JPWO2014157443A1 - イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、結腸直腸癌の細胞株に対してFTDとSN−38を作用させたところ、相乗的な細胞毒性が確認されたことから、FTD・TPI配合剤とCPT−11の併用療法が期待されている(非特許文献4)。
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。
〔2〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される〔1〕記載の抗腫瘍剤。
〔3〕イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される〔1〕又は〔2〕記載の抗腫瘍剤。
〔4〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔1〕〜〔3〕記載の抗腫瘍剤。
〔5〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
〔6〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍剤。
〔7〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
使用説明書には、固形癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが記載されていることを特徴とするキット製剤。
〔8〕固形癌治療のためのトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
〔9〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される〔8〕記載の配合剤。
〔10〕イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される〔8〕又は〔9〕記載の配合剤。
〔11〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の配合剤。
〔12〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
〔13〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
〔14〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する合剤の固形癌に対する抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
〔15〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される〔14〕記載の使用。
〔16〕イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される〔14〕又は〔15〕記載の使用。
〔17〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔14〕〜〔16〕のいずれかに記載の使用。
〔18〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
〔19〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
〔20〕固形癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌の治療方法。
〔21〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される〔20〕記載の方法。
〔22〕イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される〔20〕又は〔21〕記載の方法。
〔23〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔20〕〜〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔24〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする方法。
〔25〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする方法。
〔26〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を、第1日目から第5日目までトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤の単独療法における推奨投与量で投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を、第1日目にイリノテカン塩酸塩水和物の単独療法における推奨投与量で投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。
本発明のCPT−11は公知の化合物であり、特許第3004077号公報に記載の方法に準じて合成することができる。また、カンプト(登録商標、株式会社ヤクルト)などの市販品を用いても良い。
後述の参考例及び実施例のとおり、マウスに対する単独療法における推奨投与量のFTD・TPI配合剤と、マウスに対する単独療法における推奨投与量のCPT−11を、上記の投与スケジュールに従いマウスに併用投与した場合、優れた抗腫瘍効果と副作用の抑制を達成できた。したがって、本発明の投与スケジュールにおけるFTD・TPI配合剤及びCPT−11のヒトへの投与量は、ヒトに対するFTD・TPI配合剤及びCPT−11の単独療法における推奨投与量であることは明らかである。
すなわち、第1日目〜第5日目におけるFTDの投与量は20〜80mg/m2/dayであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、40〜70mg/m2/dayがより好ましく、70mg/m2/dayが特に好ましい。
第1日目におけるCPT−11の投与量はイリノテカン塩酸塩水和物として50〜200mg/m2/dayであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、100〜180mg/m2/dayが好ましく、150〜180mg/m2/dayがより好ましく、180mg/m2/dayが特に好ましい。
ヒト大腸癌株(KM20C)の培養細胞(1×107cells/マウス)を生後5〜6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け(n=10)を実施した日をDay 0とした。
FTD・TPI配合剤(FTDとTPIのモル比1:0.5の混合物)は、FTDとして75、100、150、300及び450mg/kg/dayとなるように調製した。イリノテカン塩酸塩水和物(CPT−11:カンプト注(登録商標)、株式会社ヤクルト本社)は、111mg/kg/dayで死亡例が報告されていることから(基礎と臨床、(1990)、Vol.24、No.14、7〜17)、イリノテカン塩酸塩水和物として80及び100mg/kg/dayとなるように調製した。薬剤の投与はDay 3から開始し、FTD・TPI配合剤は5日間連日経口投与・2日間休薬を6週間行い、CPT−11は週に1回の尾静脈から投与を6週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間を比較した。結果を表1に示す。
ヒト大腸癌株(KM20C)を生後5〜6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け(n=6)を実施した日をDay0とした。
FTD・TPI配合剤(FTDとTPIのモル比1:0.5の混合物)は、FTDとして150mg/kg/dayとなるように調製した。イリノテカン塩酸塩水和物(CPT−11:カンプト注、株式会社ヤクルト本社)は、イリノテカン塩酸塩水和物として100mg/kg/dayとなるように調製した。投与スケジュール(1)では、FTD・TPI配合剤はDay1−5及びDay8−12に連日経口投与し、CPT−11はDay1及びDay15に尾静脈から投与した。投与スケジュール(2)では、FTD・TPI配合剤はDay1−5及びDay15−19に連日経口投与し、CPT−11はDay1及びDay15に尾静脈から投与した。FTD・TPI配合剤及びCPT−11の単剤投与群は、併用投与群における対応する薬剤と同じ投与量及び投与スケジュールで投与した(図1)。
RTV=(Day29におけるTV)/(Day0におけるTV)
実施例2
実施例1に準じて、細胞株をヒト胃癌株(SC−2)に代えてFTD・TPI配合剤とCPT−11の併用投与試験を行った。FTD・TPI配合剤(FTDとTPIのモル比1:0.5の混合物)は、FTDとして75及び150mg/kg/day(推奨投与量)、CPT−11は、イリノテカン塩酸塩水和物として100mg/kg/day(推奨投与量)となるように調製した。結果を表2に示す。
Claims (26)
- トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される請求項1記載の抗腫瘍剤。
- イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項1〜3のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
- 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。 - イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍剤。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
使用説明書には、固形癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが記載されていることを特徴とするキット製剤。 - 固形癌治療のためのトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される請求項8記載の配合剤。
- イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される請求項8又は9記載の配合剤。
- 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項8〜10のいずれかに記載の配合剤。
- 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。 - イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する合剤の固形癌に対する抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される請求項14記載の使用。
- イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される請求項14又は15記載の使用。
- 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項14〜16のいずれかに記載の使用。
- 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。 - イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。 - 固形癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌の治療方法。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で40〜70mg/m2/dayで投与される請求項20記載の方法。
- イリノテカン塩酸塩水和物が、100〜180mg/m2/day投与される請求項20又は21記載の方法。
- 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項20〜22のいずれかに記載の方法。
- 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする方法。 - イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を第1日目から第5日目までトリフルリジン換算量で20〜80mg/m2/day投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を第1日目に50〜200mg/m2/day投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする方法。 - トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を、第1日目から第5日目までトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤の単独療法における推奨投与量で投与し、
イリノテカン塩酸塩水和物を、第1日目にイリノテカン塩酸塩水和物の単独療法における推奨投与量で投与する14日間で1サイクルの投与スケジュールが1回又は2回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。
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