CN103113364B

CN103113364B - 阿齐沙坦多晶型的制备方法

Info

Publication number: CN103113364B
Application number: CN201210306488.1A
Authority: CN
Inventors: 张孝清; 包金远; 蒋玉伟; 刘宝; 孙瑞琴
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: ZHAOKE (GUANGZHOU) OPHTHALMIC DRUG Co.,Ltd.; Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2012-08-27
Filing date: 2012-08-27
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2032-08-27
Also published as: CN103113364A

Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦多晶型的制备方法，其包括化合物1-[[2ˊ-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的两种晶体的制备方法，其中I型晶体的制备步骤分为溶解工序，析晶工序，晶体采集、洗涤、干燥工序；II型晶体的制备步骤分为搅拌洗涤工序，冷却工序，晶体采集、干燥工序。本方法可直接获得两种多晶型，其工艺简单，产品纯度和收率高，适于工业生产，对药品质量控制与临床疗效具有重要意义。

Description

阿齐沙坦多晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸（又名阿齐沙坦）的多晶型的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦的化学名称为1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，商品名Azilsartan，CAS号为147403-03-0，具有以下结构：

阿齐沙坦是由日本武田公司研制的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。2011年2月美国食品与药品管理局（FDA）批准阿齐沙坦用于治疗高血压。该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用。其结构中具有的4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑环是坎地沙坦(candesartan)结构中四唑的生物电子等排体，使得其可以克服四唑在合成和代谢方面的不足，具有更高的的口服生物利用度，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。

J.Med.Chem，1996（36）26中公开了制备式（Ⅰ）的方法，同时也记载在中国专利CN92105152.2中。其中简略提到该化合物重结晶方法：将阿齐沙坦粗品加入15倍溶剂量的乙醇中，搅拌1小时，得到无色棱晶的熔点为212℃～214℃。文献（Synthesisofazilsartan［J］.Shu,Beiyan;Wu,esong;en,Junda,ZhongguoYiyaoGongyeZazhi(2010),41(12),881-883.）描述了该化合物的制备方法，其中提到该化合物晶体的熔点为190℃～191℃，但并未披露详细的晶体制备方法。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此阿齐沙坦多晶型的制备意义重大，在本领域需要制备阿齐沙坦多晶型的额外方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备阿齐沙坦的I型晶体和Ⅱ型晶体方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明包括化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的两种晶体的制备方法，其中I型晶体的制备步骤可分为：(1)溶解工序，(2)析晶工序(3)晶体采集、洗涤、干燥工序；II型晶体的制备步骤可分为(1)搅拌洗涤工序（打浆工序）(2)冷却工序(3)晶体采集、干燥工序。

本发明的方法制备的两种晶型，其分别为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶体和Ⅱ型晶体。两种晶体的相关数据如下：

（1）化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶体(以下称为本发明I型晶体)，其粉末X射线衍射图谱中，至少在下述衍射角9.135±0.2度、12.72±0.26度、18.295±0.2度、19.358±0.2度、20.350±0.2度、21.477±0.2度、23.530±0.2度、25.287±0.2度、26.690±0.2度及28.811±0.2度处显示出衍射峰。

进一步地，粉末X射线衍射峰中，至少在下述衍射角2θ∶9.135度、12.726度、18.295度、19.358度、20.350度、21.477度、23.530度、25.287度、26.690度及28.811度处显示出衍射峰。所述粉末X射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。更进一步的，所述I型晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图1。

(2)一种化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的Ⅱ型晶体(以下称为本发明Ⅱ型晶体)，其粉末X射线衍射图谱中，至少在下述衍射角7.434±0.2度、8.436±0.2度、13.487±0.2度、14.906±0.2度、15.403±0.2度、16.974±0.2度、18.889±0.2度、21.074±0.2度、22.022±0.2度、22.623±0.2度、23.105±0.2度、24.875±0.2度、25.358±0.2度、28.447±0.2度、28.749±0.2度及30.139±0.2度处显示出衍射峰。

进一步的，该化合物的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ∶7.434度、8.436度、13.487度、14.906度、15.403度、16.974度、18.889度、21.074度、22.022度、22.623度、23.105度、24.875度、25.358度、28.447度、28.749度及30.139度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。更进一步的，所述II型晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图2。

（3）本发明I型晶体的红外光谱图中，至少在下述波数：2989.79cm^-1、2869.24cm^-1、2756.40cm^-1、2658.99cm^-1、1774.59cm^-1、1692.61cm^-1、1551.80cm^-1、1436.07cm^-1、1286.58cm^-1、1046.43cm^-1、938.41cm^-1和762.88cm^-1处显示出吸收峰。

（4）本发明Ⅱ型晶体的红外光谱图中，至少在下述波数3178.83cm^-1、3013.90cm^-1、2855.73cm^-1、1767.84cm^-1、1707.08cm^-1、1612.56cm^-1、1549.87cm^-1、1476.57cm^-1、1429.31cm^-1、1345.41cm^-1、1282.72cm^-1、1181.45cm^-1、1134.19cm^-1、1032.93cm^-1、935.52cm^-1、765.77、和686.69cm^-1处显示出吸收峰。

（5）本发明I型晶体的DSC热分析图中，在200.9℃开始出现吸热峰，I型晶体的DSC熔点为200.9℃，所述的DSC升温速率10℃/min。

（6）本发明Ⅱ型晶体的DSC热分析图中，在162.8℃开始出现吸热峰，Ⅱ型晶体的DSC熔点为162.8℃，所述的DSC升温速率10℃/min

(7)确定本发明的实施例及权利要求书中的粉末X射线衍射峰的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内；红外光谱图中的波数，所得的值应理解为在该值的±5.00cm^-1的范围内，较好是在该值的±0.5cm^-1的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±8.0℃度的范围内，较好是在该值的±2℃的范围内。

本发明中公开了一种用于制备化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶体的方法，包括如下步骤：

（1）加热溶解：加热至40℃～120℃以使化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸溶解于大极性且与水互溶的溶剂中；

（2）析晶：向步骤（1）得到的溶液中缓慢加入不良溶剂，析出少量晶体后冷却至-10℃～60℃进行析晶；

（3）采集：分离析出的晶体，洗涤，干燥，得到1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶体。

该I型晶体的制备进一步包括如下步骤：

(1)溶解工序（即加热溶解步骤）

该工序是进行加热以使化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸溶解于溶剂的工序。

作为可在该工序中使用的溶剂，较好是例如大极性与水互溶的溶剂，较好是例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇其中任意一种或几种的混合，优选N，N-二甲基甲酰胺。

作为可在该工序中使用的有机溶剂的体积总量，相对于化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸优选在2倍(ml/g)～50倍(ml/g)的范围内，更优选在4倍(mL/g)～20倍(mL/g)的范围内，例如特别优选在5倍(mL/g)～15倍(mL/g)的范围内。

加热温度根据溶剂的种类及其用量而不同，通常在溶剂的沸点以下，且优选在40℃～120℃的范围内，特别优选在60℃～90℃的范围内。

该工序中可以根据需要对化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的溶解后的热溶液进行过滤以除去不溶物。为了防止过滤过程中的晶体析出，过滤优选在加压下用带加热装置的漏斗进行。该过滤步骤也可安排在下述析晶工序之前，即向溶解工序得到的溶液中加入不良溶剂前先过滤该溶液。

(2)析晶工序（即析晶步骤）

该工序是将上述（1）溶解工序中制备的溶液中滴加不良溶剂析出少量晶体后冷却、使本发明I型晶体析出的工序。该工序优选使用带加温功能、搅拌功能和恒压滴液功能的析晶装置。

所述不良溶剂为水。作为可在该工序中使用的水，较好是蒸馏水或去离子水。

该工序中滤除不溶物后，水的加入采用滴加的方式，滴加速度要均匀。

不良溶剂体积用量为溶解工序溶剂的1.1～20倍，优选1.2倍～10倍；例如较好是水相对于N，N-二甲基甲酰胺在0倍(v/v)～100倍(v/v)的范围内，优选在1.1倍(v/v)～20倍(v/v)的范围内，更优选在1.2倍(v/v)～10倍(v/v)的范围内。

冷却温度（晶体I采集的温度）较好是在-10℃～60℃的范围内，优选在30℃～50℃的范围内。该工序中，较好是用0.5小时～3小时的时间缓慢冷却，直至到达该冷却温度。该工序中，结晶体系到达该冷却温度后，继续搅拌，搅拌析晶时间控制在1h～30h的范围内，优选在10h～15h的范围内。

(3)晶体采集、洗涤、干燥工序（即采集步骤）

该工序是通过离心分离、过滤等常规方法采集上述(2)析晶工序中得到的析出晶体、洗涤晶体后并使其干燥的工序。

作为可在该工序中使用的洗涤溶剂，洗涤溶剂分别选用水和醇类溶剂；例如先用水洗涤三次，然后用醇类溶剂洗涤两次。作为洗涤用的水优选热水，水温较好是在30℃-100℃的范围内。醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇。作为可在该工序中使用的水的体积总量，相对于化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸优选在0.5倍(ml/g)～20倍(ml/g)的范围内，更优选在4倍(mL/g)～7倍(mL/g)的范围内。作为可在该工序中使用的醇类溶剂的总量，相对于化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸优选在0.5倍(ml/g)～30倍(ml/g)的范围内，更优选在3倍(mL/g)～6倍(mL/g)的范围内。

干燥工序可通过减压干燥、冷冻干燥或采用干燥剂的干燥等常规方法进行，优选在真空干燥条件下进行，更优选在40℃～80℃的条件下进行2小时～48小时。

本发明还公开了一种用于制备化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的II型晶体的方法，包括如下步骤：

（1）搅拌洗涤：将化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸分散于混合溶剂中加热至30℃～100℃并搅拌洗涤；

（2）冷却：将步骤（1）得到的浆液冷却至-10℃～60℃，然后继续搅拌洗涤；

（3）采集：分离步骤（2）得到的浆液中的晶体，洗涤，干燥，得到1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的II型晶体。

该II型晶体的制备进一步包括如下步骤：

(1)搅拌洗涤工序（打浆工序，即搅拌洗涤步骤）

该工序是将使化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸分散于混合溶剂中加热并搅拌洗涤（打浆）一定时间得到化合物的II型晶体的工序。该工序优选使用带加热功能和搅拌功能的析晶装置。作为可在该工序中使用的混合溶剂，较好是酮类溶剂与醇类或酯类溶剂的混合。酮类溶剂优选丙酮和丁酮其中任意一种或几种的混合。醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇其中任意一种或几种的混合。酯类溶剂优选甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸苄酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯其中任意一种或几种的混合。

混合溶剂中酮类溶剂与醇类或酯类溶剂的体积比为1～100∶1，优选1.1～10∶1。

作为酮类溶剂与醇类或酯类溶剂的混合溶剂的混合比，例如较好是丙酮相对于乙醇在1倍(v/v)～100倍(v/v)的范围内，优选在1.1倍(v/v)～10倍(v/v)的范围内。

作为可在该工序中使用的混合溶剂的体积总量，相对于化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸优选在3倍(ml/g)～20倍(ml/g)的范围内，更优选在4倍(mL/g)～9倍(mL/g)的范围内。

打浆时加热温度根据溶剂的种类及其用量而不同，通常在溶剂的沸点以下，且优选在30℃～100℃的范围内，特别优选在50℃～70℃的范围内。加热并搅拌洗涤（打浆）的时间优选控制在0.5小时～12h，特别优选在1h～5h的时间范围内。

(2)冷却工序（即冷却步骤）

该工序是将上述工序(1)搅拌洗涤工序（打浆工序）中制备的浆液冷却后搅拌一定时间，使本发明II型晶体析出的工序。该工序优选使用带降温功能和搅拌功能的晶析装置。

冷却温度（晶体采集的温度）较好是在-10℃～60℃的范围内，优选在0℃～50℃的范围内。

将上述工序(1)搅拌洗涤工序（打浆工序）中制备的溶液慢速冷却。冷却速度较好是在1℃/小时～30℃/小时的范围内。

该工序冷却到设定温度后，继续搅拌洗涤的时间优选控制在0.5小时～15h，特别优选在1h～3h的时间范围内。

(3)晶体采集、干燥工序（即采集步骤）

该工序是通过离心分离、过滤等常规方法采集上述(2)冷却工序中得到的晶体并使其干燥的工序。其中干燥工序可通过与上述(I)本发明I晶体的制备的(3)干燥工序同样的方法进行。

本方法可直接获得两种1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的多晶型，其工艺简单，产品纯度和收率高，适于工业生产，对药品质量控制与临床疗效具有重要意义。

附图说明

图1所示为本发明I型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。

图2所示为本发明Ⅱ型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。

图3所示为本发明I型晶体的红外光谱图。纵轴表示透过率，横轴表示波数。

图4所示为本发明Ⅱ型晶体的红外光谱图。纵轴表示透过率，横轴表示波数。

图5所示为本发明I型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。

图6所示为本发明Ⅱ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1：

将10g阿齐沙坦加入到35mlDMF中，加热到70℃固体溶解后趁热抽滤，滤液转移至圆底烧瓶中70℃保持10min，随后在该温度下缓慢滴加40ml的纯化水。随着滴加进行有白色固体逐渐析出，滴加完成后油浴降至50℃并搅拌过夜。趁热抽滤，所得固体用热水(20mlX3)与乙醇(15mlX2)洗涤，50℃真空干燥15h后得阿齐沙坦I型晶体白色粉末7.9g，收率79%，熔点为200.9℃。

实施例2：

将10g阿齐沙坦加入20ml乙醇和30ml丙酮中，加热到60℃，搅拌打浆1h后自然冷却到20℃，继续搅拌1h后抽滤，所得固体50℃真空干燥5h后得阿齐沙坦II型晶体白色粉末8.4g，收率84%，熔点为162.8℃。

实施例3：

将阿齐沙坦10g加入到30mlDMSO中，加热到60℃固体溶解后趁热抽滤，滤液转移至圆底烧瓶中加热到60℃并保持10min，随后在该温度下缓慢滴加50ml的纯化水。随着滴加进行有白色固体逐渐析出，滴加完成后油浴降至40℃并搅拌过夜。趁热抽滤，所得固体用热水(20mlX3)与乙醇(15mlX2)洗涤，50℃真空干燥15h后得阿齐沙坦I型晶体白色粉末6.8g，收率68%，熔点为199.8℃。

实施例4：

将10g阿齐沙坦加入70ml乙酸乙酯和30ml丁酮中，加热到70℃，搅拌打浆3h后自然冷却到40℃，继续搅拌1.5h后抽滤，所得固体50℃真空干燥5h后得阿齐沙坦II型晶体白色粉末8.1g，收率81%，熔点为163.6℃。

实施例5：

将阿齐沙坦10g加入到250ml甲醇中，加热到回流至固体溶解后趁热抽滤，滤液转移至圆底烧瓶中继续回流20min，油浴降至室温，搅拌过夜。趁热抽滤，所得固体用乙醇(15mlX2)洗涤，50℃真空干燥5h后得阿齐沙坦I型晶体白色粉末7.9g，收率79%，熔点为200.9℃。

Claims

1.一种用于制备化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的多晶型的方法，包括如下步骤：

（1）加热溶解：加热至40℃～120℃以使化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸溶解于大极性且与水互溶的溶剂中；所述大极性且与水互溶的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种；

（2）析晶：向步骤（1）得到的溶液中缓慢加入不良溶剂水，析出少量晶体后冷却至-10℃～60℃进行析晶；

（3）采集：分离析出的晶体，洗涤，干燥，得到1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶体，其粉末X射线衍射图谱中，至少在下述衍射角9.135±0.2度、12.72±0.26度、18.295±0.2度、19.358±0.2度、20.350±0.2度、21.477±0.2度、23.530±0.2度、25.287±0.2度、26.690±0.2度及28.811±0.2度处显示出衍射峰。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述I型晶体的红外光谱图中，至少在下述波数：2989.79cm^-1、2869.24cm^-1、2756.40cm^-1、2658.99cm^-1、1774.59cm^-1、1692.61cm^-1、1551.80cm^-1、1436.07cm^-1、1286.58cm^-1、1046.43cm^-1、938.41cm^-1和762.88cm^-1处显示出吸收峰。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述I型晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（1）中，加热温度为60℃～90℃；所述大极性且与水互溶的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述大极性且与水互溶的溶剂的用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸用量的2～50倍ml/g。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在步骤（1）中，所述大极性且与水互溶的溶剂的用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸用量的4～20倍ml/g。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于在步骤（1）中，所述大极性且与水互溶的溶剂的用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸用量的5～15倍ml/g。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，所述不良溶剂体积用量为步骤（1）中溶剂的1.1～20倍；冷却温度为30℃～50℃；析晶时间为1h～30h；向溶液中加入不良溶剂前先过滤该溶液。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，所述不良溶剂体积用量为步骤（1）中溶剂的1.2倍～10倍。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（3）中，洗涤溶剂分别选用水和醇类溶剂；洗涤用水的温度为30℃-100℃；洗涤用水的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的0.5～20倍ml/g；洗涤用醇类溶剂的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的0.5～30倍ml/g。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在步骤（3）中，洗涤用水的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的4～7倍mL/g；洗涤用醇类溶剂的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的3～6倍mL/g。

11.一种用于制备化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的多晶型的方法，包括如下步骤：

（1）搅拌洗涤：将化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸分散于混合溶剂中加热至30℃～100℃并搅拌洗涤；所述混合溶剂为酮类溶剂与醇类或酯类溶剂的混合溶剂，两种溶剂的体积比为1～100：1，所述酮类溶剂为丙酮和丁酮中任意一种或几种，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇其中任意一种或几种，所述酯类溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸苄酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中任意一种或几种；

（3）采集：分离步骤（2）得到的浆液中的晶体，干燥，得到1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的II型晶体，其粉末X射线衍射图谱中，至少在下述衍射角7.434±0.2度、8.436±0.2度、13.487±0.2度、14.906±0.2度、15.403±0.2度、16.974±0.2度、18.889±0.2度、21.074±0.2度、22.022±0.2度、22.623±0.2度、23.105±0.2度、24.875±0.2度、25.358±0.2度、28.447±0.2度、28.749±0.2度及30.139±0.2度处显示出衍射峰。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述II型晶体的红外光谱图中，至少在下述波数：3178.83cm^-1、3013.90cm^-1、2855.73cm^-1、1767.84cm^-1、1707.08cm^-1、1612.56cm^-1、1549.87cm^-1、1476.57cm^-1、1429.31cm^-1、1345.41cm^-1、1282.72cm^-1、1181.45cm^-1、1134.19cm^-1、1032.93cm^-1、935.52cm^-1、765.77、和686.69cm^-1处显示出吸收峰。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述II型晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图2。

14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于在步骤（1）中，所述混合溶剂为酮类溶剂与醇类或酯类溶剂的混合溶剂，两种溶剂的体积比为1.1～10：1；混合溶剂的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的3～20倍ml/g；加热温度为50℃～70℃；搅拌洗涤时间为0.5小时～12h。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于在步骤（1）中，混合溶剂的体积用量为化合物1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸质量的4～9倍mL/g；搅拌洗涤时间为1h～5h。

16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，冷却温度至0℃～50℃；冷却降温的速度为1℃/小时～30℃/小时；冷却后继续搅拌洗涤的时间为0.5小时～15h。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于在步骤（2）中，冷却后继续搅拌洗涤的时间为1～3h。

18.根据权利要求11所述的方法，其特征在于在步骤（3）中，干燥过程为在40℃～80℃的条件下减压干燥2小时～48小时。