CN101743005A - 用7-(2,5-二氢-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮䓬增强癌症的化学疗法 - Google Patents

用7-(2,5-二氢-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮䓬增强癌症的化学疗法 Download PDF

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Abstract

描述了治疗患者的胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的改进方法，以及用于该方法的药物组合物和制备该组合物的方法，所述组合物含有7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮。

Description

用7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮增强癌症的化学疗法
本发明的背景
任何癌症化学疗法的效力受到特定癌症对于具体治疗的敏感性所限制。即使当癌症对于特殊的化学疗法有响应，但是与化学疗法有关的急性和慢性毒害作用常常迫使减少剂量或还有治疗的中断。非响应性癌症的治疗或克服剂量限制型毒性的一种途径是结合那些经由不同作用机理起作用的药物。虽然已经发现了一些有利的化学疗法结合，但是对于特殊的癌症显示出改进效力或被患者更好耐受的那些药物的组合的确定仍然是基本上凭经验的。
糖原合酶激酶3β(GSK3β)是在已知可调节各种细胞功能的各种信号转导网络中所牵涉的丝氨酸/苏氨酸激酶。GSK3β在癌症治疗中的作用是不清楚的。雷帕霉素，例如，被报道在乳腺癌细胞中通过GSK3β的活化来显著加强紫杉醇、长春瑞滨和卡铂的作用，但是不会加强阿霉素或吉西他滨的作用。这一增强作用被众所周知的GSK3β抑制剂氯化锂、SB216763和SB415286所抑制。(Dong等人，Cancer Research，65(5)，1961-1972(2005))。相反，氯化锂和SB216763作为GSK3β的抑制剂已经表明在亚中毒浓度下同时在p53阳性和p53阴性前列腺癌细胞中显著地加强肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)的抗肿瘤效力。(Liao等人，Molecular Cancer Therapeutics，2，1215-1222(2003))。类似地，氯化锂已显示在人横纹肌肉瘤细胞和鼠纤维肉瘤细胞中使肿瘤细胞对肿瘤坏死因子(TNF)敏感，但是GSK3β抑制剂Ro31-8220，丙戊酸和靛玉红-3’-单肟没能加强同一作用。(Schoette等人，The Journal of Biological Chemistry，276(28)，25939-25945(2001))。最后，GSK3β抑制剂氯化锂和LY2119301被报道在p53阳性结肠癌细胞中加强阿霉素、依托泊苷和5-氟尿嘧啶的作用，但是SB216763或SB415286都没有加强所试验的任何药物的效果，并且全部的所试验GSK3β抑制剂没能在p53阴性结肠细胞系中表明所希望的增强作用。(Tan等人，Cancer Research，65(19)，9012-9020(2005))。
仍然需求药物的特定结合物，后者在患有特定癌症的癌症患者的治疗中显示出改进的效力，或允许癌症患者更好地容忍化学疗法。GSK3β抑制剂7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00021
会加强某些化疗剂对特定癌症的作用。
本发明的概述
本发明提供治疗卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的方法，该方法包括对需要该治疗的癌症患者施用有效量的选自CPT-11、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他滨(gemcitabine)、依托泊苷(etoposide)、阿霉素(doxorubicin)和铂化疗剂中的化疗剂和相结合施用有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00022
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步提供治疗胃癌的方法，该方法包括对需要该治疗的癌症患者施用有效量的选自5-氟尿嘧啶和铂化疗剂中的化疗剂和结合施用有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00023
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00024
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物与选自CPT-11、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他滨(gemcitabine)、依托泊苷、阿霉素和铂化疗剂中的化疗剂相结合用于卵巢癌症、非小细胞肺癌或结肠直肠癌症的治疗。
本发明还提供7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物与选自5-氟尿嘧啶和铂化疗剂中的化疗剂相结合用于胃癌的治疗。
本发明进一步提供通过包括以下的步骤获得的药物组合物：
a)将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00026
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物添加到含有至少1摩尔当量的SBE7-β-CD和任选地含药物学上可接受的缓冲剂的pH低于5.5的水溶液中；
b)用药物学上可接受的酸或碱调节所得溶液的pH在2.5和3.5之间；和
c)任选地冻干所得到的溶液。
本发明还提供能够用水重新组成为适合于由注射或灌注给药于患者的溶液的药物组合物，该组合物包括一摩尔当量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00031
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，至少一摩尔当量的SBE7-β-CD和任选地药物学上可接受的缓冲剂。
本发明的另一方面是药物组合物，它包括一摩尔当量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00032
和至少一摩尔当量的SBE7-β-CD。
另外，本发明提供了包括7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00033
的药物组合物的制备方法，该组合物能够用水重新组成为适合于由注射或灌注法给药于患者的溶液，该方法包括以下步骤：
a)将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00034
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物添加到含有至少1摩尔当量的SBE7-β-CD和任选地含药物学上可接受的缓冲剂的pH低于5.5的水溶液中；
b)用药物学上可接受的酸或碱调节所得溶液的pH在2.5和3.5之间；和
c)冻干所得到的溶液。
本发明还提供在需要治疗的癌症患者中使用CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素和铂化疗剂来治疗卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的改进方法，其中改进之处包括7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物的共同给药。
本发明还提供在需要治疗的癌症患者中使用5-氟尿嘧啶和铂化疗剂来治疗胃癌的改进方法，其中改进之处包括7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00042
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物的共同给药。
本发明的详细说明
化合物CPT-11也已知为依立替康(irinotecan)并且以商品名称
Figure G2008800231969D00043
销售。CPT-11是用于治疗患有治疗大肠和结肠的晚期癌症的患者的化疗药物。它是在六星期治疗周期中以120-180mg/m2的剂量通过大丸剂或灌注注射剂定期给药。CPT-11典型地与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(LV)相结合给药。
化合物培美曲塞是以商品名称
Figure G2008800231969D00044
销售的。培美曲塞是用于在先前的化学疗法之后治疗患有局部晚期或转移型非小细胞肺癌的化学疗法药物。培美曲塞与顺氯氨铂相结合被指定用于患有恶性胸膜间皮瘤的患者，该患者的疾病是不可切除的或其另外不是治疗外科的候选者。典型地，在用叶酸、维生素B12和地塞米松预治疗之后500mg/m2的培美曲塞每21天由灌注法经过10分钟施用于患者。
术语“铂化疗剂”是指含有铂的癌症化疗剂。本发明的方法设想的特定的铂化疗剂包括顺氯氨铂，卡铂，和奥沙利铂。顺氯氨铂或卡铂的使用是优选的。
化合物顺氯氨铂是以商品名称
Figure G2008800231969D00045
-AQ销售的。顺氯氨铂被施用于治疗患有转移性卵巢肿瘤的患者，该患者已接受合适的外科和/或放射治疗程序。作为单种药剂，顺氯氨铂典型地以每周期100mg/m2IV的剂量给药，每四周一次。顺氯氨铂还可与
Figure G2008800231969D00046
相结合给药。
化合物卡铂是以商品名称
Figure G2008800231969D00047
销售的。卡铂被施用来治疗患有卵巢癌的患者。作为单种药剂，卡铂典型地以每周期360mg/m2IV的剂量，每四周一次，来给药。卡铂还可与环磷酰胺相结合给药。化合物奥沙利铂以商品名称
Figure G2008800231969D00048
销售。奥沙利铂被施用于患有结肠直肠癌症的患者。它典型地以每周期85mg/m2IV的剂量，每两周一次，与5-FU和LV相结合给药。
化合物阿霉素以商品名称和
Figure G2008800231969D00052
销售。阿霉素已经成功地用于在弥散性肿瘤症状中产生退行，这些肿瘤例如有急性淋巴细胞性白血病，急性髓母细胞性白血病，维耳姆斯瘤，成神经细胞瘤，软组织和骨肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，移行细胞膀胱癌，甲状腺癌，胃癌，肉芽肿性淋巴瘤病，恶性淋巴瘤和支气管癌。它典型地以60-75mg/m2IV的剂量以21天的时间间隔给药。
化合物依托泊苷是以商品名称和
Figure G2008800231969D00054
销售的。依托泊苷通过给药来治疗患有睾丸癌或肺癌的患者。它典型地以5-100mg/m2的剂量由注射法来给药。
化合物5-氟尿嘧啶(5-FU)是以商品名称
Figure G2008800231969D00055
销售。它被给药来治疗患有结肠癌，直肠癌，乳腺癌，胃癌和胰脏癌的患者。5-FU典型地以12mg/kg的剂量每天一次给药，总共四个连续天数。
吉西他滨(Gemcitabine)是以商品名称
Figure G2008800231969D00056
销售。它最通常用于治疗非小细胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，和乳腺癌。它典型地以1000mg/m2的剂量由静脉内(IV)灌注法经过一周一次30分钟给药，每4个星期3个连续星期给药。
本领域中普通技术人员会认识到，治疗患者所需要的以上所述药物中的任何一种的准确剂量和治疗周期的次数是由医生考虑到疾病的阶段和严重性以及个体患者的具体需要和响应来确定。
化合物7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00057
在WO 03/076442中被教导是GSK-3β的抑制剂，其中它被称作3-(9-氟-6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00058
基-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(实施例365，第113页)。如上所述的两个命名规则被认为是同义词并且各自用于确定下列结构：
化合物I
化合物I是碱，因此可以与许多无机和有机酸中的任何一种进行反应而形成药物学上可接受的酸加成盐。优选的药物学上可接受的盐是用HCl，HBr，硫酸，或甲磺酸形成的那些盐。
化合物I与例如水、甲醇和乙醇形成溶剂化物。优选的溶剂化物是与乙醇形成的那些。
虽然化合物I本身缺少有用的抗癌活性，但是当与CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素或铂化疗剂相结合给药时，相对于用CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素或铂化疗剂单独进行的治疗而言实现了在卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的治疗上的显著治疗益处。这一结合的一个益处是CPT-11，培美曲塞，吉西他滨，依托泊苷，阿霉素和铂化疗剂的治疗效果通过与化合物I共同给药而得到加强。也就是说，与典型给药的剂量相比更低剂量的CPT-11，培美曲塞，吉西他滨，依托泊苷，阿霉素或铂化疗剂将为患者提供类似的治疗效果。此外，当CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素或铂化疗剂与化合物I共同给药时这些药物的更大治疗效果将在典型的剂量下由患者实现。这一治疗方法为患者和医生提供了方便的附加优点，允许化合物I在与CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素或铂化疗剂相同的治疗程序中给药。
本发明的联合治疗是治疗患有卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的患者的改进方法。该患者是哺乳动物，且优选的哺乳动物是人。
虽然化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与化疗剂之间的全部上述组合是有用的，但是某些组合是优选的。一种优选的组合是7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与铂化疗剂的共同给药。另一个实施方案是7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与顺氯氨铂或卡铂的共同给药。本发明的另一实施方案是7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00073
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与培美曲塞和铂化疗剂的共同给药。优选的是7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00074
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与培美曲塞和卡铂一起给药。
短语“有效量的化疗剂”是指，当化疗剂与化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物联合给药时，为了破坏目标癌细胞或减缓或阻止在患者中癌症的发展所需要的具体化疗剂的剂量。
短语“有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00075
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物”是指为了破坏目标癌细胞或减缓或阻止在患者中癌症的发展而加强特定剂量的具体化疗剂的效果所需要的化合物I或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物的剂量。化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物的预测剂量是在5-600mg/患者/天的范围内。优选的剂量是在50-400mg/患者/天的范围内。最优选的剂量是在100-400mg/患者/天的范围内。治疗患者所需要的准确剂量将由医生考虑到疾病的阶段和严重性以及个体患者的特定需要和响应来确定。
短语“加强特定剂量的具体化疗剂的效果”是指，与典型给药的剂量相比而言化疗剂的更低剂量将是有效剂量，或当化疗剂与化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物共同给药时，在典型剂量下由患者实现化疗剂的更大治疗效果。
在这里使用的术语“共同给药的”和“共同给药”以及短语“与...相结合”和“与...相结合(联合)给药”是指，化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物是在与CPT-11、培美曲塞或铂化疗剂相同的治疗周期中施用于患者。也就是说，化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物可以在医生考虑肿瘤类型、疾病的阶段、所使用的特定化疗剂以及患者的症状和敏感性的情况下在CPT-11、培美曲塞或铂化疗剂的给药之前、过程中或之后给药。
下列活体外试验和活体内试验证明了这些结合的优点。
活体外效力实施例
细胞凋亡或细胞程序死亡通过一组生物化学反应来表征，其中的一种化学反应是半胱氨酸蛋白酶(caspase)的诱导。活化的半胱氨酸蛋白酶是参与一连串劈裂事件中的蛋白酶类，所述劈裂事件使负责细胞内环境平衡和修复的关键酶失活。半胱氨酸蛋白酶3和7在细胞凋亡中发挥关键作用并且能够由荧光生物化学分析法检测和测量。在细胞中半胱氨酸蛋白酶-3/7活性的提高直接与细胞凋亡活性相关。(D.W.Nicholson等人，Nature，376，37-43(1995))。使用Promega Apo-ONE HomogeneousCaspase-3/7分析药盒(Assay Kit)(Catalog#G7791)。分析缓冲剂由30mMHEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)pH 7.4，150mM NaCl，50mMKCl，10mM MgCl2，0.4mM EGTA(乙二醇四乙酸)，0.5％Nonidet P40(辛基苯酚聚(乙二醇醚))，0.1％CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸盐水合物和10％蔗糖(它溶解/渗透所培养的细胞)以及偶合于前荧光若丹明110上的半胱氨酸蛋白酶3/7底物，Z-DEVD(Z-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe))所组成。当缓冲剂-底物混合物被添加到试验样品中时，DEVD肽被半胱氨酸蛋白酶3/7活性的劈裂和后续去除导致若丹明110离去基团的强荧光，它通过在499nm处的激发来检测。荧光产品的量与在样品中半胱氨酸蛋白酶3/7劈裂活性的量成正比。
为了测量试验化合物的细胞凋亡作用，肿瘤细胞以1×104个细胞/每孔的量接种在96孔板中，并在37℃下用5％CO2培养一夜。肿瘤细胞用试验化合物在所需浓度下一式三份进行处理，其中包括未处理/负对照孔。该分析板被再培养48小时。在培养期结束时，分析缓冲剂和底物的混合物被添加到各样品孔中。在各孔中的荧光是在485+/-20nm的激发波长下和530+/-25nm的发射波长下测量的。在已处理细胞中半胱氨酸蛋白酶活性的％提高是相对于未处理的对照物来计算的。
HCT-116和colo-205是结肠癌，A2780和SKOV3是卵巢癌，A549、Calu-6和NCI H-460是非小细胞肺癌，以及AGS、KATO III和MKN 45是胃癌。在下表中术语“化合物I”是指7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00091
化疗剂是在下列浓度下进行测试：
  细胞系   顺氯氨铂   卡铂   CPT-11   培美曲塞
  HCT-116   5μM   -   20nM   60nM
  Colo-205   5μM   -   20nM   -
  A2780   5μM   -   20nM   60nM
  A549   1μM   10μM   -   -
  NCI-H460   1μM   10μM   -   -
  Calu-6   -   -   -   60nM
表1-12中的数据被表达为相对于未处理对照组的半胱氨酸蛋白酶活性的％提高，除非另作说明。
表1：顺氯氨铂与化合物I相结合
  细胞系   培养介质   化合物I*   顺氯氨铂   化合物I*+顺氯氨铂   与顺氯氨铂相比的成倍提高
  HCT-116   0   16   36   180   5
  Colo-205   0   12   8   85   10.6
  A2780   0   0   1.5   93   62
  A549   0   80   4   183   46
  NCI-H460   0   99   47   379   8
*化合物I的浓度因细胞系不同而改变：HCT-116(300nM)；Colo-205(110nM)；A2780(60nM)；A549(300nM)；NCI-H460(300nM)
表2：卡铂与化合物I相结合
  细胞系   培养介质   化合物I*   卡铂  化合物I*+卡铂   与卡铂相比的成倍提高
  A549   0   52   14   282   20.1
  NCI-H460   0   122   16   299   18.7
*化合物I的浓度因细胞系不同而改变：A549(300nM)；NCI-H460(100nM)
表3：CPT-11与化合物I相结合
  细胞系   培养介质   化合物I*   CPT-11   化合物I*+CPT-11   与CPT-11相比的成倍提高
  HCT-116   4   53   50   263   5.3
  Colo-205   0   45   38   254   6.7
  A2780   1   1   153   450   2.9
*化合物I的浓度因细胞系不同而改变：HCT-116(330nM)；Colo-205(33nM)；A2780(330nM)
表4：培美曲塞与化合物I相结合
  细胞系   培养介质   化合物I*   培美曲塞   化合物I*+培美曲塞   与培美曲塞相比的成倍提高
  HCT-116   0   0   23   125   5.4
  Calu-6   0   139   24   319   13.3
  A2780   0   10   0   35   _**
*化合物I的浓度对于全部的细胞系都是30nM
**不能计算，无培美曲塞单独的测量效果。
表5：HCT-116
  药物   化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物  化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  5-FU   12nM   5μM   47   55   305   5.5
  吉西他滨   60nM   30nM   0   324   595   1.8
表6：A2780
  药物  化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  卡铂*   300nM   5μM   55   78   237   3
*这些板培养72小时。
表7：SKOV3
  药物  化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  阿霉素   300nM   1μM   0   184   270   1.5
表8：Calu 6
  药物  化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  顺氯氨铂   33nM   2μM   154   97   471   4.8
表9：NCI H-460
  药物   化合物I浓度   药物浓度   化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  培美曲塞   300nM   500nM   38   185   872   4.7
  吉西他滨   300nM   50nM   186   1187   1996   1.7
  依托泊苷   300nM   1μM   222   251   935   3.7
表10：AGS
  药物   化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  顺氯氨铂*   900nM   5μM   0   147   208   1.4
  5-FU   900nM   3μM   0   133   235   1.7
*这些板培养72小时。
表11：KATO III
  药物  化合物I浓度   药物浓度  化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  顺氯氨铂   600nM   10μM   48   389   631   1.6
表12：MKN 45
  药物   化合物I浓度   药物浓度   化合物I   药物   化合物I+药物   与药物相比的成倍提高
  顺氯氨铂   600nM   10μM   162   359   868   2.4
  5-FU*   300nM   5μM   105   415   777   1.9
*这些板培养72小时。
表1-12中的成倍提高数据反映了在细胞中化疗药物媒介的细胞凋亡作用通过化合物I的共同给药所导致的增强，相对于化疗药物单独的细胞凋亡作用而言。
活体内效力实验
培养的细胞在雌性CD-1nu/nu品系小鼠的背后侧腹中皮下植入，该小鼠在从供应商那里接收之后已经在动物试验设备中适应一周。这些小鼠被随机分成7或8只小鼠/每组的各个组，并且当平均肿瘤体积达到～100mm3时处理才开始。化合物I按剂量静脉内给药，且化疗剂腹腔注射给药。当药物相结合给药时，化疗剂在化合物I之前60分钟按剂量给药。每周通过电子卡尺测量肿瘤2次以描绘生长曲线。肿瘤生长延迟是当与对照组相比时肿瘤达到1000mm3体积所花费的中值时间的增加。动物还被监测体重的波动和存活率。
表13：顺氯氨铂与化合物I相结合
用于A2780人卵巢癌异种移植
5mg/kg顺氯氨铂通过腹腔注射途径按剂量单独给药以及与5mg/kg化合物I(注射静脉内)相结合给药。化合物I以5mg/kg(注射静脉内)也按剂量单独给药，作为对照组。动物接收3个连续周期的顺氯氨铂和化合物I，每一个周期相隔7天。
处理组   肿瘤生长延迟平均±标准误差(天) p-值**
  Captisol载体   0±1.2   -
  盐水载体   0.5±1.4   -
  化合物I(5mg/kg)   -0.3±1.4   -
  顺氯氨铂(5mg/kg)   5±1.6   -
  化合物I+顺氯氨铂*   23.9±3.9   ＜0.001
*顺氯氨铂和化合物I各5mg/kg
**相结合给药的效果，相对于顺氯氨铂单独而言
表14：顺氯氨铂与化合物I相结合
用于HCT-116人结肠直肠癌异种移植
10mg/kg顺氯氨铂通过腹腔注射途径按剂量单独给药以及与5mg/kg化合物I(注射静脉内)相结合给药。化合物I以5mg/kg(注射静脉内)也按剂量单独给药，作为对照组。动物接收3个连续周期的顺氯氨铂和LY2090314，每一个周期相隔7天。
处理组   肿瘤生长延迟平均±标准误差(天) p-值**
  Captisol载体   0±5.9   -
  盐水载体   3.8±4.5   -
  化合物I(5mg/kg)   2±2.2   -
  顺氯氨铂(10mg/kg)   23±10.3   -
  化合物I+顺氯氨铂*   40.7±8.3   ＜0.01
*5mg/kg的化合物I和10mg/kg顺氯氨铂
**相结合给药的效果，相对于顺氯氨铂单独而言
表15：顺氯氨铂与化合物I相结合
用于Colo-205人结肠直肠癌异种移植
5mg/kg顺氯氨铂通过腹腔注射途径按剂量单独给药以及各自与5mg/kg化合物I(注射静脉内)相结合给药。化合物I以5mg/kg(注射静脉内)也按剂量单独给药，作为对照组。动物接收3个连续周期的顺氯氨铂和化合物I，每一个周期相隔7天。
处理组   肿瘤生长延迟平均±标准误差(天) p-值**
  Captisol载体   0±1.4   -
  盐水载体   4.8±2.1   -
  化合物I(5mg/kg)   10.9±2.2   -
  顺氯氨铂(5mg/kg)   18±3.5   -
  化合物I+顺氯氨铂*   31.5±18.6   ＜0.001
*顺氯氨铂和化合物I各5mg/kg
**相结合给药的效果，相对于顺氯氨铂单独而言
表16：卡铂与化合物I相结合
用于NCI-H460人非小细胞肺癌异种移植
化合物I是通过静脉内途径以5mg/kg的剂量单独给药以及与50mg/kg卡铂(腹腔注射)相结合给药。剂量给药是每14天×3周期。对于同时接受化合物I和卡铂的处理组，卡铂是在化合物I之前的60分钟给药。
处理组   肿瘤生长延迟平均±标准误差(天) p-值**
  Captisol载体   2.4±0   -
  盐水载体   2.9±2.7   -
  化合物I(5mg/kg)   3±1.4   -
  卡铂(50mg/kg)   2±2.9   -
  化合物I+卡铂*   8.6±13.5   ＜0.01
*50mg/kg卡铂和5mg/kg的化合物I
**相结合给药的效果，相对于卡铂单独而言
表17：卡铂和培美曲塞与化合物I相结合
用于NCI-H460人非小细胞肺癌异种移植
化合物I通过静脉内途径以5mg/kg的剂量单独给药，与10mg/kg卡铂(腹腔注射)相结合给药，与300mg/kg培美曲塞(腹腔注射)相结合给药，和与10mg/kg卡铂和300mg/kg培美曲塞(腹腔注射)相结合给药。剂量给药是每14天×3周期。对于同时接受化合物I和卡铂的处理组，卡铂是在化合物I之前的60分钟给药。对于同时接受化合物I和培美曲塞的处理组，培美曲塞是在化合物I给药之前的24小时给药。对于接受化合物I、卡铂和培美曲塞的处理组，培美曲塞是在化合物I给药之前的24小时给药，卡铂是在化合物I之前的60分钟给药。
处理组   肿瘤生长延迟平均±标准误差(天) p-值*
  Captisol载体   0±3.4   -
  盐水载体   2.7±3.8   -
  化合物I(5mg/kg)   1.4±3.8   -
  培美曲塞(300mg/kg)+卡铂(10mg/kg)   2.8±2.8   -
  培美曲塞(300mg/kg)+化合物I(5mg/kg)   3.1±3.3   -
  培美曲塞(300mg/kg)+卡铂(10mg/kg)+化合物(5mg/kg) 10.5±3.8 ＜0.01
*培美曲塞、卡铂和化合物I相对于卡铂+培美曲塞而言的效果
表13-17中的数据表明，由化合物I所实现的化疗药物诱导的肿瘤生长延迟的增强相对于由化疗药物单独引起的肿瘤生长延迟而言在统计上是显著的。
制备例1
2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酰胺
4，4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯
将碳酸钾(16.5g，120mmol)添加到由二甲氧基乙醛(在水中60％wt)(15mL，100mmol)和膦酸基乙酸三乙酯(20mL，100mmol)在210mL四氢呋喃和30mL水中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒在乙醚(200mL)中并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩而得到黄色油形式的所需化合物(15.8g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.77(dd，J＝15.9，4.0Hz，1H)，6.13(dd，J＝15.9，1.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝4.0，1.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.34(s，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯
将4，4-二甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(43.5g，250mmol)和对甲苯磺酸(4.75g，25mmol)在乙腈(240mL)和水(15mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却到室温和添加2-氨基吡啶(18.8g，200mmol)。将混合物在回流下加热16小时，然后冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯(1200mL)稀释，然后顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(600mL×3)和饱和氯化钠水溶液(600mL×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下浓缩，得到棕色油形式的所需化合物(30g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.20(dd，J＝8.9，6.8Hz，1H)，6.84(t，J＝6.7Hz，1H)，4.17(q，J＝7.3Hz，2H)，3.93(s，2H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
酰胺形成
将咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基-乙酸乙酯(30g，147mmol)在NH3/MeOH(7N溶液，250mL)中形成的溶液在密封管中在85℃下加热15小时。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。用二氯甲烷处理残留物，超声波处理，过滤所得沉淀物，得到黄色固体形式的所需化合物(8.9g，35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.21(dd，J＝7.7，6.7Hz，1H)，7.18(br s，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，3.81(s，2H)。
制备例2
9-氟-7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00161
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸叔丁酯
2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基-苯
将5-氟-2-硝基-苯甲醛(10g，59.17mmol)、丁醇(20mL，219mmol)和对甲苯磺酸(600mg，3.15mmol)在甲苯(200mL)中形成的溶液在装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中在回流下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(400mL)稀释，和顺序地用饱和水碳酸氢钠水溶液(300mL×3)和饱和氯化钠水溶液(300mL×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下浓缩得到浅黄色油形式的所需化合物(17g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.04(s，1H)，3.67-3.50(m，4H)，1.63-1.54(m，4H)，1.44-1.32(m，4H)，0.92(t，J＝7.3Hz，6H)。
5-氟-1H-吲哚-7-甲醛
将乙烯基镁溴化物(在四氢呋喃中1M，85.2mL，85.2mmol)在-78℃下滴加到由2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基-苯(8.5g，28.4mmol)在四氢呋喃(250mL)中形成的溶液中。温热反应混合物到-45℃至-50℃保持30分钟，冷却到-78℃，和然后滴加乙烯基镁溴化物(在四氢呋喃中1M，85.2mL，85.2mmol)。温热反应混合物到-45℃至-50℃保持20分钟，然后添加饱和氯化铵水溶液(300mL)。温热混合物到室温和用乙醚(200mL×2)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×2)洗涤，在硫酸钠上干燥，和在减压下浓缩。将残留物溶解在四氢呋喃(100mL)中，添加0.5N HCl(10mL)，然后搅拌20分钟。混合物用乙醚(200mL)稀释，然后顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×3)和饱和氯化钠水溶液(200mL×2)洗涤。在硫酸钠上干燥有机相，然后在减压下浓缩。对残留物进行硅胶色谱分离，用5％-10％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱，得到浅黄色固体形式的所需化合物(2.6g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，10.05(br s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，6.60(d，J＝5.4Hz，1H)。
2-[(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇
添加2-氨基乙醇(1.93mL，32.0mmol)，随后将乙酸(2.01mL，48.0mmol)添加到由5-氟-1H-吲哚-7-甲醛(2.6g，16.0mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌15分钟。分几份添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.07g，19.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。缓慢地添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，随后添加1N NaOH至达到pH～9。用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL×2)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩得到浅黄色固体形式的所需化合物(3.2g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.71(br s，1H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，6.49(dd，J＝3.1，2.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(t，J＝5.2Hz，2H)。
(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将重碳酸二叔丁酯(3.63g，16.65mmol)在四氢呋喃(40mL)中形成的溶液滴加到由2-[(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇(3.15g，15.14mmol)在四氢呋喃(60mL)中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯(200mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下浓缩得到浅黄色油形式的所需化合物(4.9g，＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.17(br s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.81(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.9，2.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.72(br s，2H)，3.33(t，J＝5.3Hz，2H)，1.50(s，9H)。
甲磺酸2-[叔丁氧基羰基-(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯
在0℃下将三乙胺(4.64mL，33.3mmol)和然后甲烷磺酰氯(1.29mL，16.65mmol)添加到由(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-(2-羟乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.9g，假设15.14mmol)在二氯甲烷(70mL)中形成的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×3)和饱和氯化钠水溶液(200mL×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下浓缩得到黄棕色油形式的所需化合物(5.9g，＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.07(br s，1H)，7.28-7.2(m，2H)，6.83(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.9，2.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.17(t，J＝5.5Hz，2H)，3.51(t，J＝5.6Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.51(s，9H)。
9-氟-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00181
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(60％)(666mg，16.65mmol)作为一份添加到由甲磺酸2-[叔丁氧基羰基-(5-氟-1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯(5.9g，假设15.14mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中形成的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。缓慢地添加水(200mL)。过滤和干燥所得黄色沉淀物，得到所需化合物(4.14g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.78(dd，J＝14.7，8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝3.1Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.76(s，1H)，4.25-4.23(m，2H)，3.94-3.83(m，2H)，1.49(s，9H)。
9-氟-7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00191
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸叔 丁酯
在-5℃下将草酰氯(1.62mL，18.56mmol)添加到由9-氟-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00192
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸叔丁酯(4.14g，14.28mmol)在甲基叔丁基醚(100mL)中所形成的溶液中。经过1.5小时温热反应混合物到室温，然后冷却到-5℃。添加甲醇(11.6mL，286mmol)，然后在-5℃下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机相顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×3)和饱和氯化钠水溶液(200mL×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(5.13g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝19.7，8.6Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.81(s，1H)，4.45-4.43(m，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.95(s，3H)，1.42(s，9H)。
制备例3
3-(9-氟-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00193
并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基-吡咯-2，5-二酮二盐酸化物
将叔丁醇钾(4.58g，40.92mmol)作为一份添加到由9-氟-7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00194
并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸叔丁酯(5.13g，13.64mmol)和2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酰胺(2.39g，13.64mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)中所形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌三小时。添加饱和氯化铵水溶液(200mL)，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL×3)洗涤，在硫酸钠上干燥，和在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，将在二噁烷(40mL)中的4N HCl滴加进去，然后在室温下搅拌4小时。过滤所得沉淀物，用乙醚洗涤，得到红色固体形式的标题化合物(4.4g，68％)。
MS(APCI)：m/z＝402[C22H16FN5O2+H]+。
实施例1
7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00201
将哌啶-1-碳酰氯(0.5mL，4.0mmol)添加到由3-(9-氟-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮
Figure G2008800231969D00202
并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-吡咯-2，5-二酮(1.42g，3.0mmol)和三乙胺(2.09mL，15.0mmol)在甲醇(80mL)中所形成的溶液中。在室温下搅拌一夜。添加三乙胺(1.04mL，7.5mmol)和哌啶-1-碳酰氯(0.5mL，4.0mmol)。在室温下搅拌5小时。添加乙酸乙酯(500mL)，顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤。在硫酸钠上干燥有机相，然后在减压下浓缩。对残留物进行硅胶色谱分离，用在乙酸乙酯中的0％-3％甲醇洗脱，得到红色固体形式的标题化合物(700mg，45％)。
m.p.＝188-190℃。
MS(APCI)：m/z＝513[C28H25FN6O3+H]+。
实施例2
甲磺酸7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00203
将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00204
(500mg，0.976mmol)在甲醇(2.5mL)中形成的淤浆加热到64℃。经过5分钟将甲磺酸(64μL，0.976mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液添加进去。将混合物在64℃下搅拌15分钟，然后经过30分钟添加异丙醇(5.0mL)。经过1小时让所得淤浆冷却至室温，然后在室温下搅拌4小时。过滤该淤浆，用异丙醇洗涤，然后在减压下在42℃下干燥，得到桔黄色固体形式的标题化合物(478mg，88.5％(调整为在起始原料中9.9％挥发分和在产品中1.0％挥发分))。
m.p.＝282.3℃(DSC)
实施例3
7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00211
乙醇盐
将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00212
(2.0g，3.9mmol)在乙醇(30mL)中形成的淤浆加热到70℃。将5MHCl(0.73mL)一次性添加进去。混合物在70℃下搅拌10分钟，经过3分钟添加1N NaOH(3.63mL)。混合物在70℃下搅拌2小时。经过1小时让所得淤浆冷却至室温，然后在室温下搅拌3.5小时。过滤该淤浆，用乙醇洗涤，然后在减压下在42℃下干燥，得到桔黄色固体形式的标题化合物(1.84g，92％(调整为在起始原料中7.5％挥发分和在产品中7.7％挥发分))。
m.p.＝179.4℃(DSC)
粉末X射线主峰(角度2θ，强度)：8.989°，100％；9.787°，48.7％；12.846°，20.0％；和7.444°，17.5％。
实施例4
7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮水合物I
将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00214
乙醇盐(198.5mg)在水(10mL)中形成的淤浆加热到80℃保持2.75小时。添加3.11mL的1N HCl。当温度已经回到80℃时，快速添加3.11mL的1N NaOH。让温度在80℃下保持约15分钟，然后让悬浮液冷却至室温。通过使用Whatman#1滤纸的真空过滤收集固体物，松散地覆盖而干燥一夜。
粉末X射线主峰(角度2θ，强度)：12.089°，100％；10.485°，83.6％；13.227°，56.0％；和7.660°，8.0％。
实施例5
7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00221
水合物II
将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00222
乙醇盐(200.6mg)在水(25mL)中形成的淤浆加热到75℃保持0.5小时。添加0.72mL的1N HCl和继续加热0.75小时。快速添加0.72mL的1NNaOH。让悬浮液冷却至室温。通过使用Whatman#1滤纸的真空过滤收集固体物，用20mL去离子水漂洗，然后松散地覆盖而干燥2天。粉末X射线主峰(角度2θ，强度)：6.878°，100％；5.732°，58.7％；11.550°，82.8％；18.426°，20.7％；和10.856°，44.2％。
实施例6
7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00223
二水合物
将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure G2008800231969D00224
乙醇盐(200.8mg)在水(25mL)形成的淤浆加热到75℃保持0.67小时。添加0.72mL的1N HCl和继续加热1.75小时。以每5分钟1mL增量添加0.1N NaOH，直到加入了7.2mL为止。在最后添加之后，让悬浮液在75℃下保持0.67小时，然后让悬浮液冷却至室温。通过使用Whatman#1滤纸的真空过滤收集固体物，用20mL去离子水漂洗，然后松散地覆盖而干燥2天。
粉末X射线主峰(角度2θ，强度)：5.498°，100％；22.149°，100％；14.921°，32.9％；11.399°，36.7％；和11.019°，20.5％。
在给药于患者之前，化合物I优选被配制成药物组合物。有用的配制剂包含化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与SBE7-β-CD。化合物SBE7-β-CD是描述在US专利5,134,127中的β-环糊精的磺基丁基醚。它以商品名称
Figure G2008800231969D00231
销售。具体的配制剂已描述在下面的配制剂实施例中。
有用的药物组合物可以通过将化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物(50mg/mL)溶解在2-吡咯烷酮(
Figure G2008800231969D00232
-P)中来制备。该溶液然后用SBE7-β-CD(30体积％)和泊洛沙姆188(
Figure G2008800231969D00233
-F 68)(10体积％)的水溶液稀释。
配制剂实施例1
通过将30.0g SBE7-β-CD添加到71.25mL的水中，然后搅拌或搅动直到完全溶解为止，来制备第一种溶液。添加10.0g泊洛沙姆188和继续搅拌，直到完全溶解为止。通过根据以下公式将化合物I乙醇盐添加到2-吡咯烷酮中来制备第二种溶液：mL 2-吡咯烷酮＝(实际化合物I乙醇盐wt(mg)/50mg/mL)×0.5。将第一种溶液添加到第二种溶液中。经由0.2μm
Figure G2008800231969D00234
(亲水性聚醚砜)过滤器(Pall Corporation)将所得溶液过滤到无灰尘的容器中。
另一药物组合物实施方案是通过将化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物与等摩尔量的药物学上可接受的酸在水中掺混来制备。该混合物然后与至少一摩尔当量的作为水溶液的SBE7-β-CD掺混。优选的药物学上可接受的酸包括HCl，HBr，硫酸和甲磺酸。HCl的使用是尤其优选的。
配制剂实施例2
通过将20.0g SBE7-β-CD添加到80.00mL的水中，然后搅拌或搅动，直到完全溶解为止，来制备第一种溶液。根据以下公式将该溶液添加到化合物I乙醇盐中：mL第一种溶液＝(实际化合物I乙醇盐wt(mg)/20mg/mL)-(实际化合物I乙醇盐wt(mg)/1200mg/mL)-(实际化合物I乙醇盐wt(mg)×0.00195107mL的1N HCl/mg化合物I乙醇盐)。根据以下计算添加1N HCl：mL所要添加的1N HCl＝(实际化合物I乙醇盐wt(mg)×0.00195107mL的1N HCl/mg化合物I乙醇盐)。搅拌或浴超声波处理，直到全部化合物已经溶解为止。
优选的药物组合物实施方案是通过如下制备的：将1摩尔当量的化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物添加到至少1摩尔当量的SBE7-β-CD的在低于5.5的pH(初始溶液pH)下的水溶液中，任选地是在有药物学上可接受的缓冲剂存在下，然后混合，直到化合物I或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物已经溶解为止。该pH然后用药物学上可接受的碱调节到在2.5和3.5之间(最终溶液pH)。所得溶液配制剂可以直接施用于患者，或该溶液优选被冻干，得到能够用水重新组成的固体配制剂。
SBE7-β-CD可以1摩尔当量到为了在1天中对患者施用不超过13.4g的SBE7-β-CD所需要的用量的范围存在。SBE7-β-CD的优选量是1.0-4.0摩尔当量，更优选是2.0-3.0摩尔当量，以及相对于化合物I的2.5-2.7摩尔当量是尤其优选的。
虽然低于5.5的任何初始溶液pH是可接受的，但是低于3.0的初始溶液pH是优选的，在1.0至2.0范围内的初始溶液pH是更优选的，以及在1.2和1.4之间的初始溶液pH是最优选的。通过添加能够调节溶液的pH到低于5.5的pH的任何药物学上可接受的酸来达到目标初始溶液pH。盐酸的使用是优选的。
该配制剂可任选含有药物学上可接受的缓冲剂。药物学上可接受的缓冲剂是由药物配制剂领域中技术人员用于将最终溶液的pH稳定在特定pH范围内的那些化合物。药物学上可接受的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂以及柠檬酸，甘氨酸，和酒石酸或它们的药物学上可接受的盐。这些酸的药物学上可接受的盐包括钠和钾盐。优选的是药物学上可接受的缓冲剂存在于配制剂中。酒石酸是优选的药物学上可接受的缓冲剂。
重要的是在pH调节到最终溶液pH之前化合物I完全溶解。溶解可以通过任何机械混合方式或通过调节溶液的温度来协助，如果需要或希望的话。在室温下搅拌溶液是优选的。
通过添加能够调节溶液的pH到2.5-3.5范围内的pH的任何药物学上可接受的碱来达到最终溶液pH。氢氧化钠的使用是优选的。最终溶液pH可以在2.5至3.5之间，但优选是在2.5至3.1之间。在2.7至3.1范围内的最终溶液pH是最优选的。一旦最终溶液pH已经实现，如果需要或希望的话，该溶液可以在标准冷冻干燥条件下被冻干，得到适合于用水重新组成的固体药物组合物。
配制剂实施例3
制备0.15g酒石酸和12g(5.55mmol)SBE7-β-CD在70mL的水中的溶液。添加5mL的1.0N HCl，然后在室温下混合。添加1.1g(2.15mmol)化合物I乙醇盐并在室温下搅拌，直到溶解为止。添加1N氢氧化钠至达到约2.9的pH。添加足够的水以达到100mL的最终体积。冻干这一溶液获得无定形橙红色固体。

Claims (16)

1.治疗卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的方法，它包括对需要该治疗的癌症患者施用有效量的选自CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素和铂化疗剂中的化疗剂以及与其相结合的有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00011
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
2.在需要治疗的患者中使用CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素或铂化疗剂来治疗卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌的改进方法，其中改进之处包括7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00012
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物的共同给药。
3.权利要求1或2的方法，其中化疗剂是铂化疗剂或培美曲塞与铂化疗剂。
4.权利要求3的方法，其中铂化疗剂是顺氯氨铂或卡铂。
5.7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]-苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物与选自CPT-11、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、阿霉素和铂化疗剂中的化疗剂相结合用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌。
6.权利要求5的用途，其中化疗剂是铂化疗剂或培美曲塞与铂化疗剂。
7.权利要求6的用途，其中铂化疗剂是顺氯氨铂或卡铂。
8.治疗胃癌的方法，该方法包括对需要该治疗的癌症患者施用有效量的选自5-氟尿嘧啶和铂化疗剂中的化疗剂以及与其相结合的有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00014
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物。
9.在需要治疗的患者中使用5-氟尿嘧啶或铂化疗剂来治疗胃癌的改进方法，其中改进之处包括7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00021
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物的共同给药。
10.7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]-苯并二氮
Figure F2008800231969C00022
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物与选自5-氟尿嘧啶和铂化疗剂中的化疗剂相结合用于治疗胃癌。
11.药物组合物，通过以下步骤获得：
a)将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00023
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物添加到含有至少1摩尔当量的SBE7-β-CD和任选地含药物学上可接受的缓冲剂的在低于5.5的pH下的水溶液中；
b)用药物学上可接受的酸或碱将所得溶液的pH调节在2.5和3.5之间；和
c)任选地冻干所得溶液。
12.能够用水重新组成为适合于由注射或灌注法施用于患者的溶液的药物组合物，它包含1摩尔当量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，至少1摩尔当量的SBE7-β-CD，和任选地含药物学上可接受的缓冲剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中存在药物学上可接受的缓冲剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中药物学上可接受的缓冲剂是酒石酸。
15.药物组合物，它包含1摩尔当量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂草和至少1摩尔当量的SBE7-β-CD。
16.包含7-2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00025
的药物组合物的制备方法，该组合物能够用水重新组成为适合于由注射或灌注法施用于患者的溶液，该方法包括以下步骤：
a)将7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure F2008800231969C00031
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物添加到含有至少1摩尔当量的SBE7-β-CD和任选地含药物学上可接受的缓冲剂的在低于5.5的pH下的水溶液中；
b)用药物学上可接受的酸或碱将所得溶液的pH调节在2.5和3.5之间；和
c)冻干所得溶液。
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