RU2010117397A - Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения - Google Patents

Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2010117397A
RU2010117397A RU2010117397/13A RU2010117397A RU2010117397A RU 2010117397 A RU2010117397 A RU 2010117397A RU 2010117397/13 A RU2010117397/13 A RU 2010117397/13A RU 2010117397 A RU2010117397 A RU 2010117397A RU 2010117397 A RU2010117397 A RU 2010117397A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
straight
branched chain
alkyl
cancer
alkenyl
Prior art date
Application number
RU2010117397/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2485122C2 (ru
Inventor
Вэйчжэн СЮЙ (US)
Вэйчжэн СЮЙ
Грег ДЕЛАХАНТИ (US)
Грег ДЕЛАХАНТИ
Лин ВЭЙ (US)
Лин ВЭЙ
Цзе ЧЖАН (US)
Цзе ЧЖАН
Original Assignee
Эйсэй Инк. (Us)
Эйсэй Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40526672&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2010117397(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эйсэй Инк. (Us), Эйсэй Инк. filed Critical Эйсэй Инк. (Us)
Publication of RU2010117397A publication Critical patent/RU2010117397A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2485122C2 publication Critical patent/RU2485122C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль: ! ! где R означает ! (a) NR1R2, где R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRARB(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRARB(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RA и RB независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; ! и R2 выбирают из группы, включающей C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRXRY(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRXRY(C2-C6алкенил �

Claims (49)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где R означает
(a) NR1R2, где R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRARB(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRARB(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RA и RB независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
и R2 выбирают из группы, включающей C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRXRY(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRXRY(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RX и RY независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
где R1 и R2 независимо замещены 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R1 и R2, оба не являются метилом, и R2 не является (фенил)проп-1-илом, если R1 означает водород; или
(b) арилокси, замещенный 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей галоген, C1-C6алкокси, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, NRCRD, NRCRD(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и NRCRD(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRCRD, каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; или
(c) гетероциклил, содержащий от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S; и от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидроксил, нитро, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонил, циано, имино, NRERF(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRERF(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)сульфгидрил, тиоалкил, диоксаспироэтил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, где каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRERF, каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; где каждый из указанных 0-4 заместителей независимо замещен 0-4 дополнительными заместителями, и каждый из указанных дополнительных заместителей независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкила, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R содержит по меньшей мере один заместитель, если R означает N-пиперидинильную, N-пирролидинильную или N-морфолинильную группу.
2. Соединение по п.1, где гетероцикл выбирают из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пиредазинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиридинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, дигидроимидазолил, пиразолил, дигидропиразолил, азепанил, [1,2]диазепанил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, индолил, дигидроиндолил, изоиндолил и дигидроизоиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил и тетрагидроизохинолил.
3. Соединение, выбранное из группы, включающей
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение, имеющее структуру
Figure 00000032
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, имеющее структуру
Figure 00000033
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Способ химиосенсибилизации раковых клеток у млекопитающего, нуждающегося в химиотерапии, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где R означает
(a) NR1R2, где R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRARB(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRARB(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RA и RB независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
и R2 выбирают из группы, включающей C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRXRY(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRXRY(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RX и RY независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
где R1 и R2 независимо замещены 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R1 и R2, оба не являются метилом, и R2 не является (фенил)проп-1-илом, если R1 означает водород; или
(b) арилокси, замещенный 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей галоген, C1-C6алкокси, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, NRCRD, NRCRD(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и NRCRD(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRCRD, каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; или
(c) гетероциклил, содержащий от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S; и от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидроксил, нитро, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонил, циано, имино, NRERF(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRERF(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)сульфгидрил, тиоалкил, диоксаспироэтил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, где каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRERF, каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; где каждый из указанных 0-4 заместителей независимо замещен 0-4 дополнительными заместителями, и каждый из указанных дополнительных заместителей независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкила, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R содержит по меньшей мере один заместитель, если R означает N-пиперидинильную, N-пирролидинильную или N-морфолинильную группу.
7. Соединение по п.6, где гетероцикл выбирают из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пиредазинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиридинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, дигидроимидазолил, пиразолил, дигидропиразолил, азепанил, [1,2]диазепанил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, индолил, дигидроиндолил, изоиндолил и дигидроизоиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил и тетрагидроизохинолил.
8. Способ по п.6, где указанным млекопитающим является человек.
9. Способ по п.6, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ по п.6, дополнительно включающий введение указанному млекопитающему химиотерапевтического средства.
11. Способ по п.10, где указанное химиосенсибилизирующее соединение и указанное химиотерапевтическое средство вводят практически одновременно.
12. Способ по п.10, где указанное химиотерапевтическое средство выбирают из группы, включающей темозоломид, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан, таксоид, дактиномицин, даунорубицин, 4'-дезоксидоксорубицин, блеомицин, пилкамицин, митомицин, неомицин, гентамицин, этопозид, 4-OH-циклофосфамид, координационный комплекс платины и их смеси.
13. Способ по п.12, где указанное химиотерапевтическое средство представляет собой темозоломид или его соль.
14. Способ по любому из пп.6, 12 или 13, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки таких опухолей, как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, рак яичников (герминогенный рак), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак наружных половых органов и опухоль Вильмса.
15. Способ по п.14, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки рака мозга, меланомы, рака головы и шеи, рака яичка, рака яичника, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого и рака прямой кишки.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая химиотерапевтическое средство, выбранное из группы, включающей темозоломид, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан, таксоид, дактиномицин, даунорубицин, 4'-дезоксидоксорубицин, блеомицин, пилкамицин, митомицин, неомицин, гентамицин, этопозид, 4-OH-циклофосфамид, координационный комплекс платины и их смеси.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное химиотерапевтическое средство представляет собой темозоломид или его соль.
19. Способ химиосенсибилизации раковых клеток у млекопитающего, нуждающегося в химиотерапии, включающий введение указанному млекопитающему по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и его фармацевтически приемлемые соли.
20. Способ по п.19, где указанным млекопитающим является человек.
21. Способ по п.19, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ по п.19, дополнительно включающий введение указанному млекопитающему по меньшей мере одного химиотерапевтического средства.
23. Способ по п.22, где указанное химиосенсибилизирующее соединение и указанное химиотерапевтическое средство вводят практически одновременно.
24. Способ по п.22, где указанное по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство выбирают из группы, включающей темозоломид, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан, таксоид, дактиномицин, даунорубицин, 4'-дезоксидоксорубициндезоксидоксорубицин, блеомицин, пилкамицин, митомицин, неомицин, гентамицин, этопозид, 4-OH-циклофосфамид, координационный комплекс платины и их смеси.
25. Способ по п.24, где указанное химиотерапевтическое средство представляет собой темозоломид или его соль.
26. Способ по любому из пп.19, 24 или 25, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки таких опухолей, как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, рак яичников (герминогенный рак), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак наружных половых органов и опухоль Вильмса.
27. Способ по п.26, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки рака мозга, меланомы, рака головы и шеи, рака яичка, рака яичника, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого и рака прямой кишки.
28. Способ радиосенсибилизации раковых клеток у млекопитающего, нуждающегося в лучевой терапии, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где R означает
(a) NR1R2, где R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRARB(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRARB(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RA и RB независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
и R2 выбирают из группы, включающей C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRXRY(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRXRY(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RX и RY независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
где R1 и R2 независимо замещены 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R1 и R2, оба не являются метилом, и R2 не является (фенил)проп-1-илом, если R1 означает водород; или
(b) арилокси, замещенный 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей галоген, C1-C6алкокси, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, NRCRD, NRCRD(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и NRCRD(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRCRD, каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; или
(c) гетероциклил, содержащий от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S; и от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидроксил, нитро, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонил, циано, имино, NRERF(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRERF(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)сульфгидрил, тиоалкил, диоксаспироэтил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, где каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRERF, каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; где каждый из указанных 0-4 заместителей независимо замещен 0-4 дополнительными заместителями, и каждый из указанных дополнительных заместителей независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкила, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R содержит по меньшей мере один заместитель, если R означает N-пиперидинильную, N-пирролидинильную или N-морфолинильную группу.
29. Соединение по п.28, где гетероцикл выбирают из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пиредазинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиридинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, дигидроимидазолил, пиразолил, дигидропиразолил, азепанил, [1,2]диазепанил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, индолил, дигидроиндолил, изоиндолил и дигидроизоиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил и тетрагидроизохинолил.
30. Способ по п.28, где указанным млекопитающим является человек.
31. Способ по п.28, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Способ по п.28, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки таких опухолей, как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, рак яичников (герминогенный рак), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак наружных половых органов и опухоль Вильмса.
33. Способ по п.32, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки рака мозга, меланомы, рака головы и шеи, рака яичка, рака яичника, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого и рака прямой кишки.
34. Способ радиосенсибилизации раковых клеток у млекопитающего, нуждающегося в лучевой терапии, включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, включающей
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и их фармацевтически приемлемые соли.
35. Способ по п.34, где указанным млекопитающим является человек.
36. Способ по п.34, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Способ по п.34, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки таких опухолей, как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, рак яичников (герминогенный рак), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак наружных половых органов и опухоль Вильмса.
38. Способ по п.37, где раковые клетки выбирают из группы, включающей клетки рака мозга, меланомы, рака головы и шеи, рака яичка, рака яичника, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого и рака прямой кишки.
39. Способ лечения млекопитающего, страдающего от ракового заболевания, характеризующегося дефектом в пути репарации двухцепочечной ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HR), включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где R означает
(a) NR1R2, где R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRARB(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRARB(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RA и RB независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
и R2 выбирают из группы, включающей C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, NRXRY(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRXRY(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C3-C8циклоалкил)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C3-C8циклоалкил)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью); где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и где каждый из RX и RY независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил;
где R1 и R2 независимо замещены 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R1 и R2, оба не являются метилом, и R2 не является (фенил)проп-1-илом, если R1 означает водород; или
(b) арилокси, замещенный 0-4 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей галоген, C1-C6алкокси, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкил, NRCRD, NRCRD(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и NRCRD(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRCRD, каждый из RC и RD независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; или
(c) гетероциклил, содержащий от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S; и от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидроксил, нитро, трифторметил, трифторэтил, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, фенил, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонил, циано, имино, NRERF(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), NRERF(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)сульфгидрил, тиоалкил, диоксаспироэтил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)карбонил, (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)оксикарбонил, арилкарбонил, сульфонил, арилсульфонил, арил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью), арил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), арил(C3-C8циклоалкил), (C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C3-C8циклоалкил)арил, арил, гетероциклил, гетероциклил(C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью) и гетероциклил(C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью), где каждый гетероциклил содержит от 1 до 7 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, где каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; и если более чем один заместитель представляет собой NRERF, каждый из RE и RF независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-C6алкил с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенил с линейной или разветвленной цепью и C3-C8циклоалкил; где каждый из указанных 0-4 заместителей независимо замещен 0-4 дополнительными заместителями, и каждый из указанных дополнительных заместителей независимо выбирают из галогена, C1-C6алкила с линейной или разветвленной цепью, C2-C6алкенила с линейной или разветвленной цепью, C3-C8циклоалкила, C1-C6алкокси, трифторметила, трифторэтила и амино; при условии, что R содержит по меньшей мере один заместитель, если R означает N-пиперидинильную, N-пирролидинильную или N-морфолинильную группу.
40. Соединение по п.39, где гетероцикл выбирают из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пиредазинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиридинил, пиримидинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, дигидроимидазолил, пиразолил, дигидропиразолил, азепанил, [1,2]диазепанил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, индолил, дигидроиндолил, изоиндолил и дигидроизоиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил и тетрагидроизохинолил.
41. Способ по п.39, где указанным млекопитающим является человек.
42. Способ по п.39, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
43. Способ по п.39, где раковые клетки имеют фенотип, выбранный из группы, включающей i) дефект BRCA-1, ii) дефект BRCA-2, iii) дефект BRCA-1 и BRC A-2 и iv) анемию Фанкони.
44. Способ по п.39, где раковые клетки выбирают из клеток рака молочной железы или рака яичника.
45. Способ лечения млекопитающего, страдающего от ракового заболевания, характеризующегося дефектом в пути репарации двухцепочечной ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HR), включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, включающей
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и их фармацевтически приемлемые соли.
46. Способ по п.45, где указанным млекопитающим является человек.
47. Способ по п.45, где указанное введение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
48. Способ по п.45, где раковые клетки имеют фенотип, выбранный из группы, включающей i) дефект BRCA-1, ii) дефект BRCA-2, iii) дефект BRCA-1 и BRC A-2 и iv) анемию Фанкони.
49. Способ по п.45, где раковые клетки выбирают из клеток рака молочной железы или рака яичника.
RU2010117397/04A 2007-10-03 2008-10-02 Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения RU2485122C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97711507P 2007-10-03 2007-10-03
US60/977,115 2007-10-03
PCT/US2008/078606 WO2009046205A1 (en) 2007-10-03 2008-10-02 Parp inhibitor compounds, compositions and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010117397A true RU2010117397A (ru) 2011-11-10
RU2485122C2 RU2485122C2 (ru) 2013-06-20

Family

ID=40526672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010117397/04A RU2485122C2 (ru) 2007-10-03 2008-10-02 Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8236802B2 (ru)
EP (2) EP2842956A1 (ru)
JP (1) JP5439380B2 (ru)
KR (1) KR101596526B1 (ru)
CN (1) CN102083314B (ru)
AU (1) AU2008308664B2 (ru)
BR (1) BRPI0820518B1 (ru)
CA (1) CA2700903C (ru)
CL (1) CL2010000320A1 (ru)
CY (1) CY1115747T1 (ru)
DK (1) DK2209375T3 (ru)
ES (1) ES2504690T3 (ru)
HK (1) HK1146792A1 (ru)
HR (1) HRP20140853T1 (ru)
IL (1) IL204776A (ru)
JO (1) JO3170B1 (ru)
MX (1) MX2010003564A (ru)
MY (1) MY155237A (ru)
NZ (1) NZ585012A (ru)
PL (1) PL2209375T3 (ru)
PT (1) PT2209375E (ru)
RU (1) RU2485122C2 (ru)
SG (1) SG185272A1 (ru)
SI (1) SI2209375T1 (ru)
TW (1) TWI426912B (ru)
UA (1) UA99483C2 (ru)
WO (1) WO2009046205A1 (ru)
ZA (1) ZA201002317B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007008771A (es) 2005-01-19 2007-09-11 Mgi Gp Inc Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.
JP5439380B2 (ja) 2007-10-03 2014-03-12 エーザイ インク． Ｐａｒｐ阻害化合物、組成物及び使用方法
ES2625817T3 (es) * 2008-08-06 2017-07-20 Medivation Technologies, Inc. Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
EP2322658A1 (en) 2009-11-13 2011-05-18 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Signature for the diagnosis of breast cancer aggressiveness and genetic instability
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
DK3012329T3 (da) 2010-06-18 2017-11-20 Myriad Genetics Inc Fremgangsmåder og materialer til at vurdere tab af heterozygositet
US9649394B2 (en) 2010-11-22 2017-05-16 The General Hospital Corporation Compositions and methods for in vivo imaging
EP2683825B1 (en) * 2011-03-11 2017-01-04 Sarissa Inc. Methods of treating cancer by inhibition of dna repair proteins
TW201244714A (en) * 2011-04-11 2012-11-16 Abbott Lab PARP inhibitors for the treatment of CIPN
WO2012156501A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of cancer aggressiveness and genetic instability
CN103781776A (zh) * 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
AU2012358244A1 (en) * 2011-12-21 2014-06-12 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
US9790556B2 (en) 2012-01-05 2017-10-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Signature for the diagnosis of lung cancer aggressiveness and genetic instability
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
JP6648040B2 (ja) * 2014-05-28 2020-02-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がん治療のための併用療法としてのエリブリン及びポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤の使用
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
CN104945406B (zh) * 2015-05-25 2017-10-10 苏州康润医药有限公司 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018165615A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US20200230134A1 (en) * 2017-03-09 2020-07-23 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
KR20220079938A (ko) * 2019-10-10 2022-06-14 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 통증에 대한 다중모드 활성을 갖는 호모피페라지닐 및 호모피페리디닐 퀴나졸린-4(3h)-온 유도체
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021249996A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Oncology Venture ApS Compositions comprising 2x-121 and methods for treating coronavirus infection
CN114053276B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041653A (en) 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
US5032617A (en) 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999011644A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US5950784A (en) 1997-09-03 1999-09-14 Yang; Shu-Chiung C. Hub structural improvement
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
CA2332279A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Jia-He Li Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
SI20691B (sl) 1999-01-11 2008-10-31 Agouron Pharma Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
CA2517629C (en) * 2003-03-12 2011-07-12 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7268138B2 (en) 2003-05-28 2007-09-11 Mgi Gp, Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
MXPA05013145A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
KR101138471B1 (ko) 2003-07-25 2012-04-25 화이자 인코포레이티드 트리시클로 ｐａｒｐ 저해제
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
CN102107008B (zh) 2003-12-01 2013-04-03 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
JP4964772B2 (ja) 2004-08-04 2012-07-04 フォスフォニックス リミテッド 置換有機ポリシロキサン類及びそれらの使用
MX2007008771A (es) * 2005-01-19 2007-09-11 Mgi Gp Inc Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.
JP5439380B2 (ja) 2007-10-03 2014-03-12 エーザイ インク． Ｐａｒｐ阻害化合物、組成物及び使用方法
WO2009137411A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
CN103097355A (zh) 2010-07-08 2013-05-08 惠氏有限责任公司 用于治疗皮肤病的新的喹啉酯

Also Published As

Publication number Publication date
US8236802B2 (en) 2012-08-07
NZ585012A (en) 2012-06-29
CN102083314B (zh) 2014-04-30
IL204776A (en) 2015-09-24
SG185272A1 (en) 2012-11-29
WO2009046205A1 (en) 2009-04-09
AU2008308664B2 (en) 2014-07-17
RU2485122C2 (ru) 2013-06-20
PL2209375T3 (pl) 2014-12-31
IL204776A0 (en) 2010-11-30
EP2842956A1 (en) 2015-03-04
JP2010540655A (ja) 2010-12-24
JP5439380B2 (ja) 2014-03-12
EP2209375A4 (en) 2011-03-09
US20090098084A1 (en) 2009-04-16
MX2010003564A (es) 2010-09-10
CA2700903A1 (en) 2009-04-09
DK2209375T3 (da) 2014-10-06
US8894989B2 (en) 2014-11-25
US20150141429A1 (en) 2015-05-21
HK1146792A1 (en) 2011-07-15
TW200932239A (en) 2009-08-01
ES2504690T3 (es) 2014-10-08
TWI426912B (zh) 2014-02-21
BRPI0820518A2 (pt) 2020-01-14
JO3170B1 (ar) 2017-09-20
KR20100100771A (ko) 2010-09-15
PT2209375E (pt) 2014-10-08
US20130011365A1 (en) 2013-01-10
CA2700903C (en) 2017-05-30
UA99483C2 (ru) 2012-08-27
HRP20140853T1 (hr) 2014-10-24
MY155237A (en) 2015-09-30
EP2209375A1 (en) 2010-07-28
ZA201002317B (en) 2013-09-25
BRPI0820518B1 (pt) 2021-09-28
KR101596526B1 (ko) 2016-02-22
CL2010000320A1 (es) 2011-03-11
EP2209375B1 (en) 2014-08-27
CN102083314A (zh) 2011-06-01
CY1115747T1 (el) 2017-01-25
SI2209375T1 (sl) 2014-12-31
AU2008308664A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010117397A (ru) Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения
JP2010540655A5 (ru)
JP6612892B2 (ja) 抗がん剤のニトロベンジル誘導体
JP5685231B2 (ja) ジアザベンゾ［デ］アントラセン−３−オン化合物、及び、ｐａｒｐの阻害方法
RU2006131591A (ru) Способ получения 2-аминотиазол-5-ароматических карбоксамидов в качестве ингибиторов киназ
WO2018075994A1 (en) Compounds and methods to sensitize cancer cells to cisplatin
IL289165B1 (en) Modified azole-dione compounds and pharmaceutical preparations containing them
RU2016130986A (ru) Ингибитор киназы и его применение
CN103327977B (zh) 恶液质的治疗或预防剂
KR101230085B1 (ko) ７―(２,５-디히드로―４-이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-일-２,５-디옥소-１ｈ-피롤-３-일)-９-플루오로-１,２,３,４-테트라히드로-２-(１-피페리디닐카르보닐)-피롤로［３,２,１-ｊｋ］［１,４］벤조디아제핀에 의한 암 화학요법의 강화
KR20070086595A (ko) 튜불린 결합 항암제 및 이의 전구약물
BRPI0408876A (pt) derivado de indazol, composição farmacêutica, agentes anti-tumoral e terapêutico, uso do derivado de indazol ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, e, métodos para tratar de tumor, para tratar de leucemia, para tratar de mieloma ou linfoma, para tratar de carcinoma sólido e para tratar de cáncer
HRP20100561T1 (hr) Inhibitori interakcije između mdm2 i p53
EP2979700B1 (en) Antitumor agent including low dose irinotecan hydrochloride hydrate
CA2389545A1 (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP2011506402A5 (ru)
RU2003137007A (ru) Новые пиридилцианогуанидиновые соединения
EA016838B1 (ru) Способы лечения рака и других заболеваний или патологических состояний с применением клевудина (lfmau) и телбивудина (ldt)
Kelson et al. 1, 2, 4-Benzotriazine 1, 4-dioxides. An important class of hypoxic cytotoxins with antitumor activity
CN111836628A (zh) 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒
CN105307682A (zh) 抗肿瘤剂
CA2594508A1 (en) Cyanoguanidine compounds
CA2600712A1 (en) Methods of treating cancer using ppar-gamma antagonists
Gond et al. Isolation of potassium salt of oxadiazole-2-thione and in vitro anticancer activities of its Cu (ii) and Zn (ii) complexes against MDA-MB-231 human breast carcinoma cells
JPWO2021007307A5 (ru)