CN102746178A - 氟他胺的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟他胺的制备新方法，包括以下步骤：(1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于1～8℃保温反应，得反应液；(2)反应液加入冰盐水体系中析晶；(3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；(4)精制得到纯品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗前列腺癌药物氟他胺的制备方法。
背景技术
氟他胺别名氟硝丁酰胺，是美国Schering-Plough公司原研的抗肿瘤药，于1984年首次上市，本品是一种非类固醇的雄激素拮抗剂，可用于前列腺癌的治疗和前列腺肥大的辅助治疗，本品与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。氟他胺的合成制备方法文献已有报道，(抗癌药氟他胺的合成研究，潘伟春等，浙江工业大学化学学报，1997，25(3)，248-251；非甾体抗雄性激素药物Flutamide的合成，夏鹏等，中国医药工业杂志，1989，20(8)，341-343)；但文献的氟他胺制备过程中，反应液滴入冰块中进行粗品制备，然后进行过滤，采用苯重结晶得氟他胺精品；由于反应液结晶时，直接滴入冰块中，需要消耗大量的冰块，导致反应搅拌困难，滴完之后，反应釜中剩余的冰块又要取出来，十分不便，本步的生产周期长(为控制过程温度，滴加时间长，冷却放置长)，劳动强度很大，另外文献采用毒性较大的苯重结晶，对生产管理、产品质量都有一定影响；鉴于此，我们发明了氟他胺的制备新方法，新工艺生产操作方便，周期缩短，产品收率、质量稳定；并且因反应收率高，后处理简单，因此成本也大大降低。
发明内容：
本发明提供了一种氟他胺的制备新方法。
本发明提供的氟他胺的制备方法基本通过以下步骤实现：
(1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于1～8℃保温反应，得反应液；
(2)反应液加入冰盐水体系中析晶；
(3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；
(4)精制得到纯品。
本发明提供的氟他胺合成的反应式如下：
其中，所述步骤(1)中的保温反应；反应温度可以是1～8℃，较佳的温度为2～5℃，所述硫酸为浓硫酸，硝酸为发烟硝酸，两者体积：重量比为5～10∶1，优选8∶1，反应可以在常压、加压或减压条件下进行，优选在常压下进行。反应时间为1～8小时。为了更好的控制反应终点，可再利用适当的手段监测，如HPLC法、TLC法。
所述步骤(2)中，将反应液慢慢滴加于冰盐水体系中进行析晶；其中盐可以是氯化钠、碳酸钠、氯化钙，优选为氯化钠；盐水的重量体积比浓度为10～50％，析晶温度为-10～10℃，优选-5～5℃。滴加时间为0.5～5小时，优选为1.5～2.5小时。
所述步骤(3)中的洗涤，可以用水洗、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液洗涤，优选用水洗，重结晶时根据产品色泽情况可以加活性炭，重结晶加热温度为60～90℃，优选80～85℃。
所述步骤(4)中，所述精制可以用重结晶法，包括将粗品溶解、热滤、冷却结晶、过滤、干燥步骤。所述溶解，是将粗品热溶于乙醇中，温度40～80℃，优选50～60℃。冷却结晶时可以加一定量水结晶，水量为粗品的3～10倍，优选为4～6倍，结晶温度为0～20℃，优选冷却至5～10℃。干燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥，优选在50～60℃真空干燥6～12小时。
因此本发明的制备方法优选的步骤如下：
1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入5～10∶1的浓硫酸和发烟硝酸的混合酸中，于常压下1～8℃进行保温反应，得反应液；
2)反应液加入到20～50％的冰氯化钠盐水体系中析晶；
3)过滤，对固体用水、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；
4)用乙醇重结晶。
本发明的优点：产品收率提高，产品质量好，色泽由浅棕色变为淡黄色，有机溶剂残留少；生产操作方便，温度易控制，生产周期缩短，并且因反应收率高，后处理简单，因此成本也大大降低。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
在反应锅中加入发烟硝酸31g和浓硫酸248ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在2～5℃保温反应2小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～5℃。滴加时间约为1.5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃以下冷却结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品59.5g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度55～60℃。热滤，滤液加500ml纯化水，降温至5～10℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥6小时。得淡黄色结晶氟他胺精品56.5g，总收率47.3％，mp110.5～112.5℃。
实施例2
在反应锅中加入发烟硝酸29g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在1～5℃保温反应2小时。然后，将反应液滴加于氯化钙、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～0℃。滴加时间约为1小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯加入析晶锅中，启动搅拌，加热温度至75～80℃。加热溶解后，滤液在0℃以下冷却结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品60.5g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度70～80℃。热滤，滤液加700ml纯化水，降温至10～20℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥8小时。得淡黄色结晶氟他胺精品57g，总收率47.7％，mp110.5～112.℃。
实施例3
在反应锅中加入发烟硝酸29g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在6～8℃保温反应1小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～0℃。滴加时间约为5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品56.8g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度40～50℃。热滤，滤液加560ml纯化水，降温至0～5℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥12小时。得淡黄色结晶氟他胺精品53.6g，总收率44.8％，mp110.5～112.5。
实施例4
在反应锅中加入发烟硝酸25g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在6～8℃保温反应1小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～0℃。滴加时间约为5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品57.8g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度40～50℃。热滤，滤液加560ml纯化水，降温至-5～5℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥12小时。得淡黄色结晶氟他胺精品54.6g，总收率45.7％，mp110.5～112.5℃。
实施例5
在反应锅中加入发烟硝酸50g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在1～8℃保温反应8小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～0℃。滴加时间约为0.5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品58.6g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度40～50℃。热滤，滤液加560ml纯化水，降温至-10～0℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥12小时。得淡黄色结晶氟他胺精品55.8g，总收率46.7％，mp110.5～112.5℃。
实施例6
在反应锅中加入发烟硝酸50g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在5℃保温反应8小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度0℃。滴加时间约为0.5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品59.8g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度40～50℃。热滤，滤液加560ml纯化水，降温至0℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥12小时。得淡黄色结晶氟他胺精品56.3g，总收率47.1％，mp110.5～112.5℃。
实施例7
在反应锅中加入发烟硝酸50g和浓硫酸250ml，启动搅拌，用冰盐水冷却。当温度降至-5℃时，慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。加毕在2℃保温反应5小时。然后，将反应液滴加于氯化钠、碎冰、水组成的冰盐水体系中进行析晶，控制滴加温度-5～0℃。滴加时间约为0.5小时，析出固体物，过滤，再用饮用水浸洗，将滤饼及500ml甲苯、1g活性炭加入脱色锅中，启动搅拌，加热温度至80～85℃。加热回流0.5小时，趁热过滤，滤液在0℃结晶，离心分离，得氟他胺湿粗品，将湿粗品于80℃以下干燥，得氟他胺粗品58.2g。所得粗品加热溶于300ml乙醇中，温度40～50℃。热滤，滤液加560ml纯化水，降温至5℃结晶4小时，过滤，在50～60℃真空干燥12小时。得淡黄色结晶氟他胺精品54.9g，总收率46.0％，mp110.5～112.5℃。
Claims (10)
1.一种氟他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于1～8℃保温反应，得反应液；
(2)反应液加入冰盐水体系中析晶；
(3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；
(4)精制得到纯品。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)中所述的保温反应，反应温度为2～5℃，所述硫酸为浓硫酸，硝酸为发烟硝酸，两者体积：重量比为5～10∶1，反应时间为1～8小时。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，其中浓硫酸和发烟硝酸，两者体积：重量比为8∶1。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将反应液慢慢滴加于冰盐水体系中进行析晶；其中盐水中的盐选自：氯化钠、碳酸钠或氯化钙，盐水的重量体积比浓度为10～50％，析晶温度为-10～10℃，滴加时间为0.5～5小时。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，其中盐为氯化钠，滴加时间为1.5-2.5小时，析晶温度为-5～5℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的洗涤，用水、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液洗涤，重结晶时根据产品色泽情况可以加活性炭，重结晶加热温度为60～90℃。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述洗涤，用水洗，重结晶加热温度为80～85℃。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述精制用重结晶法，包括将粗品溶解、热滤、冷却结晶、过滤、干燥步骤，所述溶解，是将粗品热溶于乙醇中，温度40～80℃，冷却结晶时可以加一定量水结晶，水量为粗品的3～10倍，结晶温度为0～20℃，干燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述溶解，是将粗品热溶于乙醇中，温度40～80℃，冷却结晶时可以加一定量水结晶，水量为粗品的4～6倍，结晶温度为5～10℃，干燥，真空50～60℃，1小时。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入5～10∶1的浓硫酸和发烟硝酸的混合酸中，于常压下1～8℃进行保温反应，得反应液；
2)反应液加入到20～50％的冰氯化钠盐水体系中析晶；
3)过滤，对固体用水洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；
4)用乙醇重结晶得纯品。
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