ES2561202T3 - Potenciación de quimioterapia contra el cáncer - Google Patents

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ES2561202T3 ES08771559.5T ES08771559T ES2561202T3 ES 2561202 T3 ES2561202 T3 ES 2561202T3 ES 08771559 T ES08771559 T ES 08771559T ES 2561202 T3 ES2561202 T3 ES 2561202T3
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Abstract

7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de entre el grupo que consiste en CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etopósido, doxorrubicina y agentes quimioterapéuticos de platino para el tratamiento de cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer colorrectal.

Description

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DESCRIPCION
Potenciacion de quimioterapia contra el cancer Antecedentes de la invencion
La eficacia de cualquier quimioterapia contra el cancer esta limitada por la sensibilidad de canceres especfficos a un tratamiento particular. Incluso cuando un cancer es sensible a una quimioterapia particular, los efectos toxicos, agudos y cronicos, asociados con la quimioterapia frecuentemente obligan a una reduccion de la dosis o una interrupcion del tratamiento en su conjunto. Un enfoque para el tratamiento de canceres no sensibles o para superar la toxicidad limitante de dosis, es combinar agentes que actuan a traves de diferentes mecanismos de accion. Aunque se han descubierto algunas combinaciones de quimioterapia ventajosas, la identificacion de combinaciones de agentes que demuestren eficacia mejorada en un cancer particular o que son mejor tolerados por el paciente, permanece esencialmente empfrica.
La glicogeno sintasa cinasa 3p (GSK3p) es una serina/treonina cinasa implicada en varias redes de transduccion de senal que son conocidas por regular una diversidad de funciones celulares. El papel de GSK3p en el tratamiento del cancer no esta claro. Se ha informado de que la rapamicina, por ejemplo, potencia dramaticamente los efectos de paclitaxel, vinorelbina y carboplatino, pero no los efectos de doxorubicina o gemcitabina, en celulas de cancer de mama por la activacion de GSK3p. Esta potenciacion es inhibida por los inhibidores de GSK3p bien conocidos cloruro de litio, SB216763, y SB415286. (Dong, et al., Cancer Research, 65(5), 1961-1972 (2005)). En contraste, se ha demostrado que cloruro de litio y SB216763, inhibidores de GSK3p, potencian dramaticamente la eficacia anti-tumoral de ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis de tumor (TRAIL) en celulas de cancer de prostata tanto p53 positivas como p53 negativas a concentraciones sub-toxicas (Liao, et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2, 12151222 (2003)). De manera similar, se ha mostrado que el cloruro de litio sensibiliza celulas de tumor al factor de necrosis de tumor (TNF) en celulas de rhabdomiosarcoma humano y celulas de fibrosarcoma murino, pero los inhibidores de GSK3p Ro31-8220, acido valproico e indirubin-3'-monoxima, fracasaron al potenciar el mismo efecto (Schoette, et al., The Journal of Bioloqical Chemistry, 276(28), 25939-25945 (2001)). Finalmente, se ha informado de que los inhibidores de GSK3p cloruro de litio y LY2119301 potencian los efectos de adriamicina, etoposido y 5-fluorouracilo en celulas de cancer de colon p53 positivas, pero ni SB216763 ni SB415286 potencian los efectos de ningun agente ensayado, y todos los inhibidores de GSK3p ensayados fallaron al demostrar la potenciacion deseada en lfneas de celulas de colon p53 negativas (Tan, et al., Cancer Research, 65(19), 9012-9020 (2005)).
Existe una necesidad de combinaciones especfficas de agentes que exhiban eficacia mejorada en el tratamiento de un paciente con cancer con un cancer particular, o que permitan a un paciente con cancer tolerar mejor la quimioterapia. El inhibidor de GSK3p 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1- piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina, potencia los efectos de ciertos agentes quimioterapeuticos en canceres particulares.
Breve sumario de la invencion
La invencion proporciona 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro- 2-(1-piperidinilcarbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en combinacion con un agente quimioterapeutico seleccionado de entre el grupo que consiste en CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina y agentes quimioterapeuticos de platino para el tratamiento de cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas o cancer colorrectal.
La invencion proporciona tambien 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4- tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en combinacion con un agente quimioterapeutico seleccionado de entre el grupo que consiste en 5-fluorouracilo y agentes quimioterapeuticos de platino para el tratamiento de cancer gastrico.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas que no estan incluidos en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invencion.
El compuesto CPT-11 es conocido tambien como irinotecan y se comercializa bajo el nombre comercial CAMPTOSAR®. CPT-11 es un farmaco de quimioterapia usado para tratar pacientes con cancer avanzado del intestino grueso y colon. Se administra periodicamente por inyeccion de bolo o infusion a una dosis de 120-180 mg/m2 durante ciclos de tratamiento de seis semanas. Tfpicamente, CPT-11 es administrado en combinacion con 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV).
El compuesto pemetrexed se comercializa bajo el nombre comercial ALIMTA®. Pemetrexed es un farmaco de quimioterapia usado para tratar pacientes con cancer de pulmon de celulas no pequenas metastasico o localmente
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avanzado despues de una quimioterapia previa. El pemetrexed en combinacion con cisplatino esta indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es operable o pacientes que por otra parte no son candidatos para cirugfa curativa. Tfpicamente, se administran 500 mg/m2 de pemetrexed a un paciente mediante infusion durante 10 minutos cada 21 dfas despues de un pre-tratamiento con acido folico, vitamina B12 y dexametasona.
Se considera que la expresion "agente quimioterapeutico de platino" significa un agente quimioterapeutico contra el cancer que contiene platino. Los agentes quimioterapeuticos de platino especfficos, contemplados por la presente invencion incluyen cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. El uso de cisplatino o carboplatino es preferente.
El compuesto cisplatino se comercializa bajo el nombre comercial PLATINOL®-AQ. El cisplatino es administrado para tratar pacientes con tumores de ovario metastasicos que ya han recibido procedimientos quirurgicos y/o radioterapeuticos apropiados. Como un agente unico, el cisplatino es administrado tfpicamente a una dosis de 100 mg/m2 IV por ciclo, una vez cada cuatro semanas. El cisplatino puede ser administrado tambien en combinacion con CYTOXAN®.
El compuesto carboplatino se comercializa bajo el nombre comercial PARAPLATIN®. El carboplatino es administrado para tratar pacientes con carcinoma de ovario. Como un agente unico, el carboplatino es administrado tfpicamente a una dosis de 360 mg/m2 IV por ciclo, una vez cada cuatro semanas. El carboplatino puede ser administrado tambien con ciclofosfamida.
El compuesto oxaliplatino se comercializa bajo el nombre comercial ELOXATIN®. El oxaliplatino es administrado para tratar pacientes con cancer colorrectal. Es administrado tfpicamente a una dosis de 85 mg/m2 IV por ciclo, una vez cada dos semanas en combinacion con 5-FU y LV.
El compuesto doxorubicina se comercializa bajo los nombres comerciales ADRIAMYCIN® y RUBEX®. La doxorubicina ha sido usada exitosamente para producir regresion en condiciones neoplasticas diseminadas, tales como leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloblastica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, sarcomas de tejido blando y oseo, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga de celulas transicionales, carcinoma de tiroides, carcinoma gastrico, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno y carcinoma broncogenico. Es administrado tfpicamente a una dosis de 60-75 mg/m2 IV a intervalos de 21 dfas.
El compuesto etoposido se comercializa bajo los nombres comerciales ETOPOPHOS®, TOPOSAR® y VEPESID®. El etoposido es administrado para tratar pacientes con cancer testicular o de pulmon. Es administrado tfpicamente mediante inyeccion a una dosis desde 5-100 mg/m2.
El compuesto 5-fluorouracilo (5-FU) se comercializa bajo el nombre comercial ADRUCIL®. Se administra para tratar pacientes con carcinoma de colon, recto, mama, estomago y pancreas. El 5-FU es administrado tfpicamente IV a una dosis de 12 mg/kg una vez al dfa durante cuatro dfas sucesivos.
La gemcitabina se comercializa bajo el nombre comercial GEMZAR®. Es usada mas comunmente para tratar cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer pancreatico, cancer de vejiga y cancer de mama. Es administrado tfpicamente mediante infusion IV a una dosis de 1.000 mg/m2 durante 30 minutos a la semana durante 3 semanas consecutivas de cada 4 semanas.
El experto en la tecnica apreciara que la dosificacion exacta y el numero de ciclos de tratamiento de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, requeridos para tratar un paciente, son determinados por un medico en vista de la etapa y la severidad de la enfermedad, asf como las necesidades y las respuestas especfficas de un paciente individual.
En el documento WO 03/076442 se ensena que el compuesto 7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H- pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina es un inhibidor de GSK-3p, documento en el que se denomina 3-(9-fluoro-6-(piperidin-1-il)carbonil)-6,7-dihidro-6H-[1,4]diazepin-[6,7,1- hi]indol-1-il)-4-(imidazo[1,2-alpiridin-3-il]-2,5-dioxopirrol (Ejemplo 365, pagina 113). Las dos convenciones de nomenclatura descritas anteriormente se consideran como sinonimas y se considera que cada una identifica la estructura siguiente:
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imagen1
El compuesto I es una base y, por consiguiente, puede reaccionar con cualquiera de entre una serie de acidos inorganicos y organicos para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables preferentes, son aquellas formadas con HCl, HBr, acido sulfurico o acido metansulfonico.
El Compuesto I forma solvatos, por ejemplo, con agua, metanol y etanol. Un solvato preferente es el formado con etanol.
Aunque el Compuesto I carece de actividad antitumoral util por si mismo, cuando se administra en combinacion con CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina o agentes quimioterapeuticos de platino, se consigue un beneficio terapeutico significante en el tratamiento de cancer de ovario, de pulmon de celulas no pequenas o colorrectal con relacion al tratamiento con CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina o agentes quimioterapeuticos de platino solos. Un beneficio de esta combinacion es que el efecto terapeutico de CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina y agentes quimioterapeuticos de platino es potenciado por la co- administracion con el Compuesto I. Es decir, una dosis de CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina o agentes quimioterapeuticos de platino mas baja que la administrada tfpicamente proporcionara un efecto terapeutico similar al paciente. Ademas, el paciente notara un efecto terapeutico mayor de CPT-11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina o agentes quimioterapeuticos de platino a la dosis tfpica cuando estos agentes sean co- administrados con el Compuesto I. La presente invencion proporciona la ventaja adicional de la conveniencia para el paciente y el medico, permitiendo la administracion del Compuesto I en la misma planificacion de tratamiento que CPT- 11, pemetrexed, gemcitabina, etoposido, doxorubicina o agentes quimioterapeuticos de platino.
El paciente es un mamffero y el mamffero preferente es un ser humano.
Aunque todas las combinaciones descritas del Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y agentes quimioterapeuticos son utiles, ciertas combinaciones son preferentes. Una combinacion preferente es la co-administracion de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1- piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, con un agente quimioterapeutico de platino. Otra realizacion es la co-administracion de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2- a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1- jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo con cisplatino o carboplatino. Una realizacion adicional de la invencion es la administracion de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H- pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, con pemetrexed y un agente quimioterapeutico de platino. Es preferente que 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)- pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo sea administrada con pemetrexed y carboplatino.
Se considera que la frase "una cantidad efectiva de un agente quimioterapeutico" significa la dosificacion del agente quimioterapeutico particular necesario para destruir las celulas cancerfgenas objetivo o reducir o detener el progreso del cancer en un paciente cuando el agente quimioterapeutico es administrado en combinacion con el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se considera que la frase "una cantidad efectiva de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo" significa la dosificacion del Compuesto I o una sal o solvato
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farmaceuticamente aceptable del mismo necesaria para potenciar el efecto de una dosis especffica de un agente quimioterapeutico particular para destruir las celulas de cancer objetivo o ralentizar o detener el progreso del cancer en un paciente. Las dosificaciones anticipadas del Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo estan comprendidas en el intervalo de 5 a 600 mg/paciente/dfa. Las dosificaciones preferentes estan comprendidas en el intervalo de 50 a 400 mg/paciente/dfa. Las dosificaciones mas preferentes estan comprendidas en el intervalo de 100 a 400 mg/paciente/dfa. La dosificacion exacta requerida para tratar un paciente sera determinada por un medico en vista de la etapa y la severidad de la enfermedad, asf como las necesidades y la respuesta especfficas del paciente individual.
Se considera que la frase "para potenciar el efecto de una dosis especffica de un agente quimioterapeutico particular" significa una dosis de un agente quimioterapeutico inferior a la administrada tfpicamente sera una dosis efectiva, o que el paciente nota un efecto terapeutico mayor del agente quimioterapeutico a la dosis tfpica cuando es co-administrado con el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los terminos "co-administrados" y "co-administracion", asf como las frases "en combinacion con" y "administrado en combinacion con", tal como se usan en la presente memoria, significan que el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo es proporcionado al paciente durante el mismo ciclo de tratamiento que CPT- 11, pemetrexed o un agente quimioterapeutico de platino. Es decir, el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo pueden ser administrados antes de, durante o despues de la administracion de CPT-11, pemetrexed o un agente quimioterapeutico de platino a la discrecion del medico, teniendo en cuenta el tipo de tumor, la etapa de la enfermedad, el agente quimioterapeutico especffico empleado y la condicion y severidad del paciente.
Los siguientes estudios in vitro e in vivo demuestran las ventajas de estas combinaciones.
Ejemplos de eficacia in vitro
La apoptosis o muerte celular programada esta caracterizada por un conjunto de reacciones bioqufmicas, una de las cuales es la induccion de caspasas. Las caspasas activadas son proteasas que participan en una cascada de eventos de escision que deshabilitan las enzimas clave responsables de la homeostasis y la reparacion celular. Las caspasas 3 y 7 desempenan papeles efectores clave en la apoptosis y pueden ser detectadas y medidas mediante un ensayo bioqufmico fluorescente. El incremento de la actividad de Caspasa-3/7 en las celulas esta correlacionado directamente con la actividad apoptotica. (D. W. Nicholson, et al., Nature, 376, 37-43 (1995)). Se uso el kit de ensayo de Caspasa- 3/7 homogeneo Promega Apo-ONE (N° catalogo G7791). El tampon de ensayo consistfa en HEPES 30 mM (N-(2- hidroxietil)piperazin-N'-(2-acido etansulfonico) pH 7,4, NaCl 150 mM, KCL 50 mM, MgCh 10 mM, EGTA 0,4 mM (acido etilen glicol tetraacetico), 0,5% de Nonidet P40 (octilfenolpoli(eter de etilenglicol)), 0,1 % de CHAPS (hidrato de 3-[(3- colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato y 10% de sacarosa, que lisa/permeabiliza las celulas cultivadas y un sustrato de caspasa 3/7, Z-DEVD (Z-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe)), acoplado a una rodamina profluorescente 110. Cuando la mezcla tampon-sustrato se anade a una muestra de ensayo, la escision y la retirada subsiguiente de los peptidos DEVD por la actividad de caspasa 3/7 resulta en una intensa fluorescencia del grupo saliente de rodamina 110, que es detectada mediante excitacion a 499 nm. La cantidad de producto fluorescente es proporcional a la cantidad de actividad de escision de caspasa 3/7 en la muestra.
Para medir el efecto apoptotico de los compuestos de ensayo, las celulas tumorales se colocan en placas a 1 x ]04 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos y se incuban durante la noche a 37°C, con 5% de CO2. Las celulas tumorales se tratan con el compuesto de ensayo a concentraciones deseadas por triplicado, incluyendo pocillos de control no tratados/negativos. Las placas de ensayo se incuban de nuevo durante 48 horas. Al final del perfodo de incubacion, se anade una mezcla del tampon de ensayo y sustrato a cada pocillo de muestra. Se mide la fluorescencia en cada pocillo a una longitud de onda de excitacion de 485 +/- 20 nm y una longitud de onda de emision de 530 +/- 25 nm. El % de incremento de la actividad de caspasa en las celulas tratadas se calcula con relacion a los controles no tratados.
HCT-116 y colo-205 son carcinomas colorrectales, A2780 y SKOV3 son carcinomas de ovario, A549, Calu-6 y NCI H- 460 son carcinomas de pulmon de celulas no pequenas, y AGS, KATO III y MKN 45 son carcinomas gastricos. En las tablas siguientes, el termino "Compuesto I" o "Cmpd I" significa 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H- pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina.
Los agentes quimioterapeuticos se ensayaron a las concentraciones siguientes:
Lfnea celular
Cisplatino Carboplatino CPT-11 Pemetrexed
HCT-116
5 pM - 20 nM 60 nM
Colo-205
5 pM - 20 nM -
A2780
5 pM - 20 nM 60 nM
A549
1 pM 10 pM - -
NCl-H460
1 pM 10 pM - -
Calu-6
- - - 60 nM
Los datos en las Tablas 1-12 se expresan como % de incremento de la actividad de caspasa con relacion a los controles no tratados, a menos que se indique lo contrario.
5 Tabla 1: Cisplatino en combinacion con el Compuesto I
Lfnea celular
Medio de cultivo Compuesto I* cisplatino Compuesto I* + cisplatino Veces de incremento sobre cisplatino
HCT-116
0 16 36 180 5
Colo-205
0 12 8 85 10,6
A2780
0 0 1,5 93 62
A549
0 80 4 183 46
NCl-H460
0 99 47 379 8
*Concentracion del Compuesto I variada por lfnea celular: HCT-116 (300 nM); Colo-205 (110 nM); A2780 (60 nM); A549 (300 nM); NCI-H460 (300 nM).
Tabla 2: Carboplatino en combinacion con el Compuesto I
Lfnea celular
Medio de cultivo Compuesto I* carboplatino Compuesto I* + carboplatino Veces de incremento sobre carboplatino
A549
0 52 14 282 20,1
NCl-H460
0 122 16 299 18,7
*Concentracion de Compuesto I variada por la lfnea celular: A549 (300 nM); NCI-H460 (100 nM).
Tabla 3: CPT-11 en combinacion con el Compuesto I
Lfnea celular
Medio de cultivo Compuesto I* CPT-11 Compuesto I* + CPT-11 Veces de incremento sobre CPT-11
HCT-116
4 53 50 263 5,3
Colo-205
0 45 38 254 6,7
A2780
1 1 153 450 2,9
*Concentracion de Compuesto I variada por la lfnea celular: HCT-116 (330 nM); (330 nM).
Colo-205 (33 nM); A2780
Tabla 4: Pemetrexed en combinacion con el Compuesto I
Lfnea celular
Medio de cultivo Compuesto I* Pemetrexed Compuesto I* + Pemetrexed Veces de incremento sobre Pemetrexed
HCT-116
0 0 23 125 5,4
Calu-6
0 139 24 319 13,3
A2780
0 10 0 35 **
*La concentracion del Compuesto I era de 30 nM para todas las lfneas celulares. **No puede calcularse ni medirse el efecto de pemetrexed solo.
5
Tabla 5: HCT-116
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
5-FU
12 nM 5 pM 47 55 305 5,5
Gemcitabina
60 nM 30 nM 0 324 595 1,8
Tabla 6: A2780
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Carboplatino*
300 nM 5 pM 55 78 237 3
*Placas incubadas durante 72 horas
Tabla 7: SKOV3
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Doxorubicina
300 nM 1 pM 0 184 270 1,5
10
Tabla 8: Calu 6
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Cisplatino
33 nM 2 pM 154 97 471 4,8
Tabla 9: NCI-H460
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Pemetrexed
300 nM 500 nM 38 872 872 4,7
Gemcitabina
300 nM 50 nM 186 1187 1996 1,7
Etoposido
300 nM 1 pM 222 251 935 3,7
5 Tabla 10: AGS
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Cisplatino*
900 nM 5 pM 0 147 208 1,4
5-FU
900 nM 3 pM 0 133 235 1,7
*Placas incubadas durante 72 horas
Tabla 11: KATO III
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Cisplatino
600 nM 10 pM 48 389 631 1,6
Tabla 12: MKN 45
Farmaco
Conc. Comp I Conc. Farm Comp. I Farmaco Compuesto I + Farmaco Veces de incremento sobre Farmaco
Cisplatino
600 nM 10 pM 162 359 868 2,4
5-FU*
300 nM 5 pM 105 415 777 1,9
*Placas incubadas durante 72 horas
10
Los datos de veces de incremento en las Tablas 1-12 reflejan la potenciacion de la apoptosis mediada por farmaco quimioterapeutico en celulas mediante la co-administracion del Compuesto I con relacion al efecto apoptotico del farmaco quimioterapeutico solo.
Experimentos de eficacia in vivo
Las celulas cultivadas se implantaron subcutaneamente en el flanco trasero de ratones hembra de cepa nu/nu CD-1, que habfan sido aclimatados durante una semana en una instalacion para animales despues de la recepcion desde el vendedor. Los ratones son aleatorizados en grupos de 7 u 8 ratones por grupo y el tratamiento comenzo cuando el 5 volumen medio del tumor alcanzo ~ 10 mm3. El compuesto I se dosifico IV y el agente quimioterapeutico se proporciono IP. Cuando los agentes se proporcionan en combinacion, el agente quimioterapeutico es dosificado 60 minutos antes del Compuesto I. Los tumores se miden 2 veces por semana mediante calibradores electronicos para trazar curvas de crecimiento. El retardo del crecimiento del tumor es el incremento en tiempo medio que necesita un tumor para alcanzar 1.000 mm3 en volumen cuando se compara con un grupo de control. Los animales son 10 supervisados tambien para determinar fluctuaciones en peso corporal y supervivencia.
Tabla 13: Cisplatino en combinacion con el Compuesto I en xenoinjertos de carcinoma de ovario humano A2780
Se dosifican IP 5 mg/kg de cisplatino solo y en combinacion con 5 mg/kg del Compuesto I (inyectado IV). El compuesto I a 5 mg/kg (inyectado IV), es dosificado tambien solo como un grupo de control. Los animales recibieron 3 ciclos consecutivos de cisplatino y Compuesto I, cada ciclo separado por 7 dfas
Grupo de tratamiento
Retardo crecimiento tumor medio ± error estandar (Dfas) Valor p**
Vehfculo captisol
0 ± 1,2 -
Vehfculo salino
0,5 ± 1,4 -
Compuesto I (5 mg/kg)
-0,3 ± 1,4 -
Cisplatino (5 mg/kg)
5 ± 1,6 -
Compuesto I + cisplatino*
23,0 ± 3,9 <0,001
*5 mg/kg de cada uno de entre cisplatino y Compuesto I **Efecto de la combinacion con relacion a cisplatino solo.
Tabla 14: Cisplatino en combinacion con el Compuesto I en xenoinjertos de carcinoma colorrectal humano HCT-116
Se dosifican IP 10 mg/kg de cisplatino solo y en combinacion con 5 mg/kg del Compuesto I (inyectado IV). El compuesto I a 5 mg/kg (inyectado IV) es dosificado tambien solo como un grupo de control. Los animales recibieron 3 ciclos consecutivos de cisplatino y LY2090314, cada ciclo separado por 7 dfas.
Grupo de tratamiento
Retardo crecimiento tumor medio ± error estandar (Dfas) Valor p**
Vehfculo captisol
0 ± 5,9 -
Vehfculo salino
3,8 ± 4,5 -
Compuesto I (5 mg/kg)
2 ± 2,2 -
Cisplatino (10 mg/kg)
23 ± 10,3 -
Compuesto I + cisplatino*
40,7 ± 8,3 <0,01
*5 mg/kg de Compuesto I y 10 mg/kg de cisplatino **Efecto de combinacion con relacion a cisplatino solo
Tabla 15: Cisplatino en combinacion con el Compuesto I en xenoinjertos de carcinoma colorrectal humano Colo-205
Se dosifican IP 5 mg/kg de cisplatino solo y en combinacion con 5 mg/kg del Compuesto I (inyectado IV). El compuesto I a 5 mg/kg (inyectado IV) es dosificado tambien solo como un grupo de control. Los animales recibieron 3 ciclos consecutivos de cisplatino y Compuesto I, cada ciclo separado por 7 dfas.
Grupo de tratamiento
Retardo crecimiento tumor medio ± error estandar (Dfas) Valor p**
Vehfculo captisol
0 ± 1,4 -
Vehfculo salino
4,8 ± 2,1 -
Compuesto I (5 mg/kg)
10,9 ± 2,2 -
Cisplatino (5 mg/kg)
18 ± 3,5 -
Compuesto I + cisplatino*
31,5 ± 18,6 <0,001
*5 mg/kg de cada uno de entre cisplatino y Compuesto I **Efecto de combinacion con relacion a cisplatino solo
Tabla 16: Carboplatino en combinacion con el Compuesto I en xenoinjertos de cancer de pulmon de celulas no
pequenas humanas NCI-H460
El compuesto I es dosificado IV a 5 mg/kg solo y con 50 mg/kg de carboplatino IP. La dosificacion es cada 14 dfas x 3 ciclos. Para los grupos de tratamiento que reciben tanto Compuesto I como carboplatino, el carboplatino es administrado 60 minutos antes del Compuesto I.
Grupo de tratamiento
Retardo crecimiento tumor medio ± error estandar (Dfas) Valor p**
Vehfculo captisol
2,4 ± 0 -
Vehfculo salino
2,9 ± 2,7 -
Compuesto I (5 mg/kg)
3 ± 1,4 -
Carboplatino (50 mg/kg)
2 ± 2,9 -
Compuesto I + carboplatino*
8,6 ± 13,5 <0,01
*50 mg/kg de carboplatino y 5 mg/kg de Compuesto I **Efecto de combinacion con relacion a carboplatino solo
5
Tabla 17: Carboplatino y Pemetrexed en combinacion con el Compuesto I en injertos heterologos de cancer de pulmon
de celulas no pequenas humanas NCI-H460
El compuesto I es dosificado IV a 5 mg/kg solo, con 10 mg/kg de carboplatino IP, con 300 mg/kg de pemetrexed IP, y con 10 mg/kg de carboplatino IP y 300 mg/kg de pemetrexed IP. La dosificacion es cada 14 dfas durante 3 ciclos. Para los grupos de tratamiento que recibieron tanto el Compuesto I como carboplatino, el carboplatino se administro 60 minutos antes del Compuesto I. Para los grupos de tratamiento que recibieron tanto el compuesto I como pemetrexed, el pemetrexed se administro 24 horas antes de la administracion del compuesto I. Para los grupos de tratamiento que recibieron el Compuesto I, carboplatino y pemetrexed, se administro pemetrexed 24 horas antes del Compuesto I y se administro carboplatino 60 minutos antes del Compuesto I.
Grupo de tratamiento
Retardo crecimiento tumor medio ± error estandar (Dias)
Valor p
**
5
10
15
20
25
30
35
Vehfculo captisol
0 ± 3.4 -
Vehfculo salino
2.7 ± 3.8 -
Compuesto I (5 mg/kg)
1.4 ± 3.8 -
Pemetrexed (3000 mg/kg) + Carboplatino (10 mg/kg)
2.8 ± 2.8 -
Pemetrexed (300 mg/kg) + Compuesto I (5 mg /kg)
3.1 ± 3.3 -
Pemetrexed (300 mg/kg) + Carboplatino (10 mg/kg) + Compuesto I (5 mg/kg)
10,5 ± 3.8 <0,01
* Efecto de pemetrexed. carboplatino y Compuesto I con relacion a carboplatino + pemetrexed
Los datos en las Tablas 13 - 17 demuestran que la potenciacion del retardo del crecimiento de tumor inducido por farmaco quimioterapeutico por el Compuesto I es estadfsticamente significante con relacion al retardo del crecimiento del tumor causado por los farmacos quimioterapeuticos solos.
Preparacion 1
2-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acetamida Ester etilico de acido 4.4-dimetoxi-but-2-en6ico
Se anadio carbonato de potasio (16,5 g. 120 mmol) a una solucion de dimetoxi acetaldehido (60% en peso en agua) (15 ml. 100 mmol) y trietil fosfonoacetato (20 ml. 100 mmol) en 210 ml tetrahidrofurano y 30 ml agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vertio en eter dietflico (200 ml) y se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (15,8 g. 90%). 1H-RMN (300 MHz. CDCh): 6 6,77 (dd. J = 15.9. 4.0 Hz. 1H). 6.13 (dd. J = 15.9. 1.4 Hz. 1H). 4.95 (dd. J = 4.0. 1.4 Hz. 1H). 4.22 (q. J = 7.1 H2. 2H). 3.34 (s. 6H). 1,30 (t. J = 7.1 Hz. 3H).
Ester etilico de acido imidazo[1,2-a1piridin-3-il-acetico
Se calento una mezcla de ester etilico de acido 4,4-dimetoxi-but-2-enoico (43,5 g. 250 mmol) y acido p-toluensulfonico (4,75 g. 25 mmol) en acetonitrilo (240 ml) y agua (15 ml) a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio 2-aminopiridina (18,8 g. 200 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. a continuacion, se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (1.200 ml) y se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (600 ml x3) y cloruro de sodio acuoso saturado (600 ml x2). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marron (30 g. 73%). 1H-RMN (300 MHz. CDCh): 6 8,06 (d. J = 6.6 Hz. 1H). 7,63 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 7,56 (s. 1H). 7,20 (dd. J = 8.9. 6.8 Hz. 1H). 6,84 (t. j = 6.7 Hz. 1H). 4,17 (q. J = 7.3 Hz. 2H). 3,93 (s. 2H). 1,25 (t. J = 7.3 Hz. 3H).
Formacion de Amida
Se calento una solucion de ester etilico de acido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-acetico (30 g. 147 mmol) en NH3/MeOH (solucion 7 N. 250 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se trato con diclorometano, se sonico y el precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto deseado como un solido amarillo (8.9 g. 35%).
1H-RNM (300 MHz. DMSO): 6 8,30 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 7,62 (br s. 1H). 7,54 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 7,42 (s. 1H). 7,21 (dd. J = 7.7. 6.7 Hz. 1H). 7,18 (br s. 1H). 6,91 (t. J = 6.8 Hz. 1H). 3,81 (s. 2H).
Preparacion 2
Ester tert-butflico de acido 9-fluoro-7-metoxioxalil-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6.7.1-hi]indol-2-carboxilico
2-dibutoximetil-4-fluoro-1-nitro-benceno
Se calento una solucion de 5-fluoro-2-nitro-benzaldehfdo (10 g, 59,17 mmol), butanol (20 ml, 219 mmol) y acido_2- toluensulfonico (600 mg, 3,15 mmol) en tolueno (200 ml) a reflujo durante 2 horas en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (400 ml) y se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml x3) y cloruro de sodio acuoso saturado 5 (300 ml x2). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el
compuesto deseado como un aceite amarillo palido (17 g, 96%).
1H-RMN(300 MHz, CDCh): 6 7,91 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
5-fluoro-1H-indol-7-carbaldehido
10 Se anadio bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 85,2 ml, 85,2 mmol), gota a gota, a una solucion de 2- dibutoximetil-4-fluoro-1-nitro-benceno (8,5 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a -78°C. Se calento la mezcla de reaccion -45°C a -50°C durante 30 minutos, se enfrio a -78°C y se anadio bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 85,2 ml, 85,2 mmol) gota a gota. Se calento la mezcla de reaccion a entre -45°C y -50°C durante 20 minutos, a continuacion se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml). La mezcla se calento a temperatura 15 ambiente y se extrajo con eter dietflico (200 ml x2). Las fases organicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (400 ml x2), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se seco en tetrahidrofurano (100 ml), se anadio 0,5 N HCl (10 ml) y se agito durante 20 minutos. Se diluyo la mezcla con eter dietflico (200 ml), se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml x3) y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml x2). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion 20 reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 5% a 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto deseado como un solido amarillo palido (2,6 g, 56%).
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 6 10,07 (s, 18), 10,05 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 6,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
2-[(5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)-aminol-etanol
25 Se anadio 2-aminoetanol (1,93 ml, 32,0 mmol) seguido por acido acetico (2,01 ml, 48.0 mmol) a una solucion de 5- fluoro-1H-indol-7-carbaldehfdo (2,6 g, 16,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (4,07 g, 19,2 mmol) en porciones. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) lentamente seguido por 1 N NaOH a pH ~9. Se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Se lavo la fase organica con cloruro de 30 sodio acuoso saturado (200 ml x2), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto deseado como un solido amarillo palido (3,2 g, 96%).
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 6 9,71 (br s, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 12), 6,79 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,1,2,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Ester ter-butflico de acido (5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)- (2-hidroxi-etil)-carbamico
35 Se anadio una solucion de dicarbonato di-ter-butilo (3,63 g, 16,65 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml), gota a gota, a una solucion de 2-[(5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)-amino)-etanol (3,15 g, 15,14 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio acetato de etilo (200 ml) y se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo palido (4,9 g, >100%).
40 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 6 10,17 (br s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,9, 2,2
Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,33 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,50 (s, 99).
Ester 2-[tert-butoxicarbonil-(5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)-amino)-etilico de acido metansulfonico
Se anadio trietilamina (4,64 ml, 33,3 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (1,29 ml, 16,65 mmol) a una solucion de ester ter-butflico de acido (5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)-(2-hidroxietil)-carbamico (4,9 g, supuesto 15,14 mmol) en 45 diclorometano (70 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos a 0°C. Se diluyo con acetato de etilo
(200 ml), se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml x3) y cloruro de sodio acuoso
saturado (200 ml x2). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marron amarillo (5,9 g, >100%).
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 6 10,07 (br s, 1H), 7,28-7,2 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,9, 2,2 Hz, 50 1H), 4,67 (s, 2H), 4,17 (t, J- 5,5 Hz, 2H), 3,51 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 32), 1,51 (s, 9H).
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Ester tert-butilico de acido 9-fluoro-3.4-dihidro-1H-[1.4ldiazepino[6.7.1-hilindol-2-carboxilico
Se anadio hidruro de sodio (60%) (666 mg. 16.65 mmol) en una porcion a una solucion de ester 2-[fert-butoxicarbonil- (5-fluoro-1H-indol-7-ilmetil)-amino)-etilico de acido metansulfonico (5.9 g. supuesto 15.14 mmol) en dimetilformamida (40 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 10 minutos y. a continuacion. a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua (200 ml) lentamente. Se filtro y se seco el precipitado amarillo resultante para proporcionar el compuesto deseado (4.14 g. 94%).
1H-RMN (300 MHz. CDCla): 8 7.15 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 7.07 (s. 1H). 6.78 (dd. J = 14.7. 8.8 Hz. 1H). 6.49 (d. J = 3.1 Hz. 1H). 4.81 (s. 1H). 4.76 (s. 1H). 4.25-4.23 (m. 2H). 3.94-3.83 (m. 2H). 1.49 (s. 9H).
Ester tert-butilico de acido 9-fluoro-7-metoxioxalil-3.4- dihidro-1H-[1.4ldiazepino[6.7.1-hilindol-2-carboxilico
Se anadio cloruro de oxalilo (1.62 ml. 18.56 mmol) a una solucion de ester tert-butilico de acido 9-fluoro-3.4- dihidro-1H- [1.4]diazepino[6.7.1-hilindol-2-carbox[lico (4.14 g. 14.28 mmol) en metil ter-butil eter (100 ml) a -5°C. Se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1.5 horas y. a continuacion. se enfrio a -5°C. Se anadio metanol (11.6 ml. 286 mmol) y se agito a -5°C durante 30 minutos. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Se lavo la fase organica combinada secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml x3) y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml x2). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y. a continuacion. se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo (5.13 g. 93%).
1H-RMN (300 MHz. CDCl3): 8 8.38 (s. 1H). 8.04 (d. J = 6.8 Hz. 114). 6.89 (dd. J = 19.7. 8.6 Hz. 1H). 4.90 (s. 1H). 4.81 (s. 1H). 4.45-4.43 (m. 2H). 4.05-3.93 (m. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.42 (s. 9H).
Preparacion 3
Diclorhidrato de 3-(9-fluoro-1.2.3.4-tetrahidro-(1.4ldiazepino[6.7.1-hilindol-7-il)-4-imidazo(1.2-a]-piridin-3-il-pirrol-2.5- diona
Se anadio ter-butoxido de potasio (4.58 g. 40.92 mmol) en una porcion a una solucion de ester ter-butflico de acido 9- fluoro-7-metoxioxalil-3.4-dihidro-1H-[1.4ldiazepino[6.7.1-hilindol-2-carboxflico (5.13 g. 13.64 mmol) y 2-imidazo[1.2- alpiridin-3-il-acetamida (2.39 g. 13.64 mmol) en dimetilformamida (80 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante tres horas. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml x3). se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se seco en diclorometano (20 ml) y se anadio 4N HCl en dioxano (40 ml) gota a gota. a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtro y se lavo con eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo como un solido rojo (4.4 g. 68%).
MS(APCI): m/z = 402 (C22H16FN5O2 + H^
Ejemplo 1
7-(2.5-dihidro-4-imidazo[1.2-alpiridin-3-il-2.5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1.2.3.4-tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)- pirrolo[3.2.1 -jkl[1.4lbenzodiacepina
Se anadio cloruro de piperidin-1-carbonilo (0.5 ml. 4.0 mmol) a una solucion de 3-(9-fluoro-1.2.3.4-tetrahidel ro- [1.4ldiazepino[6.7.1-hilindol-7-il)-4-imidazo[1.2-alpiridin-3-il-pirrol-2.5-diona (1.42 g. 3.0 mmol) y trietilamina (2.09 ml. 15.0 mmol) en metanol (80 ml). Se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio trietilamina (1.04 ml. 7.5 mmol) y cloruro de piperidina-1-carbonilo (0.5 ml. 4.0 mmol). Se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio acetato de etilo (500 ml) y se lavo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml x3) y cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 0% a 3% metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo como un solido rojo (700 mg. 45%).
p.f. = 188-190°C.
MS(APCI): m/z = 513 (C28H25FN6O3 + Hf.
Ejemplo 2
Metansulfonato de 7-(2.5-dihidro-4-imidazo[1.2-alpiridin-3-il-2.5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1.2.3.4-tetrahidro-2-(1- piperidinil-carbonil)-pirrolo[3.2.1-jkl[1.4lbenzodiacepina
Se calento una suspension de 7-(2.5-dihidro-4-imidazo[1.2-alpiridin-3-il-2.5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1.2.3.4-
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tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina (500 mg, 0,976 mmol) en metanol (2,5 ml) a 64°C. Se anadio a solucion de acido metansulfonico (64 pl, 0,976 mmol) en metanol (1,0 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agito a 64°C durante 15 minutos y, a continuacion, se anadio isopropanol (5,0 ml) durante 30 minutos. La suspension resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuacion, se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtro la suspension, se lavo con isopropanol y se seco bajo presion reducida a 42°C para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja (478 mg, 88,5% (ajustada al 9,9% volatiles en el material de partida y al 1,0% de volatiles en producto)).
p.f. = 282,3°C (DSC).
Ejemplo 3
Etanolato de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil- carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiacepina
Se calento una suspension de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4- tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina (2,0 g, 3,9 mmol) en etanol (30 ml) a 70°C. Se anadio 5M HCl (0,73 ml) todo de una vez. La mezcla se agito a 70°C durante 10 minutos y, a continuacion, se anadio 1N NaOH (3,63 ml) durante 3 minutos. La mezcla se agito a 70°C durante 2 horas. La suspension resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuacion, se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se filtro la suspension, se lavo con etanol y se seco bajo presion reducida a 42°C para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido naranja (1,84 g, 92% (ajustado al 7,5% de volatiles en el material de partida y al 7,7% de volatiles en el producto)).
p.f. = 179,4°C (DSC)
Picos Principales de rayos X en Polvo (Grados 2 Teta, Intensidad): 8,989°, 100%; 9,787°, 48,7%; 12,846°, 20,0%; y 7,444°, 17,5%.
Ejemplo 4
Hidrato I de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil- carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiacepina
Se calento una suspension de etanolato de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-
1.2.3.4- tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina (198,5 mg) en agua (10 ml) a 80°C durante 2,75 horas. Se anadieron 3,11 ml de 1N HCl. Cuando la temperatura volvio a 80°C, se anadieron rapidamente 3,11 ml de 1N NaOH. Se permitio que la temperatura permaneciese a 80°C durante aproximadamente 15 minutos, a continuacion, la suspension se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido se recogio usando filtracion en vacfo a traves de papel Whatman #1 y se dejo secar holgadamente cubierto durante la noche. Picos principales de Rayos X en polvo (Grados 2 Teta, Intensidad): 12,089°, 100%; 10,485°, 83,6%; 13,227°, 56,0% y 7,660°, 8,0%.
Ejemplo 5
Hidrato II de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1 -piperidinil- carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiacepina
Se calento una suspension de etanolato de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-
1.2.3.4- tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina (200,6 mg) en agua (25 ml) a 75°C durante 0,5 horas. Se anadieron 0,72 ml de 1N HCl y se continuo el calentamiento durante 0,75 horas. Rapidamente se anadieron 0,72 ml of 1N NaOH. La suspension se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido se recogio usando filtracion en vacfo a traves de papel Whatman #1, se enjuago con 20 ml de agua desionizada y se dejo secar holgadamente cubierto durante 2 dfas.
Picos principales de rayos X en polvo (Grados 2 Teta, Intensidad): 6,878°, 100%; 5,732°, 58,7%; 11,550°, 82,8%; 18,426°, 20,7% y 10,856°, 44,2%.
Ejemplo 6
Dihidrato de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinil- carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiacepina
Se calento una suspension de etanolato de 7-(2,5-dihidro-4-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il)-9-fluoro-
1.2.3.4- tetrahidro-2-(1-piperidinil-carbonil)-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina (200,8 mg) en agua (25 ml) a 75°C durante 0,67 horas. Se anadieron 0,72 ml de 1N HCl y el calentamiento se continuo durante 1,75 horas. Se anadio 0,1N NaOH en 1 ml incrementado cada 5 minutos hasta que se anadieron 7,2 ml. Despues de la ultima adicion, la
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suspension se dejo reposar a 75°C durante 0,67 horas y, a continuacion, la suspension se dejo enfriar a temperature ambiente. El solido se recogio usando filtracion en vado a traves de papel Whatman #1, se enjuago con 20 ml de agua desionizada y se dejo secar holgadamente cubierto durante 2 dfas. Picos principales de rayos X en polvo (Grados 2 Teta, Intensidad): 5,498°, 100%; 22,149°, 100%; 14,921°, 32,9%; 11,399°, 36,7% y 11,019°, 20,5%.
Preferentemente, el compuesto I se formula como una composicion farmaceutica antes de la administracion a un paciente. Las formulaciones utiles comprenden el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y SBE7-p-CD. El compuesto SBE7-p-CD es un eter de sulfobutilo de p-ciclodextrina descrito en la patente US N° 5.134.127. Se comercializa bajo el nombre comercial CAPTISOL®. Se describen formulaciones particulares en los siguientes ejemplos de formulacion.
Puede prepararse una composicion farmaceutica util disolviendo el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo (50 mg/ml) en 2-pirrolidona (SOLUPHOR®-P). A continuacion, esta solucion se diluyo con una solucion acuosa de SBE7-p-CD (30% en volumen) y poloxamero 188 (Lutrol®-F 68)(10% en volumen).
Ejemplo de Formulacion I
Se preparo una primera solucion anadiendo 30,0 g de SBE7-p-CD hasta 71,25 ml de agua y se revolvio o agito hasta que se disolvio completamente. Se anadieron 10,0 g de poloxamero 188 y la agitacion se continuo hasta que se disolvio completamente. Se preparo una segunda solucion agregando etanolato del Compuesto I a 2-pirrolidona segun la siguiente formula: ml de 2-pirrolidona = (peso real de etanolato del compuesto I (mg)/50 mg/ml) x 0,5. Se anadio la primera solucion a la segunda solucion. Se filtro la solucion resultante a traves de un filtro SUPOR® de 0,2 pm (polietersulfona hidrofila) (Pall Corporation) a un contenedor libre de polvo.
Se prepara una realizacion de composicion farmaceutica adicional combinando el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad equimolar de un acido farmaceuticamente aceptable en agua. A continuacion, la mezcla es combinada con al menos un equivalente molar de SBE7-p-CD como una solucion acuosa. Los acidos farmaceuticamente aceptables preferentes incluyen HCl, HBr, acido sulfurico y acido metansulfonico. El uso de HCl es especialmente preferente.
Ejemplo de Formulacion 2
Se preparo una primera solucion anadiendo 20,0 g de SBE7-p-CD a 80,00 ml de agua y se revolvio o agito hasta que se disolvio completamente. Se anadio esta solucion al etanolato del Compuesto I segun la siguiente formula: ml de primera solucion = (peso real del etanolato de Compuesto I (mg)/20 mg/ml) - (peso real del etanolato de Compuesto I (mg)/1.200 mg/ml) - (peso real del etanolato de Compuesto 1 (mg) x 0,00195107 ml de 1N HCl/mg de etanolato de Compuesto I). Se anadio HCl 1N segun el siguiente calculo: ml de HCl 1N a anadir = (peso real del etanolato de Compuesto I (mg) x 0,00195107 ml de HCl 1N/mg de etanolato de Compuesto I). Se agito o sonico en bano hasta que se disolvio todo el compuesto.
Se preparo una realizacion de composicion farmaceutica preferente anadiendo 1 equivalente moral del Compuesto I o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo a una solucion acuosa de al menos 1 equivalente molar de SBE7-p-CD a un pH por debajo de 5,5 (pH de solucion inicial), opcionalmente en presencia de un tampon farmaceuticamente aceptable, y mezclando hasta que el Compuesto I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se disuelve. A continuacion, el pH se ajusta entre 2,5 y 3,5 con una base farmaceuticamente aceptable (pH de solucion final). Esta formulacion de solucion resultante puede ser administrada a un paciente directamente, o preferentemente la solucion puede ser liofilizada para proporcionar una formulacion solida que puede ser reconstituida con agua.
El SBE7-p-CD puede estar presente en el intervalo de 1 equivalente molar hasta una cantidad requerida para suministrar no mas de 13,4 gm de SBE7-p-CD a un paciente en un dfa. Una cantidad preferente de SBE7-p-CD es de 1,0 a 4,0 equivalentes molares, mas preferente es desde 2,0 a 3,0 equivalentes molares, y de 2,5 a 2,7 equivalentes molares con relacion al Compuesto I, es especialmente preferente.
Aunque cualquier pH de solucion inicial por debajo de 5,5 es aceptable, un pH de solucion inicial entre 3,0 es preferente, un pH de solucion inicial comprendido en el intervalo de 1,0 a 2,0 es mas preferente, y un pH de solucion inicial comprendido entre 1,2 y 1,4 es mas preferente. El pH de solucion inicial objetivo se consigue mediante la adicion de cualquier acido farmaceuticamente aceptable capaz de ajustar el pH de la solucion a un pH de menos de 5,5. El uso de acido clorddrico es preferente.
La formulacion puede contener opcionalmente un tampon farmaceuticamente aceptable. Los tampones farmaceuticamente aceptables son los compuestos empleados por una persona con conocimientos en las artes la formulacion farmaceutica para estabilizar el pH de una solucion final en un intervalo de pH particular. Los tampones farmaceuticamente aceptables incluyen tampones de fosfato, asf como acido dtrico, glicina y acido tartarico o sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables de estos acidos incluyen las sales de
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sodio y potasio. Es preferente que un tampon farmaceuticamente aceptable este presente en la formulacion. El acido tartarico es un tampon farmaceuticamente aceptable preferente.
Es importante que el Compuesto I se disuelva completamente antes que el pH sea ajustado al pH de la solucion final. La disolucion puede ser asistida por cualquier medio mecanico de mezclado o ajustando la temperatura de la solucion 5 si es necesario o se desea. Es preferente agitar la solucion a temperatura ambiente.
El pH de la solucion final se consigue mediante la adicion de cualquier base farmaceuticamente aceptable capaz de ajustar el pH de la solucion a un pH comprendido en el intervalo de 2,5 a 3,4. El uso de hidroxido de sodio es preferente. El pH de la solucion final puede estar comprendido en el intercalo de 2,5 a 3,5, pero esta comprendido preferentemente en el intervalo de 2,5 a 3,1. Un pH de solucion final comprendido en el intervalo de 2,7 a 3,1 es mas 10 preferente. Una vez conseguido el pH de la solucion final, la solucion puede ser liofilizada si es necesario o se desea bajo condiciones de liofilizacion estandar para proporcionar una composicion farmaceutica solida adecuada para su reconstitucion con agua.
Ejemplo de Formulacion 3
Se preparo una solucion de 0,15 g de acido tartarico y 12 g (5,55 mmol) de SBE7-p-CD en 70 ml de agua. Se 15 anadieron 5 ml de HCl 1,0 N y se mezclo a temperatura ambiente. Se anadieron 1,1 g (2,15 mmol) de etanolato de Compuesto I y se agito a temperatura ambiente hasta que se disolvio. Se anadio hidroxido de sodio 1N a un pH de aproximadamente 2,9. Se anadio suficiente agua para conseguir un volumen final de 100 ml. Esta solucion se liofilizo para proporcionar un solido naranja-rojo amorfo.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)- pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso en combinacion con un agente quimioterapeutico seleccionado de entre el grupo que consiste en CPT-11, pemetrexed,
    5 gemcitabina, etoposido, doxorrubicina y agentes quimioterapeuticos de platino para el tratamiento de cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas o cancer colorrectal.
  2. 2. 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)- pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el agente quimioterapeutico es un agente quimioterapeutico de platino.
    10 3. 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)-
    pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el agente quimioterapeutico es pemetrexed y un agente quimioterapeutico de platino.
  3. 4. 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)- pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso en
    15 combinacion con un agente quimioterapeutico seleccionado de entre el grupo que consiste en 5-fluorouracilo y agentes quimioterapeuticos de platino para el tratamiento de cancer gastrico.
  4. 5. 7-(2,5- dihidro-4-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-2,5-dioxo-1H-pirrol-3- il)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-piperidinilcarbonil)- pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepina o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso segun las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente quimioterapeutico de platino es cisplatino o carboplatino.
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