ES2824400T3 - Agente antitumoral que incluye clorhidrato de irinotecán hidratado - Google Patents

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Abstract

Un farmaco de combinacion que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporcion molar de 1:0,5 para su uso en el tratamiento de un cancer solido, en donde se repite una o dos, o mas veces un ciclo de un programa de administracion, en el que, en un periodo de 14 dias, los Dias 1 a 5 se administra el farmaco de combinacion que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporcion molar de 1:0,5 a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/dia de trifluridina y el Dia 1 se adminstra el clorhidrato de irinotecan hidratado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/dia.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente antitumoral que incluye clorhidrato de irinotecán hidratado
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente antitumoral que usa un fármaco de combinación de trifluridina/dorhidrato de tipiracilo junto con clorhidrato de irinotecán hidratado, y a un potenciador del efecto antitumoral del clorhidrato de irinotecán hidratado.
Antecedentes de la técnica
La trifluridina (denominada también: a,a,a-trifluorotimidina. En lo sucesivo, denominada también "FTD") ejerce un efecto antitumoral debido a la acción de inhibición de la formación del timidilato y a una acción de inhibición de la síntesis de ADN mediante su incorporación en el ADN. Por otro lado, el clorhidrato de tipiracilo (nombre químico: clorhidrato de 5-cloro-6-[(2-iminopirrolidin-1-il)metil]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. En lo sucesivo, denominado también "TPI") tiene una acción inhibidora de la fosforilasa de timidina. Se sabe que el efecto antitumoral de la FTD es potenciado por el TPI, que suprime la degradación de la FTD in vivo causada por la fosforilasa de timidina (Bibliografía Patente 1). Actualmente está en desarrollo un agente antitumoral que contiene FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5 (denominado en lo sucesivo en el presente documento "fármaco de combinación de FTD/TPI") como agente terapéutico para cánceres sólidos, por ejemplo, el cáncer colorrectal (Bibliografías no Patentes 1 y 2).
Además, el clorhidrato de irinotecán hidratado (en lo sucesivo en el presente documento, denominado también "CPT-11") es un derivado de la camptotecina cuyo metabolito activo es el SN-38 y que suprime la síntesis y la transcripción del ADN mediante la inhibición de la topoisomerasa I, ejerciendo así un efecto antitumoral. El CPT-11 se usa en clínica como agente terapéutico para una amplia variedad de tipos de cáncer que incluyen, por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, carcinoma epidermoide y linfoma maligno (Bibliografía no Patente 3).
Además, cuando la FTD y el SN-38 se dejan actuar sobre una línea celular de cáncer colorrectal, se observa una citotoxicidad sinérgica y, por lo tanto, se ha anticipado una terapia de combinación que use un fármaco de combinación de FTD/TPI y CPT-11 (Bibliografía no Patente 4).
Lista de citas
Bibliografía Patente
Bibliografía Patente 1: documento WO 96/30346
Bibliografía no Patente
Bibliografía no Patente 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.
Bibliografía no Patente 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001,2012.
Bibliografía no Patente 3: Oncologist. 6 (1): 66-80, 2001.
Bibliografía no Patente 4: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.
Sumario de la invención
Problema técnico
El objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva terapia de combinación para cánceres sólidos que usa un fármaco de combinación de FTD/TPI que muestra unos notables efectos antitumorales y pocos efectos secundarios.
Solución al problema
En vista de esta situación, cuando se llevó a cabo una terapia de combinación que comprende la repetición de un ciclo de 28 días que consiste en dos veces de una administración de 5 días con 2 días de reposo de un fármaco de combinación de FTD/TPI, seguido de un reposo en la administración del fármaco durante 2 semanas y una administración del CPT-11 una vez cada 2 semanas en un paciente con cáncer colorrectal sobre la base de un programa de administración en el cual se habían notificado previamente los efectos de cada fármaco, como en el Ejemplo de referencia descrito posteriormente, únicamente aproximadamente el 30 % de la cantidad predeterminada del CPT-11 pudo ser administrada debido a la aparición de fuertes efectos secundarios. Dado que el efecto antitumoral es generalmente proporcional a la dosis total, los presentes inventores han estudiado el programa de administración que puede suprimir la aparición de efectos secundarios y en el que puede administrarse una cantidad predeterminada. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que una terapia de combinación que comprende la repetición de un programa de administración de un ciclo, en el que, en un período de 14 días, se administra un fármaco de combinación de FTD/TPI a un paciente con un cáncer sólido (particularmente, un paciente con cáncer colorrectal) durante 5 días, seguido del descanso de la administración del fármaco durante 9 días, y el CPT-11 se administra una vez en 2 semanas, puede suprimir la aparición de efectos secundarios, por ejemplo, neutropenia, diarrea y pérdida de peso corporal, puede administrar una cantidad predeterminada y ejercer excelentes efectos antitumorales.
Es decir, la presente invención proporciona las siguientes invenciones [1] hasta [26].
[1] Un agente antitumoral para cánceres sólidos, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, un fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[2] El agente antitumoral según [1], en el que el fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 40 y 70 mg/m2/día usando una cantidad reducida de trifluridina.
[3] El agente antitumoral según [1] o [2], en el que el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 100 y 180 mg/m2/día.
[4] El agente antitumoral según uno cualquiera de [1] hasta [3], en el que el cáncer sólido es cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas o cáncer gástrico.
[5] Un potenciador del efecto antitumoral que comprende un fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5, para potenciar el efecto antitumoral del clorhidrato de irinotecán hidratado en un paciente con cáncer sólido, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[6] Un agente antitumoral que comprende un fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para el tratamiento de un paciente con cáncer sólido que ha recibido clorhidrato de irinotecán hidratado, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[7] Una preparación en kit que comprende un agente antitumoral que contiene un fármaco de combinación de trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 y una instrucción de uso, en la que la instrucción de uso describe un ciclo de un programa de administración a un paciente con cáncer sólido, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1.
[8] Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para el tratamiento de un cáncer sólido, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado se administra a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[9] El fármaco de combinación según [8], en el que el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 40 y 70 mg/m2/día de trifluridina.
[10] El fármaco de combinación según [8] o [9], en el que el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 100 y 180 mg/m2/día.
[11] El fármaco de combinación según uno cualquiera de [8] hasta [10], en el que el cáncer sólido es cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas o cáncer gástrico.
[12] Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para potenciar el efecto antitumoral del clorhidrato de irinotecán hidratado en un paciente con cáncer sólido, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[13] Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para el tratamiento de un paciente con cáncer sólido que ha recibido clorhidrato de irinotecán hidratado, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día el Día 1, se repite una o dos, o más veces.
[26] Un agente antitumoral para cánceres sólidos, en el que un ciclo de un programa de administración, en que, en un período de 14 días, un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado los Días 1 hasta 5 a la dosis recomendada en la monoterapia para el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5, y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado el Día 1 a la dosis recomendada en la monoterapia para el clorhidrato de irinotecán hidratado, se repite una vez o dos, o más veces.
Efectos ventajosos de la invención
Según el agente antitumoral de la presente invención, es posible llevar a cabo el tratamiento de un cáncer que muestra un elevado efecto antitumoral suprimiendo al mismo tiempo la aparición de efectos secundarios, consiguiendo así una supervivencia a largo plazo en los pacientes.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un diagrama que ilustra los programas de administración (1) y (2). El círculo negro indica el día de administración.
La Fig. 2 es una gráfica que ilustra un efecto antitumoral según un programa de administración (1).
La Fig. 3 es una gráfica que ilustra un cambio de peso corporal y una incidencia de diarrea según un programa de administración (1).
La Fig. 4 es una gráfica que ilustra un efecto antitumoral según un programa de administración (2).
La Fig. 5 es una gráfica que ilustra un cambio de peso corporal y una incidencia de diarrea según un programa de administración (2).
Descripción de las realizaciones
La FTD y el TPI de la presente invención son, ambos, compuestos conocidos y pueden ser sintetizados, por ejemplo, según el método descrito en el documento WO 96/30346. También se conoce un fármaco de combinación de FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5 (Bibliografías no Patentes 1 y 2).
El CPT-11 de la presente invención es un compuesto conocido y puede ser sintetizado según el método descrito en la Patente Japonesa n.° 3.004.077. También puede usarse del producto disponible comercialmente, por ejemplo, CAMPTO (marca comercial registrada, Yakult Honsha Co., Ltd.).
El agente antitumoral de la presente invención está caracterizado por que un ciclo de un programa de administración, en que, en un periodo de 14 días, un fármaco de combinación que comprende FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5 es administrado los Días 1 hasta 5 y el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado el Día 1, se repite una o dos veces, o más veces.
Según se muestra en el Ejemplo de referencia y en los Ejemplos descritos a continuación, cuando la dosis recomendada de fármaco de combinación de FTD/TPI en la monoterapia en ratones y la dosis recomendada de CPT-11 en la monoterapia en ratones se administraron en combinación a ratones en conformidad con el programa de administración, se pudieron lograr efectos antitumorales superiores, así como la supresión de efectos secundarios. Por lo tanto, está claro que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI y de CPT-11 en seres humanos según el programa de administración de la presente invención es equivalente a la dosis recomendada del fármaco de combinación de FTD/TPI y de CPT-11 en seres humanos en monoterapia.
En otras palabras, la dosis de FTD el Día 1 hasta 5 es de entre 20 y 80 mg/m2/día, y desde el punto de vista del equilibrio entre los efectos antitumorales y los efectos secundarios, la dosis de FTD es, más preferentemente, de entre 40 y 70 mg/m2/día, de forma especial, preferentemente de 70 mg/m2/día.
La dosis de CPT-11 el Día 1 es de entre 50 y 200 mg/m2/día utilizando una cantidad reducida de clorhidrato de irinotecán hidratado, y desde el punto de vista del equilibrio entre los efectos antitumorales y los efectos secundarios, la dosis de CPT-11 es preferentemente de entre 100 y 180 mg/m2/día, más preferentemente de entre 150 y 180 mg/m2/día, de forma especial, preferentemente de 180 mg/m2/día.
La diana del agente antitumoral de la presente invención se dirige a cánceres sólidos, que incluyen específicamente el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer gastrointestinal (cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer de hígado, cáncer de las vías biliares (cáncer de la vesícula biliar/ de las vías biliares), el cáncer de páncreas, el cáncer del intestino delgado, el cáncer del intestino grueso (cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal), etc.), el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de útero (cáncer cervical, cáncer de endometrio), el cáncer renal, el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata, etc. De estos, desde el punto de vista de los efectos antitumorales y de los efectos secundarios, la diana del agente antitumoral de la presente invención es preferentemente el cáncer gastrointestinal, el cáncer de pulmón o el cáncer de mama, más preferentemente el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón o el cáncer de mama, más preferentemente el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico, y de forma especial, preferentemente el cáncer colorrectal. Aquí, el cáncer sólido incluye no solo un tumor primario sino también un tumor derivado de un cáncer sólido que ha metastatizado a otros órganos (tales como el hígado). También, el agente antitumoral de la presente invención puede ser uno utilizado en la quimioterapia adyuvante postoperatoria que se lleva a cabo para prevenir la recaída después de haber extraído quirúrgicamente el tumor.
Dado que el programa de administración es diferente para cada principio activo, no se pueden formular todos los principios activos en una forma de dosificación. Por lo tanto, el agente antitumoral de la presente invención se formula por separado en una pluralidad de formas de dosificación para cada principio activo. Se prefiere que la FTD y el TPI se formulen como un fármaco de combinación y el CPT-11 se formule como un agente individual.
Además, siempre que cada principio activo sea administrado según el programa de administración de la presente invención, cada preparación puede ser elaborada y vendida conjuntamente en un único envase adecuado para su administración combinada, o cada preparación puede ser elaborada y vendida después de haber sido dividida en un envase individual.
No hay ninguna limitación en particular con respecto a la forma de dosificación del agente antitumoral de la presente invención, y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de los fines terapéuticos, e incluye, especialmente, preparaciones orales (comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, etc.), inyecciones, supositorios, parches, ungüentos, etc. Es preferible una preparación oral para el fármaco de combinación de FTD y TPI, y es preferible una preparación inyectable para el CPT-11.
Dependiendo de la forma de dosificación, el agente antitumoral de la presente invención puede prepararse habitualmente mediante el método conocido usando un portador farmacéuticamente aceptable. Dicho portador incluye los diversos que se usan habitualmente en los fármacos convencionales, tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes, solubilizantes, agentes suspensores, agentes isotónicos, agentes ajustadores del pH, agentes tamponantes, estabilizantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y aromas. La presente invención también se refiere a un potenciador del efecto antitumoral que comprende un fármaco de combinación de FTD/TPI para potenciar el efecto antitumoral del CPT-11 en un paciente con un cáncer sólido (especialmente un paciente con cáncer colorrectal), en el que el fármaco de combinación de FTD/TPI y el CPT-11 se administran sobre la base del programa de administración descrito anteriormente. El potenciador del efecto antitumoral tiene la forma de dosificación del anterior agente antitumoral.
Además, la presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende un fármaco de combinación de FTD/TPI para el tratamiento de un paciente con cáncer (especialmente de un paciente con un cáncer colorrectal) que ha recibido CPT-11, en el que el fármaco de combinación de FTD/TPI y el CPT-11 se administran sobre la base del programa de administración descrito anteriormente. El agente antitumoral tiene la forma de dosificación anterior. Además, la presente invención se refiere a una preparación en kit que comprende un fármaco de combinación de FTD/TPI y a una instrucción de uso que enseña que el fármaco de combinación de FTD/TPI y el CPT-11 deben ser administrados basándose en el programa de administración. Aquí, el término "instrucción de uso" puede ser una cualquiera siempre que describa el programa de administración; sin embargo, es preferible una instrucción de uso en que se recomiende el programa de administración aunque no importe una fuerza legal vinculante. La instrucción de uso incluye específicamente un prospecto, un folleto, etc. También, una preparación en kit que comprende una instrucción de uso puede ser una en que una instrucción de uso está impresa sobre, o unida al, envase de la preparación en kit, o puede ser una en que un agente antitumoral junto con una instrucción de uso esté contenido en un envase de la preparación en kit.
Ejemplos
Por lo tanto, la presente mención se explica con más detalle mediante los Ejemplos.
Ejemplo de referencia
Se trasplantaron intraperitonealmente células cultivadas (1 x 107 células/ratón) de la línea celular de cáncer de colon humano (KM20C) en ratones de 5-6 semanas de edad BALB/cA Jcl-nu tras su nacimiento, y los ratones fueron asignados a cada grupo de tal forma que el peso corporal medio de cada grupo fuera el mismo. La fecha en la que se llevó a cabo dicho agrupamiento (n = 10) se tomó como el Día 0.
Se preparó un fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5) de forma que fuera de 75, de 100, de 150, de 300 y de 450 mg/kg/día con respecto a la FTD. Dado que se notificó un caso de muerte con el clorhidrato de irinotecán hidratado (CPT-11: infusión CAMPTO (marca comercial registrada), Yakult Honsha Co., Ltd.) a una dosis de 111 mg/kg/día (Kiso to Rinsho, (1990), Vol. 24, n.° 14, 7-17), el clorhidrato de irinotecán hidratado se preparó de forma que estuviera entre 80 y 100 mg/kg/día. Comenzando la administración del fármaco el Día 3, se llevó a cabo una administración diaria por vía oral de 5 días del fármaco de combinación de FTD/TPI con un reposo de 2 días durante 6 semanas, y el CPT-11 fue administrado una vez por semana en la vena de la cola durante 6 semanas.
Como un índice del efecto antitumoral, se compara el número de supervivientes de cada grupo de ratones y el tiempo de supervivencia de cada grupo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 11
( os n.° de Tiempo de Fármaco D is
día) Tratamiento a)mg/kg/ animales supervivencia (día) ILS b)
Media ± dT Control - - 10 40,0 ± 4,3 -FTDTPI 75 Administración oral de 5 días con 2 días de
reposo (b.i.d.) 10 50,0 ± 9,1 25,0 FTDTPI 100 Administración oral de 5 días con 2 días de 10 75,8 ± 42,6 89,5 reposo (b.i.d.)
FTDTPI 150 Administración oral de 5 días con 2 días de
reposo (b.i.d.) 10 125,7 ± 64,8 214,3 FTDTPI 300 Administración oral de 5
b.i d
.d ía
.) s con 2 días de 10 75,6 ± 1 reposo ( 7,5 89,0 FTDTPI 450 Administración oral de 5 días con 2 días de
reposo (b.i.d.) 10 54,1 ± 18,3 35,3 CTP-11 80 i.v., semanalmente 10 61,6 ± 12,6 54,0 CTP-11 100 i.v., semanalmente 10 72,5 ± 12,3 81,3 a) : los fármacos fueron administrados durante 6 semanas a partir del Día 3.
b) : ILS significa aumento en la esperanza de vida.
ILS (%) = [(tiempo medio de supervivencia del grupo de tratamiento) / (tiempo medio de supervivencia del grupo de control) - 11 x 100______________________________________________________________________________ Según se describe en la Tabla 1, dado que el grupo de administración con 100 mg/kg/día de CPT-11 tuvo en ratones una esperanza de vida larga, la dosis recomendada (DR) de CPT-11 en ratones fue de 100 mg/kg/día. Por lo tanto, la dosis de 100 mg/kg/día en ratones es equivalente a una DR de entre 150 y 180 mg/m2/día en seres humanos. Dado que la esperanza de vida es larga en el grupo de administración con 150 mg/kg/día del fármaco de combinación de FTD/TPI utilizando una cantidad reducida de FTD, la DR del fármaco de combinación de FTD/TPI en ratones es de 150 mg/kg/día utilizando una cantidad reducida de FTD. Por tanto, la dosis de 150 mg/kg/día (utilizando una cantidad reducida de FTD) en ratones equivale a una DR de 70 mg/m2/día en seres humanos.
Ejemplo 1
Se trasplantaron líneas celulares de cáncer de colon humano (KM20C) en la zona pectoral derecha de ratones de 5­ 6 semanas de edad BALB/cA Jcl-nu tras su nacimiento. Después del trasplante del tumor, se midieron el eje mayor (mm) y el eje menor (mm) del tumor y se calculó el volumen del tumor (VT). Después los animales fueron asignados a cada grupo de forma que el VT medio de cada grupo resultara el mismo, y el día en el que se llevó a cabo el agrupamiento (n = 6) se tomó como el Día 0.
Se preparó un fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5) de forma que fuera de 150 mg/kg/día como FTD. Se preparó clorhidrato de irinotecán hidratado (CPT-11: infusión CAMPTO (marca comercial registrada, Yakult Honsha Co., Ltd.) de forma que fuera de 100 mg/kg/día como clorhidrato de irinotecán hidratado. En el programa de administración (1), el fármaco de combinación de FTD/TPI se administró diariamente por vía oral los Días 1-5 y los Días 8-12, y el CPT-11 se administró a través de la vena de la cola los Días 1 y 15. En el programa de administración (2), el fármaco de combinación de FTD/TPI se administró diariamente por vía oral los Días 1-5 y los Días 15-19, y el CPT-11 se administró a través de la vena de la cola los Días 1 y 15. El fármaco de combinación de FTD/TPI y el CPT-11 del grupo de monoterapia se administraron respectivamente a la misma dosis que los fármacos correspondientes según el programa de administración en el grupo de administración combinada (Fig. 1).
Como índice del efecto antitumoral, se calculó el VT en el Día 29 en cada grupo y se determinó el volumen relativo del tumor (VRT) en el Día 0 mediante la siguiente fórmula, y se comparó con el VRT del grupo no tratado (control). El juicio de evaluación sobre los efectos de la combinación se hizo efectivo en el caso en que los valores medios de VRT del grupo de administración combinada fueran significativamente más bajos desde el punto de vista estadístico (IUT de Welch, sobre todo el máximo p <0,05) que los valores medios de VRT del grupo de monoterapia individual. Los resultados se muestran en las Fig. 2 y 4. En las Figuras, si el valor de p es 0,05 o menos, muestra que se observó una diferencia estadísticamente significativa en el grupo de monoterapia.
VT (mm3) = (eje mayor x (eje menor)2) / 2
VRT = (VT el Día 29) / (VT el Día 0)
Además, se midió el peso corporal (PC) como un índice de toxicidad a lo largo del tiempo, se calculó el cambio de peso corporal medio [CPC (%)] el Día n con respecto al peso corporal el Día 0 mediante la siguiente fórmula (n indica el día en que el peso corporal se mide dos veces en una semana y el día de medición final corresponde al Día 29, que es el día de evaluación final), y simultáneamente se observó la diarrea en los ratones individuales durante el período de prueba. Los resultados se muestran en las Fig. 3 y 5.
A partir de los resultados de las Fig. 2 a 5, se reveló que el programa de administración (2) mejoró drásticamente los efectos secundarios, tal como la pérdida de peso corporal y la diarrea, al tiempo que se mantenían los efectos antitumorales, en comparación con el programa de administración (1).
Ejemplo 2
Se llevó a cabo una prueba de administración combinada de un fármaco de combinación de FTD/TPI y CPT-11 de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la línea celular se cambió por una línea celular de cáncer gástrico humano (SC-2). El fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una proporción molar de 1:0,5) se preparó de forma que fuera de 75 y de 150 mg/kg/día (dosis recomendada) como FTD, y el CPT-11 se preparó de forma que fuera de 100 mg/kg/día (dosis recomendada) como clorhidrato de irinotecán hidratado. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Fármaco Dosis (mg/kg/día) Tratamiento VRTa) (media ± DT) ICTb) (%) Control - - 12,41 ± 0,65 -CPT-11 100 Día 1, 15, i.v., q.d. ** 2,70 ± 0,18 78,2 FTDTPI 75 Día 1~5, 15~19, p.o., b.i.d. ** 8,77 ± 0,38 29,3
FTD-TPI 150 7,30 ± 0,33 ** 41,2
FTDTPI CPT-11 75 100 Día 1~5, 15~19 p.o., b.i.d. 1,66 ± 0,22 **## 86,6 FTDTPI CPT-11 150 100 Día 1, 15, i.v., q.d. 1,29 ± 0,12 **## 89,6 **: p < 0,01 con la prueba de la t de Aspin-Welch en comparación con el grupo de control.
##: p < 0,01 global máximo mediante un procedimiento de prueba cerrado (prueba de la intersección-unión). a) : el volumen relativo del tumor (VRT) en el Día 15 se calculó como la proporción entre el VT del Día 15 y el del Día 0 según VRT = (VT el Día 15) / (VT el Día 0)
b) : La tasa de inhibición del crecimiento del tumor (ICT) en el Día 15 basándose en el VRT se calculó según la siguiente fórmula ICT (%) = [1 -(VRT medio del grupo tratado) / (VRT medio del grupo de control)] x 100________ Como se muestra en la Tabla 2, se confirmó que el efecto antitumoral contra el cáncer gástrico también se potenció significativamente mediante el programa de administración (2). Además, la pérdida de peso corporal estuvo dentro de un intervalo aceptable.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para su uso en el tratamiento de un cáncer sólido, en donde se repite una o dos, o más veces un ciclo de un programa de administración, en el que, en un período de 14 días, los Días 1 a 5 se administra el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina y el Día 1 se adminstra el clorhidrato de irinotecán hidratado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día.
2. El fármaco de combinación para el uso según la reivindicación 1, en donde el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 es administrado a una dosis de entre 40 y 70 mg/m2/día de trifluridina.
3. El fármaco de combinación para el uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el clorhidrato de irinotecán hidratado es administrado a una dosis de entre 100 y 180 mg/m2/día.
4. El fármaco de combinación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer sólido es cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas o cáncer gástrico.
5. Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para su uso en la potenciación del efecto antitumoral del clorhidrato de irinotecán hidratado en un paciente con cáncer sólido, en donde se repite una o dos, o más veces un ciclo de un programa de administración, en el que, en un período de 14 días, los Días 1 hasta 5 se administra el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina y el Día 1 se administra el clorhidrato de irinotecán hidratado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día.
6. Un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 para su uso en el tratamiento de un paciente con cáncer sólido que ha recibido clorhidrato de irinotecán hidratado, en donde se repite una o dos, o más veces un ciclo de un programa de administración, en el que, en un período de 14 días, los Días 1 hasta 5 se administra el fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5 a una dosis de entre 20 y 80 mg/m2/día de trifluridina y el Día 1 se administra el clorhidrato de irinotecán hidratado a una dosis de entre 50 y 200 mg/m2/día.
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