CN1349970A - 2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸的对映体的制备方法 - Google Patents
2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸的对映体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1349970A CN1349970A CN01132101A CN01132101A CN1349970A CN 1349970 A CN1349970 A CN 1349970A CN 01132101 A CN01132101 A CN 01132101A CN 01132101 A CN01132101 A CN 01132101A CN 1349970 A CN1349970 A CN 1349970A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- propionic acid
- benzoyl phenyl
- acid
- reaction
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明是一种从2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体经化学拆分方法制备(S)－(+)－2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸的方法,即使2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸消旋体和(－)－1－脱氧－1－C1－15的烃基胺基－D－葡萄糖醇反应生成非对映的盐,再经结晶纯化,酸处理或水解转化为(S)－(+)－2－(3－苯甲酰基苯基)丙酸的简便方法。该方法不仅方法简便、产率高、成本低,而且拆分完全,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种从2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法。进一步说是一种使2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸消旋体和拆分剂光学纯的胺反应生成非对映的盐，再经结晶纯化，酸处理或水解转化为(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的简便方法。
背景技术
2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶系统，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。
消旋体含有2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的，Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)发现2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性。因此，与消旋体相比较，(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸可用较少的量就可以达到相同的治疗效果，所以有必要用一种简单的方法获得光学纯的(S)-对映体。
用化学拆分法制备光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法在下述文献中已经报道：Sepracor等用(1R，2S)-顺-1-氨基二氢化茚-2-醇作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度为97.2％(U.S.Pat.No.5,677,469)；Sumitomo化学有限公司用(S)-(-)-N-(对羟基苯基)-1-苯乙胺作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度为58.2％，收率为43.1％(U.S.Pat.No.5,510,519)；Nagase & Company有限公司用(S)-3-甲基-2-苯丁胺作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度为99+％，收率为55-75％(基于(S)-对映体)(European Patent No.703212)；PCT公开申请号WO 94/06747和92/18455(Ethyl Corp.)以及WO 92/18455分别公开了一种用(-)-辛可尼丁作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度为97％，收率为31％和α-甲基苄胺和脱氢松香胺作为拆分剂制得(S)-对映体；此外，日本专利(JP02289536)报道了用光学纯的α-乙基苄胺作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度为99％，收率为44％(基于(S)-对映体)；Kim，J.W.等曾用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇作为拆分剂制得(S)-对映体(Kim，J.W.，et al，Arch.Pharmacal Res.，1987，10，25)；
Syntex公司用N-甲基-D-葡萄糖胺(U.S.Pat.No.4,246,164)和其它的N-烷基-D-葡萄糖胺作为拆分剂制备光学纯的萘普生(U.S.Pat.No.4,246,193和4,515,811)；该公司还用N-甲基-D-葡萄糖胺和N-辛基-D-葡萄糖胺拆分布洛芬，(S)-布洛芬的产率分别为73.2％和74％(基于(S)-对映体)，其ee值分别为99％和99.9％(U.S.Pat.No.5,621,140)；林国强等人用N-辛基-D-葡萄糖胺拆分氟布洛芬，(S)-氟布洛芬的产率为66.8％(基于(S)-对映体)，其ee值为99％(CN01113303.1)。
至今，从2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法仍是各国研究的课题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种从2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法。系用(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇作为拆分剂，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等。使2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体和拆分剂生成非对映的盐，该盐可分离纯化，用无机酸或其水溶液将获得的纯的非对映异构体转化为(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。
本发明的方法是在有机溶剂中，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体和拆分剂在10～250℃反应0.1～10小时，推荐反应温度为加热回流温度，反应时间为0.25～0.5小时。所述的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2，推荐摩尔比为1∶0.5-1。
反应毕，在5～25℃静置结晶，推荐温度为5～10℃，若不结晶，可加入少量晶种，过滤，即可获得(S)-对映体的光学纯的非对映的盐。所述的拆分剂是(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等，上述的(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇推荐为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇。所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为异丙醇。
非对映的盐的光学纯度若达不到要求，可在有机溶剂中进行多次重结晶至达到要求为止，所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为异丙醇。
非对映的盐用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，游离出(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。
拆分反应后的溶液或/和重结晶的母液中含有大量的(R)-(-)-和残留的少量的(S)-(+)-的酸和盐，可以通过消旋化进行再利用。即除溶剂，如将母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，所用碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为1～10N，推荐用2～4N氢氧化钠水溶液在回流温度常压条件下反应6～8小时。反应毕，反应液用无机酸调至酸性，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得消旋化的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，其组成与起始原料相同，可再利用制备(S)-对映体。所用无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐为浓盐酸；所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐为乙酸乙酯。
处理盐所剩的无机酸水溶液用碱调至pH≥8，拆分剂即游离沉淀出来，所用的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，推荐用浓氨水。
采用本发明的方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，产物光学纯度高，反应后的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和拆分剂可以回收，并再用于制备光学纯的对映体，本发明的方法适于工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例中
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例中的ee值均为高压液相色谱(HPLC)法测得。
实施例1：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
取2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体100g(394mmol)和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇57.6g(197mmol)，放入反应瓶中，加入异丙醇750ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，加入少量(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐作为晶种，5～10℃静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体91.7g(168mmol)([α]D 20＝-14.8°(c＝1，MeOH))，收率85.2％。
上述白色固体在5～10℃经过两次重结晶，盐/异丙醇为1g/7ml，得白色固体74g(135mmol)([α]D 20＝-16.4°(c＝1，MeOH))，收率68.8％。
取第三次结晶所得固体74g(135mmol)，放入圆底烧瓶中，加入740ml 2N硫酸水溶液和500ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸33.2g(131mmol)([α]D 20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为66.4％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
液-液交换后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇38.8g(132mmol)([α]D 20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率98.0％(基于盐)。
实施例2：消旋化
合并实施例1反应和重结晶所得滤液，减压浓缩，得淡黄色固体83g，放入反应瓶中，加入400ml 4N氢氧化钠溶液，油浴加热回流6小时。反应结束后，冷却至室温，加入140ml浓盐酸和300ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得消旋体62.7g([α]D 20＝0°(c＝1，CHCl3))，收率95.6％。
实施例3：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
取2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体100g(394mmol)和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇57.6g(197mmol)，放入反应瓶中，加入无水乙醇540ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，加入少量晶种，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体49.1g(89.8mmol)([α]D 20＝-15.3°(c＝1，MeOH))，收率45.6％。
所得白色固体49.1g(89.8mmol)放入圆底烧瓶中，加入500ml 2N硫酸水溶液，搅拌2小时，过滤，固体用少量水洗，干燥，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸21.6g(85.0mmol)([α]D 20＝+51.2°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.93，收率为43.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
过滤后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇25.7g(87.7mmol)([α]D 20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.7％(基于盐)。
实施例4：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/380ml，重结晶溶剂为无水乙醇，盐/无水乙醇为1g/5ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐60.9mmol([α]D 20＝-16.2°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸59.2mmol([α]D 20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为59.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例5：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应和重结晶溶剂为无水甲醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/无水甲醇为200mmol/200mmol/270ml，重结晶为盐/无水甲醇为1g/5ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐39.2mmol([α]D 20＝-16.3°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸37.4mmol([α]D 20＝+55.1°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为37.4％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例6：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/320ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇的盐23.9mmol([α]D 20＝-16.8°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸22.6mmol([α]D 20＝+53.9°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.98，收率为22.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例7：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/340ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇的盐33.5mmol([α]D 20＝-16.9°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸31.9mmol([α]D 20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为31.9％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例8：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/360ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的盐51.9mmol([α]D 20＝-16.6°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸49.8mmol([α]D 20＝+54.8°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为49.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例9：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/420ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇的盐47.1mmol([α]D 20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸45.6mmol([α]D 20＝+54.0°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.98，收率为45.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例10：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-环己胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-环己胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/360ml，重结晶为盐/异丙醇为lg/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-环己胺基-D-葡萄糖醇的盐43.1mmol([α]D 20＝-16.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸41.3mmol([α]D 20＝+55.0°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为41.3％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例11：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/360ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇的盐36.6mmol([α]D 20＝-14.0°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸35.2mmol([α]D 20＝+51.2°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.93，收率为35.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例12：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/370ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇的盐35.5mmol([α]D 20＝-14.5°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸33.8mmol([α]D 20＝+52.4°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.95，收率为33.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例13：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/390ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇的盐36.1mmol([α]D 20＝-14.4°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸34.2mmol([α]D 20＝+49.6°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.90，收率为34.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例14：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为95％乙醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/95％乙醇为200mmol/100mmol/270ml，重结晶为盐/95％乙醇为1g/5ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐51.5mmol([α]D 20＝-16.3°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸49.6mmol([α]D 20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，，ee值为0.99，收率为49.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例15：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为正己醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/正己醇为200mmol/100mmol/470ml，重结晶为盐/正己醇为1g/9ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的盐46.3mmol([α]D 20＝-16.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸44.6mmol([α]D 20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为44.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例16：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为正辛醇。反应液为消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/正辛醇为200mmol/100mmol/550ml，重结晶为盐/正辛醇为1g/10ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐40.7mmol([α]D 20＝-16.2°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸39.2mmol([α]D 20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为39.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例17：(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制备
按实施例1方法，反应底物和溶剂均为回收所得。反应液为消旋的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为200mmol/100mmol/380ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/7ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐65.6mmol([α]D 20＝-16.4°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸63.8mmol([α]D 20＝+54.8°(c＝1，CHCl3))，ee值为0.99，收率为63.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
Claims (9)
1.一种从2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法，其特征是通过下述反应制得：
(1)、2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体和(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇在有机溶剂存在下，10～250℃反应0.1～10小时，制得光学纯的非对映的盐，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基或C1-4的烷基取代苯基，所述2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体和(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇的摩尔比为1∶0.2～2；
(2)、非对映的盐用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得光学纯的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是1(1)中所述的光学纯的非对映的盐经过重结晶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是反应温度是回流温度。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是将权利要求1(2)所述的处理后的无机酸水溶液，用碱调至pH7.5～14，光学纯的胺即沉淀出来，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的非水溶性有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是采用回收所得的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋体、(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇或有机溶剂。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是将反应后的母液或/和重结晶后的母液，经除溶剂后所得固体(R)-(-)-和残留的少量的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的酸和盐在常压或加压条件下，(R)-(-)-和残留的少量的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的酸和盐与碱的摩尔比为1∶1～100，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，反应毕，反应液用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，回收得消旋化的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其水溶液浓度是1～10N，所述的无机酸是盐酸、硫酸或磷酸。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的氢氧化钠水溶液为2～4N，反应温度为回流温度，在常压条件下反应6～8小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011321016A CN1162389C (zh) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | 2－（3－苯甲酰基苯基）丙酸的对映体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011321016A CN1162389C (zh) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | 2－（3－苯甲酰基苯基）丙酸的对映体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1349970A true CN1349970A (zh) | 2002-05-22 |
| CN1162389C CN1162389C (zh) | 2004-08-18 |
Family
ID=4671146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011321016A Expired - Fee Related CN1162389C (zh) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | 2－（3－苯甲酰基苯基）丙酸的对映体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1162389C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101928214B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-12-19 | 黄石世星药业有限责任公司 | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 |
-
2001
- 2001-11-02 CN CNB011321016A patent/CN1162389C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101928214B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-12-19 | 黄石世星药业有限责任公司 | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1162389C (zh) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1946688A (zh) | 阿托伐他汀半钙的晶型 | |
| JP2010248198A (ja) | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法 | |
| JP2010159292A (ja) | イミダゾリル化合物の塩酸塩一水和物 | |
| CN1162389C (zh) | 2－（3－苯甲酰基苯基）丙酸的对映体的制备方法 | |
| CN1022482C (zh) | (±)-顺或(±)-反-二氯菊酸的旋光拆分方法 | |
| FR2633619A1 (fr) | Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| WO1998006866A1 (en) | Conversion of indene to (1s)-amino-(2r)-indanol free of any stereoisomer, by combination of dioxygenase bioconversion and chemical steps | |
| CN1155553C (zh) | 2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸的对映体的制备方法 | |
| CN1181035C (zh) | 光学纯2-氟-α-甲基-〔1，1′-二苯基〕-4-乙酸的制备方法 | |
| US6670476B2 (en) | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine | |
| CN101522189A (zh) | 盐酸度洛西汀的多晶型 | |
| CN1842514A (zh) | 环烷基氨基酸化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1187307C (zh) | 一种从(S)－(＋)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的拆分母液制备(R)－(－)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的方法 | |
| JP4320870B2 (ja) | （＋）−トランス第一菊酸の製造方法 | |
| CN110922354B (zh) | 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 | |
| CN109180496B (zh) | 一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法 | |
| CN1322711A (zh) | 光学活性氯霉素(碱)的制备方法 | |
| RU2824994C1 (ru) | Способ получения дексмедетомидина и его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN1566080A (zh) | Dl－苯丙氨酸的拆分 | |
| CN1132832C (zh) | 3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]－2－基吡啶－甲基－硫基－苯并咪唑的制备工艺 | |
| JPH03106845A (ja) | 光学活性２―アリールプロピオン酸類の製造法 | |
| KR20090056527A (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| CN114517215A (zh) | 一种芳基甲基醚的去甲基方法、去甲文拉法辛或其盐的制备方法 | |
| CN1557803A (zh) | 西布曲明脂肪族有机酸盐及其制备方法与应用 | |
| RU2220949C1 (ru) | Способ очистки этамбутола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040818 Termination date: 20141102 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |