MX2012014801A - Esteres de quinolina nuevos utiles para el tratamento de transtornos cutaneos. - Google Patents

Abstract

Se describen ésteres de quinolina de la Fórmula (I): (Ver Formula) que son útiles como moduladores de los receptores hepáticos X (LXR). También se describen composiciones farmacéuticas que contienen ésteres de quinolina de la Fórmula (I) y el uso de ésteres de quinolina de la Fórmula (I) para el tratamiento seguro de varios trastornos cutáneos. Además, se describen métodos para preparar y usar ésteres de quinolina.

Description

ESTERES DE QUINOLINA NUEVOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CUTÁNEOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ésteres de quinolina que son eficaces como moduladores de los receptores hepáticos X (LXR). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden moduladores de LXR y a métodos para preparar esos compuestos. La invención además se refiere al uso de ésteres de quinolina en el tratamiento seguro de varios trastornos y afecciones cutáneas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La piel puede deteriorarse debido a trastornos dermatológicos, el deterioro del medio ambiente (viento, aire acondicionado, calefacción central) o debido al proceso de envejecimiento normal (cronoenvejecimiento) que puede acelerarse por la exposición de la piel al sol (fotoenvejecimiento). En los últimos años, la demanda de fármacos más seguros y no tóxicos para tratar trastornos cutáneos creció considerablemente.

Los receptores hepáticos X (LXR), que se identificaron originalmente en el hígado como receptores huérfanos, son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas y se expresan en la piel, por ejemplo, en queratinocitos y granulocitos. Los LXR son factores de transcripción activados por ligandos y se unen al ADN como heterodímeros obligados con receptores retinoides X (RXR). Los LXR activados por oxiesteroles (ligandos endógenos) muestran propiedades antiinflamatorias potentes in vitro e in vivo. La aplicación tópica de ligandos de LXR inhibe la inflamación en modelos murinos con dermatitis por contacto (inducida por oxazolona) y dermatitis irritativa (inducida por TPA). Recientemente, se informó que los activadores del receptor de LXRa, por ejemplo, WO 98/32444, tienen una aplicación terapéutica en la restauración de la función protectora de la piel, la inducción de la diferenciación y la inhibición de la proliferación.

Debido a esta actividad, se propusieron e investigaron varios compuestos con actividad moduladora de LXR como posibles compuestos farmacéuticos. Sin embargo, en la práctica, no son aceptables desde el punto de vista clínico por sus diversos efectos secundarios. De acuerdo con nuestra invención, una nueva subclase de ésteres de quinolina con actividad moduladora de LXR es útil para el tratamiento de varios trastornos y afecciones dermatológicas sin causar efectos secundarios inaceptables. Nuestro enfoque recurre al concepto conocido de "drogas blandas" (N. S. Bodor, patente estadounidense No. 6610675). Las "drogas blandas" son compuestos químicos biológicamente activos (fármacos) que pueden asemejarse, desde el punto de vista estructural, a los fármacos activos conocidos (análogos blandos) o pueden ser estructuras totalmente nuevas, pero que se caracterizan por la destrucción in vivo (metabolismo) en porciones no tóxicas, luego de lograr su función terapéutica.

La presente invención provee compuestos de la Fórmula (I): (l) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde Z es halógeno o alquilo; en donde cada alquilo se sustituye, opcionalmente, con halógeno; Y es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN; en donde cada alquilo o arilo se sustituye, opcionalmente, con alquilo o arilo; Qi, Q2, Q3 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo o arilo; en donde cada alquilo o arilo se sustituye, opcionalmente, con alquilo o arilo; L e OC(O). C(0)0, CH2C(0)0, OC(0)CH2; W es H, halógeno o alquilo; X es H, alquilo, S(0)nRi, SO2NR2R3, CONR4R5, C(R6)2OR7, CN; en donde cada alquilo, 8(0)^, SO2 R2R3, CONR4R5, o C(R6)2OR7 se sustituye, opcionalmente, con alquilo, S02alqu¡lo o S02arilo, o S02heteroarilo; en donde RRI es alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo o heteroarilo; R4 y R5 son cada uno, independientemente, H o alquilo; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H o alquilo; y n es 1 o 2.

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también provee un método para tratar un trastorno cutáneo en un paciente, que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I).

En otra forma de realización, el trastorno cutáneo se selecciona del grupo que consiste en soriasis, dermatitis atópica, lesiones cutáneas, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento y arrugas.

En otra forma de realización, el tratamiento de un trastorno cutáneo también comprende la administración de un agente terapéutico adicional.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ésteres de quinolina de la Fórmula (I), que son eficaces como moduladores de los receptores hepáticos X (LXR). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden moduladores de LXR y a métodos para preparar esos compuestos. Los ésteres de quinolina de la invención y sus polimorfos, solvatos, ésteres, tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos son útiles para el tratamiento seguro de varios trastornos y afecciones cutáneas.

DEFINICIONES Antes de describir en detalle la presente invención, se debe tener en cuenta que esta invención no se limita a composiciones o etapas del proceso específicas, debido a que estas pueden variar. Cabe destacar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de compuestos.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente tienen el mismo significado que le otorga habitualmente un experto en el arte al que se refiere la invención. Los siguientes términos se definen a los fines de la invención descrita en la presente.

Como se usa en la presente, a menos que el contexto indique lo contrario, "alquilo", ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o cualquier cantidad dentro de este rango, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los números de átomos de carbono indicados (por ejemplo, Ci-6) se . refieren, de manera independiente, a la cantidad de átomos de carbono en una porción de alquilo o a la porción de alquilo de un sustituyente más grande que contiene alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, fer-butilo y similares. Cuando se indique, los grupos alquilo se pueden sustituir opcionalmente. En los grupos sustituyentes con múltiples grupos alquilo, tales como N(Ci.6alquilo)2, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, "alcoxi" se refiere a grupos de la fórmula -Oalquilo. Los números de átomos de carbono indicados (por ejemplo, -??-?-ß) se refieren, de manera independiente, a la cantidad de átomos de carbono en el grupo alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propox¡, n-butoxi, sec-butoxi, /'so-butoxi, ter-butoxi y similares. Cuando se indique, los grupos alcoxi se pueden sustituir opcionalmente.

Como se usan en la presente, los términos grupos "alquenilo" y "alquinilo", ya sea solos o como parte de un grupo sustituyente, se refieren a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen 2 o más átomos de carbono, preferentemente, de 2 a 20, que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono ("alquenilo") o al menos un enlace triple de carbono-carbono ("alquinilo"). Cuando se indique, los grupos alquenilo y alquinilo se pueden sustituir opcionalmente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 3-propenilo, 1-propenilo (también 2-metiletenilo), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo), buten-4-ilo y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, prop-2-inilo (también propargilo), propin-1-ilo y 2-metil-hex-4-¡n-1-ilo.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático, que incluye grupos alquilo, alquenilo o alquinilo ciclizados, por ejemplo, que tienen de 3 a 14 átomo de carbono del anillo, por ejemplo, de 3 a 7 o de 3 a 6 átomos de carbono del anillo, y opcionalmente, que contienen uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) enlaces dobles o triples. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclicos (por ejemplo, que contienen sistemas de anillos fusionados, en puente y/o spiro), en donde los átomos de carbono se ubican dentro o fuera del sistema de anillos. Cualquier posición adecuada en el anillo del grupo cicloalquilo se pueden unir de manera covalente a la estructura química definida. Cuando se indique, los anillos de cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctanilo, decalinilo, octahidropentalenilo, octahidro-1 H-indenilo, 3a,4, 5,6, 7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo, decahidro-azulenilo; biciclo[6.2.0]decanilo, decahidronaftalenilo y dodecahidro-1 /-/-fluorenilo. El término "cicloalquilo" también incluye anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburos bicíclicos; los ejemplos no limitantes incluyen biciclo-[2.1 .1 ]hexanilo, biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[3.1.1 ]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1 ]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad de átomos de carbono especificada, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno. Como se usa en la presente, halógeno se refiere a F, Cl, Br e I. Los grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo, en donde todos los hidrógenos de un grupo alquilo se reemplazaron con halógenos (por ejemplo, -CF3, -CF2CF3). Los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, CHF2, -CF3) o diferentes (por ejemplo, CF2CI). Cuando se indique, los grupos haloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes, además del halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fluorometilo, dicloroetilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El término "arilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se define en la presente como un anillo monocíclico aromático de 6 carbonos o un anillo policíclico aromático de 10 a 14 carbonos. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo o naftilo (por ejemplo, naftien-1-ilo o naftilen-2-ilo). Cuando se indique, los grupos arilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes. Los grupos arilo también incluyen, por ejemplo, anillos de fenilo o naftilo fusionados con uno o más anillos de carbono saturados o parcialmente saturados (por ejemplo, biciclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trienilo, indanilo), que se pueden sustituir en uno o más átomos de carbono de los anillos aromáticos y/o saturados o parcialmente saturados.

El término "heterocicloalquilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se define en la presente como un grupo que tiene uno o más anillos (por ejemplo, 1 , 2 o 3 anillos) y de 3 a 20 átomos (por ejemplo, de 3 a 10 átomos, de 3 a 6 átomos), en donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S), y en donde el anillo que incluye el heteroátomo no es aromático. En los grupos heterociclilos que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no tiene un heteroátomo puede ser arilo (por ejemplo, indolinilo, tetrahidroquínolinilo, cromanilo). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a 14 átomos del anillo, en donde de 1 a 5 de ellos son heteroátomos que se seleccionan, independientemente, de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). Se pueden oxidar uno o más átomos N o S en un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo, N?0", S(O), SO2). Cuando se indique, los grupos heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente.

Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, diazirinilo, aziridinilo, urazolilo, azetidinilo, pirazolidinilo, ¡midazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinili, oxatiazolidinonilo, oxazolidinonilo, hidantoinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidin-2-onilo (valerolactam), 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-azepinilo, 2,3-dihidro-1 H-indol y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos que tienen 2 o más anillos incluyen, por ejemplo, hexahidro- H-pirrolizinilo, 3a,4, 5,6,7, 7a-hexahidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahídroquinolinilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo y decahidro-1/--cicloocta[b]pirrolilo.

El término "heteroarilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se define en la presente como un sistema de anillos único o fusionado que tiene de 5 a 20 átomos (por ejemplo, de 5 a 10 átomos, de 5 a 6 átomos), en donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S), y en donde al menos uno de los anillos que incluye un heteroátomo es aromático. En los grupos heteroarilo que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no tiene un heteroátomo puede ser un carbociclo (por ejemplo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina) o arilo (por ejemplo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo). Los ejemplos de grupos heterarilo tienen de 5 a 14 átomos del anillo y contienen de 1 a 5 heteroátomos del anillo que se seleccionan, independientemente, de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Se pueden oxidar uno o más átomos N o S en un grupo heteroarilo (por ejemplo, N?0", S(O), S02). Cuando se indique, los grupos heteroarilo se pueden sustituir. Los ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo monocíclicos incluyen, por ejemplo: 1 ,2,3,4-tetrazolílo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, triazinilo, thiazolilo, 1 /-/-imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofeneilo, pirimidinilo y piridinilo. Los ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo que contienen 2 o más anillos fusionados incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, cinnolinilo, naftiridinilo, fenantridinilo, 7H-purinilo, 9/- -purinilo, 5H-pirrolo[3,2-c ]p¡r¡mid¡nilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡nilo, pirido[2,3-d]p¡rimídin¡lo, 2-fenilbenzo[d]tiazolilo, 1 /-/-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-/-/-índolilo, quinoxalínilo, 5-metilquinoxalínilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.

Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo, como se describió anteriormente, es C1-C5 heteroarilo, que es un anillo monocíclíco aromático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono del anillo y al menos un átomo del anillo adicional que es un heteroátomo (preferentemente, de 1 a 4 átomos del anillo adicionales que son heteroátomos) seleccionados, independientemente, de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Los ejemplos de C1-C5 heteroarilo incluyen, por ejemplo, triazinilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1/-/-imidazol-4-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.

A los fines de la presente invención, se considera que los grupos de anillos fusionados, anillos spirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo, pertenecen a la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene un heteroátomo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: se considera, a los fines de la presente invención, un grupo heterocicloalquilo. 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: se considera, a los fines de la presente invención, un grupo heteroarilo. Cuando una unidad de anillo fusionado contiene heteroátomos tanto en un anillo saturado como en un anillo de arilo, el anillo de arilo predominará y determinará el tipo de categoría al que se asigna el anillo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina que tiene la fórmula: se considera, a los fines de la presente invención, un grupo heteroarilo.

El término "heteroarileno", ya sea solo o como parte de otro grupo, se define en la presente como un sistema de anillos divalente único o fusionado que tiene de 5 a 20 átomos (por ejemplo, de 5 a 10 átomos, de 5 a 6 átomos), en donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S), y en donde al menos uno de los anillos que incluye un heteroátomo es aromático. En los grupos heteroarileno que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no tiene el heteroátomo puede ser un carbociclo (por ejemplo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimid¡nileno) o arilo (por ejemplo, benzofuranileno, benzotiofenileno, indolileno). Los ejemplos de grupos heterarileno tienen de 5 a 14 átomos del anillo y contienen de 1 a 5 heteroátomos del anillo que se seleccionan, independientemente, de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Se pueden oxidar uno o más átomos N o S en un grupo heteroarileno (por ejemplo, N-?0", S(O), S02). Cuando se indique, los grupos heteroarileno se pueden sustituir. Los ejemplos no limitantes de anillos de heteroarileno monocíclicos incluyen, por ejemplo: 1 ,2,3,4-tetrazolileno, [1 ,2,3]triazolileno, [1 ,2,4]t azolileno, triazinileno, tiazolileno, 1 /- -imidazolileno, oxazolileno, furanileno, tiofeneileno, pirimidinileno y piridinileno. Los ejemplos no limitantes de anillos de heteroarileno que contienen 2 o más anillos fusionados incluyen benzofuranileno, benzotiofenileno, benzoxazolileno, benztiazolileno, benztriazolileno, cinnolinileno, naftiridinileno, fenantridinileno, 7H-purinileno, 9/-/-purinileno, 5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidinileno, 7/-/-pirrolo[2,3-djpirimidinileno, pirido[2,3-d]pirimidinileno, 2-fenilbenzo[d]tiazolileno, 1 H-indolileno, 4,5,6, 7-tetra h idro- 1 -H-indolileno, quinoxalinileno, 5-metilquinoxalinileno, quinazolinileno, quinolinileno e isoquinolinileno.

Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarileno, como se describió anteriormente, es CrC5 heteroarileno, que es un anillo monocíclico aromático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono del anillo y al menos un átomo del anillo adicional que es un heteroátomo (preferentemente, de 1 a 4 átomos del anillo adicionales que son heteroátomos) seleccionados, independientemente, de nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Los ejemplos de C1-C5 heteroarileno incluyen, por ejemplo, triazinileno, tiazol-2-ileno, tiazol-4-ileno, imidazol-1-ileno, 1H-¡midazol-2-ileno, 1 riimidazol-4-ileno, isoxazolin-5-ileno, furan-2-ileno, furan-3-ileno, tiofen-2-ileno, tiofen-4-ileno, pirimidin-2-ileno, pirimidin-4-ileno, pirimidin-5-ileno, piridin-2-ileno, piridin-3-ileno y piridin-4-ileno. La frase "anillo carbocíclico" se refiere a un anillo cíclico saturado, cíclico parcialmente saturado o aromático que contiene de 3 a 14 átomos de carbono del anillo. Un anillo carbocíclico puede ser monocíclico, bicíclico o triciclico. En general, un anillo carbocíclico contiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo y es monocíclico o bicíclico.

La frase "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo cíclico saturado, cíclico parcialmente saturado o aromático que contiene de 3 a 14 átomos del anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre. Un anillo heterocíclico puede ser monocíclico, bicíclico o triciclico. En general, un anillo heterocíclico contiene de 3 a 10 átomos del anillo y es monocíclico o bicíclico.

El término "amino" se refiere a -NH2.

El término "alquilamino" se refiere a -N(H)alquilo. Los ejemplos de sustituyentes de alquilamino incluyen metilamino, etilamino y propilamino.

El término "dialquilamino" se refiere a -N(alquilo)2, en donde los dos alquilos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes de dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y dipropilamino.

El término "halógeno" se refiere a flúor (que se puede representar como -F), cloro (que se puede representar como -Cl), bromo (que se puede representar como -Br) o yodo (que se puede representar como -I).

El término "azida" se refiere a -N3.

Como se usan en la presente, los términos "tratar" y "que trata" se refieren a aliviar, inhibir, mejorar y/o calmar parcial o totalmente una afección que se sospecha padece un paciente.

Como se usa en la presente, "terapéuticamente eficaz" se refiere a una sustancia o a una cantidad que provoca una actividad o un efecto biológico deseable.

Excepto cuando se indique, los términos "sujeto" o "paciente" se usan de manera indistinta y se refieren a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales experimentales, tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales. En consecuencia, los términos "sujeto" o "paciente", como se usan en la presente, significan cualquier paciente o sujeto mamífero a quienes se les puede administrar los compuestos de la invención. En una forma de realización de ejemplo de la presente invención, a fin de identificar pacientes sujetos para el tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se usan métodos de control aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o afección objetivo o sospechada o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos métodos de control incluyen, por ejemplo, preparaciones convencionales para determinar factores de riesgo que pueden asociarse con la enfermedad o afección objetivo o sospechada. Estos y otros métodos de rutina le permiten al médico seleccionar pacientes que requieren terapia con los métodos y compuestos de la presente invención.

El término "sustituido" se usa en toda la memoria descriptiva. El término "sustituido" se define en la presente como una porción, ya sea acílica o cíclica, que tiene uno o más (por ejemplo, 1-10) átomos de hidrógeno reemplazados con un sustituyente como se definen más adelante en la presente. Los sustituyentes incluyen aquellos que son capaces de reemplazar 1 o 2 átomos de hidrógeno de una sola porción al mismo tiempo, y también aquellos que pueden reemplazar 2 átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente. Por ejemplo, los sustituyentes que reemplazan átomos de hidrógeno únicos incluyen, entre otros, halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Los sustituyentes que reemplazan dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluyen, por ejemplo, epoxi y similares. Cuando una porción se describe como "sustituida", se puede sustituir cualquier cantidad de sus átomos de hidrógeno, como se describió anteriormente. Por ejemplo, difluorometilo es un Ci alquilo sustituido; trifluorometilo es un Ci alquilo sustituido; 4-hidroxifenilo es un anillo de arilo sustituido; (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es un Ce alquilo sustituido; 3-guanidinopropilo es un C3 alquilo sustituido; y 2-carboxipiridinilo es un heteroarilo sustituido.

En varias partes de la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de compuestos en grupos o rangos. Específicamente, se pretende que la descripción incluya cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "C1.6 alquilo" pretende describir de manera específica e individual d, C2, C3, C4, C5, Ce, C Ce, C1-C5, C C4, C1-C3, Ci-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6 alquilo.

Los compuestos descritos en la presente pueden contener un átomo asimétrico (también denominado centro quiral), y algunos de los compuestos pueden contener uno o más centros o átomos asimétricos, que pueden generar isómeros ópticos (enantiomeros) y diastereómeros. La presente invención y los compuestos descritos en ella incluyen dichos enantiomeros y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros racémicos y resueltos, y otras mezclas de los esteroisómeros R y S, y las sales de estos farmacéuticamente aceptables. Los isómeros ópticos se pueden obtener de forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en el arte, que incluyen, por ejemplo, cromatografía quiral, formación de sales diastereoméricas, resolución cinética y síntesis asimétrica. La presente invención también incluye isómeros cis y trans o E/Z de los compuestos de la Fórmula (I) que contienen porciones de alquenilo (por ejemplo, alquenos e ¡minas). También cabe destacar que la presente invención abarca todos los regioisómeros posibles y sus mezclas, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por los expertos en el arte, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada y cromatografía líquida de alto rendimiento.

Como se usa en la presente, la frase "receptor hepático X (LXR)" se refiere tanto a LXRa como a LXRp, y a variantes, isoformas y fragmentos activos de aquel. LXR se expresa de manera ubicua, mientras que la expresión de LXRa se limita al hígado, riñon, intestino, bazo, tejido adiposo, macrófagos, músculo esquelético y, como se demuestra en la presente, a la piel. Los números de acceso representativos a GenBank® para secuencias LXRa incluyen los siguientes: ser humano (Homo sapiens, Q 3133), ratón (Mus musculus, Q9Z0Y9), rata (Rattus norvegicus, Q62685), vaca (Bos taurus, Q5E9B6), cerdo (Sus scrofa, AAY43056), gallina (Gallus gallus, AAM90897). Los números de acceso representativos a GenBank® para LXR incluyen los siguientes: ser humano (Homo sapiens, P55055), ratón (Mus musculus, Q60644), rata (Rattus norvegicus, Q62755), vaca (Bos taurus, Q5BIS6).

Como se usa en la presente, el término "mamífero" se refiere a un ser humano, un primate no humano, un canino, felino, bovino, ovino, porcino, murino u otro mamífero de laboratorio o de uso veterinario. Los expertos en el arte reconocen que una terapia que reduce la gravedad de una patología en una especie de mamífero predice el efecto de la terapia en otras especies de mamíferos.

Como se usa en la presente, el término "modular" abarca una disminución o un aumento de la actividad o expresión según la molécula objetivo. Por ejemplo, se considera que un modulador de TIMP1 modula la expresión de TIMP1 si la presencia de dicho modulador de TIMP1 provoca un aumento o una disminución de la expresión de TIMP1. La frase "envejecimiento de la piel" incluye afecciones que derivan del envejecimiento cronológico intrínseco (por ejemplo, líneas de expresión profundas, reducción del espesor de la piel, falta de elasticidad y/o superficie lisa sin manchas), las que derivan del fotoenvejecimiento (por ejemplo, arrugas profundas, superficie áspera y amarillenta, endurecimiento de la piel, elastosis, asperezas, despigmentaciones (manchas por la edad) y/o piel enrojecida) y las que derivan de la disminución del grosor de la piel inducida por esteroides.

Los compuestos preferidos son moduladores de LXR con actividad moduladora de LXRa y/o LXRp. La frase "modulador de LXR" incluye agonistas de LXRa y/o LXR , antagonistas y moduladores de LXR selectivos de tejido, así como otros agentes que inducen la expresión y/o el nivel proteico de los LXR en las células de la piel. Los moduladores de LXR útiles en la presente invención incluyen compuestos de quinolina.

Como se usa en la presente, la frase "otros agentes terapéuticos" se refiere a cualquier agente terapéutico que se usó, que se encuentra actualmente en uso o que es conocido por ser útil para tratar una enfermedad o un trastorno incluido en la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de "fármaco" original que requiere biotransformación (por ejemplo, espontánea o enzimática) en el sistema fisiológico objetivo, a fin de liberar o convertir el profármaco en el fármaco activo. Los profármacos se diseñan para solucionar los problemas asociados con la estabilidad, toxicidad, falta de especificidad o biodisponibilidad limitada. Los ejemplos de profármacos comprenden una molécula de fármaco activo y un grupo enmascarador químico (por ejemplo, un grupo que suprime, de manera reversible, la actividad del fármaco). Algunos profármacos preferidos son variaciones o derivados de compuestos que tienen grupos que se pueden escindir en condiciones metabólicas. Los profármacos de ejemplo se vuelven farmacéuticamente activos in vivo o in vitro cuando se someten a solvólisis en condiciones fisiológicas o a degradación enzimática o a otra transformación bioquímica (por ejemplo, fosforilación, hidrogenación, deshidrogenación, glicosilación). A menudo, los profármacos ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación demorada en el organismo del mamífero. (Véase, por ejemplo, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam (1985); y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401 , Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los profármacos habituales incluyen derivados ácidos, tales como ésteres preparados mediante la reacción de ácidos originales con un alcohol adecuado (por ejemplo, alcanol inferior), amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido original con una amina, o grupos básicos que reaccionan para formar un derivado con base acilada (por ejemplo, una alquilamida inferior).

Como se usa en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal (por ejemplo, obtenida mediante la reacción con un ácido o una base) de un compuesto de la presente invención que es fisiológicamente tolerada en el animal objetivo (por ejemplo, un mamífero). Las sales de los compuestos de la presente invención se puede derivar de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, sulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencensulfónico y similares.

Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amoníaco y compuestos de la Fórmula NW4+, en donde W es Ci-4 alquilo, y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2- hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención que forman compuestos con un catión adecuado, tal como Na+, NH4+ y NW4+ (en donde W es un grupo Ci-4 alquilo) y similares. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se consideran farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden usar, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de agente terapéutico que es suficiente para provocar la mejora de uno o más síntomas de un trastorno, o prevenir el progreso de un trastorno o causar su regresión. Por ejemplo, con respecto al tratamiento del asma, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere, preferentemente, a la cantidad de un agente terapéutico que aumenta el flujo de aire máximo en al menos 5%, preferentemente, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100%.

Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a seres humanos y a otros animales de manera tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales y no tóxicos, según se desee. La administración tópica también puede incluir el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis.

Los métodos de formulación son conocidos en el arte y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 21 ra edición (2005), que se incorpora a la presente por referencia.

Las composiciones farmacéuticas para usar en la presente invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas, estériles y no pirogénicas, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en el arte.

La elección de portadores y formas de dosificación variará según la afección particular para la cual se administra la composición. Los ejemplos de varios tipos de preparaciones para la administración tópica/local incluyen ungüentos, lociones, pastas, cremas, geles, polvos, gotas, sprays, soluciones, inhaladores, parches, supositorios, enemas de retención, pelets o comprimidos masticables o para chupar y aerosoles. Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o glicoles. Por ello, la base puede incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite, tal como parafina liquida, o un aceite vegetal, tal como aceite de arachis o aceite de ricino, o un solvente glicólico, tal como propilenglicol o 1 ,3-butandiol. Los agentes espesantes que se pueden usar según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol de cetoestearilo, polietilenglicol, lanolina, lanolina hidrogenada y cera de abejas y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulgentes no iónicos.

La solubilidad del esteroide en el ungüento o crema se puede mejorar mediante la incorporación de un alcohol aromático, tal como alcohol de bencilo, alcohol de feniletilo o alcohol de fenoxietilo.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también incluyen uno o más de los siguientes: a saber, agentes emulgentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, solventes, colorantes y perfumes. Se pueden formar polvos con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa que también comprenda uno o más agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes solubilizantes, etc. Las composiciones en spray también se pueden formular, por ejemplo, como aerosoles con un propelano adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano o tricolorfluorometano.

La proporción de ingrediente activo en las composiciones de acuerdo con la invención variará según el compuesto preciso que se use, el tipo de formulación preparada y la afección particular para la que se administra la composición. En general, la formulación contiene de alrededor de 0,0001 a alrededor de 5,0% en peso del compuesto de la Fórmula (I). Con frecuencia, las preparaciones tópicas contienen de 0,0001 a 2,5%, preferentemente, de 0,01 a 0,5%, y se administran una vez por día o según sea necesario. Además, en general, los compuestos de la invención se pueden incorporar en las composiciones tópicas y en otras composiciones locales formuladas sustancialmente como los tipos de composiciones disponibles en la actualidad, que contienen glucocorticoesteroides conocidos, con aproximadamente los mismos niveles de dosificación (o, en el caso de los compuestos más potentes de la invención, niveles proporcionalmente más bajos), en comparación con los agentes altamente activos conocidos, tales como acetato de metilprednisolona y dipropionato de beclometasona, o con niveles de dosificación considerablemente más bajos, en comparación con agentes menos activos conocidos, tales como hidrocortisona.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará según el huésped tratado y el modo de administración particular. Sin embargo, se comprende que el nivel de dosis específico para cualquier sujeto en particular dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular que se somete a terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada se puede determinar con facilidad mediante experimentación de rutina y se encuentra dentro de la habilidad y del criterio del médico.

En otro aspecto de la invención, se proveen kits que incluyen uno o más compuestos de la invención. Los kits representativos incluyen un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, ésteres de quinolina de la Fórmula I) y un prospecto u otras etiquetas que incluyen indicaciones para tratar trastornos cutáneos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto de la invención, se proveen kits que incluyen uno o más compuestos de la invención. Los kits representativos incluyen un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, ésteres de quinolina de la Fórmula I) y un prospecto u otras etiquetas que incluyen indicaciones para tratar trastornos cutáneos en una célula mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

Como se usa en la presente, la frase "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un agente de relleno, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulamiento líquido o sólido, que participa en el transporte del agente sujeto desde un órgano o una porción del cuerpo hasta otro órgano u otra porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden funcionar como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11 ) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica; ( 8) solución de Ringer; (19) alcohol de etilo; (20) soluciones de tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas que se usan en formulaciones farmacéuticas. Un portador fisiológicamente aceptable no debe causarle una irritación considerable a un organismo ni anular la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.

Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacológica para facilitar la administración de un compuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

Una "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad capaz de proveer un efecto terapéutico y/o profiláctico. Naturalmente, la dosis especifica del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención para obtener un efecto terapéutico y/o profiláctico será determinada según las circunstancias particulares del caso, que incluyen, por ejemplo, el compuesto específico administrado, la vía de administración, la afección que se trate y el individuo en tratamiento. Una dosis diaria típica (administrada en una dosis única o en varias dosis) contiene un nivel de dosificación de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 50-100 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de la invención. En general, las dosis diarias preferidas son de alrededor de 0,05 mg/kg a alrededor de 20 mg/kg e, idealmente, de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg. Los factores tales la velocidad de depuración, la vida media y la dosis máxima tolerada (MTD) todavía deben determinarse, pero un experto en el arte puede determinarlos mediante procedimientos estándar.

Como se usa en la presente, el término "IC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra un 50% de inhibición de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta. El valor depende del ensayo que se use.

Como se usa en la presente, la frase "drogas blandas" se refiere a compuestos químicos biológicamente activos (fármacos) que pueden asemejarse, desde el punto de vista estructural, a los fármacos activos conocidos (análogos blandos) o pueden ser estructuras totalmente nuevas, pero que se caracterizan por la destrucción previsible in vivo (metabolismo) en porciones no tóxicas, luego de lograr su función terapéutica. La eliminación metabólica de las drogas blandas ocurre a una velocidad controlable de manera previsible.

El diseño de las drogas blandas representa un nuevo enfoque destinado a diseñar fármacos más seguros con un mayor índice terapéutico al tener en cuenta consideraciones metabólicas en el proceso de diseño de la droga. Se las diseña para que se metabolicen de manera rápida en especies inactivas, y así simplificar el perfil de transformación-distribución-actividad de la molécula de partida. En consecuencia, las drogas blandas son agentes terapéuticos nuevos que se obtienen al generar en la molécula, además de la actividad, la manera más deseada de desactivar y desintoxicar la molécula luego de ejercer sus efectos biológicos. En general, la actividad deseada es local, y la droga blanda se aplica o administra cerca del sitio de acción. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, producen actividad farmacológica a nivel local, pero su distribución lejos del sitio genera una rápida desactivación metabólica que evita cualquier tipo de toxicidad o actividad farmacológica no deseada.

Las principales ventajas del diseño de las drogas blandas incluyen: a) mejora el índice terapéutico al minimizar los efectos secundarios sistémicos no deseados y eliminar los intermediarios tóxicos reactivos; b) evita la toxicidad no localizada o a largo plazo al proporcionar una vía de degradación metabólica de fácil acceso; c) simplifica el perfil de actividad/distribución al evitar la formación de múltiples especies activas; d) elimina las denominadas "interacciones entre fármacos" al evitar las vías metabólicas que compiten por sistemas enzimáticos saturables de amplio uso.

Las drogas blandas de la presente invención son ésteres de quinolina de la Fórmula (I), que son activas luego de la administración tópica, y después se hidrolizan a medida que pasan a través de la piel para convertirse en metabolitos que, luego de la absorción en el plasma sanguíneo, no causan graves efectos perjudiciales.

En algunas formas de realización, Z es halógeno.

En algunas formas de realización, Z es CF3.

En algunas formas de realización, Y es alquilo.

En algunas formas de realización, Y es arilo.

En algunas formas de realización, Y es CN.

En algunas formas de realización, Qi es H.

En algunas formas de realización, Q2 es H.

En algunas formas de realización, Q3 es H.

En algunas formas de realización, Q3 es halógeno.

En algunas formas de realización, L es OC(O).

En algunas formas de realización, L es C(0)0.

En algunas formas de realización, W es H.

En algunas formas de realización, W es halógeno.

En algunas formas de realización, W es alquilo.

En algunas formas de realización, X es S02Me.

En algunas formas de realización, X es S02Et.

En algunas formas de realización, X es S02NMe2.

En algunas formas de realización, X es S02NHMe.

En algunas formas de realización, X es alquilo opcionalmente sustituido alquilo, S02alquilo o S02arilo, o S02heteroarilo.

En algunas formas de realización, X es S02heteroarilo.

En algunas formas de realización, el compuesto incluye: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato¡ 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 4-(metilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-(metilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-3-(etilsulfonil)-benzoato; 3-[3-¡sopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-2-metil-5-(metilsulfonil)benzoato; 3-[3-isoprop¡l-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-¡l]fenil-4-(metilsulfonil)-benzoato¡ 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-2-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isopropil-8-(tr¡fluorometil)quinolin-4-il]fenil-5-(dimetilsulfamoil)-2-metilbenzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-(metilsulfonil)fenil 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quino in-4-il]-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato¡ 3-[8-cloro-3-(1-metiletil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3- (8-cloro-3-metilquinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfonil)benzoato; 4- cloro-3-[8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-etil-8-(trifluorometil)quinolin-4-ii]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-propil-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-il]fen¡l 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[8-(trifluorometil)quinol¡n-4-¡l]fen¡l 3-(metilsulfon¡l)benzoato; 3-[3-fen¡l-8-(tr¡fluorometil)quinol¡n-4-¡l]fen¡l 3-(metilsulfon¡l)-benzoato; 3-[3-bencil-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-il]fenil 3-(met¡lsulfonil)-benzoato; 3-[3-ciano-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(dimet¡l-sulfamoil)benzoato¡ 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(etilsulfonil)-benzoato¡ 3-[3-metil-8-(trifluoromet¡l)qu¡nolin-4-il]fen¡l 2-met¡l-5-(metilsulfonil)benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)qu¡nolin-4-il]fenil 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 4-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-il]fenil 5-(d¡metilsulfamoil)-2-metilbenzoato; 3-(8-cloro-3-fen¡lquinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-fen¡lquinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-¡l)fen¡l 3-(dimetilsulfamo¡l)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinol¡n-4-¡l)fen¡l 4-(dimet¡lsulfamoil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-¡l)fenil 3-[(metilsulfon¡l)metil]-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fen¡l 3-(metilsulfamoil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isoprop¡lquinolin-4-¡l)fenil 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzoato¡ y 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-¡l)fenil 2-met¡l-5-(morfol¡n-4-¡lsulfonil)benzoato; una sal de este farmacéuticamente aceptable.

En otras formas de realización, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.

Aún en otras formas de realización, se provee un método para tratar un trastorno cutáneo en un paciente, que comprende administrarle a un paciente que lo necesita un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica.

En algunas formas de realización, el trastorno cutáneo se selecciona del grupo que consiste en soriasis, dermatitis atópica, lesiones cutáneas, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento y arrugas.

En otras formas de realización, el tratamiento de un trastorno cutáneo también comprende la administración de un agente terapéutico adicional.

Los moduladores de los receptores hepáticos X (LXR) de la presente invención son ésteres de quinolina e incluyen todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales de los compuestos que tienen la Fórmula (I). (l) Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos indicados en la presente, a partir de materiales de inicio disponibles en el comercio, compuestos conocidos en la literatura o intermediarios de fácil preparación, usando métodos de síntesis y procedimientos estándar conocidos por los expertos en el arte. Los métodos de síntesis y procedimientos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y la transformación y manipulación de grupos funcionales se pueden obtener fácilmente de la literatura científica pertinente o de libros de texto estándar de la industria correspondiente. Se tendrá en cuenta que cuando se indican condiciones típicas o preferidas para el proceso (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presión, etc.), también se pueden usar otras condiciones para el proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o solventes particulares que se usen. Los expertos en el arte reconocerán que la naturaleza y el orden de las etapas de síntesis presentadas pueden variar a fin de optimizar la formación de los compuestos descritos en la presente.

Los procesos descritos en la presente se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 3C), espectrometría infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV visible), espectrometría de masa, o mediante cromatografía, tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía gaseosa (GC), cromatografía de permeación en gel (GPC) o cromatografía de capa delgada (TLC).

La preparación de los compuestos puede incluir la protección y desprotección de varios grupos químicos. La química de los grupos protectores se puede hallar, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta ed. (John Wiley & Sons, 2007), cuya descripción completa se incorpora a la presente como referencia para todas las finalidades.

Las reacciones o los procesos descritos en la presente se pueden realizar en solventes adecuados, que puede seleccionar con facilidad un experto en el arte. En general, los solventes adecuados son sustancialmente no reactivos con los reactivos, intermediarios y/o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción determinada se puede realizar en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Según la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar solventes adecuados para una etapa de reacción particular.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en el arte. Los reactivos que se usan en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse del comercio o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos ilustrados en los siguientes Esquemas de síntesis.

La descripción de esta invención usa varias abreviaturas conocidas por los expertos en el arte e incluyen las siguientes: ac: acuoso CH3CN: acetonitrilo DDC : diciclohexilcarbodimida DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetilformamida DMAP: 4-dimetiliaminopiridina DMSO: dimetilsulfóxido EDC: 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodimida EtOAc: acetato de etilo EtOH: etanol GC: cromatografía gaseosa HCI: ácido clorhídrico HOAc: ácido acético HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento K2CO3: carbonato de potasio MeOH: metanol MgS04: sulfato de magnesio Nal: yoduro de sodio TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía de capa delgada TMS: trimetilsililo PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS Los reactivos que se usan en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse del comercio o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la literatura. De acuerdo con la presente invención, este tipo de compuestos se prepararon según los siguientes esquemas generales.

Esquemas de síntesis generales para la preparación de intermediarios y compuestos de la invención De acuerdo con el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula (1 ) con ácidos benzoicos de la Fórmula (2) en condiciones de acoplamiento estándar (formación de ásteres). Por ejemplo, el ácido se activa mediante el uso de diciciohexilcarbodimida (DCC) o 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodimida (EDC); en general, esta última se encuentra en presencia de 4-dimetilaminopiridina (véase, por ejemplo, Dhaon, M. K.; Olsen, R. K.¡ Ramasamy, K.; Journal of Organic Chemistry, 47, 1962 (1982)).

Esquema 1 Alternativamente, como en el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante la reacción de un cloruro ácido de la Fórmula 3 con un fenol de la Fórmula 1 en presencia de una base, en general, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente, tal como diclorometano.

Esquema 2 De acuerdo con el Esquema 3, ciertos compuestos de la Fórmula (I), en los que el grupo carbonilo del éster se une a 4-fenilquinolina, pueden prepararse mediante el acoplamiento de los compuestos de la Fórmula 1 con los compuestos de la Fórmula 4 esencialmente del mismo modo que se usó en el Esquema 1.

Esquema 3 Los compuestos de la Fórmula 1 pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, varias preparaciones de los compuestos 1 se describen en US., y US... Un enfoque implica la aplicación de la reacción de Friedlander a una mezcla de un compuesto de aminofenona de la Fórmula 5 y un aldehido o una cetona de la Fórmula 6 mediante el calentamiento a una temperatura adecuada, en general, de 80 a 120°C, en una combinación adecuada de solvente y ácido fuerte. Los ejemplos de dichas combinaciones de ácido y solvente son ácido bencensulfónico en tolueno, ácido sulfúrico en ácido acético, y similares. Si un grupo sensible o reactivo en los compuestos de la Fórmula 1 se protege durante la reacción, por ejemplo, un fenol puede protegerse como grupo metiléter (metoxi), se puede realizar una etapa de desprotección para retirar el grupo protector para la reacción como en los Esquemas anteriores.

Esquema 4 , , o R, R = OR' (acetal, cetal) Los compuestos de la Fórmula 2 pueden estar disponibles en el comercio (por ejemplo, ácido 3-metilsulfonilbenzoico) o pueden prepararse mediante varios métodos conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, como en el Esquema 5, la reacción de un compuesto de la Fórmula 7 con una amina de la Fórmula 8 en un solvente, tal como diclorometano, tetrahidrofurano (THF) y similares, en presencia de una amina orgánica terciaria, tal como trietilamina, produce los compuestos de la Fórmula 2, en donde D = un enlace y X = SO2NR2 3.

Esquema 5 7 8 2 Como en el Esquema 6, los compuestos de la Fórmula 2, en donde D = un enlace y X = SO2R1 , pueden prepararse de los compuestos de la Fórmula 7 mediante la reducción de cloruro de sulfonilo en la sal de ácido sulfínico, en general, calentando una mezcla de bicarbonato de sodio y sulfito de sodio en agua a 90 - 100°C. La sal de ácido sulfínico se alquila in situ mediante los compuestos de la Fórmula 9 (R-i-LG), en donde LG es un grupo saliente, tal como bromuro, yoduro o sulfonato. Los agentes alquilantes más comunes incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de bencilo y similares. Por lo general, estas alquilaciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fases, tal como bromuro de tetrabutilamonio, a temperatura elevada, hasta 100°C, pero limitada por el punto de ebullición del agente alquilante.

Esquema 6 7 2 Los compuestos de la Fórmula 7 pueden prepararse mediante sulfonilación de un ácido benzoico usando ácido clorosulfónico, como en el Esquema 7 y como se describe en WO2007/091 140 A1 , Ejemplos 102 a 105.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes se presentan simplemente para ilustrar la presente invención. Los expertos comprenderán que existen varios equivalentes y variaciones que no se ejemplifican, pero que, de todos modos, forman parte de las presentes explicaciones.

A continuación, se describe la preparación de compuestos representativos de esta invención. Se determinó que los compuestos descritos como homogéneos tienen 90% o más de pureza (exclusivo de enantiómeros) mediante el método analítico de cromatografía en fase inversa con detección UV de 254 nM. Los puntos de fusión se informan como no corregidos en grados centígrados. Los datos de los espectros de masa se informan como la relación masa/carga, m/z; y para los datos de los espectros de masa de alta resolución, se informan las masas calculadas y encontradas de manera experimental, [M+H]+, para las fórmulas neutras M.

Ejemplo 1 Etapa 1 : Ácido 3-(etilsulfonil)benzoico Una mezcla agitada de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2,20 g, 10,0 mmol), Na2S03 (2,34 g, 18,5 mmol) y NaHC03 (2,52 g, 30,0 mmol) en agua (40 mL) se calentó a 90 °C durante 1 h. La reacción se enfrió, se trató con yoduro de etilo (3,45 mL, 50 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (100 mg), y se calentó a 80°C durante la noche. Luego, la reacción se enfrió, se extrajo con DCM (2 x 10 mL) para retirar el exceso de yoduro de etilo, y se trató con ácido clorhídrico acuoso 2M hasta obtener pH ~2. El sólido resultante se filtró mediante succión, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,99 g). MS (ESI) m/z 213.0.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilguinolin-4-il)fenol Una mezcla agitada de (2-am¡no-3-clorofenil)(3-hidroxifenil)metanona (2,48 g, 10,0 mmol), hidrocinnamaldehído (2,58 g, 30,0 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (20 mg) en ácido acético glacial (20 ml_) se calentó a 90 °C durante 48 h. La reacción enfriada se vertió lentamente en una mezcla agitada de NaHC03 (36 g) y agua (50 ml_). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), y los extractos secados (MgS04) se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía, que se eluyó con gradiente de 0: 100 a 35:65 de E:H para obtener un aceite que se solidificó. La trituración con 10:90 de E:H y el secado al vacío produjeron el compuesto del título como un sólido levemente amarillo (2,00 g, 67%).

Etapa 3: 3-(8-cloro-3-isopropilauinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato Se trató una mezcla agitada de ácido 3-(etilsulfonil)benzoico (75 mg, 0,35 mmol), 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina (89 mg, 0,30 mmol) y DMAP (20 mg) en DCM (3,0 mL) a 0 °C con diciclohexildiimida 1 ,0M en DCM (0,35 mL, 0,35 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se trató con agua (5 mL), se extrajo con DCM, y los extractos combinados se filtraron a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se secó (MgS04), se concentró al vacío y luego se purificó mediante cromatografía, que se eluyó con un gradiente de 30:70 a 70:30 de E:H. El producto también se purificó mediante cromatografía en fase inversa que se eluyó con 0:100 a 100:0 de CHsCMhkO para retirar los rastros de diciciohexilurea, a fin de obtener el compuesto del título como un sólido amarillo muy pálido (104 mg). MS (ESI) m/z 494.1 ; HRMS: cale, para C27H24CINO4S + H+, 494.1 187; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 494.1 194.

Ejemplo 2 Etapa 1 : Ácido 2-metil-5-(metilsulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 1 , a excepción de que se usaron ácido 5-(clorosulfonil)-2-metilbenzoico y yoduro de metilo como reactivos y se alquiló a 35 °C. La cromatografía que se eluyó con 0:100 a 10:90 de etanol:acetato de etilo produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 213.0.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 3, a excepción de que se usó ácido 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoico para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (105 mg). MS (ESI) m/z 494.1 ; HRMS: cale, para C27H24CINO4S + ?+, 494.1 187; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 494.1190.

Ejemplo 3 3- g-c/oro-3-/soprop /qu/no//n-4- /Jfen// 4-fmefflso/fon//)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 3, a excepción de que se usó ácido 4-(metilsulfonil)-benzoico para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (70 mg). MS (ESI) miz 480.1 ; HRMS: cale, para C26H22CI O4S + H+, 480.1031 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 480.1035.

Ejemplo 4 3-(8-cloro-3-isopropilguinolin-4-il)fenil 2-(metilsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 3, a excepción de que se usó ácido 2-(metilsulfonil)-benzoico para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (10 mg). MS (ESI) m/z 480.1 ; HRMS: cale, para C26H22CINO S + H+, 480.10318; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 480.1037.

Ejemplo 5 Etapa 1 : Ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-metibenzoico Una mezcla agitada vigorosamente de ácido 5-(clorosulfonil)-2-metilbenzoico (1 ,17 g, 5,00 mmol) en DCM (10 mL) se trató lentamente con dietilamina acuosa al 40% (2,0 mL). Después de 18 h a temperatura ambiente, se agregó salmuera (5 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se también se extrajo con DCM (20 mL), y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía que se eluyó con un gradiente de 50:50 a 100:0 de E: para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,67 g). MS (ESI) m/z 213.0. MS (ESI) m/z 244.1 ; HRMS: cale, para CioH13N04S + H+, 244.06380; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 244.0638.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-H)fenH 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 3, a excepción de que se usó ácido 5-(dimetilsulfamoil)-2-metilbenzoico para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (128 mg). MS (ESI) m/z 523.2; HRMS: cale, para C28H27CIN204S + H+, 523.1453; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 523.1462.

Ejemplo 6 3-í3-isoDroD¡!-8-(trif¡uorometil)auinolin-4 enil-3^^ El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 1 , etapa 3, a excepción de que se usó 3-[3-¡sopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol (preparado como en WO 2008049047 A2) como sustrato para obtener un sólido blanco de una espuma (131 mg). MS (ESI) m/z 528.1 ; HRMS: cale, para C2eH24F3N04S + H+, 528.1451 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 528.1451.

Ejemplo 7 3-í3-isopropil-8-(trífluorometil)quinolin-4-¡llfenil^ El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 2, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco de una espuma (109 mg). MS (ESI) miz 528.1 ; HRMS: cale, para C28H2 F3NO4S + H+, 528.1451 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 528.1454.

Ejemplo 8 3-[3-isoDroDil-8-(trifluorometil)auinolin-4 em El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 3, a excepción de que se usó 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco de una espuma (98 mg). MS (ESI) m/z 514.1 ; HRMS: cale, para C27H22F3NO4S + H+, 514.1294; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514.1297.

Ejemplo 9 3-í3-¡sopropil-8-(trifluorometil)auinol¡n-4 en^ El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 4, a excepción de que se usó 3-[3-¡sopropil-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco de una espuma (99 mg). MS (ESI) m/z 514.2; HRMS: cale, para C27H22F3NO4S + H+, 514.1294; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514.1308.

Ejemplo 10 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)auinolin-4-illfenil-5-(di El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 5, a excepción de que se usó 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener el compuesto del título como un sólido blanco de una espuma (139 mg). MS (ESI) m/z 557.2; HRMS: cale, para C29H27F3N2O4S + H+, 557.1716; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 557.1717.

Ejemplo 11 3-[3-metil-8-(trifluorometil)auinolin-4-W^ Una mezcla agitada de ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (200 mg, 1 ,00 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5,0 ml_) en nitrógeno se trató con cloruro de tionilo (0,40 ml_) y, luego, se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió levemente y se concentró en una corriente de nitrógeno para retirar el solvente y el cloruro de tionilo en exceso para obtener un sólido blanco. Se agregó diclorometano (10 ml_) y, luego, 4-(3-hidroxifenil)-3-metil-8-(trifluorometil)quinolina (303 mg, 1 .00 mmol). Después de agitarla durante la noche, la reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (5 ml_), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La cromatografía que se eluyó con 0: 00 a 40:60 de E:H produjo el compuesto del título como un sólido blanco de una espuma (372 mg). MS (ESI) m/z 486.1 ; HRMS: cale, para C25H18F3NO4S + H+, 486.0981 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 486.0982.

Ejemplo 12 Etapa 1 : Ácido 3-f3-metil-8-(trifluoromet¡l)puinolin-4-illbenzoico Una mezcla de 4-bromo-3-metil-8-(trifluoromet¡l)quinolina (1 ,00 g, 3,45 mmol), ácido 3-boronobenzoico (0,686 g, 4, 14 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0, 199 g, 0,172 mmol) y carbonato de sodio (1 ,096 g, 10,34 mmol) en dioxano (15 mi) y agua (5 mi) se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió y se neutralizó con HCI 2N. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSÜ y se concentraron. La cromatografía que se eluyó con gradiente de 0:100 a 5:95 de MeOH.DCM produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,818 g, 72%). MS (ESI) m/z 332.1 ; HRMS: cale, para Ci8H12F3N02 + H+, 332.08929; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 332.0894 Etapa 2: 3-(metilsulfonil)fenil 3-í3-metil-8-(trífluorometil)auinolin-4-il1-benzoato El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 11 , a excepción de que se usó ácido 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]benzoico como sustrato para la conversión en cloruro ácido, y 3-(metilsulfonil)fenol como el otro reactivo, lo que produjo un sólido blanco. MS (ESI) miz 486.1 ; HRMS: cale, para C25H18F3 O4S + H+, 486.0981 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 486.0984.

Ejemplo 13 3-(8-cloro-3-isopropilpu¡nolin-4-il)fen¡l 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoato Una mezcla agitada de ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico (75,5 mg, 0,33 mmol), 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina (89 mg, 0,30 mmol) y DMAP (3,6 mg, 0,03 mmol) en DMF (1 ,5 mL) a 20 X se trató con clorhidrato de 1 -etil-3-(3 -dimetilaminopropil)-carbodiimida (80 mg, 0,45 mmol). Después de agitarla durante la noche, la reacción se trató con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL), y los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. La purificación mediante cromatografía, que se eluyó con un gradiente de 0:100 a 50:50 de E:H, produjo el compuesto del título como un sólido amarillo muy pálido de una espuma (67 mg). MS (ESI) m/z 514.1 ; HRMS: cale, para C26H21CI2NO4S + ?+,' 514.0641 ; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514.0640.

Ejemplo 14 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-W^ El compuesto del titulo se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usó 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco de una espuma (76 mg). MS (ESI) m/z 548.1 ; HRMS: cale, para C27H21CIF3NO4S + H+, 548.0905; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 548.0899.

Ejemplo 15 3-í3-isopropil-8-(trifluorometil)guinolin-4-illfenil 3-(metilsulfonil)-benzoato Una mezcla agitada de 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol (99 mg, 0,30 mmol) y 4-metilmorfolina (91 mg, 0,90 mmol) en DCM (3,0 mL) en nitrógeno se trató con cloruro de ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (131 mg, 0,60 mmol) y, luego, se calentó a 35 °C durante 21 h. La reacción se enfrió, se trató con NaHC03 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con DCM (2 x 3 mL). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía, que se eluyó con un gradiente de 0:100 a 50:50 de E:H. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de una espuma (84 mg). MS (ESI) m/z 514.1 ; HRMS: cale, para C27H22F3NO4S + H+, 514.1294; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514.1297.

Ejemplo 16 3-[8-cloro-3-(1-metiletil)auinolin-4-¡l]fenil 3-(metilsulfonil) benzoato Una mezcla agitada de 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina (89 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,20 mL) en DCM (2,0 mL) a 20 °C se trató con cloruro de ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (60 mg, 0,30 mmol). Después de agitarla durante la noche, la reacción se trató con NaHC03 acuoso (3 mL) y se extrajo con DCM (2 x 5 mL). Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía, que se eluyó con un gradiente de 0:100 a 50:50 de E:H, produjo el compuesto del título como un sólido blancuzco de una espuma (50 mg). MS (ESI) m/z 480.1 ; HRMS: cale, para C26H22CIN04S + H+, 480.1031 ; encontrado (ESI, [M+H]+Obs.), 480.1036.

Ejemplo 17 3-(,8-c/oro-3-me//7qtv no//n-4-/7)fen/7 3-/,mef/7so/fon//)benzoato El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 16, a excepción de que se usó 8-cloro-4-(3-hidroxifenil)-3-metilquinolina como sustrato para obtener un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 452.1 ; HRMS: cale, para C24H18CIN04S + H+, 452.0718; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 452.0724.

Ejemplo 8 4-cloro-3-[8-(trifluorometil)quinolin-4-illfenil-3-(m El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo16, a excepción de que se usó 4-cloro-3-[(8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco pegajoso.

MS (ESI) m/z 506.1 ; HRMS: cale, para C24H15CIF3N04S + H+, 506.0435; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 506.0443.

Ejemplo 19 Etapa 1 : 3-í3-etil-8-(trifluorometil)auinolin-4-il]fenol Una mezcla de [2-amino-3-(trifluorometil)fenil](3-hidroxifenil)metanona (0,200 g, 0,71 1 mmol), butiraldehído (0,191 mL, 2,133 mmol) y ácido bencensulfónico (0,337 g, 2,133 mmol) en tolueno (3 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se absorbió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y luego con agua. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía que se eluyó con un gradiente de 0: 00 a 25:75 de E:H para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (0,166 g, 74%). MS (ESI) m/z 318.1 ; HRMS: cale, para Ci8Hi4F3NO + H+, 318.1 100; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 318.1 107.

Etapa 2: 3-f3-etil-8-(trífluorometil)quinolin-4-iPfenil 3-(metilsulfonil)-benzoato El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usó 3-[3-etil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 500.1 ; HRMS: cale, para C26H20F3 O4S + H+, 500.11379; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs ), 500.1139.

Ejemplo 20 Etapa 1 : 3 3-Dropil-8-(trifluorometil)auinolin-4-il1fenol El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 1 , a excepción de que se usó pentanal como sustrato aldehido para obtener un sólido marrón. MS (ESI) m/z 332.1 ; HRMS: cale, para C19H16F3NO + H+, 332.1257; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 332.1260.

Etapa 2: 3-[3-propil-8-(trifluorometil)auinolin-4-illfe^ Se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[(8- (trifluorometil)quinolin-4-¡l]fenol como sustrato para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 514.1 ; HRMS: cale, para C27H22F3N04S + H+, 514.12944; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514.1292.

Ejemplo 21 3-[8-(trifluorometil)Quinolin-4-illfenil 3-(metilsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[(8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 472.1 ; HRMS: cale, para C24H16F3NO4S + H+, 472.08249; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 472.0826.

Ejemplo 22 3-[3-fenil-8-(trífluorometil)au¡nolin-4-illfenil 3-(meW Se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[3-fenil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 548.1 ; HRMS: cale, para C3oH20F3N04S + H+, 548.1 138; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 548.1 139.

Ejemplo 23 3-[3-bencil-8-(trífluorometil)auinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil) benzoato Se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[3-bencil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido color tostado. MS (ESI) m/z 562.1 ; HRMS: cale, para C31H22F3NO4S + H+, 562.1294; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 562.1293.

Ejemplo 24 3-¡3-c¡ano-8-(trifluorometi¡)Quinolin^ Se preparó como en el Ejemplo 19, etapa 2, a excepción de que se usó 3-[3-ciano-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol como sustrato para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 497.1 ; HRMS: cale, para C25H15F3N2O4S + H+, 497.0777; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 497.0775.

Ejemplo 25 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(d¡metilsulfamoil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol y ácido 3-(dimetilsulfamoil)-benzo¡có como sustratos para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 515.1 ; Ejemplo 26 3-í3-metil-8-(trifluorometil)auinolin-4-il]fenil 3-(etilsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol y ácido 3-(etilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 500.1 ; Ejemplo 27 3-[3-metil-8-(trifluorometil)QU¡nolin-4-illfenil 2-metil-5-(met¡lsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol y ácido 2-metil-5-(metilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 500.1 ; Ejemplo 28 3-[3-metil-8-(trifluorometil)auinolin-4-il]fenil 2-cloro-5-(met¡lsulfonil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-¡l]fenol y ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 520.1 ; Ejemplo 29 3-[3-metil-8-(trifluorometil)auinolin-4-illfenH Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-metil- 8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol y ácido 4-(metilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blanco. MS (ESI) m/z 486.1 ; Ejemplo 30 3-f3-metil-8-(trifluorometil)aumol¡n-4-i¡]fenil 5-(dimetilsulfamoil)-2-metilbenzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[3-met¡l-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenol y ácido 2-(metilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blanco de un vidrio. MS (ESI) m/z 529.1 ; Ejemplo 31 3-(8-cloro-3-fenilpuinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[8-cloro-3-fenilquinolin-4-il]fenol y ácido 2-(metilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido amarillo muy pálido. MS (ESI) m/z 514.1 ; Ejemplo 32 3-(8-cloro-3-fenilQuinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-[8-cloro-3-fenilquinolin-4-il]fenol y ácido 3-(etilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido amarillo muy pálido. MS (ESI) m/z 528.1 ; Ejemplo 33 Etapa 1 : Ácido 3-(dimetilsulfamoil) benzoico El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 5, etapa 1 , a excepción de que se usaron cloruro de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico y dimetilamina como sustratos para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 252.0; HRMS: cale, para C9HnN04S + Na+, 252.03010; encontrado (ESI, [M+Na]+ Obs.), 252.0297.

CL-13 2 0-2, L42142-37-1 Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(dimetilsulfamoil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 3-(dimetilsulfamoil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 509.1 ; Ejemplo 34 Etapa 1 : Ácido 4-(dimetilsulfamoil)benzoico El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 5, etapa 1 , a excepción de que se usaron cloruro de ácido 4-(clorosulfonil)benzoico y dimetilamina como sustratos para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 228.0; HRMS: cale, para C9H11NO4S + H+, 230.04815; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 230.0484.

CL-13121 1 -2, L42142-37-2 Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilguinolin-4-il)fenil 4-(dimetilsulfamoil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, a excepción de que se usaron 3-(2-propil)- 8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 4-(dimetilsulfamoil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 509.1 ; Ejemplo 35 Etapa 1 ; 3-í(metilsulfonil)metillbenzoato de metilo Una mezcla de 3-(bromometil)benzoato de metilo (2,29 g, 10,0 mmol) y metilsulfinato de sodio (1 ,25 g, 85% de pureza, 10,0 mmol basado en el 85%) en dimetilformamida (10 mL) y agua (5 mL) se agitó a 20 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (30 mL), y el sólido resultante se filtró mediante succión, con lavados de agua, y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,06 g).

MS (ESI) m/z 246.1 ; HRMS: cale, para C 0H12O4S + Na+, 251.03485; encontrado (ESI, [M+Na]+), 251.0350.

Etapa 2: Ácido 3-f(metilsu¡fonil)metil]benzoico Una mezcla de 3-[(metilsulfonil)metil]benzoato de metilo (1 ,79 g, 8,00 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1 ,0 M (10 mL, 10,0 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 20 °C durante 21 h, y luego se trató con ácido clorhídrico acuoso 2,0 M hasta pH ca. 2. Se agregó más agua (10 mL), y el precipitado blanco se filtró mediante succión, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,51 g).

Etapa 3: 3-(8-cloro-3-isopropilQuinolin-4-il)fenil 3-f(metilsulfonil)metill-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, y se usaron 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 3-[(metilsulfonil)metil]benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

Ejemplo 36 Etapa 1 : Ácido 3-(metilsulfamoil) benzoico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 5, etapa 1 , a excepción de que se usaron cloruro de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico y metilamina (solución acuosa al 40%) como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfamoil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, y se usaron 3-(2-prop¡l)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 3-(metilsulfamoil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

Ejemplo 37 Etapa 1 : Ácido 3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 5, etapa 1 , a excepción de que se usaron ácido 3-(clorosulfonil)benzoico y morfolina como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

MS (ESI) m/z 272.1 ; HRMS: cale, para CnH^NOsS + H+, 272.05872; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 272.0592.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, y se usaron 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

Ejemplo 38 Etapa 1 : Ácido 2-metil-5-(morfolin-4-¡lsulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 5, etapa 1 , a excepción de que se usaron ácido 5-(clorosulfonil)-2-metilbenzoico y morfolina como sustratos para obtener un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 286.1 ; HRMS: cale, para C12H15N05S + H+, 286.07437; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 286.0744.

Etapa 2: 3-(8-cloro-3-isopropilQuinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzoato Se preparó como en el Ejemplo 13, y se usaron 3-(2-propil)-8-cloro-4-(3-hidroxifenil)quinolina y ácido 2-metil-5-(morfolin-4-ilsulfonil)benzoico como sustratos para obtener un sólido blancuzco.

Breve descripción de los procedimientos de pruebas biológicas y resumen de los resultados PROCEDIMIENTO DE PRUEBA DE UNIÓN A LIGANDO PARA LXR HUMANO La unión a ligando para LXRp humano se comprobó para los compuestos representativos de esta invención mediante el siguiente procedimiento.

Materiales y métodos: Tampón: 100 mM de KCI, 100 mM de TRIS (pH 7,4 a +4 °C), 8,6% de glicerol, 0,1 mM de PMSF*, 2 mM de MTG*, 0,2% de CHAPS (* no se usó en tampón de lavado) Marcador: 3H T0901317 Fuente del receptor: E. coli que se extrajo de células que expresan hLXRp biotinilado.

El extracto se obtuvo en un tampón similar al anterior, pero con 50 mM de TRIS.

Día 1 Se lavó con estreptavidina, y las placas flash se recubrieron con tampón de lavado.

Se diluyó el extracto del receptor para obtener Bmax ~ 4000 cpm, y se agregó a las cavidades.

Se envolvieron las placas en una lámina de aluminio, y se las almacenó a +4 °C durante la noche.

Día 2 Se realizó una serie de diluciones de los ligandos de prueba en DMSO.

Se obtuvo una solución 5 nM del marcador radioactivo en el tampón.

Se mezclaron 250 µ?_ del marcador diluido con 5 µ?. del ligando de prueba de cada concentración de la serie de diluciones.

Se lavaron las placas flash recubiertas con el receptor.

Se agregaron 200 µ?_ por cavidad de ligando/mezcla etiquetada por radiación a las placas flash recubiertas con el receptor.

Se envolvieron las placas en una lámina de aluminio, y se las incubó a +4 °C durante la noche.

Día 3 Se aspiraron las cavidades, y se lavaron las placas flash. Se sellaron las placas.

Se midió la radioactividad restante en la placa.

Resultados: Los compuestos representativos de esta invención presentaron acl (valores IC5o) en el ensayo de unión a ligando LXR en el rango de 0,001 a 20 Síntesis de los datos biológicos: Las variaciones, modificaciones y otras implementaciones de lo que se describe en la presente podrán realizarlas los expertos en el arte sin desviarse del espíritu ni de las características esenciales de la presente invención En consecuencia, el alcance de la presente invención no se define por la descripción ilustrativa anterior, sino mediante las siguientes reivindicaciones, y todos los cambios que se produzcan dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones pretenden quedar incluidas allí.

Cada una de las publicaciones impresas, que incluyen, entre otras, patentes, solicitudes de patentes, libros, artículos técnicos, publicaciones comerciales y artículos periodísticos descritos o mencionados en esta memoria descriptiva se incorporan a la presente por referencia en su totalidad y a todos los fines.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula (I): (i) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde Z es halógeno o alquilo; en donde cada alquilo se sustituye, opcionalmente, con halógeno; Y es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN; en donde cada alquilo o arilo se sustituye, opcionalmente, con alquilo o arilo; Qi, Q2, Q3 son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo o arilo; en donde cada alquilo o arilo se sustituye, opcionalmente, con alquilo o arilo; L e OC(O), C(0)0, CH2C(0)0, OC(0)CH2; W es H, halógeno o alquilo; X es H, alquilo, S(0)„Ri, S02NR2R3, CONR4R5, C(R6)2OR7, CN; en donde cada alquilo, S(0)nRi, S02NR2R3, CONR4R5, o C(R6)2OR7 se sustituye, opcionalmente, con alquilo, S02alquilo o S02arilo, o S02heteroarilo; en donde RI es alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo o heteroarilo; R4 y R5 son cada uno, independientemente, H o alquilo; R6 y R son cada uno, independientemente, H o alquilo; y n es 1 o 2.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Z es halógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Z es CF3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es alquilo.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es arilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es CN.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Q1 es H.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Q2 es H.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Q3 es H.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Q3 es halógeno.

. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde L es OC(O).

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde L es C(0)0.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde W es H.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde W es halógeno.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde W es alquilo.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es S02Me.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es S02Et.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es S02NMe2.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es S02NHMe.

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es alquilo opcionalmente sustituido con alquilo, S02alquilo o S02arilo, o S02heteroarilo.

21 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde X es S02heteroarilo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fen¡l 4-(metilsulfonil)benzoato¡ 3-(8-cloro-3-isoprop¡lquinolin-4-il)fenil 2-(metilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isoprop¡lquinolin-4-il)fenil 2-met¡l-5-(metilsulfonil)benzoato; 3-[3-isoprop¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-¡l]fenil-3-(et¡lsulfon¡l)-benzoato; 3-[3-¡sopropil-8-(trifluoromet¡l)quinol¡n-4-il]fen¡l-2-met¡l-5-(met¡lsulfonil)-benzoato; 3-[3-¡sopropil-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-il]fen¡l 4-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isopropil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fen¡l 2-(metilsulfonil)-benzoato¡ 3-[3-¡soprop¡l-8-(trifluoromet¡l)qu¡nolin-4-il]fen¡l-5-(d¡metilsulfamo¡l)-2-metil benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinol¡n-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-(met¡lsulfonil)fenil 3-[3-met¡l-8-(tnfluorometil)qu¡nolin-4-il]-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-isoprop¡l-8-(trifluorometil)qu¡nolin-4-¡l]fenil-2-cloro-5-(met¡lsulfon¡l)-benzoato; 3-[3-¡sopropil-8-(trifluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-¡l]fen¡l 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[8-cloro-3-(1-met¡letil)quinol¡n-4-il]fen¡l 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3- (8-cloro-3-metilquinolin-4-il)fen¡l 3-(metilsulfonil)benzoato; 4- cloro-3-[8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil-3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-etil-8-(trifluoromet¡l)quinolin-4-il]fen¡l 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-propil-8-(trifluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-il]fen¡l 3-(met¡lsulfonil)-benzoato; 3-[8-(trifluorometil)qu¡nol¡n-4-¡l]fen¡l 3-(metilsulfon¡l)benzoato; 3-[3-fenil-8-(trifluorometil)quinolin-4-¡l]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-bencil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-ciano-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(dimetilsulfamoil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 3-(etilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 2-metil-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 4-(metilsulfonil)-benzoato; 3-[3-metil-8-(trifluorometil)quinolin-4-il]fenil 5-(dimetilsulfamoil)-2-metilbenzoato; 3-(8-cloro-3-fenilquinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-fenilquinolin-4-il)fenil 3-(etilsulfonil)benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(dimetilsulfamoil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 4-(dimetilsulfamoil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-[(metilsulfonil)metil]-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(metilsulfamoil)-benzoato; 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 3-(morfol¡n-4-ilsulfonil)-benzoato; y 3-(8-cloro-3-isopropilquinolin-4-il)fenil 2-metil-5-(morfolin-4-il-sulfonil)-benzoato; o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal de este farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.

24. Un método para tratar un trastorno cutáneo en un paciente, que comprende administrarle a un paciente que lo necesita un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal de este farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el trastorno cutáneo se selecciona del grupo que consiste en soriasis, dermatitis atópica, lesiones cutáneas, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento y arrugas.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el tratamiento de un trastorno cutáneo también comprende la administración de un agente terapéutico adicional.