CN104744464A - 伊曲茶碱晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(伊曲茶碱)的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ及其制备方法；本发明的晶型制备工艺简单，稳定性较好，符合药用要求。
Description
技术领域
本领域属于医药技术领域，是专利申请2013105667055的分案申请,具体涉及8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(以下称为伊曲茶碱)的多晶型及其制备方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，CAS号：155270-99-8，结构式如下所示。
伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。
欧洲发明专利0590919和JPH0940652A披露了伊曲茶碱及其制备方法。WO 2004/099207公布了一种溶解性稳定性较好的粒径不足50微米的8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮微晶。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此伊曲茶碱多晶型及其制备技术对于伊曲茶碱制药而言具有非常重要的意义。本发明人对伊曲茶碱的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、收率较高且稳定性较好的伊曲茶碱多晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊曲茶碱晶型Ⅰ；
本发明的另一目的是提供一种伊曲茶碱晶型Ⅱ及其制备方法；
本发明的第三个目的还在于提供一种伊曲茶碱晶型Ⅲ及其制备方法。
本发明所述的伊曲茶碱的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ是如下所示的8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(伊曲茶碱)的多晶型。
本发明提供了用于制备伊曲茶碱多晶型的原料药的制备方法，但不仅限于此方法：
将8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮(中间体A)与碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。
本发明所提供的伊曲茶碱晶型Ⅰ的特点如下所示：
伊曲茶碱Ⅰ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：6.979度、11.028度、13.969度及15.695度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅰ型晶体的DSC热分析图中，在191.88℃开始出现吸热峰，Ⅰ型晶体的熔点为193.93℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明还提供了伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备方法，但不仅限于下列方法：
将伊曲茶碱加至特定的溶剂中，加热搅拌溶解，降至室温，继续搅拌析出晶体；所述的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氧六环、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；当结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氧六环、丙酮时，加热搅拌的温度为回流温度。当结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时，加热搅拌的温度为90～100℃。
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：8.687度、11.863度及12.120度处显示出衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的DSC热分析图中，在191.30℃开始出现吸热峰，Ⅱ型晶体的熔点为193.14℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备方法：加热使伊曲茶碱溶解在甲醇中，将所得溶液冷却使其结晶化。
进一步地，将伊曲茶碱加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌1h以上，冷却至室温后，继续搅拌1h以上。抽滤干燥，得到Ⅱ型晶体。
进一步地，伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备方法中所述的溶剂甲醇的用量相对于伊曲茶碱为5倍(ml/g)～50倍(ml/g)的范围内，优选在20倍(ml/g)～30倍(ml/g)的范围内；加热至回流温度下搅拌2～4h；冷却至室温后，继续搅拌2～3h。
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：10.244度、12.378度及25.072度处显示出衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的DSC热分析图中，在189.91℃开始出现吸热峰，Ⅲ型晶体的熔点为191.94℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备方法：将伊曲茶碱加入乙腈中，搅拌加热，待固体完全溶解，滴加水，缓慢析出固体。抽滤干燥，得到Ⅲ型晶体。
进一步地，伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备方法中所述的溶剂乙腈的用量为相对于伊曲茶碱为10倍(ml/g)～50倍(ml/g)的范围内，优选在20倍(ml/g)～30倍(ml/g)的范围内；滴加水的用量为相对于伊曲茶碱为1倍(ml/g)～20倍(ml/g)的范围内，优选在10倍(ml/g)～15倍(ml/g)的范围内。
对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
附图说明
图1所示为本发明伊曲茶碱Ⅰ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2所示为本发明伊曲茶碱Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图3所示为本发明伊曲茶碱Ⅲ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图4所示为本发明伊曲茶碱Ⅰ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图5所示为本发明伊曲茶碱Ⅱ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图6所示为本发明伊曲茶碱Ⅲ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1伊曲茶碱制备方法
于装有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入30g8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮(中间体A)，400mL N,N-二甲基甲酰胺和15g碳酸钾，以及25g碘甲烷，加热至80℃搅拌反应8h后，加入200mL水，冷却至室温，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼经800mL水洗涤后，50℃下鼓风干燥24h，得32g淡黄色固体，用于以下各实施例中伊曲茶碱多晶型的制备。
实施例2伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，50mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至90℃，待完全溶解，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.7g伊曲茶碱Ⅰ型晶体。DSC测试熔点：193.93℃。
实施例3伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备
于50mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，20mL四氢呋喃，搅拌加热至回流，待完全溶解，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.65g伊曲茶碱Ⅰ型晶体。DSC测试熔点：193.91℃。
实施例4伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，50mL甲醇，搅拌加热至回流2h。冷却至室温后，继续搅拌2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h。得0.68g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.14℃。
实施例5伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
按照实施例4的操作，将溶剂甲醇的用量减小到20ml，搅拌加热至回流时间4h，最终得0.70g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.10℃。
实施例6伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
按照实施例4的操作，将溶剂甲醇的用量减小到30ml，搅拌加热至回流时间3h，最终得0.63g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.12℃。
实施例7伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，20mL乙腈，搅拌加热至回流，待固体完全溶解，滴加13mL水，析出固体。缓慢冷却至室温后，抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.75g伊曲茶碱Ⅲ型晶体。DSC测试熔点：191.94℃。
实施例8伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备
按照实施例7的操作，将乙腈的溶剂量增至50ml，滴加的水增加至20ml，最终得到0.60g伊曲茶碱Ⅲ型晶体。DSC测试熔点：191.90℃。
实施例9伊曲茶碱Ⅰ型晶体、Ⅱ型晶体、Ⅲ型晶体稳定性研究
对伊曲茶碱Ⅰ型晶体、Ⅱ型晶体、Ⅲ型晶体分别进行了稳定性研究：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500lx)]、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：
试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X-射线粉末衍射测试，主要2θ角均未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好。另本品原料在加速试验6个月和长期留样12个月后，本品晶型没有发生变化，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。
Claims (2)
1.一种8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的Ⅱ型晶体，其特征在于Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：8.687度、11.863度及12.120度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
2.如权利要求1所述的的8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的Ⅱ型晶体的制备方法，其特征在于进行加热使8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮溶解在甲醇中，将所得溶液冷却使其结晶化。
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