CN1147487C - R,s-二氧代-苄基吡咯并哌啶的外消旋化 - Google Patents
R,s-二氧代-苄基吡咯并哌啶的外消旋化Info
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Abstract
顺式-R-二氧代-苄基吡咯并哌啶以特别有利的方法通过用不足化学计量量的碱处理进行外消旋化,优选温度低于40℃。
Description
本发明涉及(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷(在本文中还称为R-DOPP或R,S-二氧代-苄基吡咯并哌啶)与碱反应进行外消旋化的方法。
为了制备在EP-A350 733中所描述的喹诺酮衍生物,需要纯的对映异构体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷,在下面也称其为顺-S,S吡咯并哌啶,该化合物可以通过去苄基作用从纯的对映异构体(1S,6S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷(在下面也称其为S-BEPP或S-苄基吡咯并哌啶)来获得。已知,S-BEPP可以从外消旋的顺-苄基吡咯并哌啶用酒石酸经外消旋体拆分得到(EP-A550 903)。制得的不需要的对映异构体(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷,在下面也称为R-BEPP是不能再用的。本方法的缺点是:损失了实际上有用的不需要的对映异构体并且还需要处理费用。
根据申请人早期的提议(DE-A199 27 412),外消旋体拆分可在顺-S,S吡咯并哌啶合成初期来进行。在外消旋的DOPP期,在下面也称其为rac-DOPP,可以通过外消旋体拆分用(-)-2,3:4,6-二-O-亚异丙基-2-氧代-L-古洛糖酸将对映异构体作为盐而分离。从其相应盐释出得到S-DOPP和R-DOPP。
用于R-DOPP外消旋和不需要的对映异构体可能再循环的许多方法是可想得到的:
一方面,可通过不需要的对映异构体的脱氢反应除去两个立体中心制得吡啶或四氢吡啶衍生物的混合物,然后脱氢混合物再被加氢而得到外消旋物。已经知道,吡啶可以从其相应的哌啶来制备。因此,GB1 157001专利说明书中描述了通过将相应的哌啶与氧气和铜离子,铁或钴在液相中,在120-125℃下,用醋酸作溶剂进行反应制备吡啶。
根据EP-A 61 982,吡啶和被取代吡啶可通过在200-500℃温度下,在气相中将相应的哌啶与铂或钯接触来制备,可能的取代基是烷基和1,5-二氨基戊烷基。
US-A4051 140描述了在气相中在氧气存在下于260-540℃温度时,派啶与钒接触的脱氢化反应,在此,也主要使用了烷基取代的哌啶。
所描述的气相脱氢化反应需要高的反应温度,这样,该反应仅适用在该温度下稳定的化合物,R-DOPP就不适合这样的反应。由于使氧气的缘故,所描述的液相方法需要提高安全防范。
在能将外消旋体再循环到喹诺酮衍生物的制备过程之前,所有的脱氢化反应都需要一个额外的反应步骤,即,将生成的化合物加氢。
总而言之,通过脱氢化反应的外消旋化大体上不适用于目前状况的工业应用,同时由于其需要特别的安全防范及额外的反应步骤,在技术上即复杂又无效率。
另一方面,可认为外消旋化为碱性异构化。碱性外消旋化通过从手性中心除去一个质子形成一个负碳离子而发生。负碳离子将不得不通过一个或多个相邻的酮、酯、腈和/或硝基稳定。随后的质子化作用通常会产生外消旋体。已知这种外消旋化特别在具有一个手性中心的氨基酸和氨基酸衍生物中发生(参见四面体(Tetrahedron)
539417(1997))。
然而,在R-DOPP的情况下,该反应将不得不涉及两个手性中心,因为在仅部分外消旋化的情况下,可能会形成相应的反式化合物。因此,碱性外消旋化不能容易地应用于R-DOPP的外消旋化。
现在,我们发现了一种R-DOPP的外消旋化的方法,其特征在于以用不足化学计量的碱处理R-DOPP。
对于本发明的外消旋化,可使用纯的R-DOPP或主要含有R-DOPP的混合物,例如,含有超过75%(w)优选超过80%(w)R-DOPP的混合物,混合物剩余部分可以是S-DOPP。
用于本发明外消旋化的合适的碱是例如醇盐,其相应于式(I)
MOR (I)
其中:
M代表锂、钠或钾和
R代表直链或支链C1-C6烷基。
式(I)中,M优选代表钠或钾;R优选代表甲基或叔-丁基。
式(I)优选的化合物是甲醇钠、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾。特别优选的是叔-丁醇钾。
醇盐可以固体形式加入或溶解在溶剂中。合适的溶剂是例如,醇和质子惰性溶剂,例如,与所用醇盐相应的的醇和直链、支链和环状的醚以及芳香烃。质子惰性溶剂的具体例子是:甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯和二甲苯。优选的醇盐溶液是:叔-丁醇钾的叔-丁醇溶液、叔-丁醇钾的四氢呋喃溶液和甲醇钠的甲醇溶液。
使用固态的醇盐或少量浓的醇盐溶液可导致不能搅拌或不能充分搅拌的反应混合物的生成,所述反应混合物。这种情况下,通过加入一种或多种溶剂使反应混合物容易搅拌,所述溶剂例如是如上所述类型的醇和/或醚。
为进行根据本发明的外消旋化,可以不必将所用的R-DOPP和碱完全溶解。然而,醇和/或质子惰性溶剂的用量应是使得到的反应混合物容易搅拌。
取决溶剂的选择,外消旋化反应可在相对高浓度的反应混合物中进行。因此,如果所用的溶剂例如四氢呋喃,那么,在溶剂中的R-DOPP的浓度可最高达到约50%(w)。
基于所施用的R-DOPP,碱可以例如1-20mol%的量使用。该优选碱的用量为2-15mol%,特别为3-10mol%。
为了将不需要的副反应减到最小,实际上在无氧的条件下进行根据本发明的外消旋化反应是有利的。为此,例如在加入反应物之前,可用惰性气体冲洗反应容器,然后在惰性气体气氛下进行外消旋化反应。合适的隋性气体是例如氮气和稀有气体,诸如氩气。
根据本发明的外消旋化反应,可在例如低于40℃下进行。对于低温,必须小心不要选择反应混合物不易搅拌的温度。在那一温度不能再进行充分搅拌基本上取决于存在的溶剂的类型和用量。如果合适,所用反应混合物不再易于搅拌的温度可以通过简单的常规初级实验来测定。进行外消旋化反应优选的温度范围是-10到+30℃。
本发明的外消旋化反应通常至多5小时后结束。在合适的反应条件下(例如恰当选择的碱、溶剂和温度),所需要的反应时间要能尽量短,例如仅15分钟或还要短。
外消旋化反应后存在的反应混合物可以通过初步地中和所使用的碱来处理,例如通过加入有机酸,诸如C1-C6羧酸,无机酸,诸如硫酸或磷酸、石碳酸或酸性离子交换剂。对于每当量所用的碱使用的酸或酸性离子交换剂的量可以是例如0.9到1.1当量。对于每当量所用的碱其优选为0.97-1.03当量。基于所用的碱,酸或酸性离子交换剂特别以等当量使用,然后,溶剂可通过例如汽提被除去,如果合适,在减压下进行。剩下的残留物是主要含有rac-DOPP和中和反应获得的盐的混合物。该混合物例如可以以两种不同方式进一步处理:
a)在升高的温度下将其溶于合适的溶剂中,例如溶于醇或芳香烃中,冷却澄清的溶液,沉淀所制得的rac-DOPP,如果合适,用固体rac-DOPP作晶种后,过滤rac-DOPP,然后洗涤并干燥,或
b)将其溶解于合适的溶剂中,例如,酮,滤除残留的盐,使用rac-DOPP的溶液。
优选用于方法a)的溶剂是异丙醇和甲苯;优选用于方法b)的溶剂是甲基乙基酮。
本发明的外消旋化具有的优点是:反应完全,事实上观察不到所担心的反式化合物的生成,能够很有效地以技术上简单的方式进行。外消旋物可以再循环进入喹诺酮衍生物的制备过程中,并使得喹诺酮衍生物的制备明显地更加有效,因为可以再利用事实上有用的非异构体。而且,本发明的制备过程仅仅需要简单的化合物而并无需特别小心。
实施例
实施例1
在氮气下,开始将292g的四氢呋喃装入1000ml的四颈瓶中,然后引入300g含有91.4%(w)的R-DOPP和8.6%(w)S-DOPP的混合物。将混合物搅拌直至得到澄清黄色溶液。在室温下,加入11.65g 32%(w)的叔-丁醇钾四氢呋喃溶液(2.8mol%,基于R-DOPP和S-DOPP的总量)。在室温下搅拌1小时得到橙色溶液。然后再加入4.15g醋酸,从而溶液的颜色从橙色改变为黄色并生成醋酸钾沉淀。将得到的悬浮液用旋转蒸发器除掉四氢呋喃,然后再加入183g的异丙醇。将在40℃时澄清的溶液冷却至28℃,然后接入晶种rac-DOPP。存在于溶液中的rac-DOPP开始沉淀出来并形成了难以搅拌的悬浮液。将悬浮液冷却至0℃并抽滤沉淀物。在0℃,用60g的异丙醇洗涤滤饼并减压干燥,得到225.5g(=87.8%理论值)的rac-DOPP,其中,R-DOPP对S-DOPP的比率为49.9∶50.1。
实施例2
在氮气下,开始将262g的甲苯装入500ml的四颈瓶中,然后引入50g含有96%(w)R-DOPP和4%(w)S-DOPP的混合物。将混合物搅拌直至得到澄清黄色溶液。在室温下,加入3.56g 30%(w)的甲醇钠的甲醇溶液(9.9mol%甲醇钠,基于R-DOPP和S-DOPP的总量)。在室温下搅拌1小时得到橙色溶液,然后再与1.18g的醋酸混合,溶液的颜色变为黄色,滤出沉淀的醋酸钠。将滤液用旋转蒸发器除掉甲苯。在室温下结晶出得到47.1g的油状物。该产物是含有比率为44∶55的R-DOPP和S-DOPP的rac-DOPP,产率为84.5%理论值。
实施例3
在氮气下,开始将50g的四氢呋喃装入250ml的四颈瓶中,然后引入50g含有比例为5.4∶94.6的S-DOPP和R-DOPP的混合物。将混合物搅拌直至得到澄清黄色溶液。在室温下,加入1.03g叔-丁醇钾(=4.8mol%,基于S-DOPP和R-DOPP的总量)。搅拌4小时得到橙色溶液。然后再与1.18g的醋酸混合,溶液的颜色变成了黄色。将反应混合物用旋转蒸发器除掉四氢呋喃,然后溶于甲基乙基酮。得到113g,32.8%(重量)的溶液其产率为80%理论值。R-DOPP与S-DOPP的比率为50.6∶49.4。
实施例4
在氮气下,开始将150ml的甲苯装入250ml的四颈瓶中,然后引入24.0g含有对映体比例为0.2∶99.8 S-DOPP和R-DOPP的混合物。将混合物搅拌直至产生澄清黄色溶液。在室温下,加入4.3g固体甲醇钠(24.5mol%,基于R-DOPP)。在室温下搅拌2小时得到橙色溶液。然后再与1.4g的醋酸混合,溶液颜色变成黄色。将反应混合物用旋转蒸发器除掉甲苯。得到21.5g的rac-DOPP,产率为86.5%理论值,R-DOPP与S-DOPP的对映体比率为49.8∶50.2。
实施例5
在1个小时之内,将a)244.3g的含有对映体比例为8∶92的S-DOPP和R-DOPP)的混合物的20%(w)甲醇溶液和b)36g,30%(w)的甲醇钠的甲醇溶液同时滴加到充满玻璃环的反应管中。在1个小时停留时间后,将反应溶液通过加入计量的醋酸进行中和。反应混合物中所得到S-DOPP和R-DOPP比例为57.7∶42.5。
实施例6
在钝化的搅拌容器中,开始装入476.4g,50.3%(w)的R-DOPP四氢呋喃溶液。将清澈的黄色溶液冷却至-5℃,然后加入27.5g,20%(w)的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。溶液的颜色变成红色,搅拌溶液30分钟,随后加入3.0g醋酸,溶液颜色又变回黄色,由于沉淀出醋酸钾的原因,该混合物变得混浊。得到504.5g 44.6%(w)的rac-DOPP的四氢呋喃溶液,产率为93.9%,R-DOPP对S-DOPP的对映体比例为48.9∶51.1。
Claims (10)
1.(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷,即R-DOPP,的外消旋化的方法,其特征在于用不足化学计量量的醇盐处理该化合物。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于所使用的R-DOPP是含有超过75重量%的R-DOPP的混合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于所使用的醇盐是式(I)的醇盐
MOR (I)
其中:
M代表锂、钠或钾,和
R代表直链或支链的C1-C6烷基。
4.根据权利要求3的方法,其特征在于所述醇盐以固态形式加入。
5.根据权利要求3的方法,其特征在于所述醇盐以溶于溶剂的形式加入。
6.根据权利要求1至5任一项的方法,其特征在于所存在的溶剂的量能够使反应混合物容易搅拌。
7.根据权利要求1至5任一项的方法,其特征在于所使用的醇盐的量是1-20mol%,基于所用的R-DOPP计。
8.根据权利要求1至5任一项的方法,其特征在于该反应在无氧条件和低于40℃的温度下进行。
9.根据权利要求1至5任一项的方法,其特征在于外消旋反应后通过中和所使用的碱对存在的反应混合物进行处理,然后除掉溶剂并在升高的温度下将残余物溶于醇或芳香烃中,冷却澄清的溶液,沉淀出得到的外消旋DOPP,过滤该DOPP,然后洗涤并干燥。
10.根据权利要求1至5任一项的方法,其特征在于外消旋反应后通过中和所使用的碱对存在的反应混合物进行处理,然后除掉溶剂并将剩下的混合物溶解于酮中,过滤剩下的盐,已经制备好的外消旋化的DOPP作为酮溶液使用。
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