TWI428132B - 癌症化療效果之強化 - Google Patents

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Description

癌症化療效果之強化
任何癌症化療之功效皆受特定癌症對具體治療之靈敏性的限制。即使當癌症對具體化療産生應答時，與該化療相關之急性及慢性毒性效果通常迫使減少劑量或完全中斷治療。一種治療無應答癌症或克服劑量限制毒性之途徑係組合經由不同作用機制起作用之藥劑。雖然已發現若干有益之化療組合，但對具體癌症表現改良功效或患者具有更佳耐受性之藥劑組合的確定仍主要憑藉經驗。
糖元合成酶激酶3β(GSK3β)係一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，其涉及已知調節各種細胞功能的多種信號轉導網路。GSK3β在癌症治療中之作用尚不清楚。舉例而言，據報導雷帕黴素(Rapamycin)在乳癌細胞中藉由激活GSK3β顯著強化紫杉醇(paclitaxel)、長春瑞濱(vinorelbine)、及卡鉑(carboplatin)之效果，而不會顯著強化多柔比星(doxorubicin)或吉西他濱(gemcitabine)之效果。該強化效果可爲熟知之GSK3β抑制劑氯化鋰、SB216763、及SB415286抑制。(Dong等人，Cancer Research,65 (5), 1961-1972 (2005))。相反，氯化鋰與SB216763(GSK3β之抑制劑)已展示可顯著強化在p53陽性及p53陰性前列腺癌細胞二者中與腫瘤壞死因子相關細胞凋亡誘導的配體(TRAIL)亞毒性濃度之抗腫瘤功效。(Liao等人，Molecular Cancer Therapeutics,2 , 1215-1222 (2003))。類似地，氯化鋰已展示可在人類橫紋肌肉瘤細胞及鼠纖維肉瘤細胞中使 腫瘤細胞對腫瘤壞死因子(TNF)敏化，但GSK3β抑制劑Ro31-8220、丙戊酸(valproic acid)、及靛玉紅-3'-丁二酮單肟(indirubin-3'-monoxime)不能強化同一效果。(Scboette等人，The Journal of Biological Chemistry,276 (28), 25939-25945 (2001))。最後，據報導GSK3β抑制劑氯化鋰與LY2119301可在p53陽性結腸癌細胞中強化阿黴素(adriamycin)、依託泊苷(etoposide)、及5-氟尿嘧啶(fluorouracil)之效果，但SB216763與SB415286均不能強化任一測試藥劑之效果，且所有測試GSK3β抑制劑在p53陰性結腸細胞系中均無期望之強化作用。(Tan等人，Cancer Research,65 (19), 9012-9020 (2005))。
需要在患有具體癌症之癌症患者治療中表現改良功效、或使癌症患者對化療具有更佳耐受性之藥劑的特定組合。GSK3β抑制劑7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]-吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯(benzodiazepine)可強化特定化療試劑對具體癌症之效果。
本發明提供一種治療卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直腸癌之方法，其包含向需要該治療之癌症患者組合投與有效量的選自由CPT-11、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、及鉑化療試劑組成之群的化療試劑與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基 羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明進一步提供一種治療胃癌之方法，其包含向需要該治療之癌症患者組合投與有效量的選自由5-氟尿嘧啶與鉑化療試劑組成之群的化療試劑與有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製備與選自由CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、及鉑化療試劑組成之群的化療試劑組合用於治療卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直腸癌之藥劑。
本發明亦提供7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製備與選自由5-氟尿嘧啶及鉑化療試劑組成之群的化療試劑組合用於治療胃癌之藥劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其藉由以下步驟獲得：a)向包含至少1莫耳當量SBE7-β-CD及視情況醫藥上可 接受之緩衝液的pH小於5.5的水溶液中添加7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；b)用醫藥上可接受之酸或鹼將所得溶液pH調節至介於2.5與3.5之間；及c)視情況凍乾所得溶液。
本發明亦提供一種能用水再構成適合藉由注射或輸注向患者投與之溶液的醫藥組合物，其包含1莫耳當量之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,1]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、至少1莫耳當量之SBE7-β-CD及視情況醫藥上可接受之緩衝液。
本發明之另一態樣係一種醫藥組合物，其包含1莫耳當量之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯及至少1莫耳當量之SBE7-β-CD。
而且，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，該組合物包含7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)吡咯並-[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯，該組合物能與水再 構成適合藉由注射或輸注向患者投與之溶液，該方法包含以下步驟：a)向包含至少1莫耳當量SBE7-β-CD及視情況醫藥上可接受之緩衝液的pH小於5.5的水溶液中添加7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；b)用醫藥上可接受之酸或鹼將所得溶液pH調節至介於2.5與3.5之間；及c)凍乾所得溶液。
本發明亦提供一種使用CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、及鉑化療試劑在需要治療之癌症患者中治療卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直腸癌之改良方法，其中該改良包含共同投與7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk1[1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供一種使用5-氟尿嘧啶及鉑化療試劑在需要治療之癌症患者治療胃癌之改良方法，其中該改良包含共同投與7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
化合物CPT-11亦稱爲伊立替康(irinotecan)並以商品名CAMPTOSAR®出售。CPT-11係一種用於治療大腸及結腸晚期癌症患者的化療藥物。其藉由濃注或輸注以120-180 mg/m2 之劑量在6周治療周期內定時投與。CPT-11通常與5-氟尿嘧啶(5-FU)及爾可福鈣(leucovorin (LV))組合投與。
化合物培美曲塞以商品名ALIMTA®出售。培美曲塞係一種用於在前期化療之後治療患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的化療藥物。吾人指出培美曲塞組合順鉑(cisplatin)可治療患有惡性胸膜間皮瘤之患者，該等患者之疾病不可切除或其不能使用治療性手術。通常在葉酸、維他命B12 及地塞米松(dexamethasone)預治療後藉由輸注每21天經10分鐘向患者投與500 mg/m2 之培美曲塞。
採用術語"鉑化療試劑"意指一種包含鉑的癌症化療試劑。本發明方法預期之特定鉑化療試劑包括順鉑、卡鉑、及奧沙利鉑(oxaliplatin)。較佳地使用順鉑或卡鉑。
化合物順鉑以商品名PLATINOL®-AQ出售。投與順鉑以治療患有轉移性卵巢瘤並已接受適宜手術及/或放射治療程序之患者。作爲單一藥劑，通常以每周期100 mg/m2 之劑量靜脈內投與順鉑，每四周一次。順鉑亦可與CYTOXAN®組合投與。
化合物卡鉑以商品名PARAPLATIN®出售。投與卡鉑以治療卵巢癌患者。作爲單一藥劑，通常以每周期360 mg/m2 之劑量靜脈內投與卡鉑，每四周一次。卡鉑亦可與 環磷醯胺一起投與。
化合物奧沙利鉑以商品名ELOXATIN®出售。投與奧沙利鉑以治療結腸直腸癌患者。其通常組合5-FU及LV以每周期85 mg/m2 之劑量靜脈內投與，每二周一次。
化合物多柔比星以商品名ADRIAMYCIN®及RUBEX®出售。多柔比星已成功用於消退彌散性腫瘤病狀，例如急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)、神經母細胞瘤、軟組織及骨肉瘤、乳癌、卵巢癌、移行細胞膀胱癌、甲狀腺癌、胃癌、霍奇金病(Hodgkin's disease)、惡性淋巴瘤及支氣管癌。其通常以60-75 mg/m2 之劑量在21天間隔內靜脈內投與。
化合物依託泊苷以商品名ETOPOPHOS®、TOPOSAR®及VEPESID®出售。投與依託泊苷以治療患睾丸或肺癌之患者。其通常藉由注射以5-100 mg/m2 之劑量投與。
化合物5-氟尿嘧啶(5-FU)以商品名ADRUCIL®出售。投與其以治療結腸癌、直腸癌、乳癌、胃癌及胰腺癌等患者。通常以12 mg/kg之劑量每天一次、連續4天靜脈內投與5-FU。
吉西他濱以商品名GEMZAR®出售。其最經常用於治療非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、及乳癌。其通常藉由靜脈內輸注以1000 mg/m2 之劑量在30分鐘內投與，4周中連續3周每周一次。
熟習此項技術者將瞭解上述治療患者所需之任一藥劑之精確劑量及治療周期數由醫師根據疾病之階段及嚴重性以 及個體患者之特定需求及應答來確定。
在WO 03/076442中，吾人教示化合物7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯係一種GSK-3β抑制劑，其中其稱爲3-(9-氟-6-(六氫吡啶-1-基)羰基)-6,7-二氫-6H-[1,4]二氮呯並-[6,7,1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧吡咯(實例365，第113頁)。上述兩種命名規約以同義採用且皆用來定義以下結構：
化合物I係一種鹼，因此可與許多無機及有機酸之任一種反應形成醫藥上可接受之酸加成鹽。較佳醫藥上可接受之鹽爲彼等與HCl、HBr、硫酸、或甲磺酸形成者。
化合物I可與(例如)水、甲醇、及乙醇形成溶劑合物。較佳溶劑合物係彼與乙醇形成者。
雖然化合物I其自身缺乏有效抗腫瘤活性，但當與CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、或鉑化療試劑組合投與時，在卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直 腸癌之治療中可實現相對於CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、或鉑化療試劑單獨治療之顯著的治療益處。該組合之一個益處係CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、及鉑化療試劑之治療效果爲與化合物I共同投與所強化。亦即比通常投與劑量較低之CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、或鉑化療試劑可向患者提供類似之治療效果。而且，當CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、或鉑化療試劑與化合物I共同投與時，患者可以通常劑量實現該等藥劑之更強治療效果。該治療方法可爲患者及醫師提供其他便利性優勢，即允許在與CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依託泊苷、多柔比星、或鉑化療試劑之相同治療方案中投與化合物I。
本發明之組合治療係一種治療患有卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直腸癌之患者的改良方法。患者係哺乳動物且較佳哺乳動物係人類。
雖然化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與化療試劑之所有所述組合皆可使用，但較佳係特定組合。一種較佳組合係共同投與7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與鉑化療試劑。另一實施例係共同投與7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯 並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與順鉑或卡鉑之任一種。本發明另一實施例係投與7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與培美曲塞及鉑化療試劑。較佳地7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與培美曲塞及卡鉑一起投與。
採用短語"有效量化療試劑"意指當組合投與化療試劑與化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物時，破壞目標癌細胞或減緩或抑制患者癌症發展所必需之具體化療試劑之劑量。
採用短語"有效量之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物"意指強化具體化療試劑特定劑量之效果以破壞目標癌細胞或減緩或抑制患者癌症發展所必需之化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之劑量。化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之期望劑量在5-600 mg/患者/天範圍內。較佳劑量在50-400 mg/患者/天範圍內。最佳劑量在100-400 mg/患者/天範圍內。治療患者所需之精確劑量由醫師根據疾病之階段及嚴重性以及個 體患者之需要及應答來確定。
採用短語"強化具體化療試劑特定劑量之效果"意指化療試劑較通常投與之更低劑量即爲有效劑量，或當其與化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物共同投與時患者以通常劑量可實現化療試劑更大之治療效果。
本文所用術語"共同投與(co-administered, co-administra-tion)"以及短語"組合"及"組合投與"意指在與CPT-11、培美曲塞、或鉑化療劑之相同治療週期期間給予患者化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。亦即，可在投與CPT-11、培美曲塞、或鉑化療劑之前、期間或之後投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，由醫師考慮腫瘤類型、疾病階段、所用特定化療劑、以及患者狀況及敏感性判斷。
以下活體外及活體內研究證明該等組合之優勢。
活體外功效實例
細胞凋亡或程序性細胞死亡之特徵在於一系列生化反應，其中之一係卡斯蛋白酶(caspase)之誘導。活化的卡斯蛋白酶係參與一級聯(cascade)裂解事件的蛋白酶(prote-ase)，可使負責細胞動態平衡及修復之關鍵酵素喪失功能。卡斯蛋白酶3及7係細胞凋亡中之關鍵效應物，可藉由螢光生化分析法檢測並測量。細胞中卡斯蛋白酶-3/7活性升高與細胞凋亡活性直接相關。(D. W. Nicholson等人，Nature,376 , 37-43 (1995))。使用Promega Apo-ONE Homogeneous Caspase-3/7分析套組(目錄編號G7791)。分 析緩衝液由30 mM HEPES(N-(2-羥乙基)呱嗪-N'-(2-乙磺酸))pH 7.4、150 mM NaCl、50 mM KCl、10 mM MgCl2 、0.4 mM EGTA(乙二醇四乙酸)、0.5% Nonidet P40(辛基苯酚聚(乙二醇醚))、0.1% CHAPS(3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽水合物)及10%蔗糖組成，其可溶解/滲透培養細胞及偶合於前螢光羅丹明(profluorescent rhodamine)110之卡斯蛋白酶3/7受質Z-DEVD (Z-Asp (OMe)-Glu (OMe)-Val-Asp (OMe))。當向測試樣品添加該緩衝液-受質混合物時，DEVD多肽由卡斯蛋白酶3/7活性裂解及隨後移除，造成羅丹明110離去基團産生強烈螢光，可藉由499 nm之激發檢測。螢光産物之量與樣品中卡斯蛋白酶3/7裂解活性成比例。
爲量測測試化合物之細胞凋亡效果，腫瘤細胞以1×104 個細胞/孔在96孔板中點板並在37℃及5% CO2 下過夜培養。腫瘤細胞以期望濃度之測試化合物一式三份進行處理，包括未處理/陰性對照孔。將分析板再培養48小時。培養期結束時向各樣品孔中添加分析緩衝液與受質之混合物。在485+/-20 nm激發波長及530+/-25 nm發射波長下量測各孔之螢光。相對未處理對照計算經處理細胞中卡斯蛋白酶活性之%增加。
HCT-116與colo-205係結腸直腸癌，A2780與SKOV3係卵巢癌，A549、Calu-6、及NCI H-460係非小細胞肺癌，且AGS、KATO III、及MKN 45係胃癌。在下表中，採用術語"化合物I(Compound I或Cmpd I)"意指7-(2,5-二氫-4-咪唑 並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯。
該等化療試劑以以下濃度測試：
除非另外說明，否則表1-12中之數據表述爲卡斯蛋白酶活性相對於未處理對照之%增加。
表1-12中升高倍數數據反映細胞中藉由共同投與化合物I相對於單獨化療藥物之化療藥物介導細胞凋亡的強化作用。
活體內功效實驗
將培養細胞經皮下植入雌性CD-1 nu/nu株小鼠後側，該等小鼠在自供應商獲得後已在動物設施中適應一周。將小鼠隨機分組(每組7或8小鼠)並當平均腫瘤體積達約100 mm3 時開始治療。化合物I經靜脈內給藥且化療試劑經腹膜內注射給藥。當組合給予該等藥劑時，在化合物I之前60 分鐘給予化療試劑。藉由電子卡尺每周2次量測腫瘤以繪製生長曲線。腫瘤生長延遲係當與對照組比較時，腫瘤體積達到1000 mm3 之中值時間延長。亦對動物體重波動及存活情況進行監測。
表13:A2780人類卵巢癌異種移植物中順鉑與化合物I之組合
5 mg/kg順鉑單獨經腹膜內注射給藥及與5 mg/kg化合物I(經靜脈內注射)組合給藥。亦以5mg/kg(經靜脈內注射)單獨給予化合物I作爲對照組。動物連續3個周期接受順鉑與化合物I，每周期分為7天。
表14：在HCT-116人類結腸直腸癌異種移植物中順鉑與化合物I之組合
10 mg/kg順鉑單獨經腹膜內注射給藥及與5 mg/kg化合物I(經靜脈內注射)組合給藥。亦以5mg/kg(經靜脈內注射)單獨給予化合物I作爲對照組。動物連續3個周期接受順鉑與 LY2090314，每周期分爲7天。
表15：在Colo-205人類結腸直腸癌異種移植物中順鉑與化合物I之組合
5 mg/kg順鉑單獨經腹膜內注射給藥及各與5 mg/kg化合物I(經靜脈內注射)組合給藥。亦以5mg/kg(經靜脈內注射)單獨給予化合物I作爲對照組。動物連續3個周期接受順鉑與化合物I，每周期分爲7天。
表16：在NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植物中卡鉑與化合物I之組合
化合物I以5 mg/kg單獨經靜脈內給藥及與50 mg/kg卡鉑經腹膜內注射給藥。以每14天爲一個周期給藥，持續3個周期。對接受化合物I與卡鉑二者之治療組，在化合物I之前60分鐘投與卡鉑。
表17：在NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植物中卡鉑與培美曲塞之組合
化合物I以5 mg/kg單獨經靜脈內、與10 mg/kg卡鉑經腹膜內注射、與300 mg/kg培美曲塞經腹膜內注射、及與10 mg/kg卡鉑經腹膜內注射及300 mg/kg培美曲塞腹膜內注射給藥。以每14天爲一個周期給藥，持續3個周期。對於接受化合物I與卡鉑二者之治療組，在化合物I之前60分鐘投與卡鉑。對於接受化合物I與培美曲塞二者之治療組，在投與化合物I之前24小時投與培美曲塞。對於接受化合物 I、卡鉑及培美曲塞之治療組，化合物I之前24小時投與培美曲塞且在化合物I之前60分鐘投與卡鉑。
表13-17之數據證明由化合物I導致之化療藥物誘導腫瘤生長延遲之強化作用相對於由單獨化療藥物所導致之腫瘤生長延遲具有統計學顯著性。
製備1 2-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-乙醯胺 4,4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯
向二甲氧基乙醛(60重量%，溶於水)(15 mL，100 mmol)及膦醯乙酸三乙酯(20 mL，100 mmol)於210 mL四氫呋喃及30 mL水中之溶液中添加碳酸鉀(16.5 g，120 mmol)。室溫下攪拌該混合物4小時。將該反應混合物傾倒入二乙基醚(200 mL)中並以飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥 有機相並在減壓下濃縮以産生黃色油狀期望化合物(15.8g，90%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 6.77 (dd,J =15.9, 4.0 Hz, 1H), 6.13 (dd,J =15.9, 1.4 Hz, 1H), 4.95 (dd,J =4.0, 1.4 Hz, 1H), 4.22 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 1.30 (t,J =7.1 Hz, 3H)。
咪唑並[1,2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯
在回流下加熱於乙腈(240 mL)與水(15 mL)中之4,4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(43.5 g，250 mmol)與對-甲苯磺酸(4.75 g，25 mmol)混合物達2小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加2-胺基吡啶(18.8 g，200 mmol)。在回流下加熱該混合物達16小時隨後冷卻至室溫。以乙酸乙酯(1200 mL)稀釋該反應混合物並順次以飽和碳酸氫鈉水溶液(600 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(600 mL×2)洗滌。以硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮以産生淺褐色油狀期望化合物(30g，73%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 8.06 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (dd,J =8.9,6.8 Hz, 1H), 6.84 (t,J =6.7 Hz, 1H), 4.17 (q,J =7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.25 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
醯胺形成
在密閉試管中於85℃下加熱溶於NH3 /MeOH(7 N溶液，250 mL)中之咪唑並[1,2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯(30 g，147 mmol)溶液達15小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓 下濃縮。將殘餘物以二氯甲烷、超音波處理，並過濾所得沈澱以産生黃色固體期望化合物(8.9 g，35%)。
1 H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.30 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.54 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (dd,J =7.7, 6.7 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.91(t,J =6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H)。
製備2 9-氟-7-甲氧草醯基-3,4-二氫-1H -[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi ]吲哚-2-甲酸第三丁基酯 2-二丁氧甲基-4-氟-1-硝基-苯
在配備Dean-Stark分離器(trap)之燒瓶中於回流下加熱5-氟-2-硝基-苯甲醛(10 g，59.17 mmol)、丁醇(20 mL，219 mmol)及對-甲苯磺酸(600 mg, 3.15 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液2小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(400 mL)稀釋，並順次以飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(300 mL×2)洗。用硫酸鈉乾燥有機相，並在減壓下濃縮以産生淺黃色油狀期望化合物(17 g，96%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 7.91 (dd,J =8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.53 (dd,J =9.3, 2.9 Hz, 1H)，7.15-7.09 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.67-3.50 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 4H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 6H)。
5-氟-1H-吲哚-7-甲醛
於-78℃向2-二丁氧甲基-4-氟-1-硝基-苯(8.5 g，28.4 mmol)於四氫呋喃(250 mL)中之溶液逐滴添加乙烯基溴化鎂(1 M於四氫呋喃中，85.2 mL，85.2 mmol)。將反應混合物加熱至-45℃至-50℃達30分鐘，冷卻至-78℃，並逐滴添加乙烯基溴化鎂(1 M於四氫呋喃中，85.2 mL，85.2 mmol)。加熱該反應混合物至-45℃至-50℃達20分鐘，隨後添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)。加熱該混合物至室溫，並以二乙基醚(200 mL×2)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(400 mL×2)洗合併的有機相，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加0.5 N HCl (10 mL)，並攪拌20分鐘。以二乙基醚(200 mL)稀釋該混合物，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗。用硫酸鈉乾燥有機相，並在減壓下濃縮。殘餘物經矽膠層析，以於己烷中之5%-10%乙酸乙酯溶析，得到淺黃色固體期望化合物(2.6g，56%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 10.07 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 7.62 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.60 (d,J =5.4 Hz, 1H)。
2-[(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-胺基]-乙醇
向溶於1,2-二氯乙烷(40 mL)之5-氟-1H -吲哚-7-甲醛(2.6 g，16.0 mmol)溶液中添加2-胺基乙醇(1.93 mL，32.0 mmol)，隨後添加乙酸(2.01 mL，48.0 mmol)。於室溫下攪拌15分鐘。分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.07 g，19.2 mmol)。於室溫下攪拌該反應混合物3小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，隨後添加1 N NaOH至pH值約 爲9。以乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以得到淺黃色固體期望化合物(3.2 g，96%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 9.71 (br s, 1H), 7.24 (d,J =2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd,J =9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd,J =9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (dd,J =3.1, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (t,J =5.2 Hz, 2H), 2.84 (t,J =5.2 Hz, 2H)。
(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下向溶於四氫呋喃(60 mL)之2-[(5-氟-1H -吲哚-7-基甲基)-胺基]-乙醇(3.15 g，15.14 mmol)溶液中逐滴添加溶於四氫呋喃(40 mL)之二碳酸二第三丁基酯(3.63 g，16.65 mmol)溶液。於室溫下攪拌該反應混合物2小時。添加乙酸乙酯(200 mL)並以飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮以産生淺黃色油狀期望化合物(4.9g，>100%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 10.17 (br s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.81 (dd,J =9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd,J =2.9, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.33 (t,J =5.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
甲磺酸2-[第三-丁氧基羰基-(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-胺基]-乙基酯
於0℃下向溶於二氯甲烷(70 mL)之(5-氟-1H -吲哚-7-基甲基)-(2-羥乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(4.9 g，估計15.14 mmol)溶液中添加三乙胺(4.64 mL，33.3 mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(1.29 mL，16.65 mmol)。於0℃下攪拌該反應混合物30分鐘。以乙酸乙酯(200 mL)稀釋，順次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮以得到黃褐色油狀期望化合物(5.9 g，>100%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 10.07 (br s, 1H), 7.28-7.2 (m, 2H), 6.83 (dd,J =9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd,J =2.9, 2.2 Hz,, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.17 (t,J =5.5 Hz, 2H), 3.51 (t,J =5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
9-氟-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯
於0℃下向溶於二甲基甲醯胺(40 mL)之甲磺酸2-[第三-丁氧基羰基-(5-氟-1H -吲哚-7-基甲基)-胺基]-乙基酯(5.9 g，估計15.14 mmol)溶液中一次性添加氫化鈉(60%)(666 mg，16.65 mmol)。於0℃下攪拌該反應混合物10分鐘且隨後於室溫攪拌30分鐘。緩慢添加水(200 mL)。過濾並乾燥所得黃色沈澱從而得到期望化合物(4.14 g，94%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 7.15 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6.78 (dd,J =14.7, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d,J =3.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
9-氟-7-甲氧基草醯基-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯
於-5℃下向溶於甲基第三丁基醚(100 mL)之9-氟-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯(4.14 g，14.28 mmol)溶液中添加草醯氯(1.62 mL，18.56 mmol)。經1.5小時將該反應混合物加熱至室溫且隨後冷卻至-5℃。添加甲醇(11.6 mL，286 mmol)並於-5℃下攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)並以乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。順次以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL×2)洗滌合併的有機相。用硫酸鈉乾燥該有機相且隨後在減壓下濃縮從而得到黃色固體標題化合物(5.13 g，93%)。
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3 ): δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (d,J =6.8 Hz, 1H), 6.89 (dd,J =19.7, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
製備3 3-(9-氟-1,2,3,4-四氫-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑並[1,2-a]-吡啶-3-基-吡咯-2,5-二酮二鹽酸鹽
向溶於二甲基甲醯胺(80 mL)之9-氟-7-甲氧基草醯基-3,4-二氫-1H-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-2-甲酸第三丁基酯(5.13 g，13.64 mmol)及2-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-乙醯胺(2.39 g，13.64 mmol)溶液中添加部分第三丁醇鉀(4.58 g，40.92 mmol)。於室溫下攪拌該反應混合物3小時。添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)並以乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(200 mL×3)洗滌合併的 有機相，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中並逐滴添加溶於二噁烷(40 mL)之4 N HCl，隨後於室溫下攪拌4小時。過濾所得沈澱並以二乙基醚洗滌從而得到紅色固體標題化合物(4.4 g，68%)。
MS (APCI):m/z =402 [C22 H16 FN5 O2 +H]+ 。
實例1 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯
向溶於甲醇(80 mL)之3-(9-氟-1,2,3,4-四氫-[1,4]二氮呯並[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-吡咯-2,5-二酮(1.42 g，3.0 mmol)及三乙胺(2.09 mL，15.0 mmol)溶液中添加六氫吡啶-1-甲醯氯(0.5 mL，4.0 mmol)。於室溫下過夜攪拌。添加三乙胺(1.04 mL，7.5 mmol)及六氫吡啶-1-甲醯氯(0.5 mL，4.0 mmol)。於室溫下攪拌5小時。添加乙酸乙酯(500 mL)並順次以飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL×3)及飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮。將殘餘物過矽膠層析，以溶於乙酸乙酯之0%-3%甲醇溶析從而得到紅色固體標題化合物(700 mg, 45%)。
m.p.=188-190℃。
MS (APCI):m/z =513 [C28 H25 FN6 O3 +H]+ 。
實例2 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡 咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯甲烷磺酸鹽
將於甲醇(2.5 mL)之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯(500 mg, 0.976 mmol)漿液加熱至64℃。經5分鐘添加溶於甲醇(1.0 mL)之甲磺酸(64 μL, 0.976 mmol)溶液。於64℃下攪拌該混合物15分鐘且隨後經30分鐘添加異丙醇(5.0 mL)。使所得漿液經1小時冷卻至室溫且隨後於室溫下攪拌4小時。過濾該漿液，以異丙醇洗滌並於42℃減壓下乾燥從而得到橙色固體標題化合物(478 mg, 88.5%(針對起始物質中9.9%揮發物及産物中1.0%揮發物進行調節))。
m.p.=282.3℃ (DSC)
實例3 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯乙醇合物
將溶於乙醇(30 mL)之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯(2.0 g，3.9 mmol)漿液加熱至70℃。一次性添加5M HCl (0.73 mL)。於70℃下攪拌該混合物10分鐘且隨後經3分鐘添加1 N NaOH (3.63 mL)。於70℃下攪拌該混合物2小時。使所得漿液經1小時冷卻至室溫且隨後於室溫下攪拌3.5小時。 過濾該漿液，以乙醇洗滌並於42℃減壓下乾燥從而得到橙色固體標題化合物(1.84 g，92%(針對起始物質中7.5%揮發物且産物中7.7%揮發物進行調節))。
m.p.=179.4℃ (DSC)
粉末X-射線主峰(度數2θ，強度)：8.989∘, 100%;9.787∘, 48.7%;12.846∘, 20.0%；及7.444∘, 17.5%。
實例4 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯水合物I
將溶於水(10 mL)之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯乙醇合物(198.5 mg)漿液加熱至80℃達2.75小時。添加3.11 mL 1 N HCl。當溫度重回80℃時，迅速添加3.11 mL 1 N NaOH。將溫度保持於80℃大約15分鐘，隨後使該懸浮液冷卻至室溫。使用真空過濾藉助Whatman 1號濾紙收集固體並使其鬆散覆蓋過夜乾燥。
粉末X-射線主峰(度數2θ，強度)：12.089∘, 100%;10.485∘, 83.6%;13.227∘, 56.0%；及7.660∘, 8.0%。
實例5 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯水合物II
將於水(25 mL)之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯乙醇合物(200.6 mg)漿液加熱至75℃達0.5小時。添加0.72 mL 1 N HCl並繼續加熱0.75小時。迅速添加0.72 mL 1 N NaOH。使懸浮液冷卻至室溫。使用真空過濾藉助Whatman 1號濾紙收集固體，用20 mL去離子水清洗並鬆散覆蓋乾燥2天。
粉末X-射線主峰(度數2θ，強度)：6.878∘, 100%;5.732∘, 58.7%;11.550∘, 82.8%;18.426∘, 20.7%；及10.856∘, 44.2%。
實例6 7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯二水合物
將溶於水(25 mL)之7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基-羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯乙醇合物(200.8 mg)漿液加熱至75℃達0.67小時。添加0.72 mL 1 N HCl並繼續加熱1.75小時。以每5分鐘1 mL增量添加0.1 N NaOH直至添加7.2 mL。最後一次添加後，使該懸浮液保持於75℃下0.67小時且隨後使該懸浮液冷卻至室溫。使用真空過濾藉助Whatman 1號濾紙收集固體，用20 mL去離子水清洗並鬆散覆蓋乾燥2天。
粉末X-射線主峰(度數2θ，強度)：5.498∘, 100%;22.149∘, 100%;14.921∘, 32.9%;11.399∘, 36.7%；及11.019∘, 20.5%。
較佳地在向患者投與之前將化合物I調配爲醫藥組合物。適用之調配物包含化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及SBE7-β-CD。化合物SBE7-β-CD係闡述於美國專利第5,134,127號中之β-環糊精磺丁基醚。其以商品名CAPTISOL®出售。具體調配物闡述於以下調配物實例中。
適用醫藥組合物可藉由將化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物(50 mg/mL)溶解於2-吡咯啶酮(SOLUPHOR®-P)中來製備。隨後以SBE7-β-CD(30體積%)及泊洛沙姆(poloxamer)188 (Lutrol®-F 68)(10體積%)之水溶液稀釋該溶液。
調配物實例1
藉由向71.25 mL水中添加30.0 g SBE7-β-CD並攪拌或攪動直至完全溶解來製備第一溶液。添加10.0 g泊洛沙姆188並繼續攪拌直至完全溶解。藉由根據以下公式向2-吡咯啶酮中添加化合物I乙醇合物來製備第二溶液：2-吡咯啶酮之毫升數=(實際化合物I乙醇合物重量(mg)/50 mg/mL)×0.5。向第二溶液中添加第一溶液。經0.2 μm SUPOR®(親水性聚醚碸)過濾器(Pall公司)將所得溶液過濾至無灰塵容器中。
藉由將化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與等莫耳量的醫藥上可接受之酸在水中合併來製備其他醫藥組 合物實施例。隨後將該混合物與至少1莫耳當量SBE7-β-CD合併成水溶液。較佳醫藥上可接受之酸包括HCl、HBr、硫酸及甲磺酸。尤其佳地使用HCl。
調配物實例2
藉由向80.00 mL水中添加20.0 g SBE7-β-CD並攪拌或攪動直至完全溶解來製備第一溶液。根據以下公式向化合物I乙醇合物中添加該溶液：第一溶液之毫升數=(實際化合物I乙醇合物重量(mg)/20 mg/mL)-(實際化合物I乙醇合物重量(mg)/1200 mg/mL)-(實際化合物I乙醇合物重量(mg)×0.00195107 mL 1 N HCl/mg化合物I乙醇合物)。根據以下計算添加1 N HCl：擬添加1 N HCl毫升數=(實際化合物I乙醇合物重量(mg)×0.00195107 mL 1 N HCl/mg化合物I乙醇合物)。攪拌或浴超音波直至所有化合物溶解。
藉由向至少1莫耳當量之pH值低於5.5(起始溶液pH值)，且較佳存在醫藥上可接受之緩衝液的SBE7-β-CD水溶液中添加1莫耳當量化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，並攪拌直至化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物已溶解來製備較佳醫藥組合物實施例。隨後以醫藥上可接受之鹼將pH值調節至2.5與3.5之間(最終溶液pH)。所得溶液調配物可直接向患者投與，或該溶液可較佳地經凍乾以提供可用水再構成之固體調配物。
SBE7-β-CD可以1莫耳當量至至多一天中需要向患者投與之SBE7-β-CD量不超過13.4 gm之範圍存在。SBE7-β-CD之較佳量相對於化合物I係1.0-4.0莫耳當量，更佳係2.0- 3.0莫耳當量，且2.5-2.7莫耳當量尤其佳。
雖然任何pH值低於5.5之起始溶液均可接受，但較佳地起始溶液pH值低於3.0，更佳地起始溶液pH值在1.0-2.0範圍內，且最佳地起始溶液pH值介於1.2與1.4之間。該目標起始溶液pH值可藉由添加任何醫藥上可將溶液pH值調節至pH值低於5.5之酸來達成。較佳地使用鹽酸。
該調配物可視情況包含醫藥上可接受之緩衝液。醫藥上可接受之緩衝液係彼等熟習醫藥調配物技術者用來將終溶液pH值穩定在具體pH值範圍內之化合物。醫藥上可接受之緩衝液包括磷酸鹽緩衝液以及檸檬酸、甘胺酸、及酒石酸或其醫藥上可接受之鹽。該等酸醫藥上可接受之鹽包括鈉鹽及鉀鹽。較佳地在調配物中存在醫藥上可接受之緩衝液。酒石酸係較佳的醫藥上可接受之緩衝液。
重要的是在將pH值調節至終溶液pH值之前化合物I完全溶解。若必要或期望，則可藉由任何機械攪拌手段或藉由調節溶液溫度來幫助溶解。較佳地於室溫下攪拌該溶液。
可藉由添加任何可將溶液pH值調節至pH值在2.5-3.5範圍內的醫藥上可接受之鹼來達成該最終溶液pH值。較佳地使用氫氧化鈉。最終溶液pH值可在2.5至3.5範圍內，但較佳地在2.5至3.1範圍內。最佳終溶液pH值在2.7至3.1範圍內。一旦已達成最終溶液pH值，若必要或期望，則可將該溶液在標準凍乾條件下凍乾以提供適用於與水再構成之固體醫藥組合物。
調配物實例3
製備0.15 g酒石酸與12 g (5.55 mmol)SBE7-β-CD溶於70 mL水之溶液。添加5 mL 1.0 N HCl並於室溫下攪拌。添加1.1 g (2.15 mmol)化合物I乙醇合物並於室溫下攪拌直至溶解。添加1 N氫氧化鈉至pH值爲約2.9。添加足夠水以達成100 mL之最終體積。凍乾該溶液從而得到非晶形橙紅色固體。

Claims (4)

  1. 一種7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]-苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製備一種與選自由伊立替康(irinotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)、依託泊苷(etoposide)、多柔比星(doxorubicin)、順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)化療劑組成之群的化療劑組合用於治療卵巢癌、非小細胞肺癌、或結腸直腸癌之藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該化療劑係順鉑或卡鉑，或培美曲塞與順鉑或卡鉑。
  3. 如請求項2之用途，其中該化療劑係卡鉑。
  4. 一種7-(2,5-二氫-4-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-六氫吡啶基羰基)-吡咯並[3,2,1-jk][1,4]-苯並二氮呯或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製備一種與選自由5-氟尿嘧啶及順鉑化療劑組成之群的化療劑組合用於治療胃癌之藥劑。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI428132B (zh) * 2007-07-02 2014-03-01 Lilly Co Eli 癌症化療效果之強化
US8802668B2 (en) * 2009-04-14 2014-08-12 Eli Lilly And Company Hematopoietic neoplasm chemotherapy
JP2014531456A (ja) * 2011-09-22 2014-11-27 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用ナノ粒子と癌を治療する方法
WO2014050779A1 (ja) * 2012-09-25 2014-04-03 第一三共株式会社 Ｇｓｋ３阻害剤と抗ｄｒ５抗体の組み合わせ
EP3290038A4 (en) * 2015-04-30 2018-12-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for alleviating adverse reaction to antitumor drug
US10213511B2 (en) * 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10016507B2 (en) * 2016-03-02 2018-07-10 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: III
KR20190104359A (ko) * 2016-12-30 2019-09-09 프리퀀시 테라퓨틱스, 인크. 줄기/전구체 지지 세포의 자가 재생을 유도하기 위한 1h-피롤-2,5-다이온 화합물 및 이의 사용 방법
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904161D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP1788086A1 (en) * 1997-03-17 2007-05-23 Human Genome Sciences, Inc. Death Domain Containing Receptor 5
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
KR100974770B1 (ko) * 2002-03-05 2010-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 키나제 억제제로서의 퓨린 유도체
TWI351405B (en) 2002-09-19 2011-11-01 Schering Corp Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase
CA2569091A1 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Agency For Science, Technology And Research Modulation of gsk-3.beta. and method of treating proliferative disorders
GB0418328D0 (en) * 2004-08-17 2004-09-22 Imp College Innovations Ltd Cancer methods and medicaments
EP1877569A4 (en) * 2005-05-04 2009-07-15 Univ South Florida PREDICTING THE RESPONSE TO TREATMENT OF CANCER PATIENTS
TWI428132B (zh) * 2007-07-02 2014-03-01 Lilly Co Eli 癌症化療效果之強化

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