CN107382752B - 一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法 - Google Patents

一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种回收制作d‑生物素的原料右胺的方法，本发明步骤如下：(1)先检测利用右胺法制备内酯时产生的内酯母液中右胺的含量，然后将内酯母液匀速冷却到温度a，析出硼酸后经过滤得到滤液；(2)将滤液经过减压蒸干去水，加入溶剂，加热回流，再匀速冷却到一定温度t下然后结晶、过滤；(3)滤液再匀速冷却到一定温度q，过滤得到右胺盐酸盐粗品；(4)把右胺盐酸盐粗品用水溶解，加热到溶清，溶清之后加入碱调pH＝9‑10，再匀速冷却到一定温度p，保温至少一个小时过滤后水洗，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。本发明分离方法简单，实施成本低，重复性好，利于工业放大。

Description

一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法
技术领域
本发明涉及一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法。
背景技术
d-生物素是人们在研究酵母及其微生物生长素BIOS的过程中发现的，作为生长素，其在动物营养中需要量很少，但对生物的生理功能不可替代，是动物体内主要代谢过程所必需的。d-生物素主要应用于医药卫生、营养强化剂、饲料添加剂、化妆保健品以及饮料等方面，具有广泛的生理作用，还广泛应用于疾病检测，放射免疫显像，免疫电镜。近年来人们逐步认识到它对人类肥胖症有较好的疗效，且无副作用，引起了医学界广泛的关注。
d-生物素的结构较复杂，生产技术难度较大。常用的生产方法有提取法、发酵法和化学合成法等。目前工业化基本采用化学合成法，在化学合成法中常用到一个关键中间体(3aS,6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2.4(1H)-二酮(以下简称内酯)，它最常用的一种合成方法是：
采用(1S.2S)-(+)-苏式-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1.3-丙二醇(以下简称右胺)为原料，如下列反应式所示：
Figure BDA0001347909770000011
Figure BDA0001347909770000021
Figure BDA0001347909770000022
右胺结构式
Figure BDA0001347909770000023
内酯结构式
在工业化生产内酯时需要大量的右胺，右胺主要来自氯霉素生产时产生的副产物，随着氯霉素在全球范围内逐渐禁用，生产氯霉素的厂家也越来越少，随之而来的是右胺产量大幅度下降。但另一方面生物素的市场需求越来越大，对右胺的需求也随之增大，导致右胺供不应求，价格由前几年的5-6万，上涨到目前的十几万。然而，目前公开的资料上还没有实现产业化的右胺回收方法，生产内酯产生的内酯母液中含有大量的右胺，都以废液排掉，不但造成右胺的浪费，还产生大量危害环境的有机废液，增加了废水处理成本，所以急需要找到一种高效简单的回收右胺的方法，如能够以简单的方法从内酯生产母液中把右胺回收出来，对于生产具有重大意义。但是内酯母液成分复杂，有无机盐、有机酸，还有反应过程中产生的若干未知副产物，这些副产物的物理化学性质相似，非常难以分离。
发明内容
针对上述背景技术存在的问题，本发明旨在提供一种简单、高效地利用物理和化学的方法相结合来分离回收内酯母液中右胺的方法。
为此，本发明采用以下技术方案：一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法，包括以下步骤：(1)先检测利用右胺法制备内酯时产生的内酯母液中右胺的含量，然后将内酯母液匀速冷却到温度a，析出硼酸后经过滤得到滤液；
(2)将滤液经过减压蒸干去水，加入溶剂，加热回流，再匀速冷却到一定温度t下然后结晶、过滤；
(3)滤液再匀速冷却到一定温度q，过滤得到右胺盐酸盐粗品；
(4)把右胺盐酸盐粗品用水溶解，加热到溶清，溶清之后加入碱调pH＝9～10，再匀速冷却到一定温度p，保温至少一个小时过滤后水洗，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。
作为对上述技术方案的补充和完善，本发明还包括以下技术特征。
所述步骤(1)中的冷却的时间为1～5小时，所述温度a为20～30℃，所述步骤(1)中检测采用液相色谱方法。
所述步骤(2)中加热回流反应时间为0.2～1小时，所述步骤(2)中一定温度t为20～70℃。
所述步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、95％乙醇、正丙醇和异丙醇中的其中一种或多种，所述步骤(2)中溶剂的重量为右胺重量的4～7倍。
所述步骤(2)中结晶时间为1～5小时。
所述步骤(2)中减压蒸干的温度为70～90℃。
所述步骤(3)中冷却时间为1～5小时，所述步骤(3)中一定温度q为-5～5℃。
所述步骤(4)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的其中一种或多种，所述步骤(4)中加热的温度为50℃以上，所述步骤(4)中一定温度p为20～25℃。
所述步骤(4)中用水溶解中的水重量为右胺盐酸盐粗品重量的2～5倍。
所述步骤(4)中的至少一个小时为1～5小时。
本发明可以达到以下有益效果：通过本发明回收右胺效率比较高，回收率可在80％～85％之间，其纯度在97.5％～98.5％之间，达到生产所需原料质量标准。本发明分离方法简单，实施成本低，重复性好，利于工业放大。另一方面，本发明回收方法所用原料价廉易得，而且醇类溶剂可以直接套用，回收率高，成本低。
具体实施方式
本发明所述的回收右胺方法按照以下步骤进行：
(1)先检测利用右胺法制备内酯时产生的内酯母液中右胺的含量，然后将内酯母液匀速冷却到温度a，析出硼酸后经过滤得到滤液；(2)将滤液经过减压蒸干去水，加入溶剂，加热回流，再匀速冷却到一定温度t下然后结晶、过滤；(3)滤液再匀速冷却到一定温度q，过滤得到右胺盐酸盐粗品；(4)把右胺盐酸盐粗品用水溶解，加热到溶清，溶清之后加入碱调pH＝9～10，再匀速冷却到一定温度p，保温至少一个小时过滤后水洗，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。所述步骤(1)中的冷却的时间为1～5小时，所述温度a为20～30℃，所述步骤(1)中检测采用液相色谱方法。所述步骤(2)中加热回流反应时间为0.2～1小时，所述步骤(2)中一定温度t为20～70℃。所述步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、95％乙醇、正丙醇和异丙醇中的其中一种或多种，所述步骤(2)中溶剂的重量为右胺重量的4～7倍。所述步骤(2)中结晶时间为1～5小时。所述步骤(2)中减压蒸干的温度为70～90℃。所述步骤(3)中冷却时间为1～5小时，所述步骤(3)中一定温度q为-5～5℃。所述步骤(4)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的其中一种或多种，所述步骤(4)中加热的温度为50℃以上，所述步骤(4)中一定温度p为20～25℃。所述步骤(4)中用水溶解中的水重量为右胺盐酸盐粗品重量的2～5倍。所述步骤(4)中的至少一个小时为1～5小时。
实施例1
内酯母液经液相色谱法检测其中含有10.2％的右胺。
在带有冷凝管的500ml三口烧瓶内加入内酯母液440g搅拌冷却，在70℃即开始析出固体，冷却至30℃，结晶2小时使固体充分析出，析出硼酸后经过滤得到片状硼酸晶体(折干约72g，湿品84g)，然后将所得滤液经过减压蒸干至无液滴流出，温度约70℃，真空度-0.095MPa。蒸干之后向残余物中加入95％乙醇170L，加热回流20分钟，冷却到60℃以下，结晶过滤除去无机盐约80g，滤液再匀速冷却到0℃，冷却结晶1小时，过滤得到右胺盐酸盐粗品50g，滤液回收乙醇。把右胺盐酸盐粗品投入三口烧瓶中，加水100g溶解，升温到50℃溶清，溶清之后加入30％的氢氧化钠溶液27g调pH＝9.5，搅拌析出固体，匀速冷却到20～25℃，搅拌2个小时，过滤后用水洗，水洗两次，每次15mL(洗涤水套用下批溶解用)，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。烘干得36.35g，回收率81％，纯度97.6％。
实施例2
内酯母液经液相色谱法检测其中含有10.5％的右胺。
在带有冷凝管的500ml三口烧瓶内加入内酯母液880g搅拌冷却，在70℃即开始析出固体，冷却至20℃，结晶3小时使固体充分析出，析出硼酸后经过滤得到片状硼酸晶体(折干约143g，湿品170g)，然后将所得滤液经过减压蒸干至无液滴流出，温度约70℃，真空度-0.095MPa。蒸干之后向残余物中加入甲醇170L，加热回流30分钟，冷却到50℃以下，结晶过滤除去无机盐约158g，滤液再匀速冷却到0℃，冷却结晶1小时，过滤得到右胺盐酸盐粗品98g，滤液回收甲醇。把右胺盐酸盐粗品投入三口烧瓶中，加水250g溶解，升温到50℃溶清，溶清之后加入30％的氢氧化钠溶液53g调pH＝9.4，搅拌析出固体，匀速冷却到20～25℃，搅拌2个小时，过滤后用水洗，水洗两次，每次30mL(洗涤水套用下批溶解用)，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。烘干得75.3g，回收率81.5％，纯度97.9％。
实施例3
内酯母液经液相色谱法检测其中含有10.4％的右胺。
在带有冷凝管的2000ml三口烧瓶内加入内酯母液1800g搅拌冷却，在70℃即开始析出固体，冷却至20～25℃，结晶2小时使固体充分析出，析出硼酸后经过滤得到片状硼酸晶体(折干约285g,湿品350g)，然后将所得滤液经过减压蒸干至无液滴流出，温度约78℃，真空度-0.095MPa。蒸干之后向残余物中加入异丙醇690mL，加热回流40分钟，冷却到30℃以下，结晶过滤除去无机盐约320g，滤液再匀速冷却到0℃，冷却结晶2小时，过滤得到右胺盐酸盐粗品210g，滤液回收异丙醇。把右胺盐酸盐粗品投入三口烧瓶中，加水550g溶解，升温到50℃溶清，溶清之后加入30％的氢氧化钾溶液156g调pH＝9.6，搅拌析出固体，匀速冷却到20～25℃，搅拌1小时，过滤后用水洗，水洗两次，每次50mL(洗涤水套用下批溶解用)，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。烘干得155.3g，回收率83％，纯度98.3％。
实施例4
内酯母液经液相色谱法检测其中含有10.6％的右胺。
在带有冷凝管的3000ml三口烧瓶内加入内酯母液2700g搅拌冷却，在70℃即开始析出固体，冷却至20～25℃，结晶2小时使固体充分析出，析出硼酸后经过滤得到片状硼酸晶体(折干约430g,湿品530g)，然后将所得滤液经过减压蒸干至无液滴流出，温度约77℃，真空度-0.095MPa。蒸干之后向残余物中加入正丙醇1100mL，加热回流50分钟，冷却到60℃以下，结晶过滤除去无机盐约480g，滤液再匀速冷却到0℃，冷却结晶2.5小时，过滤得到右胺盐酸盐粗品320g，滤液回收正丙醇。把右胺盐酸盐粗品投入三口烧瓶中，加水1000g溶解，升温到50℃溶清，溶清之后加入10％的碳酸钠溶液1350g调pH＝9.7搅拌析出固体，匀速冷却到20～25℃，保温3小时，过滤后用水洗，水洗两次，每次90mL(洗涤水套用下批溶解用)，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。烘干得240.9g，回收率84.1％，纯度98.3％。
实施例5
内酯母液经液相色谱法检测其中含有10.5％的右胺。
在带有冷凝管的5000ml三口烧瓶内加入内酯母液4500g搅拌冷却，在70℃即开始析出固体，冷却至20～25℃，结晶2.5小时使固体充分析出，析出硼酸后经过滤得到片状硼酸晶体(折干约720g，湿品845g)，，然后将所得滤液经过减压蒸干至无液滴流出，温度约78.5℃，真空度-0.095MPa。蒸干之后向残余物中加入乙醇1800L，加热回流60分钟，冷却到60℃以下，结晶过滤除去无机盐约800g，滤液再匀速冷却到0℃，冷却结晶1小时，过滤得到右胺盐酸盐粗品500g，滤液回收乙醇。把右胺盐酸盐粗品投入三口烧瓶中，加水1600g溶解，升温到50℃溶清，溶清之后加入10％的碳酸钾溶液2800g调pH＝9.8搅拌析出固体，匀速冷却到20～25℃，保温3小时，过滤后用水洗，水洗两次，每次150mL(洗涤水套用下批溶解用)，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。烘干得394.5g，回收率83.5％，纯度98.5％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)先检测利用右胺法制备内酯时产生的内酯母液中右胺的含量，然后将内酯母液匀速冷却到温度20～30℃，结晶1-5小时使固体充分析出,析出硼酸后经过滤得到滤液；(2)将滤液经过减压蒸干去水，温度70-90℃，真空度-0.095MPa,加入溶剂，加热回流0.2-1小时，再冷却到20-70℃以下,然后结晶、过滤；(3)滤液再匀速冷却到0-5～5℃，冷却结晶1-5小时,过滤得到右胺盐酸盐粗品；(4)把右胺盐酸盐粗品用水溶解，加热到溶清，溶清之后加入碱调pH＝9～10，再匀速冷却到一定温度20～25℃，保温1-5小时过滤后水洗，得到右胺湿品，经烘干得到右胺成品。
2.根据权利要求1所述的一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、95％乙醇、正丙醇和异丙醇中的其中一种或多种，所述步骤(2)中溶剂的重量为右胺重量的4～7倍。
3.根据权利要求2所述的一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法，其特征在于：所述步骤(4)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的其中一种或多种，所述步骤(4)中加热的温度为50℃以上。
4.根据权利要求3所述的一种回收制作d-生物素的原料右胺的方法，其特征在于：所述步骤(4)中用水溶解中的水重量为右胺盐酸盐粗品重量的2～5倍。
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