HU222404B1 - Eljárás R,S-dioxo-benzil-pirrolopiperidin racemizálására - Google Patents
Eljárás R,S-dioxo-benzil-pirrolopiperidin racemizálására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222404B1 HU222404B1 HU0002577A HUP0002577A HU222404B1 HU 222404 B1 HU222404 B1 HU 222404B1 HU 0002577 A HU0002577 A HU 0002577A HU P0002577 A HUP0002577 A HU P0002577A HU 222404 B1 HU222404 B1 HU 222404B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dopp
- racemization
- base
- solvent
- process according
- Prior art date
Links
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N (4as,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- HAKMAMKAFTZXOZ-UHFFFAOYSA-N dioctoxyphosphorylbenzene Chemical compound CCCCCCCCOP(=O)(OCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 HAKMAMKAFTZXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- -1 1,5-diaminopentyl Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AFYZAHZKOFBVLE-KGLIPLIRSA-N (4ar,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (1R,6S)-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánbázissal való reagáltatásával végzett racemi- zálási eljárásáravonatkozik. Az (1R,6S)-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt a találmány szerint úgy racemizálják, hogy azekvivalensnél kisebb mennyiségű bázissal kezelik. Bázisként általábanolyan alkoholátot alkalmaznak, amelynek MOR általános képletében – Mjelentése lítiumatom, nátriumatom vagy káliumatom; és – R jelentéseegyenes vagy elágazó szénláncú, 1–6 szénatomos alkilcsoport. ŕ
Description
A találmány a továbbiakban R-DOPP-nek vagy R,Sdioxo-benzil-pirrolo-piperidinnek is nevezett (1R,6S)8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán bázissal való reagáltatásával végzett racemizálási eljárására vonatkozik.
A 350 733 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett kinolonszármazékok előállításához szükség van tiszta enantiomer formájában az alábbiakban ciszS,S-pirrolo-piperidinnek is nevezett (S,S)-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánra, amelyet enantiomertiszta, a továbbiakban S-BEPP-nek vagy S-benzil-pirrolo-piperidinnek is nevezett (lS,6S)-8-benzil-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánból debenzilezéssel lehet előállítani. Ismeretes az 550 903 számú európai közrebocsátási iratból, hogy racém cisz-benzil-pirrolo-piperidinből borkősavval végzett racemáthasítással elő lehet állítani SBEPP-t. A racemáthasítás során melléktermékként keletkező, a továbbiakban R-BEPP-nek is nevezett „rossz” enantiomert, az (R,R)-8-benzil-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt nem lehet tovább felhasználni. Hátrányt jelent ezenkívül, hogy az önmagában értéket képviselő , jössz” enantiomer kárba vész, és megfelelő elhelyezése kiadásokkal jár.
Az egyik saját korábbi javaslatunknak megfelelően (199 27 412 számú német közrebocsátási irat) a racemáthasítást végre lehet hajtani a cisz-S,S-pirrolo-piperidin-szintézis egyik előző lépésében. Ennél a megoldásnál a továbbiakban rac-DOPP-nek is nevezett racém DOPP előállítási szakaszában az enantiomerek (-)2,3,4,6-di(O-izopropilidén)-2-oxo-L-gulonsawal végzett racémhasítás útján az említett sav sói alakjában szét vannak választva. A megfelelő sókból felszabadítva megkapjuk az S-DOPP-t és az R-DOPP-t.
Több megoldás képzelhető el az R-DOPP racemizálására és a „rossz” enantiomer visszavezetésére.
Az egyik megoldás szerint a, jössz” enantiomert piridint vagy tetrahidropiridinszármazékot tartalmazó eleggyé dehidrogénezve mind a két sztereocentrum megszüntethető, és a dehidrogénezés során kapott elegy ezt követően racemáttá hidrogénezhető. Az már ismeretes, hogy piridinszármazékokat elő lehet állítani a megfelelő piperidinszármazékokból.
így az 1 157 001 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban piridinszármazékok előállítására alkalmas eljárást ismertetnek, amely szerint oldószerként alkalmazott ecetsavban, 120 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten megfelelő piperidinszármazékokat alakítanak át oxigénnel és a folyadékfázisban levő réz-, vas- vagy kobaltionokkal.
A 61 982 számú európai közrebocsátási irat szerint a megfelelő piperidin gázfázisban, 200-500 °C hőmérsékleten, palládiumot vagy platinát tartalmazó kontaktkatalizátoron való átalakításával piridint és helyettesített piridint lehet előállítani. Az említett származékokban a szubsztituensek alkilcsoportok vagy 1,5-diamino-pentil-csoportok lehetnek.
A 4 051 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban piperidinszármazékok gázfázisban, vanádiumot tartalmazó kontaktkatalizátoron, oxigén jelenlétében 260-540 °C-on végzett dehidrogénezését ismertetik. Ebben az esetben is főleg alkilcsoporttal helyettesített piperidint használnak fel.
Az ismertetett gázfázisú dehidrogénezési eljárások megvalósításához magas reakció-hőmérsékletre van szükség, így ennek az eljárásnak az alkalmazása csak az említett hőmérséklet-intervallumban stabil vegyületek esetén jön számításba, és az R-DOPP nem tartozik ezek közé a vegyületek közé. A folyadékfázisban megvalósítható ismertetett eljárás alkalmazása az oxigénfelhasználás miatt megnöveli a biztonsági kiadásokat.
A kapott vegyületet minden egyes dehidrogénezési művelet után külön reakciólépésben hidrogénezni kell, mielőtt a racemátot vissza lehetne vezetni a kinolonszármazék gyártási folyamatába.
Mindent összevetve tehát, a dehidrogénezéssel megvalósítható racemizálás ipari alkalmazása az R-DOPP esetében elvileg nem jöhet szóba, vagy műszaki megvalósítása a különleges biztonsági feltételek megteremtésével és a járulékos reakciólépésekkel kapcsolatos kiadások miatt költséges és értelmetlen.
A racemizálást másrészről bázikus izomerizálásnak is tekinthetnénk. A bázikus racemizálás a királis centrumon levő egyik proton eltávolításával és karbanion képződésével mehetne végbe. A karboniont egy vagy több szomszédos ketocsoportnak, észtercsoportnak, cianocsoportnak és/vagy nitrocsoportnak stabilizálnia kellene. Az ezt követő protonálódás eredményeként szabályszerűen racemát keletkezne. Ilyen racemizálás mindenekelőtt az egy királis centrummal rendelkező aminosavaknál és aminosavszármazékoknál ismeretes [vö.: Tetrahedron, 53, 9417 (1997)].
Az R-DOPP esetében azonban a reakciónak két királis centrumon kellene lejátszódnia, mert részleges racemizálás esetén csak a megfelelő transz-vegyület keletkezésére lehetne számítani. A bázikus racemizálási eljárást ezért nem lehet minden további nélkül az R-DOPP racemizálására alkalmazni.
Az R-DOPP racemizálására olyan eljárást találtunk fel, amely szerint az említett vegyületet az ekvivalensnél kisebb mennyiségű bázissal kezeljük.
A találmány szerinti racemizáláshoz tiszta RDOPP-t vagy olyan elegyet lehet felhasználni, amelynek főtömegét - például több mint 75 tömeg%-át, előnyös esetben több mint 80 tömeg%-át - ez a vegyület alkotja. Az R-DOPP mellett ezek az elegyek a 100 tömeg% eléréséhez megfelelő mennyiségben még SDOPP-t tartalmazhatnak.
A találmány szerinti racemizálás keretében felhasználható bázisként számításba jönnek például azok az alkoholátok, amelyek MÓR általános képletében
- M jelentése lítiumatom, nátriumatom vagy káliumatom; és
- R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletben M jelentése előnyös esetben nátriumatom vagy káliumatom, R előnyös jelentése pedig metilcsoport vagy terc-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazható a nátrium-metilát, a nátrium-terc-butilát és a káliumterc-butilát. Az utóbbi alkalmazása különösen előnyös.
HU 222 404 Bl
Az alkoholátokat szilárd formában vagy oldószerben feloldva lehet beadagolni. Oldószerként számításba jönnek például az alkoholok és az aprotikus oldószerek, például az az alkohol, amely megfelel az adott esetben alkalmazott alkoholéinak, továbbá az egyenes vagy az elágazó szénláncú és a ciklusos éterek, valamint az aromás szénhidrogének. Az aprotikus oldószerekre példaként megemlítjük a metil-terc-butil-étert, a tetrahidrofuránt, a dioxánt, a toluolt és a xilolt. Alkoholátoldatként előnyösen alkalmazható a terc-butanolos és a tetrahidrofurános kálium-terc-butilát-oldat, valamint a metanolos nátrium-metilát-oldat.
Ha az alkoholátot szilárd formában vagy csekély mennyiségű, koncentrált alkoholátoldat formájában alkalmazzuk, nem vagy csak rosszul keverhető reakcióelegyet kaphatunk. Ilyen esetekben a reakcióelegyet jól keverhetővé kell tenni egy vagy több oldószer, például a fentiekben ismertetett típusú alkoholfok) és/vagy éter(ek) beadagolásával.
A találmány szerinti racemizálás végrehajtásához nem szükséges, hogy az alkalmazott R-DOPP és a felhasznált bázis teljesen feloldódva álljon rendelkezésre. A reakcióelegy jó keverhetőségét biztosító mennyiségű alkoholnak és/vagy aprotikus oldószernek azonban jelen kell lennie.
Az oldószer kiválasztásától függően viszonylag koncentrált reakcióelegyekkel dolgozhatunk. Ha például tetrahidrofuránt alkalmazunk oldószerként, az R-DOPP koncentrációja akár 50 tömeg% is lehet.
A bázist a felhasznált R-DOPP mennyiségére vonatkoztatva például 1-20 mol%-nak megfelelő mennyiségben alkalmazhatjuk. Előnyös esetben a bázis mennyisége 2-15 mol%, mindenekelőtt 3-10 mol%.
A nem kívánt mellékreakciók lehető legnagyobb mértékű visszaszorítása céljából előnyös a találmány szerinti racemizálást az oxigén lehető legteljesebb kizárásával végrehajtani. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióedényt az egymással reakcióba lépő anyagok beadagolása előtt inért gázzal kiöblítjük, és a racemizálást inertgáz-atmoszférában hajtjuk végre. Megfelelő inért gáz például a nitrogén, valamint a nemesgázok, így az argon.
A találmány szerinti racemizálást végre lehet hajtani például 40 °C alatti hőmérsékleten. Alacsony hőmérsékletek alkalmazása esetén ügyelni kell arra, hogy olyan hőmérsékletet nem lehet kiválasztani, amelyen a reakcióelegyet már nem lehet jól keverni. Lényegében a felhasznált oldószer minőségétől és mennyiségétől függ, hogy milyen hőmérsékleten válik a reakcióelegy már nem kielégítően keverhetővé. Adott esetben rutinszerű egyszerű előkisérlettel megállapíthatjuk, hogy egy adott reakcióelegyet milyen hőmérsékleten nem tudunk már jól keverni. A racemizálást -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten előnyös végrehajtani.
A találmány szerinti racemizálás általában legfeljebb 5 óra hosszat tart. Megfelelő reakciókörülmények között - például megfelelő bázis, oldószer és hőmérséklet kiválasztása esetén - a reakcióidő lényegesen rövidebb, például csak 15 perc vagy még rövidebb lehet.
A racemizálás után kapott reakcióelegy feldolgozása során először a felhasznált bázist például szerves sav
- így például 1-6 szénatomos karbonsav -, ásványi sav - például kénsav vagy foszforsav -, szénsav vagy savas ioncserélő beadagolásával semlegesítjük. A sav, illetve a savas ioncserélő mennyisége 1 ekvivalens alkalmazott bázisra vonatkoztatva például 0,9-1,1 ekvivalens lehet. Ez a mennyiség 1 ekvivalens alkalmazott bázisra vonatkoztatva előnyös esetben 0,97-1,03 ekvivalens. A savat, illetve a savas ioncserélőt a felhasznált bázisra vonatkoztatva mindenekelőtt 1 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ezután az oldószert eltávolíthatjuk, például - adott esetben csökkentett nyomáson - ledesztillálhatjuk. A visszamaradó elegy lényegében rac-DOPP-ből és a semlegesítéskor keletkezett sóból áll.
Ezt az elegyet a továbbiakban például kétféle módon dolgozhatjuk fel:
a) magasabb hőmérsékleten megfelelő oldószerrel
- például alkohollal vagy aromás szénhidrogénnel felvesszük -, az így kapott tiszta oldatot lehűtjük, a kapott rac-DOPP-t - adott esetben szilárd rac-DOPP-nel végrehajtott beoltás után
- kicsapjuk, kiszűrjük, mossuk és végül szárítjuk; vagy
b) megfelelő oldószerben - például ketonban - feloldjuk, a visszamaradó sót kiszűijük, és a racDOPP-oldatot a továbbiakban felhasználjuk.
Oldószerként előnyösen alkalmazható az a) módszernél az izopropanol és a toluol, a b) módszernél pedig a metil-etil-keton.
A találmány szerinti racemizálásnak az az előnye, hogy a racemizálódás teljesen végbemegy, gyakorlatilag nem kell tartani attól, hogy transz-vegyületek keletkeznek, és a művelet technológiai szempontból egyszerű módon, nagyon hatásosan elvégezhető. A racemátot vissza lehet vezetni a kinolonszármazék gyártási folyamatába, ami lényegesen hatékonyabbá teszi ennek a kinolonszármazéknak az előállítását, mivel az önmagában értékes „rossz” izomert újra fel lehet használni. A találmány szerinti racemizálási módszer ezenkívül csak egyszerű vegyi anyagok felhasználását igényli, és nincs szükség különleges óvóintézkedésekre.
Példák
1. példa
Egy 1000 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemértünk először 292 g tetrahidrofuránt, majd 300 g mennyiségű, 91,4 tömeg% R-DOPP-t és 8,6 tömeg% S-DOPP-t tartalmazó elegyet. A lombik tartalmát addig kevertük, amíg tiszta, sárga színű oldatot nem kaptunk. Ezután a környezet hőmérsékletén beadagoltunk 11,65 g 32 tömeg%-os tetrahidrofurános kálium-terc-butilát-oldatot (a kálium-terc-butilát mennyisége az R-DOPP és az S-DOPP összmennyiségére számítva 2,8 mol% volt). Narancsra színeződött oldatot kaptunk, amelyet egy órán át a környezet hőmérsékletén kevertünk. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 4,15 g ecetsavat, aminek a hatására az oldat színe narancsról sárgára változott és kálium-acetát csapódott ki. A kapott szuszpenziót forgó bepárlókészülékben mentesítettük a tetra3
HU 222 404 Bl hidrofurántól, majd a bepárlási maradékot felvettük 183 g izopropanollal. A 40 °C-on tiszta oldatot 28 °C-ra hűtöttük és rac-DOPP-kristályokkal beoltottuk. Ezt követően megkezdődött az oldatban levő rac-DOPP kicsapódása, és nehezen keverhető szuszpenzió képződött. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük, és a csapadékot leszívattuk. A szűrőpogácsát 60 g 0 °C-os izopropanollal mostuk és vákuumban megszárítottuk. így 87,8%-os hozammal 225,5 g rac-DOPP-t kaptunk, amelyben az RDOPP és az S-DOPP aránya 49,9:50,1 volt.
2. példa
Egy 500 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemértünk először 262 g toluolt, majd 50 g mennyiségű, 96 tömeg% R-DOPP-t és 4 tömeg% S-DOPP-t tartalmazó elegyet. Az így kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta, sárga színű oldatot nem kaptunk. Ezután a környezet hőmérsékletén beadagoltunk 3,56 g 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, amely az R-DOPP és az S-DOPP összmennyiségére számítva 9,9 mol% nátrium-metilátot tartalmazott. Narancsra színeződött oldatot kaptunk, amelyet a környezet hőmérsékletén még egy óra hosszat kevertünk, majd 1,18 g ecetsavval elegyítettük, aminek a hatására az oldat színe sárgára változott. A kicsapódott nátriumacetátot kiszűrtük. A szűrletet forgó bepárlókészülékben toluolmentesítettük. 47,1 g olajszerű terméket kaptunk, amely a környezet hőmérsékletén kikristályosodott. így R-DOPP-t és S-DOPP-t 44:55 arányban tartalmazó rac-DOPP-t kaptunk. A hozam az elméleti mennyiség 84,5%-ának felelt meg.
3. példa
Egy 250 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemértünk először 50 g tetrahidrofuránt, majd 50 g mennyiségű, S-DOPP-t és R-DOPP-t 5,4:94,6 arányban tartalmazó elegyet. A lombikban levő elegyet addig kevertük, amíg tiszta, sárga színű oldatot nem kaptunk. Ezután a környezet hőmérsékletén beadagoltunk 1,03 g kálium-terc-butilátot, amely az SDOPP és az R-DOPP összmennyiségére vonatkoztatva 4,8 mol%-nak felel meg. Narancsra színeződött oldatot kaptunk, amelyet még 4 óra hosszat kevertünk, majd 1,18 g ecetsavval elegyítettünk. Az oldat színe sárgára változott. A reakcióelegyet forgó bepárlókészülékben mentesítettük a tetrahidrofurántól, majd a bepárlási maradékot felvettük metil-etil-ketonnal. Ilyen módon 113 g mennyiségű 32,8 tömeg%-os oldatot kaptunk. A hozam az elméleti mennyiség 80%-ának felelt meg. Az R-DOPP és az S-DOPP aránya 50,6:49,4 volt.
4. példa
Egy 250 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemértünk először 150 ml toluolt, majd 24,0 g mennyiségű, S-DOPP enantiomert és R-DOPP enantiomert 0,2:99,8 arányban tartalmazó elegyet. A lombikban levő elegyet addig kevertük, amíg tiszta, sárga színű oldatot nem kaptunk. Ezután a környezet hőmérsékletén beadagoltunk 4,3 g szilárd nátrium-metilátot, amely az R-DOPP mennyiségére számítva 24,5 mol%-nak felel meg. Narancsra színeződött oldatot kaptunk, amelyet a környezet hőmérsékletén két óra hosszat kevertünk. Ezután az oldathoz hozzáadtunk 1,4 g ecetsavat, aminek a hatására az oldat színe sárgára változott. A reakcióelegyet forgó bepárlókészülékben toluolmentesítettük. Ilyen módon 86,5%-os hozammal 21,5 g rac-DOPP-t kaptunk, amelyben az R-DOPP enantiomer és az SDOPP enantiomer aránya 49,8:50,2 volt.
5. példa
Egy üveggyűrűkkel töltött csőreaktorba egy óra alatt egyidejűleg becsepegtettünk a) S-DOPP enantiomert és R-DOPP enantiomert 8:92 arányban tartalmazó elegyből készített, 244,3 g mennyiségű, 20 tömeg%-os metanolos oldatot és b) 36 g 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot. A reakcióelegyet egy óra elteltével ecetsav adagolásával semlegesítettük. A reakcióelegyben az SDOPP és az R-DOPP aránya 57,7:42,5 volt.
6. példa
Egy inaktivált keverőedénybe bemértünk 476,4 g 50,3 tömeg%-os tetrahidrofúrános R-DOPP-oldatot. A tiszta, sárga színű oldatot -5 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 27,5 g mennyiségű 20 tömeg%-os tetrahidrofúrános kálium-terc-butilát-oldatot. Az oldat színe vörösre változott. Az oldatot ezután 30 percig kevertük, majd hozzáadtunk 3,0 g ecetsavat. Az ecetsav hatására az oldat színe megint sárga lett, és a kicsapódó káliumacetát az oldatot zavarossá tette. így 504,5 g mennyiségű, 44,6 tömeg%-os tetrahidrofúrános rac-DOPP-oldatot kaptunk. A hozam az elméleti mennyiség 93,9%ának felelt meg. Az R-DOPP enantiomer és az S-DOPP enantiomer aránya 48,9:51,1 volt.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (lR,6S)-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán - röviden: R-DOPP - racemizálására, azzal jellemezve, hogy az (lR,6S)-8-benzil-7,9dioxo-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt ekvivalensnél kisebb mennyiségű bázissal kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan elegyet racemizálunk, amely 75 tömeg%nál több R-DOPP-t tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként olyan alkoholátot alkalmazunk, amelynekMÓR (I) általános képletében- M jelentése lítiumatom, nátriumatom vagy káliumatom, és- R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkoholátot szilárd formában alkalmazzuk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkoholátot oldószerben feloldva alkalmazzuk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy annyi oldószert alkalmazunk,HU 222 404 Bl amennyi jól keverhető reakcióelegy létrehozásához szükséges.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist a felhasznált R-DOPP mennyiségére vonatkoztatva 1-20 mol% mennyiségben alkalmazzuk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemizálást az oxigén lehető legteljesebb kizárásával 40 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemizálás után kapott reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy a felhasznált bázist semlegesítjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó elegyet magasabb hőmérsékleten alkohollal vagy aromás szénhidrogénnel felvesszük, a tiszta olda5 tót lehűtve a kapott racém DOPP-t kicsapjuk, szűrjük, mossuk és végül megszárítjuk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először a 9. igénypont szerint járunk el, majd az oldószer eltávolítása után vissza10 maradt elegyet ketonban oldjuk, a megmaradt sót kiszűrjük, és a ketonos oldat alakjában előállított racémDOPP-t a továbbiakban felhasználjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19931115A DE19931115A1 (de) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0002577D0 HU0002577D0 (en) | 2000-09-28 |
| HUP0002577A2 HUP0002577A2 (hu) | 2001-12-28 |
| HU222404B1 true HU222404B1 (hu) | 2003-06-28 |
Family
ID=7913788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002577A HU222404B1 (hu) | 1999-07-06 | 2000-07-05 | Eljárás R,S-dioxo-benzil-pirrolopiperidin racemizálására |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392044B1 (hu) |
| EP (1) | EP1067129B1 (hu) |
| JP (1) | JP4733249B2 (hu) |
| KR (1) | KR20010066898A (hu) |
| CN (1) | CN1147487C (hu) |
| AT (1) | ATE248168T1 (hu) |
| CA (1) | CA2313306A1 (hu) |
| DE (2) | DE19931115A1 (hu) |
| HU (1) | HU222404B1 (hu) |
| IL (1) | IL137136A0 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19927412A1 (de) * | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
| DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| CN101429199B (zh) * | 2008-09-08 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法 |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| CN104163821B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-05-18 | 江苏永达药业有限公司 | 一种二氮杂双环类化合物的制备方法 |
| CN104140390B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-06-08 | 雅本化学股份有限公司 | 一种手性1-苄基-3-羟基哌啶的消旋回收方法 |
| CN104803999A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-07-29 | 九江中星医药化工有限公司 | 一种莫西侧链中间体的制备方法 |
| CN117964546B (zh) * | 2024-03-28 | 2024-06-11 | 成都硕德药业有限公司 | 一种尼拉帕利中间体的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157001A (en) | 1966-09-05 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Manufacture of Pyridine or Substituted Pyridines |
| US4051140A (en) | 1976-07-01 | 1977-09-27 | The Lummus Company | Preparation of pyridines and nicotinonitrile from piperidines |
| GB1569486A (en) * | 1976-12-22 | 1980-06-18 | Merck & Co Inc | Racemisationof 6-oxo-2-piperidine-carboxylic acid entantiomers |
| FR2503156A1 (fr) | 1981-04-01 | 1982-10-08 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de pyridine et de pyridines substituees |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5468742A (en) * | 1991-07-19 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids |
| TW209865B (hu) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
| DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
-
1999
- 1999-07-06 DE DE19931115A patent/DE19931115A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-26 DE DE50003419T patent/DE50003419D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 AT AT00113067T patent/ATE248168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 EP EP00113067A patent/EP1067129B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-28 JP JP2000194039A patent/JP4733249B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-30 US US09/608,471 patent/US6392044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 CA CA002313306A patent/CA2313306A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-03 IL IL13713600A patent/IL137136A0/xx unknown
- 2000-07-05 KR KR1020000038130A patent/KR20010066898A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-05 HU HU0002577A patent/HU222404B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 CN CNB001199935A patent/CN1147487C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4733249B2 (ja) | 2011-07-27 |
| CN1147487C (zh) | 2004-04-28 |
| KR20010066898A (ko) | 2001-07-11 |
| HUP0002577A2 (hu) | 2001-12-28 |
| EP1067129B1 (de) | 2003-08-27 |
| HU0002577D0 (en) | 2000-09-28 |
| CN1280981A (zh) | 2001-01-24 |
| DE50003419D1 (de) | 2003-10-02 |
| US6392044B1 (en) | 2002-05-21 |
| CA2313306A1 (en) | 2001-01-06 |
| DE19931115A1 (de) | 2001-01-11 |
| ATE248168T1 (de) | 2003-09-15 |
| JP2001039978A (ja) | 2001-02-13 |
| IL137136A0 (en) | 2001-07-24 |
| EP1067129A1 (de) | 2001-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1546149B1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| Sakai et al. | Asymmetric reduction of 2-(N-arylimino)-3, 3, 3-trifluoropropanoic acid esters leading to enantiomerically enriched 3, 3, 3-trifluoroalanine | |
| CN111777637A (zh) | 一种轴手性氧化吲哚衍生苯乙烯类膦催化剂及其制备方法与应用 | |
| CA2331526C (en) | Purification of (s,s)-8-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.o]nonane using l-(+) tartaric acid in alcohol/water solvent mixture | |
| CA2221375A1 (en) | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols | |
| HU222404B1 (hu) | Eljárás R,S-dioxo-benzil-pirrolopiperidin racemizálására | |
| Iwagami et al. | Synthesis of a chiral. ALPHA.-(aminooxy) arylacetic ester. II. A route through a chiral 2-hydroxy-2-phenylacetic acid derivative. | |
| CN111848675B (zh) | 四氢喹啉骨架手性膦-氮配体及其制备方法和应用 | |
| WO2024017221A1 (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
| EA002438B1 (ru) | Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного | |
| CN102702060B (zh) | 一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法 | |
| WO2012143801A1 (en) | Manufacturing process for tadalafil from racemic or l-tryptophan | |
| EP1061060B1 (en) | Process for producing 1,2,4-butanetriol | |
| JP2001270865A (ja) | エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CN112707899A (zh) | 一种奎宁醇的制备方法 | |
| JPH05279325A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| US6921832B2 (en) | Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production | |
| JP4339074B2 (ja) | 光学活性な１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法 | |
| JP2005075754A (ja) | トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法 | |
| JP2551216B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| KR20050101177A (ko) | 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법 | |
| KR101675440B1 (ko) | 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법 | |
| CN114057722A (zh) | 一种奎宁胺的制备方法 | |
| CN111892627A (zh) | α-氨基磷氧化物的绿色合成方法 | |
| JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030423 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |