CN101928214B - 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法，该方法采用酮洛芬碱化、用葡辛胺拆分、分离得右旋酮洛芬粗盐，精制分离得右旋酮洛芬精盐，加氨丁三醇成盐，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；本发明方法拆分的纯度高，实现了对映体的重复利用；采用循环套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前体药物酮洛芬的利用率，前体药物酮洛芬的利用率由原来的60％提高为70％；采用混合溶剂进行一步成盐结晶，大大简化了生产过程，生产成本降低，提高了产品质量，收率达到70％，利于工业化生产。
Description
(一)技术领域：本发明为芳基丙酸类解热镇痛药和非甾体类的抗炎药的一种合成方法，具体涉及一种临床上治疗不同病因引起的轻中度疼痛，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等的关节痛，以及痛经、牙痛、手术后痛、癌性疼痛、急性扭伤或软组织挫伤疼痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛的右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法。
(二)现有技术：右旋酮洛芬氨丁三醇是国家四类新药，国内外药效试验证明右旋酮洛芬氨丁三醇具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，且有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型解热镇痛药和非甾体类的抗炎药。文献报道酮洛芬用光学活性苯胺类(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定等拆分剂进行拆分得到右旋酮洛芬；右旋酮洛芬溶于乙醇中，加入等摩尔量氨丁三醇水溶液，室温搅拌半小时成盐。然后减压蒸去乙醇和水，并且需要乙醇带水数次至干，得一半固体状粘稠物，在用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到右旋酮洛芬氨丁三醇。
以上工艺存在两个问题：第一由于光学活性苯胺类(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定价格昂贵，难以应用于生产；第二成盐工艺难以实现工业生产。
(三)发明内容：本发明的目的就是提供一种生产成本低，收率高，易于工业化的右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法。
本方法包括下述步骤：
a.右旋酮洛芬葡辛胺盐的制备
在无水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比为无水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10-12∶0.8-1∶1.0-1.15，升温至80-90℃，回流30分钟，降温至68～72℃，过滤至结晶罐内，继续降温至22～28℃，待结晶开始析出，快速搅拌下冷却至5-8℃，搅拌12小时，离心，用滤饼重量0.5-1倍无水乙醇洗涤1-2次，离心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量无水乙醇，升温至50～55℃，降温至22～28℃，析出大量白色固体时，快速搅拌下冷却至5-15℃，结晶，离心，滤饼干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺盐；
b.右旋酮洛芬的制备
将右旋酮洛芬葡辛胺盐加入其重量5-8倍的纯化水中，搅拌，加热至40～50℃，以氢氧化钠溶液调pH至8～9，溶液澄清，继续以氢氧化钠溶液调pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降温至8～15℃，静置3～4小时，离心，滤饼用纯化水洗涤3次，干燥，得葡辛胺干燥 滤饼，待回收；收集滤液及洗液，过滤，控温在25℃以下，以盐酸溶液调pH至6.0-6.5，溶液出现微浑浊，继续以盐酸溶液调至pH1～2，析出大量结晶，降温至7-13℃，静置结晶12小时，离心，滤饼用纯化水洗涤至洗出液与硝酸银试液反应无浑浊，干燥，干燥物再用无水乙醇重结晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重结晶过程中产生的母液经蒸馏，回收乙醇，罐内蒸馏后所剩残液分别回收葡辛胺和酮洛芬；
c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制备
在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比为右旋酮洛芬∶无水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2-2.5∶7-8∶0.48-0.5，搅拌，回流30-40分钟，趁热过滤，降温至10℃以下静置3～4小时，离心，滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗涤2次，离心，滤液回收，滤饼干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
2、根据权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法，其特征在于所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步骤：
a.葡辛胺回收
将上述罐内蒸馏后所剩残液与前述步骤所得葡辛胺干燥滤饼合并，加入合并后物料总重量5-7倍纯化水，加热至48℃，保温半小时，以氢氧化钠溶液调pH值10-11，保温30分钟，降温至15℃，离心，滤饼用纯化水洗涤三次，滤液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺滤饼继续用纯化水洗至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，精制，即得；
b.酮洛芬回收
在上述滤液、洗液合并液中首次加入其总重量1/5的乙酸乙酯搅拌30分钟，静置2小时收集下层水层，上层乙酸乙酯层另器收集回收乙酸乙酯；水层继续用乙酸乙酯萃取6次，每次用量为水层重量的1/6，每次搅拌30分钟，静置1小时，加入水层重量0.5％的活性炭，加温至95℃，蒸尽水液中的少量乙酸乙酯，降温过滤，滤液过滤后，降温至5℃，以盐酸调整pH值至6～7，加入晶种，搅拌5分钟，静置1小时，继续以盐酸调整pH值1～2，养晶一小时后离心，滤饼用纯化水洗至滤液滴加硝酸银试液无混浊，滤饼60℃以下干燥；按左旋酮洛芬∶氢氧化钾∶纯化水＝1.0∶0.55∶1.84的比例，先加入纯化水，在搅拌下，加入氢氧化钾，溶解后加入左旋酮洛芬，升温至98～100℃，保持反应时间9小时，开冷却水，降温至25℃～30℃，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的纯化水，降温至5℃，以盐酸调pH6，加晶种继续调pH1～2，养晶一小时离心，滤饼用纯化水洗涤至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，即得酮洛芬。
本发明具有以下特点：
(1)本合成方法适于工业化生产；
(2)拆分的纯度高，实现了对映体的重复利用；
(3)采用循环套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前体药物酮洛芬的利用率，前体药物酮洛芬的利用率由原来的60％提高为70％；
(4)采用混合溶剂进行一步成盐结晶，大大简化了生产过程，生产成本降低，提高了产品质量，收率达到70％。
(四)具体实施方式：
实施例1：
a.右旋酮洛芬葡辛胺盐的制备
在无水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比为无水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10∶0.8∶1.0，升温至80℃，回流30分钟，使固体完全溶解，用冷凝水降温至68℃，趁热过滤至结晶罐内，继续降温至22℃，待结晶开始析出，快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至5℃，继续搅拌12小时，离心，用滤饼重量0.5倍无水乙醇洗涤1-2次，离心，得粗品，加入粗品重量8倍量无水乙醇，升温至50℃全溶后，停止加热，用冷凝水降温至22℃，析出大量白色固体时，快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至5℃，停止搅拌，结晶12小时，离心，母液待回收，收集滤饼，于50～55℃干燥10～12小时
即得右旋酮洛芬葡辛胺盐；
b.右旋酮洛芬的制备
将右旋酮洛芬葡辛胺盐加入至其5倍重量的纯化水中，搅拌，加热至40℃，缓慢以10％氢氧化钠溶液调pH至8，溶液澄清，继续缓慢以10％氢氧化钠溶液调pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降温至8℃，静置3小时，离心，滤饼用纯化水洗涤3次，干燥，得葡辛胺干燥滤饼，待后步回收；收集滤液及洗液，过滤，控温在25℃以下，缓慢以10％盐酸溶液调pH至6.0，溶液出现微浑浊，继续缓慢以10％盐酸溶液调至pH1，析出大量结晶，降温至7℃，静置结晶12小时，离心，滤饼用纯化水洗涤至洗出液与硝酸银试液反应无浑浊，50℃干燥3小时，干燥物置于其5倍量的无水乙醇中加热至40℃～50℃使其完全溶解，过滤至结晶罐内，开冷凝水降温至10～15℃搅拌结晶120分钟，离心，母液待回收，收集滤饼，将其放入烘箱内，控制烘箱内温度在50～55℃，干燥10～12小时，冷却，粉碎，即得右旋酮洛芬；用无水乙醇洗涤结晶罐2次，洗涤液随前述母液一起集中回收处理；
所述母液回收过程如下：
将上述待回收母液抽入蒸馏罐中，抽入母液高度不得高于视内镜高度。
开启蒸汽阀进行加热，蒸汽压力控制在0.01～0.02Mpa，由加热压力仪表指示。
蒸馏罐内乙醇和水的混合蒸汽上升，经冷凝器冷凝流入储存罐内。
当母液开始沸腾时，适当调节蒸汽压在0.01Mpa左右，从而形成连续稳定蒸馏冷凝过程，连续蒸馏。当母液升温至96°左右，母液变为粘稠液体时，关闭蒸汽阀。
罐内蒸馏后所剩残液回收葡辛胺和酮洛芬。
c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制备
在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比为右旋酮洛芬∶无水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2∶7∶0.48，搅拌，回流30分钟，趁热过滤至结晶罐，用冷凝水降温至28～32℃，开冰盐水降至10℃以下静置3小时，离心，滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗涤2次，离心，滤液蒸馏回收，滤饼于50℃下干燥10小时，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步骤：
a.葡辛胺回收
将上述罐内蒸馏后所剩残液与前述步骤所得葡辛胺干燥滤饼合并，加入合并物料总重量5倍纯化水，加热至48℃，保温半小时，以10％氢氧化钠溶液调pH值10，保温30分钟，降温至15℃，离心，滤饼用纯化水洗涤三次，滤液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺滤饼继续用纯化水洗至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，精制，即得；
b.酮洛芬回收
在上述滤液、洗液合并液中首次加入其总重量1/5的乙酸乙酯搅拌30分钟，静置2小时收集下层水层，上层乙酸乙酯层另器收集回收乙酸乙酯；水层继续用乙酸乙酯萃取6次，每次用量为水层重量的1/6，每次搅拌30分钟，静置1小时，加入水层重量0.5％的活性炭，加温至95℃，蒸尽水液中的少量乙酸乙酯，降温过滤，滤液过滤后，降温至5℃，以盐酸调整pH值至6，加入晶种，搅拌5分钟，静置1小时，继续以盐酸调整pH值1，养晶一小时后离心，滤饼用纯化水洗至滤液滴加硝酸银试液无混浊，滤饼60℃以下干燥；按左旋酮洛芬∶氢氧化钾∶纯化水＝1.0∶0.55∶1.84的比例，先加入纯化水，在搅拌下，加入氢氧化钾，溶解后加入左旋酮洛芬，升温至98℃，保持反应时间9小时，开冷却水，降温至25℃℃，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的纯化水，降温至5℃，以盐酸调pH6，加晶种继续调pH1，养晶一小时离心，滤饼用纯化水洗涤至用硝酸银试液检测无浑浊，60℃干燥，即得酮洛芬。
实施例2
a.右旋酮洛芬葡辛胺盐的制备
在无水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比为无水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝12∶1∶1.15，升温至90℃，回流30分钟，使固体完全溶解，用冷凝水降温至72℃，趁热过滤至结晶罐内，继续降温至28℃，待结晶开始析出，快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至8℃，继续搅拌12小时，离心，用滤饼重量
倍无水乙醇洗涤2次，离心，得粗品，加入粗品重量
倍量无水乙醇，升温至55℃全溶后，停止加热，用冷凝水降温至28℃，析出大量白色固体时，快速搅拌下(100-130转/分钟)用冰盐水冷却至
℃，停止搅拌，结晶12小时，离心，母液待回收，收集滤饼，于50～55℃干燥10～12小时干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺盐；
b.右旋酮洛芬的制备
将右旋酮洛芬葡辛胺盐加入至其8倍重量的纯化水中，搅拌，加热至50℃，缓慢以10％氢氧化钠溶液调pH至9，溶液澄清，继续缓慢以10％氢氧化钠溶液调pH至11，使葡辛胺大量析出，降温至15℃，静置4小时，离心，滤饼用纯化水洗涤3次，干燥，得葡辛胺干燥滤饼，待后步回收；收集滤液及洗液，过滤，控温在25℃以下，缓慢以10％盐酸溶液调pH至，溶液出现微浑浊，继续缓慢以10％盐酸溶液调至pH
，析出大量结晶，降温至13℃，静置结晶12小时，离心，滤饼用纯化水洗涤至洗出液与硝酸银试液反应无浑浊，50℃干燥3小时，干燥物置于其5倍量的无水乙醇中加热至40℃～50℃使其完全溶解，过滤至结晶罐内，开冷凝水降温至10～15℃搅拌结晶120分钟，离心，母液待回收，收集滤饼，将其放入烘箱内，控制烘箱内温度在50～55℃，干燥10～12小时，冷却，粉碎，即得右旋酮洛芬；用无水乙醇洗涤结晶罐2次，洗涤液随前述母液一起集中回收处理；
所述母液回收过程如下：
将上述待回收母液抽入蒸馏罐中，抽入母液高度不得高于视内镜高度。
开启蒸汽阀进行加热，蒸汽压力控制在0.01～0.02Mpa，由加热压力仪表指示。
蒸馏罐内乙醇和水的混合蒸汽上升，经冷凝器冷凝流入储存罐内。
当母液开始沸腾时，适当调节蒸汽压在0.01Mpa左右，从而形成连续稳定蒸馏冷凝过程，连续蒸馏。当母液升温至96°左右，母液变为粘稠液体时，关闭蒸汽阀。
罐内蒸馏后所剩残液回收葡辛胺和酮洛芬。
c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制备
在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比为右旋酮洛芬∶无水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2.5∶8∶0.5，搅拌，回流
分钟，趁热过滤至结晶罐，用冷凝水降温至32℃，开冰盐水降至10℃以下静置4小时，离心，滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗涤2次，离心，滤液蒸馏回收，滤饼于50℃下干燥10小时，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步骤：
a.葡辛胺回收
将上述罐内蒸馏后所剩残液中与前述步骤所得葡辛胺干燥滤饼合并，加入合并物料总重量5倍的纯化水，加热至48℃，保温半小时，以氢氧化钠溶液调pH值10，保温30分钟，降温至15℃，离心，滤饼用纯化水洗涤三次，滤液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺滤饼继续洗至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，精制，即得；
b.酮洛芬回收
在上述滤液、洗液合并液中首次加入其总重量1/5的乙酸乙酯搅拌30分钟，静置2小时收集下层水层，上层乙酸乙酯层另器收集回收乙酸乙酯；水层继续用乙酸乙酯萃取6次，每次用量为水层重量的1/6，每次搅拌30分钟，静置1小时，加入水层重量0.5％的活性炭，加温至95℃，蒸尽水液中的少量乙酸乙酯，降温过滤，滤液过滤后，降温至5℃，以盐酸调整pH值至6，加入晶种，搅拌5分钟，静置1小时，继续以盐酸调整pH值1，养晶一小时后离心，滤饼用纯化水洗至滤液滴加硝酸银试液无混浊，滤饼60℃以下干燥；按左旋酮洛芬∶氢氧化钾∶纯化水＝1.0∶0.55∶1.84的比例，先加入纯化水，在搅拌下，加入氢氧化钾，溶解后加入左旋酮洛芬，升温至98℃，保持反应时间9小时，开冷却水，降温至25℃℃，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的纯化水，降温至5℃，以盐酸调pH6，加晶种继续调pH1，养晶一小时离心，滤饼用纯化水洗涤至用硝酸银试液检测无浑浊，60℃干燥，即得酮洛芬。
Claims (1)
1.右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法，其特征在于包括下述步骤：
a．右旋酮洛芬葡辛胺盐的制备
在无水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比为无水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10-12∶0.8-1∶1.0-1.15，升温至80-90℃，回流30分钟，降温至68～72℃，过滤至结晶罐内，继续降温至22～28℃，待结晶开始析出，快速搅拌下冷却至5-8℃，搅拌12小时，离心，用滤饼重量0.5-1倍无水乙醇洗涤1-2次，离心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量无水乙醇，升温至50～55℃，降温至22～28℃，析出大量白色固体时，快速搅拌下冷却至5-15℃，结晶，离心，滤饼干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺盐；
b．右旋酮洛芬的制备
将右旋酮洛芬葡辛胺盐加入其重量5-8倍的纯化水中，搅拌，加热至40～50℃，以氢氧化钠溶液调pH至8～9，溶液澄清，继续以氢氧化钠溶液调pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降温至8～15℃，静置3～4小时，离心，滤饼用纯化水洗涤3次，干燥，得葡辛胺干燥滤饼，待回收；收集滤液及洗液，过滤，控温在25℃以下，以盐酸溶液调pH至6.0-6.5，溶液出现微浑浊，继续以盐酸溶液调至pH1～2，析出大量结晶，降温至7-13℃，静置结晶12小时，离心，滤饼用纯化水洗涤至洗出液与硝酸银试液反应无浑浊，干燥，干燥物再用无水乙醇重结晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重结晶过程中产生的母液经蒸馏，回收乙醇，罐内蒸馏后所剩残液分别回收葡辛胺和酮洛芬，其中葡辛胺和酮洛芬的回收包括下述步骤：
① 葡辛胺回收
将上述罐内蒸馏后所剩残液与前述步骤所得葡辛胺干燥滤饼合并，加入合并后物料总重量5-7倍纯化水，加热至48℃，保温半小时，以氢氧化钠溶液调pH值至10-11，保温30分钟，降温至15℃，离心，滤饼用纯化水洗涤三次，滤液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡辛胺滤饼继续用纯化水洗至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，精制，即得；
② 酮洛芬回收
在上述滤液、洗液合并液中首次加入其总重量1/5的乙酸乙酯搅拌30分钟，静置2小时收集下层水层，上层乙酸乙酯层另器收集回收乙酸乙酯；水层继续用乙酸乙酯萃取6次，每次用量为水层重量的1/6，每次搅拌30分钟，静置1小时，加入水层重量0.5％的活性炭，加温至95℃，蒸尽水液中的少量乙酸乙酯，降温过滤，滤液过滤后，降温至5℃，以盐酸调整pH值至6～7，加入晶种，搅拌5分钟，静置1小时，继续以盐酸调整pH值至1～2，养晶一小时后离心，滤饼用纯化水洗至滤液滴加硝酸银试液无混浊，滤饼60℃以下干燥；按左旋酮洛芬∶氢氧化钾∶纯化水＝1.0∶0.55∶1.84的比例，先加入纯化水，在搅拌下，加入氢氧化钾，溶解后加入左旋酮洛芬，升温至98～100℃，保持反应时间9小时，开冷却水，降温至25℃～30℃，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的纯化水，降温至5℃，以盐酸调pH至6，加晶种继续调pH至1～2，养晶一小时离心，滤饼用纯化水洗涤至用硝酸银试液检测无浑浊，干燥，即得酮洛芬；
c．右旋酮洛芬氨丁三醇的制备
在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比为右旋酮洛芬∶无水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2-2.5∶7-8∶0.48-0.5，搅拌，回流30-40分钟，趁热过滤，降温至10℃以下静置3～4小时，离心，滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗涤2次，离心，滤液回收，滤饼干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
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