CN106167449A - 一种对羟基苯乙酮的合成方法 - Google Patents

一种对羟基苯乙酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明主要公开了一种对羟基苯乙酮的合成方法，首先利用苯酚和醋酐为原料制备得乙酸苯酯；然后在三氯化铝催化下，加入邻二氯苯反应，水蒸汽蒸馏，活性炭过滤，析晶，得对羟基苯乙酮；之后利用前述反应后分层获得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层与乙酸苯酯进行两次循环反应，制得对羟基苯乙酮。与现有技术相比，本发明采用抑副助产循环法(连续三次操作，两次循环)，在循环过程中利用含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯，能有效减少后续工艺中邻羟基苯乙酮的生成，使对羟基苯乙酮产率至少提高10％，HPLC检测纯度≥99.7％。该法能有效的提高对羟基苯乙酮的收率，合理循环利用副产，适合工业化生产，降低生产成本。

Description

一种对羟基苯乙酮的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种对羟基苯乙酮的合成方法。
背景技术
对羟基苯乙酮，由于其分子中含有苯环上的羟基、酮基，因此常被作为有机合成的中间体与其他化合物反应合成许多重要物质。一般用来合成医药中间体(α-溴-对羟基苯乙酮、利胆药、解热镇痛药等药物)，其它(香料，饲料等；农药、染料、液晶材料等)。
现有技术中，以苯酚为原料来合成对羟基苯乙酮，一般是通过酯化反应来制备乙酸苯酯，再经过Fries重排反应来制备对羟基苯乙酮。有一步合成法和两步合成法两种情形，一步合成法如DE3108076公开了一种制备对羟基苯乙酮的合成方法(名称：Process forthe preparation of o-and p-acyl phenols，公开日1982.09.16)，是以苯酚为原料，在三氯化铝催化下，加入乙酰氯，制备得到31.5％的对羟基苯乙酮和68.5％的邻羟基苯乙酮，总收率为89％，该方法主要是制备得到邻位产物，其获得的对羟基苯乙酮收率过低，不甚理想；中国专利“一种邻-羟基苯乙酮的制备方法”(公开号CN1119639A，公开日1996.04.03)，以苯酚及乙酐为原料，以3-4摩尔比的三氯化铝为催化剂一步法制得邻-羟基苯乙酮和对-羟基苯乙酮，总产率为90.2％，邻-羟基苯乙酮的比例为80.5％，也是主要为制备邻羟基苯乙酮。
两步合成法如中国专利“一种邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的制备方法”(公开号：CN102093189A，公开日2015.04.22)，是将苯酚和醋酸酐反应得到乙酸苯酚酯，再将乙酸苯酯加入Lewis酸，得到的产物采用冰盐酸进行水解，静置法分离出有机层，将有机层冷冻、过滤后，得到的滤饼用水重结晶、活性炭脱色得到对羟基苯乙酮(约37％)，将有机层冷冻、过滤后所得到的滤液经水蒸汽蒸馏，经过减压精馏得邻羟基苯乙酮(约54％)；该方法得到的对羟基苯乙酮收率比一步合成法较高，但同样以邻位为主，对位产物的产率还不够理想，不适合工业化生产。
本发明研究人员在长期的化学合成研究过程中，通过对两步合成法制备羟基苯乙酮的不断探索，意外地发现采用连续循环操作的方法，能有效减少Fries重排反应中邻羟基苯乙酮的生成，克服现有技术中合成对羟基苯乙酮的收率不高的问题，使对羟基苯乙酮产率得到提高。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种对羟基苯乙酮合成方法，采用抑副助产循环法(连续三次操作，两次循环)，在循环过程中利用含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯作为反应物，有效的提高对羟基苯乙酮的收率，合理循环利用副产，适合工业化生产，降低生产成本。
本发明的基本操作流程为：以苯酚和醋酐为原料，浓硫酸为催化剂，经酯化反应、水洗、碱调、萃取、浓缩，得到乙酸苯酯；然后在三氯化铝催化下，加入邻二氯苯反应，水蒸汽蒸馏，活性炭过滤，析晶，得对羟基苯乙酮粗品；之后利用前述反应后分层获得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，再进行两次循环反应，制得收率较高的对羟基苯乙酮。
所述循环反应中其化学反应方程式如下式所示：
为了完成本发明目的，采用如下的技术方案：
一种对羟基苯乙酮的合成方法，按照下述步骤进行：
(1)酯化反应：将苯酚和醋酐投入反应容器中，搅拌后冷却至5～10℃，逐滴滴加浓硫酸，在此过程中注意降温冷却，待浓硫酸滴加完毕后，升温回流50～70min，降温至60～70℃,后减压蒸出醋酸，将反应液倒入2～3倍量的水中，用5％氢氧化钠调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3～4次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到乙酸苯酯。
(2)Fries重排：取步骤(1)所得的乙酸苯酯，搅拌条件下投入邻二氯苯，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝，加毕升温至80～85℃反应2.5～3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体；
(3)第一次循环：取步骤(1)所得的乙酸苯酯，搅拌条件下加入步骤(2)所得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯干燥液体，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝，加毕升温至80～85℃反应2.5～3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，浓缩，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体；
(4)第二次循环：操作工艺同第一次循环，取步骤(1)所得的乙酸苯酯，加入第一次循环后分层的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层干燥液体进行反应，得对羟基苯乙酮白色固体；
(5)将步骤(2)～(4)三次反应所得的白色固体进行合并，即得最终产物，即对羟基苯乙酮；
(6)步骤(4)水蒸汽蒸馏分层后的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，用5％氢氧化钠溶液提取2～3次，分层，水层合并后用酸10％盐酸调节pH 3～4；再用乙酸乙酯萃取2～3次，合并干燥，过滤浓缩，再精蒸得邻羟基苯乙酮。
优选的，所述步骤(1)中苯酚、醋酐、浓硫酸按质量比，用量为苯酚：醋酐：浓硫酸＝120～125:140～143:1；
所述步骤(1)中获得的乙酸苯酯平均分成3份，分别用于步骤(2)～(4)的三次操作工艺中；
所述步骤(2)中乙酸苯酯、三氯化铝、邻二氯苯按摩尔体积比，用量为乙酸苯酯(mol):三氯化铝(mol):邻二氯苯(mL)＝0.2:0.3:30；
所述步骤(3)、(4)中乙酸苯酯、三氯化铝的用量同步骤(2)；邻二氯苯分别为前次反应后所分层的干燥液体，含有邻羟基苯乙酮，用量以分层、干燥过滤后的产物为准。
与现有技术相比，本发明在传统的两步合成法的基础上，增加两次循环反应，充分利用了反应得到的邻位产物，有效解决了较高温度下Fries重排有利于形成邻位异构产物的缺陷，大大提高了对位异构产物的产率。
本发明采用的抑副助产循环法是基于化学平衡的原理，直接在反应体系中加入含副产物(邻羟基苯乙酮)的反应回收液，以提高反应体系中副产物的含量，从而抑制副产物的生成，促使化学平衡向着生成所需产品(对羟基苯乙酮)的方向移动，以提高产品的产率。
因此，本发明采用的抑副助产循环法(连续三次操作，两次循环)，在循环过程中利用含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯，能有效减少后续工艺中邻羟基苯乙酮的生成，使对羟基苯乙酮产率至少提高10％，HPLC检测纯度≥99.7％。该法能有效的提高对羟基苯乙酮的收率，合理循环利用副产，适合工业化生产，降低生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步描述，但要求保护的范围并不局限于所述。
实施例1
一种对羟基苯乙酮的合成方法，按照下述步骤进行：
(1)酯化反应：于500ml反应瓶中，投入苯酚62.2g(0.66mol)和醋酐70.8g(0.69mol)，搅拌后冷却至5℃，滴加第一滴浓硫酸，待反应降至常温后再滴加第二滴浓硫酸，两次滴加的浓硫酸用量为0.5g；待浓硫酸滴加完毕后，升温回流60min，降温至60～70℃,后减压蒸出醋酸，将反应液倒入2倍量的水中，用碱5％氢氧化钠调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到乙酸苯酯液体84.6g，收率95％；分成三份备用；
(2)Fries重排：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，置于250ml反应瓶中，搅拌条件下投入邻二氯苯30ml，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至80℃反应3小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体12.1g，纯度99.2％，收率44.4％；
(3)第一次循环：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，搅拌条件下加入步骤(2)所得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯干燥液体，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至80℃反应3小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，浓缩，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体14.3g，纯度99.7％，收率52.6％；
(4)第二次循环：操作工艺同第一次循环，取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，加入第一次循环后分层的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层干燥液体进行反应，得对羟基苯乙酮白色固体15.0g，纯度99.7％，收率55.0％；
(5)将步骤(2)～(4)三次反应所得的白色固体进行合并，即得最终产物，即对羟基苯乙酮41.4g；
(6)步骤(4)水蒸汽蒸馏分层后的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，用5％氢氧化钠溶液提取3次，分层，水层合并后用10％盐酸调节pH至3～4；再用乙酸乙酯萃取3次，合并干燥，过滤浓缩，再精蒸得邻羟基苯乙酮15g。
实施例2
一种对羟基苯乙酮的合成方法，按照下述步骤进行：
(1)酯化反应：于500ml反应瓶中，投入苯酚60g(0.63mol)和醋酐70.0g(0.68mol)，搅拌后冷却至10℃，滴加第一滴浓硫酸，待反应降至常温后再滴加第二滴浓硫酸，两次滴加的浓硫酸用量为0.5g；待浓硫酸滴加完毕后，升温回流50min，降温至60～70℃,后减压蒸出醋酸，将反应液倒入3倍量的水中，用5％氢氧化钠调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到乙酸苯酯液体84.3g，收率94.6％；分成三份备用；
(2)Fries重排：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，置于250ml反应瓶中，搅拌条件下投入邻二氯苯30ml，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至80℃反应3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体11.8g，纯度99.3％，收率43.3％；
(3)第一次循环：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，搅拌条件下加入步骤(2)所得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯干燥液体，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至80℃反应3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，浓缩，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体14.1g，纯度99.6％，收率51.9％；
(4)第二次循环：操作工艺同第一次循环，取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，加入第一次循环后分层的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层干燥液体进行反应，得对羟基苯乙酮白色固体14.8g，纯度99.7％，收率54.3％；
(5)将步骤(2)～(4)三次反应所得的白色固体进行合并，即得最终产物，即对羟基苯乙酮40.7g；
(6)步骤(4)水蒸汽蒸馏分层后的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，用5％氢氧化钠溶液提取2次，分层，水层合并后用10％盐酸调节pH至3～4；再用乙酸乙酯萃取2次，合并干燥，过滤浓缩，再精蒸得邻羟基苯乙酮14.7g。
实施例3
一种对羟基苯乙酮的合成方法，按照下述步骤进行：
(1)酯化反应：于500ml反应瓶中，投入苯酚62.5g(0.66mol)和醋酐71.5g(0.70mol)，搅拌后冷却至5℃，滴加第一滴浓硫酸，待反应降至常温后再滴加第二滴浓硫酸，两次滴加的浓硫酸用量为0.5g；待浓硫酸滴加完毕后，升温回流70min，降温至60～70℃，后减压蒸出醋酸，将反应液倒入2倍量的水中，用5％氢氧化钠调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到乙酸苯酯液体84.9g，收率95.3％；分成三份备用；
(2)Fries重排：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，置于250ml反应瓶中，搅拌条件下投入邻二氯苯30ml，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至80℃反应3小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体12.2g，纯度99.3％，收率44.8％；
(3)第一次循环：取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，搅拌条件下加入步骤(2)所得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯干燥液体，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝40.0g(0.3mol)，加毕升温至85℃反应2.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，浓缩，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体14.5g，纯度99.7％，收率53.3％；
(4)第二次循环：操作工艺同第一次循环，取步骤(1)所得的乙酸苯酯27.2g(0.2mol)，加入第一次循环后分层的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层干燥液体进行反应，得对羟基苯乙酮白色固体15.1g，纯度99.7％，收率55.4％；
(5)将步骤(2)～(4)三次反应所得的白色固体进行合并，即得最终产物，即对羟基苯乙酮41.8g；
(6)步骤(4)水蒸汽蒸馏分层后的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，用5％氢氧化钠溶液提取3次，分层，水层合并后用10％盐酸调节pH至3～4；再用乙酸乙酯萃取2次，合并干燥，过滤浓缩，再精蒸得邻羟基苯乙酮14.6g。

Claims (5)

1.一种对羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法按照下述步骤进行：
(1)酯化反应：将苯酚和醋酐投入反应容器中，搅拌后冷却至5～10℃，逐滴滴加浓硫酸，在此过程中注意降温冷却，待浓硫酸滴加完毕后，升温回流50～70min，降温至60～70℃,后减压蒸出醋酸，将反应液倒入2～3倍量的水中，用5％氢氧化钠调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3～4次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到乙酸苯酯。
(2)Fries重排：取步骤(1)所得的乙酸苯酯，搅拌条件下投入邻二氯苯，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝，加毕升温至80～85℃反应2.5～3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体；
(3)第一次循环：取步骤(1)所得的乙酸苯酯，搅拌条件下加入步骤(2)所得的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯干燥液体，在低于10℃条件下缓慢加入三氯化铝，加毕升温至80～85℃反应2.5～3.5小时，至HPLC检测其中原料全部反应结束；然后降至50～60℃，缓慢加水进行水蒸汽蒸馏；馏出物分层，得含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，干燥，过滤，以备后续投料用；残液加活性炭趁热过滤，浓缩， 冷却析晶，过滤，得对羟基苯乙酮白色固体；
(4)第二次循环：操作工艺同第一次循环，取步骤(1)所得的乙酸苯酯，加入第一次循环后分层的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层干燥液体进行反应，得对羟基苯乙酮白色固体；
(5)将步骤(2)～(4)三次反应所得的白色固体进行合并，即得最终产物，即对羟基苯乙酮；
(6)步骤(4)水蒸汽蒸馏分层后的含有邻羟基苯乙酮的邻二氯苯层，用5％氢氧化钠溶液提取2～3次，分层，水层合并后用10％盐酸调节pH至3～4；再用乙酸乙酯萃取2～3次，合并干燥，过滤浓缩，再精蒸得邻羟基苯乙酮。
2.如权利要求1所述的一种对羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯酚、醋酐、浓硫酸按质量比，用量为苯酚:醋酐:浓硫酸＝120～125:140～143:1。
3.如权利要求1所述的一种对羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中获得的乙酸苯酯平均分成3份，分别用于步骤(2)～(4)的三次操作工艺中。
4.如权利要求1所述的一种对羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙酸苯酯、三氯化铝、邻二氯苯按摩尔体积比，用量为乙酸苯酯(mol)：三氯化铝(mol)：邻二氯苯(ml)＝0.2:0.3:30。
5.如权利要求1所述的一种对羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)、(4)中乙酸苯酯、三氯化铝的用量同步骤(2)；邻二氯苯分别为前次反应后所分层的干燥液体，含有邻羟基苯乙酮， 用量以分层、干燥过滤后的产物为准。
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