KR101230085B1 - ７―(２,５-디히드로―４-이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-일-２,５-디옥소-１ｈ-피롤-３-일)-９-플루오로-１,２,３,４-테트라히드로-２-(１-피페리디닐카르보닐)-피롤로［３,２,１-ｊｋ］［１,４］벤조디아제핀에 의한 암 화학요법의 강화 - Google Patents

７―(２,５-디히드로―４-이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-일-２,５-디옥소-１ｈ-피롤-３-일)-９-플루오로-１,２,３,４-테트라히드로-２-(１-피페리디닐카르보닐)-피롤로［３,２,１-ｊｋ］［１,４］벤조디아제핀에 의한 암 화학요법의 강화 Download PDF

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Abstract

환자에서 위암, 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암을 치료하는 방법, 및 상기 방법에 유용한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀을 포함하는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다.
난소암, 비-소세포 폐암, 결장직장암, 위암, 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀, 화학요법제

Description

７―(２,５-디히드로―４-이미다조［１,２-Ａ］피리딘-３-일-２,５-디옥소-１Ｈ-피롤-３-일)-９-플루오로-１,２,３,４-테트라히드로-２-(１-피페리디닐카르보닐)-피롤로［３,２,１-ＪＫ］［１,４］벤조디아제핀에 의한 암 화학요법의 강화 {POTENTIATION OF CANCER CHEMOTHERAPY BY 7-(2,5-DIHYDRO-4-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE-3-YL-2,5-DIOXO-1H-PYRROL-3-YL)-9-FLUORO-1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-(1-PIPERIDINYL-CARBONYL)-PYRROLO[3,2,1-JK][1,4]BENZODIAZEPINE}
임의의 암 화학요법의 효능은 특정 암이 특정 요법에 대해 나타내는 민감성에 의해 제한된다. 암이 특정 화학요법에 반응하는 경우라도, 화학요법과 연관된 급성 및 만성의 독성 작용이 용량 감소 또는 치료의 완전 중단을 빈번하게 초래한다. 반응성이 없는 암을 치료하거나 용량-제한성 독성을 극복하기 위한 한 접근법은 다양한 작용 메카니즘을 통해 작용하는 작용제들을 조합하는 것이다. 몇몇 유익한 화학요법제 조합들이 발견되었지만, 특정 암에서 개선된 효능을 나타내거나 환자의 용인성이 우수한 작용제들의 조합의 확인은 여전히 본질적으로 실험적이다.
글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β)는, 각종 세포 기능을 조절하는 것으로 알려져 있는 다양한 신호 전달 네트워크에 관여하는 세린/트레오닌 키나제이다. 암 치료에서의 GSK3β의 역할은 명확하지 않다. 예를 들어, 라파마이신 (rapamycin)은, 유방암 세포에서 파클리탁셀 (paclitaxel), 비노렐빈 (vinorelbine) 및 카르보플라틴 (carboplatin)의 효과 (독소루비신 (doxorubicin) 또는 젬시타빈 (gemcitabine)의 효과는 제외됨)를 GSK3β의 활성화에 의해 극적으로 강화시키는 것으로 보고되었다. 이러한 강화는 잘 알려져 있는 GSK3β 억제제인 염화리튬, SB216763 및 SB415286에 의해 억제되었다 (문헌 [Dong, et al., Cancer Research, 65(5), 1961-1972 (2005)]). 한편, GSK3β의 억제제인 염화리튬 및 SB216763은 p53 양성 및 p53 음성 전립선암 세포에서 종양 괴사 인자-관련 아팝토시스 (apoptosis)-유도성 리간드 (TRAIL)의 항-종양 효능을 독성 농도 미만의 (sub-toxic) 농도에서 극적으로 강화시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Liao, et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2, 1215-1222 (2003)]). 이와 유사하게, 염화리튬은 인간 횡문근육종 세포 및 뮤린 섬유육종 세포에서 종양 세포를 종양 괴사 인자 (TNF)에 대해 감작화시키는 것으로 밝혀졌으나, GSK3β 억제제인 Ro31-8220, 발프로산 및 인디루빈 (indirubin)-3'-모녹심은 동일 효과를 강화시키지 못했다 (문헌 [Schoette, et al., The Journal of Biological Chemistry, 276(28), 25939-25945 (2001)]). 최종적으로, GSK3β 억제제인 염화리튬 및 LY2119301은 p53 양성 대장암 세포에서 아드리아마이신 (adriamycin), 에토포시드 (etoposide) 및 5-플루오로우라실의 효과를 강화시키는 것으로 보고되었으나, SB216763 및 SB415286은 시험된 작용물질의 효과를 강화시키지 않았으며, 시험된 모든 GSK3β 억제제는 p53 음성 대장 세포주에서의 목적하는 강화를 나타내지 못했다 (문헌 [Tan, et al., Cancer Research, 65(19), 9012-9020 (2005)]).
특정 암을 갖는 암 환자의 치료시에 개선된 효능을 나타내거나 암 환자에게 우수한 화학요법 용인성을 제공하는 특정 작용물질 조합이 요구된다. GSK3β 억제제인 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀은 특정 암에서 특정 화학요법제의 효과를 강화시킨다.
<발명의 요약>
본 발명은 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료가 필요한 암 환자에게 CPT-11, 페메트렉세드 (pemetrexed), 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 및 백금 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화학요법제를 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 위암의 치료가 필요한 암 환자에게 5-플루오로우라실 및 백금 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화학요법제를 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 위암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 및 백금 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제와 함께 사용되는 난 소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료용 의약의 제조를 위한, 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 5-플루오로우라실 및 백금 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제와 함께 사용되는 위암 치료용 의약의 제조를 위한, 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은
a) 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD 및 임의로, 제약상 허용되는 완충제를 함유하는 pH 5.5 미만의 수용액에 첨가하는 단계;
b) 생성된 용액의 pH를 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 2.5 내지 3.5로 조정하는 단계; 및
c) 임의로, 생성된 용액을 동결 건조시키는 단계
를 포함하는 단계들에 의해 얻어지는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1 몰당량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 -2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD 및 임의로, 제약상 허용되는 완충제를 포함하는, 주사 또는 주입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 용액으로 물을 이용해서 재구성될 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 1 몰당량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 및 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD를 포함하는 제약 조성물이다.
또한, 본 발명은
a) 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD 및 임의로, 제약상 허용되는 완충제를 함유하는 pH 5.5 미만의 수용액에 첨가하는 단계;
b) 생성된 용액의 pH를 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 2.5 내지 3.5로 조정하는 단계; 및
c) 생성된 용액을 동결 건조시키는 단계
를 포함하는,
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)- 9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)피롤로-[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀을 포함하며 주사 또는 주입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 용액으로 물을 이용해서 재구성될 수 있는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료가 필요한 암 환자에서의 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료에 있어서 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 및 백금 화학요법제를 사용하는 개선된 방법으로서, 그 개선점이 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 공동 투여를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 위암의 치료가 필요한 암 환자에서의 위암의 치료에 있어서 5-플루오로우라실 및 백금 화학요법제를 사용하는 개선된 방법으로서, 그 개선점이 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 공동 투여를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
CPT-11 화합물은 이리노테칸 (irinotecan)으로도 알려져 있으며, 상표명 캄프토사르 (CAMPTOSAR, 등록상표) 하에 시판되고 있다. CPT-11은 대장 및 결장의 진행성 암을 갖는 환자의 치료에 사용되는 화학요법 약물이다. CPT-11은 6주 치료 주기 동안 120 내지 180 mg/m2의 용량으로 볼루스 또는 주입 주사에 의해 주기적으로 투여된다. 전형적으로, CPT-11은 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린 (leucovorin, LV)과 함께 투여된다.
페메트렉세드 화합물은 상표명 알림타 (ALIMTA, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 페메트렉세드는 선행 화학요법 후에 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암을 갖는 환자의 치료에 사용되는 화학요법 약물이다. 페메트렉세드는 시스플라틴 (cisplatin)과 함께, 절제불가능한 질환을 갖거나 치유적 수술의 후보자가 아닌 악성 흉막 중피종 환자의 치료를 위해 처방된다. 전형적으로, 500 mg/m2의 페메트렉세드가 엽산, 비타민 B12 및 덱사메타손 (dexamethasone)의 사전 처치 후 21일마다 10분에 걸쳐 주입에 의해 환자에 투여된다
용어 "백금 화학요법제"는 백금을 함유하는 암 화학요법제를 의미한다. 본 발명의 방법에서 고려되는 특정 백금 화학요법제에는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin)이 포함된다. 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 사용하는 것이 바람직하다.
시스플라틴 화합물은 상표명 플라티놀 (PLATINOL, 등록상표)-AQ 하에 시판되고 있다. 시스플라틴은 적절한 외과 및/또는 방사선요법 시술을 이미 받은 전이성 난소 종양 환자의 치료를 위해 투여된다. 전형적으로, 시스플라틴은 단일 작용제로서, 4주에 한 번씩 주기 당 100 mg/m2의 용량으로 정맥내 (IV) 투여된다. 또한, 시스플라틴은 사이톡산 (CYTOXAN, 등록상표)과 함께 투여될 수 있다.
카르보플라틴 화합물은 상표명 파라플라틴 (PARAPLATIN, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 카르보플라틴은 난소 암종 환자의 치료를 위해 투여된다. 전형적으로, 카르보플라틴은 단일 작용제로서, 4주에 한 번씩 주기 당 360 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 또한, 카르보플라틴은 시클로포스파미드와 함께 투여될 수 있다.
옥살리플라틴 화합물은 상표명 엘록사틴 (ELOXATIN, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 옥살리플라틴은 결장직장암 환자의 치료를 위해 투여된다. 전형적으로, 옥살리플라틴은 2주에 한 번씩 주기 당 85 mg/m2의 용량으로 5-FU 및 LV와 함께 정맥내 투여된다.
독소루비신 화합물은 상표명 아드리아마이신 (등록상표) 및 루벡스 (RUBEX, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 독소루비신은 파종성 신생물성 병태, 예컨대 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수모세포성 백혈병, 윌름즈 종양 (Wilms' tumor), 신경모세포종, 연조직 및 골 육종, 유방 암종, 난소 암종, 전이성 세포 방광 암종, 갑상선 암종, 위 암종, 호지킨 질환 (Hodgkin's disease), 악성 림프종 및 기관지원성 암종의 퇴행을 위해 성공적으로 사용되어 왔다. 전형적으로, 독소루비신은 21일 간격으로 60 내지 75 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
에토포시드 화합물은 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS, 등록상표), 토포사르 (TOPOSAR, 등록상표) 및 베페시드 (VEPESID, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 에토포시드는 고환암 또는 폐암 환자의 치료를 위해 투여된다. 전형적으로, 에토포시드는 5 내지 100 mg/m2의 용량으로 주사에 의해 투여된다.
5-플루오로우라실 (5-FU) 화합물은 상표명 아드루실 (ADRUCIL, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 5-플루오로우라실은 결장, 직장, 유방, 위 및 췌장의 암종을 갖는 환자의 치료를 위해 투여된다. 전형적으로, 5-FU는 연속 4일 동안 하루에 한 번씩 12 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다.
젬시타빈은 상표명 젬자르 (GEMZAR, 등록상표) 하에 시판되고 있다. 젬시타빈은 비-소세포 폐암, 췌장암, 방광암 및 유방암의 치료를 위해 가장 흔히 사용된다. 전형적으로, 젬시타빈은 4주 중 연속 3주 동안 매주 30분에 걸쳐 1000 mg/m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
당업자는, 환자의 치료에 필요한 상기 기재된 작용제들 중 임의의 작용제의 정확한 투여량 및 치료 주기 수가 질환의 단계 및 중증도, 개별 환자의 특이적 요구 및 반응에 따라 내과의에 의해 결정된다는 점을 알 것이다.
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 화합물은 WO 03/076442에서 GSK-3β의 억제제인 것으로 교시되며, 이는 3-(9-플루오로-6-(피페리딘-1-일)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (실시예 365, 113쪽)로 지칭된다. 상기 기재된 두 명칭은 동의어이며, 각각 다음 구조를 나타낸다.
Figure 112009081820057-pct00001
화합물 I은 염기이고, 따라서 이는 수많은 임의의 무기 산 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 HCl, HBr, 황산 또는 메탄술폰산과 함께 형성된 염이다.
화합물 I은, 예를 들어 물, 메탄올 및 에탄올과의 용매화물을 형성한다. 바람직한 용매화물은 에탄올과 함께 형성된 용매화물이다.
화합물 I에는 그 자체로 유용한 항종양 활성이 결여되어 있지만, CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 백금 화학요법제와 함께 투여되는 경우에는 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암의 치료시 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 백금 화학요법제 단독에 의한 치료에 비해 유의한 치료적 이익이 달성된다. 상기 조합의 한 이점은 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 및 백금 화학요법제의 치료적 효과가 화합물 I과의 공동 투여에 의해 강화된다는 점이다. 즉, 전형적으로 투여되는 용량보다 적은 용량의 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 백금 화학요법제가 환자에게 유사한 치료적 효과를 제공할 것이다. 또한, CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 백금 화학요법제가 화합물 I과 공동 투여되면 통상적인 용량으로도 보다 우수한 치료적 효과가 환자에서 달성될 것이다. 이러한 치료 방법은 환자 및 내과의에게 추가적인 장점, 즉 편리성을 제공하며, 이에 따라 CPT-11, 페메트렉세드, 젬시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 백금 화학요법제와 동일한 치료 일정으로 화합물 I의 투여가 가능하게 된다.
본 발명의 조합 요법은 난소암, 비-소세포 폐암 또는 결장직장암을 앓는 환자의 치료를 위한 개선된 방법이다. 상기 환자는 포유동물이고, 바람직한 포유동물은 인간이다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 화학요법제의 모든 조합이 유용하지만, 특정 조합이 바람직하다. 한 바람직한 조합은 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 백금 화학요법제의 공동 투여이다. 또다른 실시양태는 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 시스플라틴 또는 카르보플라틴의 공동 투여이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 페메트렉세드 및 백금 화학요법제의 투여이다. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 페메트렉세드 및 카르보플라틴과 함께 투여하는 것이 바람직하다.
"유효량의 화학요법제"란 어구는, 특정 화학요법제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여되는 경우에 환자에서 표적 암 세포의 파괴 또는 암 진행의 감속 또는 억제에 필요한 투여량의 화학요법제를 의미한다.
"유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물"이란 어구는, 환자에서 표적 암 세포의 파괴 또는 암 진행의 감속 또는 억제를 위해 특정 용량의 특정 화학요법제의 효과를 강화시키는 데 필요한 투여량의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 예상 투여량은 5 내지 600 mg/환자/일의 범위이다. 바람직한 투여량은 50 내지 400 mg/환자/일의 범위이다. 가장 바람직한 투여량은 100 내지 400 mg/환자/일의 범위이다. 환자의 치료에 필요한 정확한 투여량은 질환의 단계 및 중증도, 개별 환자의 특이적 요구 및 반응에 따라 내과의에 의해 결정될 것이다.
"특정 용량의 특정 화학요법제의 효과를 강화시킨다"란 어구는, 통상적으로 투여되는 용량보다 적은 용량의 화학요법제가 유효한 용량임을 의미하거나, 화학요법제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 공동 투여되는 경우에 통상적인 용량으로도 보다 우수한 치료적 효과가 환자에서 달성되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "공동 투여된" 및 "공동 투여", 및 "함께" 및 "함께 투여된"이란, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 CPT-11, 페메트렉세드 또는 백금 화학요법제와 동일한 치료 주기 동안 환자에 투여되는 것을 의미한다. 즉, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, CPT-11, 페메트렉세드 또는 백금 화학요법제의 투여 동안 또는 투여 전후로 종양 유형, 질환의 단계, 사용되는 화학요법제의 종류, 및 환자의 상태 및 민감성을 고려한 내과의의 판단에 따라 투여될 수 있다.
하기 시험관내 및 생체내 연구는 상기 조합의 장점을 입증한다.
시험관내 효능 실시예
아팝토시스 또는 예정된 세포 사멸은 일련의 생화학적 반응을 특징으로 하며, 이들 반응 중 하나는 카스파제의 유도이다. 활성화된 카스파제는, 세포 항상성 및 복구를 담당하는 핵심 효소를 불능화시키는 분해 사건 캐스케이드에 참여하 는 프로테아제이다. 카스파제 3 및 7은 아팝토시스에서 핵심적인 이펙터 역할을 수행하며, 형광 생화학적 분석에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 세포에서의 카스파아제-3/7 활성의 증가는 아팝토시스 활성과 직접적으로 상호관련된다 (문헌 [D. W. Nicholson, et al., Nature, 376, 37-43 (1995)]). 프로메가 (Promega) Apo-ONE 균질 카스파아제-3/7 분석 키트를 사용하였다 (카탈로그 ＃G7791). 분석 완충액은 30 mM HEPES (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산) pH 7.4, 150 mM NaCl, 50 mM KCl, 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 0.5％ 노니데트 (Nonidet) P40 (옥틸페놀폴리(에틸렌글리콜 에테르)), 0.1％ CHAPS (3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 수화물 및 10％ 수크로스 (배양된 세포를 용해/투과성화시킴), 및 카스파아제 3/7 기질인 전-형광 로다민 110-결합 Z-DEVD (Z-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe))로 구성된다. 완충액-기질 혼합물이 시험 샘플에 첨가되면, 카스파아제 3/7 활성에 의해 DEVD 펩티드의 분해 및 이에 따른 분리가 일어나, 로다민 110 이탈기의 강렬한 형광이 나타난다 (499 nm 여기에 의해 검출됨). 형광 생성물의 양은 샘플 중 카스파아제 3/7 분해 활성의 수준에 비례한다.
시험 화합물의 아팝토시스 작용을 측정하기 위해, 종양 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 1 × 104개 세포로 플레이팅하고, 37 ℃에서 5％ CO2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 종양 세포를 원하는 농도의 시험 화합물로 3벌씩 처리하였다 (미처리/음성 대조군 웰 포함). 분석 플레이트를 48시간 동안 다시 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝났을 때, 분석 완충액 및 기질의 혼합물을 각 샘플 웰에 첨가하였다. 각 웰의 형광을 여기 파장 485 ± 20 nm 및 방출 파장 530 ± 25 nm에서 측정하였다. 미처리 대조군을 기준으로 하여, 처리된 세포에서의 카스파아제 활성의 증가율 (％)을 계산하였다.
HCT-116 및 Colo-205는 결장직장 암종이고, A2780 및 SKOV3은 난소 암종이고, A549, Calu-6 및 NCI H-460은 비-소세포 폐 암종이고, AGS, KATO III 및 MKN 45는 위 암종이다. 하기 표에서, 용어 "화합물 I" 또는 "Cmpd I"은 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀을 의미한다.
다음과 같은 농도로 화학요법제들을 시험하였다.
세포주 시스플라틴 카르보플라틴 CPT-11 페메트렉세드
HCT-116 5 μM - 20 nM 60 nM
Colo-205 5 μM - 20 nM -
A2780 5 μM - 20 nM 60 nM
A549 1 μM 10 μM - -
NCI-H460 1 μM 10 μM - -
Calu-6 - - - 60 nM
달리 명시되지 않는다면, 하기 표 1 내지 12의 데이타는 미처리 대조군을 기준으로 한 카스파아제 활성의 증가율 (％)로 표시된다.
시스플라틴과 화합물 I의 조합
세포주 배양 배지 화합물 I* 시스플라틴 화합물 I* +
시스플라틴		 증가 배율
(시스플라틴 기준)
HCT-116 0 16 36 180 5
Colo-205 0 12 8 85 10.6
A2780 0 0 1.5 93 62
A549 0 80 4 183 46
NCI-H460 0 99 47 379 8
* 세포주에 따라 변화된 화합물 I의 농도: HCT-116 (300 nM); Colo-205 (110 nM); A2780 (60 nM); A549 (300 nM); NCI-H460 (300 nM)
카르보플라틴과 화합물 I의 조합
세포주 배양 배지 화합물 I* 카르보플라틴 화합물 I* +
카르보플라틴		 증가 배율
(카르보플라틴 기준)
A549 0 52 14 282 20.1
NCI-H460 0 122 16 299 18.7
* 세포주에 따라 변화된 화합물 I의 농도: A549 (300 nM); NCI-H460 (100 nM)
CPT-11과 화합물 I의 조합
세포주 배양 배지 화합물 I* CPT-11 화합물 I* +
CPT-11		 증가 배율
(CPT-11 기준)
HCT-116 4 53 50 263 5.3
Colo-205 0 45 38 254 6.7
A2780 1 1 153 450 2.9
* 세포주에 따라 변화된 화합물 I의 농도: HCT-116 (330 nM); Colo-205 (33 nM); A2780 (330 nM)
페메트렉세드와 화합물 I의 조합
세포주 배양 배지 화합물 I* 페메트렉세드 화합물 I* +
페메트렉세드		 증가 배율
(페메트렉세드 기준)
HCT-116 0 0 23 125 5.4
Calu-6 0 139 24 319 13.3
A2780 0 10 0 35 - **
* 화합물 I의 농도: 모든 세포주에 대해 30 nM
** 계산될 수 없음, 페메트렉세드 단독의 효과가 측정되지 않음
HCT-116
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
5-FU 12 nM 5 μM 47 55 305 5.5
젬시타빈 60 nM 30 nM 0 324 595 1.8
A2780
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
카르보플라틴* 300 nM 5 μM 55 78 237 3
* 플레이트가 72시간 동안 인큐베이션되었음
SKOV3
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
독소루비신 300 nM 1 μM 0 184 270 1.5
Calu-6
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
시스플라틴 33 nM 2 μM 154 97 471 4.8
NCI H-460
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
페메트렉세드 300 nM 500 nM 38 185 872 4.7
젬시타빈 300 nM 50 nM 186 1187 1996 1.7
에토포시드 300 nM 1 μM 222 251 935 3.7
AGS
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
시스플라틴* 900 nM 5 μM 0 147 208 1.4
5-FU 900 nM 3 μM 0 133 235 1.7
* 플레이트가 72시간 동안 인큐베이션됨
KATO III
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
시스플라틴 600 nM 10 μM 48 389 631 1.6
MKN 45
약물 화합물 I 농도 약물 농도 화합물 I 약물 화합물 I +
약물		 증가 배율
(약물 기준)
시스플라틴 600 nM 10 μM 162 359 868 2.4
5-FU* 300 nM 5 μM 105 415 777 1.9
* 플레이트가 72시간 동안 인큐베이션됨
표 1 내지 12의 증가 배율 데이타는 화학요법 약물 단독의 효과를 기준으로 한, 화합물 I과의 공동 투여에 의한 세포내 화학요법 약물-매개 아팝토시스의 강화를 반영한다.
생체내 효능 실험
배양된 세포를 암컷 CD-1 nu/nu 계통 마우스 (판매자로부터 입수 후에 동물 시설에서 1주 동안 길들임)의 뒤쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 마우스를 군 당 7 또는 8마리의 마우스로 무작위 그룹화하고, 평균 종양 부피가 약 100 mm3에 도달했을 때 처치를 개시하였다. 화합물 I을 정맥내 투여하고, 화학요법제를 복강내 (IP) 투여하였다. 작용제들을 함께 투여하는 경우, 화학요법제는 화합물 I을 투여하기 60분 전에 투여하였다. 종양을 전자 캘리퍼스에 의해 주 당 2회 측정하여 성장 곡선을 플로팅하였다. 종양 성장 지연 시간은, 대조군과 비교시 종양의 부피가 1000 mm3에 도달하는 데 소요되는 중앙값 시간의 증가분이다. 또한, 동물을 체중 및 생존률의 변동에 대해 모니터링하였다.
5 mg/kg 시스플라틴을 단독으로 복강내 투여하고, 5 mg/kg 화합물 I (정맥내 주사)과 함께 투여하였다. 또한, 대조군으로서 5 mg/kg 화합물 I을 단독으로 투여하였다 (정맥내 주사). 동물에게 시스플라틴 및 화합물 I을 3회 연속 주기로 투여하였고, 각 주기는 7일씩 구분되었다.
A2780 인간 난소 암종 이종이식물에서 시스플라틴과 화합물 I의 조합
처치 군 종양 성장 지연 시간
평균 ± 표준 오차 (일)		 p-값**
캡티솔 비히클 0 ± 1.2 -
염수 비히클 0.5 ± 1.4 -
화합물 I (5 mg/kg) -0.3 ± 1.4 -
시스플라틴 (5 mg/kg) 5 ± 1.6 -
화합물 I + 시스플라틴* 23.9 ± 3.9 <0.001
* 시스플라틴 및 화합물 I 각각 5 mg/kg
** 시스플라틴 단독과 비교한 조합의 효과
10 mg/kg 시스플라틴을 단독으로 복강내 투여하고, 5 mg/kg 화합물 I (정맥내 주사)과 함께 투여하였다. 또한, 대조군으로서 5 mg/kg 화합물 I을 단독으로 투여하였다 (정맥내 주사). 동물에게 시스플라틴 및 LY2090314를 3회 연속 주기로 투여하였고, 각 주기는 7일씩 구분되었다.
HCT-116 인간 결장직장암종 이종이식물에서 시스플라틴과 화합물 I의 조합
처치 군 종양 성장 지연 시간
평균 ± 표준 오차 (일)		 p-값**
캡티솔 비히클 0 ± 5.9 -
염수 비히클 3.8 ± 4.5 -
화합물 I (5 mg/kg) 2 ± 2.2 -
시스플라틴 (10 mg/kg) 23 ± 10.3 -
화합물 I + 시스플라틴* 40.7 ± 8.3 <0.01
* 5 mg/kg 화합물 I 및 10 mg/kg 시스플라틴
** 시스플라틴 단독과 비교한 조합의 효과
5 mg/kg 시스플라틴을 단독으로 복강내 투여하고, 5 mg/kg 화합물 I (정맥내 주사)과 함께 투여하였다. 또한, 대조군으로서 5 mg/kg 화합물 I을 단독으로 투여하였다 (정맥내 주사). 동물에게 시스플라틴 및 화합물 I을 3회 연속 주기로 투여하였고, 각 주기는 7일씩 구분되었다.
Colo-205 인간 결장직장암종 이종이식물에서 시스플라틴과 화합물 I의 조합
처치 군 종양 성장 지연 시간
평균 ± 표준 오차 (일)		 p-값**
캡티솔 비히클 0 ± 1.4 -
염수 비히클 4.8 ± 2.1 -
화합물 I (5 mg/kg) 10.9 ± 2.2 -
시스플라틴 (5 mg/kg) 18 ± 3.5 -
화합물 I + 시스플라틴* 31.5 ± 18.6 <0.001
* 시스플라틴 및 화합물 I 각각 5 mg/kg
** 시스플라틴 단독과 비교한 조합의 효과
5 mg/kg 화합물 I을 단독으로 정맥내 투여하고, 50 mg/kg 카르보플라틴 (복강내 투여)과 함께 투여하였다. 투여는 매 14일 × 3회 주기로 수행하였다. 화합물 I 및 카르보플라틴 둘 다가 투여되는 처치 군의 경우, 카르보플라틴은 화합물 I을 투여하기 60분 전에 투여하였다.
NCI-H460 인간 비-소세포 폐암 이종이식물에서 카르보플라틴과 화합물 I의 조합
처치 군 종양 성장 지연 시간
평균 ± 표준 오차 (일)		 p-값**
캡티솔 비히클 2.4 ± 0 -
염수 비히클 2.9 ± 2.7 -
화합물 I (5 mg/kg) 3 ± 1.4 -
카르보플라틴 (50 mg/kg) 2 ± 2.9 -
화합물 I + 카르보플라틴* 8.6 ± 13.5 <0.01
* 50 mg/kg 카르보플라틴 및 5 mg/kg 화합물 I
** 카르보플라틴 단독과 비교한 조합의 효과
5 mg/kg 화합물 I을 단독으로 정맥내 투여하고, 10 mg/kg 카르보플라틴 (복강내 투여)과 함께, 300 mg/kg 페메트렉세드 (복강내 투여)과 함께, 10 mg/kg 카르보플라틴 (복강내 투여) 및 300 mg/kg 페메트렉세드 (복강내 투여)와 함께 투여하였다. 투여는 14일마다 3회 주기로 수행하였다. 화합물 I 및 카르보플라틴 둘 다가 투여되는 처치 군의 경우, 카르보플라틴은 화합물 I을 투여하기 60분 전에 투여하였다. 화합물 I 및 페메트렉세드 둘 다가 투여되는 처치 군의 경우, 페메트렉세드는 화합물 I을 투여하기 24시간 전에 투여하였다. 화합물 I 및 카르보플라틴 및 페메트렉세드가 투여되는 처치 군의 경우, 페메트렉세드는 화합물 I을 투여하기 24시간 전에 투여하였고, 카르보플라틴은 화합물 I을 투여하기 60분 전에 투여하였다.
NCI-H460 인간 비-소세포 폐암 이종이식물에서 카르보플라틴/페메트렉세드와 화합물 I의 조합
처치 군 종양 성장 지연 시간
평균 ± 표준 오차 (일)		 p-값*
캡티솔 비히클 0 ± 3.4 -
염수 비히클 2.7 ± 3.8 -
화합물 I (5 mg/kg) 1.4 ± 3.8 -
페메트렉세드 (300 mg/kg) +
카르보플라틴 (10 mg/kg)		 2.8 ± 2.8 -
페메트렉세드 (300 mg/kg) +
화합물 I (5 mg/kg)		 3.1 ± 3.3 -
페메트렉세드 (300 mg/kg) +
카르보플라틴 (10 mg/kg) +
화합물 I (5 mg/kg)		 10.5 ± 3.8 <0.01
* 카르보플라틴 + 페메트렉세드와 비교한 페메트렉세드 + 카르보플라틴 + 화합물 I의 효과
상기 표 13 내지 17의 데이타는, 화합물 I에 의한 화학요법 약물-유도 종양 성장 지연의 강화가 화학요법 약물 단독에 의한 종양 성장 지연과 비교시 통계적으로 유의함을 입증한다.
제조 1
2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트아미드
4,4-디메톡시-부트-2-엔산 에틸 에스테르
탄산칼륨 (16.5 g, 120 mmol)을, 210 mL 테트라히드로푸란 및 30 mL 물 중의 디메톡시 아세트알데히드(물 중 60％ wt) (15 mL, 100 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (20 mL, 100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)에 붓고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 오일 (15.8 g, 90％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (dd, J = 15.9, 4.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.9, 1.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (240 mL) 및 물 (15 mL) 중 4,4-디메톡시-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (43.5 g, 250 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4.75 g, 25 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-아미노피리딘 (18.8 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1200 mL)로 희석시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 (600 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (600 mL × 2)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 갈색 오일 (30 g, 73％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
아미드 형성
밀봉된 튜브에서, 85 ℃에서 15시간 동안 NH3/MeOH (7 N 용액, 250 mL) 중 이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르 (30 g, 147 mmol)의 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 초음파처리하고, 생성된 침전물을 여과하여 목적 화합물을 황색 고체 (8.9 g, 35％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.91(t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H).
제조 2
9-플루오로-7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로-벤젠
딘-스탁(Dean-Stark) 트랩이 구비된 플라스크에서 환류하에 2시간 동안 톨루엔 (200 mL) 중 5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (10 g, 59.17 mmol), 부탄올 (20 mL, 219 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (600 mg, 3.15 mmol)의 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (300 mL × 2)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 연황색 오일 (17 g, 96％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
5-플루오로-1 H -인돌-7-카르브알데히드
비닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 85.2 mL, 85.2 mmol)를 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로-벤젠 (8.5 g, 28.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -45 ℃ 내지 -50 ℃로 가온시키고, -78 ℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 85.2 mL, 85.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -45 ℃ 내지 -50 ℃로 가온시키고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 (300 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디에틸 에테르 (200 mL × 2)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (400 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고, 0.5 N HCl (10 mL)을 가하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL × 2)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고, 헥산 중 5％ 내지 10％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 목적 화합물을 연황색 고체 (2.6 g, 56％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
2-[(5-플루오로-1 H -인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올
2-아미노에탄올 (1.93 mL, 32.0 mmol)에 이어서 아세트산 (2.01 mL, 48.0 mmol)을, 1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-7-카르브알데히드 (2.6 g, 16.0 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.07 g, 19.2 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)을 천천히 가한 다음, 1 N NaOH를 가하여 pH를 약 9로 만들었다. 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 연황색 고체 (3.2 g, 96％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.71 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
(5-플루오로-1 H -인돌-7-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.63 g, 16.65 mmol)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-[(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올 (3.15 g, 15.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 연황색 오일 (4.9 g, >100％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.17 (br s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.9, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
메탄술폰산 2-[ tert -부톡시카르보닐-(5-플루오로-1 H -인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르
트리에틸아민 (4.64 mL, 33.3 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.29 mL, 16.65 mmol)를 0 ℃에서 디클로로메탄 (70 mL) 중 (5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-(2-히드록시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 추정 15.14 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL × 2)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 황갈색 오일 (5.9 g, >100％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (br s, 1H), 7.28-7.2 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.9, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
9-플루오로-3,4-디히드로-1 H -[1,4]디아제피노[6,7,1- hi ]인돌-2-카르복실산 ter t-부틸 에스테르
수소화나트륨 (60％) (666 mg, 16.65 mmol)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (40 mL) 중 메탄술폰산 2-[tert-부톡시카르보닐-(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르 (5.9 g, 추정 15.14 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 천천히 가하였다. 생성된 황색 침전물을 여과 및 건조시켜 목적 화합물 (4.14 g, 94％)을 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
9-플루오로-7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1 H -[1,4]디아제피노[6,7,1- hi ]인돌-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드 (1.62 mL, 18.56 mmol)를 -5 ℃에서 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 중 9-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.14 g, 14.28 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, -5 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (11.6 mL, 286 mmol)을 가하고, -5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL × 2)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이후 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5.13 g, 93％)로서 제공하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 19.7, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
제조 3
3-(9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드
칼륨 tert-부톡시드 (4.58 g, 40.92 mmol)를, 디메틸포름아미드 (80 mL) 중 9-플루오로-7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.13 g, 13.64 mmol) 및 2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트아미드 (2.39 g, 13.64 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL × 3)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (40 mL) 중 4 N HCl을 적가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 적색 고체 (4.4 g, 68％)로서 제공하였다.
MS(APCI): m/z = 402 [C22H16FN5O2 + H]+.
실시예 1
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀
피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (0.5 mL, 4.0 mmol)를, 메탄올 (80 mL) 중 3-(9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피롤-2,5-디온 (1.42 g, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.09 mL, 15.0 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.5 mmol) 및 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (0.5 mL, 4.0 mmol)를 가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고, 에틸 아세테이트 중 0％ 내지 3％ 메탄올로 용출시켜 표제 화합물을 적색 고체 (700 mg, 45％)로서 제공하였다.
m.p. = 188-190 ℃.
MS(APCI): m/z = 513 [C28H25FN6O3 + H]+.
실시예 2
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 메탄술포네이트
메탄올 (2.5 mL) 중 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 (500 mg, 0.976 mmol)의 슬러리를 64 ℃로 가열하였다. 메탄올 (1.0 mL) 중 메탄술폰산 (64 μL, 0.976 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 64 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 이소프로판올 (5.0 mL)을 30분에 걸쳐 가하였다. 생성된 슬러리가 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하고, 이후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 이소프로판올로 세척하고, 42 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (478 mg, 88.5％ (출발 물질 중 9.9％의 휘발성물질 및 생성물 중 1.0％의 휘발성물질에 대해 조정됨))로서 제공하였다.
m.p. = 282.3 ℃ (DSC).
실시예 3
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트
에탄올 (30 mL) 중 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 (2.0 g, 3.9 mmol)의 슬러리를 70 ℃로 가열하였다. 5 M HCl (0.73 mL)을 한번에 가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1 N NaOH (3.63 mL)를 3분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리가 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하고, 이후 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 42 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (1.84 g, 92％ (출발 물질 중 7.5％의 휘발성물질 및 생성물 중 7.7％의 휘발성물질에 대해 조정됨))로서 제공하였다.
m.p. = 179.4 ℃ (DSC).
분말 X-선 주요 피크 (o(Degree) 2 쎄타(Theta), 강도): 8.989o, 100％; 9.787o, 48.7％; 12.846o, 20.0％; 및 7.444o, 17.5％.
실시예 4
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 수화물 I
물 (10 mL) 중 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (198.5 mg)의 슬러리를 2.75시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 3.11 mL의 1 N HCl을 가하였다. 온도가 80 ℃로 복귀했을 때, 3.11 mL의 1 N NaOH를 신속하게 가하였다. 온도가 80 ℃에서 대략 15분 동안 유지되도록 하고, 이후 현탁액이 실온으로 냉각되도록 하였다. 왓맨(Whatman) ＃1 페이퍼를 통한 진공 여과를 이용해서 고체를 수집하고, 느슨하게 덮어 밤새 건조되도록 하였다.
분말 X-선 주요 피크 (o(Degree) 2 쎄타, 강도): 12.089o, 100％; 10.485o, 83.6％; 13.227o, 56.0％; 및 7.660o, 8.0％.
실시예 5
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 수화물 II
물 (25 mL) 중 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (200.6 mg)의 슬러리를 0.5시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 0.72 mL의 1 N HCl을 가하고, 0.75시간 동안 계속 가열하였다. 0.72 mL의 1 N NaOH를 신속하게 가하였다. 현탁액이 실온으로 냉각되도록 하였다. 왓맨 ＃1 페이퍼를 통한 진공 여과를 이용해서 고체를 수집하고, 20 mL의 탈이온화된 물로 세정하고, 느슨하게 덮어 2 일 동안 건조되도록 하였다.
분말 X-선 주요 피크 (o(Degree) 2 쎄타, 강도): 6.878o, 100％; 5.732o, 58.7％; 11.550o, 82.8％; 18.426o, 20.7％; 및 10.856o, 44.2％.
실시예 6
7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 이수화물
물 (25 mL) 중 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (200.8 mg)의 슬러리를 0.67시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 0.72 mL의 1 N HCl을 가하고, 1.75시간 동안 계속해서 가열하였다. 0.1 N NaOH를 5분 마다 1 mL씩 증가시키면서 가하여 7.2 mL가 첨가되도록 하였다. 최종 첨가 후, 현탁액이 75 ℃에서 0.67시간 동안 유지되도록 하고, 이후 현탁액이 실온으로 냉각되도록 하였다. 왓맨 ＃1 페이퍼를 통한 진공 여과를 이용해서 고체를 수집하고, 20 mL의 탈이온화된 물로 세정하고, 느슨하게 덮어 2 일 동안 건조되도록 하였다.
분말 X-선 주요 피크 (o(Degree) 2 쎄타, 강도): 5.498o, 100％; 22.149o, 100％; 14.921o, 32.9％; 11.399o, 36.7％; 및 11.019o, 20.5％.
화합물 I은 환자로의 투여에 앞서 제약 조성물로 제제화하는 것이 바람직하다. 유용한 제제는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 SBE7-β-CD를 포함한다. 화합물 SBE7-β-CD는 미국특허 제5,134,127호에 기재된 β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르이다. 이는 캡티솔(CAPTISOL; 등록상표)이라는 상표명으로 판매된다. 하기 제제 실시예에는 특정 제제들이 기술되어 있다.
유용한 제약 조성물은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (50 mg/mL)을 2-피롤리돈 (솔루포르(SOLUPHOR; 등록상표)-P) 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이 용액은 SBE7-β-CD (30 부피％) 및 폴록사머 188 (루트롤(Lutrol; 등록상표)-F 68) (10 부피％)의 수용액으로 희석시킨다.
제제 실시예 1
30.0 g의 SBE7-β-CD를 71.25 mL의 물에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반 또는 진탕시켜 제1 용액을 제조하였다. 10.0 g의 폴록사머 188을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 다음 식에 따라 화합물 I 에탄올레이트를 2-피롤리돈에 가하여 제2 용액을 제조하였다: mL 2-피롤리돈 = (실제 화합물 I 에탄올레이트 wt (mg)/50 mg/mL) × 0.5. 제1 용액을 제2 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0.2 ㎛ 수포르(SUPOR; 등록상표)(친수성 폴리에테르술폰) 필터 (폴 코포레이션; Pall Corporation)를 통해 먼지 없는(dust free) 용기로 여과시켰다.
추가의 제약 조성물 실시양태는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 등몰량의 제약상 허용되는 산과 물 중에서 합하여 제조된다. 이후, 이 혼합물을 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD와 수용액으로서 합한다. 바람직한 제약상 허용되는 산으로는 HCl, HBr, 황산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. HCl을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
제제 실시예 2
20.0 g의 SBE7-β-CD를 80.00 mL의 물에 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 완전히 용해될 때까지 교반 또는 진탕시켰다. 이 용액을 다음 식에 따라 화합물 I 에탄올레이트에 가하였다: 제1 용액의 mL = (실제 화합물 I 에탄올레이트 wt (mg)/20 mg/mL) - (실제 화합물 I 에탄올레이트 wt (mg)/1200 mg/mL) - (실제 화합물 I 에탄올레이트 wt (mg) × 0.00195107 mL의 1 N HCl/mg 화합물 I 에탄올레이트). 다음 계산식에 따라 1 N HCl을 가하였다: 첨가할 1 N HCl의 mL = (실제 화합물 I 에탄올레이트 wt (mg) × 0.00195107 mL의 1 N HCl/mg 화합물 I 에탄올레이트). 모든 화합물이 용해될 때까지 교반하거나 조(bath)를 초음파처리하였다.
바람직한 제약 조성물 실시양태는, 1 몰당량의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 5.5 미만의 pH (초기 용액 pH)에서 1 몰당량 이상의 SBE7-β-CD의 수용액에 임의로 제약상 허용되는 완충제의 존재하에 첨가하고, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 용해될 때까지 혼합함으로써 제조된다. 이후, 제약상 허용되는 염기를 사용해서 pH를 2.5 내지 3.5로 조정하였다 (최종 용액 pH). 이에 따라 생성된 용액 제제를 환자에게 직접 투여할 수 있거나, 또는 바람직하게는 용액을 동결 건조시킴으로써 물로 재구성할 수 있는 고체 제제를 제공할 수 있었다.
SBE7-β-CD는 1 몰당량 내지 13.4 gm 이하의 SBE7-β-CD를 환자에게 하루에 투여하는데 필요한 양의 범위로 존재할 수 있다. SBE7-β-CD의 바람직한 양은 화합물 I에 대해 1.0 내지 4.0 몰당량이고, 2.0 내지 3.0 몰당량이 더 바람직하며, 2.5 내지 2.7 몰당량이 특히 바람직하다.
5.5 미만의 임의의 초기 용액 pH가 허용될 수 있지만, 3.0 미만의 초기 용액 pH가 바람직하고, 1.0 내지 2.0 범위의 초기 용액 pH가 더 바람직하며, 1.2 내지 1.4의 초기 용액 pH가 가장 바람직하다. 표적 초기 용액 pH는 용액의 pH를 pH 5.5 미만으로 조정할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 산을 가하여 달성된다. 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
제제는 제약상 허용되는 완충제를 임의로 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 완충제는 제약 제제 기술분야의 숙련자가 최종 용액의 pH를 특정 pH 범위로 안정화시키기 위해 사용되는 화합물이다. 제약상 허용되는 완충제는 포스페이트 완충제, 및 시트르산, 글리신, 및 타르타르산 또는 제약상 허용되는 이들의 염을 포함한다. 이들 산의 제약상 허용되는 염으로는 나트륨 염 및 칼륨 염을 들 수 있다. 제약상 허용되는 완충제는 제제 중에 존재하는 것이 바람직하다. 타르타르산은 바람직한 제약상 허용되는 완충제이다.
화합물 I은 pH를 최종 용액 pH로 조정하기 전에 완전히 용해되는 것이 중요하다. 용해는 임의의 기계적 혼합 수단에 의해 또는 필요하거나 바람직하다면 용액의 온도를 조정함으로써 보조될 수 있다. 실온에서 용액을 교반하는 것이 바람직하다.
최종 용액 pH는, 용액의 pH를 2.5 내지 3.5 범위의 pH로 조정할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 염기를 가하여 달성된다. 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 최종 용액 pH는 2.5 내지 3.5의 범위일 수 있지만, 바람직하게는 2.5 내지 3.1의 범위이다. 최종 용액 pH는 2.7 내지 3.1의 범위인 것이 가장 바람직하다. 일단 최종 용액 pH가 달성되면, 용액은 필요한 경우 또는 바람직한 경우 표준 동결 건조 조건하에 동결 건조시킴으로써 물로 재구성하기에 적합한 고체 제약 조성물을 제공할 수 있다.
제제 실시예 3
물 70 mL 중 0.15 g의 타르타르산 및 12 g (5.55 mmol)의 SBE7-β-CD의 용액을 제조하였다. 5 mL의 1.0 N HCl을 가하고, 실온에서 혼합하였다. 1.1 g (2.15 mmol)의 화합물 I 에탄올레이트를 첨가하고, 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 1 N 수산화나트륨을 가하여 pH를 약 2.9로 만들었다. 충분한 물을 가하여 최종 부피를 100 mL로 만들었다. 이 용액을 동결 건조시켜 비결정질 오렌지색-적색 고체를 제공하였다.

Claims (16)

  1. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 5-플루오로우라실 또는 시스플라틴인 화학요법제와 함께 포함하는, 위암의 치료를 위한 제약 조합물.
  2. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 이리노테칸(irinotecan), 시스플라틴, 페메트렉세드(pemetrexed), 5-플루오로우라실, 또는 젬시타빈(gemcitabine)인 화학요법제와 함께 포함하는, 결장직장암의 치료를 위한 제약 조합물.
  3. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 이리노테칸, 시스플라틴, 페메트렉세드, 카르보플라틴(carboplatin), 또는 독소루비신인 화학요법제와 함께 포함하는, 난소암의 치료를 위한 제약 조합물.
  4. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 시스플라틴, 카르보플라틴, 페메트렉세드, 젬시타빈, 또는 에토포시드(etoposide)인 화학요법제와 함께 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료를 위한 제약 조합물.
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  12. 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 페메트렉세드 및 카르보플라틴과 함께 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료를 위한 제약 조합물.
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