CN101522189A - 盐酸度洛西汀的多晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及I型盐酸度洛西汀及其制备方法。

Description

盐酸度洛西汀的多晶型
发明领域
本发明涉及盐酸度洛西汀的多晶型及其制备方法。本发明的多晶型指定为I型。本发明还涉及从马来酸度洛西汀制备盐酸度洛西汀的方法。
发明背景
盐酸度洛西汀是口服给予的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制剂(SSNRI)。如式I所示，其化学式为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐：
Figure A200780025300D00031
式I
美国专利第5,023,269号提供了外消旋草酸度洛西汀的制备方法，其公开了S-(+)-度洛西汀的马来酸和苹果酸盐。然而，’269专利未提供分离度洛西汀具体对映体的任何方法。美国专利第5,491,243号提供了度洛西汀的制备方法，其中采用乙酸乙酯作为溶剂并加入晶种，将最终的度洛西汀化合物以盐酸盐的形式分离。’243专利宣称所需产物的制备产率为95％左右，外消旋化极少，而现有方法得到的产物纯度不佳。
PCT申请WO 05/019199提供通过真空干燥法制备无定形盐酸度洛西汀的方法。WO 05/108386提供制备A、B和C型度洛西汀游离碱的方法。
以下文献也提供了制备度洛西汀及其中间体的方法：EP0,457,559A3、US5,362,886、WO 03/062219、WO 03/070720、EP 1,506,965、WO 04/005307、US2004/0181058、WO 04/056795、WO 04/065376、WO 04/055194、WO 03/018572、JP 2003-192681 A2、US 2003/225153、US 2005/107621、WO 04/005220、WO04/005239、WO 04/011452、WO 04/013123、WO 04/016603、DE 10237272 A1、WO 04/020389、WO 04/024708、WO 04/031168、EP 1411045 A1、DE 10248479A1、DE 10248480 A1、WO 04/090094、WO 04/103990、WO 05/021527、WO05/033094、WO 05/073215、WO 05/080370、US2003/225274、US2003/225153、US2004/023348、US 2004/023344、US 6,924,386、DE 10237272A1、US2004/181058。
附图简述
图1是I型盐酸度洛西汀的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2是I型盐酸度洛西汀的傅立叶-变换红外(FTIR)光谱。
发明概述
本发明提供适于制备药物剂型的I型盐酸度洛西汀。本发明还提供制备I型盐酸度洛西汀的方法。本发明还开发了从马来酸度洛西汀制备盐酸度洛西汀的简单而有效的方法。
发明详述
一方面，本发明提供I型盐酸度洛西汀，例如，其XRPD图谱基本上如图1所示。I型盐酸度洛西汀的XRPD图谱的特征在于在以下2θ值处有峰：9.74、14.02、18.20、18.86、19.02、21.00、22.28、23.28、23.48和24.64±0.2。其特征还在于在以下2θ值处有峰：14.62、16.14、19.36、19.64、20.16、21.46、21.72、22.74、25.72、26.16、26.58、27.52、28.08、29.1、29.36和30.5±0.2。I型盐酸度洛西汀的代表性FTIR图谱如图2所示。
在另一方面，本发明提供从马来酸度洛西汀直接制备盐酸度洛西汀而无需加入晶种的方法，其中所述方法包括：
a)用碱处理马来酸度洛西汀，获得度洛西汀的游离碱；
b)使度洛西汀的游离碱与盐酸接触，和
c)从反应混合物中分离盐酸度洛西汀。
可以根据，例如Tetrahedron Letters 1990，31(49)，7101-7104所提供的方法制备马来酸度洛西汀。在有水或水混溶性有机溶剂或其混合物存在下，用碱处理度洛西汀的马来酸盐。碱金属氢氧化物优选用作碱。用不能与水混溶的有机溶剂萃取释放的度洛西汀游离碱。所述不能与水混溶的有机溶剂优选芳香烃。根据本文所述的方法，无需将度洛西汀的游离碱与有机溶剂分离，溶液部分浓缩后其可与盐酸接触。盐酸可以气体或水溶液或有机溶剂溶液的形式使用。可通过溶剂沉淀、浓缩、蒸馏和其它诸如此类的常规技术将盐酸度洛西汀从反应混合物中分离出来。
在还有另一方面，本发明提供制备I型盐酸度洛西汀的方法，其中所述方法包括：
a)将盐酸度洛西汀溶解于溶剂中，
b)用反溶剂(anti-solvent)处理步骤(a)所得的溶液，和
c)从反应混合物中分离I型盐酸度洛西汀。
本领域已知方法制备的盐酸度洛西汀(任何以前已知的晶体或无定形形式)可用作起始材料。可将盐酸度洛西汀溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中。有机溶剂可以是，例如C1-3链烷醇、乙腈、丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。有机溶剂可以是，例如无水乙醇。可将混合物从约40℃加热至约80℃以溶解盐酸度洛西汀。可将反溶剂加入如此得到的溶液中。反溶剂可以是，例如脂族醚、脂族烃、芳香烃或脂族酯。可先将反应混合物加热至约50℃，再冷却至35℃后更低，从而获得I型盐酸度洛西汀。
在还有另一方面，本发明提供包含I型盐酸度洛西汀的药物组合物，该组合物任选包含一种或多种赋形剂。
在还有另一方面，本发明提供抑制哺乳动物中5-羟色胺摄取的方法，包括将药学有效量的I型盐酸度洛西汀给予需要用5-羟色胺摄取抑制剂治疗的哺乳动物。
利用理学公司的X-射线衍射仪(Rigaku Corporation，RU-H3R，GoniometerCN2155A3，装有铜靶阳极的X-射线试管)测定样品的粉末XRD：功率：40KV，100mA，扫描速度：2度/分钟，幅度(step)：0.02度，波长：1.5406。
用帕金-埃尔默(Perkin-Elmer)16PC仪器记录样品的FTIR图谱，溴化钾压片。
虽然借助具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应明白某些改进和等价方式，这些改进和等价方式应属于本发明的范围。
实施例
实施例1：制备盐酸度洛西汀
a)制备度洛西汀：
在约25℃，利用30％的氢氧化钠水溶液将马来酸度洛西汀(20g)的水性悬浮液碱化至约pH＝12。用甲苯萃取(2×200mL)反应混合物。用水洗涤甲苯层直至pH在7和8之间，然后减压浓缩获得油状标题化合物，其可直接用于后续步骤。
b)制备盐酸度洛西汀：
将步骤(a)所得的油状物溶解于乙酸乙酯(90mL)。在5-10℃，用盐酸的乙酸乙酯溶液[试验～8％(w/w)]将该溶液的pH调节至1.5-2.0之间。5-10℃下，搅拌反应混合物2小时。过滤得到的固体，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，45-50℃真空干燥8-10小时获得灰白色(off-white)固体状标题化合物。
产量：14g。
实施例2：制备I型盐酸度洛西汀
65-70℃下，将实施例1制得的盐酸度洛西汀(10g)混合物在无水乙醇(30mL)中搅拌15分钟以获得清澈的溶液。将活性炭(1.0g)加入如此获得的溶液中，65-70℃再搅拌30分钟。滤去活性炭，在约25℃用无水乙醇(3×15mL)洗涤。向合并的滤液中加入二异丙基醚(35mL)，40-45℃洗涤。再将反应混合物加热至65-68℃，15分钟，然后冷却至25-30℃，从而获得白色固体状沉淀物。25-30℃搅拌该混合物2小时，再于5-10℃搅拌2小时。过滤固体，在约25℃用无水乙醇(7.5mL)和二异丙基醚(7.5mL)的混合物洗涤，在45-50℃真空干燥8-10小时，从而获得XRPD和FTIR图谱分别如图1和2所示的标题化合物。
产量：7.5g。
对映体纯度：99.99％。

Claims (13)

1.XRPD图谱基本上如图1所示的I型盐酸度洛西汀。
2.XRPD图谱中基本上在以下2θ值处有峰的I型盐酸度洛西汀：9.74、14.02、18.20、18.86、19.02、21.00、22.28、23.28、23.48和24.64±0.2。
3.FTIR图谱基本上如图2所示的I型盐酸度洛西汀。
4.一种制备I型盐酸度洛西汀的方法，包括：
a)将盐酸度洛西汀溶解于溶剂中，
b)用反溶剂处理步骤(a)所得的溶液，和
c)从反应混合物中分离I型盐酸度洛西汀。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂是C1-3链烷醇、乙腈、丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中至少一种。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂是无水乙醇。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反溶剂是脂族醚、脂族烃、芳香烃或脂族酯中的至少一种。
8.一种包含I型盐酸度洛西汀的药物组合物。
9.一种抑制哺乳动物中5-羟色胺摄取的方法，包括将药学有效量的I型盐酸度洛西汀给予需要用5-羟色胺摄取抑制剂治疗的哺乳动物。
10.一种制备盐酸度洛西汀的方法，包括：
a)用碱处理马来酸度洛西汀获得度洛西汀的游离碱；
b)使度洛西汀的游离碱与盐酸接触，和
c)在不使用任何晶种的情况下，从反应混合物中分离盐酸度洛西汀。
11.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱是碱金属氢氧化物。
12.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤a)在有水或能与水混溶的有机溶剂，或它们的混合物存在下进行。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤a)还包括用不能与水混溶的有机溶剂萃取度洛西汀的游离碱。
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