TW201215391A - Novel quinoline esters useful for treating skin disorders - Google Patents

Description

201215391 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可有效用作肝臟X受體（LXR)調節劑之 噎啉酯。本發明亦係關於一種包含LXR調節劑之組合物， 及製備此等化合物之方法。本發明另外係關於一種啥琳醋 於安全治療多種皮膚疾病及病症中之用途。 【先前技術】 皮膚由於皮膚疾病、環境濫用（風、空調、中央供熱）或 正常的老化過程（慢性老化）而退化，其可藉由使皮膚曝露 於太陽下（光老化）而加速。近年來，對於治療皮膚疾病之 更安全且無毒藥物之需求已大大增加。 肝臟X受體（LXR)(最初自肝臟確定為孤兒受體）係核激素 受體超家族之成員，且係在皮膚中（例如，在角質細胞及 粒細胞中）表現。LXR係經配體激活之轉綠因子且作為與 類視色素X受體（RXR)之專性雜二聚物結合至DNA。經氧 固醇（内源性配體）激活之LXR顯示強力的活體外及活體内 消炎特性。局部施用LXR配體抑制接觸性（噁唑酮誘發）及 刺激性（TPA-誘發）皮炎之小鼠模型中之炎症。最近，已報 導（例如WO 98/32444)LXRa受體激活劑在恢復皮膚障壁功 能、誘導分化及抑制增殖中具有治療應用。 因為此活性，已提出並研究多種具有LXR調節劑活性之 化合物作為可能的藥物。然而在實踐中’由於多種副作 用，其等在臨床上尚不可接受。根據本發明，一種具有 LXR調節活性之喹啉醋之新穎子類適用於治療多種皮膚疾 156972.doc 201215391 病及病症’而不造成不可接受之副作用。吾人之方法利用 「 t軟藥J概念（N. S. Bodor，美國專利6610675)。 「軟藥」_係生物活性化合物（藥物），其結構上可類似於已 知活性藥物(軟性類似物)’或可係完全新穎之結構類型， 但其特徵為在其實現治療作用之後，活體内破壞(代謝)成 無毒部份。 【發明内容】 本發明提供一種式⑴化合物··

或其醫藥上可接受的鹽；其中 Z係齒素或烷基，·其中各烷基係視需要經鹵素取代； Y係Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、 CN;其中各烷基或芳基係視需要經烷基或芳基取代；

Ql、Q2、Q3各獨立地為Η、鹵素、烷基、或芳基；其中 各烷基或芳基係視需要經烷基或芳基取代； L係 oc(o)、c(o)o、ch2c(o)o、oc(o)ch2 ; W係Η、鹵素或烷基； X 係 Η、烷基、SiCOnR】、S02NR2R3、CONR4R5、 C(R6)2OR7、CN ;其中各烷基、呂⑼乂、S02NR2R3、 156972.doc 201215391 CONR4R5、或(：(116)20117係視需要經烷基、8〇2烷基或S〇2 芳基、或S02雜芳基取代；其中

Ri係烧基、方基、雜芳基或環烧基； R2及R3各獨立地為Η、烧基或雜芳基； R4及R5各獨立地為Η或烷基；

Re及R7各獨立地為Η或烷基；且 η係1或2。 本發明亦提供一種包含有效量之一或多種式⑴化合物或 其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合 物。 本發明亦提供一種治療患者之皮膚病症之方法，其包括 對有此需要之患者投與有效量之式⑴化合物或其醫藥上可 接受的鹽或包含有效量之式⑴化合物之醫藥組合物。 在另貫施例该皮膚病症係選自由牛皮癖、異位性 皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及起皺紋組成之 群〇 在其他實施例中，該皮膚病症之療法另外包括投與其他 治療劑。 【實施方式】 本發明係關於一種可有效用作肝臟χ受體（LXR)調節劑 之式（I)喹啉酯。本發明亦係關於一種包含LXR調節劑之組 :物’及製備此等化合物之方法。本發明喹啉酯及其多晶 ^ ’合劑化物、酯、互變異構體、非對映體、對映體、醫 樂上可接受的鹽或前藥顯示於安全治療多種皮膚疾病及病 156972.doc 201215391 症中之效用。 定義 在洋細描述本發明之前，應瞭解本發明不限於特定的組 合物或製程步驟，因為其本身可變化。應注意，除非文中 另外明確指出，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所使 之單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示 物因此，例如，提及「一種化合物」包括複數種化合 物。 除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具 有與本發明相關技術領域中之一般技藝者通常所理解之相 同含義。針對如本文所述之本發明之目的，定義下列術 語。 除非另外說明，否則本文所使用之術語「烷基」（無論 單獨使用或作為取代基之部份使用）係指具有丨至2〇個碳原 子或此範圍内之任何數目碳原子（例如1至6個碳原子或1至 4個碳原子）之飽和直鏈或分支碳鏈。指定數目之碳原子（例 如匸!.6)應獨立地指示烷基部份中之碳原子數或較大的含烷 基之取代基之烷基部份。烷基之非限制性實例包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 三丁基、及類似物。在如此表示時，烷基可視需要經取 代。在具有多個烷基之取代基（如N(Cie烷基中，該等烷 基可係相同或不同。 除非另外說明，否則本文所使用之術語「烷氧基」係指 式為-0烷基之基團，指定數目之碳原子（例如_〇Ci.6)應獨 156972.doc 201215391 立地指示烷氧基中之碳原子數。烷氧基之非限制性實例包 括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第 二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、及類似物。在如此表 示時’炫氧基可視需要經取代。 本文使用之術語「烯基」及「炔基」（無論單獨使用或 作為取代基之部份使用）係指具有至少一個碳碳雙鍵（「烯 基」）或至少一個碳碳三鍵（「炔基」）之具有2個或更多個 碳原子，較佳2至20個碳原子之直鏈或分支碳鏈。在如此 表示時，烯基及炔基可視需要經取代。烯基之非限制性實 例包括乙烯基、3-丙烯基、！_丙烯基（亦稱為2_f基乙烯 基）、異丙烯基（亦稱為2-f基乙烯_2_基）、丁烯_4基、及 類似物。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙_2_炔基（亦 稱為炔丙基）、丙炔基、及2_甲基己_4炔4基。 本文所使用之術語「環烷基」（無論係單獨使用或作為 另一基團之部份使用）係指（例如）具有3至14個環碳原子（例 如，3至7或3至6個環碳原子），且視需要含有一或多個（例 如，1、2、或3個）雙鍵或三鍵之非芳族烴環，其包括環化 烧基、烯基、或快基。環烧基可係單環（例如環己基）或多 環（例如，含有稍合、橋連、及/或螺環系統者），其中碳原 子係位於該㈣統之㈣或外部。該㈣基之任何適宜的 環位置可共價連接至確定的化學結構。在如此表示時，淨 烧基環可視需要經取代。環燒基之非限制性實例包括：琴 丙基、環丙婦基、環丁基、環丁稀基、環戊基、環戊埽 基、環戊二稀基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛 156972.doc 201215391 基、十氫蔡基、八氫并環戊二烯基、八氫茚基、 3a，4,5,6’7,7a-六氫-3/ί-茚-4-基、十氫奠基；二環[6.2.0]癸 基、十氫萘基、及十二氫-1Η_苐基。術語「環烷基」亦包 括雙環煙環之碳環，其非限制性實例包括二環_[2丄丨]己 基、二環[2.2.1]庚基、二環[311]庚基、1，3_二曱基[221] 庚烷-2-基、二環[2.2.2]辛基、及二環[3 3 3]十一烷基。 「函院基j意欲包括經一或多個_原子取代之具有指定 數量奴原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。本文使用之鹵 素係才日F、CH、Br及I。_院基包括全_烧基，#中院基中 之所有氫已經鹵素置換（例如，_CF3、_CF2CF3)。該等齒素 可係相同（例如’ chf2、-cf3)或不同（例如，Cf2C1)。在如 此表示時，画烧基可視需要經一或多個除函素以外之取代 基取代。南烧基之實例包括（但不限於）氣甲基、二氯乙 基、三氟甲基、三氯甲基、五氣乙基、及五氯乙基。 術語「芳基」（無論單獨使用或作為另-基團之部份使 用）在本文中係定義為6個碳原子之芳族單環或W至Μ個碳 原子之相多環1基包括（但不限於）例如苯基或蔡基⑽ 二！广基或萘·2_基)。在如此表示時’芳基可視需要經 5夕固取代基取代。芳基亦包括（但不限於虚 :個飽和或部份飽和碳環稠合之苯基或萘基環（❹，二 %]4·2取_丨，3,5•三稀基、三氫節基） 或飽^部份飽和環之—或多個碳原子處經取代 、術扣雜環烧基」（無論單獨使用或作為另一基團之部 份使用）在本文中係定義 土 、,次夕個裱（例如，1、2或3 156972.doc 201215391 個壤）且具有3至2()個原子（例如，3至咖原子、出個原 子)之基團’…少一個環中之至少一個原子係選自氮 (N)、氧⑼、及硫⑻之雜原+，且其中包括該雜原子之環 係非芳族。在包括2個或更多個稠合環之雜環基中，不人 雜原子之環可係芳基（例如，十朵琳基、四氫㈣基^ 滿基h示例性雜環烷基具有3至14個環原子，其中1至5個 係獨立地選自氮（N)、氧（0)、或硫（8)之雜原子。雜環烷基 中之一或多個N或S原子可經氧化（例如，N—〇_、s(〇): S〇2)。在如此表示時，雜環烷基可視需要經取代。 單環雜環烷基之非限制性實例包括（例如）：二氮雜環丙 烯基、氮丙啶基、尿唑基、氮D旦基、吡唑啶基、咪唑啶 基惡°坐咬基、異°惡β坐琳基、異噁》坐基、噻唾咬基、異噻 唑基、異噻唑啉基、噁噻唑啶酮基、噁唑啶酮基、乙内醯 脲基、四氫呋喃基、吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶 基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、哌啶_2_酮基（戊内醯胺）、 2,3,4,5-四氫-lif-氮呼基、2,3-二氫-1//-吲哚、及^扣四 氫喧琳。具有2個或更多個環之雜環基之非限制性實例包 括（例如）：六氫-1H-吡咯嗪基、3a，4,5,6,7,7a-六氫-1//·苯 并[d]咪唑基、3a，4,5,6,7,7a-六氫-1/7-吲哚基、四氣 喹啉基、色滿基、異色滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、及 十氫-li/-環辛烷[b]吡咯基。 術語「雜芳基」（無論係單獨使用或作為另一基團之部 伤使用）在本文中係疋義為具有5至2 0個原子（例如，5至1 〇 個原子、5至6個原子）之單環或稠合環系統，其中至少_ 156972.doc -10· 201215391 個環申之至少一個原子係選自氮（N)、氧⑼、及硫⑻之雜 原子，且另外其中至少一個包括雜原子之環係芳族。在包 括2個或更多個稠合環之雜芳基中，不含雜原子之環可係 碳環（例如，6，m·環戊㈣）或芳基（例如，苯并咬 喃基、苯并嗟吩基"弓卜朵基）。示例性雜芳基具有⑴伟 環原子且含有!至5個獨立地選自氮⑻、氧⑼ '及硫⑻之 環雜原子。雜芳基中之一或多個N或S原子可經氧化（例 如、S(〇)、S〇2)。在如此表示時，雜芳基可經取 代。單環雜芳基環之非限制性實例包括（例如）：⑴心四 唾基、Π，2,3]三唾基、Π，2,4]三唾基、三嘻基…塞唾基、 則°坐基、°惡°坐基、°夫°南基、。塞吩基，基、及㈣ 基。含有2個或更多個稠合環之雜芳基環之非限制性實例 包括：苯并吱嚼基、苯并嗟吩基、苯并喔唾基、苯并嗟咕 基、苯并三。坐基、吟啦其、装 淋土 奈啶基、啡啶基、7/f-嘌呤 基、心票吟基、W各并[3,2__咬基、川_〇比〇各并 [2,3’咬基、°比°定并[2,3♦密。定基' 2-苯基苯并⑷售唾 基、則1嗓基、4’5,6,7•四氫小开令朵基、㈣琳基、5_ 甲基啥㈣基、4㈣基、料基、及異㈣基。 如上所述之雜芳基之-非限制性實例係芳基， 其係具有1至5個碳環原子及至少-個為獨立地選自氮 (N)氧（0)及硫⑻之雜原子之其他環原子（較佳係1至* 個為雜原子之其他環原子)的單環芳族環。㈣雜芳基之 實例包括（但不限於）例如三漆基m基、嗟嗤_4_基、 味嗤小基、⑻咪唾.2_基m4•基、異嚼唾咐·5_ 156972.doc 201215391 基…夫喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩_2_基、噻吩_4·基、嘧 咬冬基、嘴咬-4-基、嘯咬^基、η比啶基、d比咬冬基、 及°比咬-4-基。 就本發明之目的而言，包含單個雜原子之铜合環基、螺 環、雙壤及類似物將被視為屬於對應於含該雜原子之環的 環家族。例如，就本發明之目的 〜阳s ，具有下式之 1，2,3,4-四氫喹琳係被視為雜環燒芙. ΟζΓ Η ο 就本發明之目的而言’具有下式之6,7二氣灿環戍喷 。定係被視為雜芳基：

當稠合環單元之飽和環及芳美 关其π“ 衣夂方基％中均含有雜原子時，該 :基壤將起主導仙並決定該環所屬之種類 發明之目的而言’具有下式之〗 就本 視為雜芳基·· ’ ’ ’㈤氫_Π，8]蔡咬係被

術語「伸雜芳某 r I从仰 份使用）在本文Μ定義二獨使用或作為另-基團之部 個原子、…個^ 至別個原子（例如，5至1〇 少-個環二Γ/價單環或稠合環系統’其中至 之雜原子，且選自氛(N)、氧(〇)、及硫⑻ 在包括2個m 一個包括雜原子之環係芳族。 個或更多個稍合環之伸雜芳基中，不含雜原子之 I56972.doc -12- 201215391 環可係碳環（例如，6,7_二氫I伸環戊㈣基）或芳基（例 々伸苯并夫喃基、伸苯并嗟吩基、伸a引嗓基）。示例性 伸雜芳基具有5至14個環原子且含有⑴個獨立地選自氮 (N)氧（〇)、及硫⑻之環雜房子。伸雜芳基中之一或多個 N或S原子可經氧化（例如，㈣·、s(〇)、s〇2)。在如此表 示時，伸雜芳基可經取代。單環伸雜芳基之非限制性實例 包括（例如1，2,3,4·伸四唾基、π，2,3]伸三唾基、π，2,4] 伸三唾基、伸三嗪基、伸嗟唾基、…伸味嗤基、伸切 基、伸咬喃基、伸嗟吩基、伸㈣基、及伸㈣基。含有 2個或更多個稠合環之伸雜芳基環之非限制性實例包括： 伸苯并吱喊基、伸苯并嗟吩基、伸笨并喔唾基、伸苯并嗟 唾基、伸本并三唾基、伸崎琳基、伸蔡咬基、伸啡咬基、 H票吟基、抓伸嗓吟基、沾伸対并[Μ♦咬 基、他伸°比洛并[2,3-M m η比唆并[2’w]嘴唆 基、伸2-笨基苯并间售唾基、他伸十朵基、4,5,6 7四 氫·Μ·㈣絲、㈣料基、伸Η基㈣琳基、㈣ 唑啉基、伸喹啉基、及伸異喹啉基。 如上所述之伸雜芳基之一非限制性實例係乂…伸雜芳 基，其係具有1至5個碳環原子 ^ 個為獨立地選自氮 )、氧（0)、及硫⑻之雜原子之其他環原子（較佳係… 2雜原子之其他環原子）之單環芳族環W伸雜芳基 之實例包括（但不限於）例如伸三嗪基、伸㈣1基、伸嗟 ^基、伸咪唾]_基、㈣㈣·2基、則味喧·4_ 基、伸異鳴唾琳-5_基、伸咬喊_2_基、伸咬喃_3_基、伸售 I56972.doc •13· 201215391 吻-2-基、㈣吩_4_基、伸^定冬基、伸〇密。定冰基、伸喊 咬-5-基、伸°比咬、H JX. ^ 基、伸η比咬_ 3 -基、及伸ϋ比σ定_ 4 _基。 術°°碳％」係指含有3至14個碳環原子之飽和環、部 份飽和環、或芳族環。碳環可係單環、雙環或三環。碳環 通常a有3至1 〇個碳環原子且係單環或雙環。 術。。# J衣」係指含有3至14個環原子之飽和環、部份 飽和環、或芳族環，甘Λ s ,, 长其中至少一個環原子係氧、氮、或硫 雜原子。雜環可係單環、雙環或三環。雜環通常含有3至 10個環原子且係單環或雙環。 術語「胺基」係指_ΝΗ2。 術語「烧胺基」係指一Ν(Η)烧基。&胺基取代基之實例 包括曱胺基、乙胺基、及丙胺基。 術語「二烧基胺基」係指_Ν(烧基）2,其中該兩個以 可係相H不同。二烧基胺基取代基之實例包括二甲錢 基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、及二丙基胺基。 術語「鹵素」仙議可描述為_F)、氯（其⑽述為 '溴（其可描述為_Br)、或碘（其可描述為]卜 術語「疊氮」係指_n3。 本文所使用之術語「治療」係指部份或完全緩解 制、改善及/或減輕患者疑似罹患之病症。 本文使用之「治療上有效」係指51起所需生物活性 用之物質或含量。 4作 除另外指明以外，術語「個體或「 ^ 」戎患者」可交換使用 且係指諸如人類患者及非人類靈長 焚頰、及貫驗動物（如 156972.doc • 14. 201215391 兔、大鼠及小鼠）及其他動物之哺㈣物。因此，本文使 用之術語「個體」或「患者」意指任何可對其投與本發明 化合物之患者或個體。在本發明之一示例性實施例中，使 用已接受之篩選方法來確定欲根據本發明方法治療之受試 患者’以確定與目標或可疑疾病或病症相關之風險因素或 確定在個體中存在之疾病或病症之狀況。此等篩選方法包 括（但不限於）習知診斷檢查以確定可能與目標或可疑疾病 或病症相關之風險因h此#或其他f規方法允許臨床醫 師選擇需要使用本發明方法及化合物治療之患者。 整篇說明書t使用術語「經取代」。術語「經取代」在 本文中係定義為其中一或多個（例如丨至1〇個）氫原子經下文 所定義之取代基置換之基團（無論係非環狀或環狀卜取代 基包括彼等可-次置換單個基團之一或兩個氣原子者，且 亦包括彼等可置換兩個相鄰碳上之兩個氫原子以形成該取 代基者。例如，置換單個氫原子之取代基包括（例如）函 素、羥基、及類似物。兩個氫原子置換包括羰基、肟基、 及類似物。置換來自相鄰碳原子之兩個氫原子之取代基包 括（例如）環氧基及類似物。當一基團被描述為「經取代」 時可如上所述置換其任何數量之氫原子。例如，二氟曱 基係經取代之q烷基；三氟甲基係經取代之Ci烷基；4_羥 苯基係經取代之芳基環；（N，N_二曱基_5_胺基）辛基係經取 代之Cs院基；3-胍基丙基係經取代之c3烷基；及2-羧基吡 啶基係經取代之雜芳基。 在本說明書中之多處，化合物之取代基係以群組或範圍 156972.doc -15- 201215391 揭示。特定言之，希望該描述包括此等群組及範圍之 員及每個個別子組合。例如，特定言之，術語「cm 基」意欲個別地揭示Cl、C2、C3、C4、C5、c6、CiC6、

Cl-C5、Cl_C4、Cl-C3、Cl_C2、C2_C6、C2_C5、c2_c4'C2_ 本文所述之化合物可含有不對稱原子（亦稱為對掌性中 心），且某些化合物可含有—或多個不對稱原子或中心， 其因此可產生光學異構體（對映體）及非對映體。本發明教 示及本文所揭示之化合物包括此等對映體及非對映體，及 外消旋及離析之純對映體型尺及8立體異構體，及R&s立 體異構體之其他混合物及其醫藥上可接受的鹽。可藉由熟 習此項技術者已知之標準㈣（其包括（但祕於）例如對掌 性層析、非對映體鹽形成、動態離析、及不對稱合成）， 獲付呈純化形式之光學異構體。本發明亦包括含有烯基之 式（I)化合物（例如烯烴及亞胺）之順式及反式或E/z異構 體。亦應瞭解，本發明包括所有可能之區域異構體及其混 合物，其可藉由熟習此項技術者已知之標準分離步驟（包 括（但不限於）管柱層析、薄層層析、及高效液相層析）以純 化形式獲得。 本文使用之術語「肝臟X受體（LXR)」係指LXRa及 LXRp、及其變體、異型物、及活性片段。LXRp可在各處 表現，而LXRa之表現係限於肝臟、腎臟、腸、脾、脂肪 組織、巨嗤細胞、骨路肌及如本文所說明之皮膚中。 LXRa序列之代表性GenBank⑧登記號包括以下各項：人類 156972.doc •16· 201215391 (智人（ifomc* ，Q13133)、小鼠（小家鼠（从 wwscm/m·?)，Q9Z0Y9)、大鼠（大家鼠«orveg/cws) ’ Q62685)、牛（家牛Μμγμ)，Q5E9B6)、豬（野豬（<Swi scro/α)，AAY43056)、雞（紅原雞（Ga//M>s ga/hs)， AAM90897)。LXRP之代表性GenBank®登記號包括以下各 項：人類（智人（丑owo ，P55055)、小鼠（小家鼠 (Mm·? mMsew/w·?)，Q60644)、大鼠（大家鼠（ΛαίίΜ·? «orvegz’cws)， Q62755)、牛（家牛（βσ·? iawrw·?)，Q5BIS6)。 本文使用之術語「哺乳動物」係指人類、非人類靈長 類、犬、貓、牛、羊、豬、鼠、或其他獸醫或實驗室哺乳 動物。熟習此項技術者瞭解降低一種哺乳動物之疾病嚴重 度之療法預示該療法在另一種哺乳動物上之效果。 本文使用之術語「調節」係指包括根據目標分子降低或 增加活性或表現。例如，如果TIMP1調節劑之存在導致 TIMP1表現增加或降低，則該TIMP1調節劑被視為調節 TIMP1之表現。術語「皮膚老化」包括源自固有時序老化 之病症（例如，表情紋加深、皮膚厚度減小、無彈性、及/ 或無疵光滑表面）、彼等源自光老化者（例如，深層皺紋、 黃色及皮質皮膚、皮膚硬化、彈性組織變性、粗糙、色素 沉著異常（老年斑）及/或斑點皮膚）、及彼等源自由類固醇 引起之皮膚變薄。 較佳的化合物將係具有LXRa及/或LXRp調節劑活性之 LXR調節劑。術語「LXR調節劑」包括LXRa及/或LXRP激 動劑、拮抗劑及組織選擇性LXR調節劑、及引起皮膚細胞 I56972.doc -17· 201215391 中之LXR之表現及/或蛋白質濃度之其他作用劑。可用於本 發明之LXR調節劑包括喹啉化合物。 本文使用之術語r其他治療劑」係指任何已使用、目前 使用、或已知適用於治療本發明所涵蓋之疾病或病症之治 療劑。 本文使用之術語「前藥」係指母體「藥物」分子之醫藥 上無活性的衍生物，其需要在目標生理系統内生物轉化 (例如自發性或酶促性），以釋放或將前藥轉換成活性藥 物。前藥係被設計成克服與安定性、毒性、缺乏特異性、 或有限生物利用率相關之問題。示例性前藥包含活性藥物 分子本身及化學遮蔽基（例如，可逆地抑制該藥物之活性 之基團）。某些較佳的前藥係具有在代謝條件下可清除基 團之化合物之變體或衍生物。當示例性前藥在生理條件下 經歷溶劑分解、或經歷酶降解或其他生物化學轉變（例如 磷酸化、氫化、脫氫化、醣基化）時，其在活體内或活體 外變成醫藥活性。前藥經常提供溶解度、組織相容性、或 在哺乳動物有機體中延遲釋放之優點。（參見（例如），

Bundgard，Design of Prodrugs，第 7至 9 頁、第 21 至 24 頁， Elsevier，Amsterdam (1985);及 Silverman, The Organic

Chemistry of Drug Design and Drug Action > 第 352至 401 頁，Academic Press，San Diego, CA (1992))。常見的前藥 包括酸衍生物’如藉由使母體酸與適宜的醇（例如，低碳 數烷醇）反應製得之酯、藉由使母體酸化合物與胺反應製 得之酿胺、或反應形成醯化驗衍生物（例如，低碳數烧酿 156972.doc 18 201215391 胺）之鹼性基。 本文所使用之術語「醫藥上可接受的鹽」係指目標動物 (例如哺乳動物）生理上财受之本發明化合物之任何鹽（例如 藉由與酸或鹼反應獲得）。本發明化合物之鹽可衍生自無 機或有機酸及鹼。酸之實例包括（但不限於）鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇 酸、乳酸、水揚酸、琥珀酸、曱苯對磺酸、酒石酸、醋 酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、曱酸、苯甲酸、丙二酸、 磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸，及類似物。 鹼之實例包括（但不限於）鹼金屬（例如鈉）氫氧化物、鹼 土金屬（例如鎂）氫氧化物、氨’及式NW4+之化合物（其中w 係C丨-4烧基），及類似物。 鹽之實例包括（但不限於）：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、檸％酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、環戊燒丙酸鹽、 二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡 糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氣 化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來 酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚 酸鹽（palmoate)、果膠酯酸鹽（pectinate)、過硫酸鹽、苯丙 酸鹽、苦味酸鹽 '新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、曱苯續酸鹽、--烧酸鹽，及類似物。鹽 之其他貫例包括本發明化合物之陰離子與適宜陽離子（如 Na+、NH/、及NW/(其中貨係心·4烧基））化合，及類似 156972.doc •19- 201215391 物。對於治療用途而言，預期本發明化合物之鹽為醫藥上 可接受。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼鹽亦可用於例如 製備或純化醫藥上可接受之化合物。 本文所使用之術語「治療上有效量」係指治療劑足以改 善病症之一或多種症狀、或防止病症惡化、或導致該病症 消退之量。例如，就治療哮喘而言，治療上有效量較佳係 指治療劑增加尖峰空氣流量達至少5%、較佳至少1〇%、至 少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少 40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少6〇%、至少 65%、至少70%、至少75%、至少8〇%、至少85%、至少 90%、至少95%、或至少1〇〇。/〇之量。 可將本文所述之化合物以視需要含有習知醫藥上可接受 的無毒載劑、佐劑及介質之劑量單位調配物形式局部投與 給人類及其他動物。局部投藥亦可包括使用經皮投藥，如 經皮貼片或離子電泳裝置。 調配方法係技術界已熟知且揭示於（例如）Remingt〇n :

The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing

Company，Easton，Pa.，第21版（2〇〇5)中，該文獻以引用的 方式併入本文中。 用於本發明之醫藥組合物可呈無菌無熱原液體溶液或懸 浮液、包衣膠囊、栓劑、凍乾粉劑、經皮貼片形式或其他 技術界已知的形式。 载齊]及劑型之選擇將隨待投與組合物之特定病症而變 化。外用/局部投與之不同類型製劑之實例包括藥膏、洗 156972.doc -20· 201215391 齊J、膏'询、孔霜、凝膠 卹、貼K 4 物齊1滴劑、喷劑、溶液、吸入 ^貼片、栓劑、保留灌腸劑、 劑及氣溶膠。例如，率膏及乳/且爵或可吸吩鍵劑或丸 加適宜的一二::::可:Γ或油性基質及添 油或萬麻油）；或二醇溶劑，如^體石料植物油（如花生 據該基質之性f使用了根 蠛硬脂醇、聚乙二醇、羊毛:括广、硬脂酸銘、蘇 〇〇 ^ Bb ^ 羊毛知、氫化羊毛脂及蜂蠟及/或 早硬月曰^甘油酯及/或非離子型乳化劑。 ㈣，在藥膏或乳霜中之溶解度可由併入芳族醇（如苯 甲醇苯乙醇或苯氧乙醇）增強。 一洗劑可用水性或油性基f調配，且—般亦將包括以下之 从或多者·即乳化劑、分制、懸浮劑、增稠劑、溶劑、 著色劑及香料。粉劑可藉助任何適宜粉末基質（例如滑石 粉、乳糖或澱粉）形成。滴劑可用水性基質調配，亦包含 一或多種分散劑、懸浮劑或增溶劑等。喷霧組合物可以例 如使用適宜推進劑（例如二氣二氟甲燒或三氯氟甲烷）調配 成氣溶膠。 根據本發明之組合物中活性成份之比例將隨所使用之精 確化合物、所製得之調配物類型及欲投與該組合物之特定 病症而變&。調配物—般將含有約〇 〇〇〇1至約5』重量％之 式⑴化合物。局部用製劑一般將含有0.0001至2.5%，較佳 〇·〇1至0.5% ’且將每天投與一次，或視需要投與。此外， 一般而1：，可將本發明化合物併入實質上調配成目前可用 156972.doc -21- 201215391 類型之含有已知糖皮質類固醇組合物之局部用及其他局部 區域用組合物中’該等化合物之劑量係與已知高活性劑 (如曱基強的松龍（prednisolone)乙酸鹽及倍氯米松 (beclomethasone)二丙酸鹽）大約相同（或在本發明之最有效 化合物之情況下，成比例降低）或比已知較低活性劑（如氫 化可的松（hydrocortisone))低很多。 可與載劑材料組合產生單劑型之活性成份之量將根據治 療主體及特定投藥方式變化。然而，應瞭解，針對任何特 疋個體之特定劑量將取決於多種因素，包括所使用之特定 化合物之活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、投 藥時間、投藥途徑、排泄率、藥物組合、及接受治療之特 定疾病之嚴重度。針對特定情況之治療上有效量可輕易由 常規實驗確定，且係在一般臨床醫師之技術及判斷能力範 圍内。 在本發明之另-態樣中，提供—種包括—或多種本發明 化合物之套組。代表性套組包括本文所述之化合物（例如 式I喹啉醋）及包裝插頁或其他標籤，其包括藉由投與有效 量之本發明化合物治療皮膚病症之指示。 在本發明之另-態樣中，提供—種包括—或多種本發明 化合物之套組。代表性套·组包括本文所述之化合物（例如 ^喧琳醋）及包農插頁或其他標籤，#包括藉由投與有效 量之本發明化合物治療皮膚細胞病症之指示。 本文使用之短語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可 接受物質、組合物或介f ’如液體或固體填充劑、稀釋 156972.doc •22· 201215391 劑、賦形劑、溶劑或密封劑，其等涉及自一器官或身體之 部份運送或運輸標的藥劑至另一器宫或身體之部份。各载 劑必須係「可接受」，意即與該調配物之其他成份可相容 且對患者無害。可用作醫藥上可接受的載劑之物質之某些 貫例匕括.（1)糖類，如乳糖、葡萄糖及蔗糖；（2)澱粉， 如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；（3)纖维素及其衍生物，如羧甲 土纖、准素納、乙基纖維素及醋酸纖維素，·（4)粉狀黃蓍膠； (5)麥芽；（6)明膠；（7)滑石粉；（8)賦形劑’如可可黃油 及栓劑蠘；（9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、 橄欖油、玉米油及大豆油；（1〇)二醇類，如丙二醇； 多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；（12) 酯類，如油酸乙酯及月桂酸乙輯；（13)建脂；（14)緩衝 劑，如氣氧化鎂及氫氧化紹；（15)藻酸；（16)無熱原水； (17)等滲鹽水；⑽林格氏（Ringer,s)溶液；（19)乙醇； (20)磷酸鹽緩衝液；及（21)用於醫藥調配物中之其他無毒 可相容物質。生理上可接受的載劑不會對有機體產生顯著 刺激且不會消除所投與之化合物之生物活性及特性。 賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以進一步促進化合 物之投與之惰性物質。賦形劑之實例包括（但不限於）碳酸 辦、構酸辦、各種類型之糖類及殿伞分、纖維素衍生物、明 膠、植物油及聚乙二醇。 「醫藥上有效量」意指可提供治療及/或預防效果之含 里。s然，將根據與疾病有關之特定情況（包括（例如）所投 與之特定化合物、投藥途徑、待治療之病症、及待治療之 156972.doc -23- 201215391 個體）來確定根據本發明投與之化合物之特定劑量，以獲 得治療及/或預防效果。典型的日劑量（以單次或多次劑量 投與）將含有約〇 〇1 mg/kg至约5〇至1〇〇體重之本發 明活性化合物之劑量漠度。較佳的日劑量—般將係約⑽ mg/kg至約20 mg/kg，且理想係約0.〗rng/kg至約10 mg/kg。諸如清除率、半衰期及最大耐受劑量⑽d)之因 素尚待測定’但熟悉此項技藝者可使用標準步驟測定此等 參數。 本文使用之術語「〜」係指在敎⑽之分析中達到 最大回應之5〇%抑制的特定测試化合物之含量、濃度或劑 量。該值取決於所使用之分析。 本文使用之術語「數蕴 ,fc , 樂」係私生物活性化合物（藥物）， 其結構上可類似於已知活性藥物（軟性類似物），或可係完 全新穎之結構類型，但其特徵皆為在其實現治療作用之後 可預測之活體内破壞（代謝）成無毒部份。該等軟藥之代謝 處置以可預測之方式及可控速率發生。 軟樂设计代表-種旨在藉由將代謝考量納入藥物設計過 程中，設計具有增加治療指數之更安全藥物之新方法。其 等被设什成迅速代謝成無活性種類，且因此簡化前者之轉 化-分佈-活性特徵。因此，軟藥係藉由在分子中建立（除活 性以外）其中分子將在發揮其生物作用後失活及解毒之最 期望的方式而獲得之新娃、Λ & 賴療劑。所需活性一般係局部 性’且在作用部位附近施用或投與該軟藥。因此，在大多 數情況下’其產生局部醫藥活性，但是其遠離該部位之分 156972.doc -24· 201215391 佈導致迅速代謝失活 或毒性。 其避免任何類型之非所需醫藥活性 軟藥設計之主要優點包括： a)藉由使非所需之全身性副 性中間體，提高治療指數；]、化且祕反應性毒 長=提供容易使用之代謝降解途徑，避免非局部性或 ⑽由避免形成多種活性_ ’簡化活性/分佈特徵； 由避免需要競爭可飽和之高度使㈣酶系統之 途徑，消除所謂之「藥物相互作用」。 :發明軟藥係式⑴喧啉醋’其在局部投與時具有活性， 且隨後在穿過皮膚時水解成在吸收至金漿中時不造成 的有害影響之代謝物。 置 在某些實施例中，2係_素。 在某些實施例中，Z係CF3。 在某些實施例中，Y係烷基。 在某些實施例中，Y係芳基。 在某些實施例中，¥係(^。 在某些貫施例中，Ql係H。 在某些實施例中，Q2係H。 在某些實施例中，Q3係Η。 在某些實施例中，Q3係鹵素。 在某些實施例中，L·係OC(O)。 在某些實施例中，L·係C(0)0 » 156972.doc -25- 201215391 在某些實施例中，W係Η。 在某些實施例中，|係齒素。 在某些實施例中’ w係烧基。 在某些實施例中’ x係s〇2Me。 在某些實施例中’ x係s〇2Et。 在某些實施例中’又係s〇2NMe2。 在某些實施例中’又係s〇2NHMe。 在某些實施例中，X係視需要經烷基、S02烷基或S02芳 基、或S〇2雜芳基取代之烧基。 在某些實施例中，X係so2雜芳基。 在某些實施例中，該化合物包括： 3- (乙磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹啉-4-基）苯酯； 2 -曱基- 5-(曱項酿基）-苯曱酸3-(8 -氣-3-異丙基啥琳-4-基） 苯醋； 4- (甲磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹啉-4-基）苯酯； 2-(甲續醯基）苯f酸3-(8-氯-3-異丙基喹琳-4-基）苯酯； 2- 甲基-5-(甲磺醯基）苯甲酸3_(8_氯-3-異丙基喹啉_4_基） 苯醋； 3- (乙磺醯基）-苯曱酸3_[3_異丙基_8_(三氟曱基）喹啉·4_ 基]苯酯； 2-曱基-5-(甲磺醯基）_苯曱酸3_[3_異丙基_8_(三氟曱基） 喹啉-4-基]苯酯； 4_(曱磺醯基）-笨曱酸3_[3_異丙基_8_(三氟甲基）喹啉_4_ 基]本酷； 156972.doc -26- 201215391 2-(甲磺醯基）_苯甲酴 基]苯酯； -[3·異丙基-8-(三氟曱基）喹啉-4- 曱酸3-[3·異丙基_8_(三氟 5-(二甲基胺磺醯基）_2_曱基苯 曱基）喹啉-4-基]苯賴； " 苯醋； ^甲《基）_W[3w(三氟曱基）㈣冰基] 甲酸3-(甲磺醯基） 3-P-曱基-8-(三氟f基）嗤啉·4基卜苯 苯酯； 2·氯-5-(甲續酿基）_苯 Τ Θ夂3-(8-虱-3-異丙基喹啉_4_基）笨 酯； 2- 氯-5-(曱續醯基）_笨 个丁鲛3-[3-異丙基-8-(三氟曱基）啥 啉-4-基]苯酯； 3- (甲％醢基）-笨甲酸3_「3里系立Q/r_ # 異丙基_8·(三氟甲基）喹啉-4_ 基]苯醋； 基] Μ甲績醢基)苯甲酸3-[8-氣-3-(1-甲基乙基)喧琳_4_ 苯酯； 3-(甲續基）苯甲酸3_(8如曱基料_4基）苯酿； 3_(甲糾基）-苯甲酸4氣·3_[8_(三氟甲基削冰基]苯 酯； 甲確醢基）·笨f酸3_[3·乙基·8_(三氟甲基）㈣·心基] 苯酯； 苯酯； •(甲續醯基苯甲酸3仆丙基_8_(三氟甲基）㈣冬基] (甲續酿基）笨曱酸3例三氟甲基㈣-4·基]苯醋； 156972.doc •27· 201215391 3-(曱磺醯基）-苯曱酸3-[3-苯基-8-(三氟曱基）喹啉-4-基] 苯酯； 3-(曱磺醢基）-苯曱酸3-[3-苄基_8-(三氟甲基）喹啉-4-基] 苯酯； 3-(曱績醢基）-苯曱酸3-[3-氰基_8-(三氟曱基）喹啉-4-基] 苯酯； 3-(二曱基胺磺醯基）-苯甲酸3_[3_甲基_8_(三氟甲基）喹 琳-4 -基]苯S旨， 3- (乙磺醯基）-苯曱酸3-[3-甲基_8-(三氟曱基）喹啉-4-基] 苯酯； 2-甲基-5-(曱磺醯基）-苯曱酸3_[3_甲基_8_(三氟曱基）喹 啉-4-基]苯酯； 2-氣-5-(曱磺醯基）-苯甲酸3_[3_甲基-8-(三氟甲基）喹啉- 4-基]苯酯； 4- (甲磺醯基）-苯曱酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基] 苯酯； 5-(二曱基胺磺醯基）-2-甲基苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲 基）喹啉-4-基]苯酯； 3-(曱磺醯基）苯甲酸3-(8-氣_3_苯基喹啉-4-基）笨酯； 3-(乙磺醯基）笨〒酸3-(8-氯苯基啥啉_4_基）苯酯； 3-(二曱基胺磺醯基）_苯甲酸3_(8_氣-3-異丙基喹啉_4_基） 苯酯； 酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基） 4-(二曱基胺磺醯基）_笨甲 苯酯； 156972.doc .28- 201215391 3-[(甲石夤醯基）甲其 基]-本甲酸3_(8_氯_3_異丙基喹啉_4_基） 苯酯； 3 (甲基胺續®1基）_苯甲酸3·(8·氯·3-異丙基㈣·4-基）苯 酯； 3 (馬啦_4_基續酿基）·苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基啥琳-4-基） 苯酯；及 2曱基5 (馬啉-4-基-磺醯基）_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹 琳-4-基）苯醋；或 其醫藥上可接受的鹽。 在另一實施例中’提供一種包含式（I)化合物或其醫藥上 可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物。 在又一實施例中，提供一種治療患者之皮膚病症之方 法’其包括對有此需要之患者投與式⑴化合物或其醫藥上 可接受的鹽或醫藥組合物。 在某些實施例中，該皮膚病症係選自由牛皮癬、異位性 皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及起皺紋組成之 群〇 在其他實施例中’皮膚病症之療法另外包括投與其他治 療劑。 本發明肝臟X受體（LXR)調節劑係啥淋g旨，且包括所有 具有式（I)之化合物之對映體及非對映體形式及其鹽。 I56972.doc -29-

X 201215391 q3 q2

(I) 可根據本文所概述之步驟，自市售之起始材料、文獻資 料中已头之化口物、或容易製得之中間體，藉由使用熟習 此項技術者已知之標準合成方法及步驟，製備本發明化合 物。用於製備有機分子及官能基轉變及操作之標準合成方 法及㈣可容易自相關科學文獻或自本領域中之標準教科 曰中C得應瞭解’除非另外規定’否則在提供典型或較 佳製私條件（即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶 劑壓力等）時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件 可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化。熟習此項技術者 將瞭解’為優化本文所述之化合物之形成，可改變所提供 之合成步驟之性質及順序。 可根據技術界已知之任何適宜方法，監測本文所述之製 矛例如 了藉由堵如核磁共振光譜法（例如，1 η或13 c)、 紅外光谱法、分光光度法（例如，UV可見光）、質譜法之光 譜法，或藉由諸如高效液相層析法（HPLC)、氣相層析法 (GC)、凝膠滲透層析法（Gpc)、或薄層層析法（tlc)之層析 法’監測產物形成。 製備該等化合物可包括多種化學基團之保護及去保護。 156972.doc • 30- 201215391 保護基化學可見於（例如）Greene等人，Pr〇ieciive Gr〇 以办价心汾’第4版（John Wiley & Sons，2007) 中，該文獻之全部揭示内容以引用的方式併入本文中供所 有目的之參考》 可於熟習此項技術者可容易選擇之適宜溶劑中進行本文 所述之反應或製程。適宜溶劑在進行該等反應之溫度 (即，溶劑凍結溫度至溶劑沸點溫度範圍内之溫度）下與反 應物、中間體、及/或產物通常係實質上不反應。可於一 種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行特定反應。根據特 定反應步驟’可選擇適用於特定反應步驟之溶劑。 可藉由技術界已知之方法製備本發明化合物。製備本發 明化合物時所使用之反應物可購得或可藉由文獻資料中所 述之標準步驟製得。例如’可根據以下合成方案中所述之 方法，製備本發明化合物。 本發明之描述使用熟習此項技術者已熟知之多種縮寫 詞，其包括以下各項： aq.:水溶液 CH3CN :乙腈 DDC :二環己基碳化二亞胺 DCM :二氯曱烷 DMF : N，N-二曱基甲醯胺 DMAP : 4-二甲基胺基吡啶 DMS0 :二甲基亞颯 EDC · 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基）-碳化二亞胺 156972.doc -31 - 201215391

EtOAc :乙酸乙酯 EtOH :乙醇 GC :氣相層析 HC1 :鹽酸 HOAc :乙酸 HPLC :高效液相層析 K 2 C Ο 3 .碳酸钟 MeOH :曱醇 MgS〇4 :硫酸鎂 Nal :破化納 TEA :三乙胺 TFA :三氟乙酸 THF :四氫咬喃 TLC :薄層層析 TMS :三曱基矽烷基 合成步驟 製備本發明化合物時所用之反應物可購得或可藉由文獻 資料中所述之標準步驟製得。根據本發明，藉由以下一般 方案，製備該種類之化合物。 製備本發明中間體及化合物之一般合成方案 根據方案1，可藉由使式（1)化合物與式（2)苯曱酸在標準 偶聯（酯形成）條件下反應來製備該式（I)化合物。例如，使 用二環己基碳化二亞胺（DCC)或1-乙基-3-(3'-二曱基胺基 丙基）-碳化二亞胺（EDC)使該酸活化，後者通常係在4-二曱 156972.doc -32- 201215391 基胺基吡啶之存在下進行（參見（例如）：Dhaon Μ. Κ·、 Olsen R. K. ' Ramasamy K. » Journal of Organic Chemistry, 47, 1962 (1982))。 方案1.

或者’如方案2中所示’可藉由使式3醯基氣與式1酚在 驗（通常係三乙胺或二異丙基乙胺）之存在下，於溶劑（如二 氯曱烷）中反應來製備式I化合物。 方案2.

根據方案3，可藉由使式丨化合物與式4化合物以實質上 與方案1中所使用者相同之方式偶聯，製備某些其中㈣ 基係鍵結至4-苯基喹啉之式⑴化合物。 方案3.

可藉由熟習此項技術者已知之方法製備式i化合物 0例 156972.doc •33- 201215391 如’化合物1之若干製法係描述於us..及us.·中。—種方 法包括於適當的溶劑及強酸組合中，藉由在適當溫度（通 常係80至120。〇下加熱，使式5胺基二苯甲酮化合物與式6 醛或酮之混合物進行Friedlander反應。此等酸與溶劑之組 合之貫例係含於甲苯中之苯磺酸、含於乙酸中之硫酸、及 類似物。對於如上方案十之反應而言，如果在反應期間保 護式1化合物上之敏感性或反應性基團，例如可以甲基醚 (曱氧基）基團形式保護盼，則可進行去保護步驟以移除該 保護基。 μ 方案4.

R、R—起=〇 (酮、醛） 或R、R=〇R·(縮搭、縮_) 式2化合物可講得（例如，3 _ ▼續 -(例如，3-M酿基苯甲酸）或可藉由熟 之多種方法盤搵。也丨L . 、i 式8月

鍵且X=S〇2NR2R3之式2化合物。 甲， 習此項技術者已知之多種方法盤借 示’式7化合物與式8月 (THF)、及類似物）中， 反應’獲得其中D=鍵且x=s〇2NR2R 方案5.

156972.doc • 34 · 201215391 如方案6中所不，可藉由將磺醯氣還原成亞磺酸鹽，通 吊藉由在90至i〇〇c下加熱碳酸氯納與亞硫酸納在水中之 混5物，自式7化合物製備其中D=鍵且x=s〇2Ri之式2化合 物。藉由式9化合物（RrLG)(其中LG係離去基（如溴離子、 碘離子、或磺酸根）），使該亞磺酸鹽原位烷基化。典型的 烷基化劑包括甲基碘、乙基碘、苄基溴、及類似物。一般 係在相轉移觸媒（如溴化四丁基銨）之存在下，於高溫（最高 達100 C，但是低於該烷基化劑之沸點）下進行此等烷基化 作用。 方案6.

a) NaHC03/Na2S03 水、加熱 b) RrLG (9)/(n-Bu)4NBr

如方案7中及W02007/091140 A1之實例102至1〇5中所 述，可藉由使用氯磺酸使苯甲酸磺醯化來製備式7化合 物。 實例 以下非限制性實例係僅為說明本發明而提供。熟習此項 技術者將瞭解’有諸多等效物及變化未經示例，但其仍形 成本發明教示之部份。 以下内容描述本發明之代表性化合物之製法。描述為均 質之化合物經利用254 nM UV檢測之分析性逆相層析分析 法測定，具有90%或更高之純度（不含對映體）^熔點係記 錄為未經校正之攝氏度。質譜數據係記錄為質量對電荷比 156972.doc -35- 201215391 m/z ;且對於高解析度質譜數據而言，記錄中性式Μ之計算 質量及實驗實測質量[Μ+Η]+。 實例1 ΗΟ

S02CI b) Etl/(nBu)4NBr a) NaHC03/Na2S03 , 水/加熱

S02Et 步驟1 : 3-(乙磺醢基）苯甲酸 在90°C下，將含於水（40 mL)中之3-(氯磺醯基）苯甲酸 (2.20 g，10.0 mmol)、Na2S03(2.34 g，18.5 mmol)、及 NaHC03(2.52 g，30.0 mmol)之攪拌混合物加熱1 h。冷卻 該反應，用乙基埃（3.45 mL，50 mmol)及漠化四丁基敍 (100 mg)處理，並在80°C下加熱過夜。然後，冷卻該反 應，用DCM(2xlO mL)萃取以移除過量的乙基碘，且然後 用2 Μ鹽酸水溶液處理，直至獲得pH〜2。吸濾所得之固 體，用水清洗並真空乾燥，以獲得呈灰白色固體之標題化 合物（0_99 g)。MS(ESI) m/z 213.0。

步驟2 : 3-(8-氣-3-異丙基喹啉-4-基）苯酚 在90°C下，將含於冰乙酸（20 mL)中之（2-胺基-3-氯苯 基）（3-羥苯基）曱酮（2.48 g，10.0 mmol)、氫化肉桂醛（2.58 g，30.0 mmol)、及濃硫酸（20 mg)之擾拌混合物加熱48 h。將冷卻之反應缓慢倒入NaHC03(36 g)與水（50 mL)之攪 拌混合物中。用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取該混合物，並在 156972.doc -36- 201215391 真空中濃縮經乾燥（MgS04)之萃取物。藉由以0:100至 35:65 E:H梯度洗脫之層析法純化該殘留物，以獲得固化 油。用10:90 E:H研磨並真空乾燥，其獲得呈淺黃色固體之 標題化合物（2.00 g，67%)。

步驟3 : 3-(乙磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹啉-4-基） 苯酯 利用含於DCM中之1·0 Μ二環己基二醯亞胺（0.35 mL， 0.35 mmol)處理0°C下之含於DCM(3.0 mL)中之3-(乙磺醯 基）笨甲酸（75 mg，0.35 mmol)、3-(2-丙基）-8-氣-4-(3-羥苯 基）喹琳（89 mg，0.30 mmol)、及DMAP(20 mg)之攪拌混合 物。使該反應升溫至周圍溫度。18 h後，用水（5 mL)處理 該反應，用DCM萃取，並經由Celite®墊過濾合併之萃取 物。乾燥（MgSCU)該濾液，在真空中濃縮，且然後藉由以 30:70至70:30 E:H梯度洗脫之層析法純化。藉由以〇:ι〇〇至 100:0 CH3CN:H2〇洗脫之逆相層析法進一步純化該產物， 以移除微量二孩己基脈’此獲得呈極淺黃色固體之標題化 合物（104 mg)。MS(ESI) m/z 494.1 ; HRMS : C27H24C1N04S + H+計算值，494.1187 ;實測值（ESI，[M+H]+ 〇bs，d)， 494.1194 » 實例2 156972.doc -37- 201215391 步驟1 : 2-甲基-5-(甲磺醯基）苯甲酸 除使用5-(氣磺醯基）-2-甲基苯曱酸及曱基碘作為反應物 且在35°C下進行烷基化以外，如實例1之步驟1中所述製備 標題化合物。以0:100至10:90乙醇：乙酸乙酯洗脫之層析獲 得呈白色固體之標題化合物。MS(ESI) m/z 213.0 〇 步驟2 : 2-甲基-5-(甲磺醢基）-苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基啥 淋-4-基）苯醋 除使用2-曱基-5-(曱磺醢基）-苯曱酸以外，如實例！之步 驟3中所述製備該標題化合物，以獲得呈灰白色固體之標題 化合物（105 mg)。MS(ESI) w/z 494.1 ; HRMS : C27H24C1N04S + H+計算值，494.1 187 ;實測值（ESI，[M+H]+ 〇bs，d)， 494.1 190 » 實例3 4-(甲磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹啉基）苯醋 除使用4-(甲續醯基）-苯甲酸以外，如實例1之步驟3中所 述進行製備，以獲得呈淺黃色固體之標題化合物（7〇 mg)。MS(ESI) wi/z 480.1 ; HRMS : C26H22C1N04S + H+計算 值，480.1031 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，480.1035。 實例4 2-(甲磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹啉_4_基）苯醋 除使用2-(曱續SI基）-苯曱酸以外，如實例1之步驟3中所 述進行製備’以獲得呈淺黃色固體之標題化合物（1〇 mg)。MS(ESI) m/z 480.1 ; HRMS : C26H22C1N04S + H+計算 值，480.10318;實測值（ESI，[M+H]+〇bs，d)，48〇1〇37。 156972.doc • 38 · 201215391 實例5

步驟1 : 5-(二甲基胺磺醢基）-2-甲基苯甲酸 用40〇/〇二乙胺水溶液（2·0 mL)緩慢處理含於DCM(10 mL) 中之5-(氣續醯基）-2 -甲基苯曱酸（1.17 g，5.00 mmol)之強 力攪拌混合物。在置於周圍溫度下18 h後，添加鹽水（5 mL)並分離該等層。用DCM(20 mL)進一步萃取水層，乾燥 (MgS04)合併之萃取物，並在真空中濃縮。藉由以50:50至 100:0 E:H梯度洗脫之層析法純化所得之固體，以獲得呈灰 白色固體之標題化合物（0.67 g)。MS(ESI) w/z 213.0. MS(ESI) m/z 244.1 ; HRMS : C10H13NO4S + H+計算值， 244.06380 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，244.0638。

步驟2 : 2-曱基-5-(曱磺醯基）-苯甲酸3-(8-氣-3-異丙基喹 啉-4-基）苯酯 除使用5-(二曱基胺磺醢基）-2-曱基苯甲酸以外，如實例 1之步驟3中所述製備該標題化合物，以獲得呈白色固體之 標題化合物（128 mg) » MS(ESI) m/z 523.2 ; HRMS : C28H27C1N204S + H+計算值，523.1453 ;實測值(ESI，[M+H]+ Obs'd)，523.1462 ° 156972.doc -39- 201215391 實例6 3- (乙磺醯基）苯甲酸3_【3-異丙基·8_(三氟甲基）喹啉·4基】 苯酯 除使用3-[3-異丙基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基]苯酚（如w〇 2008049047 A2中所述而製備）作為基質以外，如實例1之 步驟3中所述製備該標題化合物，以自泡沫獲得白色固體 031 mg)。MS(ESI) w/z 528」；HRMS : C28H24F3n〇4S + h+ 計算值，528.1451 ;實測值(ESI，[M+H]+Obs'd)，528.1451。 實例7 2-甲基-5-(甲磺醢基）_苯甲酸3_[3_異丙基_8 (三氟甲基）喹 琳-4 -基]苯輯 除使用3-[3-異丙基-8-(三氟曱基）喹啉-4-基]苯酚作為基 質以外，如實例2之步驟2中所述製備該標題化合物，以自 泡珠獲得白色固體（109 mg)。MS(ESI)所/2 528」； HRMS : C28H24F3N04S + H+計算值，528.1451 ;實測值 (ESI，[M+H]+ Obs'd)，528.1454。 實例8 4- (曱磺醯基）_苯甲酸3_[3_異丙基_8 (三氟甲基）喹啉-4基】 苯酯 除使用3-[3-異丙基_8_(三氟曱基）喹啉_4_基]苯酚作為基 質以外’如實例3中所述製備該標題化合物，以自泡沫獲 得白色固體（98 mg)。MS(ESI) m/z 514.1 ; HRMS : C27H22F3N04S + H+計算值，514.1294 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs’d) ’ 514.1297。 156972.doc 201215391 實例9 2-(甲磺醯基)-苯甲酸3_【3_異丙基_8_(三氟甲基)喹啉_4·基】 苯酯 除使用3 [3異丙基_8_(三敦甲基）喧琳_4_基]苯紛作為基 質以外，如實例4中所述製備該標題化合物，"泡沫獲 得白色固體（"mg)。MS(ESI) m/z 514.2 ; HRMS : C27H22F3N04S + H+計算值，514.1294 ;實測值卿，[m+h]+ Obs'd) ’ 514.1308。 實例10

S〇2NM©2

cf3 〇

H〇\yS〇2me2 PCC/DMAP

DCM 5-(二甲基胺磺醢基）-2-甲基-苯甲酸3_[3_異丙基_8_(三氟甲 基）喹琳-4-基】苯酯 除使用3-[3-異丙基_8_(三氟曱基）喹琳_4_基]苯酚作為基 質以外，如實例5中所述製備該標題化合物，以自泡沫獲 得呈白色固體之標題化合物（139 mg)。MS(ESI) w/z 557.2 ’ HRMS . C29H27F3N2O4S + H+計算值，557.1716 ;實 測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，557.1717。 實例11 3·(甲磺醢基）苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基]苯酯 用亞硫醯氯（0.40 mL)處理在氮氣下含於1，2-二氯乙烷 (5.0 mL)中之3-(曱磺醯基)笨曱酸（200 mg，1.00 mm〇l)之 156972.doc -41 - 201215391 稅拌混合物’且然後在8〇°C下加熱2 h。稍冷卻該反應， 且在氮氣流下濃縮’以移除溶劑及過量亞硫醯氯，以獲得 白色固體。添加二氯甲烷（10 mL)，接著添加4_(3_羥苯基）· 3 -曱基-8-(二氟曱基）啥琳（3〇3 mg, mm〇1)。擾拌過夜 之後’用飽和NaHCCb水溶液（5 mL)清洗該反應，乾燥 (MgS〇4)，並在真空中濃縮。以〇:1〇〇至4〇:6〇 e:h洗脫之層 析自泡沫獲得呈白色固體之標題化合物（3 72 mg)。 MS(ESI) w/z 486.1 ; HRMS : C25H18F3N04S + H+計算值， 486.0981 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，486.0982。 實例12 步驟1 : 3_[3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉_4_基]苯甲酸 使含於一°惡烧（15 ml)及水（5 ml)中之4-溴-3-甲基-8-(三 氟曱基）喹啉（1.00 g，3.45 mmol)、3-羧基苯硼酸（0.686 g ’ 4.14 mmol)、肆（三苯基膦）_ 鈀（0199 g，〇 172 mm〇1)及 碳酸鈉（1_096 g ’ 10.34 mmol)之混合物回流過夜。冷卻該 反應’並用2N HC1中和。隨後，用乙酸乙酯萃取該混合 物。在MgS〇4上乾燥合併之有機物並濃縮。以〇:ι〇0至5:95 MeOH:DCM梯度洗脫之層析獲得呈黃色固體之標題化合物 (0.818 g，72%)。MS(ESI) m/z 332.1 ; HRMS : C18H12F3N02 + H+計算值，332.08929 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)， 332.0894 ° 步驟2 : 3-【3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉_4-基】-苯甲酸3-(曱磺 醯基）苯酯 除使用3-[3 -曱基-8-(三氟曱基）喹啉-4-基]笨曱酸作為待 156972.doc •42· 201215391 轉化成醯基氯之基質及3-(甲磺醯基）苯酚作為另一反應物 以外，基本上如實例11中所述製備該標題化合物，以獲得 白色固體。MS(ESI) m/z 486.1 ; HUMS :匸2$18卩31^〇48 + H+計算值，486.0981 ;實測值（ESI，[M+H]+ 〇bs,d)， 486.0984。 實例13 2-氯-5-(甲磺醯基）-苯甲酸3_(8_氣_3_異丙基喹啉_4基）苯酯 在20°C下，用1-乙基-3-(3，-二甲基胺基丙基）_碳化二亞 胺鹽酸鹽（80 mg，0.45 mmol)處理含於DMF( 1.5 mL)中之2-氯-5-(甲續醯基）本甲酸（75.5 mg，0.33 mmol)、3-(2-丙基）· 8-氯-4-(3-羥苯基）喹啉（89 mg，0.30 mmol)、及 DMAP(3.6 mg，0.〇3 mmol)之授拌混合物。.授拌過夜之後，用水（i〇 mL)處理該反應，用乙酸乙酯（2χΐ〇 mL)萃取，且乾燥 (MgS〇4)該萃取物並在真空中濃縮。藉由以〇:1〇〇至5〇:5〇 E:H梯度洗脫之層析法進行純化，以自泡沐獲得呈極淺黃 色固體之標題化合物（67 mg)。MS(ESI) w/z 514.1 ; HRMS : C26H2iCl2N04S + H+計算值，514.0641 ;實測值 (ESI，[M+H]+ Obs'd)，514.0640。 實例14 2-氣-5-(曱磺醯基）-苯甲酸3-[3·異丙基-8-(三氟甲基）啥琳_ 4-基】苯酯 除使用3-[3-異丙基-8-(三氟甲基）喹啉_4_基]苯酚作為基 質以外’如實例13中所述製備該標題化合物，以自泡珠獲 得白色固體（76 mg)。MS(ESI) m/z 548.1 ; HRMS : 156972.doc •43· 201215391 C27H2iC1F3N〇4S + H+計算值，548.0905 ;實測值（ESI， [M+H]+ Obs'd)，548.0899。 實例15 3- (甲磺醯基）-苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基）喹琳_4_基j 苯酯 用3-(曱續醯基）苯曱酿氣（131 mg，0.60 mmol)處理在氮 氣下含於〇〇]\4(3.〇1111〇中之3-[3-異丙基-8-(三氟曱基）0|：琳- 4- 基]苯盼（99 mg，0.30 mmol)及 4-甲基嗎琳（91 mg，0.90 mmol)之攪拌混合物，且隨後在35°C下加熱21 h。冷卻該 反應’用飽和NaHC03水溶液（5 mL)處理，用DCM(2><3 mL)萃取。乾燥（MgS04)合併之萃取物，在真空中濃縮， 並藉由以0:100至50:50 E:H梯度洗脫之層析法純化該殘留 物。自泡沫獲得呈白色固體之標題化合物（84 mg)。 MS(ESI) m/z 514.1 ; HRMS : C27H22F3N04S + H+計算值， 5 14.1294 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，514.1297。 實例16 3-(甲磺醯基）苯甲酸3-[8-氣-3-(1-甲基乙基）喹啉-4-基】苯酯 在20C下’用3-(甲績醢基）苯曱酿氯（60 mg，0.30 mmol) 處理含於DCM(2.0 mL)中之3-(2-丙基）-8-氣-4-(3-羥苯基） 喹啉（89 mg，0.3 0 mmol)及三乙胺（0.20 mL)之攪拌混合 物。攪拌過夜之後’用NaHC03水溶液（3 mL)處理該反 應，並用DCM(2x5 mL)萃取。乾燥（MgS04)該萃取物，並 在真空中濃縮。藉由以0:100至50:50 E:H梯度洗脫之層析 法進行純化，以自泡沫獲得呈灰白色固體之標題化合物 156972.doc 44· 201215391 (50 mg)。MS(ESI) m/z 480.1 ; HRMS : C26H22C1N04S + H+ 計算值，480.1031 ;實測值（ESI，[M+H]+Obs，d)，480.1036。 實例17 3-(甲磺酿基）苯曱酸3-(8-氣-3-甲基喹啉_4-基）笨酯 除使用8-氯-4-(3-羥苯基）-3-曱基喹啉作為基質以外，基 本上如實例16中所述製備該標題化合物，以獲得淺黃色固 體。MS(ESI) m/z 452.1 ; HRMS : C24H18C1N04S + H+計算 值，452.0718 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，452.0724。 實例18 3-(甲磺酿基）苯甲酸4-氣-3-【8-(三氟甲基）喹啉-4-基】苯酯 除使用4-氯-3-[(8-(三氟甲基）喹琳-4-基]苯酚作為基質以 外，基本上如實例16中所述製備該標題化合物，以獲得黏 性白色固體。 MS(ESI) m/z 506.1 ; HRMS : C24H15C1F3N04S + H+計算 值，506.0435 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，506.0443。 實例19 步驟1 : 3-[3-乙基-8-(三氣甲基）唾琳-4-基】苯紛 使含於曱苯（3 mL)中之[2-胺基-3-(三氟曱基）笨基](3-羥 苯基）曱酮（0.200 g，0.711 mmol)、丁醛（0.191 mL，2.133 mmol)、及苯項酸（〇_337 g ’ 2.133 mmol)之混合物回流過 夜。在氮氣流下濃縮該反應，並溶於乙酸乙酯中，並依次 用飽和NaHC〇3水溶液及水清洗。在真空中濃縮之後，藉 由以0:100至25:75 E:H梯度洗脫之層析法純化該殘留物， 以獲得呈褐色固體之標題化合物（0.166 g，74%)。MS(ESI) 156972.doc -45- 201215391 m/z 318.1，HRMS : Ci8H14F3NO + H+計算值，318.1100 ; 實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，318.1107。 步驟2 : 3-(甲續醯基）-苯甲酸3_[3_乙基_8_(三氟甲基）喹啉_ 4-基】苯酯 除使用3-[3-乙基-8·(三氟甲基）喹啉_4·基]苯酚作為基質 以外，基本上如實例13中所述製備該標題化合物，以獲得 淺黃色固體。MS(ESI) m/z 500.1 ; HRMS : C26H20F3NO4S + H+3十算值，500.1 1379 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)， 500.1 139 ° 實例20 步驟1 : 3_[3·丙基_8_(三氟甲基）啥啉_4基】苯酚 除使用戊盤作為酿基質以外，如實例丨9之步驟丨中所述 製備該標題化合物’以獲得褐色固體。MS(ESI) m/z 332.1 ; HRMS : C丨9H16F3NO + H+計算值，332 1257 ;實測 值（ESI，[M+H]+ Obs’d)，332.1260。 步驟2 : 3-(甲磺醯基）-苯甲酸3_[3_丙基_8 (三氟甲基）喹啉_ 4-基]苯酯 除使用3-[(8-(二氟曱基）喹啉_4_基]苯酚作為基質以外， 如實例19之步驟2中所述進行製備，以獲得白色固體。 MS(ESI) m/z 514.1 ; HRMS: C27H22F3N〇4S + H+計算值， 514.12944;實測值（ESI，[M+H]+〇bs，d)，514 1292。 實例21 3-(甲磺酿基）苯甲酸3-[8-(三氟甲基）喹啉_4_基】苯酯 除使用3-[(8-(三氟曱基）0|琳_4•基]笨齡作為基質以外， 156972.doc •46- 201215391 如實例19之步驟2中所述進行製備，以獲得黃色固體。 MS(ESI) 472.1 ； HRMS ： C24H16F3N04S + H+tf ## , 472.08249 ;實測值（ESI，[m+h]+ 〇bs,d)，m o·。 實例22 3-(甲橫酿基）苯甲酸3-[3_笨基_8_(三氟甲基）㈣-*基】苯醋 除使用3-[3-苯基-8-(三氣甲基）喧琳_4_基]苯齡作為基質 以外，如實例19之步驟2巾所料行製備，以獲得淺黃色 固體。MS剛m/z；職8 : c滅。聊4s +㈣ 算值，548.1138;實測值_，_H]+0bsid)，548.1139。 實例23 3_(甲績醮基）苯甲酸3例基伟氣甲基•基】苯酿 除使用3_[3m(三氟甲基）啥κ基]苯酴作為基質 以外，如㈣19之㈣2巾料崎製備，間得茶色固 體。两剛_ 敗1;HRMS:C為F3N〇4s + 值，562·1294;實測值_，陶]+_)，562观。 實例24 除使用[3-亂基-8-(三氟甲基）啥 以外，如一步_所二:基 == 固體。琴―z 497.1;hrms:C25h : 算值’机實測值_，[M+H]+〇bs,d)，497 ()775 ^ 實例25 苯叫甲“(…基跡 156972.doc -47 201215391 除使用3-[3-甲基-8-(三氟曱基）喹啉-4·基]苯酚及3-(二甲 基胺磺醯基）-苯曱酸作為基質以外，如實例13中所述進行 製備，以獲得白色固體。MS(ESI) m/z 515.1 ; 實例26 3- (乙磺醯基）苯甲酸3-【3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉_4_基]笨醋 除使用3-[3-曱基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基]苯酚及3_(乙續 醯基）苯甲酸作為基質以外，如實例13中所述進行製備， 以獲得白色固體。MS(ESI) m/z 500.1 ; 實例27 2-甲基-5-(甲磺醯基）-苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基）啥琳 4- 基]苯酯 除使用3-[3-曱基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基]苯酚及2_甲武 5- (曱確酿基）苯曱酸作為基質以外，如實例13中所述進 製備，以獲得白色固體。MS(ESI) m/z 500.1 ; 實例28 2-氯-5-(甲磺醯基）-苯甲酸3-[3_甲基_8_(三氟曱基）喹咻q 基】苯酯 除使用3-[3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉-4-基]苯酚及2_氣$ (甲磺醯基）苯甲酸作為基質以外，如實例13中所述進行製 備，以獲得白色固體。MS(ESI) m/z 520.1 ; 實例29

4-(甲磺酿基）苯甲酸3-【3-甲基-8-(三氟甲基）喹啉基】笨酽 除使用3·[3-甲基_8_(三氟甲基）喹啉_4_基]笨酚及4_(甲^ 醯基）苯曱酸作為基質以外，如實例13中所述進行製備S 156972.doc -48- 201215391 以獲得白色固體。MS(ESI) m/z 486.1 ; 實例30 5-(二甲基胺磺醯基）-2-甲基苯甲酸3-[3-甲基·8·(三氣甲基） 啥淋-4-基]苯醋 除使用3-[3-甲基·8-(三氟曱基）啥琳-4-基]笨酚及2_(甲續 醢基）苯甲酸作為基質以外，如實例13中所述進行製備， 以自玻璃體獲得白色固體。MS(ESI) m/z 529」； 實例3 1 3-(甲磺醯基）苯甲酸3-(8-氣-3-苯基喹啉_4-基）苯輯 除使用3-[8 -氣-3-苯基啥琳-4-基]笨盼及2_(甲續酿基）苯 曱酸作為基質以外’如實例13中所述進行製備，以獲得極 淺黃色固體。MS(ESI) m/z 514.1 ; 實例32 3-(乙磺醢基）苯甲酸3-(8-氣_3-苯基喹啉_4_基）苯酯 除使用3-[8-氣-3-苯基唾嚇-4-基]苯紛及3·(乙續醯基）苯 曱酸作為基質以外，如實例13中所述進行製備，以獲得極 淺黃色固體。MS(ESI) m/z 528.1 ; 實例33 步驟1 : 3-(二曱基胺磺醯基）苯甲酸 除使用3-(氯磺醯基）苯曱醯氣及二甲胺作為基質以外， 基本上如實例5之步驟1中所述製備該標題化合物，以獲得 灰白色固體。MS(ESI) m/z 252.0 ; HRMS : +

Na+計算值，252.03010 ;實測值（ESI，[M+Na]+ 0bs，d)， 252.0297 〇 156972.doc -49- 201215391 CL-131210-2 » L42142-37-1 步驟2 · 3-(二甲基胺續醢基）_苯甲酸3_(8_氣_3異丙基啥琳_ 4-基）苯酯 除使用3-(2-丙基）-8_氣_4·(3_經苯基）啥琳及3_(二甲基胺 磺醯基）苯甲酸作為基質以外，如實例13中所述進行製 備，以獲得灰白色固體。MS(ESI) m/z 5〇9 i ; 實例34 步驟1 : 4-(二甲基胺磺醯基）苯甲酸 除使用4-(氣磺醯基）笨甲醯氣及二甲胺作為基質以外， 基本上如實例5之步驟1中所述製備該標題化合物，以獲得 灰白色固體。MS(ESI) m/z 228.0 ; HRMS : C^HuNC^S + H+計算值，230.04815 ;實測值（ESI，[M+H]+ 〇bs，d)， 230.0484 〇 CL-131211-2 > L42142-37-2 步驟2 : 4-(二甲基胺磺醯基）_苯甲酸3_(8_氣_3_異丙基喹啉_ 4-基）苯酯 除使用3-(2-丙基）-8-氣-4-(3-羥苯基）喹啉及4-(二曱基胺 續Si基）苯曱酸作為基質以外，如實例13中所述進行製 備’以獲得灰白色固體。MS(ESI) m/z 509.1 ; 實例35 步驟1 : 3-[(曱磺酿基）甲基]苯曱酸甲酯 在20°C下’攪拌含於二曱基甲醯胺（1〇 mL)及水（5 mL)中 之3-(溴曱基）笨曱酸曱酯（2·29 g，10_0 mmol)及曱基亞磺 酸鈉（1.25 g ’ 85%純度，以85%計為1〇.〇 mmol)之混合物18 156972.doc • 50· 201215391 h。用水（3 0 mL)稀釋該反應’且吸濾所得之固體，用水清 洗’並在真空下乾燥，以獲得呈白色固體之標題化合物 (2.06 g)。 MS(ESI) m/z 246.1 ; HRMS : C10H12〇4S + Na+計算值， 251.03485 ;實測值（ESI，[M+Na]+)，251.0350。 步驟2 : 3-[(甲磺醯基）甲基]苯甲酸 在20°C下，攪拌含於二噁烷（1〇 mL)中之3 [(甲磺醯基）曱 基]苯曱酸甲酯（1.79 g，8.00 mmol)及1.〇 μ氫氧化鋰水溶 液（10 mL，1〇.〇 mm〇i)之混合物21 h，隨後用2.0 μ鹽酸水 溶液處理，直至pH為約2 ^添加額外的水（1〇 mL)，且吸濾 白色/冗;殿，用水清洗，且在真空下乾燥，以獲得呈白色固 體之標題化合物（1.5 1 g)。 步驟[(甲項醯基）甲基】_苯甲酸3_(8_氣_3·異丙基㈣_ 4-基）苯酯 使用3 (2-丙基）·8_氣·4_(3_經苯基）噎琳及％[(甲續酿基） :基]苯甲酸作為基質，如實例13中所述進行製備，以獲 得灰白色固體。 實例3 6 步驟1 : 甲基胺磺醯基）苯甲酸 y S (氯％醯基）苯Τ酿氯及甲胺（40%水溶液）作為基 β二外’如霄例5之步驟1中所述製備該標題化合物，以獲 侍灰白色固體。 ^2:3·(甲基胺伽基)·苯甲酸3·(8•氣1異丙基棒4_ 基）苯酯 156972.doc 201215391 使用3-(2-丙基）-8-氣-4-(3-羥苯基）喹啉及3-(甲基胺磺醯 基）苯甲酸作為基質’如實例13中所述進行製備，以獲得 灰白色固體。 實例37 步驟1 : 3-(嗎啉-4-基磺醯基）苯甲酸 除使用3-(氯磺醯基）笨甲酸及嗎啉作為基質以外，如實 例5之步驟1中所述製備該標題化合物，以獲得灰白色固 體。 MS(ESI) m/z 272.1 ; HRMS : C"H,3N05S + H+計算值， 272.05872 ;實測值（ESI，[M+H]+ Obs'd)，272.0592。 步驟2 . 3-(嗎啉-4·基續醯基）_苯甲酸3_(8_氣_3_異丙基喹 啉-4-基）苯酯 使用3-(2-丙基）-8-氯-4-(3-羥苯基）喹啉及3-(嗎啉_4_基磺 醯基）苯甲酸作為基質，如實例13中所述進行製備，以獲 得灰白色固體。 實例38 步驟1 : 2-甲基_5_(嗎啉_4_基磺醯基）苯甲酸 除使用5-(氣磺醯基）_2_曱基苯曱酸及嗎啉作為基質以 外，如實例5之步驟丨中所述製備該標題化合物，以獲得灰 白色固體。MS(ESI) m/z 286.1 ; HRMS : C12H15N05S + Η+ 計算值 ’ 286.07437 ;實測值(ESI，[M+H]+ 〇bs,d)，286.0744。 步驟2 : 2-甲基_5·(嗎啉_4_基磺醯基）_苯甲酸3(8氣_3異 丙基喹啉-4_基）苯酯 使用3-(2-丙基）_8_氣_4_(3_羥苯基）喹啉及2_曱基_5_(嗎 156972.doc -52- 201215391 琳-4 -基項醯基）苯曱酸作為基質，如實例13中所述進行製 備，以獲得灰白色固體。 生物測試步驟之簡要描述及結果之匯總 人類LXRp之配體結合測試步驟 * 藉由以下步驟顯示本發明之代表性化合物配體結合至人 * 類 LXRp。 材料及方法： 緩衝液：100 mM KC1、100 mM TRIS(在+4°C下，pH為 7.4)、8.6%甘油、0.1 mM PMSF*、2 mM MTG*、0.2% CHAPS (*未在清洗緩衝液中使用） 示蹤物：3H T0901317 受體來源：自表現生物素化hLXRp之細胞萃取之大腸桿 菌（£_⑼//)。在與上述緩衝液類似，但具有5〇 mM TRISi 緩衝液中進行萃取。 第1天 用清洗缓衝液清洗鏈黴抗生物素蛋白及塗層閃光板。 稀釋受體萃取物，以獲得Bmax〜4_啊，並添加至孔 中。 將該等板包裹在紹f|中，並將其儲存於十代下過夜。 * 第2天 製造測试配體在DMS0中之稀釋系列。 製造放射性示蹤物在緩衝液中之5 溶液。 將250卟稀釋示蹤物與5 0來自稀釋系列之各濃度之測 試配體混合。 ' 156972.doc -53· 201215391 清洗經受體塗覆之閃光板。 將200 pL/孔之配體/放射性同位素標記混合物添加至經 受體塗覆之閃光板中。 將該等板包裹在鋁箔中，並在+4°C下培養過夜。 第3天 抽吸各孔，且清洗該等閃光板。密封該板。 測量板中之殘留放射性。 結果： 在LXRp配體結合分析中，本發明之代表性化合物具有 0.001至20 uM範圍内之活性（IC50值）。 生物數據匯總： 實例號 hLXRb結合 hLXRa結合 藉由LXR之基因調節 EC5〇 ABCG1 (nM) IC5〇 (uM) IC5〇 (uM) 人類包皮纖維母 細胞（無血清） KERTr (無血清） 1 0.0037 0.0162 59 0.76 2 0.0037 0.0117 33 1.46 3 0.017 0.057 45 1.18 4 >1 >1 5 0.025 0.053 50 1.62 6 0.0040 0.0163 37 1.48 7 0.0030 0.0092 23 3.34 8 0.0125 0.054 38 1.9 9 0.112 0.256 10 0.024 0.064 58 0.53 11 0.0035 0.0133 105 73 12 0.154 0.544 13 0.0034 0.0090 14 0.0041 0.017 15 0.0017 0.0035 41 5.2 16 0.0022 0.0044 156972.doc • 54- 201215391 17 0.0037 0.017 18 0.0138 0.122 19 0.0022 0.0040 36 12.5 20 0.0020 0.0029 11 1 4.49 21 0.020 0.120 634 384 22 0.0023 0.0039 9.9 9.15 23 0.0027 0.0058 16 25 24 0.033 0.090 25 0.014 0.058 250 42 26 0.0086 0.052 250 250 27 0.035 0.140 25 99 28 0.019 0.105 67 214 29 0.034 0.154 250 167 30 0.235 0.445 162 137 31 0.0026 0.0030 0.98 2.76 32 0.0030 0.0079 6.8 2.86 33 0.0047 0.0150 55 8.3 34 0.064 0.188 78 1.38 35 0.0056 0.0087 11 0.53 36 0.0042 0.0092 8.0 0.4 37 0.069 0.202 60 2.42 38 0.506 0.664 44 0.62 在不偏離本發明教示之精神及基本特徵的情況下，熟習 此項技術者將瞭解本文所述内容之變化、改良及其他實 施。因此，本發明教示之範圍不意欲由以上說明性描述所 限定，而是由以下申請專利範圍所限定，且在該等申請專 利範圍之等效含義及範圍内之所有變化係意欲涵蓋㈣ t *> …、 叩 < 合出版物（包括（但不限 利案、專利申請案、書笋…“ 錢於)| 刊論文）係以全文引用的方 肷物及期 妁方式併入本文中且供所有 參考。 1 ’目的之 156972.doc -55-

Claims (1)

1. 201215391 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物， 〇3

   Z (I) 或其醫藥上可接受的鹽，其中 z係ii素或烷基；其中各烷基視需要經鹵素取代； Y係Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、 CN;其中各烷基或芳基視需要經烷基或芳基取代； Qi、Q2、Q3各獨立地為Η、鹵素、烷基、或芳基；其 中各烷基或芳基視需要經烷基或芳基取代； L係 oc(o)、c(o)o、ch2c(o)o、oc(o)ch2 ; w係Η、豳素或烷基； X 係 Η、烷基、S(0)nRi、S02NR2R3、CONR4R5、 C(R6)2OR7、CN ;其中各烷基、S(0)nR丨、S02NR2R3、 (：(^114115或（：(116)2〇117視需要經烷基、S〇2烷基或so2芳 基、或S02雜芳基取代；其中 R〗係烷基、芳基、雜芳基或環烷基； R·2及R3各獨立地為H、烷基或雜芳基； R4及Rs各獨立地為Η或烷基； 尺6及R·?各獨立地為Η或烷基；及 156972.doc 201215391 n係1或2。 2·如請求項1之化合物，其中Ζ係鹵素。 3.如請求項1或2之化合物，其中ζ係Cf3。 4·如請求項1之化合物，其中Y係烷基。 5.如請求項1之化合物，其中γ係芳基。 6·如請求項1之化合物，其中Υ係CN。 7·如請求項1之化合物，其中Qi係η。 8·如請求項1之化合物，其中Q2係Η。 9_如請求項1之化合物，其中Q3係H。 1〇.如請求項1之化合物，其中Q3係鹵素。 U.如明求項1之化合物，其中L係OC(O)。 12. 如明求項1之化合物，其中L·係C(0)0。 13. 如凊求項1之化合物，其中W係H。 14. 如5月求項1之化合物，其中W係函素。 15· H托項1之化合物，其中W係烧基。 16. 々。月求項1之化合物，其中X係S02Me。 17. 如°月求項1之化合物，其中X係S02Et。 如°青求項1之化合物，其中X係S02NMe2。 如°月求項1之化合物，其中X係S02NHMe。 20·如清求項1之彳卜人 、 化5物，其中X係視需要經烷基、so2烷基 或叫芳基或so2雜芳基取代之烧基。 1求項1之化合物，其中X係so2雜芳基。 夕二求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 156972.doc 201215391 3- (乙項酿基）笨甲酿2^〇* T馱3-(8·虱-3-異丙基喹啉-4-基）苯 酯； 2·甲基_5·(曱續醯基）·笨甲酸3·(8备3-異丙基喧淋-4-基）苯酯； 4- (甲石黃酿基）苯甲酸= T鮫3_(8-氣-3-異丙基喹啉-4-基）苯 酯； 2-(甲續醯基）笨甲.酿 甲自文3-(8-氯_3_異丙基喹啉_4_基）苯 酯； 2- 甲基_5_(甲確g|基）苯甲酸3_(8.氣_3_異丙基㈣_4_ 基）苯酯； 3- (乙續酿基）-苯甲酸3_[3_異丙基各(三氟曱基）啥琳_4_ 基]苯酯； 2-曱基·5-(曱續酿基）_苯甲酸3_[3_異丙基_8_(三氟甲基） 喧琳-4 -基]苯酉旨； 4- (甲續醯基）-苯甲酸3♦異丙基1(三氟甲基）啥琳斗 基]苯酯； 2- (曱續酿基）-苯甲酸3_[3_異丙基_8_(三氟甲基）嗜啉_4_ 基]苯酯； 5- (二曱基-胺磺醯基）_2_甲基苯曱酸3·[3_異丙基_8_(三 氟曱基）喹啉-4-基]苯酯； 3- (甲磺醯基）-笨甲酸3_[3_曱基_8_(三氟曱基）喹啉-4_ 基]苯酯； 3-[3 -曱基-8-(二氟甲基）喹啉_4_基]_苯曱酸3_(甲磺醯 基）苯酯； 156972.doc 201215391 2 -氯-5-(甲續酿基）_苯甲 苯酯； 酸·3-(8 -氯-3-異丙基啥琳_4_基） 2 -氣- 5- (甲項酿某w )本曱酸3-[3-異丙基-8-(三氟曱基）喹 啉-4-基]苯酯； 3-(甲續醢基）-苯曱酸3办異丙基_8_(三氣甲基）㈣-4_ 基]苯酯； 3·(甲項酿基）-苯甲酸3_[8•氣小（1_曱基乙基）㈣_4· 基]苯酯； 3-(甲績醯基）苯甲酸3_(8_氣_3_曱基㈣_4_基）苯醋； 3-(甲罐酿基）·笨甲酸4·氣(三氣甲基）喧琳_4_基] 苯酯； 3-(曱續S&基）_苯甲酸3_[3_乙基_8_(三氣甲基）啥琳_4_ 基]苯酯； 3-(甲磺醯基)-苯甲酸H夂丙基_8_(三氟曱基)喹啉-4_ 基]苯酯； 3-(甲續gf基）苯甲酸3·[8_(三氟甲基）喧淋·‘基]苯醋； 3-(甲石只gf基）-笨甲酸3办苯基_8_(三氣甲基）嗤淋_4· 基]苯酯； 3_(甲續酿基）·苯甲酸H3-节基-8-(三氟甲基）喧淋_4_ 基]苯酯； 3-(甲確醯基）-苯甲酸H3_氛基_8(三氣甲基）唾琳-4_ 基]苯酯； 3-(-曱基胺續醯基）_苯甲酸3_[3曱基_8•(三i甲基）喧 啉-4-基]苯酯； 156972.doc -4· 201215391 3- (乙續醯基）-苯甲酸3_[3-甲基_8_(三氟曱基）啥琳-4_ 基]苯酯； 2-甲基-5-(曱磺醯基)_苯甲酸3_[3_甲基_8_(三&甲基)喹 啉-4-基]苯酯； 2- 氯-5-(曱續酿基）_苯甲酸3_[3_甲基_8_(三i甲基）喧 啉-4-基]苯酯； 4- (甲續酿基）-苯曱酸3_[3_甲基_8_(三敦甲基）啥啉·4_ 基]苯酯； 5- (二曱基-胺磺醯基）_2_甲基苯曱酸3·[3_甲基_8_(三氟 甲基）喹啉-4-基]苯酯； 3- (甲續醯基）苯曱酸3-(8_氯_3_苯基嘻琳_心基）苯酯； 3-(乙績酿基）苯甲酸3_(8_氯_3_苯基喹琳_4_基）苯酯； 3- (二曱基胺磺醯基)_笨甲酸3_(8_氯_3_異丙基喹啉·4_ 基）苯酯； 4- (二甲基胺績酿基）_笨甲酸3_(8•氣_3-異丙基喹啉-4_ 基）苯酯； 3-[(甲續酿基）曱基]_笨甲酸3介氣+異丙基㈣·心 基）苯酯； 3-(甲基胺確醯基）-苯甲酸3_(8_氣|異丙基喧琳_4_基） 苯酯； 3-(嗎啉-4-基磺醯基)_笨曱酸3_(8_氯_3_異丙基喹啉-肛 基）苯酯；及 2_甲基_5_(嗎淋_4_基.續酿基）_苯甲酸異丙基 啥琳基）苯醋；或 156972.doc 201215391 其醫藥上可接受的鹽。 23. 一種醫藥組合物’冑包含如請求項1至22中任一項之化 °物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑。 <種如明求項】至22中任一項之化合物或其醫藥上可接 受的鹽或如請求項23之醫藥組合物之用途，其係用於製 造用於治療患者之皮膚病症之藥物。 25. 如請求項24之用途，其中該皮膚病症係選自由牛皮癣、 異位性皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及起皺紋 組成之群。 26. 如凊求項24之用途’其中該藥物係與其他治療劑組合使 用。 156972.doc 201215391 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 156972.doc