CN101514154A - 脂肪族α-酮酸钙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
脂肪族α－酮酸钙的合成方法：(1).在催化辅料与水存在下，海因中加入羰基反应物，加热；海因与羰基反应物的摩尔比为1∶1.2～1.4；羰基反应物为醛类或酮类化合物；采用醛类化合物时催化辅料为碳酸氢钾；采用酮类化合物时催化辅料为乙醇胺；(2).冷却至室温，调节pH值到4，析出中间体；(3).对中间体过滤水洗；(4).中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流；中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；(5).调pH值至4～5，用氢氧化钠溶液反调pH值至7，蒸干水份；(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；(7).蒸馏除去甲醇；(8).加去离子水和等摩尔氯化钙水溶液，析出α－酮酸钙。本发明除去大量副产物，做出的产品含钙量能达到标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工合成方法，具体涉及一种脂肪族α-酮酸钙的合成方法。
背景技术
α-酮酸是一类双官能团化合物，其结构通式如下：
RCOCOOH
其中，R基团是芳烃基团，为芳香族α-酮酸；
或者R基团是烷烃基团，为脂肪族α-酮酸；
α-酮酸类化合物是氨基酸、蛋白质等化合物在生物体内新陈代谢过程中产生的重要中间体，在生命活动体系中起着十分重要的作用，近期α-酮酸类化合物在食品工业、日用化工和医药等行业的应用日趋广泛。在肝肾功能衰弱患者的辅助治疗中，α-酮酸盐可作为低氮高蛋白食品的添加剂，起到替代相应氨基酸的作用。在功能护肤化妆品中，α-酮酸有保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏等功效。在医药上，复方α-酮酸钙片能改善肾功能不全患者的营养状况，减轻肾脏的负担，在减慢肾功能恶化方面发挥出良好的作用，另外还可减轻尿毒症患者的不良症状，提高患者的生活质量。由于大多数α-酮酸的稳定性较差。因此将α-酮酸制成α-酮酸盐保存，在现在的市场上已经开始出现诸类产品。
1835年，第一个α-酮酸：丙酮酸被人工合成以来，后来出现了大量相关的合成报道和文献。1983年，A.J.L.Copper综述了十多种α-酮酸的合成方法，但是这些方法中，有的反应条件苛刻，有的需要特殊的原料才能合成，因此一直未有大规模工业化的报道。1986年，日本的Tanka.苯甲醛与海因缩合水解而制得，从此海因法成为制备α-酮酸化合物的常见方法之一。
近几年来，国内用海因法合成α-酮酸的报道也不少，但主要集中在芳香族α-酮酸上。未见合成脂肪族α-酮酸的报道。
参照日本平4-198172号、昭54-95512号专利公开的合成方法，用异丁醛、海因等为原料可以做出的α-酮异己酸钙(又称4-甲基-2-氧代戊酸钙盐)产品。但是其含钙量最高只有10％左右。目前国内外该产品含钙量指标为12.0～14.0％。
参照日本昭54-88217号、昭54-95512号专利公开的合成方法，以丙酮、海因等为原料可以做出α-酮异戊酸钙(又称3-甲基-2-氧代丁酸钙盐)产品，含钙量最高只有12％左右。目前国内外该产品含钙量指标为13.50～15.5.0％。
参照日本昭54-88217号、昭54-95512号专利公开的合成方法，以丁酮代替丙酮可以做出α-酮基-β-甲基戊酸钙(又称3-甲基-2-氧代戊酸钙盐产品，含钙量最高只有10％左右，目前国内外产品指标含钙量为12.0～14.0％。。
参考资料：JP92-198172(平4-198172)
JP79-95512(昭54-95512)
JP89-26564
JP84-199652(昭59-199652)
JP79-88217(昭54-88217)
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种脂肪族α-酮酸钙的合成方法，该方法在现有技术的基础上增加工艺步骤，使得产品的钙含量指标能够达到规定的标准。
完成上述发明任务的方案是：一种脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1).在催化辅料与水存在的情况下，在海因中加入羰基反应物，加热；
其中，海因与羰基反应物的摩尔比为1∶1.2～1.4，本发明推荐采用的摩尔比为1∶1.3；
所述的羰基反应物为醛类化合物，或酮类化合物；
当羰基反应物采用醛类化合物时，所述的催化辅料为碳酸氢钾；
当羰基反应物采用酮类化合物时，所述的催化辅料为乙醇胺；
(2).冷却至室温，调节pH值等于4，析出大量固体中间体；
(3).对析出的中间体过滤水洗；
(4).过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h；过滤水洗后的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；
(5).调pH值至4～5，再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干水份；
(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；
(7).将萃取液中的甲醇蒸馏除去；
(8).加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。
以上方案中，所述的醛类化合物选自：脂肪族醛、芳香醛或杂环醛，例如：异丁醛、异戊醛、苯甲醛，或胡椒醛等；
所述的酮类化合物选自：丙酮或丁酮。
换言之，本发明的方法是：
(1).将海因与辅料碳酸氢钾加水混合搅拌，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.2～1.4，升温至85℃～100℃；本发明推荐：海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.3；升温采用90℃～95℃；
加入醛类化合物，反应回流8h；海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.2～1.4，本发明推荐采用的摩尔比为1∶1.3；
以上步骤也可以是：海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺；升温至50℃～70℃，本发明推荐采用60℃；
所述的海因：丙酮或丁酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.2～1.4∶0.7～0.9；本发明推荐∶丙酮或丁酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.3∶0.8；
(2).冷却至室温，加入硫酸或盐酸调节pH值等于4，析出大量固体中间体；
(3).对析出的中间体过滤水洗；
(4).过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h；过滤水洗后的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；
(5).用硫酸调pH值至4～5，再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干水份；
(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；
(7).将萃取液中的甲醇蒸馏除去；
(8).加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。
所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的硫酸采用40％～60％的硫酸；本发明推荐采用50％的硫酸；
所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用15％～25％的氢氧化钠；本发明推荐采用20％的氢氧化钠。
更详细地说，本发明优化方案的操作步骤是：
一、合成中间体
(1).将43g(0.43mol)海因和56g(0.56mol)碳酸氢钾投入三口烧瓶中，加去离子水50ml，油浴加热至有大量泡沫产生，不断搅拌；
开始滴加异丁醛40.3g(0.56mol)。滴加时间控制在一个半小时左右，油浴温度为120～130℃，反应最高温度93℃；
(2).冷却；用50％硫酸调PH至4；
(3).抽滤、烘干，得粗中间体93g；
(4).用去离子水洗涤，烘干后得纯中间体56g，得率84.5％。该反应：异丁醛∶海因∶碳酸氢钾＝1.3∶1∶1.3。如果不是该配比，那么得率小于84.5％，滴加时间过长或过短都会影响得率。反应温度过低合成不完全，过高(大于98℃)则会使海因分解。在调PH时如用盐酸调会使氯化物含量很高，给后续处理带来麻烦，而形成的硫酸盐相对容易除去。
二、水解反应及生成钙盐
(5).取中间体15.4g(0.1mol)与20％的氢氧化钠溶液60ml投入三颈瓶中，搅拌回流3小时，冷却。
(6).用用50％硫酸调PH至4，再用20％的氢氧化钠调PH至7。
(7).减压蒸干，再用沸腾的甲醇萃取(约须160ml甲醇)，滤去不溶物。将甲醇的萃取液蒸馏，蒸出甲醇。
(8).加入30ml水溶解。然后将5.6g(0.05mol)CaCl2和10ml水组成的溶液在冰浴条件下缓慢滴入，并不断搅拌，析出钙盐，呈淡黄色。在将其放入冰箱1～2小时，过滤，用冰水洗4～5次，烘干，得α-酮异己酸钙粗品11.6g。得率78％。经乙醇重结晶后放入真空烘箱，75～80℃烘干，得α-酮异己酸钙成品6.6g，钙含量13.28％，得率44.3％。总得率37.4％。
本发明在合成后加氯化钙前，旋转蒸发至干，用无水甲醇萃取提纯，除去大量硫酸钠等副产物，用甲醇将引进的硫酸呈硫酸钠的形式除去；加氯化钙得到粗钙盐后，用无水乙醇经过提纯做出的钙盐产品，含钙量能达到标准。
具体实施方式
实施例1，α-酮异己酸钙的合成
(1)异亚丁基海因中间体的合成
取10g海因(0.1mol)，8g碳酸氢钠(0.08mol)加入三颈瓶中，加水混合搅拌，升温至70～80℃，加入异丁醛9.3g(0.13mol)，反应回流8h，冷却至室温，加入50％硫酸调节pH值，析出大量固体过滤水洗，干燥的白色固体异亚丁基海因12.4g，收率81％，熔点为120～122℃。元素分析合格。
(2)α-酮异己酸钙的合成
将异亚丁基海因15.4g(0.1mol)与20％的氢氧化钠溶液100ml置于三颈瓶中，搅拌回流2h，用50％的硫酸调pH值，减压蒸干水份，加入甲醇萃取数次过滤，将液萃取中甲醇蒸出，将剩余的物质溶于水，加入5.6g(0.05mol)CaCl2和10ml水组成的溶液，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涤，干燥得α-酮异己酸钙粗品11.2g，再经乙醇重结晶后放入真空烘箱，75～80℃烘干，得α-酮异己酸钙成品6.4g收率43.0％，钙含量12.44％。元素分析合格。
实施例2，α-酮异戊酸钙的合成
(1)异亚丙基海因中间体的合成
海因10g(0.1mol)加入12ml水搅拌加热至60℃添加丙酮7.54g(0.13mol)，用30分钟滴加乙醇胺4.8g(0.08mol)，滴毕后于70℃搅拌反应6小时，反应结束后冷却用浓HCl调PH＝4析出固体，过滤，用10ml水洗涤干燥，得13.3g，收率95％。熔点279℃，元素分析合格。
(2)α-酮异戊酸钙的合成
取异亚丙基海因中间体14g(0.1mol)与20％(质量比)NaOH溶液100g，110摄氏度加热回流2小时，反应结束后冷却用浓HCl调PH＝5，冷却过滤除去固体，滤液减压浓缩至干，加入150ml无水甲醇加热回流1小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，加入二十毫升蒸馏水，将5.6gCaCl2和10ml水组成的溶液于冷却下缓缓滴入，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涤，干燥得α-酮异戊酸钙盐粗品8克。再经乙醇重结晶后放入真空烘箱，75～80℃烘干得α-酮异戊酸钙盐成品6克，钙含量13.7％，收率42.8％。元素分析合格。
实施例3、α-酮基-β-甲基戊酸钙的合成
(1)异丁基海因中间体的合成
海因10g(0.1mol)加入12ml水搅拌加热至60℃加入丁酮9.37g(0.13mol)，滴加乙醇胺4.8g(0.08mol)，滴毕于80℃搅拌反应4小时，反应结束后冷却用浓HCl调PH＝4，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤并干燥，得9.4g，收率61％，元素分析合格。
(2)α-酮基-β-甲基戊酸钙盐的合成
取中间体15.4g(0.1mol)与20％(质量比)NaOH溶液100g，加热回流2小时，110摄氏度，反应结束后用浓HCl调PH＝5，冷却过滤除去固体，滤液减压浓缩至干，加入150ml无水甲醇加热回流1小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，加入二十毫升蒸馏水，将5.6g(0.05mol)CaCl2和10ml水组成的溶液于冷却下缓缓滴入，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涤，干燥得α-酮基-β-甲基戊酸钙盐粗品5.3克，再经乙醇重结晶后放入真空烘箱，75～80℃烘干。得α-酮基-β-甲基戊酸钙盐成品4.5克，收率30.2％。元素分析合格。
实施例4，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
第(1)步骤中，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.2；升温至85℃～90℃；
所述的异丁醛改为异戊醛；海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.2。
实施例5，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
第(1)步骤中，所述的异丁醛改为苯甲醛；海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.4；升温至95℃～100℃；
海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.4。
实施例6，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
第(1)步骤中，所述的异丁醛改为胡椒醛；海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.3；升温至90℃～95℃；
海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.3。
实施例7，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
所述的第(1)步骤是：海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺；升温至50℃；
所述的海因∶丙酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.2∶0.7。
实施例8，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
所述的第(1)步骤是：海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺；升温至70℃。
所述的海因∶丙酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.4∶0.9。
实施例9，与实施例1基本相同，但是有以下改变：
所述的第(1)步骤是：海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺；所述的海因∶丙酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.3∶0.8。升温是至60℃
Claims (9)
1、一种脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1).在催化辅料与水存在下，在海因中加入羰基反应物，加热；
其中，海因与羰基反应物的摩尔比为1∶1.2～1.4；
所述的羰基反应物为醛类化合物，或酮类化合物；
当羰基反应物采用醛类化合物时，所述的催化辅料为碳酸氢钾；
当羰基反应物采用酮类化合物时，所述的催化辅料为乙醇胺；
(2).冷却至室温，调节pH值等于4，析出大量固体中间体；
(3).对析出的中间体过滤水洗；
(4).过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流；过滤水洗后的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；
(5).调pH值至4～5，再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干水份；
(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；
(7).将萃取液中的甲醇蒸馏除去；
(8).加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。
2、根据权利要求1所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，
所述的醛类化合物选自：异丁醛、异戊醛、苯甲醛，或胡椒醛；
所述的酮类化合物选自：丙酮或丁酮。
3、根据权利要求2所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，步骤如下，
(1).将海因与辅料碳酸氢钾加水混合搅拌，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.2～1.4，升温至85℃～100℃；
加入醛类化合物，反应回流8h；海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.2～1.4；
或者，以上步骤是：海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺；升温至50℃～70℃，本发明推荐采用60℃；
所述的海因∶丙酮或丁酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.2～1.4∶0.7～0.9；
(2).冷却至室温，加入硫酸或盐酸调节pH值等于4，析出大量固体中间体；
(3).对析出的中间体过滤水洗；
(4).过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h；过滤水洗后的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；
(5).用硫酸调pH值至4～5，再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干水份；
(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；
(7).将萃取液中的甲醇蒸馏除去；
(8).加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。
4、根据权利要求1所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，
所述的第(1)步骤中，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1∶1.3；升温采用90℃～95℃；海因与醛类化合物的摩尔比为1∶1.3；
采用丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺的步骤时，丙酮或丁酮∶乙醇胺的摩尔比为1∶1.3∶0.8；是升温至60℃。
5、根据权利要求1所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的硫酸采用40％～60％的硫酸。
6、根据权利要求5所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的硫酸采用50％的硫酸。
7、根据权利要求1所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用15％～25％的氢氧化钠。
8、根据权利要求7所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用20％的氢氧化钠。
9、根据权利要求1～8之一所述的脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，具体操作步骤是：
合成中间体
(1).将43g海因和56g碳酸氢钾投入三口烧瓶中，加去离子水50ml，油浴加热至有大量泡沫产生，不断搅拌；
开始滴加异丁醛40.3g；滴加时间控制在一个半小时左右，油浴温度为120～130℃，反应最高温度93℃；
(2).冷却；用50％硫酸调PH至4；
(3).抽滤、烘干，得粗中间体93g；
(4).用去离子水洗涤，烘干后得纯中间体56g，得率84.5％；
该反应：异丁醛∶海因∶碳酸氢钾＝1.3∶1∶1.3；
水解反应及生成钙盐
(5).取中间体15.4g与20％的氢氧化钠溶液60ml投入三颈瓶中，搅拌回流3小时，冷却；
(6).用用50％硫酸调PH至4，再用20％的氢氧化钠调PH至7；
(7)减压蒸干，再用沸腾的160ml甲醇萃取，滤去不溶物；将甲醇的萃取液蒸馏，蒸出甲醇；
(8).加入30ml水溶解。然后将5.6gCaCl2和10ml水组成的溶液在冰浴条件下缓慢滴入，并不断搅拌，析出钙盐，呈淡黄色；在将其放入冰箱1～2小时，过滤，用冰水洗4～5次，烘干，得α-酮异己酸钙粗品11.6g；经乙醇重结晶后放入真空烘箱，75～80℃烘干，得α-酮异己酸钙成品6.6g，钙含量13.28％，得率44.3％；总得率37.4％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090826 |