CN102887896B

CN102887896B - 一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法

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Publication number: CN102887896B
Application number: CN201210417980.6A
Authority: CN
Inventors: 戈文兰; 苗燕飞; 高盼; 陈国广
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: Nanjing Tech University
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2032-10-26
Also published as: CN102887896A

Abstract

一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应制得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时；（2）4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈；其中，步骤“（1）”中，氰甲基磷酸二酯为氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。本发明原料易得，使用安全，反应条件温和、可控性强、成本低、产品质量好、收率高，适宜形成规模化生产。

Description

一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法，2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈可作为制备糖原合成酶激酶3（GlycogenSynthaseKinase-3,GSK3）抑制剂（CAS：603288-22-8）和抗骨质疏松药物米诺膦酸的重要中间体。

背景技术

糖原合成酶激酶3抑制剂（CAS：603288-22-8）是一种潜在的Ⅱ型糖尿病的治疗药物，糖原合成酶激酶3(GlycogenSynthaseKinase-3,GSK3)是一个丝(苏)氨酸蛋白激酶,由2个相对独立的基因来编码，但是催化区域的序列有98%是一致的。GSK3可使糖原合成酶(GlycogenSynthase，GS)磷酸化而使糖原合成受阻,而GSK3抑制剂则可起到促进糖原合成、降低血浆葡萄糖浓度的作用。GSK3现在也被认为是多种信号传导途径的关键部分，它的分解和抑制与许多难以应付的疾病有着密切的联系。其化学结构为：

米诺膦酸（Minodronate），化学名为1-羟基-2-[（咪唑[1,2-a]吡啶-3-基）]亚乙基-1,1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型氮杂环双膦酸类化合物，于2009年在日本上市，用于治疗由骨质疏松症或恶性肿瘤引起的高钙血症，药理实验表明其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠（DisodiumIncadronate）、阿仑膦酸钠（Alendronate）和帕米膦酸二钠（DisodiumPamidronate）的2倍、10倍和100倍。该药目前已确定为有效地抗骨质疏松的新药物，预防骨折。其化学结构为：

对于化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈:

文献（中国医药工业杂志35（4），193-194,2004；JMedChem，12（1），122-126，1969）公开的制备方法如下所示：

此工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，该合成方法使用剧毒品氰化钠，操作危险，且反应步骤较长，操作繁琐，副反应多，产品较难纯化，污染大，难以工业化生产。

文献（JMedChem，54（13），4752-4772,2011）公开的制备方法如下所示：

此工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，该合成方法使用剧毒品氰化钠或硫酸二甲酯，操作危险，且副反应多，收率低，产品较难纯化，污染大，难以工业化生产。

文献（CN102030752）公开的制备方法如下所示：

此工艺以3-咪唑并[1,2-a]吡啶甲醛为起始原料，该合成方法原料来源较少，反应试剂对甲基苯磺酰甲基异腈价格较高，难以工业化生产。

发明内容

综上所述，考虑到化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈较好的社会效益和经济效益，并综合反应收率、工业化条件和环保政策要求，提供一种安全、高产、易控、易操作、低能耗及优质的合成化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式Ⅰ化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法，

其特征在于（1）将2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应制得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈（式Ⅱ）；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时；

（2）式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈（式Ⅰ）；

其中，步骤“（1）”中，R1为甲基或乙基；

反应路线如下所示：

化合物A化合物B式Ⅱ

化合物B中的R₁为甲基或乙基，即化合物B可为氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。

将化合物A与化合物B缩合反应制备式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯腈时，反应溶剂为环己烷；反应催化剂甲醇钠甲醇的浓度≤50%，优选28%；反应温度优选10-25℃；反应时间优选3小时；2,2-二甲氧基乙醛与甲醇钠的摩尔比为1:1-2；2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯的摩尔比为1:1-2。

将式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制备式Ⅰ化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈时，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或几种，优选乙腈、水或乙醇中的一种或几种；反应催化剂选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一种或几种，优选乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种；4,4-二甲氧基-2-丁烯腈（式Ⅱ）与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应温度为60-80℃，反应时间为4-6小时；重结晶溶剂选自异丙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、水或乙醇中的一种或几种，优先选择乙酸乙酯、石油醚和四氢呋喃；式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.03；式Ⅱ化合物4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐的摩尔比为1:0.4-0.6。

另外，现有技术制备4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯，以四氢呋喃为反应溶媒，无法回收套用，从经济角度讲，不利于降低成本；从环保角度讲，对环境破坏较大；虽然也有使用环己烷为溶媒，氮气使用碳酸钾为催化剂，使反应液成固液两相反应，但是会使反应温度提高，时间延长，同样不利于降低成本；同时还需以乙醚为萃取溶媒，乙醚存在工业化过程使用危险，回收率低等不利于工业化生产及降低生产成本的不利因素。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明以环己烷做溶媒，采用特定的催化剂，无需萃取的步骤，且生产过程中环己烷可回收套用，从而大大降低了生产成本，减小了对环境的污染，降低了操作过程的危险性，使其有利于工业化生产；另外，在制备2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈时，反应温度降低的同时还缩短了反应时间，不仅提高了产品质量，还显著降低了能耗，简化了操作，减少了副反应的发生。

综上所述，本发明有效避免使用剧毒和来源困难的试剂，原料易得，使用安全，反应条件温和、可控性强、成本低、产品质量好、收率高，适宜形成规模化生产。

具体实施方式

通过以下实施例的具体实施方案，只是更具体地说明本发明，本发明并不限于以下实施例的内容。

4,4-二甲氧基-2-丁烯腈的制备：

实施例1

在5L圆底烧瓶中加入300g60%的2，2-二甲氧基乙醛水溶液、3800mL环己烷和600g氰甲基磷酸二乙酯，冰浴控制内温0-5℃下分批加入280g浓度为50%的甲醇钠甲醇，加完室温反应2h。反应结束后加入7600mL水，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，得无色油状液体，将油状液体于减压蒸馏得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈201.25g，收率91.56%。

实施例2

在5L圆底烧瓶中加入300g60%的2，2-二甲氧基乙醛水溶液、3800mL环己烷和600g氰甲基磷酸二乙酯，冰浴控制内温10-25℃滴加500g28%甲醇钠甲醇溶液，加完室温反应3h。反应结束后加入7600mL水，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，得无色油状液体，将油状液体于减压蒸馏得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈215.58g，收率98.08%。

实施例3

在5L圆底烧瓶中加入300g60%的2，2-二甲氧基乙醛水溶液、3800mL环己烷和600g氰甲基磷酸二乙酯，冰浴控制内温10-25℃滴加700g浓度为20%的甲醇钠甲醇溶液，加完室温反应3h。反应结束后加入7600mL水，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，得无色油状液体，将油状液体于减压蒸馏得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈203.65g，收率92.65%。

实施例4

在10L圆底烧瓶中加入300g60%的2，2-二甲氧基乙醛水溶液、3800mL环己烷和600g氰甲基磷酸二乙酯，冰浴控制内温10-25℃滴加1400g浓度为10%的甲醇钠甲醇溶液，加完室温反应4h。反应结束后加入7600mL水，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，得无色油状液体，将油状液体于减压蒸馏得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈198.25g，收率90.19%。

实施例5

在5L圆底烧瓶中加入300g60%的2，2-二甲氧基乙醛水溶液、3800mL环己烷和600g氰甲基磷酸二甲酯，冰浴控制内温10-25℃滴加500g浓度为28%的甲醇钠甲醇溶液，加完室温反应3h。反应结束后加入7600mL水，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，得无色油状液体，将油状液体于减压蒸馏得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈210.76g，收率95.88%。

粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备：

实施例6

在2L圆底烧瓶中加入168g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、3g对甲苯磺酸、1500mL乙腈和150mL水，加热80℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，80℃反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物,1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物105.75g，收率97.41%，含量96.76%。

实施例7

在2L圆底烧瓶中加入180g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、1g乙酸、1500mL乙腈和150mL水，加热60℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，60℃反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物106.87g，收率98.44%，含量93.97%。

实施例8

在2L圆底烧瓶中加入180g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、1g乙酸、1500mL乙醇和150mL水，加热60℃反应30分钟后加入90g2-氨基吡啶盐酸盐，60℃反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物101.55g，收率93.54%，含量91.38%。

实施例9

在2L圆底烧瓶中加入180g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、1g乙酸、1500mL乙腈和150mL水，加热80℃反应30分钟后加入90g2-氨基吡啶盐酸盐，80℃反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物98.26g，收率90.51%，含量93.42%。

实施例10

在2L圆底烧瓶中加入170g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、1.7g硫酸、1500mL1,4-二氧六环和150mL水，加热80℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，80℃反应6h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物105.95g，收率97.60%，含量91.31%。

实施例11

在2L圆底烧瓶中加入180g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、1.65g甲磺酸、1500mL甲醇和150mL水，加热60℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，60℃反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物98.78g，收率90.99%，含量91.12%。

实施例12

在2L圆底烧瓶中加入180g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、2g三氟乙酸、2000mL四氢呋喃和150mL水，加热60℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，60℃反应6h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物101.68g，收率93.66%，含量92.48%。

实施例13

在2L圆底烧瓶中加入170g4,4-二甲氧基-2-丁烯腈、3g对甲苯磺酸、1500mL乙醇和150mL水，加热60℃反应30分钟后加入65g2-氨基吡啶，60℃反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得黑色油状物，1200ml乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，蒸干得棕色油状物99.23g，收率91.41%，含量96.33%。

重结晶：

实施例14

称取10g按照实施例6方法制备得到的（含量96.76%）的粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈加入50ml四氢呋喃，加热混溶后加热0.5g活性炭，回流搅拌10分钟，热滤，滤液冷却析晶得白色至淡黄色固体8.87g，收率88.7%。Mp=142-146℃。

实施例15

称取10g按照实施例6方法制备得到的（含量96.76%）的粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈加入60ml乙酸乙酯石油醚（1:1），加热混溶后加热0.5g活性炭，回流搅拌10分钟，热滤，滤液冷却析晶得白色至淡黄色固体8.92g，收率89.2%。Mp=144-147℃。

实施例16

称取10g按照实施例6方法制备得到的（含量96.76%）的粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈加入30ml乙醇水（1:1），加热混溶后加热0.5g活性炭，回流搅拌10分钟，热滤，滤液冷却析晶得白色至淡黄色固体7.38g，收率73.8%。Mp=142-148℃。

实施例17

称取10g按照实施例6方法制备得到的（含量96.76%）的粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈加入150ml异丙醚，加热混溶后加热0.5g活性炭，回流搅拌10分钟，热滤，滤液冷却析晶得白色至淡黄色固体7.89g，收率78.9%。Mp=140-145℃。

实施例18

称取10g按照实施例6方法制备得到的（含量96.76%）的粗品2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈加入90ml甲基叔丁基醚，加热混溶后加热0.5g活性炭，回流搅拌10分钟，热滤，滤液冷却析晶得白色至淡黄色固体6.15g，收率61.5%。Mp=138-149℃。

通过上述实施例方法制备得到的化合物2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈可在碱性条件下与双氧水作用制备得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酰胺，用于制备糖原合成酶激酶3抑制剂（CAS：603288-22-8）；也可水解制备得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，再与三氯化磷反应制备抗骨质疏松的药物米诺膦酸。

Claims

1.一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）将2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应制得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为浓度28%的甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时；

（2）4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙腈；4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐的摩尔比为1:0.4-0.6，4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应温度为60-80℃，反应时间为4-6小时；

其中，步骤“（1）”中，氰甲基磷酸二酯为氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于2,2-二甲氧基乙醛与甲醇钠的摩尔比为1:1-2；2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯的摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时反应温度为10-25℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时反应时间为3小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或水中的一种或几种；反应催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一种或几种；4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.03。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应采用的反应溶剂为乙腈、水或乙醇中的一种或几种；反应催化剂为乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种。