KR101596526B1 - Ｐａｒｐ 억제제 화합물, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)를 억제하고 암 치료의 화학감작에 효과적인 테트라아자 페날렌-3-온 화합물들에 관한 것이다. 말초 신경장애의 유발은 여러 종래 및 새로운 화학요법의 일반적인 부작용이다. 본 발명은 화학요법-유도 신경장애를 신뢰할 수 있게 예방 또는 치료하는 수단들을 제공한다. 본 발명은 또한 테모졸로미드와 같은 화학요법제들의 효능을 향상시키는데 개시된 PARP 억제제 화합물들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온화 방사선에 대해 종양 세포들을 방사선감작하기 위한 개시된 PAPR 억제제 화합물들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 DNA 회복 결함들을 가진 암들의 치료를 위한 개시된 PARP 억제제 화합물들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＡＲＰ 억제제 화합물, 조성물 및 사용 방법{PARP INHIBITOR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)를 억제하는 테트라아자 페날렌-3-온 화합물들에 관한 것이다.
본 발명은 ADPRT(NAD: 단백질(ADP-리보실 트랜스페라제(중합)) 및 PARS(폴리(ADP-리보오스)합성효소)로 불리고 개시된 화합물들 함유하는 화합물들 및 조성물들을 제공하는 핵 효소 폴리(아데노신 5'-다이포스피노-리보오스)폴리머라제["폴리(ADP-리보오스)폴라머라제" 또는 "PARP"의 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암을 치료하는 개시된 PARP 억제제를 사용하는 방법들을 제공한다.
암 치료에 사용하고 빈혈 또는 내독성 스트레스 이후 세포 손상을 제한하는 화학감작제로서 PARP 억제제들의 개발에 상당한 관심이 있다. 특히, 강력한 PARP-1 억제제들에 의한 임상전 연구들에서 관찰된 테모졸로미드 세포독성의 강화(potentiation)는 N7-메틸구아닌 및 N3-메틸아데닌의 불완전한 가공 때문에 염기 제거 쌍 및 뒤이은 세포독성의 억제를 나타낸다. 테모졸로미드의 세포독성은 인비트로 또는 인비보 PARP 억제제의 동시투여에 의해 유효성을 높아진다는 것을 입증하는 임상전 데이터의 집단이 있다. 플러머 등 Clin. Cancer Res., 11(9), 3402 (2005).
테모졸로미드, DNA 메틸화제는 O6-알킬구아닌 알킬트랜스페라제(ATase) 및 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제-1(PARP-1)-의존성 염기 제거 쌍에 의해 치료되는 DNA 손상을 유도한다. 테모졸로미드는 신경교종 및 악성 흑색종을 치료하는데 사용된 경구로 사용가능한 단기능성 DNA 알킬화제이다. 테모졸로미드는 흡수가 빠르고 연속적으로 분해되어 활성 모노메틸 트라이아젠, 5-(3-메틸-1-트라이아제노)이미다졸-4-카복사마이드를 형성한다.
모노메틸 트라이아젠은 여러 DNA 메틸화 생성물을 형성하며, 주된 종들은 N7-메틸구아닌(70%), N3-메틸아데닌(9%) 및 O6-메틸구아닌(5%)이다. O6-알킬구아닌 알킬트랜스페라제에 의해 치료되지 않는 한, O6-메틸구아닌은 DNA 복제 동안 티민과의 불일치(mispairing)에 의해 세포독성이 된다. 이런 불일치는 미스매치 회복 단백질들 및 절단된 티민에 의해 딸 가닥에서 인식된다. 그러나, 부모 가닥에 있는 최초의 O6-메틸구아닌 뉴클레오티드가 메틸 첨가생성물의 ATase-매개 제거에 의해 회복되지 않는 한, 티민이 재삽입될 수 있다. 티민 제거와 쌍을 이루지 않은 O6-메틸구아닌 뉴클레오티드 반대쪽 삽입의 반복적이고 효과 없는 순회는 지속적인 가닥 파괴의 상태 및 미스매치 회복 시스템 신호 G2-M 세포 주기 정지의 MutS 브랜치 및 세포자멸의 개시를 일으킨다. 테모졸로미드에 의해 형성된 정량적으로 더욱 중요한 N7-메틸구아닌 및 N3-메틸아데닌 뉴클레오티드 알킬화 생성물들은 염기 제거 회복에 의해 빠르게 회복된다. 플러머 등, Clin. Cancer Res., 11(9), 3402 (2005).
PARP 억제제들에 의한 화학감작(chemosensitization)은 테모졸로미드에 제한되지 않는다. 일반적으로, 세포독성 약물 또는 방사선은 PARP-1의 활성화를 유도할 수 있고 PARP-1의 억제제들은 DNA 손상 및 화학요법 및 방사선 조사의 세포독성 효과를 강력하게 할 수 있다는 것이 입증되었다. 콕 등 45 J. Med. Chem. 4961 (2002). DNA 손상제들에 반응한 PARP-1 매개 DNA 회복은 종양들에서 약물 저항의 매커니즘을 나타내며 이 효소의 억제는 이온화 방사선 및 테모졸로미드와 토코티칸을 포함하는 여러 세포독성 항종양제의 활성화를 향상시키는 것으로 나타났다. 수토 등의 미국특허 제 5,177,075호는 종양 세포들에 대한 이온화 방사선 또는 화학요법제들의 치명적 효과들을 향상시키는데 사용된 여러 아이소퀴놀린들을 개시한다. 웰틴 등 "Effect of 6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994)은 PARP 활성의 억제, 종양 세포들의 감소된 확산 및 종양 세포들이 알킬화제들과 동시에 치료될 때 현저한 상승 효과를 개시한다. 따라서 PARP-1은 DNA-손상 암 치료제들에 대한 효과적으로 중요한 치료 표적이다.
PARP 억제제들은 이중가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함들을 가진 세포들의 성장을 억제할 수 있다. 브리안트 등, "Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase," Nature 434, 913 (2005); 파머 등, "Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature 434, 917 (2005) 참조. 이런 효과는 화학감작제들 없이 일어난다. 상기한 대로 HR 결함들과 관련된 공지된 상태들은 BRCA-1 결함들, BRCA-2 결함들 및 선천성 재생 불량성 빈혈-관련 암들을 포함한다. 맥카비 등 "Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition," Cancer Res. 66. 8109 (2006). 선천성 재생 불량성 빈혈과 관련이 있는 것으로 확인된 단백질들은 FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, 및 FANCM을 포함한다. 상기한 대로, 검토를 위해서, 자렘바 등., "PARP Inhibitor Development for Systemic Cancer Targeting," Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7, 515 (2007) 및 루이스 등., "Clinical poly(ADP- ribose) polymerase inhibitors for the treatment of cancer," Curr. Opin. Investigational Drugs 8, 1061 (2007) 참조.
많은 수의 공지된 PARP 억제제들이 Banasik et al., "Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)- Transferase", J. Biol. Chem., 267:3, 1569-75 (1992), and in Banasik et al., "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell. Biochem., 138, 185-97 (1994)에 개시되었다. 그러나, 상기한 방식으로, 이런 PARP 억제제들의 효과적인 사용은 원치 않는 부작용들의 동시 발생에 의해 제한되었다. Milam et al., "Inhibitors of Poly( Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis; Effect on Other Metabolic Processes," Science, 223, 589-91 (1984) 참조.
상기한 것 이외에, PARP 억제제들은 개시되었고 다음 국제특허출원에 개시되었다: WO 00/42040; WO 00/39070; WO 00/39104; WO 99/11623; WO 99/11628; WO 99/11622; WO 99/59975; WO 99/11644; WO 99/11945; WO 99/11649; 및 WO 99/59973. 종래기술의 전체적인 설명은 Li and Zhang in IDrugs 2001, 4(7):804-812 (PharmaPress Ltd ISSN 1369-7056)에 의해 발행되었다.
종양 세포들을 화학요법제들의 세포독성 효과들에 화학감작시킴으로써 세포독성 물질들의 치사성을 강하게 하는 PARP 억제제들의 능력은 US 2002/0028815; US 2003/0134843; US 2004/0067949; White AW, et al., 14 Bioorg. and Med. Chem Letts. 2433 (2004); Canon Koch SS, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (2002); Skalitsky DJ, et al, 46 J. Med. Chem. 210 (2003); Farmer H, et al, 434 Nature 917 (14 April 2005); Plummer ER, et al., 11(9) Clin. Cancer Res. 3402 (2005); Tikhe JG, et al., 47 J. Med. Chem. 5467 (2004); Griffin R.J., et al, WO 98/33802; and Helleday T, et al, WO 2005/012305에 보고되었다.
밀초 신경장애의 유발은 화학요법 약물들에 의한 치료를 제한하는 공통적인 요인이다. Quasthoff and Hartung, J. Neurology, 249, 9-17 (2002). 화학요법 유도 신경장애는 여러 통상적인(예를 들어, 탁솔, 빈크리틴, 시스플라틴) 및 새로운 화학요법제(예를 들어, 벨케이드, 에포티론)의 사용 이후 발생하는 부작용이다. 사용된 물질에 따라, 단일 감각적 및 통증 동반 신경장애(시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴에 의함) 또는 자율신경계의 관여 또는 관여 없는 혼합된 감각운동신경장애(sensorimotor neuropathy)(빈크리스틴, 탁솔, 수라민)이 일어날 수 있다. 신경독성은 전체 축적량과 사용된 약물의 형태에 의존한다. 개개의 경우 신경장애는 1회 약물 사용 이후에도 발생할 수 있다. 증상들로부터의 회복은 주로 완전하지 않고 장기간의 재발이 기능을 회복하는데 필요하다. 지금까지, 몇몇 약물들이 화학요법-유도 신경장애를 신뢰할 만하게 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
종양 세포들에 대한 화학요법제들의 치사 효과를 강화하면서 최소의 부작용을 일으키는 효과적이고 강력한 PARP 억제제들에 대한 요구가 계속된다.
또한, PARP 억제제들은 저 산소성 종양 세포들을 방사선에 민감하게 하는데 효과적이고 아마도 DNA 회복을 막는 이들의 능력에 의해 종양 세포들이 방사선 치료 이후 DNA의 잠재적으로 치명적 손상으로부터 회복되는 것을 막는데 효과적인 것으로 보고되었다. 미국특허 제 5,032,617호; 제 5,215,738호 및 제 5,041,653호.
최근 공개문헌은 PARP 억제제들은 유방암 관련 유전자-1 및 -2(BRCA1/2)가 부족한 유방암 세포들을 죽인다는 것을 주장한다.[Farmer et al., Nature 2005, 434, 917; DeSoto and Deng, Intl. J. Med. Sci. 2006, 3, 117; Bryant et al., Nature, 2005, 434, 913.]
종양 세포들에 대한 이온화 방사선 및/또는 화학요법제들의 치사 효과들을 강화하거나 이중가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에 결함들을 가진 세포들의 성장을 억제하는 반면 최소의 부작용을 일으키는 효과적이고 강력한 PARP 억제제들에 대한 요구가 계속된다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제("PARP")를 억제하는 본 명세서에서 기술된 화합물들, 이의 유도체들 및 이의 용도, 이런 화합물들을 함유하는 조성물 및 상기한 질환들의 영향들을 치료하기 위해 이런 PARP 억제제들을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 테트라아자 페날렌-3-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010028046689-pct00001
여기서 R은
(a) NR1R2, R1은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, NRARB(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRARB(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)카본일, (C3-C8 사이클로알킬)카본일, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, (C3-C8 사이클로알킬)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RA 및 RB의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 그리고
R2는 C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, NRXRY(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRXRY(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)카본일, (C3-C8 사이클로알킬)카본일, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, (C3-C8 사이클로알킬)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬 )아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RX 및 RY의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; R1 및 R2는 R1 및 R2가 모두 메틸이 아니고 R1이 수소일 때 R2가 (페닐)프롭-1일이 아닌 경우, 할로, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다; 또는
(b) 할로, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, NRCRD, NRCRD(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 NRCRD(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 아릴옥시이고, RC 및 RD의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 하나 이상의 치환기가 NRCRD의 형태일 때, RC 및 RD의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 또는
(c) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개 이형원자들을 가지며 할로, 할로알킬, 하이드록시, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카본일, 사이아노, 이미노, NRERF(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRERF(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)설프하이드릴, 티오알킬, 다이옥사-스파이로에틸, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬 )아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가진 헤테로사이클일이다; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RE 및 RF의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 하나 이상의 치환기가 NRERF의 형태일 때, RE 및 RF의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 상기 O 내지 4개 치환기의 각각은 0 내지 4개의 다른 치환기로 독립적으로 치환되며 각각의 다른 치환기는 R이 N-파이퍼리딘일, N-파이롤리딘일 또는 N-모르폴린일기일 때 적어도 하나의 치환기를 갖는 경우, 할로, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 각각의 헤테로사이클일의 각 고리는 독립적으로 5-7개 원자 크기이다.
일부 실시예들은 화학식(I)의 헤테로사이클일의 적어도 하나의 고리에 하나, 둘 또는 세 개 질소 원자들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일은 1-3개 고리를 포함한다. 일부 실시예들에서, 헤테로사이클일은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-7개 이형원자들 가진다. 일부 실시예들에서, 헤테로사이클일은 1-2개 고리를 포함한다. 일부 실시예들에서, 헤테로사이클일은 하나의 고리를 포함한다. 일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일의 다양한 존재는 1-3개 고리를 독립적으로 포함한다. 일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일의 다양한 존재는 1-2개 고리를 독립적으로 포함한다. 일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일의 다양한 존재는 하나의 고리를 독립적으로 포함한다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일은 피페리딘일, 피페라진일, 파이리다진일, 다이하이드로파이리딜, 테트라하이드로파이라딜, 파이리딘일, 파이리미딘일, 다이하이드로파이리미딘일, 테트라하이드로파이리미딘일, 헥사하이드로파이리미딘일, 다이하이드로파이라진일, 테트라하이드로파이라진일, 파이롤리딘일, 이미다졸리딘일, 파이라졸리딘일, 파이롤일, 다이하이드로파이롤일, 이미다졸일, 다이하이드로이미다졸일, 파이라졸일, 다이하이드로파이라졸일, 아제판일, [1,2]다이아제판일, [1,3]다이아제판일, [1,4]다이아제판일, 인돌일, 다이하이드로인돌일, 아이소인돌일, 다이하이드로아이소인돌일, 다이하이드로퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀일, 다이하이드로아이소퀴놀일 및 테트라하이드로아이소퀴놀일; 또는 이의 하부세트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (i) 치료적으로 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 및 개시된 화합물들을 함유하는 조성물들의 인비트로 및/또는 인비보 폴리머라제 활성을 억제하는 화합물들을 제공한다.
본 발명은 용액 세포들, 조직들, 기관들 또는 기관 시스템에 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)의 인비트로 및/또는 인비보 폴리머라제 활성을 억제, 제한 및/또는 제어하는 방법들을 제공한다. 한 실시예에서, 본 발명은 인간과 같은 포유류에서 국소적으로 또는 전신으로 PARP 활성을 제한하거나 억제하는 방법들을 제공한다.
한 실시예에서, 본 발명은 암 세포들을 화학식(I)의 세포독성-강화 테트라아자 페날렌-3-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키고 종양 또는 암 세포들을 항암제들과 추가로 접촉시키는 단계를 포함하여 암을 치료하는 화학감작 방법(chemosensitization method)을 제공한다.
본 발명의 한 실시예는 화학감작 방법을 제공하며, 화학식(I)의 적어도 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제 1 복용은 필요한 환자에게 한 번 또는 반복적으로 투여되고 적어도 하나의 화학요법제의 뒤이은 제 2 복용은 유효량의 화학감작을 제공하기 위해 일정시간 이후 상기 환자에게 한 번 또는 반복적으로 투여된다.
본 발명의 한 태양은 약학적으로 허용가능한 유리 염기들, 염들, 수화물들, 에스터들, 용매화물들, 입체이성질체들 및 이의 혼합물들과 같은 화학요법제들의 비 제한적인 예들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 다른 태양에 따라, 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로, 화학요법제를 더 포함한다. 다음 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 한 실시예에서, 본 발명의 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 담체에 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 담체에 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 담체에 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 화학요법제를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 담체에 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 화학요법제를 포함한다. 이런 화학요법제들의 비 제한적인 예는 아래에 개시된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학감작 화합물 및 화학요법제는 필수적으로 동시에 투여된다.
본 발명의 한 태양에 따라, 화학요법제는 테모졸로미드, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신 및 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물, 토코테칸, 이의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 태양에 따라, 화학요법제는 테모졸로미드이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 암 세포들이 방사선 치료에 더욱 영향을 받도록 하여 종양 세포들이 방사선 치료 이후 DNA의 잠재적으로 치명적 손상으로부터 회복되는 것을 막기 위해 암의 결과를 치료 및/또는 암 세포들을 방사선에 민감하게 하는 방법을 제공하며, 이 방법은 피험자에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 이 실시예의 한 방법은 특이적으로 및 우선적으로 암 세포들을 방사선에 민감하게 하여 비 종양세포들보다 암 세포들이 방사선 치료에 더욱 영향을 받게 하는 것이다.
본 발명은 피험자에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 필요한 환자의 암의 치료 방법을 제공하며, 암 세포들은 이중 가닥 DNA 분열의 회복에 결함을 가진다. 한 실시예에서, 이중 가닥 DNA 분열의 회복에서 결함은 균질 재조합에서 결함이다. 한 실시예에서, 암 세포들은 BRCA-1 결함, BRCA-2 결함, BRCA-1 및 BRCA-2 결함 및 선천성 재생 불량성 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표현형을 가진다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 BRCA1/2-관련 유방암을 치료하는 방법들을 제공한다.
본 발명의 한 실시예에 따라, 본 발명의 화학감작 방법(chemosensitization method), 본 발명의 방사선감작 방법(radiosensitization method) 또는 암 세포들이 본 발명의 이중 가닥 DNA 분열 방법의 회복에서 결합을 갖는 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물은 화학식(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물이다. 다른 태양에서, 이 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure 112010028046689-pct00002
Figure 112010028046689-pct00003
Figure 112010028046689-pct00004
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본 발명은 또한 화학요법-유도 말초 신경장애를 치료하는 방법들을 제공한다. 본 발명의 한 태양에 따라, 본 발명의 화합물들은 신경장애 증상들의 진행을 막거나 이런 증상들의 심각성을 완화하기 위해 적어도 하나의 화학요법제의 투여 이전 또는 함께 투여된다. 다른 한 태양에 따라, 본 발명의 화합물들은 신경장애 증상들에 대해 환자를 치료하거나 이런 증상들의 심각성을 완화하기 위해 본 발명의 화합물들은 적어도 하나의 화학요법제의 투여 후에 투여된다. 다른 태양에서, 본 발명은 화학요법제의 투여를 포함하며 상기 화학요법제의 항암 활성을 강하게 하는데 효과적인 양으로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 더 포함하여 포유류에서 암 세포들의 성장을 저지, 지연 또는 방해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양들 및 장점들은 다음 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백해질 것이며, 본 발명을 수행하는 것으로 고려된 최고 모드를 예로 들어, 본 발명의 바람직한 실시예들에서 도시되고 개시된다. 본 발명은 본 발명으로부터 벗어나지 않고, 기타 및 다른 실시예일 수 있고 이의 여러 상세내용은 다양한 분명한 관점들에서 변형될 수 있다고 이해될 것이다. 따라서, 상세한 설명은 성질이 설명을 위한 것으로 생각되며 제한하는 것으로 생각되지 않는다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제("PARP")를 억제하기 위한 본 명세서에서 기술된 화합물들, 이의 유도체들 및 이들의 용도, 이런 화합물들을 함유하는 조성물들 및 종양 세포들에 대한 이온화 방사선의 세포독성 효과들을 강하게 함으로써 암들의 영향들을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위해 이런 화합물들을 제조하고 사용하는 방법들을 제공한다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제("PARP")를 억제하기 위한 본 명세서에서 기술된 화합물들, 이의 유도체들 및 이들의 용도, 이런 화합물들을 함유하는 조성물들 및 종양 세포들에 대한 화학요법제들의 세포독성 효과들을 강하게 함으로써 암들의 영향들을 치료하기 위해 이런 화합물들을 제조하고 사용하는 방법들을 제공한다.
본 발명은 종양 세포들에 대한 화학요법제들의 세포독성 효과들을 강하게 함으로써 암들의 영향들을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위해 이런 화합물들을 제조하고 사용하는 방법들을 제공한다.
본 발명은 암 세포들을 화학식(I)의 화합물과 접촉시키고 상기 암 세포들을 항암제들과 추가로 접촉시키는 단계를 포함하여 종양 및/또는 암 세포들을 치료하는 화학감작 방법을 제공한다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제("PARP")를 억제하기 위한 본 명세서에서 기술된 화합물들, 이의 유도체들 및 이들의 용도, 이런 화합물들을 함유하는 조성물들 및 이중 가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함들을 가진 세포들의 성장을 억제하기 위해 이런 화합물들을 제조하고 사용하는 방법들을 제공한다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 암의 치료를 위한 방사선- 또는 화학-감작제들의 존재 또는 부존재하에서 사용될 수 있다. 상기 화합물들 및 조성물들은 암이 이중 가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함을 갖는 경우 방사선- 또는 화학-감작제들의 부존재하에서 사용되는 것이 바람직하다. 이런 결함들은 BRCA-1 결함, BRCA-2 결함, BRCA-1 및 BRCA-2 결함 및 선천성 재생 불량성 빈혈의 표현형들과 관련이 있고 이런 표현형들을 가진다.
선천성 재생 불량성 빈혈은 유전적으로 이질 질환이고 선천성 재생 불량성 빈혈을 가진 환자들은 암의 위험이 매우 증가한다. 11개 단백질이 선천성 재생 불량성 빈혈과 관련이 있다. FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG 및 FANCM은 핵 코어 착물을 형성한다. 착물은 FANCD2의 유비퀴논을 포함하기 위해 FANCL과 상호작용한다. 변형 FANCD2는 DNA 교차결합의 회복에 필요하다. FANCD2는 DAN 손상의 부위들에 축적되고 BRCA-1 및 BRCA-2와 관련이 있다.
HR 결함들과 관련될 수 있는 예시적 암들은 유방암과 난소암을 포함한다. 본 발명의 방법들에 의한 치료를 위한 유방암은 모든 형태의 유방암을 포함하며 침윤성 관암종(invasive ductal carcinoma) 및 침윤성 소엽암종(invasive lobular carcinoma)을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법들에 의한 치료를 위한 난소암은 모든 형태의 난소암을 포함하며 상피성 난소 종양(epithelial ovarian tumors), 생식세포 난소종양(germ cell ovarian tumors) 및 성기삭간질성 종양(sex cord stromal tumors)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국출원 일련번호 10/853,714에 개시된 출발 물질들과 방법들을 사용하여 합성될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 조성물들에 사용된 화학식(I)의 화합물들과 같은 화합물들은 인비트로에서 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제를 억제하기 위해 약 20μM 미만, 바람직하게는 약 10μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 1μM 미만 또는 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01μM의 IC50을 가질 것이다.
PARP 억제제 화합물의 IC50을 측정하는 편리한 방법은 다음과 같이 트레비간(Gaithersburg, Md.)으로부터 정제된 재조합 인간 PARP를 사용하는 PARP 분석법이다: PARP 효소 분석법은 100mM Tris-HCl(pH 8.0), 1mM MgCl2, 28mM KCl, 28mM NaCl, DNase I-활성화 청어 정자 DNA(Sigma, Mo.)의 3.0㎍/ml, 30 마이크로몰 [3H]니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(62.5mCi/mmole), 15 마이크로그램/ml PARP 효소 및 검사될 다양한 농도들의 화합물들로 이루어진 100 마이크로리터의 부피로 얼음 위에서 준비된다. 반응은 효소를 첨가하고 25℃에서 혼합물을 배양함으로써 개시된다. 2분의 배양 이후, 반응은 얼음 냉각된 30%(w/v) 트라이클로로아세트산의 500 마이크로리터를 첨가함으로써 종결된다. 형성된 침전물은 유리 섬유 필터(팩카드 유니필트-GF/C) 상에 전달되며 70% 에탄올로 3회 세척된다. 필터를 건조시킨 후, 방사선활성은 섬광계수에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물들은 이 억제 분석법에서 IC50에서 수 나노몰로부터 20 마이크로몰의 범위로 강력한 효소 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
본 발명에서 사용된 대로, "알킬"은 탄소 원자들의 지정된 수를 포함하는 가지형 또는 비 가지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 직선형 또는 가지형 알킬 탄화수소는 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 6개 탄소 원자들을 함유하고, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 치환기들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C1 내지 C6 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C2 내지 C5 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C1 내지 C4 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C2 내지 C4 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C3 내지 C5 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C1 내지 C2 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알킬 사슬은 C2 내지 C3 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다.
"알켄일"은 탄소 원자들의 지정된 수를 포함하는 가지형 또는 비 가지형 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C2-C6 직선형 또는 가지형 알켄일 탄화수소 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 가진 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하고 달리 나타내지 않는 한 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소-뷰텐일, tert-뷰텐일, n-펜텐일, n-헥센일 등과 같은 치환기들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 알켄일 사슬은 C2 내지 C6 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알켄일 사슬은 C2 내지 C5 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알켄일 사슬은 C2 내지 C4 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다. 일부 실시예들에서, 알켄일 사슬은 C3 내지 C5 가지형 또는 비 가지형 탄소 사슬이다.
"알콕시"는 -OZ 기를 의미하고 Z는 상기한 알킬이다. Z는 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 가지형 또는 비 가지형 포화 탄화수소일 수 있다.
접두사로서 본 발명에 사용된 "사이클로"는 닫힌 고리를 특징으로 하는 구조를 의미한다.
"할로"는 달리 나타내지 않는 한, 적어도 하나의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이도 모이어티를 의미한다.
상기한 대로, "NRARB", "NRXRY", "NRCRD" 및 "NRERF"는 독립적으로 아미노(NH2)뿐만 아니라 치환된 아미노를 독립적으로 포함한다. 예를 들어, NRARB는 -NH(CH3), -NH(사이클로헥실) 및 -N(CH2CH3)(CH3)일 수 있다. 하나 이상의 치환기들이 "NRARB", "NRXRY", "NRCRD" 또는 "NRERF"인 경우, RA, RB, RC, RD, RX 또는 RY의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 이런 예들은 단지 설명을 위한 것이고 어떤 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
"아릴카본일"은 본 명세서에서 기술된 대로 아릴로 치환된 카본일 라디칼을 의미한다. 비 제한적인 예들은 페닐카본일 및 나프틸카본일을 포함한다.
"알킬카본일"은 본 명세서에서 기술된 대로 알킬로 치환된 카본일 라디칼을 의미한다. 비 제한적인 예들은 아실 및 프로필카본일을 포함한다.
"알콕시카본일"은 본 명세서에서 기술된 대로 알콕시로 치환된 카본일 라디칼을 의미한다. 비 제한적인 예들은 메톡시카본일 및 tert-뷰틸옥시카본일을 포함한다.
"Ar" 또는 "아릴"은 하나 이상의 닫힌 고리를 가진 방향족 카보사이클릭 모이어티를 의미한다. 예들은, 제한 없이, 페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트란센일, 바이펜일 및 피렌일을 포함한다.
"헤테로사이클일"은 고리들 중 적어도 하나에 하나 이상의 이형원자(예를 들어, 산소, 질소 또는 황)를 가진, 하나 이상의 닫힌 고리를 가진 사이클릭 모이어티를 의미하며, 고리 또는 고리들은 독립적으로 방향족이고, 비방향족이고, 융합되고 및/또는 다리를 형성할 수 있다. 예들은, 제한 없이, 피페리딘일, 피페라진일, 파이리다진일, 다이하이드로파이리딜, 테트라하이드로파이라딜, 파이리딘일, 파이리미딘일, 다이하이드로파이리미딘일, 테트라하이드로파이리미딘일, 헥사하이드로파이리미딘일, 다이하이드로파이라진일, 테트라하이드로파이라진일, 파이롤리딘일, 이미다졸리딘일, 파이라졸리딘일, 파이롤일, 다이하이드로파이롤일, 이미다졸일, 다이하이드로이미다졸일, 파이라졸일, 다이하이드로파이라졸일, 아제판일, [1,2]다이아제판일, [1,3]다이아제판일, [1,4]다이아제판일, 인돌일, 다이하이드로인돌일, 아이소인돌일, 다이하이드로아이소인돌일, 다이하이드로퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀일, 다이하이드로아이소퀴놀일 및 테트라하이드로아이소퀴놀일을 포함한다.
"아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 비 제한적인 예들은 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
"알킬아릴"은 알킬로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다. 비 제한적인 예들은 톨일 및 다이메틸페닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 제한 없이 비 방향족인 탄화수소 사이클릭 모이어티를 의미한다. 예들은 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐을 포함한다.
"신경 상해"란 용어는 신경조직에 대한 임의의 손상 및 이로부터 발생한 임의의 신체 장애 또는 죽음을 의미한다. 신경 상해의 원인은 신진대사, 독성, 신경독성, 의원성, 열적 또는 화학적일 수 있고, 제한 없이, 빈혈, 저산소증, 뇌혈관 발작, 외상, 수술, 압력, 질량 효과, 출혈, 방사선, 혈관경련, 신경퇴행성 질환, 감염, 파키슨병, 근위축성측색경화(ALS), 수초화/탈수초화 과정, 간질, 인지장애, 글루탐산 이상 및 이의 부작용을 포함한다.
"신경보호"란 용어는 신경 상해를 감소, 정지 또는 완화하는 효과 및 신경 상해를 겪은 신경 조직을 보호, 소생 또는 회생하는 효과를 의미한다.
"신경퇴행을 예방하는"이란 용어는 신경퇴행성 질환을 예방 또는 이미 신경퇴행성 질환을 앓고 있거나 증상을 가진 환자들에서 추가 신경퇴행을 막는 능력을 포함한다.
"치료하는"이란 용어는
(i) 질병, 질환 및/또는 이상이 되기 쉬우나 이를 가진 것으로 진단되지 않은 질병, 질환 또는 이상이 동물에서 발생하는 것을 예방 및/또는
(ii) 질병, 질환 또는 이상을 억제, 즉, 이의 진행을 억제 및/또는
(iii) 질병, 질환 또는 이상을 완화, 즉, 질병, 질환 및/또는 이상의 경감을 일으키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "화학감작제"라는 용어는 화학요법제들의 항종양 활성을 강하게 하기 위해 치료적으로 유효량이 동물에게 투여된 저 분자량 분자와 같은 분자로 정의된다. 이런 화학감작제들은, 예를 들어, 화학요법제의 소정의 복용량의 종양 성장-방해 또는 저지 효과들을 증가시키거나 복용량을 감소시키면서 항종양 효과를 유지함으로써 화학요법제의 부작용 효과를 향상시키는데 효과적이다.
본 발명에서 사용된 "방사선감작제"라는 용어는 전자기장 방사선에 대해 방사선에 민감하게 될 세포들의 민감성을 증가시키고 및/또는 전자기장 방사선으로 치료할 수 있는 질환들의 치료를 향상시키기 위해 치료적으로 유효량이 동물에게 투여된 저 분자량 분자와 같은 분자로 정의된다. 전자기장 방사선으로 치료할 수 있는 질환들은 종양성 질환, 양성 및 악성 종양, 및 암 세포들을 포함한다. 본 발명에서 나열하지 않은 다른 질환들의 전자기장 방사선 치료도 고려된다.
"유효량"은 원하는 효과를 일으키는데 필요한 양을 의미한다.
"치환된"은 지정된 그룹의 정상 원자가가 초과되지 않는 경우, 지정된 그룹상의 적어도 하나의 수소가 다른 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹의 경우, 이런 그룹들은 입체장애적으로 불가능하고, 합성적으로 실현가능성이 없고 및/또는 원래 불안정한 임의의 치환을 유도하지 않는다. 본 명세서에서 기술된 대로 본 발명의 일부 실시예들에서, 치환기는 라디칼 자체가 치환기인 라디칼을 치환할 수 있다. 예를 들어, 단지 설명을 위해서 아래 도시된 화합물에서, 피페라진일 고리는 헤테로사이클일이고, 상기한 대로 0-4개 치환기로 치환될 수 있다. 예시적 화합물에서, 피페라진일 고리는 아릴설폰일로 치환되며 아릴은 페닐이고 아릴설폰일은 본 명세서에서 기술한 대로 0-4배로 더 치환될 수 있다. 예시적 화합물에서, 페닐설폰일 모이어티는 tert-뷰틸로 더 치환된다. 이런 예는 단지 설명을 위한 것이고 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다.
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"피험자"는 인비트로 또는 인비보 세포 또는 조직, 동물 또는 인간이다. 동물 또는 인간 피험자는 "환자"로 부를 수 있다.
"동물"은 감각과 자발적 이동의 힘을 가지며 존재를 위해 산소와 유기물을 필요로 하는 살아있는 유기체이다. 예들은, 제한 없이, 인간, 포유류 및 영장류 종들의 일원을 포함한다.
넓게는, 본 발명의 화합물들 및 조성물들은 인간과 같은 동물에서 괴사 또는 세포사망, 뇌빈혈 및 재관류 손상 또는 퇴행성 질환에 의한 세포 손상 또는 사망을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 및 조성물들은 세포들의 수명과 번식 능력을 연장하여 이와 관련된 질환들을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다; 본 발명의 화합물들 및 조성물들은 늙은 세포들의 유전자 발현을 변화시키고 저 산소성 종양 세포들을 방사선에 민감하게 한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들 및 조성물들은 괴사 또는 세포사망에 의한 세포 손상 또는 사망에 의한 조직 손상을 치료 또는 예방 및/또는 NMDA 독성에 의해 매개되거나 매개되지 않은 신경작용을 초래하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 및 조성물들은 글루탐산 매개 신경독성 및/또는 NO-매개 생물학적 경로를 치료하는데 효과적인 것에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물들은 본 명세서에서 기술한 대로 PARP 활성화와 관련된 다른 조직 손상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)의 인비트로 및/또는 인비보 폴리머라제 활성을 억제하는 화합물들 및 개시된 화합물들을 함유하는 조성물들을 제공한다.
본 발명은 용액, 세포, 조직, 기관 또는 기관 시스템 중 임의의 것에서 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)의 인비트로 및/또는 인비보 폴리머라제 활성을 금지, 제한 및/또는 제어하는 방법들을 제공한다. 한 실시예에서, 본 발명은 국소적으로 또는 전신으로 인간과 같은 포유류에서 PARP 활성을 제한 또는 억제하는 방법들을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 화학요법제들의 세포독성 효과를 화학적으로 강하게 함으로써 암들을 치료 또는 예방하는 PARP 억제제들로서 작용한다. 본 발명의 화합물들은 세포들을 방사선의 세포독성 효과들에 민감하게 함으로써 암들을 치료 또는 예방하는 PARP 억제제들로서 작용한다. 본 발명의 화합물들은 BRCA1/2-관련 유방암을 치료 또는 예방하는 PARP 억제제들로서 작용한다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심(들)을 가질 수 있어서 입체이성질체들의 혼합물들(라세믹 및 비-라세믹)로서 또는 개개의 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들로 생성될 수 있다. 개개의 입체이성질체들은 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하고, 합성의 적절한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 분해하거나 화학식(I)의 화합물의 분해에 의해 얻을 수 있다. 개개의 입체이성질체들뿐만 아니라 입체이성질체들의 혼합물들(라세믹 및 비-라세믹)은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물들은 유리 염기 형태, 약학적으로 허용가능한 염들의 형태, 약학적으로 허용가능한 수화물, 약학적으로 허용가능한 에스터, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 입체이성질체의 형태가 효과적이다. 이런 형태들은 본 발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 염", "수화물", "에스터" 또는 "용매화물"은 원하는 약리학적 활성을 가지며 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 본 발명의 화합물들의 염, 수화물, 에스터 또는 용매화물을 의미한다. 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파라테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이설페이트, 설파메이트, 설페이트, 나프틸레이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜테인-프로피오네이트, 다이그루코네이트, 도데실설페이트, 에테인설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 2-하이드록시에테인설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메테인설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 유기산들이 염, 수화물, 에스터 또는 용매화물을 생산하는데 사용될 수 있다.
적절한 염기 염, 수화물, 에스터 또는 용매화물의 예들은 암모니아의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염, 나트륨, 리튬 및 칼륨염들과 같은 알킬리 금속염들, 칼슘 및 마그네슘염들, 알루미늄 염들 및 아연 염들과 같은 알칼리 토금속 염들을 포함한다.
염, 수화물, 에스터 또는 용매화물은 유기 염기들로 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염, 수화물 또는 용매화물의 형성에 적합한 유기 염기들은 비 독성이고 이런 염, 수화물, 에스터 또는 용매화물을 형성하는데 충분하게 강한 것들을 포함한다. 설명을 위해서, 이런 유기 염기들의 종류는 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이에틸아민 및 다이사이클로헥실아민과 같은 모노-, 다이- 및 트라이알킬아민; 모노-, 다이- 및 트라이에탄올아민과 같은 모노-, 다이- 또는 트라이하이드록시알킬아민; 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산; 구아니딘; N-메틸-글루코사민; N-메틸-글루타민; L-글루타민; N-메틸-피페라진; 모르폴린; 에틸렌다이아민; N-벤질-페네틸아민;(트라이하이드록시-메틸)아미노에테인 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1, 1-19 (1977) 참조. 따라서, 염기성 질소-함유 그룹들은 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물; 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트와 같은 다이알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할로겐화물; 및 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아르알킬 할로겐화물을 포함하는 물질들로 4차화될 수 있다.
염기 화합물들의 산 첨가 염, 수화물, 에스터 또는 용매화물은 수성 용액 또는 수성 알콜 용액 또는 적절한 산 또는 염기를 함유하는 다른 적절한 용매에 본 발명의 화합물의 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물의 유리 염기는 산과 반응할 수 있을 뿐만 아니라 그 위에 산 그룹을 가진 본 발명의 화합물은 염기와 반응할 수 있어서, 반응은 유기 용매에서 일어나며, 이런 경우 염은 직접 분리되거나 용액을 원심분리함으로써 얻을 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 프로드럭"은 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 생체변형을 겪는 본 발명의 화합물들의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 허용성 및 순응성, 개선된 생체이용성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제제성(예를 들어, 증가된 수소용해성) 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)의 목표를 가지고 제제화된다. 프로드럭은 Burgers Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed, Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)에 개시된 것 같이, 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 본 발명의 화합물들로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 하이드록시 또는 카복시기들 중 하나 이상을 에스터로 변환시킴으로써 프로드럭들로 변형될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 대사산물"은 신진대사 변형을 겪은 약물들을 의미한다. 신체에 들어온 후, 대부분의 약물은 이들의 물리적 특성들과 생물학적 효과들을 변화시킬 수 있는 화학 반응들을 위한 기질들이다. 화합물의 극성에 주로 영향을 주는 이런 신진대사 변환은 약물이 신체에 제공되고 신체로부터 배출되는 방식으로 변형된다. 그러나, 일부 경우에, 약물의 신진대사는 치료 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 안티대사산물 종류의 항암제들은 암 세포 속에 전달된 후 이들의 활성 형태들로 반드시 변환되어야 한다. 대부분의 약물이 어떤 종류의 신진대사 변형을 겪기 때문에, 약물 신진대사에 중요한 역할을 하는 생화학적 반응들은 여러 가지이고 다양할 수 있다. 비록 다른 조직들로 참여할 수 있으나, 약물 신진대사의 주요 부위는 간이다.
또한, 본 발명의 방법들은 암을 치료하고 암 및/또는 종양 세포들을 화학감작 및 방사선감작하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용된 대로 "암"이란 용어는 넓게 정의된다. 본 발명의 화합물들은 "항종양 세포 성장제", "화학요법제", "세포성장 억제제", "세포독성제" 및 "항신생제"로 불리는 "항암제"의 효과들을 강화시킬 수 있다. "BRCA1/2-관련 유방암"이란 용어는 유방암 세포들이 유방암 종양 억제 유전자들 BRCA1 및/또는 BRCA2에서 부족한 유방암을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 방법들은 ACTH-생산 종양(ACTH-producing tumors), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 부신피질암(cancer of the adrenal cortex), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 대장암(colorectal cancer), 피부성 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 담낭암(gallbladder cancer), 모상 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 카포지 육종(Kaposi's sarcoma), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 폐암(소세포 및/또는 비-소세포)(lung cancer (small and/or non-small cell)), 악성 복막 삼출(malignant peritoneal effusion), 악성 늑막 삼출(malignant pleural effusion), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 생식세포난소암(ovary (germ cell) cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 음경암(penile cancer), 망막아종(retinoblastoma), 피부암(skin cancer), 연조직 육종(soft-tissue sarcoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinomas), 위암(stomach cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 영양막성 신생물(trophoblastic neoplasms), 및 윌름즈 종양(Wilm's tumor)과 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 음문암(cancer of the vulva)같은 암들을 치료하는데 효과적이다.
일부 비 제한적인 실시예들에서, 암 및/또는 종양 세포들은 뇌암, 흑색종, 두경부암, 비소세포 폐암, 고환암, 난소암, 결장암 및 직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (i) 치료적으로 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시예들의 용도 및 본 발명의 화합물들의 투여에 대한 상기 논의는 본 발명의 약학적 조성물에도 적용된다.
본 발명에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 임의의 담체, 희석제, 부형제, 현탁제, 윤활제, 보조제, 수송체, 전달 시스템, 유화제, 분해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 향료 또는 스위트너를 의미한다.
이런 목적을 위해, 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 흡착, 흡수, 국소, 직장, 비강, 입, 질, 뇌실내, 통상적인 비 독성 약학적으로 허용가능한 담체들을 함유하는 제형에 삽입된 저장소를 통해 또는 임의의 다른 편리한 복용 형태에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용된 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 수막강 뇌실내, 흉골내 및 두개 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
비경구로 투여될 때, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체에 의해 수취인의 혈액과 등장액인 단위 복용, 살균 주사 제형(용액, 현탁액 또는 에멀젼)일 것이다. 이런 살균 주사 제형의 예들은 살균 주사 수성 현탁액 또는 유성 현탁액이다. 이런 현탁액들은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술들에 따라 제제화될 수 있다. 살균 주사 제형은, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 속 용액과 같이, 비 독성인 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 속 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 수송체들 및 용매들은 물, 함염물, 링거액, 덱스트로스 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 한스용액이다. 또한, 살균, 고정유들이 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드, 옥수수, 면화씨, 땅콩 및 참기름유를 포함하는 임의의 온화한 고정유가 사용될 수 있다. 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 올레산 및 특히 폴리옥시에틸화 버젼의 올리브유 및 피마자유를 포함하는 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산들은 주사액의 제조에 효과적이다. 이런 오일 용액 또는 현탁액은 긴 사슬 알콜 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
살균 함염물은 바람직한 담체이고, 화합물들은 주로 용액으로 제조되도록 충분히 수용성이다. 담체는 용해도, 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질들, 예를 들어, 항산화제, 버퍼 및 방부제와 같은 소량의 첨가제들을 함유할 수 있다.
비강 또는 구강 투여에 적합한 제제들(자가 추진 분말 분산 제제들)은, 예를 들어, 1% w/w의 활성 성분과 같이 약 0.1 % 내지 약 5% w/w를 포함할 수 있다. 본 발명의 인간 의료용 제제들은 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분(들)과 함께 활성 성분을 포함한다.
경구로 투여될 때, 조성물은 당업계에 공지된 종래의 장비와 기술들을 사용하여 정제, 카셰, 분말, 과립, 비드, 츄잉 드롭스, 캡슐, 지질, 수성 현탁액 또는 용액 또는 유사한 제형과 같은 단위 제형으로 주로 제제화될 수 있다. 이런 제형들은 통상적으로 고체, 반고체 또는 액체 담체를 포함한다. 예시적 담체들은 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼륨, 미네랄 오일, 코코아 버터, 카카오 오일, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 메틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1회 또는 수회 복용을 함유하는 캡슐 또는 정제로 투여되는 것이 바람직하다. 조성물들은 1회 또는 수회 복용으로, 살균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여될 수 있다. 정제들은 락토오스 및 옥수수 전분과 같은 담체들 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제들을 함유할 수 있다. 캡슐들은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함하는 희석제들을 함유할 수 있다.
정제들은 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 활성 성분들을 압축하거나 성형하여 제조될 수 있다. 압축된 정제들은 분말 또는 과립, 선택적으로 접합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 같은 자유 유동 형태 속의 활성 성분을 적절한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제들은 적절한 장치에서, 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤된 적절한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 좌약들의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 이런 조성물들은 약물을 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용해되어 약물을 방출시킬 적절한 비 자극성 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질들은 코코아 버퍼, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 조성물들 및 방법들은 제어된 방출 기술을 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 개시된 화합물들은 수일 동안 제어된 방출을 위해 소수성 폴리머 기질 속에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 빈번한 재복용의 필요 없이 오랜 시간 동안 PARP 억제제들의 유효 농도를 제공하는데 적합한 고체 이식 조직편 또는 외부에 부착된 패치로 속에 만들어질 수 있다. 경피 전달 시스템들이 특히 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 이런 목적을 위해 통상적으로 사용된 폴리머들의 다른 예들은 외부 또는 내부에서 사용될 수 있는 비 분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머 및 분해성 락트산-글리콜산 코폴리머를 포함한다. 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) 또는 폴리(바이닐알콜)과 같은 특정 하이드로겔들은 상기한 것들과 같은 다른 폴리머 방출 시스템보다 더 짧은 방출 주기에 효과적이다.
한 실시예에서, 담체는 적절한 시간 방출 특성들과 방출 동역학을 가진 고체 생분해성 폴리머 또는 생분해성 폴리머들의 혼합물이다. 본 발명의 조성물은 빈번한 재복용의 필요 없이 오랜 시간 동안 PARP 억제제들의 유효 농도를 제공하는데 적합한 고체 이식 조직편으로 만들어질 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업자들 중 한 사람에게 공지된 임의의 적절한 방식으로 생분해성 폴리머 또는 폴리머 혼합물 속에 포함될 수 있고 생분해성 폴리머로 균질 기질을 형성할 수 있거나 폴리머로 어떤 방식으로 캡슐화될 수 있거나 고체 이식 조직편으로 만들어질 수 있다.
한 실시예에서, 생분해성 폴리머 또는 폴리머 혼합물은 주사 부위 근처의 국소 영역 내에 약학적 조성물을 유지하기 위해 충분히 점성을 갖는, 예를 들어, 주사에 의해 유동가능한 액체로 투여될 수 있는 본 발명의 약학적 조성물들을 함유하는 부드러운 "축적물"을 형성하는데 사용된다. 이렇게 형성된 축적물의 분해 시간은 선택된 폴리머 및 이의 분자량에 따라, 수일에서 수년까지 변할 수 있다. 주사 제형의 폴리머 조성물을 사용함으로써, 절개를 할 필요도 없어질 수 있다. 어떤 경우에는, 유연하거나 유동가능한 전달 "축적물"은 주변 조직들에 최소의 외상으로 신체와 차지하고 있는 공간의 모양에 맞출 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료적으로 유효하고 원하는 방출 형태, 감작 효과를 위해 필요한 약학적 조성물의 농도 및 약학적 조성물이 치료를 위해 방출될 시간의 길이에 의존할 수 있는 양으로 사용된다.
본 발명의 화합물들은 치료적으로 유효한 양으로 조성물에서 사용된다. 이 조성물은 살균될 수 있고 및/또는 방부제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 조촉매, 삼투압 조절용 염 및/또는 버퍼와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은, 제한 없이, 본 발명에서 인용된 특이적 화학요법제들과 같은 다른 치료적으로 중요한 물질들을 함유할 수 있다. 조성물들은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법들에 따라 제조되며 본 발명의 화합물의 약 0.1 내지 75중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50중량%를 함유한다.
중추신경계 표적들로서 치료적으로 유효하기 위해서, 본 발명의 화합물들은 말초로 투여될 때 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없는 화합물들은 뇌실내 경로 또는 뇌에 투여하는데 적합한 다른 적절한 전달 시스템에 의해 효과적으로 투여될 수 있다.
의료 용도의 경우, 치료 효과를 얻기 위해 활성 성분의 필요한 양은 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료 중인 포유류, 및 치료되고 있는 구체적인 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 상기한 질환의 임의의 것을 앓고 있거나 앓을 수 있는 포유류에 대한 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 적절한 전신 복용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100mg/kg의 활성 성분 화합물의 범위이며, 전형적인 복용량은 약 1 내지 약 10mg/kg이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 복용량 수준은 사용된 특이적 화합물의 활성, 나이, 체중, 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 시간, 약물 조합 및 치료되고 있는 구체적인 질환의 심각성 및 투여 형태를 포함하는 여러 인자에 의존할 것이다.
보통의 숙련된 내과의사 또는 수의사는 치료제가 투여되는 질환의 예방제 또는 치료제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 것이다. 이런 과정에서, 내과의사 또는 수의사는, 예를 들어, 정맥 주사를 사용하고 뒤이어 정맥 주입 및 적절하다고 생각되는 대로 비경구적으로 또는 경구적으로 반복 투여를 사용할 수 있다. 활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능한 반면, 활성 성분이 제제로서 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물들 포함하는 제형을 제조할 때, 화합물들은 젤라틴, 선젤라틴화된 전분 등과 같은 접합제; 수소첨가된 식물유, 스테아르산 등과 같은 윤활제; 락토오스, 만노오스 및 수크로오스와 같은 희석제; 카복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 분해제; 포비돈, 폴리바이닐 알콜 등과 같은 현탁제; 이산화 실리콘과 같은 흡수제; 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 소듐 벤조에이트와 같은 방부제; 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80 등과 같은 계면활성제; 착색제; 향료; 및 스위트너와 같은 종래의 부형제들과 혼합될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제들은 제약업계에서 주지되어 있고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa (e.g., 20th Ed., 2000), and Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C,(e.g., 1st, 2nd and 3rd Eds., 1986, 1994, and 2000)에 개시된다.
본 발명은 본 명세서에서 기술된 동물에서 임의의 질환 또는 이상의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 암을 치료하는데 사용된다. 한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 이온화 방사선의 세포독성 효과들을 강화시키는데 사용된다. 이런 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 방사선감작제로서 작용한다. 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 화학요법제들의 세포독성 효과들을 강화시키는데 사용된다. 이런 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 화학감작제로서 작용한다. 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 이중 가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함들을 가진 세포들의 성장을 억제하는데 사용된다.
DNA를 손상시킴으로써 작용하는 임의의 약리학적으로 허용가능한 화학요법제는 본 발명의 화학요법제로서 적합하다. 특히, 본 발명은 테모졸로미드, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신 및 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물, 토코테칸 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 화학요법적으로 유효량의 화학요법제의 용도를 고려한다. 한 바람직한 태양에 따라, 화학요법제는 테모졸로미드이다.
본 발명에 포함된 발명은 종양 및/또는 암 세포들을 화학요법제들에 방사선감작 및/또는 화학감작시킴으로써 암을 치료 및/또는 예방하고 이중 가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함들을 가진 세포들의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 화합물들 및 조성물들의 효과를 입증한다.
다음 예들은 단지 설명을 위한 것이고 본 출원의 범위를 제한하는 것은 아니다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 테트라아자 페날렌-3-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010028046689-pct00010
여기서 R은
(a) NR1R2, R1은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, NRARB(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRARB(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)카본일, (C3-C8 사이클로알킬)카본일, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, (C3-C8 사이클로알킬)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RA 및 RB의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 그리고
R2는 C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, NRXRY(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRXRY(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)카본일, (C3-C8 사이클로알킬)카본일, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, (C3-C8 사이클로알킬)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬 )아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RX 및 RY의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; R1 및 R2는 R1 및 R2가 모두 메틸이 아니고 R1이 수소일 때 R2가 (페닐)프롭-1일이 아닌 경우, 할로, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다; 또는
(b) 할로, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, NRCRD, NRCRD(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 NRCRD(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 아릴옥시이고, RC 및 RD의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 하나 이상의 치환기가 NRCRD의 형태일 때, RC 및 RD의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 또는
(c) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개 이형원자들을 가지며 할로, 할로알킬, 하이드록시, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카본일, 사이아노, 이미노, NRERF(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), NRERF(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)설프하이드릴, 티오알킬, 다이옥사-스파이로에틸, (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬)옥시카본일, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)옥시카본일, 아릴카본일, 설폰일, 아릴설폰일, 아릴(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬), 아릴(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일), 아릴(C3-C8 사이클로알킬), (C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬 )아릴, (C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)아릴, (C3-C8 사이클로알킬)아릴, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일(C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬) 및 헤테로사이클일(C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가진 헤테로사이클일이다; 각각의 헤테로사이클일은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 이형원자를 가지며 RE 및 RF의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 하나 이상의 치환기가 NRERF의 형태일 때, RE 및 RF의 각각은 수소, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 상기 O 내지 4개 치환기의 각각은 0 내지 4개의 다른 치환기로 독립적으로 치환되며 각각의 다른 치환기는 R이 N-파이퍼리딘일, N-파이롤리딘일 또는 N-모르폴린일기일 때 적어도 하나의 치환기를 갖는 경우, 할로, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, C2-C6 직선형 또는 가지형 사슬 알켄일, C1-C6 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 각각의 헤테로사이클일의 각 고리는 독립적으로 5-7개 원자 크기이다.
일부 실시예들은 화학식(I)의 헤테로사이클일의 적어도 하나의 고리에 하나, 둘 또는 세 개 질소 원자들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일은 1-3개 고리를 포함한다. 일부 실시예들에서, 헤테로사이클일은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-7개 이형원자들 가진다.
일부 실시예들에서, 화학식(I)의 헤테로사이클일은 피페리딘일, 피페라진일, 파이리다진일, 다이하이드로파이리딜, 테트라하이드로파이라딜, 파이리딘일, 파이리미딘일, 다이하이드로파이리미딘일, 테트라하이드로파이리미딘일, 헥사하이드로파이리미딘일, 다이하이드로파이라진일, 테트라하이드로파이라진일, 파이롤리딘일, 이미다졸리딘일, 파이라졸리딘일, 파이롤일, 다이하이드로파이롤일, 이미다졸일, 다이하이드로이미다졸일, 파이라졸일, 다이하이드로파이라졸일, 아제판일, [1,2]다이아제판일, [1,3]다이아제판일, [1,4]다이아제판일, 인돌일, 다이하이드로인돌일, 아이소인돌일, 다이하이드로아이소인돌일, 다이하이드로퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀일, 다이하이드로아이소퀴놀일 및 테트라하이드로아이소퀴놀일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 다음으로 이루어진 그룹 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112010028046689-pct00011
Figure 112010028046689-pct00012
Figure 112010028046689-pct00013
Figure 112010028046689-pct00014
Figure 112010028046689-pct00015
Figure 112010028046689-pct00016
Figure 112010028046689-pct00017
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음 화합물
Figure 112010028046689-pct00018
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음 화합물
Figure 112010028046689-pct00019
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 실시예들에서 본 발명은 본 명세서에서 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 화학요법이 필요한 상기 포유류에서 암 세포들을 화학감작하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체의 투여이다. 일부 실시예들에서, 화학감작 방법은 상기 포유류에 화학요법제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 화학감작 화합물 및 상기 화학요법제는 필수적으로 동시에 투여된다.
일부 실시예들에서 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로, 화합물 7-28, 30-46, 50-66, 69, 72, 74-76으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 화학요법이 필요한 상기 포유류에서 암 세포들을 화학감작하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체의 투여이다. 일부 실시예들에서, 화학감작 방법은 상기 포유류에 화학요법제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 화학감작 화합물 및 상기 화학요법제는 필수적으로 동시에 투여된다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 치료요법제는 테모졸로미드, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 토코테칸, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신 및 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 화학요법제는 테모졸로미드 또는 이의 염이다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하여 방사선요법이 필요한 상기 포유류에서 암 세포들을 방사선감작시키는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 투여이다.
일부 실시예들에서 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로, 화합물 7-28, 30-46, 50-66, 69, 72, 74-76으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 방사선요법이 필요한 상기 포유류에서 암 세포들을 방사선감작하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 투여이다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 상기한 대로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시예들에서, 약학적 조성물은 본 명세서에서 기술한 대로 화학요법제를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로, 화합물 7-28, 30-46, 50-66, 69, 72, 74-76으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시예들에서, 약학적 조성물은 본 명세서에서 기술한 대로 화학요법제를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 화학감작 및/또는 방사선감작 방법에 의해 치료된 암 세포들은 ACTH-생산 종양(ACTH-producing tumors), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 부신피질암(cancer of the adrenal cortex), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 대장암(colorectal cancer), 피부성 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 담낭암(gallbladder cancer), 모상 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 카포지 육종(Kaposi's sarcoma), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 폐암(소세포 및/또는 비-소세포)(lung cancer (small and/or non-small cell)), 악성 복막 삼출(malignant peritoneal effusion), 악성 늑막 삼출(malignant pleural effusion), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 생식세포난소암(ovary (germ cell) cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 음경암(penile cancer), 망막아종(retinoblastoma), 피부암(skin cancer), 연조직 육종(soft-tissue sarcoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinomas), 위암(stomach cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 영양막성 신생물(trophoblastic neoplasms), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 음문암(cancer of the vulva) 및 윌름즈 종양(Wilm's tumor)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 화학감작 및/또는 방사선감작 방법에 의해 치료된 암 세포들은 뇌암, 흑색종, 두경부암, 고환암 또는 난소암, 유방암, 비소세포 폐암 및 직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 이중가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함을 갖는 것을 특징으로 하는 암을 가진 포유류 치료방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 투여이다. 일부 실시예들에서, 암 세포들은 i) BRCA-1 결함, ii) BRCA-2 결함, iii) BRCA-1 및 BRCA-2 결함 및 iv) 선천성 재생 불량성 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표현형을 가진다. 일부 실시예들에서, 암 세포들은 유방암 또는 난소암으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술한 대로 화합물 7-28, 30-46, 50-66, 69, 72, 74-76으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 이중가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에서 결함을 갖는 것을 특징으로 하는 암을 가진 포유류 치료방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상기 포유류는 인간이다. 일부 실시예들에서, 상기 투여는 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 투여이다. 일부 실시예들에서, 암 세포들은 i) BRCA-1 결함, ii) BRCA-2 결함, iii) BRCA-1 및 BRCA-2 결함 및 iv) 선천성 재생 불량성 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표현형을 가진다. 일부 실시예들에서, 암 세포들은 유방암 또는 난소암으로부터 선택된다.
본 발명의 내용중에 포함되어 있음
도 1. - B16 흑색종 모델을 가진 생쥐의 증가된 생존율을 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 13 + TMZ의 경구 투여.
도 2. - 뇌내 SJGBM 신경교종 모델에서 증가된 생존율을 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 13 + TMZ의 경구 투여.
도 3. - B16 흑색종 모델을 가진 생쥐의 증가된 생존율을 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 37 + TMZ의 경구 투여.
도 4. - 뇌내 SJGBM 신경교종 모델에서 증가된 생존율을 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 37 + TMZ의 경구 투여.
도 5. - 머리 및 목 암의 모델에서 종양 성장의 억제를 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 37 + TMZ의 경구 투여.
도 6. - BRCA1 돌연변이 종양들의 성장의 억제를 나타내는 PARP-1 억제제 화합물 37의 경구 투여.
개시된 화합물들의 합성 절차
계획 1
Figure 112010028046689-pct00020
절차 A: 3-나이트로-프탈산 다이메틸 에스터, 2의 제조
2L의 MeOH 속 4-나이트로-아이소벤조퓨란-1,3-다이온(150g, 0.78mol), 1의 교반된 용액에 50mL의 농축 황산을 첨가하였다. 반응을 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물 용액을 실온으로 냉각하고 3L의 얼음물을 부어 무거운 흰색 침전물을 얻었다. 이것을 15분 동안 분쇄하였고 침전물을 여과하고 고체를 물로 완전히 세척하고 건조하여 120g의 3-나이트로 프탈산 다이메틸 에스터, 2를 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.54 (d, J= 7.25 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 7.82 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 8.20 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H). 13C NMR : 52.03, 52.29, 111.02, 115.67, 119.08, 131.80, 133.68, 148.80, 167.64, 168.63.
절차 B: 3-아미노-프탈산 다이메틸 에스터, 3의 제조
화합물 2(205g, 1.0mol)을 2L의 MeOH에 용해시켰다. 촉매 10% Pd/C를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 Parr 수소첨가 장치에서 H2(45psi)하에서 수소첨가하였다. 셀라이트를 통과시켜 여과하고 증발시켜 정량적 수율의 3-아미노-프탈산 다이메틸 에스터, 3을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.26 (t, J= 7.33 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). 13C NMR: 51.51, 51.77, 110.50, 115.16, 118.56, 131.26, 133.16, 148.28, 167.12, 168.11.
절차 C: 2-클로로메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 4:
100mL의 클로로아세토나이트릴을 130mL의 1,4 다이옥세인 속에서 실온에서 교반하였다. 드라이 HCl 기체를 30분 동안 용액을 거품을 내며 통과시킨 후 30g의 3-아미노-1,2-프탈산 다이메틸 에스터, 3을 첨가하였다. 반응을 대략 3시간 동안 환류시켰고,무거운 흰색 침전을 얻었다. 현탁액을 얼음 욕조에서 냉각하고, 여과하고 펜테인으로 세척하여 임의의 잔류 용매들을 제거하였다. 30g(83%)의 분석적으로 순수한 흰색 고체, 4를 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.88 (t, J= 8.33 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.08 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.33 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR: 42.21, 54.86, 119.95, 127.77, 130.86, 135.71, 136.78, 150.59, 155.70, 162.49, 171.24.
일반적 절차 D: 화합물 5의 제조:
일반적인 절차 D를 사용하여 아민과 같은 친핵체에 의한 화합물 4의 클로로 그룹의 치환은 화합물 5를 제공한다. 드라이 DMF 또는 MeCN 속 클로로 화합물 4의 용액에 탄산칼륨 및 아민과 같은 친핵체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃로 가열하고 실온으로 냉각하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매들을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50-95% 수율로 생성물 5를 얻었다. 한 예는 화합물 7의 제조에 제공되었다.
일반적 절차 E: 화합물 6의 제조:
2.9-다이하이드로-1,2,7,9-테트라아자-페날렌-3-온 고리는 화합물 6과 하이드라진의 응축에 의해 형성될 수 있다. 무수 에탄올 속 화합물 6의 용액에 과량의 무수 하이드라진을 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하고 실온으로 냉각하였다. 얼음 냉각수를 첨가하고 백색 고체를 분리하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고 물과 소량의 메탄올로 세척하여 40-90% 수율로 흰색 고체 생성물을 얻었다. 한 예는 화합물 7의 제조에 제공되었다.
실시예 1
8-(4- 하이드록시 -피페리딘-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 -페날렌-3-온, 7의 제조
일반적인 절차 D를 따라 MeCN(25ml), 4-하이드록시피페린딘(0.46mg, 4.5mmol), 4(1.0g, 3.9mmol) 및 탄산칼륨(1g, 7mmol)의 용액을 질소하에서 환류하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 9:1 다이클로로메테인/MeOH를 사용하는 실리카 컬럼에 의한 정제는 1.05g(84%)의 회백색 고체, 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 7a를 얻었다.
일반적인 절차 E를 따라 EtOH(20mL) 속 7a(1.0g, 3.1mmol)의 용액에 환류할 때 하이드라진 모노하이드레이트(7mL, 과량)를 첨가하고 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 H2O(15ml)를 첨가하여 무거운 흰색 침전물을 얻었다. 여과하고 1:1 EtOH/H2O로 세척하여 0.6g(64%)의 분석적으로 순수한 흰색 고체, 7을 얻었다. MP: 168-171℃; MS (ES+): 300; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 1.46-1.55 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H) 2.15-2.23 (m, 2H) 2.70-2.75 (m, 2H) 3.16-3.18 (m, 1H) 3.25 (s, 2H) 3.47-3.55 (m, 1H) 7.30-7.33 (m, 1H) 7.60-7.64 (m, 2H). Anal. Calcd. for C15HnN5O2ㆍ1.7H2O: C, 56.45; H, 6.06; N, 21.94; Found: C, 56.10; H, 6.00; N, 22.25.
화합물 7은 산으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 90℃에서 10mL의 1,4 다이옥세인/DMF(9:1) 속 7(0.6g, 2.0mmol)의 용액에 MsOH(0.14mL, 2.1mmol)를 첨가하여 무거운 흰색 침전물을 얻었다. 여과하고 다이에틸 에터에서 분쇄하여 0.5g(63%)의 회백색 고체, 메실레이트 염 7을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.55-1.58 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.15-3.50 (m, 4H), 3.63-3.65(m, 1H), 4.04 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H), 11.73 (s, 1H) Anal. Calcd. for C15Hi7N5O2ㆍ1CH3SO3Hㆍ2H2O: C, 44.54; H, 5.84; N, 16.23, S, 7.43; Found: C, 44.48; H, 5.76; N, 16.27, S, 7.60.
다음 화합물들은 적절한 상응하는 아민들을 사용하여 화합물 7의 제조의 유사한 절차들로부터 합성하였다.
8-(4- 페닐 -피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 8의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-페닐피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 52% 전체 수율. MS (ES+): 361; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.65-2.68 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 4H) 3.39 (s, 2H); 6.78 (t, J = 12 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J= 12 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.62-7.64 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 11.23 (s, br, 1H), 11.78 (s, 1H); Anal. Calcd. for C20H20N6O1ㆍ2.0 H2O: C, 60.59; H, 6.10; N, 21.20; Found: C, 60.48; H, 6.05; N, 21.35.
8-(4-벤질-피페리딘-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 9의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-벤질피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 20% 전체 수율. MS (ES-): 372; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.22 - 1.50 (m, 5H), 2.45 - 2.55 (m, 4H), 2.85 (d, 2H), 3.28 (s, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.50 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 1.1 Hz 1H), 11.25 (s, br, 1H), 11.76 (s, 1H); Anal. Calcd. for C22H23N5O1 : C, 70.76; H, 6.21; N, 18.75; Found: C, 70.36; H, 6.18; N, 18.63.
8- 페녹시메틸 -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 10의 제조
일반적인 절차 D를 위해 페놀을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 60% 전체 수율. MS (ES+): 293; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4.90 (s, br, 3H), 7.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 11.20 (s, br, 1H), 11.80 (s, 1H). Anal. Calcd. for C16H12N4O2ㆍ0.75 H2Oㆍ0.25 N2H4 : C, 61.24; H, 4.66; N, 20.08; Found: C, 61.06; H, 4.27; N, 20.13.
8-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-3,6- 다이하이드로 -2H- 파이리딘 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 11의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로파이리딘 염산을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 24% 전체 수율. MS (ES+): 376; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.51 - 2.53 (s, br, 2H), 2.77 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.24 (s, br, 2H), 3.46 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 -.7.52 (m, 3H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.18 (s, br, 1H), 11.79 (s, 1H). 11의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H), 2.84 (bs, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 7.25 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 11.25 (s, br, 1H), 11.76 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H18FN5O1ㆍ1.0 CH3SOHㆍ0.2 H2O: C, 55.62; H, 4.75; N, 14.74; S, 6.75; Found: C, 55.65; H, 4.71; N, 14.73; S, 6.74.
8-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 12의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-(4-클로로페닐)-피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 23% 전체 수율. 12의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 396; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.33 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.03 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 11.23 (s, br, 1H), 11.90 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H19ClN6O1ㆍ1.0 CH3SOH: C, 51.37; H, 4.72; N, 17.12; S, 6.53; Found: C, 51.27; H, 4.91; N, 17.03; S, 6.48.
8-(4- 페닐 -3,6- 다이하이드로 -2H- 파이리딘 -1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 13의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-파이리딘을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 80% 전체 수율. MS (ES+): 358; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.56 (m, 2H), 2.78 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 11.27 (s, br, 1H), 11.78 (s, 1H). 13의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.21-6.25 (m, 1H), 7.32- 7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 11.30 (s, br, 1H), 11.93 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H19N50ㆍ1.0 CH3SOHㆍ0.4 H2O: C, 57.35; H, 5.21; N, 15.20; S, 6.96; Found: C, 57.30; H, 5.16; N, 15.29; S, 7.10.
8-[(3,4- 다이클로로 - 벤질아미노 )- 메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 14의 제조
일반적인 절차 D를 위해 3,4-페닐-다이클로로벤질아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 10% 전체 수율. 14의 메실레이트를 제조하였다. MS (ES+): 375; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.33 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.69-7.88 (m, 4H), 11. 31 (s, br, 1H), 11.91 (s, 1H).
8-{[2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 -페 날렌 -3-온, 15의 제조
일반적인 절차 D를 위해 3-플루오로펜에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 12% 전체 수율. 15의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 338; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.92 11.35 (s, br, 1H), (s, 1H).
8-[(3- 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자페날렌 -3-온, 16의 제조
일반적인 절차 D를 위해 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 14% 전체 수율. 16의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 374; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.33 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.86 (m, 5H), 7.99 (s, 1H), 11.25 (s, br, 1H), 11.91 (s, 1H). Anal. Calcd. for C19H18F3N5Oㆍ1.0 CH3SOHㆍ1.O H2O: C, 46.82; H, 4.14; N, 14.37; S, 6.58; Found: C, 46.81; H, 4.17; N, 14.64; S, 6.35.
8-(1,4- 다이옥사 -8- 아자 -스파이로[4,5]-덱-8- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 17의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-피페리돈 에틸렌 케탈을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 10% 전체 수율. MS (ES-): 370; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.69- 1.71 (m, 4H), 2.57 (s, br, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.23 (s, br, 1H), 11.76 (s, 1H). Anal. Calcd. for CnH19N5O3ㆍ0.2 H2O: C, 59.19; H, 5.67; N, 20.30; Found: C, 59.03; H, 5.60; N, 20.63.
8-{[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 메틸 }-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 18의 제조
일반적인 절차 D를 위해 3,4-다이클로로펜에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 17% 전체 수율. 18의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 387; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.36 (s, 3H), 3.04 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.61-7.75 (m, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 11.31 (s, br, 1H), 11.91 (s, 1H).
8-{[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 메틸 }-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 19의 제조
일반적인 절차 D를 위해 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 39% 전체 수율. 19의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 387; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.74 (s, 3H), 3.13 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 1H), 11.35 (s, br, 1H), 11.92 (s, 1H).
8-[(1-( 아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 )- 메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 20의 제조
일반적인 절차 D를 위해 (S)-(-)-3-아미노퀴누클리딘을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 23% 전체 수율. 20의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 325; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.97-2.03 (m, 3H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 6H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 7.46 (d, J= 7.6, 1H) 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.63 (s, br, 3H).
8-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 21의 제조
일반적인 절차 D를 위해 에틸피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 35% 전체 수율. 21의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 313; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.25, (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.51 - 3.87 (m, 10 H), 3.87 (s, 2H), 7.70 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.96 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6): 157.40,155.99, 140.65, 135.96, 133.84, 126.72, 119.71, 118.65, 115.85, 56.09, 50.30, 49.05, 48.66, 8.51. Anal. Calcd. for C16H20N6Oㆍ2.0 CH3SO3Hㆍ1.2 H2O: C, 40.84; H, 5.43; N, 15.79; Found: C, 41.09; H, 5.82; N, 15.97.
8-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 22의 제조
일반적인 절차 D를 위해 메틸피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 29% 전체 수율. 22의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 299; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.38 (s, 3H), 2.58 - 2.63 (m, 2H), 3.09 - 3.18 (m, 4H), 3.40 - 3.45 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.53 (s, br, 1H), 11.85 (s, 1H). Anal. Calcd. for C15H18N6Oㆍ1.15 CH3SO3Hㆍ1.0 H2O: C, 45.44; H, 5.81; N, 19.69; S, 8.64; Found: C, 45.18; H, 5.88; N, 19.83; S, 8.68.
8-(4-벤질-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 -페 날렌 -3-온, 23의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-벤질[1,4]다이아제판을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 24% 전체 수율. MP: 140 - 142 ℃; MS (ES-): 387; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.20 - 7.42 (m, 6H), 7.45(s, br, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 11.50 (s, br, 1H); Anal. Calcd. for C22H24N6Oㆍ1.35 H2O: C, 64.01; H, 6.52; N, 20.36; Found: C, 64.18; H, 6.59; N, 20.46.
23의 HCl 염을 제조하였다. 20mL의 다이옥세인 속 23(0.5g)의 용액에 30분 동안 HCl 기체의 거품을 일으켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 침전물을 다이옥세인으로 세척하여 0.25g(48%)의 분석적으로 순수한 회백색 고체, 23의 HCl 염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.08 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 5H); 7.36 (d, 1H), 7.45(t, 1H); Anal. Calcd. for C22H24N6Oㆍ2.0 HClㆍ1.15 H2O: C, 54.81; H, 5.92; N, 17.43; Found: C, 54.81; H, 5.92; N, 17.36.
4-(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일메틸 )-[1,4]다이아제판-1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터, 24의 제조
일반적인 절차 D를 위해 [1,4]다이아제판-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 30% 전체 수율. MP: 219 - 221 ℃; MS (ES-): 397; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9H); 1.88 (m, 2H); 2.83 (m, 4H); 3.50 (m, 4H); 3.59 (s, 2H); 7.63 (m, 1H), 7.72- 7.86 (m, 3H), 11.90 (s, br, 1H). Anal. Calcd. for C20H26N6O3ㆍ0.5 H2O: C, 58.95; H, 6.68; N, 20.62; Found: C, 58.83; H, 6.69; N, 20.60.
8-[4-(4- 플루오로 -벤질)-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 25의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-(4-플루오로-벤질)-[1,4]다이아제판을 사용하여 합성하엿다. 마지막 두 단계에 대해 35% 전체 수율. MP: 163-165 ℃; MS (ES-): 405; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.99 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H) 7.61 (s, br, 1H), 7.78 (m, 1H); 7.93 (d, J= 7.3 Hz 1H), 10.82 (s, br, 1H). Anal. Calcd. for C22H23N6Oㆍ1.5 H2O: C, 60.96; H, 6.05; N, 19.39; Found: C, 61.07; H, 5.97; N, 19.59.
25의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.06 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C22H23FN6Oㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ0.5 C4H8O2ㆍ2.0 H2O: C, 49.70; H, 5.97; N, 13.74; S, 6.82; Found: C, 49.40; H, 5.97; N, 13.37; S, 6.65.
8-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 26의 제조
화합물 24로부터 합성하였다. 실온에서 교반하면서 30mL의 CH2Cl2 속 24의 용액(1.5g, 3.7mmol)의 용액에 6mL의 TFA를 첨가하였다. 30분 후, 용매들을 증발시켰고 잔류물을 아세토나이트릴로 세척하여 1.0g(90%)의 분석적으로 순수한 백색 고체를 얻었다. MP: 147 - 149 ℃; MS (ES-): 297; 1H NMR (400 MHz, D2O): 1.96 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.28 (t, 4H), 3.53 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (t, 1H). Anal. Calcd. for C15H18N6Oㆍ1.1CF3CO2Hㆍ1.0 H2O: C, 46.76; H, 4.81; N, 19.02; Found: C, 46.64; H, 4.98; N, 19.02.
8-[4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[1,4[ 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 27의 제조
화합물 26으로부터 합성하였다. 5mL의 CH2Cl2 속 화합물 26(0.2g, 0.6mmol)의 용액에 1mmol의 TEA 및 0.8mmol의 2-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매들이 증발된 후, 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 고체(15% 수율)를 얻었다. MP: 140 - 142 ℃; MS (ES-): 469; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.92 - 2.10 (m, 2H), 2.91 - 3.10 (m, 4H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.93 (m, 1H). Anal. Calcd. for C23H21F3N6O2ㆍ0.9 HCl: C, 54.89; H, 4.39; N, 16.70; Found: C, 54.93; H, 4.43; N, 16.34.
8-[4-(3- 클로로 - 벤조일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 28의 제조
화합물 26으로부터 합성하였다. 5mL의 CH2Cl2 속 화합물 26(0.2g, 0.6mmol)의 용액에 1mmol의 TEA 및 0.8mmol의 3-클로로-벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매들이 증발된 후, 잔류물을 반-분취용 HPLC로 정제하여 고체(16% 수율)를 얻었다. MP: 147 - 149 ℃; MS (ES-): 436; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88 - 2.08 (m, 2H), 2.86 - 3.07 (m, 4H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.90 (t, 1H). Anal. Calcd. for C22H21ClN6O2ㆍ0.7 H2O: C, 54.89; H, 4.39; N, 16.70; Found: C, 54.93; H, 4.43; N, 16.34.
8-(4- 파이리딘 -2-일-피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 30의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-파이리딘-2-일-피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 20% 전체 수율. 30의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.37 (s, 6H), 3.52 (s, br, 4H), 3.93 (s, br, 4H), 4.30 ( s, 2H), 6.93 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.16 - 8.18 (m, 1H), 11.96 (s, 1H). Anal. Calcd. for C19H19N7Oㆍ1.9 CH3SO3Hㆍ1.2 H2O: C, 44.38; H, 5.17; N, 17.33; S, 10.77; Found: C, 44.21; H, 5.19; N, 17.28; S, 10.68.
8-({[2-(2- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 메틸 }-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 31의 제조
일반적인 절차 D를 위해 2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 20% 전체 수율. 31의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 336; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.41 (s, 5H), 3.02 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.19 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 9.10 (s, br, 1H), 11.92 (s, 1H). Anal. Calcd. for C18H16FN5Oㆍ1.75 CH3SO3Hㆍ0.75 H2O: C, 45.70; H, 4.76; N, 13.49; S, 10.81; Found: C, 45.45; H, 4.69; N, 13.42; S, 11.10.
8-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 32의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 57% 전체 수율. 32의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 377; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 (s, 5H), 3.45 (s, br, 4H), 3.59 (s, br, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 4H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.8 (s, br, 1H), 11.94 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H19FN6Oㆍ1.65 CH3SO3H: C, 46.85; H, 5.01; N, 15.14; S, 9.53; Found: C, 46.74; H, 5.15; N, 15.14; S, 9.53.
8-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 33의 제조
일반적인 절차 D를 위해 2-(4-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 19% 전체 수율. 33의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 336; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.38 (s, 6H), 3.06 - 3.10 (m, 2H), 3.30 - 3.34 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 9.6 (s, br, 1H), 11.92 (s, 1H). Anal. Calcd. for C18H16FN5Oㆍ2.0 CH3SO3H: C, 45.36; H, 4.57; N, 13.22; S, 12.11; Found: C, 45.34; H, 4.58; N, 13.16; S, 11.88.
8-(4-아세틸-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 34의 제조
일반적인 절차 D를 위해 [1,4]다이아제판-1-일-에탄온을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 16% 전체 수율. MP: 191 -193 ℃; MS (ES-): 339; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.11 (s, 3H), 2.84 - 2.93 (m, 4H), 3.56-3.76 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 9. 3(s, br, 1H), 11. 3 (s, br, 1H). Anal. Calcd. for C17H20N6O2ㆍ0.6 H2O: C, 58.14; H, 6.08; N, 23.93; Found: C, 58.09; H, 6.18; N, 24.08.
8-( 페닐아미노 - 메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 35의 제조
일반적인 절차 D를 위해 펜에틸아민을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 29% 전체 수율. 35의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 358; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.32 (s, 3H), 3.00 - 3.04 (m, 2H), 3.31 - 3.36 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 6H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 9.70 (s, br, 1H), 11.92 (s, 1H). Anal. Calcd. for C18H17N5Oㆍ1.0 CH3SO3Hㆍ1.8 H2O: C, 50.95; H, 5.54; N, 15.64; S, 7.16; Found: C, 50.95; H, 5.54; N, 15.64; S, 7.16.
8-(4- 페닐 -피페리딘-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 36의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-페닐-피페리딘을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 33% 전체 수율. MS (ES-): 318; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.87-1.93 (m, 4H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.10 - 3.14(m, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.56 (bs, 1H), 7.76 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 11.10 (s, br, 1H), 11.76 (s, 1H). 36의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.08 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.21 - 7.39 (m, 6H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H). Anal. Calcd. for C21H21N5Oㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ0.5 H2O: C, 54.29; H, 5.56; N, 14.19; S, 8.45; Found: C, 54.03; H, 5.65; N, 13.98; S, 8.64.
8-(1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 37의 제조
일반적인 절차 D를 위해 아이소인돌린을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 40% 전체 수율. MS (ES-): 316; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.77 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 7.20 - 7.30 (m, 4H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.34 (s, br, 1H), 11.78 (s, 1H). 37의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.87 (s, 4H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 11.30 (s, br, 1H), 11.95 (s, 1H). Anal. Calcd. for C18H15N5Oㆍ 1.25 CH3SO3Hㆍ2.0 H2O: C, 48.83; H, 5.11; N, 14.79; S, 8.46; Found: C, 48.80; H, 5.11; N, 14.97; S, 8.71.
8-(4- 벤젤설폰일 -[1,4]- 다이아제판 -1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 38의 제조
화합물 26으로 합성하였다. 5mL의 CH2Cl2 속 화합물 26(0.2g, 0.67mmol)의 용액에 TEA(2mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이트(1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매들이 증발된 후, 잔류물을 10mL의 H2O에 부었고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 분석적으로 순수한 흰색 고체(5% 수율)를 얻었다. MP: 265 - 268 ℃; MS (ES-): 437; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.62 - 7.79 (m, 7H), 11.1 (s, br, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H22N6O3Sㆍ0.5 H2O: C, 56.36; H, 5.18; N, 18.78; S, 7.17; Found: C, 56.44; H, 5.12; N, 19.00; S, 7.19.
38의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES+): 439; 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.18 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.3 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.51 - 7.71 (m, 7H). Anal. Calcd. For C21H22N6O3Sㆍ1.8 CH3SO3Hㆍ1.0 H2O: C, 43.50; H, 5.00; N, 13.35; S, 14.26; Found: C, 43.61; H, 5.00; N, 13.15; S, 14.59.
8-(4- 파이리딘 -4-일-피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 39의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-(4-파이리딜)피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 10% 전체 수율. MS (ES-): 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.80 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.61 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.83 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 8.26 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 11.20 (s, br, 1H), 11.90 (s, 1H). 39의 HCl 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.74 - 2.77 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.35 - 3.69 (m, 4H), 6.93 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.1 Hz, 2H). Anal. Calcd. for C19H19N7Oㆍ1.0 HClㆍ2.5 H2O: C, 51.53; H, 5.69; N, 22.14; Cl, 8.00; Found: C, 51.46; H, 5.69; N, 21.90; Cl, 8.27.
8-(4-벤질-피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 40의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-벤질-피페라진을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 12% 전체 수율. MS (ES-): 373; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.44 (s, br, 4H), 3.35 (s, br, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 5H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.10 (s, br, 1H), 11.77 (s, 1H). 40의 HCl 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.54 - 2.70 (m, 2H), 3.10 - 3.50 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47- 7.51 (m, 5H), 7.62 (t, J= 8.1 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C21H22N6Oㆍ1.0 HClㆍ2.5 H2O: C, 55.32; H, 6.19; N, 18.43; Found: C, 55.54; H, 6.08; N, 18.32.
8-(4- 메틸 -[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 -페 날렌 -3-온, 41의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1-메틸-[1,4]다이아제판을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 24% 전체 수율. MS (ES-): 311; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H). Anal. Calcd. for C16H20N6Oㆍ0.95 H2O: C, 58.33; H, 6.70; N, 25.51; Found: C, 58.32; H, 6.65; N, 25.53.
8-[(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 42의 제조
일반적인 절차 D를 위해 3-피페리딘-4-일-1H-인돌을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 19% 전체 수율. MS (ES-): 397; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.83 - 1.94 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.79 - 2.99 (m, 3H), 6.96 - 7.09 (m, 3H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.75 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.80 (s, 1H). 42의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.15 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 3H), 7.36 (d, 1H); 7.46(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.83 (m, 3H), 10.91 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). Anal. Calcd. for C23H22N6Oㆍ1.0 CH3SO3Hㆍ1.25 H2O: C, 55.23; H, 5.62; N, 16.91; S, 6.14; Found: C, 55.27; H, 5.53; N, 16.95; S, 6.00.
8-[(2-( 파이리딘 -4-일- 에틸아미노 )- 메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 43의 제조
일반적인 절차 D를 위해 4-에틸아미노-파이리딘을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 10% 전체 수율. 43의 HCl 염을 제조하였다. MS (ES-): 319; 1H NMR (400 MHz, D2O): 3.28 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 2H). Anal. Calcd. for CnHi6N6Oㆍ1.3 HClㆍ2.6 H2Oㆍ0.1 N2H4: C, 47.52; H, 5.38; N, 20.27; Found: C, 47.12; H, 5.26; N, 20.67.
8-(3,4- 다이하이드로 -1H- 아이소퀴놀린 -2- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 44의 제조
일반적인 절차 D를 위해 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 30% 전체 수율. MS (ES-): 330; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.81-2.90(m, 4H); 3.52 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 11.30 (s, br, 1H), 11.91 (s, 1H). Anal. Calcd. for C19H17N5O: C, 68.87; H, 5.17; N, 21.13; Found: C, 68.34; H, 5.19; N, 21.30.
44의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 330; 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.80 (s,3H), 3.31 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 4H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.80 (t, J= 7.9 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C19H17N5Oㆍ1.12 CH3SO3Hㆍ2.0 H2O: C, 50.87; H, 5.41; N, 14.74; S, 7.56; Found: C, 50.89; H, 5.47; N, 14.84; S, 7.63.
8-(5,6- 다이메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1H- 아이소퀴놀린 -2- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 45의 제조
일반적인 절차 D를 위해 5,6-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 29% 전체 수율. MS (ES-): 311; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.79 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H21N5O3: C, 64.44; H, 5.41; N, 17.89; Found: C, 64.24; H, 5.43; N, 17.98.
45의 메실레이트 염을 제조하였다. MS (ES-): 330; 1H NMR (400 MHz, D2O): 2.82 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.65 - 3.85 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.75(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (t, 1H). Anal. Calcd. for C21H21N5O3ㆍ1.18 CH3SO3Hㆍ1.75 H2O: C, 49.70; H, 5.49; N, 13.07; S, 7.03; Found: C, 49.77; H, 5.49; N, 13.17; S, 7.03.
8-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-[1,4]- 다이아제판 -1- 일메틸 -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 46의 제조
화합물 26으로 합성하였다. 5mL의 CH2Cl2 속 화합물 26(0.2g, 0.67mmol)의 용액에 TEA(2mmol) 및 3-트라이플루오오메틸-벤젠셀폰일 클로라이드(1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매들이 증발된 후, 잔류물을 10mL의 H2O에 부었고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 분석적으로 순수한 흰색 고체(15% 수율)를 얻었다. MS (ES+): 507; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 4H), 3.25 - 3.42 (m, 6H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 3H), 11.10 (s, br, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C22H21F3N6O3 Sㆍ1.1 H2O: C, 50.21; H, 4.44; N, 15.97; S, 6.09; Found: C, 50.19; H, 4.54; N, 15.50; S, 5.97.
계획 2
Figure 112010028046689-pct00021
일반적인 절차 F:화합물 47A 및 47B의 제조:
일반적인 절차 F를 사용하여 피페라진 또는 [1,4]다이아제판에 의한 화합물 4의 클로로 그룹의 치환은 화합물 47A 또는 47B를 제공한다. 아세토나이트릴 속 4(1eq)의 교반 용액에 질소 블랭킷하에서 피페라진 또는 [1,4]다이아제판(과량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 미정제 재료를 9:1 다이클로로메테인:메탄올을 가진 실리카겔 플러그를 통해 정제하여 백색 고체, 4-옥소-2-피페라진-1-일메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 47A 또는 2-[1,4]다이아제판-1-일메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 47B를 얻었다.
일반적인 절차 G: 화합물 48A 및 48B의 제조:
다양한 설폰일 클로라이드와 아민 47A 또는 47B의 반응은 설폰일 아마이드 48A 또는 48B를 생산한다. 파이리딘 속 47A 또는 47B(1.0eq)의 교반 용액에 다양한 설폰일 클로라이드(1.1eq)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 다이클로로메테인으로 추출하고 염수로 세척하였다. 생성물을 증발시켜 건조하고 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적인 절차 E: 화합물 49A 및 49B의 제조:
2,9-다이하이드로-1,2,7,9-테트라아자-페날렌-3-온 고리는 하이드라진과 화합물 48A 또는 48B의 응축에 의해 형성될 수 있다. 무수 에탄올 속 화합물 6의 용액에 과량의 무수 하이드라진을 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하고 실온으로 냉각하였다. 얼음 냉각수를 첨가하고 백색 고체를 분리하였다. 고체를 진공 여과로 수집하였고 물과 소량의 메탄올로 세척하여 흰색 고체 생성물 6을 40-90% 수율로 얻었다. 한 예는 화합물 49A 및 49B의 제조에 제공되었다.
실시예 2
8-[4-(4- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸] -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 50의 제조
200mL의 아세토나이트릴 속 4(2.2g, 8.73mmol, 1eq)의 교반 용액에 질소 블랭킷하에서 피페라진(14g, 0.162mol, 과량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 미정제 재료를 9:1 다이클로로메테인:메탄올을 가진 실리카겔 플러그를 통해 정제하여 솜털 같은 백색 고체, 4-옥소-2-피페라진-1-일메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 47A를 얻었다. MS (ES-): 301; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 - 2.43 (m, 4H), 2.69 - 2.72 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
5mL의 파이리딘 속 47A(170mg, 0.56mmol, 1eq)의 교반 용액에 4-메톡시벤젠 설폰일 클로라이드(130mg, 0.62mmol, 1.1eq)를 첨가하여 밝은 황색 용액을 얻었다. 반응을 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 윤이 나는 잔류물을 다이클로로메테인으로 추출하고 염수로 세척하였다. 미정제 재료를 10mL의 EtOH 및 5mL의 하이드라진 일수화물(과량)에 용해하였다. 이 용액을 밤새 환류하여 무거운 백색 침전물을 얻었고 여과하고, 에틸 에터로 세척하고 건조하여 회백색 고체를 얻었다. 이 고체를 크로마토그래피로 정제하여 112mg의 분석적으로 순수한 화합물 50을 얻었다. 50의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 8% 전체 수율. MS (ES+): 455; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H), 3.19 (bs, 4H), 3.44 (bs, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.25 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.83 (m, 4H), 11.20(s, br, 1H), 11.93 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H22N6O4Sㆍ1.5 CH3SO3Hㆍ3.0 H2Oㆍ0.1 N2H4: C, 41.20; H, 5.29; N, 13.24; S, 12.22; Found: C, 41.07; H, 5.09; N, 13.53; S, 12.62.
다음 화합물들을 적절한 상응하는 설폰일 클로라이드를 사용하여 화합물 50의 제조의 유사한 절차들로 합성하였다.
8-[4-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 51의 제조
일반적인 절차 G에 대해 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 51의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 35% 전체 수율. MS (ES-): 441; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.31 (s, 3H), 3.25 (bs, 4H), 3.39 (bs, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.78 - 7.82(m, 2H), 11.78 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H19N6O3Sㆍ1.25CH3SO3Hㆍ2.4 H2O: C, 42.43; H, 4.87; N, 13.87; S, 11.91; Found: C, 42.13; H, 4.79; N, 13.48; S, 11.89.
8-[4-(톨루엔-4- 설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 52의 제조
일반적인 절차 G에 대해 톨루엔-4-설폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 52의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 38% 전체 수율. MS (ES-): 438; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (bs, 4H), 3.46 (bs, 4H), 4.22 (s, 2H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 4H), 11.90 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H22N6O3Sㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ4.0 H2O: C, 42.25; H, 5.58; N, 13.22; S, 11.61; Found: C, 42.63; H, 5.53; N, 13.40; S, 11.90.
8-(4- 벤젠설폰일 -피페라진-1- 일메틸 )-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 -페날렌-3-온, 53의 제조
일반적인 절차 G에 대해 벤젠설폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 53의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 30% 전체 수율. MS (ES-): 438; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.70 (s, 3H), 3.36 (bs, 4H), 3.51 (bs, 4H), 4.14 (s, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 7H), 11.90 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H20N6O3Sㆍ1.2 CH3SO3Hㆍ2.5 H2Oㆍ0.08 N2H4: C, 43.36; H, 5.17; N, 14.67; S, 12.01; Found: C, 43.00; H, 5.17; N, 15.05; S, 12.40.
8-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 54의 제조
일반적인 절차 G에 대해 3-트라이플루오로-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 54의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 15% 전체 수율. MS (ES-): 438; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.32 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 8H), 4.10 (s, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 2H), 7.98 - 8.26 (m, 4H), 11.92 (s, 1H).
Anal. Calcd. for C21H19F3N6O3Sㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ2.0 H2O: C, 40.99; H, 4.35; N, 12.86; S, 11.29; Found: C, 40.71; H, 4.60; N, 12.68; S, 11.50.
8-[4-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 55의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-클로로벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 55의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 15% 전체 수율. MS (ES-): 458; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.31 (s, 3H), 3.18 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 5H), 11.90 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H19ClN6O3Sㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ2.0 H2O: C, 41.27; H, 4.59; N, 13.56; S, 11.90; Found: C, 41.07; H, 4.66; N, 13.30; S, 11.89.
8-[4-(4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸] -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 56의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-플루오로벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 56의 HCl 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 42% 전체 수율. MS (ES-): 441; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.31 (s, 3H), 3.18 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 5H), 11.90 (s, 1H).
8-[4-(4- 아이소프로필 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 57의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-아이소프로필벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 57의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 22% 전체 수율. MS (ES-): 465; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.01 - 3.05 (m, 1H), 3.16 - 3.32 (m, 10H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.80 (m, 4H), 11.89 (s, 1H). Anal. Calcd. for C23H26N6O3Sㆍ1.35 CH3SO3Hㆍ1.75 H2Oㆍ0.1 N2H4: C, 46.35; H, 5.64; N, 13.76; S, 11.94; Found: C, 46.01; H, 5.62; N, 13.80; S, 12.33.
8-[4-(4- tert - 뷰틸 - 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 58의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-아이소프로필벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 58의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 23% 전체 수율. MS (ES-): 480; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.05 - 3.15 (m, 8H), 3.99 (bs, 2H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 6H), 11.81 (s, 1H). Anal. Calcd. for C24H28N6O3Sㆍ1.5 CH3SO3Hㆍ 2.75 H2O: C, 45.42; H, 5.90; N, 12.46; S, 11.89; Found: C, 45.23; H, 5.76; N, 12.84; S, 12.17.
8-[4-(4- 아이소프로필 - 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이 드로-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 59의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-아이소프로필벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 22% 전체 수율. MS (ES-): 479; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (d, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.40 - 2.55 (m, 4H), 2.71 - 2.90 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.73 (m, 4H), 11.80 (s, 1H). Anal. Calcd. for C24H28N6O3S: C, 59.98; H, 5.87; N, 17.49; S, 6.67; Found: C, 60.02; H, 5.85; N, 17.55; S, 6.52.
8-[4-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 60의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-클로로-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 세 단계에 대해 8% 전체 수율. MS (ES-): 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.80 (m, 2H), 2.73 -2.78 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 7.45(d, J= 8. 2 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 6H), 10.95 (s, br, 1H), 11.76(s, 1H). 60의 메실레이트 염을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): 1.92 (m, 2H), 2.73 (s, 5H), 3.50 - 3.77 (m, 8H), 4.36 (s, 2H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.78 -7.93 (m, 4H). Anal. Calcd. for C21H21ClN6O3Sㆍ1.61 CH3SO3H: C, 39.57; H, 4.99; N, 12.25; S, 12.20; Found: C, 39.50; H, 5.29; N, 12.57; S, 12.47.
8-[4-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 61의 제조
일반적인 절차 G에 대해 3-클로로-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 16% 전체 수율. MS (ES+): 457; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (m, 2H), 2.70 - 2.81 (m, 4H), 3.26 - 3.40 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.45(d, J= 7.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.74 (m, 6H), 11.10 (s, br, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H21FN6O3Sㆍ1.15 H2O: C, 52.85; H, 4.92; N, 17.61; S, 6.72; Found: C, 52.88; H, 4.93; N, 17.43; S, 6.48.
8-[4-(4- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 62의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-메톡시-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 21% 전체 수율. MS (ES+): 469; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 4H), 3.30 - 3.39 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.09 - 7.22 (m, 3H), 11.10 (s, br, 1H), 11.80 (s, 1H). Anal. Calcd. for C22H24N6O4Sㆍ1.0 H2O: C, 54.31; H, 5.39; N, 17.27; S, 6.59; Found: C, 54.38; H, 5.34; N, 17.28; S, 6.19.
8-[4-(4- tert - 뷰틸 - 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드 로-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 63의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-t-뷰틸-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 14% 전체 수율. MS (ES-): 493; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.31 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 4H), 3.26 - 3.41 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.76 (m, 6H), 11.20 (s, br, 1H), 11.80 (s, 1H). Anal. Calcd. for C25H30N6O3S: C, 60.71; H, 6.11; N, 16.99; S, 6.48; Found: C, 60.78; H, 6.10; N, 17.08; S, 6.36.
8-[4-(4-아미노- 벤젠설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 64의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-나이트로-벤젠셀폰일 클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 14% 전체 수율. MS (ES-): 452; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (m, 2H), 2.71 - 2.79 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.48(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 11.10 (s, br, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C21H23N7O3Sㆍ0.5 H2O: C, 54.53; H, 5.23; N, 21.20; S, 6.93; Found: C, 54.50; H, 5.24; N, 20.84; S, 6.74.
8-[4-(4- 바이페닐 -4- 설폰일 )-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 65의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-설폰일-클로라이드 및 화합물 47B를 사용하여 합성하였다. 마지막 두 단계에 대해 10% 전체 수율. MS (ES-): 513; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (m, 2H), 2.73 - 2.83 (m, 4H), 3.29 - 3.41 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.82 - 7.93 (m, 4H), 11.00 (s, br, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C27H26N6O3Sㆍ 2.3 H2O: C, 58.32; H, 5.55; N, 15.11; S, 5.77; Found: C, 58.24; H, 4.89; N, 15.10; S, 5.79.
8-[4-(4-아미노- 벤젠설폰일 )-피페라진-1- 일메틸 ]-2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9-테트라아자- 페날렌 -3-온, 66의 제조
일반적인 절차 G에 대해 4-나이트로벤젠 설폰일 클로라이드 및 화합물 47A를 사용하여 합성하였다. 66의 메실레이트 염을 제조하였다. 마지막 세 단계에 대해 35% 전체 수율. MS (ES-): 438; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.32 (s, 3H), 3.13 (bs, 4H), 3.42 (bs, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 3H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 11. 20 (s,br, 1H), 11.92 (s, 1H). Anal. Calcd. for C20H21N7O3Sㆍ1.3 CH3SO3Hㆍ2.75 H2O: C, 41.67; H, 5.20; N, 15.97; S, 12.01; Found: C, 41.76; H, 5.25; N, 15.92; S, 12.22.
계획 3
Figure 112010028046689-pct00022
화합물 71을 제조하기 위한 일반적인 절차 L. 질소 하에서 THF 속 70(1.0eq)의 교반 용액에 TEA(1mL, 과량) 및 설폰일 클로라이드 또는 염화물 산(1.2 eq)을 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 교반하였고 그 후 증발시키고 CH2Cl2/H2O로 추출하고 건조하고 농축하였다. 미정제 재료를 9:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 분석적으로 순수한 생성물 71을 얻었다.
실시예 3
(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일메틸 )- 카밤산 tert-뷰틸 에스터, 69의 제조
2-아미노메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 67을 제조하기 위한 절차 H. 0℃에서 25mL의 7N NH3(과량)의 25mL의 용액에 밀봉된 튜브 속에서 화합물 4(1.0g, 4.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 용해하고 2 x 50mL의 CH2Cl2에서 재증발시켰다. 생성물은 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(tert-뷰톡시카본일아미노-메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-5-카복실산 메틸 에스터, 68의 제조를 위한 절차 I. 2mL의 TEA(과량), 촉매 DMAP 및 화합물 67(절차 H로 부터)과 50mL CH2Cl2의 용액에 실온에서 boc 무수물(2.6g, 3eq)을 첨가하였다. 반응을 60분 동안 교반하였고, 그 시간 동안 모든 고체들은 용액이 되었다. 용액을 증발시켜 건조하고 CH2Cl2와 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.5g의 분석적으로 순수한 화합물, 68을 얻었다.
69를 제조하기 위한 절차 J. 5g의 화합물 68을 10mL의 하이드라진 일수화물 및 25mL의 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 출발 물질이 TLC에 의해 탐지되지 않을 때까지 4시간 동안 환류시켰다. 반응을 냉각하고, 100mL의 냉각수에 붓고 2 x 25mL의 EtOAC로 추출하였다. 유기층들을 염수로 건조한 후 황산마그네슘을 건조하였다. 9:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2.7g의 분석적으로 순수한 화합물 69를 얻었다. MS (ES-): 314; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 6.15 (bs, 1H), 6.94 - 7.30 (m, 3H), 12.38 - 12.43 (m, br, 2H). Anal. Calcd. for C15H17N5O3ㆍ0.2 H2O: C, 56.49; H, 5.50; N, 21.96; Found: C, 56.61; H, 5.60; N, 21.85.
8- 아미노메틸 -2,9- 다이하이드로 -1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -3-온, 70의 제조
70을 제조하기 위한 절차 K. 250mg의 화합물 69를 10mL의 CH2Cl2와 4mL의 TFA에 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반하여 무거운 백색 침전물을 얻었고, 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 진공하에서 건조하여 정량적 수율의 분석적으로 순수한 물질인, 화합물 70의 TFA 염을 얻었다. MS (ES+): 216; 1H NMR (400 MHz, D2O): 3.97 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C10H9N5Oㆍ1.3 CF3COOHㆍ0.2 H2O: C, 41.27; H, 2.86; N, 19.10; Found: C, 41.00; H, 3.04; N, 19.25.
4- 메틸 - N -(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일메틸 )- 벤젠설폰아마이드 , 72의 제조
일반적인 절차 L를 위해 4-메틸벤젠 설폰일 클로라이드 및 화합물 70을 사용하여 합성하였다. 화합물 72에 대한 20% 수율. MS (ES-): 368; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 3H), 7.67 - 7.78 (m, 4H), 11.43 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). Anal. Calcd. for C17H15N5O3S: C, 55.27; H, 4.09; N, 18.96; S, 8.68; Found: C, 54.93; H, 4.09; N, 18.63; S, 8.33.
N -(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일메틸 )- 벤젠 설폰아마이드, 74의 제조
일반적인 절차 L를 위해 벤젠 설폰일 클로라이드 및 화합물 70을 사용하여 합성하였다. 화합물 74에 대한 25% 수율. MS (ES-): 354; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.95 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 3H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 8.24 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 11.24 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). Anal. Calcd. for C16H13N5O3Sㆍ1.0 H2O: C, 51.47; H, 4.05; N, 18.76; S, 8.59; Found: C, 51.17; H, 4.20; N, 18.73; S, 8.31.
N -(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일메틸 )- 아세트아마이드아마이드 , 75의 제조
일반적인 절차 L를 위해 아세트산 무수물 및 화합물 70을 사용하여 합성하였다. 화합물 75에 대한 22% 수율. MS (ES-): 256; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.91 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.81 (m, 2H), 8.40 (t, J= 8.3 Hz, 1H). 11.25 (s, 1H), 11.75 (s, 1H). Anal. Calcd. for C12H11N5O2ㆍ0.5 H2O: C, 54.13; H, 4.54; N, 26.30; Found: C, 54.14; H, 4.52; N, 26.00.
4-나이트로- N -(3-옥소-2,9- 다이하이드로 -3H-1,2,7,9- 테트라아자 - 페날렌 -8- 일 메틸)- 아세트아마이드아마이드 , 76의 제조
일반적인 절차 L를 위해 4-나이트로-벤조일 클로라이드 및 화합물 70을 사용하여 합성하였다. 화합물 76에 대한 25% 수율. MS (ES-): 363; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.99 (s, 2H), 7.18 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.75 - 7.90 (m, 2H), 8.20 - 8.32 (m, 2H), 8.40 - 8.48 (m, 3H).
인비트로 PARP 억제제 효능 - IC50
PARP 억제제 화합물의 IC50을 측정하는 편리한 방법은 다음과 같이 트레비간(Gaithersburg, Md.)으로부터 정제된 재조합 인간 PARP를 사용하는 PARP 분석법이다: PARP 효소 분석법은 100mM Tris-HCl(pH 8.0), 1mM MgCl2, 28mM KCl, 28mM NaCl, DNase I-활성화 청어 정자 DNA(Sigma, Mo.)의 3.0㎍/ml, 30 마이크로몰 [3H]니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(62.5mCi/mmole), 15 마이크로그램/ml PARP 효소 및 검사될 다양한 농도들의 화합물들로 이루어진 100 마이크로리터의 부피로 얼음 위에서 준비된다. 반응은 효소를 첨가하고 25℃에서 혼합물을 배양함으로써 개시된다. 2분의 배양 이후, 반응은 얼음 냉각된 30%(w/v) 트라이클로로아세트산의 500 마이크로리터를 첨가함으로써 종결된다. 형성된 침전물은 유리 섬유 필터(팩카드 유니필트-GF/C) 상에 전달되며 70% 에탄올로 3회 세척된다. 필터를 건조시킨 후, 방사선활성은 섬광계수에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물들은 이 억제 분석법에서 IC50에서 수 나노몰로부터 20 마이크로몰의 범위로 강력한 효소 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
상기한 PARP 분석법을 사용하여, 대략적인 IC50 값들을 다음 화합물들에 대해 얻었다:
표 1
화합물 구조 IC50 nM
Figure 112010028046689-pct00023
Figure 112010028046689-pct00024
Figure 112010028046689-pct00025
Figure 112010028046689-pct00026
Figure 112010028046689-pct00027
Figure 112010028046689-pct00028
Figure 112010028046689-pct00029
Figure 112010028046689-pct00030
Figure 112010028046689-pct00031
Figure 112010028046689-pct00032
Figure 112010028046689-pct00033
화합물 13에 대한 인비보에서의 효능
1) B16 흑색종의 생쥐 두개 내 모델
C57BL/6J(H-2 b /H-2 b ) 기원의 설치류 흑색종 세포주를 10% 태아 소 혈청(Invitrogen, Milan, Italy), 2mM L-글루타민, 100 units/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신(Flow Laboratories, Mc Lean, VA)을 함유하는 RPMI-1640에서, 5% CO2 습윤 분위기, 37℃에서 배양하였다. TMZ는 쉐링-플로그 연구 협회(Kenilworth, NJ)에 의해 제공되었다. 화합물 13을 칼륨 없이 70mM PBS에 용해하였다.
두개 내 이식을 위해서, 세포들(0.03ml의 RPMI-1640에서 104)을, 0.1ml 유리 미세주사기 및 27-게이지 일회용 바늘을 사용하여, 이마 뼈의 중심-중간 영역을 통해 2mm 깊이까지 두내(ic)로 주사하였다. 설치류 흑색종 B16 세포들(104)을 수컷 B6D2F1(C57BL/6 x DBA/2) 생쥐 속에 ic 주사하였다. 종양 세포독성검사 전, 동물들을 0.9% NaCl 용액(10ml/kg/ip) 속의 케타민(100mg/kg) 및 질라진(5mg/kg)으로 마취시켰다. 치료 시기를 결정하기 위해서, 뇌에서 종양 성장의 조직학적 평가를 종양 세포독성검사 1-5일 후 수행하였다.
화합물 13을 TMZ 15분 전 구강을 통해 투여하였다. 대조군 생쥐들을 약물 부형제들로 항상 주사하였다. 종양을 가진 생쥐들에서, 주위 뇌 조직에서 종양 침투가 조직학적으로 분명한 경우, 치료는 세포독성검사 48h 후 시작하였다. 10mg/kg의 복용량으로, 5일 동안 하루 1번 위관 영양법에 의해 생쥐들을 화합물 13으로 치료하였다.
종양을 가진 생쥐들에서, 주위 뇌 조직에서 종양 침투가 조직학적으로 분명한 경우, 치료는 세포독성검사 2일 후 시작하였다. 생쥐들을 5일 동안 화합물 13과 TMZ로 매일 치료하였고 90일 동안 사망률을 관찰하였다. 중간 생존 시간(MST)을 측정하였고 수명(ILS)의 증가 퍼센트를 다음과 같이 계산하였다: {[치료된 생쥐의 MST(일)/대조군 생쥐의 MST(일)-1} x 100. 치료들의 효율은 치료된 그룹과 대조군 그룹 사이의 생존 곡선들을 비교함으로써 평가하였다.
생쥐를 포함하는 모든 절차와 보관은 국내 및 국제 가이드라인에 따라 수행하였다(European Economy Community Council Directive 86/109, OLJ318, Dec. 1,1987 and N1H Guide for care and use of laboratory animals, 1985).
생존 곡선들을 카플란-메이어 생성물-한계 평가에 의해 만들었고 다양한 그룹들(8 동물/그룹) 사이의 통계 차이들을 예이츠 수정(software Primer of Biostatistics, McGraw-Hill, New York, NY)으로 로그-랭그 분석에 의해 측정하였다. 통계적 유의성은 p=0.05 수준에서 측정하였다. 차이들은 P<0.05일 때 통계적으로 의미가 있다고 생각하였다.
결과들은 10mg/kg 화합물 13의 경구 투여는 화합물 13 + TMZ 조합으로 치료된 생쥐들의 생존 시간을 현저하게 증가시켰고 단일 물질로서 TMZ를 투여받은 동물들에서 관찰된 것보다 현저하게 높았다(P<0.0001)는 것을 나타낸다. 대조군 및 TMZ 치료된 그룹 사이에 생존 시간에 현저한 차이가 관찰되지 않았다(도 1).
2) 생쥐들에서 SJGBM2 신경교종의 두개 내 이종이식 모델:
화합물 13을 생쥐들에서 SJGBM2 신경교종의 두개 내 이종이식 모델에서 검사하였다(Tentori, et al. Clin. Cancer Reser. 2003, 9, 5370). 이를 위해서 화합물 13은 10mg/kg, po에서 15분 pre-TMZ로 1회 제공되었다.
10mg/kg 화합물 13의 복용량은 효과적인 것으로 발견되었다(도 2). TMZ와의 조합은 MTS를 22.5d(TMZ 단독)로부터 25d(P=0.002)까지 증가시켰다.
화합물 37에 대한 인비보에서의 효과
1) B16 흑색종의 생쥐 두개 내 모델:
실험을 화합물 13에 대해 상기한 대로 수행하였다. 화합물 37의 경구 투여(5mg/kg 또는 12.5mg/kg)는 CNS 부위에서 성장하는 B16 흑색종에 대해 TMZ의 효능을 증가시킬 수 있는지 조사되었다. B16 흑색종을 가진 생쥐들에서, 결과들은 화합물 37 12.5mg/kg + TMZ 조합으로 치료된 그룹들의 평균 생존 시간은 단일 물질로서 TMZ를 투여받은 동물들에서 관찰된 것보다 현저하게 높았다는 것을 나타내었다(도 3).
2) 생쥐들에서 SJGBM2 신경교종의 두개 내 이종이식 모델:
화합물 37의 효능을 누드 생쥐들(nude mice)에서 인간 다형성 교아종 이종이식(SJGBM2)의 동소 모델(orthotopic model)을 사용하여 조사하였다. 5일 동안 단일 물질로서 사용된 TMZ 또는 화합물 37(10mg/kg 또는 20mg/kg) 또는 5일 동안 화합물 37(MGI25036) 10mg/kg과 조합된 TMZ에 의한 치료 및 이후 단일 물질로서 화합물 37 100mg/kg에 의한 14일 치료에 대한 SJGBM2의 반응은 도 4에 도시된다. 결과들은 화합물 37(10mg/kg 또는 20mg/kg) + TMZ의 경구 투여는 대조군 또는 TMZ로 치료된 동물들에 대한 종양을 가진 생쥐들의 생존을 현저하게 증가시켰다는 것을 나타낸다. 이런 종양 모델에서 TMZ는 비효과적이라는 것에 주목해야 한다. 5일 동안 10mg/kg 화합물 37 + TMZ에 의한 치료 및 이후 14일 동안 고 복용량의 화합물 37(100mg/kg)에 의한 치료는 5일 동안 10mg/kg 화합물 37 + TMZ에 대한 동물 생존율을 현저하게 증가시켰다.
3) 두경부 편평상피세포암의 방사선 치료의 향상
인간 종양 이식편으로부터 존 홉킨스 대학 두경부 실험실에서 미리 유전적으로 특징화되고 최초로 유도된 인간 HNSCC 세포주 JHU012를 사용하였다. 세포주를 37℃ 습윤화된 배양기들 속에서 5% CO2에서 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 RPMI 1640 매질에 유지시켰다. 6주 된 수컷 BALB/c 누드 생쥐 nu/nu에 대해 실험들을 수행하였다. 동물들을 다음 치료 그룹으로 무작위로 나누었다: 그룹 1 - 대조군, 그룹 2 - 방사선 단독(2일 동안 2 그레이(gy)/day), 그룹 3 - 경구로(PO) qdx 17, 100mg/kg 화합물 37 단독, 그룹 4 - 30mg/kg 화합물 37 PO + 방사선, 그룹 5 - 100mg/kg 화합물 37 PO + 방사선, 각 그룹은 8마리 생쥐로 구성된다. 생쥐들을 3-5mL 트라이브로모에탄올의 복강내 주사로 마취시켰다. 종양들을 1 x 107 세포들의 피하 주사에 의해 오른쪽 대퇴부에 만들었다. 세포 주입 14일 후, 종양들을 수술로 노출하고 캘리퍼스를 사용하여 3차원으로 측정하였다. 그런 후에 화합물 37을 치료 그룹 3-5에 경구로 복용시켰다. 그룹 4 및 5에서, 동물들은 방사선(2일 동안 2gy/day) 15분 이전에 화합물 37을 투여받았다. 종양 세포 접종 후 31일에, 종양들을 수술로 노출하고 캘리퍼스를 사용하여 3차원으로 측정하였다. 종양 성장의 현저한 억제가 대조군 그룹 1(실험의 말단에서 종양 부피 = 585.9mm3 p<0.01)과 비교된 100mg/kg의 경구 투여된 화합물 37 + 방사선(실험의 말단에서 종양 부피 = 209.04mm3)으로 치료된 그룹 5에서 관찰되었다(도 5). 방사선과 조합된 30mg/kg에서 화합물 37은 방사선 단독과 비교하여 종양 성장 억제에 대해 현저한 효과를 갖지 않는다(도 5). 또한, 100mg/kg 화합물 37 PO qdx 17 단독은 부형제 대조군과 비교된 종양 성장 억제에 대해 현저한 효과를 갖지 않는다(도 5). 이것은 더 많은 복용량의 화합물 37이 단독 치료 방법과 반대로 방사선과 조합될 때 강화된 효과를 나타낸다.
4) BRCA-1 결핍 종양을 가진 생쥐들에서 종양 성장에 대한 화합물 37의 효과
1 x 106 BRCA-1 무표지 세포들(null cells)을 암컷 nu/nu 생쥐들(6-7주: Harlan Sprague Dawley, Indianapolis Indiana)의 오른쪽 대퇴부에 피하로 주사하였다. 대략 10-14일 후, 종양들은 대략 100mm3이었다. 평균 종양 크기가 최소 표준 편차를 가진 그룹들 사이에서 유사하도록 생쥐들을 그룹으로 분류하였다. 복용은 분류 다음날 시작하였고 종양 부피는 주당 3회 관찰하였다. 종양들을 (lxw)2/2로 계산된 2 지름과 부피로 측정하였다. 종양들이 1500mm3에 도달했을 때 생쥐들을 연구로부터 제거하였다. "종점에 이르는 시간" 또는 TTE(종양이 1500mm3 또는 그 이상에 도달하는데 걸리는 날수)가 연구의 종점이다. 화합물 37을 매 2-3일마다 계량하였고 살균수(J.T. Baker, Ultrapure Bioreagent 4221-02)에서 10mg/ml로 용해시켰다. 화합물을 경구로 연구의 시작 - 1일부터 28일 동안 매일 복용하였다. BRCA 모델들에서 독립 물질로서 효과적인 것으로 입증된 주지된 PARP 억제제를 사용하는 양성 대조군을 사용하였다(Bryant et al.). 양성 대조군 물질을 실험의 출발로부터 25mg/kg IP qdx5로 복용시켰다. 100mg/kg 화합물 37을 2회 검사된 BRCA-1 널 모델에서 종양 성장을 현저하게 지연하는데 효과적이었다. 화합물 37의 복용은 28일에 멈췄을 때, 종양들은 대략 10-14일 후 성장하기 시작한다. 화합물 37은 부형제 대조군과 비교되어 현저하게 종양 성장을 현저하게 지연시킬 뿐만 아니라 두 실험들에서 양성 대조군(p<0.05)과 비교되어 종양 성장을 지연시켰다.
연구를 수행하여 개시된 화합물들 및 유사한 종류의 화합물이 투여된 다양한 포유류들의 생체이용가능성 및 뇌 혈장 수준을 비교하였다. 종래 화합물은 다음 화학식을 가졌다:
Figure 112010028046689-pct00034
.
비교 연구를 다음과 같이 수행하였다:
수용액 속 PARP 억제제들을 볼러스(주사(<1 min)) 정맥내 또는 경구 영양법에 의해 복용하였다. 개들의 경우, 정맥 및 경구 복용은 복용 경로들 사이에 한 주 세척기간을 가진 교차 계획으로 수행하였다. 스크리닝 복용은 각 화합물에 대해 30mg/kg이었다. 생쥐들의 경우, 시점당 3마리를 CO2로 질식시켜 희생시켰고 혈액을 심장 천자에 의해 수집하였다. 쥐들과 개들의 경우, 여러 혈액 샘플을 지정된 수의 동물들로부터 다양한 시점에서 채취하였다. 쥐들의 경우, 채취한 혈액의 부피는 1:1 도너 쥐 혈액:헤파린처리된 함염물의 2X 부피로 즉시 대체될 수 있다. 혈액 샘플들을 헤파린처리된 용기들에 옮겼고, 즉시 혼합하였고 혈장을 준비하기 위해 원심분리 때까지 얼음 상에서 저장하였다. 혈장을 새로운 용기들에 옮기고 생체분석 때까지 ≤-70℃에서 저장하였다. 일부 경우에 뇌 또는 종양 조직은 희생 후 수집하였고 생체분석 때까지 ≤ -70℃에서 저장하였다.
혈장 샘플들을 아세토나이트릴로 침전시키고, 증발하고 재구성하여 가공하였다. 뇌 및 종양 조직 샘플들을 인산염 버퍼 함염물, pH 7.4로 균질화하였고, 아세토나이트릴로 침전화한 후 증발시켰고 재구성하였다. 재구성된 샘플들을 LC-MS/MS에 의해 기질 측정 표준법에 대조하여 분석하였다. 생체분석 방법 성능은 품질 대조군 샘플들의 성능에 의해 증명되었다. 일반적으로, 정량의 혈장 하부 한계는 5ng/mL이었다. 정량의 조직 하부 한계들은 균질화 동안 희석의 정도에 의존하였으나, 주로 15 내지 20ng/g이었다.
혈장, 뇌 및 종양 농도 데이터는 윈논린 프로페셔널 버젼 4.1.AUC를 사용하는 비구획 약동학적 분석에 의해 처리되었다. AUC는 직선/로그 규칙을 사용하여 계산하였다. 람다 Z 상태에 대한 시점들은 시각 검사로 선택하였다. 종결 상태들의 기울기들은 비가중 선형 회귀분석에 의해 계산하였다.
선택적 PARP 억제제들은 생쥐, 쥐들 및 개들에서 기본 혈장 및 조직 약동학적 특성들에 대해 검사하였다. 검사 후, 이 패밀리 화합물들은 모든 종들에서 경구적으로 생체이용가능성이 있고 뇌와 종양 조직을 침투하는 것으로 보인다. 표 1은 생쥐들 및 쥐들에서 5개 화합물의 경우 생쥐 및 쥐들 및 뇌/혈장 비(B/P)에서 화합물들 8, 13, 36 및 37 및 비교 화합물에 대한 경구 생체이용가능성(PO)을 요약한다.
비교 연구의 결과들은 표 2에 요약된다. 결과들은 종래 화합물은 우수한 생체이용가능성을 갖는 반면에 뇌 대 혈장 수준의 비가 매우 낮다는 것을 보여준다. 뜻밖에도, 화학식(I)의 개시된 화합물들은 종래 화합물과 비교되어 뇌 대 혈장 수준의 우수한 비를 가진다. 이런 결과들은 개시된 화합물들이 종래 화합물과 비교한 대로 치료 효과가 필요한 중추 신경계에 뜻밖에도 이용가능하다는 것을 보여준다.
표 2. 관련된 종래 화합물에 대응하는 화학식(I)의 선택된 화합물들에 대한 생체이용가능성(PO) 및 뇌 대 혈장 수준(B/P)의 비교.
Figure 112010028046689-pct00035
본 발명은 여러 방식으로 변형될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 이런 변형들은 본 발명의 취지와 범위에서 벗어나는 것으로 생각되지 않으며, 모든 이런 변형들은 다음 청구항들의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌들, 특허 및 등록 전 특허 출원 공개공보는 참조로 포함되며, 임의의 및 모든 목적을 위해서, 각 개별 공개공보 또는 특허 출원은 특이적으로 및 개별적으로 참조로 포함된다. 불일치의 경우 본 발명은 효과가 있을 것이다.

Claims (49)

  1. 화합물 37
    Figure 112015070126073-pct00083
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 화합물 37의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 화합물 37의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 염은 유기산을 포함하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 37인 화합물.
  6. 유방암(breast cancer), 흑색종(melanoma) 및 편평상피세포암(squamous cell carcinomas)으로부터 선택되는 암을 가진 포유류를 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    테모졸로미드 또는 이의 염, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 토포테칸, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신, 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학요법제는 테모졸로미드 또는 이의 염인 약학적 조성물.
  9. 화학요법 또는 방사능요법이 필요한 포유류의 암 세포를 화학감작 또는 방사선감작하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    암 세포들은 ACTH-생산 종양(adrenocorticotropic hormone-producing tumors), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 부신피질암(cancer of the adrenal cortex), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 대장암(colorectal cancer), 피부성 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 담낭암(gallbladder cancer), 모상 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 카포지 육종(Kaposi's sarcoma), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 악성 복막 삼출(malignant peritoneal effusion), 악성 늑막 삼출(malignant pleural effusion), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 생식세포난소암(ovary (germ cell) cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 음경암(penile cancer), 망막아종(retinoblastoma), 피부암(skin cancer), 연조직 육종(soft-tissue sarcoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinomas), 위암(stomach cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 영양막성 신생물(trophoblastic neoplasms), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 음문암(cancer of the vulva) 및 윌름즈 종양(Wilm's tumor)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 이중 가닥 DNA 회복의 균질 재조합(HR) 경로에 결함을 갖는 것을 특징으로 하는 암을 가진 포유류를 치료하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    암은 i) BRCA-1(breast cancer gene-1) 결함, ii) BRCA-2(breast cancer gene-2) 결함, iii) BRCA-1 및 BRCA-2 결함 및 iv) 선천성 재생 불량성 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표현형을 갖는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    암은 유방암 또는 난소암으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    테모졸로미드 또는 이의 염, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 토포테칸, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신, 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제와 함께 투여되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화학요법제는 테모졸로미드 또는 이의 염인 화합물.
  18. 제 12 항에 있어서,
    테모졸로미드 또는 이의 염, 아드리아미신, 캠토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다운노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨 2, 이리노테칸, 패실리타셀, 토포테칸, 탁소이드, 닥티노미신, 다노루비신, 4'-데옥시독소루비신, 블레오미신, 필카미신, 미토미신, 네오미신, 젠타미신, 에토포시드, 4-OH 사이클로포스파미드, 백금 배위 착물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제와 함께 투여되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,상기 화학요법제는 테모졸로미드 또는 이의 염인 화합물.
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