KR101290509B1

KR101290509B1 - 조혈성 신생물 및 백혈병의 치료를 위한 벤조디아제핀 유도체

Info

Publication number: KR101290509B1
Application number: KR1020117024044A
Authority: KR
Inventors: 마르씨오 체디드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2009-04-14
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2013-07-26
Also published as: MX2011010937A; EP2419106A1; TWI453022B; UA103792C2; EA018933B1; CN102395372A; US8802668B2; AU2010236747B2; US20100261712A1; CN102395372B; SG175207A1; CA2758473A1; CA2758473C; AU2010236747A1; IL215107A0; MA33184B1; EA201171243A1; JP5699129B2; US9044487B2; MY157218A

Abstract

혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애, 또는 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 방법 및 의약이 제공되고, 여기서 사용된 활성제는 GSK-3 억제제 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.

Description

조혈성 신생물 및 백혈병의 치료를 위한 벤조디아제핀 유도체 {BENZODIAZEPINE DERIVATIVE FOR THE TREATMENT OF HEMATOPOIETIC NEOPLASM AND LEUKEMIA}

골수성, 림프구성 및 혼합 직계성 백혈병은 하나 이상의 염색체 이상에 의해 야기되는 클론 신생물이다. 이들 이상은 유전자의 구조 및 기능의 변화를 야기한다. 치료 요법은 일반적으로 다수의 화학요법제의 부수적 또는 순차적인 투여를 포함한다. 최근의 발전, 예를 들면 이마티니브 메실레이트, 닐로티니브 및 다사티니브는, 만성 골수성 백혈병 환자에서 질환이 진행되기까지의 시간 및 전반적인 생존을 향상시켰다. 이러한 발전에도 불구하고, 특정 제제 또는 제제의 조합물의 치료적 효과는, 추가적인 유전적 및/또는 후성적 이상의 획득으로 인해 종종 유지되지 않는다. 만성 골수성 백혈병 및 다른 조혈성 악성종양의 치료를 위한 더욱 효과적인 화학요법제가 바람직하다.

글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)은 정상 정지 세포에서 구성적으로 활성화되어 있는 세린/트레오닌 키나제이고, 그의 활성의 억제를 통해 조절된다. GSK3은 다양한 세포 기능을 조절하는 것으로 알려진 다양한 신호 전달 망에 연관되어 있다. GSK3을 조절자로서 사용하는 경로에서의 이상은 질환 발병기전과 연관되어 있고, 이는 다양한 치료적 응용, 예를 들면 비-인슐린-의존성-당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애 및 발달 장애에 대한 GSK3 특이적 억제제의 개발에 대한 노력을 촉발시켰다. 다중 경로에서의 그의 관여로 인해, GSK3 억제의 적합한 효능은 치료적 응용을 위한 억제제의 개발에서 중요한 인자이다.

최근에, 특이적 GSK3 억제제는 그 자체로는 유용한 항종양 활성이 없지만, 특정 고형 종양 유형에 지정된 화학요법제의 효과를 강화시키는 것으로 보고되었다 (WO2009/006043).

GSK3은 유전적으로 정의된 전위된 혼합 직계성 백혈병 (MLL 백혈병)의 유지에 역할을 하는 것으로 또한 개시되었다. 문헌 [Wang et al., Nature, 455, 1205-1210 (2008)]. 이 동일한 보고는 또한 유전적으로 정의된 전위된 MLL 백혈병에서의 특정 GSK3 억제제 화합물에 의한 GSK3 억제를 개시한다. GSK-3 억제제 [(3-(2,4-디클로로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (SB216763) 및 GSK-3 억제제 IX, (2'Z,3'E)-6-브로모인디루빈-3'-옥심 ("GSK3-IX")는 양성 결과의 증거로서 언급되었다.

특정 유형의 백혈병이 있는 백혈병 환자의 치료에 있어서, 자체적 치료적 활성 및 개선된 효능을 보이는 백혈병 선택적인 화학요법제에 대한 필요성이 있다. GSK3β 억제제 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀은 SB216763 및 GSK3-IX와 비교하여 다수의 유형의 백혈병에 대한 선택성, 자체적 치료적 활성 및 개선된 효능을 입증한다.

본 발명의 제1 측면은 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혼합 직계성 백혈병, 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애; 또는 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제2 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 또는 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혼합 직계성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제4 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 전위된 혼합 직계성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제5 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제6 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제7 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애를 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제8 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병; 적백혈병; 또는 만성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제9 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 적백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제10 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 만성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제11 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제12 측면은, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제13 측면은, 치료를 필요로 하는 백혈병 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 JAK2 (+) 만성 골수증식성 장애를 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제14 측면은, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비-MLL 기반 필라델피아 양성 만성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제15 측면은, 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애 또는 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제16 측면은, 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 또는 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제17 측면은, 혼합 직계성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제18 측면은, 전위된 혼합 직계성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제19 측면은, 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제20 측면은, 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제21 측면은, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제22 측면은, 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병; 적백혈병; 또는 만성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제23 측면은, 비-MLL 기반 적백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제24 측면은, 비-MLL 기반 만성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제25 측면은, 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제26 측면은, 비-MLL 기반 JAK2 (+) 만성 골수증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제27 측면은, 비-MLL 기반 필라델피아 양성 만성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제28 측면은, 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료용 의약의 제조를 위한 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제29 측면은, 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애; 또는 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료용 화합물 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병, 적백혈병, 또는 만성 골수성 백혈병으로부터 선택된 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애; 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병; 또는 비-MLL 기반 만성 골수성 백혈병이다.

화합물 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀은 WO 03/076442에서 GSK-3β 억제제라고 교시되어 있고, 여기서 이는 3-(9-플루오로-6-(피페리딘-1-일)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (실시예 365, 113 페이지)이라고 언급되어 있다. 상기 기재된 2개의 명명 방식은 동일한 것으로 여겨지고, 각각은 다음 구조식과 동일한 것으로 여겨진다.

<화합물 1>

화합물 1은 염기이고, 따라서 임의의 수많은 무기 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염 및 이들의 제조를 위한 일반적인 방법론은 당업계에 공지되어 있다. (예를 들면, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977] 참조). 바람직한 제약상 허용되는 산은 HCl, HBr, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다.

화합물 1은, 예를 들면 물 (수화물 및 이수화물), 메탄올 및 에탄올과 함께 용매화물을 형성한다. 바람직한 용매화물은 에탄올과 함께 형성된 용매화물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물을 의미하고; "포유동물"은 고등 척추동물의 포유류 클래스를 의미하고; 용어 "포유동물"은 인간을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 환자는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "골수성" 및 "골수"는 대체 가능하도록 사용된다. 유사하게, "림프구성" 및 "림프"는 대체 가능하도록 사용된다.

또한 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "자체적"은 독립적인 치료적 효능을 의미한다. 백혈병 치료의 효능을 수득하거나 또는 약효를 강화시키기 위한 제2 활성 종양학적 화학요법제의 동시투여에 대한 요구조건은 없지만, 이러한 동시투여는 바람직할 수 있다.

염색체 수준에서 암 게놈의 이상에 대한 정도에는 상당한 가변성이 있다. 일부 암은 단일 서명 염색체 이상에 의해 특징지어지고, 다른 암은 수많은 이상 및 매우 복잡한 핵형을 갖는다. 고형 종양, 예를 들면 상피성-유도된 고형 종양에서 세포유전 분석에 의해 많은 구조적 염색체 이상이 확인되었다. 이는 상대적으로 더 적게 인과적으로 연결되고 재발되는 조혈성 악성종양과 대조된다. 반복되는 염색체 이상의 다수는 고형 종양에 대조하여 조혈성 악성종양에서 발견된다. 결실 및 증폭은 조혈성 악성종양과 대조하여, 진행성 유전적 불안정 및 게놈 이상의 복잡한 집합의 획득과 함께 고형 종양에서 더욱 나타나는 특징이다.

"비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애"는 조혈 모 세포의 획득된 클론 이상이고, 진성적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 포함하고, 적백혈병을 포함한다. 줄기 세포로 인해 골수, 적혈구 및 혈소판 세포가 생기기 때문에, 다능성 모 세포에서 목적 세포 유형 전구 모 세포로의 성숙 절차 중 이상이 발생하는 시기에 따라서, 질적 및 양적 변화는 하나, 둘 또는 상기 모든 세포주에서 나타날 수 있다. 일부 장애 (예를 들면, 만성 골수성 백혈병)에서, 특정 특징적 염색체 변화가 관찰된다. 만성 골수증식성 장애는 뚜렷한 임상 및 실험적 특징을 갖는 특징적 증후군을 생성한다.

비-MLL 기반 진성적혈구증가증은 3개의 조혈성 세포주 모두, 가장 현저하게는 적혈구의 과다생성을 야기한다. 적혈구의 생성은 에리스로포이에틴에 독립적이다. 자누스 (Janus) 키나제 2, 염색체 밴드 9p24에서의 돌연변이 (JAK2 (+))에서 세포 신호 분자가 발병기전에 관여하는 것으로 여겨지고, 진단의 기준이다.

비-MLL 기반 골수섬유증은 골수의 섬유증, 비장비대 및 눈물방울 변형적혈구증가증이 있는 백적혈모구 말초 혈액 그림에 의해 특징지어진다. 골수 섬유증에 대한 반응으로, 간, 비장 및 림프절에서 골수외 조혈이 일어난다. JAK2 (JAK2 (+)) 및 그의 신호 경로의 이상은 발병기전에 관여하는 것으로 여겨진다.

비-MLL 기반 본태성 혈소판증가증은 골수에서의 거대핵세포의 현저한 증식에 의해 특징지어지고, 이는 상승된 혈소판 수로 이어진다. JAK2 돌연변이 (JAK2 (+))의 높은 빈도는 환자에서 관찰되었고 발병기전에 관여하는 것으로 여겨진다.

비-MLL 기반 만성 골수성 백혈병 (CML)은 골수 세포의 과다생성에 의해 특징지어진다. 이들 골수 세포는 분화에 대한 수용력을 보유하고, 정상 골수 기능이 초기에 보유된다. CML은 종종 특정 염색체 이상 및 특정 분자 이상에 의해 특징지어진다. 필라델피아 염색체는 염색체 9 및 22의 긴 팔 사이의 상호 전위이다. 22q의 큰 부분이 9q로 전위되고, 9q의 작은 조각이 22q로 이동된다. 전위된 9q의 부분은 아블슨 (Ableson) 뮤린 백혈병 바이러스의 세포 상동체인 원암유전자 abl을 함유한다. abl 유전자는 22q 상의 특정 부위, 브레이크 포인트 클러스터 (break point cluster (bcr))에서 받아진다. 융합 유전자 bcr/abl은 abl 유전자의 정상 전사체와 상이한 신규한 단백질 (이는 티로신 키나제 활성을 보유함)을 생성한다. bcr/abl 융합 유전자가 병원성이라는 증거는 유전자의 도입이 거의 항상 백혈병으로 이어지는 트랜스제닉 마우스 모델에 의해 제공된다. 이 전위의 존재는 필라델피아 양성이라고 불린다. 초기 CML (만성 기)에서 정상 골수 기능은 보유되고, 백혈구는 분화되고, 일부 질적 이상에 불구하고, 호중구는 감염을 정상적으로 싸운다. 그러나, CML은 본질적으로 불안정하고, 치료 없이는 가속된 기로 진행되고, 이어서 통상의 급성 골수성 백혈병으로부터 형태학적으로 구분이 안 되는 급성 또는 폭발 (blast) 기로 진행된다. 이 진행은 추가의 유전적 및/또는 후성적 이상의 획득과 연관되어 왔다.

비-MLL 기반 골수이형성 증후군은 조혈 모 세포의 획득된 클론 장애의 군이다. 이들은 혈구감소증, 세포과다 골수 및 수많은 형태학적 및 세포학적 이상에 의해 특징지어진다. 전형적으로, 형태학적 이상은 2개 이상의 조혈성 세포주에서 존재한다. 이들 장애는 전형적으로 특발성이지만, 세포독성 화학요법 후에 발견될 수 있다. 비록 단일 특정 염색체 이상이 골수이형성증에서 관찰되지는 않지만, 종종 염색체 5의 긴 팔에 관여하는 이상 및 염색체 5 및 7의 결실이 있다. 증식성 증후군을 동반한 비-MLL 기반 골수이형성증은 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML)이라고 칭한다.

비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병 (AML)은 MLL 백혈병유발을 기반으로 하지 않는 하나 이상의 골수성 조혈 전구세포의 악성종양이다. 이들 세포는 조절되지않는 방식으로 증식하고, 정상 골수 요소를 대체한다. 비록 대부분의 경우는 명확하지 않은 원인에 의해 발생하지만, 방사선 및 일부 독소는 백혈병유발성이다. 추가로, 수많은 화학요법제는 백혈병의 원인이 될 수 있다. 독소 또는 화학요법 노출 후에 발견되는 백혈병은 종종 염색체 5 및 7 또는 염색체 11q23에서의 이상과 연관된다. 비-MLL 기반 AML과 인과적으로 연결된 가장 흔한 세포유전적 이상은 AML1/ETO 융합 유전자를 제공하는 t(8;21)(q22;q22); CBFβ/MYH11 융합 유전자를 제공하는 Inv(16)(p13q22); 다양한 RARα 함유 융합 유전자를 제공하는 t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q21;q11), t(11;17)(q23;q11), t(5;17)(q35;q12-21), t(11;17)(q13;q21) 및 t(17;17)(q11;q21); 5/5q-; -7/7q-; 17p abn 또는 i(17q); del(20q); dmins hsrs; +13; 리보포린 (Ribophorin)/EVI1 융합 유전자를 제공하는 Inv(3)(q21q26) 및 t(3;3)(q21;q26)이다. 세포질에서의 호산구성 바늘 모양의 포함체인 아우어 막대 (Auer rod)는, 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병 (AML)에 질병특유적이다. 백혈병 세포는 그들이 유도되거나 또는 기반을 둔 직계의 특성을 보유한다. AML 세포는 대개 골수성 항원, 예를 들면 CD13 또는 CD33을 발현한다.

비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병 (ALL)은 MLL 백혈병유발을 기반으로 하지않는 림프구성 조혈 전구세포의 악성종양이다. 상기 언급된 바와 같이, 백혈병 세포는 그들이 유도되거나 또는 기반을 둔 직계의 특성을 보유한다. B 직계의 비-MLL 기반 ALL 세포는 림프구성 항원, 예를 들면 모든 B 세포에 공통적인 CD19를 발현할 것이고, 대부분의 경우에는 일반 ALL 항원으로도 알려져 있는 CD10을 발현할 것이다. T 직계의 비-MLL 기반 ALL 세포는 일반적으로 성숙한 T-세포 마커, 예를 들면 CD3, 4 또는 8을 발현하지 않을 것이지만, CD2, 5 및 7의 일부 조합물을 발현할 것이고 표면 이뮤노글로불린을 발현하지 않는다. 비-MLL 기반 ALL 세포는 종종 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 (TdT)를 발현한다. 가장 빈번하게 반복되는 유전적 아형은 TEL-AML1; BCR-ABL; E2A/PBX1; IgH/MYC; TCR ab (7q35) 또는 TCR gd (14q11) 로커스에 관여하는 수많은 전위; 1q 결실; SIL-SCL 및 NOTCH 돌연변이를 포함한다.

비-MLL 기반 AML은 여러가지 방식으로 특징지어졌다. FAB (프랑스, 미국, 영국) 분류는 급성 미분화 백혈병 (M0), 급성 골수모구 백혈병 (M1), 분화된 급성 골수모구 백혈병 (M2), 급성 전골수구성 백혈병 (APL) (M3), 급성 골수단핵구 백혈병 (M4), 급성 단모구 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6) 및 거핵모구 백혈병 (M7)과 같은 골수 형태 및 조직화학에 기반을 둔다. 세계 보건 기구 (World Health Organization)는 세포유전적, 분자적 및 면역표현형 정보를 혼입하는 백혈병 및 다른 혈액 악성종양의 분류를 후원한다 (문헌 [International Classification of Diseases for Oncology, Third edition, Percy et al., 2000]).

비-MLL 기반 ALL은 일반, B 세포 및 T 세포와 같은 면역 표현형에 의해 분류될 수 있다. 비-MLL 기반 AML과 마찬가지로, 특정 독소, 방사선 및 화학요법제는 비-MLL 기반 ALL을 유발할 수 있다.

혼합 직계성 백혈병 (골수성 림프구성 백혈병; MLL)은 비-MLL 기반 AML 및 비-MLL 기반 ALL 모두의 특징을 갖는다. MLL은 비-MLL 기반 ALL 및 비-MLL 기반 AML 보다 더 뚜렸한 유전자발현 프로파일을 명시한다 (문헌 [Armstrong et. al., Nature Genetics, 30, 41-47 (2002)]). MLL은 염색체 11의 밴드 q23 (MLL 유전자)에서의 반복적 염색체 이상, 염색체 11의 밴드 q23의 긴 팔 (q)과 전위될 수 있는 상이한 염색체 부위로부터의 유전자와의 염색체 융합으로부터 야기될 수 있거나, 또는 11q23이 내부적으로 복제될 수 있다. MLL 융합을 발현하는 백혈병은 종종 공격적이고 화학요법에 내성이 있다. 이들 융합은 전위되어 MLL 유전자가 재배열 되는 것을 야기할 수 있다. MLL 전위된 유전자 융합은 전위된 MLL 기반 AML 또는 전위된 MLL 기반 ALL 둘 중 하나를 야기할 수 있다. 예를 들면, MLL-AF9 전위된 유전자 융합은 종종 AML (전위된 MLL 기반 AML)을 야기하지만, 반드시 그러하지는 않는다. 전위된 MLL 기반 AML과 연관된 다른 MLL 전위된 유전자 융합은 MLL-AF10 및 MLL-ELL을 포함한다. 전위된 MLL 기반 ALL과 연관된 전위된 MLL 유전자 융합은 MLL-AF4이다.

인간 암에서의 세포유전적 이상의 광범위한 목록이 편찬되었고, 유지되고 있고, 정기적으로 온라인에서 갱신되고 있다 ([The Mitelman Database of Chromosome Aberrations in Cancer at the US National Cancer Institute (NCI) Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) 웹 사이트: http://cgap.nci.nih.gov] 참조). 데이터베이스는 본 발명의 조혈성 악성종양에 대한 염색체 이상을 포함한다. 웰컴 트러스트 생어 인스티튜트 캔서 게놈 프로젝트 (Wellcome Trust Sanger Institute Cancer Genome Project)는 종양형성 ([http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census] 참조) 및 인간 암의 체세포 돌연변이의 COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) 데이터베이스 ([http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic] 참조)와 인과적으로 연결된 모든 인간 유전자의 상세한 온라인 "암 유전자 조사"를 유지한다. 백혈병과 인과적으로 연결된 세포유전적 변화에 대한 풍부한 정보를 함유하는 추가의 출저는 아틀라스 오브 제네틱스 앤드 사이토제네틱스 인 온콜로지 앤드 해마톨로지 (Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology) (http://atlasgeneticsoncology.org//Anomalies/Anomliste.html#MDS)이다. 이들 데이터베이스는 또한 본 발명의 조혈성 악성종양에 대한 염색체 이상을 포함한다. 암 유전자 조사 데이터베이스의 또다른 출저는 문헌 [Holland-Frei Cancer Medicine, 7^th Ed., (2006)]의 표 8-1 (또한 골수성 장애에서의 가장 빈번한 반복적 염색체 이상에 대해서는 표 8-4, 그리고 B 세포 및 T 세포 ALL의 가장 빈번한 반복적 유전적 아형에 대해서는 표 8-5 참조)이고, COSMIC 데이터베이스의 또다른 출저는 문헌 [Forbes et al., Br. J. Cancer, 2006, 94(2), 318-22]이다.

전체 혈구 계산, 골수 천자 및 생검, 면역표현형검사 및 다른 시험에 의한 조혈성 악성종양의 진단은 공지되어 있고 일상적으로 사용된다. 고정도 염색체 분염법 및 발달된 염색체 영상 기술에 추가로, 조혈성 악성종양으로 의심되는 경우의 염색체 이상은 세포유전적 분석, 예를 들면 형광 계내 (in situ) 혼성화 (FISH), 핵형분석, 분광 핵형분석 (SKY), 다발성 FISH (M-FISH), 비교 게놈 혼성화 (CGH), 단일 뉴클레오티드 다형성 어레이 (SNP Chips) 및 당업자에게 공지되어 있고 사용되는 다른 진단적 및 분석 시험을 통해 결정될 수 있다.

상기 언급된 유전적 염색체 이상에 추가로, 각각의 백혈병은 또한 DNA 메틸화, 게놈 각인 및 아세틸화, 메틸화 또는 인산화에 의한 히스톤 변형을 포함하는 게놈의 후성적 변형을 포함할 수 있다. 후성적 변형은 악성종양에서 중요한 역할을 할 수 있다.

구절 "유효량의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물"은 표적 백혈병 세포를 파괴시키거나 또는 환자에서 백혈병의 진행을 지체시키거나 또는 저지시키기에 필요한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여량을 의미한다. 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 예상되는 투여량은 5 내지 600 mg/환자/일의 범위이다. 바람직한 투여량은 50 내지 400 mg/환자/일의 범위일 것으로 예상된다. 가장 바람직한 투여량은 100 내지 400 mg/환자/일의 범위일 것으로 예상된다. 환자를 치료하기 위해 요구되는 정확한 투여량은 질환의 단계 및 중증도, 및 개별 환자의 구체적인 요구 및 반응을 고려하여 전문의에 의해 결정될 것이다.

다음 시험관내 및 생체내 연구는 다양한 특정 백혈병 세포주에 대한 화합물 1의 자체적 치료적 활성 및 개선된 효능을 보여준다.

시험관내 효능 실시예

세포자멸 또는 계획된 세포 사멸은 카스파제의 유도를 포함하는 일련의 생화학적 반응에 의해 특징지어진다. 활성화된 카스파제는 세포 항상성 및 치유를 담당하는 주요 효소를 무능력화시키는 분할 사건의 캐스케이드에 참여하는 프로테아제이다. 카스파제 3 및 7은 세포자멸에서 주요 이펙터 역할을 하고 형광 생화학적 검정에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 세포에서의 카스파제-3/7의 활성의 증가는 세포자멸 활성과 직접적으로 연관성이 있다 (문헌 [D. W. Nicholson, et al., Nature, 376, 37-43 (1995)]). 프로메가 (Promega) Apo-ONE 균일 카스파제-3/7 검정 키트 (목록 #G7791)가 사용된다. 검정 완충제는 30 mM HEPES (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)) pH 7.4, 150 mM NaCl, 50 mM KCl, 10 mM MgCl₂, 0.4 mM EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 0.5% 노니뎃 (Nonidet) P40 (옥틸페놀폴리(에틸렌글리콜 에테르)), 배양된 세포 및 카스파제 3/7 기질을 용해/투과성화하는 0.1% CHAPS (3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 수화물) 및 10% 수크로스, 전형광 로다민 110에 커플링된 Z-DEVD (Z-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe))로 이루어진다. 완충제-기질 혼합물이 시험 샘플에 첨가되는 경우, 카스파제 3/7 활성에 의한 DEVD 펩티드의 분할 및 후속적인 제거는 로다민 110 이탈기의 강한 형광을 야기하고, 이는 490 nm에서 여기에 의해 검출된다. 형광 생성물의 양은 샘플의 카스파제 3/7 분할 활성의 양에 비례한다.

시험 화합물의 세포자멸 효과를 측정하기 위해, 종양 세포를 96 웰 플레이트에서 웰 당 1 x 10⁴개 세포로 플레이팅하고, 밤새 37℃에서 5% CO₂로 인큐베이션하였다. 처리되지않은/음성 대조군 웰을 포함하여, 종양 세포를 원하는 농도에서 3벌로 시험 화합물로 처리하였다. 검정 플레이트를 48시간 동안 재-인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 검정 완충제 및 기질의 혼합물을 각각의 샘플 웰에 첨가하였다. 각각의 웰의 형광을 480 +/- 20 nm의 흥분 파장 및 530 +/- 25 nm의 방출 파장에서 측정하였다. 처리된 세포에서의 카스파제 활성의 증가 %를 처리되지 않은 대조군에 비교하여 계산하였다.

세포 생존율을 대사성 활성 세포에서의 ATP의 정량에 기반을 둔 생존하는 세포 수의 측정 방법인 쎌타이터-글로(CellTiter-Glo) (등록상표) 발광 세포 생존율 검정 ((프로메가, 목록 # G7570)으로 결정하였다. 세포가 용해된 후에, 기질 루시페린 (luciferin)의 모노-산소화를 Mg2+, ATP 및 분자 산소의 존재하에 효소 루시페라제로 촉매시키고, 이는 검정 웰에서 생존하는 세포의 수에 비례하는 발광 신호의 발생을 야기한다.

화합물로의 처리 후에 세포의 생존율을 측정하기 위해, 종양 세포를 96 웰 플레이트에서 웰 당 2 x 10⁴개 세포로 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO₂로 밤새 인큐베이션하였다. 처리되지 않은/음성 대조군 세포를 포함하여, 종양 세포를 원하는 농도에서 3벌로 시험 화합물로 처리하였다. 검정 플레이트를 48시간 동안 재-인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 용해 검정 완충제 및 기질의 혼합물을 각각의 샘플 웰에 첨가하였다. 각각의 웰에서의 발광을 마이크로타이터 플레이트 루미노미터 (microtiter plate luminometer)를 사용하여 측정하였다.

MV4;11은 MLL 및 AF4 유전자를 포함하는 융합 전사체의 존재 및 FLT-3 유전자의 막근접 부위에서의 내부 직렬 중복의 존재에 의해 특징지어지는 인간 급성 골수성 백혈병 세포주이다. RS4;11은 MLL 및 AF4 유전자를 포함하는 융합 전사체의 존재에 의해 특징지어지는 인간 급성 림프구성 백혈병 세포주이다. REH는 TEL 및 AML1 유전자를 포함하는 융합 전사체의 존재에 의해 특징지어지는 인간 급성 림프구성 백혈병 (비-T 세포; 비-B 세포) 세포주이다. Kasumi 1은 AML1 및 ETO 유전자를 포함하는 융합 전사체의 존재에 의해 특징지어지는 인간 급성 골수성 백혈병 세포주이다. K562는 Bcr 및 Abl 유전자를 포함하는 융합 전사체의 존재에 의해 특징지어지는 인간 만성 골수성 백혈병 세포주이다. HEL 92.1.7은 JAK2 유전자에서의 V617F 돌연변이의 존재에 의해 특징지어지는 인간 적백혈병 세포주이다. Jurkatt은 인간 급성 T-세포 백혈병 세포주이다. 각각의 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC))으로부터 수득하였다. 하기 표에서 용어 "화합물 1" 또는 "Cmpd 1"은 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀을 의미한다. 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)의 GSK-3 억제제 (3-(2,4-디클로로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (SB216763)이 일부 실험에서 양성 비교자 대조군으로서 사용되었다. 칼바이오켐 (Calbiochem)의 화합물 GSK-3 억제제 IX, (2'Z,3'E)-6-브로모인디루빈-3'-옥심 ("GSK3-IX")이 일부 실험에서 양성 대조군으로서 사용되었다. SB216763 및 GSK3-IX 모두가 논문 [Wang et al., Nature, 455, 1205-1210 (2008)]에서 언급되었고, 여기서 양성 결과를 입증한다.

표 1의 데이터는, 달리 언급하지 않는 한, 처리되지 않은 대조군에 비교하여 카스파제 3 활성의 증가 %로서 나타난다.

표 1의 데이터는 시험된 모든 세포주에 비교한, 그리고 특히 비-MLL 기반 AML, CML, 적백혈병 및 ALL에 비교한 화합물 1에 의한 자체적 활성을 입증한다. 데이터는 또한 시험된 모든 세포주에 비교한 SB216763보다 개선된 화합물 1의 효능을 입증한다.

표 2의 데이터는 화합물 1 또는 SB216763로의 처리 후에 세포 생존율의 50%의 감소 (EC50)를 위해 요구되는 추정된 농도로서 나타난다.

표 2의 데이터는 시험된 모든 세포주에 대한, 특히 비-MLL 기반 AML, CML, 적백혈병 및 ALL에 대한 화합물 1에 의한 자체적 활성의 추가적 증거를 제공한다. 데이터는 또한 시험된 모든 세포주에 비교한 SB216763 및 GSK3-IX보다 개선된 화합물 1의 효능을 입증한다.

생체내 효능 실험

배양된 세포 (ATCC)를 판매자로부터 받은 후에 동물 기관에서 1주일 동안 순응된 암컷 CD-1 nu/nu 계통의 마우스의 뒤 옆구리에 피하 주입하였다. 마우스를 군당 10마리의 마우스의 군으로 무작위로 나누고 평균 종양 부피가 약 100 mm³에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 화합물 1은 정맥내 투여하였다. 종양은 성장 곡선을 그리기 위해 전자 밀림자로 주당 2회 측정하였다. 동물을 또한 체중 및 생존의 변화에 대해 모니터링하였다.

화합물 1 (정맥내 주사) 5 mg/kg을 3회의 주기로 동물에게 주었고, 각각의 주기는 7일 간격으로 분리하였다. 동물은 또한 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg으로 주어진 화합물 1 (정맥내 주사)을 6회의 주기로 받았고, 각각의 주기는 3.5일의 간격으로 분리하였다. 항대사물 아라비노실시토신 (복강내 주사) 30 mg/kg을 동물에게 비교자 대조군으로서 14일 연속으로 매일 주었다. 각각의 치료군에 대한 p-값은 캡티솔 비히클 대조군과 비교함으로써 결정하였다.

표 3의 데이터는 항대사물 아라비노실시토신 (복강내 주사)과 비교하여, 본 시험에서 자체적 활성 및 개선된 효능을 입증하는 화합물 1의 시험관내 데이터가 또한 생체내에서도 보인다는 것을 입증한다.

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 합성은 WO 2009/006043에 본질적으로 기재되어 있다. 하기 기재된 바와 같이, 합성은 당업자에게 공지된 흔한 유기 화학 기술에 의한 것이다.

제조예 1

2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트아미드

4,4-디메톡시-부트-2-에노산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 210 mL 및 물 30 mL 중의 디메톡시 아세트알데히드 (물 중 60 중량%) (15 mL, 100 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (20 mL, 100 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (16.5 g, 120 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)에 붓고 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 황색 오일 (15.8 g, 90%)로서 수득한다.

이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르

아세토니트릴 (240 mL) 및 물 (15 mL) 중의 4,4-디메톡시-부트-2-에노산 에틸 에스테르 (43.5 g, 250 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4.75 g, 25 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2-아미노피리딘 (18.8 g, 200 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열시키고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1200 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 (600 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (600 mL×2)으로 순차적으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 갈색 오일 (30 g, 73%)로서 수득한다.

아미드 형성

NH₃/MeOH (7N 용액, 250 mL) 중의 이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르 (30 g, 147 mmol)의 용액을 밀봉된 관에서 85℃에서 15시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 초음파 처리하고, 생성된 침전물을 여과시켜 원하는 화합물을 황색 고체 (8.9 g, 35%)로서 수득한다.

제조예 2

9-플루오로-7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르

2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로-벤젠

톨루엔 (200 mL) 중의 5-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드 (10 g, 59.17 mmol), 부탄올 (20 mL, 219 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (600 mg, 3.15 mmol)의 용액을 딘-스탁 (Dean-Stark) 덫이 설치된 플라스크에서 환류에서 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (300 mL×2)으로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 미황색 오일 (17 g, 96%)로서 수득한다.

5-플루오로-1H-인돌-7-카르브알데히드

테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로-벤젠 (8.5 g, 28.4 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 85.2 mL, 85.2 mmol)를 -78℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 -45℃ 내지 -50℃로 30분 동안 가온시키고, -78℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 85.2 mL, 85.2 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -45℃ 내지 -50℃로 20분 동안 가온시키고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 (300 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 디에틸 에테르 (200 mL×2)로 추출한다. 포화 수성 염화나트륨 (400 mL×2)으로 합한 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에서 용해시키고, 0.5N HCl (10 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL×2)으로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 5% 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 원하는 화합물을 미황색 고체 (2.6 g, 56%)로서 수득한다.

2-[(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올

1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중의 5-플루오로-1H-인돌-7-카르브알데히드 (2.6 g, 16.0 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (1.93 mL, 32.0 mmol)에 이어서 아세트산 (2.01 mL, 48.0 mmol)을 첨가한다. 실온에서 15분 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.07 g, 19.2 mmol)를 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 이어서 1N NaOH을 약 pH 9가 될 때까지 천천히 첨가한다. 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출한다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL×2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 미황색 고체 (3.2 g, 96%)로서 수득한다.

(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르

테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.63 g, 16.65 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 2-[(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에탄올 (3.15 g, 15.14 mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 미황색 오일 (4.9 g, >100%)로서 수득한다.

메탄술폰산 2-[tert-부톡시카르보닐-(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르

디클로로메탄 (70 mL) 중의 (5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-(2-히드록시에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 15.14 mmol로 추정)의 용액에 트리에틸아민 (4.64 mL, 33.3 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.29 mL, 16.65 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL×2)으로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 화합물을 황갈색 오일 (5.9 g, >100%)로서 수득한다.

9-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르

디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 메탄술폰산 2-[tert-부톡시카르보닐-(5-플루오로-1H-인돌-7-일메틸)-아미노]-에틸 에스테르 (5.9 g, 15.14 mmol로 추정)의 용액에 수소화나트륨 (60%) (666 mg, 16.65 mmol)을 한번에 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 실온에서 30분 동안 교반한다. 물 (200 mL)을 천천히 첨가한다. 생성된 황색 침전물을 여과시키고 건조시켜 원하는 화합물 (4.14 g, 94%)을 수득한다.

메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (1.62 mL, 18.56 mmol)를 9-플루오로-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.14 g, 14.28 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 가온시키고 이어서 -5℃로 냉각시킨다. 메탄올 (11.6 mL, 286 mmol)을 첨가하고 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출한다. 합한 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL×2)으로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 이어서 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5.13 g, 93%)로서 수득한다.

제조예 3

3-(9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드

디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 9-플루오로-7-메톡시옥살릴-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.13 g, 13.64 mmol) 및 2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트아미드 (2.39 g, 13.64 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (4.58 g, 40.92 mmol)를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (200 mL×3)로 추출한다. 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL×3)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 용해시키고 디옥산 (40 mL) 중의 4N HCl을 적가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 적색 고체 (4.4 g, 68%)로서 수득한다.

실시예 1

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀

메탄올 (80 mL) 중의 3-(9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피롤-2,5-디온 (1.42 g, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.09 mL, 15.0 mmol)의 용액에 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (0.5 mL, 4.0 mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.5 mmol) 및 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (0.5 mL, 4.0 mmol)를 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL×3) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 순차적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 3% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 적색 고체 (700 mg, 45%)로서 수득한다.

m.p. = 188-190℃.

실시예 2

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 메탄술포네이트

메탄올 (2.5 mL) 중의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 (500 mg, 0.976 mmol)의 슬러리를 64℃로 가열시킨다. 메탄올 (1.0 mL) 중의 메탄술폰산 (64 μL, 0.976 mmol)의 용액을 5분 동안 첨가한다. 혼합물을 64℃에서 15분 동안 교반하고 이어서 이소프로판올 (5.0 mL)을 30분 동안 첨가한다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온으로 냉각되도록 하고 이어서 실온에서 4시간 동안 교반한다. 슬러리를 여과시키고, 이소프로판올로 세척하고, 감압하에 42℃에서 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (478 mg, 88.5% (출발 물질 중 9.9% 휘발성 및 생성물 중 1.0% 휘발성으로 조정됨))로서 수득한다.

m.p. = 282.3℃ (DSC)

실시예 3

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트

에탄올 (30 mL) 중의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 (2.0 g, 3.9 mmol)의 슬러리를 70℃로 가열시킨다. 5M HCl (0.73 mL)을 한번에 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 1N NaOH (3.63 mL)를 3분 동안 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온으로 냉각되도록 하고 이어서 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 슬러리를 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 감압하에 42℃에서 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (1.84 g, 92% (출발 물질 중 7.5% 휘발성 및 생성물 중 7.7% 휘발성으로 조정됨))로서 수득한다.

m.p. = 179.4℃ (DSC)

분말 X-레이 주요 피크 (각도 (Degrees) 2 세타 (Theta), 강도): 8.989°, 100%; 9.787°, 48.7%; 12.846°, 20.0%; 및 7.444°, 17.5%.

실시예 4

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 수화물 I

물 (10 mL) 중의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (198.5 mg)의 슬러리를 2.75시간 동안 80℃로 가열시킨다. 3.11 mL의 1N HCl을 첨가한다. 온도가 다시 80℃가 되면, 3.11 mL의 1N NaOH를 빠르게 첨가한다. 대략 15분 동안 온도가 80℃로 유지되도록 하고 이어서 현탁액이 실온으로 냉각되도록 한다. 와트맨 (Whatman) #1 종이를 통한 진공 여과를 사용하여 고체를 수집하고, 느슨하게 덮어서 밤새 건조되도록 놓아둔다.

분말 X-레이 주요 피크 (각도 2 세타, 강도): 12.089°, 100%; 10.485°, 83.6%; 13.227°, 56.0%; 및 7.660°, 8.0%.

실시예 5

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 수화물 II

물 (25 mL) 중의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (200.6 mg)의 슬러리를 75℃에서 0.5시간 동안 가열시킨다. 0.72 mL의 1N HCl을 첨가하고 이어서 0.75시간 동안 가열시킨다. 0.72 mL의 1N NaOH를 빠르게 첨가한다. 현탁액이 실온으로 냉각되도록 한다. 와트맨 (Whatman) #1 종이를 통한 진공 여과를 사용하여 고체를 수집하고, 탈염수 20 mL로 세정하고 느슨하게 덮어서 2일 동안 건조되도록 놓아둔다.

분말 X-레이 주요 피크 (각도 2 세타, 강도): 6.878°, 100%; 5.732°, 58.7%; 11.550°, 82.8%; 18.426°, 20.7%; 및 10.856°, 44.2%.

실시예 6

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 이수화물

물 (25 mL) 중의 7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐-카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 에탄올레이트 (200.8 mg)의 슬러리를 75℃에서 0.67시간 동안 가열시킨다. 0.72 mL의 1N HCl을 첨가하고 이어서 1.75시간 동안 가열시킨다. 0.1N NaOH를 1 mL 씩 증가시키면서 5분 간격으로 7.2 mL가 첨가될 때까지 첨가한다. 마지막의 첨가 후에, 현탁액이 0.67시간 동안 75℃로 유지되도록 하고, 이어서 현탁액이 실온으로 냉각되도록 한다. 와트맨 (Whatman) #1 종이를 통한 진공 여과를 사용하여 고체를 수집하고, 탈염수 20 mL로 세정하고 느슨하게 덮어서 2일 동안 건조되도록 놓아둔다.

분말 X-레이 주요 피크 (각도 2 세타, 강도): 5.498°, 100%; 22.149°, 100%; 14.921°, 32.9%; 11.399°, 36.7%; 및 11.019°, 20.5%.

화합물 1은 바람직하게는 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로서 제형화한다. 유용한 제형은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 SBE7-β-CD를 포함한다. 화합물 SBE7-β-CD는 미국 특허 제5,134,127호에 기재된 β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르이다. 이는 상표명 캡티솔(CAPTISOL) (등록상표) 하에 시판된다. 특정 제형은 하기 제제 실시예에 기재된다.

유용한 제약 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (50 mg/mL)을 2-피롤리돈 (솔루포어(SOLUPHOR) (등록상표)-P) 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이 용액을 이어서 SBE7-β-CD (30 부피%) 및 폴로크사머 (poloxamer) 188 (루트롤(Lutrol) (등록상표)-F 68) (10 부피%)의 수용액으로 희석한다.

제제 실시예 1

SBE7-β-CD 30.0 g을 물 71.25 mL에 첨가함으로써 제1 용액을 제조하고 완전히 용해될 때까지 교반하거나 또는 젓는다. 폴로크사머 188 10.0 g을 첨가하고 이어서 완전히 용해될 때까지 교반한다. 화합물 1 에탄올레이트를 2-피롤리돈에 첨가함으로써 다음 식에 따라서 제2 용액을 제조한다 (mL 2-피롤리돈 = (실제 화합물 1 에탄올레이트 중량 (mg)/50 mg/mL) x 0.5). 제1 용액을 제2 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 0.2 μm 수포어(SUPOR) (등록상표) (친수성 폴리에테르술폰) 필터 (팔 코포레이션 (Pall Corporation))를 통해 먼지가 없는 용기에 여과시킨다.

추가의 제약 조성물 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 등몰 양의 물 중의 제약상 허용되는 산과 합하여 제조한다. 이 혼합물을 이어서 SBE7-β-CD의 하나 이상의 몰 등가물과 수용액으로서 합한다. 바람직한 제약상 허용되는 산은 HCl, HBr, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. HCl의 사용이 특히 바람직하다.

제제 실시예 2

SBE7-β-CD 20.0 g을 물 80.0 mL에 첨가함으로써 제1 용액을 제조하고 완전히 용해될 때까지 교반하거나 또는 젓는다. 이 용액을 화합물 1 에탄올레이트에 다음 식에 따라서 첨가한다 (mL의 제1 용액 = (실제 화합물 1 에탄올레이트 중량 (mg)/20 mg/mL) - (실제 화합물 1 에탄올레이트 중량 (mg)/1200 mg/mL) - (실제 화합물 1 에탄올레이트 중량 (mg) x 0.00195107 mL의 1N HCl/mg 화합물 1 에탄올레이트)). 1N HCl을 다음 계산법에 따라서 첨가한다 (첨가되는 mL의 1N HCl = (실제 화합물 1 에탄올레이트 중량 (mg) x 0.00195107 mL의 1N HCl/mg 화합물 1 에탄올레이트)). 전체 화합물이 용해될 때까지 교반하거나 또는 수조 초음파 처리한다.

바람직한 제약 조성물 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 1 몰 등가물을 SBE7-β-CD의 최소 1 몰 등가물의 수용액에 pH 5.5 미만 (초기 용액 pH)에서, 임의로 제약상 허용되는 완충제의 존재하에 첨가하고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 용해될 때까지 혼합함으로써 제조한다. 이어서 pH를 제약상 허용되는 염기로 2.5 내지 3.5 사이 (최종 용액 pH)로 조정한다. 이 생성된 용액 제형을 환자에게 직접적으로 투여할 수 있거나, 또는 용액을 바람직하게는 동결건조시켜 물과 재구성될 수 있는 고체 제형을 수득할 수 있다.

SBE7-β-CD는 1 몰 등가물 내지 환자에게 하루에 13.4 gm 이하의 SBE7-β-CD를 투여하는데 요구되는 양의 범위로 존재할 수 있다. 바람직한 SBE7-β-CD의 양은 화합물 1에 비교하여 1.0 내지 4.0 몰 등가물의 범위이고, 더 바람직하게는 2.0 내지 3.0 몰 등가물의 범위이고, 특히 바람직하게는 2.5 내지 2.7 몰 등가물의 범위이다.

비록 5.5 미만의 임의의 초기 용액 pH가 허용되지만, 3.0 미만의 초기 용액 pH가 바람직하고, 1.0 내지 2.0의 범위의 초기 용액 pH가 더 바람직하고, 1.2 내지 1.4의 범위의 초기 용액 pH가 가장 바람직하다. 표적 초기 용액 pH는 용액의 pH를 5.5 미만의 pH로 조정할 수 있는 임의의 제약 산을 첨가함으로써 달성한다. 염산의 사용이 바람직하다.

제형은 임의로 제약상 허용되는 완충제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 완충제는 최종 용액의 pH를 특정 pH 범위로 안정화시키기 위한, 제약 제제 업계의 당업자에 의해 사용되는 화합물이다. 제약상 허용되는 완충제는 포스페이트 완충제 및 시트르산, 글리신 및 타르타르산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 산의 제약상 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 제약상 허용되는 완충제가 제형에 존재하는 것이 바람직하다. 타르타르산은 바람직한 제약상 허용되는 완충제이다.

pH가 최종 용액 pH로 조정되기 전에 화합물 1이 완전히 용해되는 것이 중요하다. 용해는 임의의 기계적 혼합 수단 또는 필요하거나 또는 원하는 경우 용액의 온도를 조정함으로써 도움받을 수 있다. 용액을 실온에서 교반하는 것이 바람직하다.

최종 용액 pH는 용액의 pH를 2.5 내지 3.5의 범위의 pH로 조정할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 염기를 첨가함으로써 달성할 수 있다. 수산화나트륨의 사용이 바람직하다. 최종 용액 pH는 2.5 내지 3.5의 범위, 그러나 바람직하게는 2.5 내지 3.1의 범위일 수 있다. 2.7 내지 3.1의 범위의 최종 용액 pH가 가장 바람직하다. 최종 용액 pH가 달성된 후에, 필요하거나 또는 원하는 경우 용액을 표준 동결건조 조건하에 동결건조시켜 물과 재구성되는데 적합한 고체 제약 조성물을 수득할 수 있다.

제제 실시예 3

물 70 mL 중의 타르타르산 0.15 g 및 SBE7-β-CD 12 g (5.55 mmol)의 용액을 제조한다. 5 mL의 1.0N HCl을 첨가하고 실온에서 혼합한다. 화합물 1 에탄올레이트 1.1 g (2.15 mmol)을 첨가하고 용해될 때까지 실온에서 교반한다. pH가 약 2.9가 될 때까지 1N 수산화나트륨을 첨가한다. 충분한 양의 물을 첨가하여 최종 부피 100 mL를 달성한다. 이 용액을 동결건조시켜 무정형 오렌지-적색 고체를 수득한다.

Claims

7-(2,5-디히드로-4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-1H-피롤-3-일)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-(1-피페리디닐카르보닐)-피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병; 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애; 또는 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 백혈병이 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병; 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병; 또는 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 백혈병이 혼합 직계성 백혈병인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 백혈병이 전위된 혼합 직계성 백혈병인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 백혈병이 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 백혈병이 전위된 혼합 직계성 백혈병 기반 급성 림프구성 백혈병인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 백혈병이 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병; 적백혈병; 또는 만성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
제8항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 비-MLL 기반 만성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
제8항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 비-MLL 기반 급성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
제8항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 적백혈병인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 백혈병이 비-MLL 기반 급성 림프구성 백혈병인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 JAK2 (+)인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 비-MLL 기반 만성 골수증식성 장애가 필라델피아 양성 만성 골수성 백혈병인 제약 조성물.
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