请均通过引用纳入本说明书,一如各出版物或专利申请特别地、一一指明地通过引用纳入本说明书。如若出现不一致,则以本发明为准。
Claims (49)
1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-C6直链或支链烷基)、NRXRY(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有在1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤代基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRCRD时,各RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有在1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被在0-4个的其它取代基所取代,而所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
2.一种如权利要求1所述的化合物,其中所述杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基、[1,2]二氮杂环庚烷基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基及二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
5.一种如下式的化合物或其药学上可接受的盐:
6.一种在需要化疗的哺乳动物中对癌细胞进行化学敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-C6直链或支链烷基)、NRXRY(C1-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0至4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRCRD时,各个RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有1-7独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被0-4个其它取代基所取代,而所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
7.一种如权利要求6所述的化合物,其中所述杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基、[1,2]二氮杂环庚烷基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基及二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
8.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
9.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
10.如权利要求6所述的方法,所述方法还包括向所述哺乳动物给予化学治疗剂。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述化学敏化化合物和所述化学治疗剂基本同时给予。
12.如权利要求10所述的方法,其中所述化学治疗剂选自下组:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、紫杉烷、放线菌素D、丹那比星、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物、和它们的混合物。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述化学治疗剂是替莫唑胺或其盐。
14.如权利要求6、12或13所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、和直肠癌。
17.如权利要求16所述的药物组合物,还包含选自下组的化学治疗剂:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、紫杉烷、放线菌素D、丹那比星、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物、和它们的混合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物,其中所述化学治疗剂是替莫唑胺或其盐。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
21.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
22.如权利要求19所述的方法,所述方法还包括向所述哺乳动物给予至少一种化学治疗剂。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述化学敏化化合物和所述化学治疗剂基本同时给予。
24.如权利要求22所述的方法,其中所述至少一种化学治疗剂选自下组:替莫唑胺、阿霉素、喜树碱、卡铂、顺-二氯二氨络铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、伊立替康、紫杉醇、拓扑替康、紫杉烷、放线菌素D、丹那比星、4’-脱氧多柔比星、博莱霉素、光神霉素、丝裂霉素C、新霉素、庆大霉素、依托泊苷、4-羟基环磷酰胺、铂配位络合物、和它们的混合物。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述化学治疗剂是替莫唑胺或其盐。
26.如权利要求19、24或25所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、和直肠癌。
28.一种在需要放疗的哺乳动物中对癌细胞进行放射敏化的方法,包括向所述哺乳动物给予通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
而R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-C6直链或支链烷基)、NRXRY(C1-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0至4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRCRD时,各个RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被0-4个其它取代基所取代,所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
29.一种如权利要求28所述的化合物,其中所述杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基、[1,2]二氮杂环庚烷基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基及二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
30.如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
31.如权利要求28所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
32.如权利要求28所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、和直肠癌。
35.如权利要求34所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
36.如权利要求34所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
37.如权利要求34所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:产生促肾上腺皮质激素的肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞性白血病、头颈癌、何杰金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和/或非小细胞)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层细胞瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌、和肾母细胞瘤。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述癌细胞选自下组:脑瘤、黑素瘤、头颈癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、和直肠癌。
39.一种治疗罹患以具有双链DNA修复同源重组(HR)途径方面的缺陷为特征的癌症的哺乳动物的方法,包括向所述哺乳动物给予通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
式中R是
(a)NR1R2,其中R1选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、
NRARB(C1-C6直链或支链烷基)、NRARB(C2-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、
(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、
芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、
芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、
(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基有1至7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RA和RB各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
而R2选自下组:C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、NRXRY(C1-C6直链或支链烷基)、NRXRY(C1-C6直链或支链烯基)、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C3-C8环烷基)羰基、(C1-C6直链或支链烷)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯)氧羰基、
(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、
杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、以及杂环基(C2-C6直链或支链烯基);其中各杂环基具有在1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,且其中RX和RY各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;
其中R1和R2独立地被0-4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是R1和R2不可以都是甲基,且当R1是氢时R2不可以是(苯基)-1-丙基;或者
(b)芳氧基,被0至4个取代基所取代,所述取代基各自独立地选自下组:卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、NRCRD、NRCRD(C1-C6直链或支链烷基)、和NRCRD(C2-C6直链或支链烯基),其中RC和RD各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRCRD时,各个RC及RD独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;或者
(c)杂环基,具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子;并且具有0-4个独立地选自下组的取代基:卤素、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟乙基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫羰基、氰基、亚氨基、NRERF(C1-C6直链或支链烷基)、NRERF(C2-C6直链或支链烯基)巯基、硫代烷基、二氧杂-螺乙基、(C1-C6直链或支链烷基)羰基、(C2-C6直链或支链烯基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氧羰基、(C2-C6直链或支链烯基)氧羰基、芳基羰基、磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6直链或支链烷基)、芳基(C2-C6直链或支链烯基)、芳基(C3-C8环烷基)、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C2-C6直链或支链烯基)芳基、(C3-C8环烷基)芳基、芳基、杂环基、杂环基(C1-C6直链或支链烷基)、和杂环基(C2-C6直链或支链烯基),其中各杂环基具有1-7个独立地选自O、N、或S的杂原子,其中RE和RF各自独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;且当超过一个的取代基为NRERF时,各个RE和RF独立地选自下组:氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、和C3-C8环烷基;其中所述0-4个取代基各自独立地被0-4个其它取代基所取代,所述其它取代基各自独立地选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟乙基、或氨基;条件是当R是N-哌啶基、N-吡咯烷基、或N-吗啉基时R至少有一个取代基。
40.一种如权利要求39所述的化合物,其中所述杂环基选自下组:哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、氮杂环庚烷基、[1,2]二氮杂环庚烷基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基及二氢异吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、和四氢异喹啉基。
41.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
42.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
43.如权利要求39所述的方法,其中所述癌细胞肿瘤的表型选自下组:i)BRCA-1缺陷,ii)BRCA-2缺陷,iii)BRCA-1和BRCA-2缺陷,和iv)范康尼贫血。
44.如权利要求39所述的方法,其中所述癌细胞选自乳腺癌或卵巢癌。
46.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述哺乳动物是人。
47.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述给药是给予包含所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
48.如权利要求45所述的方法,其中所述癌细胞肿瘤的表型选自下组:i)BRCA-1缺陷,ii)BRCA-2缺陷,iii)BRCA-1和BRCA-2缺陷,和iv)范康尼贫血。
49.如权利要求45所述的方法,其中所述癌细胞选自乳腺癌或卵巢癌。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97711507P | 2007-10-03 | 2007-10-03 | |
US60/977,115 | 2007-10-03 | ||
PCT/US2008/078606 WO2009046205A1 (en) | 2007-10-03 | 2008-10-02 | Parp inhibitor compounds, compositions and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102083314A true CN102083314A (zh) | 2011-06-01 |
CN102083314B CN102083314B (zh) | 2014-04-30 |
Family
ID=40526672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880118681.4A Active CN102083314B (zh) | 2007-10-03 | 2008-10-02 | Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8236802B2 (zh) |
EP (2) | EP2842956A1 (zh) |
JP (1) | JP5439380B2 (zh) |
KR (1) | KR101596526B1 (zh) |
CN (1) | CN102083314B (zh) |
AU (1) | AU2008308664B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0820518B1 (zh) |
CA (1) | CA2700903C (zh) |
CL (1) | CL2010000320A1 (zh) |
CY (1) | CY1115747T1 (zh) |
DK (1) | DK2209375T3 (zh) |
ES (1) | ES2504690T3 (zh) |
HK (1) | HK1146792A1 (zh) |
HR (1) | HRP20140853T1 (zh) |
IL (1) | IL204776A (zh) |
JO (1) | JO3170B1 (zh) |
MX (1) | MX2010003564A (zh) |
MY (1) | MY155237A (zh) |
NZ (1) | NZ585012A (zh) |
PL (1) | PL2209375T3 (zh) |
PT (1) | PT2209375E (zh) |
RU (1) | RU2485122C2 (zh) |
SG (1) | SG185272A1 (zh) |
SI (1) | SI2209375T1 (zh) |
TW (1) | TWI426912B (zh) |
UA (1) | UA99483C2 (zh) |
WO (1) | WO2009046205A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201002317B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104945406A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-30 | 苏州康润医药有限公司 | 氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 |
CN107267598A (zh) * | 2011-12-21 | 2017-10-20 | 美瑞德生物工程公司 | 用于评估杂合性丢失的方法与材料 |
US11174519B2 (en) | 2010-06-18 | 2021-11-16 | Myriad Genetics, Inc. | Method of treating cancer |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101223175B (zh) | 2005-01-19 | 2013-03-27 | 卫材有限公司 | 二氮杂苯并[de]蒽-3-酮化合物及抑制PARP的方法 |
ES2504690T3 (es) | 2007-10-03 | 2014-10-08 | Eisai Inc. | Compuestos inhibidores de PARP, composiciones y métodos de uso |
US8012976B2 (en) * | 2008-08-06 | 2011-09-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) |
EP2322658A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-18 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Signature for the diagnosis of breast cancer aggressiveness and genetic instability |
PT2533640T (pt) * | 2010-02-08 | 2017-01-03 | Medivation Technologies Inc | Processos de síntese de derivados de di-hidropiridoftalazinona |
US9649394B2 (en) | 2010-11-22 | 2017-05-16 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for in vivo imaging |
US9359605B2 (en) * | 2011-03-11 | 2016-06-07 | Sarissa Inc. | Method of treating cancer by inhibition of DNA repair proteins |
JP2014510787A (ja) * | 2011-04-11 | 2014-05-01 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Cipnの治療のためのparp阻害剤 |
CA2835339A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Signature for the diagnosis of cancer aggressiveness and genetic instability |
WO2013012723A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors |
WO2013028495A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma |
EP2800821B1 (en) | 2012-01-05 | 2016-11-16 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Signature for the diagnosis of lung cancer aggressiveness |
KR20160061911A (ko) | 2013-04-08 | 2016-06-01 | 데니스 엠. 브라운 | 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과 |
EP3024457A4 (en) | 2013-07-26 | 2017-06-28 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
KR102456088B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-10-19 | 델 마 파마슈티컬스 | 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체 |
EP3148336B1 (en) * | 2014-05-28 | 2019-10-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eribulin and poly (adp ribose) polymerase (parp) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
WO2016138574A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
JP6457696B2 (ja) | 2015-07-23 | 2019-01-23 | アンスティテュ・キュリInstitut Curie | 癌を処置するためのDbait分子とPARPインヒビターとの組合せの使用 |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
US20200230134A1 (en) * | 2017-03-09 | 2020-07-23 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Parp-1 and methods of use thereof |
WO2018165615A1 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Parp-1 and methods of use thereof |
MX2019014023A (es) | 2017-05-24 | 2020-02-17 | Novartis Ag | Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer. |
KR20200130856A (ko) | 2018-03-13 | 2020-11-20 | 옹쎄오 | 암 치료에서 획득한 내성에 대한 디베이트 분자 |
CA3153302A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Carmen ALMANSA-ROSALES | Homopiperazinyl and homopiperidinyl quinazolin-4(3h)-one derivatives having multimodal activity against pain |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021249996A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Oncology Venture ApS | Compositions comprising 2x-121 and methods for treating coronavirus infection |
CN114053276B (zh) * | 2020-07-30 | 2024-05-07 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5215738A (en) | 1985-05-03 | 1993-06-01 | Sri International | Benzamide and nicotinamide radiosensitizers |
US5041653A (en) | 1985-05-03 | 1991-08-20 | Sri International | Substituted benzamide radiosensitizers |
US5032617A (en) | 1985-05-03 | 1991-07-16 | Sri International | Substituted benzamide radiosensitizers |
US5177075A (en) | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US5950784A (en) | 1997-09-03 | 1999-09-14 | Yang; Shu-Chiung C. | Hub structural improvement |
US6291425B1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
WO1999011644A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
EP1077946A1 (en) | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
JP2002515488A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルボキサミド化合物、組成物、及びparp活性の抑制方法 |
US6201020B1 (en) | 1998-12-31 | 2001-03-13 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
MXPA01007001A (es) | 1999-01-11 | 2002-07-30 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas. |
ES2290115T3 (es) | 2000-02-01 | 2008-02-16 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp. |
US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
DE10022925A1 (de) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
CA2517629C (en) | 2003-03-12 | 2011-07-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
ES2293251T3 (es) * | 2003-06-10 | 2008-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno. |
GB0317466D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Univ Sheffield | Use |
KR101138471B1 (ko) | 2003-07-25 | 2012-04-25 | 화이자 인코포레이티드 | 트리시클로 parp 저해제 |
JP5545690B2 (ja) | 2003-12-01 | 2014-07-09 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | 癌治療のためのdna損傷修復阻害剤 |
JP4964772B2 (ja) | 2004-08-04 | 2012-07-04 | フォスフォニックス リミテッド | 置換有機ポリシロキサン類及びそれらの使用 |
CN101223175B (zh) | 2005-01-19 | 2013-03-27 | 卫材有限公司 | 二氮杂苯并[de]蒽-3-酮化合物及抑制PARP的方法 |
ES2504690T3 (es) | 2007-10-03 | 2014-10-08 | Eisai Inc. | Compuestos inhibidores de PARP, composiciones y métodos de uso |
WO2009137411A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
MX2012014801A (es) | 2010-07-08 | 2013-01-29 | Wyeth Llc | Esteres de quinolina nuevos utiles para el tratamento de transtornos cutaneos. |
-
2008
- 2008-10-02 ES ES08836018.5T patent/ES2504690T3/es active Active
- 2008-10-02 UA UAA201005117A patent/UA99483C2/ru unknown
- 2008-10-02 CA CA2700903A patent/CA2700903C/en active Active
- 2008-10-02 MY MYPI2010001496A patent/MY155237A/en unknown
- 2008-10-02 CN CN200880118681.4A patent/CN102083314B/zh active Active
- 2008-10-02 AU AU2008308664A patent/AU2008308664B2/en active Active
- 2008-10-02 US US12/244,399 patent/US8236802B2/en active Active
- 2008-10-02 MX MX2010003564A patent/MX2010003564A/es active IP Right Grant
- 2008-10-02 SG SG2012073482A patent/SG185272A1/en unknown
- 2008-10-02 PT PT88360185T patent/PT2209375E/pt unknown
- 2008-10-02 PL PL08836018T patent/PL2209375T3/pl unknown
- 2008-10-02 JP JP2010528132A patent/JP5439380B2/ja active Active
- 2008-10-02 DK DK08836018.5T patent/DK2209375T3/da active
- 2008-10-02 RU RU2010117397/04A patent/RU2485122C2/ru active
- 2008-10-02 BR BRPI0820518-3A patent/BRPI0820518B1/pt active IP Right Grant
- 2008-10-02 EP EP14179976.7A patent/EP2842956A1/en not_active Withdrawn
- 2008-10-02 NZ NZ585012A patent/NZ585012A/en unknown
- 2008-10-02 SI SI200831302T patent/SI2209375T1/sl unknown
- 2008-10-02 KR KR1020107009588A patent/KR101596526B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-02 WO PCT/US2008/078606 patent/WO2009046205A1/en active Application Filing
- 2008-10-02 EP EP08836018.5A patent/EP2209375B1/en active Active
- 2008-10-03 TW TW097138166A patent/TWI426912B/zh active
- 2008-10-05 JO JOP/2008/0433A patent/JO3170B1/ar active
-
2010
- 2010-03-28 IL IL204776A patent/IL204776A/en active IP Right Grant
- 2010-03-31 ZA ZA2010/02317A patent/ZA201002317B/en unknown
- 2010-04-05 CL CL2010000320A patent/CL2010000320A1/es unknown
-
2011
- 2011-01-28 HK HK11100918.6A patent/HK1146792A1/zh unknown
-
2012
- 2012-06-19 US US13/527,158 patent/US8894989B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-09 HR HRP20140853AT patent/HRP20140853T1/hr unknown
- 2014-09-25 CY CY20141100783T patent/CY1115747T1/el unknown
- 2014-11-11 US US14/538,447 patent/US20150141429A1/en not_active Abandoned
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11174519B2 (en) | 2010-06-18 | 2021-11-16 | Myriad Genetics, Inc. | Method of treating cancer |
CN107267598A (zh) * | 2011-12-21 | 2017-10-20 | 美瑞德生物工程公司 | 用于评估杂合性丢失的方法与材料 |
CN107267598B (zh) * | 2011-12-21 | 2022-03-25 | 美瑞德生物工程公司 | 用于评估杂合性丢失的方法与材料 |
CN104945406A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-30 | 苏州康润医药有限公司 | 氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 |
WO2016188307A1 (zh) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | 苏州康润医药有限公司 | 氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用 |
US10106550B2 (en) | 2015-05-25 | 2018-10-23 | Suzhou Kangrun Pharmaceuticals Inc. | Aza-phenalene-3-ketone derivative, preparation method thereof, and its application as PARP inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102083314B (zh) | Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法 | |
JP4824566B2 (ja) | Parpを阻害するための化合物、方法、および医薬組成物 | |
JP4323802B2 (ja) | 化合物およびその使用 | |
ES2835729T3 (es) | Terapias de combinación para el tratamiento de cáncer | |
CA2758473C (en) | Benzodiazepine derivative for the treatment of hematopoietic neoplasm and leukemia | |
CN101981013B (zh) | 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮 | |
MXPA02002213A (es) | Compuestos, metodos y composiciones farmaceuticas para tratar dano celular, tal como dano al tejido neural o cardiovascular. | |
HUE029275T2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use | |
AU2017368286A1 (en) | 3-amino-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as cyclin dependent kinase inhibitors | |
CN111943892A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途 | |
WO2016115869A1 (zh) | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 | |
US9643968B2 (en) | Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |